JPH03209371A - トリアゾリルチオアミド、その製造方法、及び前記化合物を有効成分とする薬剤とその製造方法 - Google Patents

トリアゾリルチオアミド、その製造方法、及び前記化合物を有効成分とする薬剤とその製造方法

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JPH03209371A
JPH03209371A JP2315680A JP31568090A JPH03209371A JP H03209371 A JPH03209371 A JP H03209371A JP 2315680 A JP2315680 A JP 2315680A JP 31568090 A JP31568090 A JP 31568090A JP H03209371 A JPH03209371 A JP H03209371A
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バルコーツィ ヨージェフ
Jozsef Reiter
レイテル ヨージェフ
Laszlo Pongo
ポンゴー ラースロー
Lujza Petoecz
ルイザ　ペテーツ
Frigyes Goergenyi
フリジェシュ　ジェルゲーニ
Marton Fekete
フェケテ マールトン
Gabor Gigler
ギグレル ガーボル
Istvan Gacsalyi
イシュトワーン　ガチャーリィ
Istvan Gyertyan
イシュトワーン　ジェルチャーン
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、新規のトリアゾリルチオアミド誘導体、その
製造方法、前記誘導体を含む薬剤とその製造方法に関す
る。本発明はまた，精神安定など各種疾患の治療を目的
とし、あるいは前記疾患の治療に適する薬剤の製造を目
的とする前記誘導体の利用にも関する。
（従来の技術） 精神安定、抗うつまたは鎮座性の治療薬として、従来多
数の薬剤が開発されてきたが、本発明のトリアゾリルチ
オアミド誘導体，あるいはそれを活性成分とする薬剤の
開発，及びその使用に関しては，文献上の記載は皆無で
ある． （発明が解決しようとする課題） 本発明の目的は，精神安定，抗うつ，または鎮座性治療
薬剤として優れた薬効を発揮する新規トリアゾリルチオ
アミド誘導体、その製造方法、及び前記誘導体を有効或
分とする薬剤を提供することである， （課題を解決するための手段） 本発明によれば、一般式 Ｓ ２ Ｃ−ＮＨ−Ｙ ？式中， Ｑは、水素原子、ｌ個または複数個のＣ１〜．アルキル
置換基を有する複素環式基、式Ｓ　Ｒ１（式中、Ｒ１は
、炭素原子１〜６個を含む直鎖状または分枝状のアルキ
ル基である．）で示される基、または式ＮＲ”Ｒ３（式
中、Ｒ２及びＲ１は、水素原子、直鎖状または分枝状の
Ｃエ〜４アルキル基またはＣ２〜６アルケニル基である
。）で示される基を表わし、Ｙは、１個または複数個の
ヒドロキシル基もしくはＣＬ〜，のアルコキシ置換基を
有するＣエ〜．アルキル基、フェニル環に１個または複
数個のＣｌ−４アルコキシ基を有するフェニルー（Ｃエ
〜，アルキル）基，またはフェニル環が０１〜４アルキ
ル基で選択置換さ？、かつ窒素原子を含む複素環式基を
有するフェノキシ−（Ｃ■−４アルキル）基を表わす。
）で示される新規トリアゾリルチオアミド誘導体、及び
製薬的に許容しうるそれらの酸付加塩が提供される， 本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物のすべての異
性体及び互変異性体を包含している．本発明による化合
物は、精神安定、抗うつ，鎮座、抗炎症，鎮痛、逆嬬動
の効能を有し、さらに薬剤として活性な誘導体を製造す
る場合の出発物質として使用することができる． 本明細書において、「複素環式基」という用語は，１個
または複数個の窒素原子または酸素原子を含む化合物か
ら生或される４〜８員の複素環式基、または同じ化合物
を，それ同士か，あるいはベンゼンと縮合して得られる
基を意味する。このような基は、芳香族性であり、部分
的にあるいは完全に飽和している。このような基の例と
して、ビペリジル、モルフオリニル、ピペラジニル、フ
リル、イミダゾリル、ピリジル，ピリミジニル，ピロリ
ル，ビラゾリル、ビリダジニル，インキサゾリル，ピロ
リニル，ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリ
ニル、ビラゾリジニル，ビラゾリニル、ピラニル、デル
タ−３−ピペリジン−１−イルなどの基があげられる。
「アルキル基」という用語は、１〜４個または１〜６個
の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の脂肪族飽和炭
化水素基をさし，例えばメチル，エチル，プロピル、ｉ
−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル，第３ブチル，ベ
ンチル、ヘキシルなどの基である。
「アルコキシ基」という用語は、ＣＬ−４のアルキル基
を有するアルキルエーテル基をさし、例えばメトキシ、
エトキシ、第３ブトキシなどの基である。
「Ｃ２〜６のアルケニル基」としては、ビニル、アリル
、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−プロペニル
、１−ブテニル，２−ブテニル、２−ペンテニル、２−
ヘキセニルなどの直鎖状または分枝状のアルケニル基が
あげられる． 一般式（１）で示される化合物において，Ｑが、モルホ
リノ基、ジ−（ＣＸ〜Ｇアルキル）一アミノ基またば４
−メチルーピペラジニル基であり，Ｙが、３−（３−（
１−ビベリジニルメチル）一フェノキシ｝−プロピル基
、または１個または複数個のＣエ〜．アルコキシ基で置
換された２−フェニルエチル基である化合物，及び製薬
的に許容しうるそれらの酸付加塩は，薬剤的に特に有用
な性質を有する． 一般式（１）で示される化合物のうち、特に好ましい代
表的な化合物は、次の誘導体である．１−｛５−アミノ
−３−（４−メチルピペラジニル）−ＬＨ−１．２．４
−　トリアゾールー１−イル）−Ｎ−（３−［３−（１
−ピペリジニルメチル）フェノキシコプロピル）カルボ
チオアミド、 １−［５−アミノ−３−メチルチオ−１Ｈ−１．２．４
−　トリアゾールー１−イル］−Ｎ−［２−（３．４−
ジメトキシフエニル）エチル］カルボチオアミド、 １−（５−アミノ−３−モルホリノー１｝１−１．２．
４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−　（３−　［３−
　（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ］プロピル｝
カルボチオアミド、ｌ−［５−アミノ−３−ジメチルア
ミノー１｝１−１．２．４−　トリアゾールーｌ−イル
］−Ｎ−　（３−　［３−　（ビペリジニルメチルフェ
ノキシ］ブロピル｝カルボチオアミド及び製薬的に許容
しうるそれらの酸付加塩である。
一般式（１）で示される化合物は有機塩基であり酸付加
塩に変えることができる。
一般式（１）で示される化合物の製薬的に許容しうる酸
付加塩は、無機酸または有機酸を用いて生成させること
ができる６製薬的に許容しうる酸付加塩の例としては、
ハロゲン酸塩（塩酸塩や臭化水素塩など）、炭酸塩、硫
酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、くえん酸塩
、アスコルビン酸塩，酒石酸塩があげられる． また本発明によれば、一般式（Ｉ）で示されるトリアゾ
リルチオアミド誘導体及び製薬的に許容しうるその酸付
加塩の製造方法が提供される。
この方法は，一般式 Ｃ−ＳＲ４ １ （式中、Ｑは、前記と同じ意味を表わし，Ｒ４は、ハロ
ゲン原子で選択置換した０１〜４のアルキル基またはフ
ェニル−（Ｃエ〜．アルキル）基を表わす．）で示され
るトリアゾリルチオエステルを、一般式 Ｙ−ＮＨ，　　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）（式
・中，Ｙは、前と同じ意味を表わす。）で示されるアミ
ン誘導体と反応させ、必要に応じ、このようにして得ら
れた一般式（Ｉ）で示される化合物を、製薬的に許容し
ろるその酸付加塩に変換し、また酸付加塩から、一般式
（１）で示される塩基を遊離させるか、あるいは一般式
（１）で示される塩基の酸付加塩を、別の酸付加塩に変
換する段階を有している。
この反応は、反応物質に不活性な溶媒中で行わせること
か好ましい．このための溶媒としては、アルコール（メ
タノール，エタノール、プロ．パノール，ｉ−プロバノ
ール，ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール，第３ブタノー
ルなど）、ハロゲン化炭化水素（クロロホルム、ジクロ
口メタン，１，２−ジクロ口エタン、１，１．２−トリ
クロロエチレンなど）、ジオキサン、またはジメチルス
ルホキシドが用いられる。この反応は、０〜１６０℃で
行なわれるが、２０〜１２０℃で行なうのが好ましい． 一般式（Ｉ）で示される化合物は、塩基の形で得られる
が，本質的には公知の方法によって酸付加塩に変えるこ
とができる．そのため、不活性溶媒中で，遊離の塩基を
対応する酸と反応させる。
出発物質として用いられる一般式（ＩＩ）で示されるト
リアゾイルエステルは、公知の化合物であり、公知の化
合物の場合に準じて製造することができる（米国特許第
３，６８６，３０１号明細書，東ドイツ国特許第１０５
，８９７号明細書）． 一般式（ｍ）で示されるアミンは，市販の工業用製品で
あり、またホウベン・ヴアイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｉｌｌ
ｅｙｌ）著：メトーデン・デル・オルガニッシェン・ヘ
ミー（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈ
ｅｎ　Ｃｈｅｔｓｊ．ｅ）バントＸＩ／ｌ．ゲオルク・
ティーメ・フェルラーク（Ｇｅｏｒｇ　ＴｈｉａｍｅＶ
ｅｒｌａｇ）　，西ドイツ国シュツットガルト、１９５
７年に記載の方法で製造することができる。
本発明の化合物は、すぐれた生物学的活性を示し、かつ
低毒性である。それらは、精神安定、抗うつまたは鎮座
性作用を有し、なかには抗炎症、鎮痛及び嬬動活性を伴
うものがある。
本発明の化合物の活性を、次の試験によって調べた。
実験は、マウス（ハツカネズミ）を供試動物としてホッ
フマイスター（｝ｌｏｆｆｍｅｉｓｔｅｒ）　らによる
方法を用い、行った［アルツナイミッテル・フオルシュ
ンク（Ａｒｚｎｓｉｍ．　Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ）　１９
，　８４６〜８５８ページ（１９６９）］。それぞれ、
マウス１０〜２０匹からなるグループ群に、異なる量の
供試化合物を経口投与した． 対照のグループには、賦形剤（キャリャー）のみを投与
した。３０分後にテトラベナジン（３−イゾブチル−９
，ｌＯ−ジメトキシ−１．２，３，４，６．７−へキサ
ヒド口ベンゾ［α］一キノリジン−２−オン）　５０ｍ
ｇ／ｋｇを腹腔内に投与した。
グループごとに、それぞれ３０分後，６０分後、９０分
後、１２０分後に、眼瞼裂を生じたマウスの数を調べた
。
ドー製 各グループごとに，眼瞼下垂の認められたマウスの数の
平均値を算出し，対照グループのそれとの偏差を百分率
で示した。本発明の新規化合物とアミトリプチリンにつ
いて．　ＬＤ，。、ＥＤｓ，、治療指数を求めた。結果
を表１に示す。
老一一よ テトラベナジンに起因するマウスの眼瞼下垂に対する拮
抗作用実施例３の化合物 アミトリプチリン ＞１０００ ２２５ １ｌ １２ 〉９０ １８．７ 本発明の化合物の治療指数は、現在広く治療に用いられ
、よい結果が得られているアミトリプチリンの治療指数
よりも数倍高い。
実験方線 マウスｌＯ匹からなる各グループに、ホッフマイスター
らの方法を用い、レセルピン６一ｇ／ｋｇを皮下注射に
より投与した（アルツナイミッテル・フォルシュンク、
１９．　８４６〜８５８ページ（１９６９））．６０分
後に供試化合物をマウスに投与し、対照のマウスには、
活性成分を含まない賦形剤を投与した。供試化合物を投
与してから６０分後及び１２０分後に、眼瞼下垂を起こ
したマウスを計数した．前記と同様な評価を行なった。
その結果を、２に示す。
表 表　　２ レセルピンに起因するマウスの眼瞼下垂に対する拮抗作
用実施例６の化合物　　＞２０００　　　　　２０　　
　　＞１００実施例ｌの化合物　　＞２０００　　　　
　１７　　　　＞１１７アミトリプチリン　　　　２２
５　　　　　６５　　　　　　　３．５一般式（１）で
示される化合物は、絶対投与量及び治療指数に関して，
基準化合物よりすぐれている。
３．ペンテトラゾールに　因するマウスの痙　の抑艶 』１亘 実験は，ホワイトマウスを供試動物とし、パンツィーガ
ー（Ｂａｎｚｉｇｅｒ）及びヘイン（Ｈａｎｅ）の変法
を用いて行った（アルシブ・アンテルナシオナル・ドゥ
・ファルマコディナミ−（Ａｒｃｈ．　Ｉｎｔ．　Ｐｈ
ａｒ＠ａｅｏｄｙｎ．）．１６７，２４５ページ（１９
６７））．６匹からなる各グループのマウスに，供試化
合物を経口投与し、対照グループのマウスには、活性成
分を含まない賦形剤を投与した。
１時間後に、すへてのマウスの腹腔内にペンテトラゾー
ル１２５＋ｍｇ／ｋｇを投与し、後肢に緊張性伸筋痙縮
を生じたマウスの数を記録した。結果を表３に示す。
退一−ゑ ペンテトラゾールに起因するマウスの痙縮の抑制作用実
施例ｌの化合物 実施例２の化合物 トリメサジオン ＞２０００ ）１０００ ２０５０ ２９５ ６４ ４９０ 〉７ 〉１５ ４．３ 表３から，本発明の化合物は，絶対投与量及び治療指数
のいずれについても、基準化合物よりもすぐれているこ
とが結論づけられる。
実験は、 ストーン（Ｓｔｏｎｅ） の方法を用いて行っ た（＾ｒｃｈ．　Ｉｎｔ．　Ｐｈａｒｍａｅｏｄｙｎ．
　１１７、４１９ペーニ（１９５８））． 供試化合物または賦形剤を経口投与し，１時■後に，ニ
コチン１．４鳳ｇ／ｋｇを静脈注射し，供試化ぞ物を投
与したグループと対照グループについて，上時間以内に
おける痙縮症状発生と致死率を記飼した．結果を表４に
要約する． 本発明の供試化合物の治療範囲は，基準物質のトリへキ
シフェニジルのそれを大きく上まわっている． 実験は、供試動物をホワイトマウスとし、ケルガールド
（Ｋａｅｒｇａａｒｄ）の方法を用いて行った（Ａｒｃ
ｈ．　Ｉｎｔ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．　２、１７
０ページ（１９６７））。
マウス６匹をｌグループとして、供試化合物を投与した
。供試化合物を経口投与し、１時間後に、ヘキソバルビ
タール４０＋ｓｇ／ｋｇを静脈注射で投与し，麻酔を誘
発させた。対照グループには、供試化合物のかわりに賦
形剤を投与した。
評価 供試化合物を投与したグループのマウスは、正の反応を
示し，対照グループのマウスに比較して，少なくとも２
．５倍以上の時間、麻酔状態にあるとおもわれる。
結果を表５に要約する。
実施例２の化合物 実施例３の化合物 メプロバメート ＞１０００ ＞１０００ １１００ １１０ ２００ ２フＯ 〉９ 〉５ ４，１ 表５から，本発明の化合物は、絶対投与量及び治療指数
のいずれについても，基準物質よりもすぐれていること
がわかる。
本発明によれば，一般式（１）で示される化合物の少な
くとも一つ，または製薬的に許容しうるそれらの酸付加
塩を活性威分とし、これを適当な不活性の固体または液
体の適当なキャリャーと混合した薬剤が提供される． 本発明の薬剤は、活性成分を不活性の固体または液体の
適当なキャリャーと混合し、本草薬（生薬）の形にする
という公知の方法で製造することができる． 本発明の薬剤は，経口投与（錠剤、丸薬、被覆丸薬，糖
衣錠，固形または軟質のゼラチンカプセル剤，溶液，乳
濁液，懸濁液など），非経口投与（注射液など）または
直腸投与（座薬など）に適している， 錠剤，被覆錠剤，糖衣錠、固形ゼラチンカプセル剤など
を製造するためのキャリャーとしては，乳糖，トウモロ
コシでんぷん．馬鈴薯でんぷん，タルク、炭酸マグネシ
ウム，ステアリン酸マグネシウム，炭酸カルシウム，ス
テアリン酸またはその塩類などを用いることができる。
軟質のゼラチンカプセル剤などのキャリャーとしては，
植物油，脂肪、ワックス、適当な粘稠度の多価アルコー
ルなどを用いることができる．注射液には，キャリャー
として水、アルコール、多価アルコール，グリセリン、
植物油などを含ませることができる．座薬は，油類，ワ
ックス、脂肪、適当な粘稠度の多価アルコールなどを用
いてつくることができる。
さらに通常．＊剤に際して助剤を含ませる６例えば、湿
潤剤、甘味剤、芳香物質、浸透圧を変化させる塩類、緩
衝剤などを添加する。さらに別の活性成分を含ませる場
合もある６ 一般式（１）で示される化合物は、治療に際して，錠剤
またはカプセル剤として服用するのが好ましい．特に好
ましいのは，活性成分約２５０ｍｇを含むカプセル剤ま
たは錠剤である． 一般式（１）で示される化合物の１日の服用量は，活性
或分の活性度、患者の容態や年令、疾患の厳しさの程度
などいくつかの要因によって広範囲に変わる。一般に服
用量は１０〜１０　，　ＯＯＯｍｇ７日であるが，好ま
しいのは５０〜１０００ｍｇ／日である．これらの値は
，情報を提供するために例示したものであり，服用量は
、必らず、治療に携わる医者が決定しなければならない
ことを強調したい．本発明によれば，特に精神安定、抗
うつまたは鎮座作用を有する薬剤を製造する際，一般式
（Ｉ）で示される化合物または製薬的に許容しうるその
塩を使用する方法も提供される． 本発明によれば、一般式（１）で示される化合物、また
は製薬的に許容しうるその塩の有効量を患者に投与する
ことにより，精神安定、抗うつまたは鎮座を目的とした
治療方法が提供される。
（実施例） 以下、本発明の好適実施例を詳細に説明する．ただし、
これらは，本発明を限定するものではない． ヌ過０４１ １−５−アミノ−３−モルホリノーＬＨ−１−１　２　
４−　トリアメチル＝１−［５〜アミノー３一モルホリ
ノー１Ｈ−１．２．４−トリアゾール−１−イル）カル
ボジチオエート２．５９ｇ（０．０１モル）を、ジメチ
ルスルホキシド５ｍＭに溶かし、水冷しながら、この溶
液に．　３−［３−（１−ピベリジニルメチル）フェノ
キシゴプロピルアミン２．４８ｇ（０．０１モル）を加
える。
この反応混合物を、室温で８時間撹拌する。つぎに、こ
れを水に注ぎ入れ、分離した結晶をろ別し、最初にアセ
トニトリルから，次にシクロヘキサンから再結晶させる
． 収量：　２．８９ｇ（収率６３％）． Ｍ．Ｐ．：　１２８　〜１３０’Ｃ． メチル−１−［５−アミノ−３−ジメチルアミノー１１
｛−１．２，４−トリアゾール−１−イル）カルボジチ
オエート２．１７ｇ　（０．０１モル）を．ジメチルス
ルホキシド５−に溶かし、水冷しながら，この溶液に．
　３−（３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ］
プロピルアミン２．４８ｇ　（ｏ．ｏｉモル）を加える
． この反応混合物を、室温で８時間撹拌する．ついで、こ
れを水に注ぎ入れ、分離した結晶をろ別し、２−プロバ
ノールから再結晶させる．収量：　２．８３ｇ（収率６
８％）． 阿．ｐ．：　１０４〜１０６℃． アミド メチルーｌ−［５−アミノ−３−（４−メチルピペラジ
ニル）−ｌ｝ｌ−１．２．４−　｝−リアゾールー１−
イル］カルポジチオエート２．７２ｇ（０．０１モル）
を、ジメチルスルホキシド５ｍ１１に溶かし，水冷しな
がら、この溶液に，３−［３−（１〜ビベリジニルメチ
ノレ）フェノキシ］プロピルアミン２．４８ｇ（０．０
１モル）を加える．この反応混合物を、室温で８時間撹
拌する．つぎに、これに水１−を滴下して，１時間撹拌
し，ついで、ｎ−ヘキサン１０＋Ｒを滴下して加える。
この反応混合物を，さらにｌ時間撹拌し、分離した結晶
をろ別して、２−プロパノールから再結晶させる， 収量：　２．８３ｇ（収率６８％）． 阿．ｐ．：　９２〜９３℃． メチル−１−（５−アミノ−３−ビペリジニル−１Ｈ−
１．２．４ートリアゾールー１−イル）カルボジチオエ
ート２．５７ｇ　（０．０１モル）を、ジメチルスルホ
キシド５■ａに溶かし、水冷しながら、この溶液に、３
−［３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ］プロ
ピルアミン２．４８ｇ　（０．０１モル）を加える。こ
の反応混合物を、室温で８時間撹拌する．つぎに，これ
に水１社を滴加して、１時間撹拌し，ついで、ｎ−ヘキ
サンｌＯ■Ｑを滴下して加える。
この反応混合物を、さらに１時間撹拌し、分離した結晶
をろ別して，２−プロパノールから再結晶させる。
収量：　３，７４ｇ（収率８２％）． Ｍ．Ｐ．：　１０７〜１０８℃。
メチル−１−（５−アミノ−３−ジアリルアミノ−１Ｈ
−１．２．４−トリアゾール−１−イル）カルボジチオ
エート２．６９ｇ　（０．０１モル）を、ジメチルスル
ホキシド５ｄに溶かし、水冷しながら、この溶液に．　
３−［３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ］プ
ロピルアミン２．４８ｇ　（０．０１モル）を加える。
この反応混合物を、室温で８時間撹拌する。つぎに，こ
れに水１−を滴加し，１時間撹拌し、ついで，ｎ−ヘキ
サン５０ｔＱを滴加する。
この反応混合物を、さらに１時間撹拌し、分離した結晶
をろ別して、２−プロパノールから再結晶させる。
収量：　３．６５ｇ（収率７８％）。
Ｍ．ｐ．：　９４〜９６℃． メチル−１−（５−アミノ−３−メチルチオ−１Ｈ−１
．２．４−トリアゾール−１−イル）カルボジチオエー
ト２．２０　ｇ（０．０１モル）を、ジメチルスルホキ
シド１０−に溶かし、水冷しながら、この溶液に、２−
（３．４−ジメトキシフェニル）エチルアミン１．８１
　ｇ　（０．０１モル）を加える。この反応混合物を，
室温で８時間撹拌する．ついで、これを水１５一上に注
ぎ入れ、分離した結晶をろ別し、エタノールから再結晶
させる。
収量：　２．４４ｇ（収率６９％）。
七Ｐ．：　１３５〜１３７℃． 失凰旌ヱ １−（５−アミノ−３−モルホリノー１Ｂ−１．２　４
−　トリアゾメチル−１−（５−アミノ−３−モルホリ
ノー１Ｈ−１．２．４−トリアゾール−ｌ−イル）カル
ボジチオエート２．５９ｇ（０．０１モル）を、ジメチ
ルスルホキシドｌＯｙａＱに溶かし、水冷しながら、こ
の溶液に２−（３．４−ジメトキシフエニル）エチルア
ミン１．８１ｇ（０．０１モル）を加える。この反応混
合物を、室温で８時間撹拌する．ついで、これを水１５
膳ａ上に注ぎ入れ、分離した結晶をろ別し、エタノール
から再結晶させる。
収量：　２．６６ｇ（収率８４％）． Ｍ．ｐ．：　１４２〜１４３℃． ボチオアミド メチルーｌ一（５−アミノ−３−モルホリノー１１４−
１．２．４−トリアゾール−１−イル）カルボジチオエ
ート２．５９ｇ（０．０１モル）を、メタノール２５■
Ｑに加え、３−アミノプロバノール０．９２＋ｍｌ２（
０．１２モル）の共存下で，撹拌しながら、１時間沸騰
させる。ついで、反応混合物を蒸発乾固し，残留物をア
セトニトリルから再結晶させる。
収量：　２．７０ｇ（収率９４％）。
Ｘ．ρ．：　１１６〜１１８℃。
チオアミド メチル−１−（５−アミノ−３−モルホリノー１｝１−
１．２．４−トリアゾール−ｌ−イル）カルボジチオエ
ート２．５９ｇ（０．０１モル）を、ジオキサン３０ｍ
ｊｌに加え，３−アミノプ口バノール０．９２ｍＭ（０
．１２モル）の共存下で、撹拌しながら、１時間沸騰さ
せる。ついで、反応混合物を蒸発乾固し，残留物をメタ
ノールから再結晶させる。
収量：　２．４８ｇ（収率８４％）． Ｍ．ｐ．：　１１６〜１１８℃． 去１０１遣 １−（５−アミノ−３−モルホリノー１８−１．２．４
−トリアゾチオアミド メチルーｌ−（５−アミノ−３−モルホリノー１Ｈ−１
．２．４−トリアゾール−１−イル）カルボジチオエー
ト２．５９ｇ（０．０１モル）を、メタノール２５ｍＱ
に加え、２−アミノエタノール０．７ｈ＊Ｑ（０．１２
モル）の共存下で、撹拌しながら，１時間沸騰させる．
ついで．反応混合物を蒸発乾固し，残留物を水から再結
晶させる。
収ｊｉ：　２．４７ｇ（収率９１％）．阿．ｐ．：　１
４６〜１４８℃。
チオアミド メチル−１へ（５−アミノ−３−モルホリノー１．８−
１．２，４−トリアゾール−ｌ−イル）カルボジチオエ
ート２．５９ｇ（０．０１モル）を、ジオキサン３０ｍ
Ｍに加え、２−アミノエタノール０．７２ｍＱ（０．１
２モル）の共存下で，撹拌しながら、１時間沸騰させる
。ついで、反応混合物を蒸発乾固し，残留物をメタノー
ルから再結晶させる。
収量：　２．３４ｇ（収率８６％）。
Ｍ．ｐ．：　１４６〜１４８℃． 去遺０シｌ メチル−１−［５−アミノ−３−ジメチルアミノー１Ｈ
−１．２．４−トリアゾール−１−イノレ）カノレボジ
チオエート２．１７ｇ　（０．０１モル）を、エタノー
ル１０ＩＩＱに加え、２−アミノエタノール０．７２ｍ
ｆｉ（０．１２モル）の共存下で、撹拌しながら、工時
間沸騰させる。ついで、この反応混合物を冷却し、分離
した結晶をろ別し、２−プロパノールから再結晶させる
． 収量：　１．８９ｇ（収率８２％）。
Ｍ．ｐ．：　１４８〜１５０℃， ２，４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−　２−ヒドロ
キシエチル）カルポチオアミド メチル−ｔ−ＣＳ−アミノ−３−（４−メチルピペラジ
ニル）−１．８−１．２．４−　｝−リアゾールーｌ−
イルコカルポジチオエート２．７２　ｇ　（０．０１モ
ル）を，エタノール１０−に加え、２−アミノエタノー
ル０．７２ｍｌ２（０．１２モル）の共存下で，撹拌し
ながら、１時間沸騰させる。ついで、この反応混合物を
冷却し、分離した結晶をろ別し、２一プロパノールから
再結晶させる。
収量：　２．５０ｇ（収率８８％）． 肌Ｐ．：　１８１〜１８３℃． メチルーｌ−（５−アミノ−３−モルホリノー１Ｈ−１
．２．４−トリアゾール−１−イル）カルボジチオエー
ト２．５９　ｇ（０．０１モル）を、ジオキサン３０−
に加え、２−ヒドロキシプ口ピルアミン０．９３ｍｌ（
０．１２モル）の共存下で、撹拌しながら，２時間沸騰
させる。ついで、反応混合物を蒸発乾固し，残留物をメ
タノールから再結晶させる。
収ｊｔ：　２．３２ｇ（収率８ｌ％）。
阿．Ｐ．：　１３５〜１３７℃。
チオアミド メチル−１−（５−アミノ−３−モルホリノー１Ｈ−１
．２．４−トリアゾール−ｌ−イル）カルボジチオエー
ト２．５９　ｇ（０．０１モル）を、ジオキサン３０ｍ
Ｑに加え、２−アミノアセトアルデヒドジメチルアセタ
ール１．３ｄ（０．１２モル）の共存下で、撹拌しなが
ら、２時間沸騰させる，ついで．反応混合物を蒸発乾固
し、残留物をエタノールから再結晶させる。
収量：　２．３７ｇ（収率７５％）。
Ｍ．ｐ．：　１３４〜１３５℃。
ボチオアミド メチル−１−（５−アミノ−３−モルホリノー１｝１−
１．２．４−トリアゾール−１−イル）カルボジチオエ
ート２．５９　ｇ（０．０１モル）を，メタノール２０
ｍｌ２に加え，２−アミノアセトアルデヒドジメチルア
セタール１．３ｍｌ１（０．１２モル）の共存下で，撹
拌しながら、４時間沸騰させる。ついで、反応混合物を
冷却し、分離した結晶をろ別してエタノールから再結晶
させる。
収量：　２．８０ｇ（収率８８％）。
Ｍ．ｐ．：　１３４〜１３５℃。
オアミド メチル−１−（５−アミノ−３−モルホリノ−１Ｈ−１
．２．４−トリアゾール−１−イル）カルボジチオエー
ト２．５９　ｇ（ｏ．ｏｉモル〉を、ジオキサン３０−
に加え、２−メトキシエチルアミン１．０３一〇（０．
１２モル）の共存下で、撹拌しながら、４時間沸騰させ
る．ついで、反応混合物を蒸発乾固し、残留物を２−プ
ロバノールから再結晶させる． 収ｉｋ： ２．０６ｇ（収率７２％）． Ｍ．ｐ．：　　１０３〜１０５℃． チオアミド メチル−１−（５−アミノ−３−メチルチオー１Ｈ−１
．２．４−トリアゾール−ｌ−イル）カルボジチオエー
ト２．２０　ｇ（０．０１モル）を、エタノール１　２
＋＊Ｑに加え，２−アミノエタノール０．７２ｉ＋１２
（０．１２モル）の共存下で、室温で１２時間撹拌する
。ついで、反応混合物を真空中で蒸発乾固し，残留物を
アセトニトリルから再結晶させる。
収量：　０．６８ｇ（収率２９％）。
Ｍ．Ｐ．：　　１３１〜１３２℃。
メチル−１−（５−アミノ−３−モルホリノー１Ｈ−１
．２．４−トリアゾール−Ｉ−イル）カルボジチオエー
ト２．５９　ｇ（０．０１モル）を．ジメチルスルホキ
シド１５ＩＩＱに加え，２−アミノブタノール０．９５
ｍＱ（０．０１モル）の共存下で，室温で１０時間撹拌
する。ついで、この反応混合物に砕いた氷５ｇ及び水１
０鳳党を加え、分離した生成物をろ別して、イソプロバ
ノールから再結晶させる。
収量：　０．６９ｇ（収率２３％）。
阿．Ｐ．：　１３３〜１３５℃． メチル−１−（５−アミノ−３−メチルチオー１Ｈ〜１
．２．４−トリアゾール−１−イル）カルボジチオエー
ト２．２０　ｇ（０．０１モル）を．ジメチルスルホキ
シド５ｍＭに溶かし、水冷しながら、この反応混合物に
３−［３−（１−ピペリジニルメチル）一フェノキシ］
プロピルアミン２．４８ｇ（０．０１モル）を加える．
室温で５時間撹拌したのち，これに少量（約１ｍＭ）の
水を滴加し、分離した結晶をろ別して、エタノールから
再結晶させる。
収量：　１．９３ｇ（収率４６％）８ Ｍ＋Ｐ．：　１１７　〜１１８℃。
メチル−１−（５−アミノ−１｝１−１．２．４−　ト
リアゾールー１一イル）カルボジチオエート１．７４　
ｇ　（０．０１モル）を，ジメチルスルホキシドｌＯ−
に溶かし，ついで，これに３−［３−（１−ビペリジニ
ルメチル）フェノキシ］プロピルアミン２．４８ｇ（０
．０１モル）を加える．この反応混合物を室温で１２時
間撹拌し、分離した結晶をろ別して、エタノールから再
結晶させる。
収量：　１．５７ｇ（収率４２％）． Ｍ．Ｐ．：　１０２〜１０５℃。
失産量葺 次の組成による錠剤を、 公知の方法で調製する． ？一威一−一■−ー 食亘羞力呼傳Ｑ ｌ−（５−アミノ−３−モルホリノー１Ｈ−１．２．４
一トリアゾールー１−イル）−Ｎ−　｛３−　［３−　
（１〜ビベリジニルメチル）フェノキシ］プ ロピノレ｝カノレボチオアミド　　　　　　　２５０ラ
クトース　　　　　　　　　　　　　　　６１．８馬鈴
薯でんぷん　　　　　　　　　　　　４３．２ポリビニ
ルピロリドン　　　　　　　　　　２２．５ステアリン
酸　　　　　　　　　　　　　　９．０タルク　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１３．５総重量　４００
ｍｇ 去ｎη 次の組成による軟膏を、公知の方法で調製する．−」４
−一土一一　　　　　　土０Ｉ畦１−（５−アミノ−３
−モルホリノーＬＨ−１．２．４ートリアゾールー１−
イル）−Ｎ−　（３−　［３−ビベリジニルメチル）フ
ェノキシ］プロピル｝カルボチオアミド　　　　　　　
　　　　　５００不乾性親木軟膏　　　　　　　　　　
　１０，０００活性威分は，軟膏の外相に溶存している
．Ｕ通田 次の組成による坐薬を，公知の方法で調製する．一一感
一一一分一一 宜有羞仝史う邊牡 １−（５−アミノ−３−モルホリノー１Ｈ−１．２．４
−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−　（３−　［３−　
（１−ピベリジニルメチル）フェノキシ］プ ロピル）カルボチオアミド １００ ４８ ９６ １８７０ ３８６ 総重量２５００ｍｇ レセチン 白ろう ココア乳脂 蒸留水 去１０４狙 次の組成によるカプセル剤を、 り調製する． 一」４−一■二一 公知の方法によ ｉをＬ−Ｄ力料 １−（５−アミノ−３−モルホリノー１Ｈ−１．２．４
一トリアゾールー１−イル）−Ｎ−（３−［３−（１−
ピベリジニルメチル）フェノキシ］ブ ロピル）カルボチオアミド ラクトース 馬＃署でんぷん ステアリン酸マグネシウム 総重量

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｑは、水素原子、１個または複数個のＣ＿１＿〜＿４ア
    ルキル置換基を有する複素環式基、式ＳＲ＾１（式中、
    Ｒ＾１は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分
    枝状のアルキル基を表わす。）で示される基、式ＮＲ＾
    ２Ｒ＾３（式中、Ｒ＾１及びＲ＾３は、それぞれ、水素
    原子、直鎖状もしくは分枝状のＣ＿１＿〜＿４アルキル
    基またはＣ＿２＿〜＿６アルケニル基である。）で示さ
    れる基を表わし、 Ｙは、１個または複数個のヒドロキシル基もしくはＣ＿
    １＿〜＿４のアルコキシ置換基を有するＣ＿１＿〜＿４
    アルキル基、フェニル環に１個または複数個のＣ＿１＿
    〜＿４アルコキシ基を有するフェニル−（Ｃ＿１＿〜＿
    ４アルキル）基、またはフェニル環がＣ＿１＿〜＿４ア
    ルキル基で選択置換され、かつ窒素原子を含む複素環式
    基を有するフェノキシ−（Ｃ＿１＿〜＿４アルキル）基
    を表わす。）で示されるトリアゾリルチオアミド、及び
    製薬的に許容しうるそれらの酸付加塩。
  2. （２）Ｑが、モルホリノ基、ジ−（Ｃ＿１＿〜＿６アル
    キル）アミノ基、または４−メチルピペラジニル基であ
    り、Ｙが、３−［３−（１−ピペリジニルメチル）フェ
    ノキシ］プロピル基、または１個もしくは２個のＣ＿１
    ＿〜＿４アルコキシ基で選択置換された２−フェニルエ
    チル基である請求項（１）記載の化合物、及び製薬的に
    許容しうるそれらの酸付加塩。
  3. （３）請求項（１）に記載の一般式（ I ）で示される
    次の化合物： １−［５−アミノ−３−（４−メチルピペラジニル）−
    １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛
    ３−［３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ］プ
    ロピル｝カルボチオアミド、 １−［５−アミノ−３−メチルチオ−１Ｈ−１，２，４
    −トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［２−（３，４−ジ
    メトキシフェニル）エチル］カルボチオアミド、 １−（５−アミノ−３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４
    −トリアゾール−１−イル）−Ｎ−｛３−［３−（１−
    ピペリジニルメチル）フェノキシ］プロピル）カルボチ
    オアミド、１−［５−アミノ−３−ジメチルアミノ−１
    Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛３
    −［３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ］プロ
    ピル）カルボチオアミド、及び製薬的に許容しうるこれ
    らの酸付加塩。
  4. （４）請求項（１）に記載の一般式（ I ）で示される
    化合物を製造する方法であって、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｑは、請求項（１）に記載のものと同じ意味を
    表わし、Ｒ＾４は、ハロゲン原子で選択置換されたＣ＿
    １＿〜＿４アルキル基またはフェニル−（Ｃ＿１＿〜＿
    ４アルキル）基を表わす。） で示されるトリアゾリルチオエステルを、一般式 Ｙ−ＮＨ＿２（III） （式中、Ｙは、請求項（１）に記載のものと同じ意味を
    表わす。） で示されるアミン誘導体と反応させ、一般式（ I ）で
    示される化合物を製薬的に許容しうるそれらの酸付加塩
    に変換し、また酸付加塩から一般式（ I ）で示される
    塩基を遊離させるか、あるいは一般式（ I ）で示され
    る塩基の酸付加塩を、別の酸付加塩に変換する段階を有
    する一般式（ I ）で示される化合物の製造方法。
  5. （５）反応物質に対して不活性な溶媒中、Ｃ＿１＿〜＿
    ４アルコール、ハロゲン化Ｃ＿１＿〜＿２パラフィン中
    、またはクロロベンゼン、ジオキサン、アセトニトリル
    、ジメチルスルホキシドなどの芳香族溶媒中で、反応を
    行わせる請求項（４）記載の製造方法。
  6. （６）０〜１６０℃、好ましくは２０〜１２０℃で反応
    を行わせる請求項（４）または（５）記載の製造方法。
  7. （７）有効成分としての一般式（ I ）で示される化合
    物、または製薬的に許容しうるそれらの酸付加塩の少な
    くとも１つと、不活性な固体または液体の適当な担体と
    を含有する薬剤。
  8. （８）請求項（７）に記載の薬剤の製造方法であって、
    一般式（ I ）で示される化合物、または製薬的に許容
    しうるその酸付加塩と、不活性な固体または液体の担体
    とを混ぜ合わせる段階を含む薬剤の製造方法。
  9. （９）一般式（ I ）で示される化合物、または製薬的
    に許容しうるそれらの酸付加塩を使用する、精神安定、
    抗うつまたは鎮座の作用を有する薬剤の製造方法。
  10. （１０）有効量の一般式（ I ）で示される化合物、ま
    たは製薬的に許容しうるその酸付加塩を使用し、患者に
    投与することにより、精神安定、抗うつまたは鎮座によ
    る症状を治療する方法。
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