JPH04234835A - ジアミン誘導体 - Google Patents

ジアミン誘導体

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JPH04234835A
JPH04234835A JP3131729A JP13172991A JPH04234835A JP H04234835 A JPH04234835 A JP H04234835A JP 3131729 A JP3131729 A JP 3131729A JP 13172991 A JP13172991 A JP 13172991A JP H04234835 A JPH04234835 A JP H04234835A
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formula
group
ethyl
compound
bis
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Avner Ramu
アブナー・ラム
Karel Valter
カレル・バルター
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、ジアミン誘導体に関する。
【０００２】英国特許明細書８８３０１３中には、アト
ロピンの、抗ヒスタミン性の、鎮痙の（ｓｐａｓｍｏｌ
ｙｔｉｃ）、抗嘔吐性の及び麻酔性の活性を有すると述
べられている多数のＮ，Ｎ’−二置換ピペラジンが述べ
られている。
【０００３】驚くべきことに、英国特許明細書８８３０
１３中に述べられているものも含む多数のジアミン誘導
体が、多数の薬に耐えるようになった癌細胞に薬感受性
を復活させるのに活性であることがここに見い出された
。それ故、それらは腫瘍学におけるアジュバントとして
の潜在的な利用性を有する。
【０００４】かくして、本発明の最も広い面によれば、
式（１）
【０００５】
【化８】
【０００６】［式中、Ｒ及びＲ３は、同一若しくは異な
っていてよく、各々、水素原子、１〜５の炭素原子を含
むアルキル基、若しくは必要に応じて置換されてもよい
アリール若しくはアラルキル基を表し（ここで該置換基
はハロゲン原子、１〜５の炭素原子を含むアルコキシ及
びアルキル基から選ばれ（ここでさらに該アルキル基は
必要に応じてハロ置換されてもよい））；Ｒ１及びＲ２
は、同一若しくは異なっていてよく、各々、水素原子、
１〜５の炭素原子を含むアルキル基、または必要に応じ
て置換されてもよいアリール若しくはアラルキル基を表
す（ここで該置換基は上で指示されたとおりであり）か
、若しくはＲ１及びＲ２は一緒に２若しくは３の炭素原
子を含むアルキレン基を表し；ｍ及びｐは、同一または
異なっていてよく、各々、０〜３の数を表し；ｎは、２
若しくは３の数を表し；そしてＸは、式Ｒ４ｘ−ＣＯ−
、Ｒ４ｘ−ＣＯＯ−、Ｒ４ｘ−ＣＯＮＨ−、Ｒ４ｘ−Ｎ
ＨＣＯ−、若しくはＲ４ｘ−Ｏ−の基を表しそしてＹは
、式Ｒ４ｙ−ＣＯ−、Ｒ４ｙ−ＣＯＯ−、Ｒ４ｙ−ＣＯ
ＮＨ−、Ｒ４ｙ−ＮＨＣＯ−、若しくはＲ４ｙ−Ｏ−の
基を表し（式中、基Ｒ４ｙ及びＲ４ｘは、同一若しくは
異なっていてよく、各々、必要に応じて置換されてもよ
いアリール、アラルキル若しくはアリールオキシアルキ
ル基を表し（ここで該置換基は上で指示されたとおりで
あり、そしてアラルキル及びアリールオキシアルキル基
中のアルキル部分は１〜５の炭素原子を含みそして３〜
８の炭素原子を含むシクロアルキル基によって必要に応
じて置換されてもよい）］の化合物；またはその生理学
的に受け入れられる酸付加塩の、腫瘍学におけるアジュ
バントとしての使用のための薬剤の製造における使用が
提供される。
【０００７】１〜５の炭素原子を含むアルキル基は、直
鎖の及び分岐した鎖のアルキル基、例えば、メチル、エ
チル、プロピル及びイソプロピル基を含む。
【０００８】必要に応じて置換されてもよいアリール、
アラルキルまたはアリールオキシアルキル基の中のアリ
ール部分は、例えば、一若しくはそれより多いハロゲン
原子またはＣ１−３の直鎖の若しくは分岐した鎖のアル
キル若しくはアルコキシ基によって必要に応じて置換さ
れてもよいフェニル若しくはナフチル基、例えば４−メ
トキシフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４，
５−トリメトキシフェニル、３−メトキシ−４−ｎ−プ
ロポキシフェニルまたは４−ｎ−プロポキシ−１−ナフ
チルを含む。
【０００９】シクロアルキル基は、例えば、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシ
ル基を含む。
【００１０】本明細書中で使用されるときには“ハロゲ
ン原子”という術語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ
素原子を含む。
【００１１】式（１）の化合物の酸付加塩は、生理学的
に受け入れられる有機または無機酸の塩でよい。好まし
い酸付加塩は、塩酸の塩であるが、硫酸、リン酸、クエ
ン酸、乳酸または酢酸の塩もまた使用することができる
。
【００１２】以下の化合物の使用が好ましい：式（１） ［式中、Ｒ及びＲ３は、各々、水素原子を表し；Ｒ１及
びＲ２は、各々、アルキル、好ましくはメチル若しくは
エチル基を表すか、またはＲ１及びＲ２は一緒にエチレ
ン基を表し；そしてＸ及びＹは、同一または異なってい
てよく、各々、上で指示された式の一つの基を表し（式
中、Ｒ４ｘ及びＲ４ｙは、それぞれ、フェニル、フェニ
ルアルキル、フェノキシアルキル、ジフェニルアルキル
、フェニルシクロアルキルアルキルまたはナフチルアル
キルを表し（ここで該フェニル及びナフチル部分は、必
要に応じて１〜３のアルコキシ及び／またはアルキル基
及び／またはハロゲン原子によって置換されていてもよ
い））、そしてＸ及び／またはＹが、もっとも好ましく
は、２−フェニル−２−エチルアセトキシ基、Ｎ−２，
６−ジメチルフェニルカルバモイル基、２−（２−フル
オロフェニル）−２−エチルアセトキシ基、２−（２−
メチルフェニル）−２−エチルアセトキシ基、２−（４
−フルオロフェニル）−２−エチルアセトキシ基、２−
（４−クロロフェニル）−２−エチルアセトキシ基、２
−（２−クロロフェニル）−２−エチルアセトキシ基、
２−（２−クロロフェニル）−２−エチルアセチル基、
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−エチルアセ
トキシ基、２−フェニル−２−ｎ−プロピルアセトキシ
基、ジフェニルアセトキシ基、２，２−ジフェニル−２
−メチルアセトキシ基、２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−２−ｎ−プロピルアセトキシ基または２−（３
，４−ジメトキシフェニル）−２−ｎ−ブチルアセトキ
シ基を表す］の化合物、並びにそれらの生理学的に受け
入れられる酸付加塩。
【００１３】次の化合物の使用が、特に好ましい：３−
［１−（２−フェニル−２−エチルアセトキシ）エチル
−４−ピペラジノ］プロピオン−２，６−ジメチルアニ
リド；Ｎ，Ｎ’−ビス［２−［２−（２−フルオロフェ
ニル）−２−エチルアセトキシ］エチル］ピペラジン；
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−［２−（２−メチルフェニル）−
２−エチルアセトキシ］エチル］ピペラジン；Ｎ，Ｎ’
−ビス［２−［２−（４−フルオロフェニル）−２−エ
チルアセトキシ］エチル］ピペラジン；Ｎ，Ｎ’−ビス
［２−［２−（４−クロロフェニル）−２−エチルアセ
トキシ］エチル］ピペラジン；Ｎ，Ｎ’−ビス［２−［
２−（２−クロロフェニル）−２−エチルアセトキシ］
エチル］ピペラジン；Ｎ，Ｎ’−ビス［２−［２−（３
，４−ジメトキシフェニル）−２−エチルアセトキシ］
エチル］ピペラジン；Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（２−ｎ−
プロピル−２−フェニルアセトキシ）エチル］ピペラジ
ン；Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ジフェニルアセトキシエチル
）ピペラジン；Ｎ，Ｎ’−ビス［３−（２−フェニル−
２−エチルアセトキシ）プロピル］ピペラジン；Ｎ，Ｎ
’−ビス［２−（２−フェニル−２−エチルアセトキシ
）エチル］ピペラジン；Ｎ，Ｎ’−ビス［２−［２−ｎ
−ブチル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）アセト
キシ］エチル］ピペラジン；Ｎ，Ｎ’−ビス［２−［２
−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロピルアセ
トキシ］エチル］ピペラジン；３−［１−（２−ジフェ
ニルアセトキシエチル）−４−ピペラジノ］プロピオン
−２，６−ジメチルアニリド；及びＮ，Ｎ’−ビス［２
−（２，２−ジフェニル−２−メチルアセトキシ）エチ
ル］ピペラジン並びにそれらの生理学的に受け入れられ
る酸付加塩。
【００１４】英国特許明細書８８３０１３中に記載され
ていない式（１）の化合物は、［式中、Ｒ１及びＲ２が
一緒に−（ＣＨ２）２−基を表す場合には、ｎは２以外
であり、ｍ及びｐは、各々、１〜３の数を表し、Ｒ及び
Ｒ３は、水素原子またはアルキル基を表し、そして−（
ＣＨＲ）ｍ−及び（ＣＨＲ３）ｐの各々の中に含まれる
炭素原子の最大数は３であり、そしてＸ及びＹは、式
【
００１５】
【化９】
【００１６】の基を表し（式中、Ｒａ及びＲｄは、水素
原子、１〜５の炭素原子を含むアルキル基またはアリー
ル若しくはアラルキル基であり、そしてＲｂ、Ｒｃ、Ｒ
ｅ及びＲｆは、水素若しくはハロゲン原子または１〜３
の炭素原子を含むアルコキシ基である）］の化合物であ
る。
【００１７】英国特許明細書８８３０１３中に記載され
ていないこれらの化合物はまた、本発明の一部を形成し
、そしてそれらは、以下の好ましい化合物を含む：３−
［１−（２−フェニル−２−エチルアセトキシ）エチル
−４−ピペラジノ］プロピオン−２，６−ジメチルアニ
リド；Ｎ，Ｎ’−ビス［２−［２−（２−メチルフェニ
ル）−２−エチルアセトキシ］エチル］ピペラジン；Ｎ
，Ｎ’−ビス［２−［２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−２−エチルアセトキシ］エチル］ピペラジン；Ｎ
，Ｎ’−ビス［２−（２，２−ジフェニル−２−メチル
アセトキシ）エチル］ピペラジン；３−［１−（２−ジ
フェニルアセトキシエチル）−４−ピペラジノ］プロピ
オン−２，６−ジメチルアニリド；Ｎ，Ｎ’−ビス［２
−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロピ
ルアセトキシ］エチル］ピペラジン；及びＮ，Ｎ’−ビ
ス［２−［２−ｎ−ブチル−２−（３，４−ジメトキシ
フェニル）アセトキシ］エチル］ピペラジン；並びに以
下の付加的な代表的な化合物：Ｎ−［３−（４−ｎ−ブ
トキシフェニル）−３−オキソプロピル］−Ｎ’−［２
−（２−フェニル−２−エチルアセトキシ）エチル］ピ
ペラジン；Ｎ−［３−（４−メトキシフェノキシ）プロ
ピル］−Ｎ’−［２−（２−フェニル−２−エチルアセ
トキシ）エチル］ピペラジン；Ｎ−［２−（２−フェニ
ル−２−エチルアセトキシ）エチル］−Ｎ’−（３，４
，５−トリメトキシベンゾイル）ピペラジン；２−［１
−（２−フェニル−２−エチルアセトキシ）エチル−４
−ピペラジノ］アセト−２，６−ジメチルアニリド；Ｎ
，Ｎ’−ビス［２−（２−フェニル−２−エチルアセト
キシ）エチル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン
；Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（２−フェニル−２−エチルア
セトキシ）エチル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プ
ロピレンジアミン；Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（２−フェニ
ルブチリルアミノ）エチル］ピペラジン；Ｎ，Ｎ’−ビ
ス［２−（２−フェニル−２−エチルアセトキシ）エチ
ル］−Ｎ，Ｎ’−ジエチルエチレンジアミン；Ｎ，Ｎ’
−ビス［２−（２−フェニル−２−エチルアセトキシ）
エチル］−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−１，３−プロピレンジ
アミン；及びＮ，Ｎ’−ビス［２−（２−フェニル−２
−エチルアセトキシ）エチル］ホモピペラジン；並びに
それらの生理学的に受け入れられる酸付加塩。
【００１８】鎮痙の、抗コリン作用の及び局部麻酔の性
質を有する外に、上で述べたように、それらは多くの薬
に耐えるようになった癌細胞に薬感受性を復活させるの
に活性である。
【００１９】このような癌細胞は、それらが多種類の抗
腫瘍剤に耐えそしてかくして処置するのが極端にそして
ますます困難になったという事実によって特徴づけられ
る。英国特許明細書８８３０１３中に述べられた化合物
も含む式（１）の化合物及びそれらの塩は、この耐性を
低くしそしてかくして化学療法において通常使用される
薬の効果を大幅に増加させる。このような性質は、Ｐ３
８８ネズミの白血病細胞及びアドリアマイシン耐性のサ
ブライン（ｓｕｂｌｉｎｅ）（Ｐ３８８／ＡＤＲ）を使
用してＢｒ．Ｊ．キャンサー　　５０、５０１（１９８
４）中に述べられた方法に従ってテストすることができ
る。
【００２０】以下の表は、式（１）の代表的な多数の化
合物に関して −Ａ：Ｐ３８８細胞の成長速度を５０％だけ抑制するた
めの濃度（ＩＣ５０、μＭ）； −Ｂ：アドリアマイシン耐性サブライン（Ｐ３８８／Ａ
ＤＲ）のためのＩＣ５０；及び −Ｃ：毒性以下の濃度のアドリアマイシン（０．２μＭ
）の存在下で測定された、Ｐ３８８／ＡＤＲ細胞に関す
るＩＣ５０ を示す。
【００２１】これらの化合物のいくつかに関しては、以
下の表はまた、毒性データ（ネズミへの一回の投薬量の
投与の後の“Ｔ”、ＬＤ５０、ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．）を
含む。
【００２２】
【表１】
【００２３】１７７４は、３−［１−（２−フェニル−
２−エチルアセトキシ）エチル−４−ピペラジノ］プロ
ピオン−２，６−ジメチルアニリドジヒドロクロリドで
あり；１７７５は、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−［２−（２−
フルオロフェニル）−２−エチルアセトキシ］エチル］
ピペラジンジヒドロクロリドであり；１７７６は、Ｎ，
Ｎ’−ビス［２−［２−（２−メチルフェニル）−２−
エチルアセトキシ］エチル］ピペラジンジヒドロクロリ
ドであり；１７７７は、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−［２−（
４−フルオロフェニル）−２−エチルアセトキシ］エチ
ル］ピペラジンジヒドロクロリドであり；１７７８は、
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−［２−（４−クロロフェニル）−
２−エチルアセトキシ］エチル］ピペラジンジヒドロク
ロリドであり；１７７９は、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−［２
−（２−クロロフェニル）−２−エチルアセトキシ］エ
チル］ピペラジンジヒドロクロリドであり；１８３５は
、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−［２−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−２−エチルアセトキシ］エチル］ピペラジン
ジヒドロクロリドであり；１８３８は、Ｎ，Ｎ’−ビス
［２−（２−ｎ−プロピル−２−フェニルアセトキシ）
エチル］ピペラジンジヒドロクロリドであり；１８３９
は、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ジフェニルアセトキシエチル
）ピペラジンジヒドロクロリドであり；１８４３は、Ｎ
，Ｎ’−ビス［３−（２−フェニル−２−エチルアセト
キシ）プロピル］ピペラジンジヒドロクロリドであり；
４８０は、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（２−フェニル−２−
エチルアセトキシ）エチル］ピペラジンジヒドロクロリ
ドであり；１８４９は、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−［２−ｎ
−ブチル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）アセト
キシ］エチル］ピペラジンジヒドロクロリドであり；１
８５０は、Ｎ，Ｎ’−ビス［２−［２−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−２−プロピルアセトキシ］エチル］
ピペラジンジヒドロクロリドであり；１８５３は、３−
［１−（２−ジフェニルアセトキシエチル）−４−ピペ
ラジノ］プロピオン−２，６−ジメチルアニリドジヒド
ロクロリドであり；及び１８５４は、　　Ｎ，Ｎ’−ビ
ス［２−（２，２−ジフェニル−２−メチルアセトキシ
）エチル］ピペラジンジヒドロクロリドである。
【００２４】多くの薬に耐えるようになった癌細胞に薬
感受性を復活させるそれらの能力に鑑みて、式（１）の
化合物（英国特許明細書８８３０１３中に述べられたも
のも含む）及びそれらの生理学的に受け入れられる酸付
加塩は、一またはそれより多い通常の抗癌剤と組み合わ
せて悪性腫瘍及び対応する転移の治療において使用する
ことができ、一方では式（１）の化合物及びそれらの生
理学的に受け入れられる酸付加塩及び他方では通常の抗
癌剤は、同時に（固定された若しくはその場限りの組み
合わせで）、別々にまたは間隔を置いて投与される。
【００２５】式（１）の化合物またはそれらの生理学的
に受け入れられる酸付加塩と組み合わせて使用すること
ができる通常の制癌剤は、例えば、ビンカアルカロイド
またはエピポドフィロトキシン（ｅｐｉｐｏｄｏｐｈｙ
ｌｌｏｔｏｘｉｎｓ）（例えばビンクリスチン、ビンブ
ラスチン、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、エトポ
シン（ｅｔｏｐｏｓｉｎｅ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐ
ｏｓｉｄｅ））、抗生物質（例えばアドリアマイシン、
ダウノルビシン、ブレオマイシン、ミタラミシン（ｍｉ
ｔｈｒａｍｉｃｉｎ））、インターチャレーター（ｉｎ
ｔｅｒｃｈａｌａｔｏｒ）（例えばアモナフィド（ａｍ
ｏｎａｆｉｄｅ）など）、代謝拮抗物質（例えばフルオ
ロウラシルなど）、アルキル化剤（例えばシクロホスフ
ァミド、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ス
ルホスファミド（ｓｕｌｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、トロホ
スファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）など）及び類
似物を含む。
【００２６】上で述べたように、一方では式（１）の化
合物及びそれらの生理学的に受け入れられる酸付加塩及
び他方では通常の抗癌剤は、同時に、別々にまたは間隔
を置いて投与することができる。好ましくは、式（１）
の化合物及びそれらの生理学的に受け入れられる酸付加
塩をまず、好都合には経口投与し、続いて通常の抗癌剤
を、好都合には経口または非経口投与する。通常の抗癌
剤の投与量は、通常の治療において与えられる投与量と
同様かまたはより少なくすることができる。式（１）の
化合物及びそれらの生理学的に受け入れられる酸付加塩
の投与量は、患者の年令、状態及び体重並びにそれらの
投与の方法に依存する。通常は、式（１）の化合物及び
それらの生理学的に受け入れられる酸付加塩の適当な投
与量は、経口投与に関しては約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体
重、そして非経口投与に関しては約０．１〜約３ｍｇ／
ｋｇ体重であり、そしてこの投与は、好都合には丸塊注
入によってまたはゆっくりとした静脈点滴によって実施
される。しかしながら、上で述べた投与量は例として与
えられただけであり、そして処置されるべき状態の重大
さに依存して、担当の医師によって彼の判断に従って変
更することができる。
【００２７】かくして本発明に従って、悪性腫瘍及び対
応する転移の治療における同時の、別々のまたは一連の
使用のための合わせられた製剤としての、式（１）の化
合物またはその生理学的に受け入れられる酸付加塩及び
通常の抗癌剤を含む製品もまた提供される。
【００２８】さらに別の面においては、本発明は、一ま
たはそれより多い通常の抗癌剤と組み合わせた効果的な
量の一またはそれより多い式（１）の化合物またはそれ
らの生理学的に受け入れられる酸付加塩をヒトまたは動
物被検者に同時に、別々にまたは間隔を置いて投与する
ことを有して成る、該被検者の悪性腫瘍及び対応する転
移を処置する方法を提供する。
【００２９】前に述べたように、式（１）の化合物の中
で、英国特許明細書８３３０１３中に述べられていない
化合物はまた、本発明の一部を構成する。これらの化合
物は、本発明に従って、（ａ）式
【００３０】
【化１０】
【００３１】の化合物を式
【００３２】
【化１１】Ｒ４ｙ−Ｑｙ　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　（３）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４ｙ、
Ｘ、Ｒ、ｍ及びｎは、上で定義されたようであり、そし
てＺｙ及びＱｙは、一緒に反応して、所望の基−（ＣＨ
Ｒ３）ｐ−Ｙを有する式（１）の化合物を生成させる基
を表す］の化合物と反応させること；または（ｂ）式
【００３３】
【化１２】
【００３４】の化合物を式
【００３５】
【化１３】Ｒ４ｘ−Ｑｘ　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　（５）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、ｎ、
ｐ及びＲ４ｘは、上で定義されたようであり、そして　
　Ｚｘ及びＱｘは、一緒に反応して、所望の基Ｘ−（Ｃ
ＨＲ）ｍ−を有する式（１）の化合物を生成させる基を
表す］の化合物と反応させること；または（ｃ）式中、
式Ｘ−（ＣＨＲ）ｍ−及びＹ−（ＣＨＲ３）ｐ−の基が
同一である式（１）の化合物の製造のためには、式
【００３６】
【化１４】
【００３７】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚｘ、Ｚｙ及びｎは
、上で定義されたようであり、そしてＺｘ及びＺｙは同
一である］の化合物を式（３）（若しくは（４））の化
合物と反応させること；によって製造することができる
。
【００３８】例えば、式中Ｙが式Ｒ４ｙ−ＣＯＯ−また
はＲ４ｙ−ＣＯＮＨ−の基を表す式（１）の化合物が所
望の場合には、使用される式（２）の化合物中で、Ｚｙ
は式−（ＣＨＲ３）ｐ−ＯＨまたは−（ＣＨＲ３）ｐ−
ＮＨ２の基を表してよくそして使用される式（３）の化
合物中で、Ｑｙは式−ＣＯ−Ｌ［式中、Ｌは離脱基例え
ばハロゲン原子（例えば塩素）またはアルコキシ基（例
えばメトキシ若しくはエトキシ）を表す］の基を表して
よい。
【００３９】同様に、式中Ｘが式Ｒ４ｘ−ＣＯＯ−また
はＲ４ｘ−ＣＯＮＨ−の基を表す式（１）の化合物が所
望の場合には、使用される式（４）の化合物中で、Ｚｘ
は式−（ＣＨＲ）ｍ−ＯＨまたは−（ＣＨＲ）ｍ−ＮＨ
２の基を表してよくそして使用される式（５）の化合物
中で、ＱｘはＱｙに関して上で定義された基を表してよ
い。
【００４０】式（１）の化合物を製造するための方法に
おいて；使用される式（３）または（５）の出発物質中
で、Ｌがハロゲン原子を表す場合には、この反応は、好
都合には、無水溶媒例えばクロロホルム中でそして塩基
例えばピリジンの存在下で実施され；使用される式（３
）または（５）の出発物質中で、Ｌがアルコキシ基を表
す場合には、この反応は、好都合には、塩基触媒促進さ
れる共沸エステル交換のために一般的に使用される条件
下で、好ましくは有機溶媒例えばジオキサンまたはトル
エン及び触媒としてアルカリ金属アルコキシド例えばナ
トリウムメトキシドを使用して実施される。
【００４１】代わりの例としては、式（１）の任意の化
合物を製造するために、使用される式（２）の出発物質
中で、Ｚｙは水素原子を表してよく、そして使用される
式（３）の出発物質中で、Ｑｙは式：
【００４２】
【化１５】−ＣＯ（ＣＨＲ３）ｐ−Ｌ１、−ＣＯＯ−（
ＣＨＲ３）ｐ−Ｌ１、 −ＣＯＮＨ（ＣＨＲ３）ｐ−Ｌ１、−ＮＨＣＯ−（ＣＨ
Ｒ３）ｐ−Ｌ１、 または−Ｏ−（ＣＨＲ３）ｐ−Ｌ１［式中、Ｌ１は離脱
基例えばハロゲン原子（例えば臭素原子）を表す］の基
を表してよい。
【００４３】同様に、式（１）の任意の化合物を製造す
るために、使用される式（４）の出発物質中で、Ｚｘは
水素原子を表してよく、そして使用される式（５）の出
発物質中で、Ｑｘは式：
【００４４】
【化１６】−ＣＯ（ＣＨＲ３）ｍ−Ｌ１、−ＣＯＯ−（
ＣＨＲ３）ｍ−Ｌ１、 −ＣＯＮＨ（ＣＨＲ３）ｍ−Ｌ１、−ＮＨＣＯ−（ＣＨ
Ｒ３）ｍ−Ｌ１、 または−Ｏ−（ＣＨＲ３）ｍ−Ｌ１ ［式中、Ｌ１は上で定義されたようである］の基を表し
てよい。
【００４５】式（１）の化合物の製造のための上の方法
において、式中基Ｌ１がハロゲン原子を表す、式（３）
または（５）の出発物質が使用される場合には、この反
応は、好都合には、溶媒としての有機アミド例えばジメ
チルホルムアミド中でそして塩基例えばアルカリ金属炭
酸塩または重炭酸塩、例えば乾いた炭酸カリウムの存在
下で実施される。
【００４６】式（６）の出発物質から単一のステップで
、式中、式Ｘ−（ＣＨＲ）ｍ−及びＹ−（ＣＨＲ３）ｐ
−の基が同一である式（１）の化合物を製造することが
可能であることが理解されるであろう。ここで式（６）
中のＺｘ及びＺｙは同一でありそして第二の反応物は式
（３）（または５）の化合物である。これは、競争反応
が認められるほどの問題を引き起こさないことを仮定す
る。
【００４７】上で定義されたような式（２）または（４
）の化合物は、式（６）の化合物と、Ｒ４ｘ−Ｑｘ（５
）またはＲ４ｙ−Ｑｙ（３）のどちらかの化合物との反
応によって容易に製造することができ、そして式中、そ
れぞれの末端基ＺｙまたはＺｘは上で定義されたようで
あり、そして必要に応じて保護されていて、基Ｒ４ｘ、
Ｒ４ｙ、Ｑｘ、Ｑｙは上で定義されたようである。
【００４８】上で概略説明した方法の変更及び拡張が可
能であり、これはさらに得られる置換基中の変更を可能
にすることは明らかであろう。種々のプロセスの間、あ
る種の敏感な基を保護することが必要である可能性があ
ること、例えばそれぞれ式（２）または（４）の化合物
中の敏感なＺｘまたはＺｙ基を保護することが必要であ
る可能性があることもまた着目されるであろうが、この
ような保護及び引き続く脱保護は十分に当業者の能力の
範囲内である。
【００４９】式（１）の化合物は性質において塩基性で
ありそして、もし所望ならば、それらの酸付加塩に転化
することができ、生理学的に受け入れられる酸付加塩、
特に塩酸塩が好ましい。これらの塩は、ほぼ化学量論的
な比率で、適当な無機または有機酸を式（１）の化合物
と反応させることによって好都合に製造することができ
る。これらの塩は、対応する塩基の中間的な単離無しで
製造することができる。
【００５０】その他の面において、本発明は、治療上活
性な物質としての使用のための、特に腫瘍学におけるア
ジュバントとしてのまたは鎮痙薬、抗コリン作用薬及び
局部麻酔薬としての使用のための、英国特許明細書８３
３０１３中に述べられていない式（１）の化合物及びそ
れらの生理学的に受け入れられる酸付加塩；これらの化
合物または塩を含む薬剤組成物；並びにこのような組成
物の製造のための方法を提供する。
【００５１】英国特許明細書８３３０１３中に述べられ
ているものも含めて、式（１）の化合物及びそれらの生
理学的に受け入れられる酸付加塩は、薬物として、例え
ば小腸経由のまたは非経口的投与のための薬調合物の形
で使用することができる。式（１）の化合物及びそれら
の生理学的に受け入れられる酸付加塩は、例えば、経口
的に、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、ハード及びソフ
トゼラチンカプセル、溶液、エマルション若しくは懸濁
液の形で；直腸経由で、例えば座薬の形で；または非経
口的に、例えば注射若しくは点滴溶液、若しくは丸塊注
入の形で投与することができる。
【００５２】薬剤調合物の製造は、当業者なら誰でもよ
く知っているやり方で、式（１）の化合物またはそれら
の生理学的に受け入れられる酸付加塩を、必要に応じて
その他の治療上価値ある物質（特に通常の抗癌剤）と組
み合わせて、適当な非毒性の不活性な治療上適合する固
体若しくは液体担体物質及び、もし所望ならば、通常の
薬アジュバントと一緒にガレヌス投与形に持って行くこ
とによって実施することができる。
【００５３】担体物質としては、無機担体物質ばかりで
なくまた有機担体物質もまた適当である。かくして、錠
剤、被覆錠剤、糖衣錠及びハードゼラチンカプセルのた
めには、担体物質として、例えばラクトース、とうもろ
こし澱粉またはその誘導体、タルク、ステアリン酸また
はその塩を使用することができる。ソフトゼラチンカプ
セルのための適当な担体は、例えば、植物油、ワックス
、脂肪並びに半固体及び液体ポリオールである（しかし
ながら、活性物質の性質に依存して、ソフトゼラチンカ
プセルの場合には無担体が必要とされる）。溶液及びシ
ロップの製造のための適当な担体物質は、例えば、水、
ポリオール、サッカロース、転化糖及びグルコースであ
る。注射液のための適当な担体物質は、例えば、水、ア
ルコール、ポリオール、グリセリン及び植物油である。 座薬のための適当な担体物質は、例えば天然のまたは硬
化した油、ワックス、脂肪及び半固体または液体ポリオ
ールである。
【００５４】薬のアジュバントとしては、通常の防腐剤
、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、香り賦与剤例え
ば甘味剤及び風味剤、着色剤、浸透圧を変えるための塩
、緩衝剤、コーティング剤及び酸化防止剤が考慮される
。
【００５５】
【実施例】以下の実施例は本発明をさらに詳細に例示す
ることを意図しているが、その範囲を限定することは全
く意図していない。
【００５６】実施例１ Ｎ−［３−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−３−オキソ
プロピル］−Ｎ’−［２−（２−フェニル−２−エチル
アセトキシ）エチル］ピペラジンジヒドロクロリド。
【００５７】１６．７ｇ（０．０５モル）のＮ−３−（
４−ｎ−ブトキシフェニル）−３−オキソプロピル−Ｎ
’−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（４−ｎ−ブ
トキシアセトフェノン及びＮ−（２−ヒドロキシエチル
）ピペラジンのマンニヒ反応により製造された）及び４
．７５ｇ（０．０６モル）のピリジンを５０ｍｌの無水
クロロホルムに溶解し、そして１０．０ｇ（０．５５モ
ル）の２−フェニル−２−エチルアセチルクロリドを滴
加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、３０分間還
流しそして５０ｍｌの水で洗浄した。有機相を分取し、
乾燥しそして減圧下で３０分間蒸発させた。残渣を小量
のエタノールに溶解しそしてエタノール性ＨＣｌを添加
することによりジヒドロクロリドに変換した。沈殿した
表題の生成物をエタノールより再結晶させた。Ｍ．ｐ．
１８６℃。
【００５８】実施例２ ３−［１−（２−フェニル−２−エチルアセトキシ）エ
チル−４−ビペラジノ］プロピオン−２，６−ジメチル
アニリドジヒドロクロリド。
【００５９】５０ｍｌの無水クロロホルム中の１５．２
５ｇ（０．０５モル）の３［１−（２−ヒドロキシエチ
ル）−４−ビペラジノ］プロピオン−２，６−ジメチル
アニリド（炭酸カリウムの存在下でジメチルホルムアミ
ド中で３−ブロモプロピオン−２，６−ジメチルアニリ
ド及びＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンより製
造された）及び４．７５ｇ（０．０６モル）のピリジン
の溶液に、１０．０ｇ（０．０５５モル）の２−フェニ
ル−２−エチルアセチルクロリドを滴加した。実施例１
で示されたように処理したこの混合物は表題の化合物を
生成させた。Ｍ．ｐ．１９７℃（エタノール）。
【００６０】実施例３ Ｎ−［２−（２−フェニル−２−エチルアセトキシ）エ
チル］−Ｎ’−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル
）ビペラジンジヒドロクロリド。
【００６１】５０ｍｌの無水クロロホルム中の１６．２
ｇ（０．０５モル）のＮ−［２−（２−フェニル−２−
エチルアセトキシ）エチル］−Ｎ’−（３，４，５−ト
リメトキシベンゾイル）ビペラジン及び４．７５ｇ（０
．０６モル）のピリジンの溶液に、１０．０ｇ（０．０
５５モル）の２−フェニル−２−エチルアセチルクロリ
ドを滴加した。実施例１で述べられたように処理したこ
の混合物は表題の生成物を生成させた。Ｍ．ｐ．２０７
℃（エタノール）。
【００６２】実施例４ Ｎ，Ｎ’−ビス［２［２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−２−エチル］アセトキシ）エチル］ピペラジンジ
ヒドロクロリド。
【００６３】１００ｍｌの無水ジオキサン中の１１．９
ｇ（０．０５モル）のメチル２−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−２−エチルアセテート及び３．４ｇ（０．
０４モル）のＮ，Ｎ’−ビス（２（ヒドロキシエチル）
ピペラジンの溶液に、１ｍｌのメタノール中の０．１ｇ
のナトリウム（０．００４３ｇａｔ）溶液を添加した。 残渣を小量のエタノール性ＨＣｌに溶解しそして表題の
生成物をエーテルで沈殿させた。この沈殿物を濾別しそ
してエタノールより再結晶させた。Ｍ．ｐ．１８７℃。
【００６４】実施例５ Ｎ−［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］−Ｎ
’−［２−（２−フェニル−２−エチルアセトキシ）エ
チル］ピペラジンジヒドロクロリド。
【００６５】１００ｍｌの無水ジオキサン中の１４．７
ｇ（０．０５モル）のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−
Ｎ’−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピルピペラ
ジン（炭酸カリウムの存在下でジメチルホルムアミド中
で３−（４−メトキシフェノキシ）プロピルブロミド及
びＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンより製造さ
れた）及び１４．２５ｇ（０．０７５モル）のメチル２
−フェニル−２−エチルアセテートの溶液に１ｍｌのメ
タノール中の０．１ｇのナトリウム（０．００４３ｇａ
ｔ）溶液を添加した。次に溶媒を６時間の間にゆっくり
と留去した。残渣を小量のエタノール性ＨＣｌに溶解し
そして粗製の表題の生成物をエーテルで沈殿させ、濾別
しそしてエタノールより再結晶させた。Ｍ．ｐ．１８９
℃。
【００６６】実施例６ Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（２−フェニル−２−エチルアセ
トキシ）エチル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミ
ンジヒドロクロリド。
【００６７】１００ｍｌの無水ジオキサン中の４．４ｇ
（０．０２５モル）のＮ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシ
エチル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン及び１
４．２５ｇ（０．０７５モル）のメチル２−フェニル−
２−エチルアセテートの溶液に１ｍｌの無水メタノール
中の０．１ｇ（０．００４３ｇａｔ）のナトリウム溶液
を添加した。次に溶媒を６時間の間にゆっくりと留去し
た。実施例１で示されたように処理した残渣は表題の化
合物を生成させた。Ｍ．ｐ．２０４℃（エタノール）。
【００６８】実施例７ 　　実施例１〜６中に述べた手順と類似の手順によって
製造されたその他の化合物は： ａ）２−［１−（２−フェニル−２−エチルアセトキシ
）エチル−４−ピペラジノ］アセト−２，６−ジメチル
アニリドジヒドロクロリド，ｍ．ｐ．２４４℃（分解） ｂ）Ｎ，Ｎ’−ビス［２−［２−（２−フルオロフェニ
ル）−２−エチルアセトキシ］エチル］ピペラジンジヒ
ドロクロリド，ｍ．ｐ．２１７℃（分解）ｃ）Ｎ，Ｎ’
−ビス［２−［２−（２−メチルフェニル）−２−エチ
ルアセトキシ］エチル］ピペラジンジヒドロクロリド，
ｍ．ｐ．２１８℃（分解）ｄ）Ｎ，Ｎ’−ビス［２−［
２−（４−フルオロフェニル）−２−エチルアセトキシ
］エチル］ピペラジンジヒドロクロリド，ｍ．ｐ．２１
４℃（分解）ｅ）Ｎ，Ｎ’−ビス［２−［２−（４−ク
ロロフェニル）−２−エチルアセトキシ］エチル］ピペ
ラジンジヒドロクロリド，ｍ．ｐ．２１２℃（分解）ｆ
）Ｎ，Ｎ’−ビス［２−［２−（２−クロロフェニル）
−２−エチルアセトキシ］エチル］ピペラジンジヒドロ
クロリド，ｍ．ｐ．２０５℃（分解）ｇ）Ｎ−２−［２
−（２−クロロフェニル）−２−エチルアセトキシ］エ
チル−Ｎ’−２−（２−クロロフェニル）−２−エチル
アセチルピペラジンヒドロクロリド，ｍ．ｐ．１６９℃
（分解） ｈ）Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（２−フェニル−２−エチル
アセトキシ）エチル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−
プロピレンジアミンジクロルヒドリド，ｍ．ｐ．１８２
℃（エタノール） ｉ）Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（２−フェニルブチリルアミ
ノ）エチル］ピペラジンジクロルヒドリド，ｍ．ｐ．２
２７℃（分解）（エタノール）；塩基ｍ．ｐ．１４９℃
（酢酸エチル） ｊ）Ｎ，Ｎ’−ビス［３−（２−フェニル−２−エチル
アセトキシ）プロピル］ピペラジンジクロルヒドリド，
ｍ．ｐ．２２８℃（分解）（エタノール）ｋ）Ｎ，Ｎ’
−ビス［３−（２−フェニルブチリルアミノ）プロピル
］ピペラジン，ｍ．ｐ．１４４℃（酢酸エチル），ジク
ロルヒドリド，ｍ．ｐ．２１０℃（分解）（エタノール
） ｌ）Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（２−フェニル−２−エチル
アセトキシ）エチル］−Ｎ，Ｎ’−ジエチルエチレンジ
アミンジクロルヒドリド，ｍ．ｐ．１３２℃（エタノー
ル），シュウ酸二水素塩，ｍ．ｐ．１０６℃（エタノー
ル） ｍ）Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（２−フェニル−２−エチル
アセトキシ）エチル］−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−１．３−
プロピレンジアミンシュウ酸二水素塩，ｍ．ｐ．１１２
℃（エタノール） ｎ）Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（２−フェノキシブチリルオ
キシ）エチル］ピペラジンジクロルヒドリド，ｍ．ｐ．
１８０℃（分解）（エタノール） ｏ）Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（２−フェニル−２−エチル
アセトキシ）エチル］ホモピペラジンマレイン酸二水素
塩，ｍ．ｐ．１０７〜１０８℃（エタノール）ｐ）３−
［１−（２−ジフェニルアセトキシエチル）−４−ピペ
ラジノ］プロピオン−２，６−ジメチルアニリドジヒド
ロクロリド，ｍ．ｐ．１９１．５℃（イソプロパノール
） ｑ）Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（２，２−ジフェニル−２−
メチルアセトキシ）エチル］ピペラジンジヒドロクロリ
ド，ｍ．ｐ．３００℃（分解） ｒ）Ｎ，Ｎ’−ビス［２−［２−ｎ−ブチル−２−（３
，４−ジメトキシフェニル）アセトキシ］エチル］ピペ
ラジンジヒドロクロリド，ｍ．ｐ．１５８℃（イソプロ
パノール）及び ｓ）Ｎ，Ｎ’−ビス［２−［２−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−２−プロピルアセトキシ］エチル］ピペラ
ジンジヒドロクロリド，ｍ．ｐ．１８５℃（イソプロパ
ノール）を含む。
【００６９】実施例８ 　　実施例１〜６中に述べた手順と類似の手順によって
製造することができるさらにその他の化合物は：Ｎ−［
２−［ビス（３−メトキシ−４−ｎ−プロポキシフェニ
ル）アセトアミノ］エチル］−Ｎ’−（３，４，５−ト
リメトキシベンジル）ピペラジンジヒドロクロリド；Ｎ
，Ｎ’−ビス［２−［ビス（３−メトキシ−４−ｎ−プ
ロポキシフェニル）アセチルアミノ］エチル］ピペラジ
ンジヒドロクロリド；Ｎ，Ｎ’−ビス［５，５−ビス（
３−メトキシ−４−ｎ−プロポキシフェニル）−４−オ
キサペンチル］ピペラジンジヒドロクロリド；Ｎ，Ｎ’
−ビス［５−シクロヘキシル−４−オキソ−５−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）ペンチル］ピペラジン
ジヒドロクロリド；Ｎ−［３−［ビス（３−メトキシ−
４−ｎ−プロポキシフェニル）アセチルアミノ］プロピ
ル］−Ｎ’−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ルカルバモイルオキシ）エチル］ピペラジンジヒドロク
ロリド；及びＮ−［２−［２−（４−（ｎ−プロポキシ
−１−ナフチル）−２−プロピルアセチルアミノ）エチ
ル］−Ｎ’−［２−［ビス（４−エトキシフェニル）ア
セチルアミノ］エチル］ピペラジンジヒドロクロリド；
を含む。
【００７０】実施例９ 　　以下の組成のそして活性物質として３−［１−（２
−フェニル−２−エチルアセトキシ）エチル−４−ピペ
ラジノ］プロピオン−２，６−ジメチルアニリドジヒド
ロクロリド；Ｎ，Ｎ’−ビス［２［２−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−２−エチルアセトキシ］エチル］ピ
ペラジンジヒドロクロリド；Ｎ，Ｎ’−ビス［２［２−
（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロピルアセト
キシ］エチル］ピペラジンジヒドロクロリド；３−［１
−（２−ジフェニルアセトキシエチル）−４−ピペラジ
ノ］プロピオン−２，６−ジメチルアニリドジヒドロク
ロリド；またはＮ，Ｎ’−ビス［２−（２−フェニル−
２−エチルアセトキシ）エチル］ピペラジンジヒドロク
ロリドを含む薬物調合物は当業者なら誰でもよく知って
いる方法で製造することができる。
【００７１】 ａ）錠剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１錠あたり　　　　活性物質　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　２７５ｍｇ　　　
　ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１３５ｍｇ　　　　とうもろこし澱粉　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　７０ｍｇ　　　　ポリビニルピ
ロリドン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１５ｍｇ　　　　
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　３ｍｇ　　　　ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　２ｍｇ　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　錠剤重量　　５００ｍ
ｇｂ）カプセル　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
カプセルあたり　　　　活性物質　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　３７０ｍｇ　　　　ラクト
ース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０
０ｍｇ　　　　とうもろこし澱粉　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　２０ｍｇ　　　　タルク　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９ｍｇ
　　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１ｍｇ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　カ
プセルの中身　　５００ｍｇｃ）注射溶液　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　溶液５ｍｌあたり　　　　活性
物質　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
４０ｍｇ　　　　塩化ナトリウム　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　４２．５ｍｇ　　　　注射用の水　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　ｑ．ｓ．ａｄ　　　　　　５ｍｌｄ）点滴溶液＊　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　溶液２５０ｍｌあたり　　　
　活性物質　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　３００ｍｇ　　　　硫酸ビンクリスチン　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　３ｍｇ　　　　生理食塩水
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　ｑ．ｓ．ａｄ　　　　２５０ｍｌ　　＊活性
物質（即ち式（１）の化合物の生理学的に受け入れられ
る酸付加塩）に加え、通常の抗癌剤を含む。
【００７２】本発明の主なる特徴及び態様は以下の通り
である。
【００７３】１）式（１）
【００７４】
【化１７】
【００７５】［式中、Ｒ及びＲ３は、同一若しくは異な
っていてよく、各々、水素原子、１〜５の炭素原子を含
むアルキル基、若しくは必要に応じて置換されてもよい
アリール若しくはアラルキル基を表し（ここで該置換基
はハロゲン原子、１〜５の炭素原子を含むアルコキシ及
びアルキル基から選ばれ（ここでさらに該アルキル基は
必要に応じてハロ置換されていてもよい））；Ｒ１及び
Ｒ２は、同一若しくは異なっていてよく、各々、水素原
子、１〜５の炭素原子を含むアルキル基、または必要に
応じて置換されてもよいアリール若しくはアラルキル基
を表す（ここで該置換基は本記載１中で指示されたとお
りであり）か、若しくはＲ１及びＲ２は一緒に２若しく
は３の炭素原子を含むアルキレン基を表し；　　ｍ及び
ｐは、同一または異なっていてよく、各々、０〜３の数
を表し；ｎは、２若しくは３の数を表し；そしてＸは、
式Ｒ４ｘ−ＣＯ−、Ｒ４ｘ−ＣＯＯ−、Ｒ４ｘ−ＣＯＮ
Ｈ−、Ｒ４ｘ−ＮＨＣＯ−、若しくはＲ４ｘ−Ｏ−の基
を表しそしてＹは、式Ｒ４ｙ−ＣＯ−、Ｒ４ｙ−ＣＯＯ
−、Ｒ４ｙ−ＣＯＮＨ−、Ｒ４ｙ−ＮＨＣＯ−、若しく
はＲ４ｙ−Ｏ−の基を表し（式中、基Ｒ４ｙ及びＲ４ｘ
は、同一若しくは異なっていてよく、各々、必要に応じ
て置換されてもよいアリール、アラルキル若しくはアリ
ールオキシアルキル基を表し（ここで該置換基は上で指
示されたとおりであり、そしてアラルキル及びアリール
オキシアルキル基中のアルキル部分は１〜５の炭素原子
を含みそして３〜８の炭素原子を含むシクロアルキル基
によって必要に応じて置換されていてもよい）］の化合
物；またはその生理学的に受け入れられる酸付加塩の、
腫瘍学におけるアジュバントとしての使用のための薬剤
の製造における使用。
【００７６】２）式（１）中、Ｒ及びＲ３は、各々、水
素原子を表し；Ｒ１及びＲ２は、各々、アルキル基を表
すか、またはＲ１及びＲ２は一緒にエチレン基を表し；
そしてＸ及びＹは、同一または異なっていてよく、各々
、上記１中で指示された式の一つの基を表し（式中、Ｒ
４ｘ及びＲ４ｙは、それぞれ、フェニル、フェニルアル
キル、フェノキシアルキル、ジフェニルアルキル、フェ
ニルシクロアルキルアルキルまたはナフチルアルキルを
表し（ここで該フェニル及びナフチル部分は、必要に応
じて１〜３のアルコキシ及び／またはアルキル基及び／
またはハロゲン原子によって置換されてもよい））、上
記１に記載の使用。
【００７７】３）Ｘ及び／またはＹが、各々、２−フェ
ニル−２−エチルアセトキシ基、Ｎ−２，６−ジメチル
フェニルカルバモイル基、２−（２−フルオロフェニル
）−２−エチルアセトキシ基、２−（２−メチルフェニ
ル）−２−エチルアセトキシ基、２−（４−フルオロフ
ェニル）−２−エチルアセトキシ基、２−（４−クロロ
フェニル）−２−エチルアセトキシ基、２−（２−クロ
ロフェニル）−２−エチルアセトキシ基、２−（２−ク
ロロフェニル）−２−エチルアセチル基、２−（３，４
−ジメトキシフェニル）−２−エチルアセトキシ基、２
−フェニル−２−ｎ−プロピルアセトキシ基、ジフェニ
ルアセトキシ基、２，２−ジフェニル−２−メチルアセ
トキシ基、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−
ｎ−プロピルアセトキシ基または２−（３，４−ジメト
キシフェニル）−２−ｎ−ブチルアセトキシ基を表す、
上記２に記載の使用。
【００７８】４）３−［１−（２−フェニル−２−エチ
ルアセトキシ）エチル−４−ピペラジノ］プロピオン−
２，６−ジメチルアニリド；Ｎ，Ｎ’−ビス［２−［２
−（２−フルオロフェニル）−２−エチルアセトキシ］
エチル］ピペラジン；Ｎ，Ｎ’−ビス［２−［２−（２
−メチルフェニル）−２−エチルアセトキシ］エチル］
ピペラジン；Ｎ，Ｎ’−ビス［２−［２−（４−フルオ
ロフェニル）−２−エチルアセトキシ］エチル］ピペラ
ジン；Ｎ，Ｎ’−ビス［２−［２−（４−クロロフェニ
ル）−２−エチルアセトキシ］エチル］ピペラジン；Ｎ
，Ｎ’−ビス［２−［２−（２−クロロフェニル）−２
−エチルアセトキシ］エチル］ピペラジン；Ｎ，Ｎ’−
ビス［２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２
−エチルアセトキシ］エチル］ピペラジン；Ｎ，Ｎ’−
ビス［２−（２−ｎ−プロピル−２−フェニルアセトキ
シ）エチル］ピペラジン；Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ジフェ
ニルアセトキシエチル）ピペラジン；Ｎ，Ｎ’−ビス［
３−（２−フェニル−２−エチルアセトキシ）プロピル
］ピペラジン；Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（２−フェニル−
２−エチルアセトキシ）エチル］ピペラジン；Ｎ，Ｎ’
−ビス［２−［２−ｎ−ブチル−２−（３，４−ジメト
キシフェニル）アセトキシ］エチル］ピペラジン；Ｎ，
Ｎ’−ビス［２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル
）−２−プロピルアセトキシ］エチル］ピペラジン；３
−［１−（２−ジフェニルアセトキシエチル）−４−ピ
ペラジノ］プロピオン−２，６−ジメチルアニリド；若
しくはＮ，Ｎ’−ビス［２−（２，２−ジフェニル−２
−メチルアセトキシ）エチル］ピペラジンまたはその生
理学的に受け入れられる酸付加塩の、上記１に記載の使
用。
【００７９】５）悪性腫瘍及び対応する転移の治療にお
ける同時の、別個のまたは一連の使用のための合わせら
れた製剤としての、上記１に記載の式（１）の化合物ま
たはその生理学的に受け入れられる酸付加塩及び通常の
制癌薬を含む製品。
【００８０】６）通常の制癌剤が、ビンカアルカロイド
、エピポドフィロトキシン（ｅｐｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌ
ｏｔｏｘｉｎｅ）、抗生物質、インターチャレーター（
ｉｎｔｅｒｃｈａｌａｔｏｒ）、代謝拮抗物質またはア
ルキル化剤である、上記５に記載の製品。
【００８１】７）通常の制癌剤が、ビンクリスチン、ビ
ンブラスチン、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、エ
トポシン（ｅｔｏｐｏｓｉｎｅ）、テニポシド（ｔｅｎ
ｉｐｏｓｉｄｅ）、アドリアマイシン、ダウノルビシン
、ブレオマイシン、ミタラミシン（ｍｉｔｈｒａｍｉｃ
ｉｎ）、アモナフィド（ａｍｏｎａｆｉｄｅ）、フルオ
ロウラシル、シクロホスファミド、イホスファミド（ｉ
ｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、スルホスファミド（ｓｕｌｆｏ
ｓｆａｍｉｄｅ）またはトロホスファミド（ｔｒｏｆｏ
ｓｆａｍｉｄｅ）である、請求項６記載の製品。
【００８２】８）上記１に記載の式（１）［ただし式中
、Ｒ１及びＲ２が一緒に−（ＣＨ２）２−基を表す場合
には、ｎは２以外であり、ｍ及びｐは、各々、１〜３の
数を表し、Ｒ及びＲ３は、水素原子またはアルキル基を
表し、そして−（ＣＨＲ）ｍ−及び（ＣＨＲ３）ｐの各
々の中に含まれる炭素原子の最大数は３であり、そして
Ｘ及びＹは、式
【００８３】
【化１８】
【００８４】の基を表し（式中、Ｒａ及びＲｄは、水素
原子、１〜５の炭素原子を含むアルキル基またはアリー
ル若しくはアラルキル基であり、そしてＲｂ、Ｒｃ、Ｒ
ｅ及びＲｆは、水素若しくはハロゲン原子または１〜３
の炭素原子を含むアルコキシ基である）、］の化合物並
びにそれらの生理学的に受け入れられる酸付加塩。
【００８５】９）３−［１−（２−フェニル−２−エチ
ルアセトキシ）エチル−４−ピペラジノ］プロピオン−
２，６−ジメチルアニリド；Ｎ，Ｎ’−ビス［２−［２
−（２−メチルフェニル）−２−エチルアセトキシ］エ
チル］ピペラジン；Ｎ，Ｎ’−ビス［２−［２−（３，
４−ジメトキシフェニル）−２−エチルアセトキシ］エ
チル］ピペラジン；Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（２，２−ジ
フェニル−２−メチルアセトキシ）エチル］ピペラジン
；３−［１−（２−ジフェニルアセトキシエチル）−４
−ピペラジノ］プロピオン−２，６−ジメチルアニリド
；Ｎ，Ｎ’−ビス［２−［２−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−２−プロピルアセトキシ］エチル］ピペラジ
ン；またはＮ，Ｎ’−ビス［２−［２−ｎ−ブチル−２
−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトキシ］エチル
］ピペラジン。
【００８６】１０）治療上活性な物質としての使用のた
めの、上記８または９に記載の化合物。
【００８７】１１）腫瘍学におけるアジュバントとして
のまたは鎮痙薬、抗コリン作用薬若しくは局部麻酔薬と
しての使用のための、上記８または９に記載の化合物。
【００８８】１２）上記８または９に記載の化合物及び
治療上不活性な担体または賦形剤を含む薬剤組成物。
【００８９】１３）腫瘍学におけるアジュバントとして
のまたは鎮痙薬、抗コリン作用薬若しくは局部麻酔薬と
しての使用のための、上記１２に記載の薬剤組成物。
【００９０】１４）（ａ）式
【００９１】
【化１９】
【００９２】の化合物を式
【００９３】
【化２０】Ｒ４ｙ−Ｑｙ　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　（３）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４ｙ、Ｘ、
Ｒ、ｍ及びｎは、上記１中で定義されたようであり、そ
してＺｙ及びＱｙは、一緒に反応して、所望の基−（Ｃ
ＨＲ３）ｐ−Ｙを有する式（１）の化合物を生成させる
基を表す］の化合物と反応させること；または（ｂ）式
【００９４】
【化２１】
【００９５】の化合物を式
【００９６】
【化２２】Ｒ４ｘ−Ｑｘ　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　（５）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、ｎ、ｐ及
びＲ４ｘは、上記１中で定義されたようであり、そして
Ｚｘ及びＱｘは、一緒に反応して、所望の基Ｘ−（ＣＨ
Ｒ）ｍ−を有する式（１）の化合物を生成させる基を表
す］の化合物と反応させること；または（ｃ）式中、式
Ｘ−（ＣＨＲ）ｍ−及びＹ−（ＣＨＲ３）ｐ−の基が同
一である式（１）の化合物の製造のためには、式
【００９７】
【化２３】
【００９８】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚｘ、Ｚｙ及びｎは
、上で定義されたようであり、そしてＺｘ及びＺｙは同
一である］の化合物を式（３）（若しくは（４））の化
合物と反応させること；並びにもし所望ならば、このよ
うにして得られる式（１）の化合物を生理学的に受け入
れられる酸付加塩に転化すること；を有して成る、上記
８または９に記載の化合物及び塩の製造のための方法。
【００９９】１５）３−［１−（２−フェニル−２−エ
チルアセトキシ）エチル−４−ピペラジノ］プロピオン
−２，６−ジメチルアニリド；Ｎ，Ｎ’−ビス［２−［
２−（２−メチルフェニル）−２−エチルアセトキシ］
エチル］ピペラジン；Ｎ，Ｎ’−ビス［２−［２−（３
，４−ジメトキシフェニル）−２−エチルアセトキシ］
エチル］ピペラジン；Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（２，２−
ジフェニル−２−メチルアセトキシ）エチル］ピペラジ
ン；３−［１−（２−ジフェニルアセトキシエチル）−
４−ピペラジノ］プロピオン−２，６−ジメチルアニリ
ド；Ｎ，Ｎ’−ビス［２−［２−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−２−プロピルアセトキシ］エチル］ピペラ
ジン；若しくはＮ，Ｎ’−ビス［２−［２−ｎ−ブチル
−２−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトキシ］エ
チル］ピペラジンまたはその生理学的に受け入れられる
酸付加塩を製造する、上記１４に記載の方法。
【０１００】１６）上記１４若しくは１５に記載の方法
によってまたはその明らかに化学的に等価な方法によっ
て製造されるときにはすべての、上記８及び９に記載の
化合物及び塩。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　式（１） 【化１】 ［式中、Ｒ及びＲ３は、同一若しくは異なっていてよく
    、各々、水素原子、１〜５の炭素原子を含むアルキル基
    、若しくは必要に応じて置換されてもよいアリール若し
    くはアラルキル基を表し（ここで該置換基はハロゲン原
    子、１〜５の炭素原子を含むアルコキシ及びアルキル基
    から選ばれ（ここでさらに該アルキル基は必要に応じて
    ハロ置換されてもよい））；Ｒ１及びＲ２は、同一若し
    くは異なっていてよく、各々、水素原子、１〜５の炭素
    原子を含むアルキル基、または必要に応じて置換されて
    もよいアリール若しくはアラルキル基を表す（ここで該
    置換基は本請求項１中で指示されたとおりであり）か、
    若しくはＲ１及びＲ２は一緒に２若しくは３の炭素原子
    を含むアルキレン基を表し；ｍ及びｐは、同一または異
    なっていてよく、各々、０〜３の数を表し；ｎは、２若
    しくは３の数を表し；そしてＸは、式Ｒ４ｘ−ＣＯ−、
    Ｒ４ｘ−ＣＯＯ−、Ｒ４ｘ−ＣＯＮＨ−、Ｒ４ｘ−ＮＨ
    ＣＯ−、若しくはＲ４ｘ−Ｏ−の基を表しそしてＹは、
    式Ｒ４ｙ−ＣＯ−、Ｒ４ｙ−ＣＯＯ−、Ｒ４ｙ−ＣＯＮ
    Ｈ−、Ｒ４ｙ−ＮＨＣＯ−、若しくはＲ４ｙ−Ｏ−の基
    を表し（式中、基Ｒ４ｙ及びＲ４ｘは、同一若しくは異
    なっていてよく、各々、必要に応じて置換されてもよい
    アリール、アラルキル若しくはアリールオキシアルキル
    基を表し（ここで該置換基は上で指示されたとおりであ
    り、そしてアラルキル及びアリールオキシアルキル基中
    のアルキル部分は１〜５の炭素原子を含みそして３〜８
    の炭素原子を含むシクロアルキル基によって必要に応じ
    て置換されてもよい）］の化合物；またはその生理学的
    に受け入れられる酸付加塩の、腫瘍学におけるアジュバ
    ントとしての使用のための薬剤の製造における使用。
  2. 【請求項２】　　悪性腫瘍及び対応する転移の治療にお
    ける同時の、別個のまたは一連の使用のための合わせら
    れた製剤としての、請求項１に記載の式（１）の化合物
    またはその生理学的に受け入れられる酸付加塩及び通常
    の制癌薬を含む製品。
  3. 【請求項３】　　請求項１に記載の式（１）［ただし式
    中、Ｒ１及びＲ２が一緒に−（ＣＨ２）２−基を表す場
    合には、ｎは２以外であり、ｍ及びｐは、各々、１〜３
    の数を表し、Ｒ及びＲ３は、水素原子またはアルキル基
    を表し、そして−（ＣＨＲ）ｍ−及び（ＣＨＲ３）ｐの
    各々の中に含まれる炭素原子の最大数は３であり、そし
    てＸ及びＹは、式 【化２】 の基を表し（式中、Ｒａ及びＲｄは、水素原子、１〜５
    の炭素原子を含むアルキル基またはアリール若しくはア
    ラルキル基であり、そしてＲｂ、Ｒｃ、Ｒｅ及びＲｆは
    、水素若しくはハロゲン原子または１〜３の炭素原子を
    含むアルコキシ基である）、］の化合物並びにそれらの
    生理学的に受け入れられる酸付加塩。
  4. 【請求項４】　　請求項３に記載の化合物及び治療上不
    活性な担体または賦形剤を含む薬剤組成物。
  5. 【請求項５】　　（ａ）式 【化３】 の化合物を式 【化４】Ｒ４ｙ−Ｑｙ　　　　　　　　　　　　　　　
    　　　　　（３）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４ｙ、Ｘ、Ｒ
    、ｍ及びｎは、請求項１中で定義されたようであり、そ
    してＺｙ及びＱｙは、一緒に反応して、所望の基−（Ｃ
    ＨＲ３）ｐ−Ｙを有する式（１）の化合物を生成させる
    基を表す］の化合物と反応させること；または（ｂ）式 【化５】 の化合物を式 【化６】Ｒ４ｘ−Ｑｘ　　　　　　　　　　　　　　　
    　　　　　　（５）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、ｎ、ｐ及
    びＲ４ｘは、請求項１中で定義されたとおりであり、そ
    して　　Ｚｘ及びＱｘは、一緒に反応して、所望の基Ｘ
    −（ＣＨＲ）ｍ−を有する式（１）の化合物を生成させ
    る基を表す］の化合物と反応させること；または（ｃ）
    式中、式Ｘ−（ＣＨＲ）ｍ−及びＹ−（ＣＨＲ３）ｐ−
    の基が同一である式（１）の化合物の製造のためには、
    式 【化７】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚｘ、Ｚｙ及びｎは、上で定義さ
    れたとおりであり、そしてＺｘ及びＺｙは同一である］
    の化合物を式（３）（若しくは（４））の化合物と反応
    させること；並びにもし所望ならば、このようにして得
    られる式（１）の化合物を生理学的に受け入れられる酸
    付加塩に転化すること；を有して成る、請求項３に記載
    の化合物及び塩の製造のための方法。
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