CN1052116A - 三唑基硫代酰胺衍生物 - Google Patents

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约瑟夫·拉里特
莱司罗·旁哥
路泽·皮托茨
弗里耶斯·格里高里
马顿·非克特
盖伯·吉来尔
艾司瓦·盖萨里
艾司瓦·吉里亚
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Abstract

本发明涉及通式(I)的新三唑硫代酰胺和其药 用酸加成盐，式(I)各符号定义详见说明书。
本发明还涉及制备这些化合物的方法。
本发明化合物具有镇静，抗抑郁，抗痉挛，抗炎， 止痛和减少蠕动作用。

Description

本发明涉及新的三唑基硫代酰胺衍生物，其制备方法，含有它的药物组合物，将该三唑基硫代酰胺衍生物用于治疗疾病和制备适用于治疗疾病的药物组合物。
本发明的一个方面是提供新的通式（Ⅰ）三唑基硫代酰胺衍生物和其药用酸加成盐，
其中
Q代表氢或可任意携带一或多个C1-4烷基取代基的杂环基团，或为式SR1的基团，其中，
R1代表含1-6个碳原子的直链或支链烷基，或式NR2R3的基团，其中
R2和R3分别代表氢，直链或支链C1-4烷基或C2-6链烯基，
Y代表可任意带有1或多个羟基或C1-4烷氧基取代基的C1-4烷基，或苯环上可任意带有一或多个C1-4烷氧基的苯基-（C1-4烷基），或苯环上可被1或多个带有含氮原子杂环的C1-4烷基任意取代的苯氧基-（C1-4烷基）。
本发明包括通式（Ⅰ）化合物的所有异构体或互变异构体形式
本发明化合物具有镇静，抗抑郁，解痉，抗炎，止痛和减少蠕动的效果，另外它们也可用作其它药物活性衍生物的起始物。
整个说明书所用的术语“杂环基团”是指4-8员杂环基团，其可由含一或多个氮或氧原子的化合物来形成，或为通过相同化合物的相互缩合或与苯的相互缩合得到的基团。这些基团可是芳香的或部分或完全饱合的。可提到的这些基团例子有：哌啶基，吗啉基，哌嗪基，呋喃基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，吡唑基，哒嗪基，异噁唑基，吡咯啉基，吡咯烷基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡喃基或δ-3-哌啶-1-基。
术语“烷基”是指含1-4个碳原子或1-6个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基等。
术语“烷氧基”是指含C1-4烷基的烷基醚，例如，甲氧基，乙氧基，叔丁氧基等。
术语“C2-6链烯基”是指直链或支链链烯基，例如，乙烯基，烯丙基，2-甲基烯丙基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，2-戊烯基，2-己烯基等。
Q为吗啉代，二-（C1-6烷基）-氨基或4-甲基-哌嗪基及Y为3-〔3-（哌啶甲基）-苯氧基〕-丙基或由一或两个C1-4烷基任意取代的2-苯基乙基的通式（1）化合物及其药用酸加成盐具有非常有价值的药用性质。
通式（1）化合物的特别优选代表物是下面的衍生物：
1-〔5-氨基-3-（4-甲基哌嗪基）-1H-1，2，4-三唑-1-基〕-N-｛3-〔3-（1-哌啶基甲基）苯氧基〕丙基｝硫代羧酰胺，
1-〔5-氨基-3-硫代甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基〕-N-〔2-（3，4-二甲氧苯基）乙基〕硫代羧酰胺，
1-（5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基）-N-｛3-〔3-（1-哌啶基甲基）苯氧基〕丙基｝硫代羧酰胺，
1-〔5-氨基-3-二甲基氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基〕-N-｛3-〔3-（1-哌啶基甲基）苯氧基〕丙基｝硫代羧酰胺和它们的药用酸加成盐。
通式（1）化合物是有机碱，所以包括可转变为酸加成盐，通式（1）化合物的药用酸加成盐是与无机酸或有机酸形成的。药用酸加成盐的例子有：卤代氢盐（如盐酸盐，溴化氢盐），碳酸盐，硫酸盐，乙酸盐，富马酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，抗坏血酸盐和酒石酸盐。
本发明的另一方面是提供制备通式（1）的三唑硫代酰胺衍生物和其药用酸加成盐，该方法包括：将通式（Ⅱ）的三唑二硫代酯（其中Q如上所述，R4为C1-4烷基或是由卤原子任意取代的苯基-（C1-4烷
Figure 901094048_IMG12
基））与Y如上所述的式（Ⅲ）胺衍生物
反应，并且如需要，将由此得到的通式（Ⅰ）化合物转变为其药用盐，或从通式（Ⅰ）的酸加成盐转换成其游离碱，或将通式（Ⅰ）碱的酸加成盐转变为其另一种酸加成盐。
该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。为此优选醇类（如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，叔丁醇），卤代烃（如氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，1，2-三氯乙烯），二噁烷或二甲基亚砜。该反应于0℃-160℃，优选20℃-120℃，进行。
以碱形式得到的通式（Ⅰ）化合物可通过已知方法转变为其酸加成盐。为此将该游离碱于惰性溶剂中与相应的酸进行反应。
用作起始物的通式（Ⅱ）三唑酯是已知化合物或可根据已知化合物的类似方法制备（us专利说明书№，3，686，301;DD专利说明书№，105，897）。
通式（Ⅲ）的胺是市售产品或可按Houben-Weyl于Methoden  der  Organischen  Chemie，Band  Ⅺ/1  Georg  Thieme  Verlag，Stuttgart，1957中所述的方法制备。
本发明的化合物显示出优良的生物活性和低毒性。它们具有镇静和/或抗抑郁和解痉作用，并在一些情况下伴随有抗炎，止痛和减少蠕动性质。
本发明化合物的活性通过下面的试验检验。
对四苯嗪诱发的小鼠上睑下垂的拮抗作用
方法
该试验是按Hoffmeister等人的方法，在小鼠上〔Arzneim.Forschung  19  846-858（1969）〕进行的。每组含10-20只小鼠的试验组用不同剂量的受试化合物口服处理。对照组仅用相应的载体处理。按50mg/kg剂量腹膜内给药四苯嗪〔3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，2，3，4，6，7-六氢苯并〔a〕-喹嗪-2-酮〕30分钟后，分别于30，60，90和120分钟测定每组中已闭合睑裂的动物数目。
评估
计算的每组中上睑下垂的平均值和与对照组的偏差是用百分比表示的。由上面得到的值测定出受试的新受试化合物和阿替米林的ED50值和治疗指数。所得结果见表1。
表Ⅰ
对四苯嗪诱发的小鼠上睑下垂的拮抗作用
化合物 LD50ED50治疗指数
（实施例号）  （mg/kg）  （mg/kg）
3  ＞1000  11  790
阿替米林  225  12  18.7
本发明化合物的治疗指数是广泛用于临床且有良好结果的阿替米林的几倍。
2.对利血平诱发的小鼠上睑下垂的拮抗作用
方法
受试化合物给药于动物60分钟后，按Hoffmeister等人的方法〔Arzneim  Forschung  19，846-858（1969）〕将每组10只小鼠的试验组用6mg/kg利血平皮下给药处理，而对照组动物用不带活性剂的相应载体处理。受试化合物给药后60和120分钟，计算上睑下垂的动物。评估是按上面试验所给的方法进行的，结果见表Ⅱ。
表Ⅱ
对利血平诱发的小鼠上睑下垂的拮抗作用
化合物 LD50ED50治疗指数
（实施例号）  （mg/kg）  （mg/kg）
6  ＞2000  20  ＞100
1  ＞2000  17  ＞117
阿替米林  225  65  3.5
通式（Ⅰ）化合物在绝对剂量和治疗指数上都优于对照化合物。
3.对戊四唑诱发的痉挛的抑制作用
方法
该试验是按Banziger和Hane的改进方法〔Areh.Int.Pharmacodyn.167，245（1967）〕，在小白鼠上进行的。将每组含6只小鼠的试验组动物用受试化合物和不带活性剂的载体分别口服处理。按剂量125mg/kg的戊四唑腹膜内给药于每只动物后1小时，记录小鼠后肢的强直伸肌痉挛。结果见表Ⅲ。
表Ⅲ
对戊四唑诱发的痉挛的抑制
化合物 LD50ED50治疗指数
（实施例号）  （mg/kg）  （mg/kg）
1  ＞2000  295  ＞7
2  ＞1000  64  ＞15
三甲双酮  2050  490  4.3
由表Ⅲ可看到本发明化合物在绝对剂量和治疗指数上都优于对照化合物。
4.对烟碱痉挛的抑制和致死率抑制
方法
试验按Stone的方法〔Arch.Int.Pharmacodyn.117  419（1958）〕进行的。分别口服给药受试化合物和载体;1小时后，动物被静脉给药1.4mg/kg烟碱，1小时内记录处理组和对照组中动物的痉挛和致死率。结果见表Ⅳ。
表Ⅳ
对烟碱痉挛的抑制和致死率抑制
化合物 LD50ED50治疗指数
（实施例号）  （mg/kg）  （mg/kg）
1  ＞2000  68  ＞29
苯海索  365  20  18.3
受试化合物的治疗范围超过了对照物苯海索。
5.增强已锁巴比妥麻醉效果
方法
该试验借助于Kaergaard′s方法〔Arch.Int.Pharmacodyn.2，170（1967）〕，在小白鼠上进行。每个剂量用于每组含6只小鼠的试验组。受试化合物口服给药，1小时后，通过静脉注射40mg/kg已锁巴比妥进行麻醉。对照组用载体代替受试化合物。
评估
麻醉时间至少长于对照组2.5倍的小鼠被认为具有阳性反应。计算由此转化的ED50值。结果见表Ⅴ。
表Ⅴ
增强已锁巴比妥的麻醉作用
化合物 LD50ED50治疗指数
（实施例号）  （mg/kg）  （mg/kg）
1  ＞2，000  50  ＞40
2  ＞1000  110  ＞9
5  ＞1000  200  ＞5
眠尔通  1100  270  4.1
从上述表中可看出本发明化合物在绝对剂量和治疗指数上优于对照物。
本发明的另一方面是提供药物组合物，其包括将至少一种通式（Ⅰ）化合物或其药用盐作为活性成份及与之混合的适宜惰性固体或液体药用载体。
本发明药物组合物是通过已知方法制备的，即通过将活性成份与适宜的固体或液体混合，然后将该混合物制成盖仑制剂形式。
本发明药物组合物可适宜口服（例如，片剂，丸剂，包衣的丸剂，糖衣丸，固体或软明胶胶束，溶液，乳液或悬浮液），非肠道给药（如注射液）或直肠给药（如栓剂）。
用于制备片剂，包衣的片剂，糖衣丸和固体明胶胶束的载体有：乳糖，玉米淀粉，马铃薯淀粉，滑石，碳酸镁，硬脂酸镁，碳酸钙，硬脂酸或其盐等。用于软明胶胶束的载体有：植物油，脂肪，石蜡或稠合的多醇。用于溶液喷雾剂的载体有：水，多醇（聚乙二醇），蔗糖或萄葡糖。注射液可用水，醇类，多醇类，甘油或植物油作载体。栓剂可借助于油类，蜡类，脂肪类或适稠合的多醇类来制备。
另外，药物配方中可包括制药工业中常使用的辅助剂，如湿剂，甜味剂，香剂，能改变渗透压的盐，缓冲剂等。药物配方还可包括其它活性成份。
通式（Ⅰ）化合物优选的片剂或胶束形式口服使用。尤其优选含约250mg活性成份的胶束或片剂。
通式（Ⅰ）化合物的日剂量依据几个因素，如活性成份的活性，患者的状况和年龄，疾病的严重程度等，在广泛的范围内变化。口服剂量一般为10-10，000mg/天，优选50-1000mg/天。必须强调这些剂量值仅是非正式，具体的服用剂量必须由临床医生决定。
本发明的再一方面是将通式（Ⅰ）化合物或其药用盐用于制备具有镇静，抗抑郁和/或抗痉挛效果的药物组合物。
本发明还有一方面是提供镇静，抗抑郁和/或抗痉挛的方法，其包括给患者服用有效量的通式（Ⅰ）化合物或其药用盐。
本发明通过下面的非限制实施例进一步描述。
实施例1
1-（5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基）-N-｛3-〔3-（1- 啶基甲基）苯氧基〕丙基｝二硫代羧酰胺
将2.59g（0.01摩尔）1-（5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基）二硫代羧酸甲酯溶于5ml二甲基亚砜中，在水冷却下往该溶液中加入2.48g（0.01摩尔）3-〔3-（1-
Figure 901094048_IMG14
啶基甲基）苯氧〕丙胺。该反应混合物于室温搅拌8小时。然后将其倾入水中，滤出分出的结晶，先用乙腈，然后用环己烷重结晶。
产率：2.89g（63%）
M.P：128-130℃
实施例2
1-〔5-氨基-3-二甲氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基〕-N-｛3-〔3-（1-
Figure 901094048_IMG15
啶基甲基）苯氧〕丙基｝硫代羧酰胺
将2.17g（0.01摩尔）1-〔5-氨基-3-二甲氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基〕二硫代羧酸甲酯溶于5ml二甲基亚砜，在水冷却下往该溶液中加入2.48g（0.01摩尔）3-〔3-（1-
Figure 901094048_IMG16
啶基甲基）苯氧基〕丙胺，该反应混合物于室温搅拌8小时。然后将其加入水中，滤出分开的结晶，用2-丙醇重结晶。
产率：2.83g（68%）
M.P：104-106℃。
实施例3
1-〔5-氨基-3-（4-甲基
Figure 901094048_IMG17
嗪基）-1H-1，2，4-三唑-1-基〕-N-｛3-〔3-（1-
Figure 901094048_IMG18
啶基甲基）苯氧〕丙基｝硫代羧酰胺
将2.72g（0.01摩尔）1-〔5-氨基-3-（4-甲基-
Figure 901094048_IMG19
嗪基）-1H-1，2，4-三唑-1-基-〕二硫代羧酸甲酯溶于5ml二甲基亚砜，在水冷却下，往该溶液中加入2.48g（0.01摩尔）3-〔3-（1-
Figure 901094048_IMG20
啶基甲基）苯氧〕丙胺。该反应混合物于室温下搅拌8小时。然后往其中滴加1ml水，所得混合物搅拌1小时，然后再滴加10ml正-己烷。所得反应混合物再搅拌1小时，滤出析出的结晶，用2-丙醇重结晶。
产率：2.83g（68%）
M.P：92-93℃。
实施例4
1-（5-氨基-3- 啶基-1H-1，2，4-三唑-1-基）-N-｛3-〔3-（1-
Figure 901094048_IMG22
啶基甲基）苯氧〕丙基｝硫代羧酰胺
将2.57g（0.01摩尔）1-（5-氨基-3- 啶基-1H-1，2，4-三唑-1-基）二硫代羧酸甲酯溶于5ml二甲基亚砜中，在水冷却下，向该溶液中加入2.48g（0.01摩尔）3-〔3-（1- 啶甲基）苯氧〕丙胺。该反应混合物于室温搅拌8小时。然后往其中滴入1ml水，所得混合物搅拌1小时，然后往其中滴加10ml正-己烷。所得反应混合物再搅拌1小时，滤出析出的结晶，用2-丙醇重结晶。
产率：3.74g（82%）
M.P：107-108℃
实施例5
1-（5-氨基-3-二烯丙基氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基）-N-｛3-〔3-（1-
Figure 901094048_IMG25
啶基甲基）苯氧基〕丙基｝硫代羧酰胺
将2.69g（0.01摩尔）1-（5-氨基-3-二烯丙基氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基）二硫代羧甲酯溶于5ml二甲基亚砜中，在水冷却下，往该溶液中加入2.48g（0.01摩尔）3-〔3-（1-
Figure 901094048_IMG26
啶基甲基）苯氧基〕丙胺，反应混合物于室温下搅拌8小时，随后往其中滴加1ml水，混合物搅拌1小时，随后往混合物中滴加50ml正己烷，再搅拌1小时，将分出的结晶滤出，用2-丙醇重结晶。
产率：3.65g（78%）
M.P：94-96℃
实施例6
1-〔5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基〕-N-〔2-（3，4-二甲氧苯基）乙基〕硫代羧酰胺
将2.20g（0.01摩尔）1-〔5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基〕二硫代羧甲酯溶于10ml二甲基亚砜中，在水冷却下，往该溶液中加入1.81g（0.01摩尔）2-（3，4-二甲氧苯基）乙胺。该反应混合物于室温搅拌8小时。然后将其倾入15ml水，滤出析出的结晶，用乙醇重结晶。
产率：2.44g（69%）
M.P：135-137℃。
实施例7
1-（5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基）-N-〔2-（3，4-二甲氧苯基）乙基〕硫代羧酰胺
将2.59g（0.01摩尔）1-（5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基）二硫代羧酸甲酯溶于10ml二甲亚砜中，在水冷却下，往该溶液中加入1.81g（0.01摩尔）2-（3，4-二甲氧苯基）乙胺。该反应混合物于室温下搅拌8小时。然后将其倾入到15ml水中，滤出析出的结晶，用乙醇重结晶。
产率：2.66g（84%）
M.P：142-143℃。
实施例8
1-（5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基）-N-（3-羟丙基）硫代羧酰胺
在0.92ml（0.12摩尔）3-氨基丙醇存在下，将2.59g（0.01摩尔）1-（5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基）二硫代羧酸甲酯于25ml甲醇中沸腾搅拌1小时。然后将该反应混合物蒸发至干，残余物用乙腈重结晶。
产率：2.70g（94%）
M.P：116-118℃。
实施例9
1-（5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基）-N-（3-羟丙基）硫代羧酰胺
在0.92ml（0.12摩尔）的3-氨基丙醇存在下，将2.59g（0.01（摩尔）1-（5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基）二硫代羧酸甲酯于30ml二噁烷中沸腾搅拌1小时。然后将该反应混合物蒸发至干，残余物用甲醇重结晶。
产率：2.48g（84%）
M.P：116-118℃。
实施例10
1-（5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基）-N-（2-羟乙基）硫代羧酰胺
在0.72ml（0.12摩尔）2-氨基乙醇存在下，将2.59g（0.01摩尔）1-（5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基）二硫代羧酸甲酯于25ml甲醇中沸腾搅拌1小时。然后将该反应混合物蒸发至干，残余物用水重结晶。
产率：2.47g（91%）
M.P：146-148℃
实施例11
1-（5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基）-N-（2-羟乙基）硫代羧酰胺
在0.72ml（0.12摩尔）2-氨基乙醇存在下，将2.59g（0.01摩尔）1-（5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基）二硫代羧酸甲酯于30ml二噁烷中沸腾搅拌1小时。然后将该反应混合物蒸发至干，残余物用甲醇重结晶。
产率：2.34g（86%）
M.P：146-148℃。
实施例12
1-〔5-氨基-3-二甲氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基〕-N-（2-羟乙基）硫代羧酰胺
在0.72ml（0.12摩尔）2-氨基乙醇存在下，2.17g（0.01摩尔）1-〔5-氨基-3-二甲氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基〕二硫代羧酸甲酯于10ml乙醇中沸腾搅拌1小时。然后将该反应混合物冷却，滤出析出的结晶，用2-丙醇重结晶。
产率：1.89g（82%）
M.P：148-150℃。
实施例13
1-〔5-氨基-3-（4-甲基
Figure 901094048_IMG27
嗪基）-1H-1，2，4-三唑-1-基）-N-（2-羟乙基）硫代羧酰胺
在0.72ml（0.12摩尔）2-氨基乙醇存在下，2.72g（0.01摩尔）1-〔5-氨基-3-（4-甲基
Figure 901094048_IMG28
嗪基）-1H-1，2，4-三唑-1-基〕二硫代羧酸甲酯于10ml乙醇中沸腾搅拌1小时。然后冷却该反应混合物，滤出析出的结晶，用2-丙醇重结晶。
产率：2.50g（88%）
M.P：181-183℃。
实施例14
1-（5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基）-N-（2-羟丙-1-基）硫代羧酰胺
在0.93ml（0.12摩尔）2-羟丙胺存在下，2.59g（0.01摩尔）1-（5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基）二硫代羧酸甲酯于30ml二噁烷中沸腾搅拌2小时。然后蒸发该反应混合物至干，残余物用甲醇重结晶。
产率：2.32g（81%）
M.P：135-137℃。
实施例15
1-（5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基）-N-（2，2-二甲氧乙基）磁代羧酰胺
在1.3ml（0.12摩尔）2-氨基乙醛缩二甲醇存在下，2.59g（0.01摩尔）1-（5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基）二硫代羧酸甲酯于30ml二噁烷中沸腾搅拌2小时。然后蒸发该反应混合物至干，残余物用乙醇重结晶。
产率：2.37g（75%）
M.P：134-135℃
实施例16
1-（5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基）-N-（2，2-二甲氧乙基）硫代羧酰胺
在1.3ml（0.12摩尔）2-氨基乙醛缩二甲醇存在下，2.59g（0.01摩尔）1-（5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基）二硫代羧酸甲酯于20ml甲醇中沸腾搅拌4小时。然后冷却反应混合物，滤出析出的结晶，用乙醇重结晶。
产率：2.80g（88%）
M.P：134-135℃。
实施例17
1-（5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基）-N-（2-甲氧乙基）硫代羧酰胺
在1.03ml（0.12摩尔）2-甲氧乙胺存在下，2.59g（0.01摩尔）1-（5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基）二硫代羧酸甲酯于30ml二噁烷中沸腾搅拌4小时。然后蒸发该反应混合物至干，残余物用2-丙醇重结晶。
产率：2.06g（72%）
M.P：103-105℃。
实施例18
1-（5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基）-N-（2-羟乙基）硫代羧酰胺
在0.72ml（0.12摩尔）2-氨基乙醇存在下，2.20g（0.01摩尔）1-（5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基）-N-（2-羟乙基）硫代羧酰胺
在0.72ml（0.12摩尔）2-氨基乙醇存在下，2.20g（0.01摩尔）1-（5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基）二硫代羧酸甲酯于12ml乙醇中在室温下搅拌12小时。然后真空蒸发该反应混合物至干，残余物用乙腈重结晶。
产率：0.68g（29%）
M.P：131-132℃。
实施例19
1-（5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基）-N-（2-羟丁-1-基）硫代羧酰胺
在0.95ml（0.01摩尔）2-氨基丁醇存在下，2.59g（0.01摩尔）1-（5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基）二硫代羧酸甲酯于15ml二甲亚砜中在室温下搅拌10小时。然后将5g碎冰和10ml水加到该反应混合物中，滤出析出的结晶，用异丙醇重结晶。
产率：0.69g（23%）
M.P：133-135℃。
实施例20
1-（5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基）-N-｛3-〔3-（1-
Figure 901094048_IMG29
啶基甲基）苯氧〕丙基｝硫代羧酰胺
将2.20g（0.01摩尔）1-（5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基）二硫代羧酸甲酯溶于5ml二甲基亚砜中，然后在水冷却下，往该反应混合物中加入2.48g（0.01摩尔）3-〔3-（1- 啶基甲基）-苯氧〕丙胺。该混合物于室温搅拌5小时。然后往其滴入少量水（约1ml），滤出析出的结晶，用乙醇重结晶。
产率：1.93g（46%）
M.P：117-118℃。
实施例21
1-（5-氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基）-N-｛3-〔3-（1- 啶基甲基）苯氧〕丙基｝硫代羧酰胺
将1.74g（0.01摩尔）1-（5-氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基）二硫代羧酸甲酯溶于10ml二甲亚砜中，然后往其中加入2.48g（0.01摩尔）3-〔3-（1- 啶基甲基）-苯氧〕丙胺。该反应混合物于室温搅拌12小时，然后滤出析出的结晶，用乙醇重结晶。
产率：1.57g（42%）
M.P：102-105℃。
实施例22
具有下面组成的片剂是由制药工业的已知方法制备的。
组分  量，mg/片
1-（5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，
4-三唑-1-基）-N-｛3-〔3-（1-  250
啶基甲基）苯氧〕丙基｝硫代羧酰胺
乳糖  61.8
马玲薯淀粉  43.2
聚乙烯吡咯酮  22.5
硬脂酸  9.0
滑石  13.5
总量：400mg
实施例23
具有下面组成的软膏是由制药工业中的已知方法制备的：
组成  量，mg/片
1-（5-氨基-3-吗啉代-1H-1，
2，4-三唑-1-基）-N-｛3-〔3  500
（1- 啶基甲基）苯氧〕丙基｝硫代羧酰胺
Unguentum  hydrophilicum  nonbonicum  10，000
该活性成份在软膏的外相呈溶解状态。
实施例24
具有下面组成的栓剂是由制药工业中的已知方法制备的：
组分  量，mg/片
1-（5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，
4-三唑-1-基）-N-｛3-〔3-（1-  100
Figure 901094048_IMG35
啶基甲基）苯氧〕丙基｝硫代羧酰胺
卵磷脂  48
白蜂蜡  96
可可奶油  1870
蒸馏水  386
总量：2500mg
实施例25
具有下面组成的胶囊是由制药工业中的已知方法制备的：
组分  量，mg/片
1-（5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-
三唑-1-基）-N-｛3-〔3-（1- 啶 50
基甲基）苯氧〕丙基｝硫代羧酰胺
乳糖  119
马玲薯淀粉  10
硬脂酸镁  1
总量：180mg

Claims (10)

1、通式(Ⅰ)三唑基硫代酰胺和其药用酸加成盐：
Figure 901094048_IMG2
其中
Q为氢或任意带有一或多个C1-4烷基取代基的杂环，或式SR1基团，其中
R1代表含1-6个碳原子的直链或支链烷基，或式NR2R3基团，其中
R2和R3分别代表氢，直链或支链C1-4烷基或C2-6链烯基，
Y代表带有一或多个羟基或C1-4烷氧基取代基的C1-4烷基，苯环上任意带有一或多个C1-4烷氧基的苯基-(C1-4烷基)，或苯环上由带有含氮杂环的C1-4烷基任意取代的苯氧-(C1-4烷基)。
2、根据权利要求1的化合物或其药用酸加成盐，其中Q代表吗啉代，二-（C1-6烷基）-氨基或4-甲基
Figure 901094048_IMG3
嗪基，Y代表可由一或二个C-4烷氧基任意取代的3-〔3-（1- 啶基甲基）苯氧〕丙基2-苯乙基。
3、椐权利要求1的下面通式（1）化合物和其药用酸加成盐：
1-5-氨基-3-（4-甲基 嗪基）-1H-1，2，4-三唑1-基〕-N-｛3-〔3-（1-
Figure 901094048_IMG6
啶基甲基）苯氧〕丙基｝硫羧酰胺，1-〔5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑1-基〕-N-〔2-（3，4-二甲氧苯基）乙基〕硫代羧酰胺
1-5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基）-1｛3-〔3-（1-
Figure 901094048_IMG7
啶基甲基）苯氧〕丙基｝硫代羧酰胺，
1 5-氨-3-二甲氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基〕-｛3-〔3-（1-
Figure 901094048_IMG9
啶基甲基）苯氧〕丙基｝硫代羧酰胺。
4、制备通式（1）化合物的方法，其包括将通式
（Ⅱ）三唑基二硫代酯（其中Q如上所述，R4为C1-4烷基或由卤原子任意取代的苯基-（C1-4烷基））与Y如上定义的式（Ⅲ）的胺衍生物反应，
如需要，将通式（Ⅰ）化合物转变为其酸加成盐，或由其酸加成盐得到通式（Ⅰ）的游离碱，或将通式（Ⅰ）碱的酸加成盐转变为其另一酸加成盐。
5、根据权利要求4的方法，其包括该反应在对反应物呈惰性的溶剂中进行，优选在C1-4醇，卤代C1-2烷羟或芳香烃溶剂中，如氯苯，二噁烷，乙腈或二甲基亚砜。
6、根据权利要求4或5的方法，其包括：该反应在0°-160℃，优选20℃-120℃，进行。
7、药物组合物，其包括将作为活性成份的至少一种通式（Ⅰ）化合物或其药用盐与适宜的固体或液体药物载体相混合。
8、根据权利要求7制备药物组合物的方法，其包括将通式（Ⅰ）化合物或其药用酸加成盐与适宜的惰性固体或液体治疗用载体相混合。
9、将通式（Ⅰ）化合物或其药用酸加成盐用于制备具有镇静，抗抑郁和/或抗痉挛作用的药物组合物。
10、镇静，抗抑郁和/或抗痉挛的方法，其包括给患者服用有效量的通式（Ⅰ）化合物或其药用盐。
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