CN1133837A - 取代的1h-咪唑 - Google Patents

取代的1h-咪唑 Download PDF

Info

Publication number
CN1133837A
CN1133837A CN95120834A CN95120834A CN1133837A CN 1133837 A CN1133837 A CN 1133837A CN 95120834 A CN95120834 A CN 95120834A CN 95120834 A CN95120834 A CN 95120834A CN 1133837 A CN1133837 A CN 1133837A
Authority
CN
China
Prior art keywords
imidazoles
compound
tetrahydrochysene
naphthyl
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN95120834A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1054376C (zh
Inventor
J·P·吉尔斯
G·莫特
E·迪佛尔丁格
J·P·海尼查特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
UCB SA
Original Assignee
UCB SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by UCB SA filed Critical UCB SA
Publication of CN1133837A publication Critical patent/CN1133837A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1054376C publication Critical patent/CN1054376C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

取代的4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1H-咪唑和4-(2，3，-二氢-1H-茚-1-基)-1H-咪唑，其光学异构体及其外消旋混合物、其盐、制备他们的方法和含有他们的治疗组合物，这些化合物具有下列通式，其中n＝1或2，R1、R2、R3和R4二氢、卤、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，R5＝氢或烷基，条件是，当n为2时，R1、R2、R3、R4和R5不能同时为氢。这些新的化合物显示抗缺血和抗高血压的活性。

Description

取代的1H-咪唑
本发明涉及新的取代的4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1H-咪唑和4-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-咪唑，及其无毒可药用酸加成盐，也涉及其制备方法及其治疗用途。
本发明也涉及含有这些新的化合物的药物组合物。
K.Matsumoto等人(203rd ACS National Meeting，Poster n.MEDI-164，旧金山，1992年4月5-10日)合成了4-(1，2，3，4-四氢-1-甲基-1-萘基)-1H-咪唑和1位脱甲基的衍生物。研究了这些化合物激动α2-肾上腺素能受体的特性。然而，该文章中仅提及脱甲基衍生物对α-肾上腺素能受体略具有亲和性。
美国专利4923865(由本发明代理人代理)描述了具有抗心肌缺血特性和强的突触前α2-肾上腺素能受体激动活性的1-(1H-咪唑-4-基)烷基-苯甲酰胺。这些化合物也显示一定的利尿活性。
继续在这一领域进行探索，我们现在合成了新的取代的1H-咪唑，这些化合物出人意料地同时具有α2-突触前激动和α1-突触后拮抗特性。
本发明化合物不仅拥有与其α2-突触前激动特性有关的极好的抗心肌缺血特性，而且拥有α1-肾上腺素能受体拮抗特性，这使得他们因外周血管舒张作用而另外具有抗高血压活性。
所以，这些新的化合物特别是可用于预防和治疗通常由缺血引起的疾病。在心脏水平，绞痛是急性心肌缺血的临床表现，它是因心肌对氧的需求和由冠状循环供应的氧之间的短暂不平衡引起的，这种不平衡在某些情况下可导致心肌梗塞。出于这种原因，这些化合物对于治疗绞痛和心肌梗塞是特别有用的。这些病理性缺血疾病经常由动脉高血压引起并表现为动脉高血压综合症，这代表着加重因素，因为血管的阻力与心肌对需求的增加相反，而且扩大了冠状循环对氧的供需之间的不平衡。
除了因α2肾上腺能受体激动特性而对缺血具有有益的作用之外，本发明的化合物也具有与其α1-肾上腺能受体拮抗特性相关的有益效果，这与所观察的抗高血压作用相对应。这两种特性的意想不到的结合使本发明化合物具有新的治疗面貌，它对伴有动脉高血压的局血疾病特别有用，不管动脉高血压是缺血的原因还是结果。
因此，本发明化合物对治疗高血压性缺血心脏病是特别有用的，因为，几乎到目前为此，还不得不联合使用药物如β-阻断剂和硝酸酯衍生物或二氢吡啶和硝酸酯衍生物，或者不得不使用结合两种互补特性的化合物或化合物的混合物，如拉贝洛尔(α-拮抗剂和β-阻断剂)。
本发明化合物在一个而且是唯一的分子中有利地结合了α1-突触后拮抗剂和α2-突触前激动剂的两种特性。
除了对缺血和动脉张力的作用之外，特性的这种特定组合的有益之处在于在敏感的受体中可避免所有的加重气喘的危险(不同于β-阻断剂)的事实。也避免了β-阻断剂引起对脂质体的有害影响。正相反，按照文献的报道，有利的效果甚至可望用作选择性的α1-拮抗剂。
本发明的新的化合物为具有下列通式的取代的4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1H-咪唑和取代的4-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-咪唑或其无毒可药用酸加成盐：
Figure A9512083400081
其中n＝1或2，
R1，R2，R3和R4，可相同或不同，各自代表氢或卤原子，羟基，或烷基或烷氧基，且
R5代表氢原子或烷基，
其条件是当n等于2时，R1、R2、R3和R4不能同时为氢。
烷基和烷氧基含1-4个碳原子。
当n为1时，本发明的化合物为4-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-咪唑；当n为2时，本发明的化合物为4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1H-咪唑。
该分子中包含一个手征性碳原子。因此，式I化合物或者为外消旋形式或者为一种或另一种对映体形式。这样的各种形式也落在本发明的范围之内。
本发明优选的化合物是：(+)-4-(1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑。4-(1，2，3，4-四氢-5-甲基-1-萘基)-1H-咪唑，4-(2，3-二氢-5-甲氧基-1H-茚-1-基)-1H-咪唑，(+)-5，6，7，8-四氢-5-(1H-咪唑-4-基)-2-萘酚，4-(1，2，3，4-四氢-5-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑，5，6，7，8-四氢-5-(1H-咪唑-4-基)-1-萘酚，4-(1，2，3，4-四氢-6-甲基-1-萘基)-1H-咪唑，2，3-二氢-1-(1H-咪唑-4-基)-1H-茚-5-酚，4-(1，2，3，4-四氢-8-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑，4-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑，5，6，7，8-四氢-5-(1H-咪唑-4-基)-2，3-萘二酚。
本发明也涉及式I取代的4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1H-咪唑和4-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-咪唑的无毒可药用酸加成盐。可提及的可药用酸的例子包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有机酸如醋酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、水杨酸和马来酸等。
制备下式4-(1，2，3，4，-四氢-1-萘基)-1H-咪唑的总方法包括：其中R1、R2、R3和R4各自表示氢或卤原子、烷基或烷氧基，该烷基和烷氧基具有1-4个碳原子，环化下式的4-苯基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇，
Figure A9512083400101
其中R1、R2、R3和R4定义同上，R5表示氢原子或具有1-4个碳原子的烷基。
该环化反应通常是在有机酸如甲酸(它同时也起溶剂的作用)存在下并在溶剂的沸点温度下进行的。
制备下式取代的4-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-咪唑的方法：
Figure A9512083400102
其中R1、R2、R3和R4各自代表氢或卤原子，烷基或烷氧基，该烷基或烷氧基具有1-4个碳原子，包括用分子氢催化氢化下式的4-(1H-茚-3-基)-1H-咪唑
Figure A9512083400103
其中R1、R2、R3和R4定义同上，R5表示氢原子或具有1到4个碳原子的烷基。
该反应通常在高压釜中，在1至10kg氢压下，在溶剂中，在催化剂如披钯碳的存在下，在20到80℃的温度下进行。
在另一个涉及制备式I取代的1H-咪唑其中R1、R2、R3和R4至少一个表示羟基，选择性地脱去下式取代的1H-咪唑中的一个或几个具有1-4个碳原子的烷基的实施方案
Figure A9512083400111
                      R1、R2、R3或R4为C1-C4烷氧基的式(I)其中n＝1或2，且R1’、R2’、R3’和R4’表示氢或卤原子，烷基或烷氧基，该烷基或烷氧基具有1-4个碳原子，至少一个R1’、R2’、R3’和R4’表示烷氧基且R5定义同上，是在溶剂的溶液中，通过用氢溴酸或三溴化硼(BBr3)处理式IV化合物来进行的。
通过已知的方法，可由式I的1H-咪唑来制备无毒可药用酸加成盐。
外消旋混合物形式的式I化合物可通过常规方法分成对映体，或者通过分步结晶由加光学活性酸到外消旋混合物中而获得的非对映异构体盐，或者通过在手性载体如共轭嫁接有牛血清血蛋白(BSA)的二氧化硅，或含α-糖蛋白或β-环糊精的相上对外消旋混合物进行色谱层析来进行分离。为了提高对映体的分离效果，连续几次通过手征性色谱柱有时可能是必需的。
可由适当取代的式V溴化衍生物和由式VI的1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-甲醛，通过在镁转动剂存在下的格利雅反应，按下列方程式制备式II起始物4-苯基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇
Figure A9512083400121
在这些结构式中，R1、R2、R3和R4各自表示氢或卤原子，烷基或烷氧基，该烷基或烷氧基具有1到4个碳原子且R5定义同上。
用作起始材料的式V溴化衍生物是已知的或商品化合物。
通常，可通过使用活化的MnO2，按J.L.Kelley，C.A.Miller和E.W.Mclean(J.Med.Chem.20，(1977)，721-723)描述的方法氧化相应的1H-咪唑-4-甲醇来制备式VI的1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛。
可通过多步法制备式III起始物4-(1H-茚-3-基)-1H-咪唑：
(1)按下列方程式，在合适的式VII苯甲醛和式VIII的1-(1-三苯甲基-1H咪唑-4-基)-1-乙酮之间进行克莱森-施密特缩合反应，以便获得式IX的3-苯基-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烯-1-酮：
(2)按下列方程式，在4kg氢压下，在氧化铂存在下，将3-苯基-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)2-丙烯-1-酮氢化为相应的1-丙酮：
Figure A9512083400132
(3)然后通过加热式X化合物的甲酸液来脱三苯甲基为下式的1-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-1-丙酮：
Figure A9512083400141
(4)将式XI化合物在酸介质中环化而形成式III的4-(1H-茚-3-基)-1H-咪唑
Figure A9512083400142
在这些结构式中，R1、R2、R3和R4各自表示氢或卤原子，烷基或烷氧基，该烷基或烷氧基具有1到4个碳原子且R5定义同上。
采用J.L.Kelley等人(J.Med.Chem.20，(1977)，721-723，以及美国专利4814343，第18列)描述的方法，用MnO2氧化α-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醇可获得用作起始材料的1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1-乙酮。
如上文所述，式I的取代的1H-咪唑及其无毒可药用酸加成盐具有有用的药理特性；特别是，已经发现，他们具有极好的抗心肌缺血特性，同时具有有用的抗高血压特性。
下面提供药理试验来说明这些化合物的各种特性。
对本发明的下列化合物进行体外和体内药理试验：(+)-4-(1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑(化合物A)，4-(1，2，3，4-四氢-5-甲基-1-萘基)-1H-咪唑(化合物B)，4-(2，3-二氢-5-甲氧基-1H-茚-1-基)-1H-咪唑(化合物C)，(+)-5，6，7，8-四氢-5-(1H-咪唑-4-基)-2-萘酚(化合物D)，4-(1，2，3，4-四氢-5-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑(化合物E)，5，6，7，8-四氢-5-(1H-咪唑-4-基)-1-萘酚盐酸盐(化合物F)，4-(1，2，3，4-四氢-6-甲基-1-萘基)-1H-咪唑(化合物G)，2，3-二氢-1-(1H-咪唑-4-基)-1H-茚-5-酚盐酸盐(化合物H)，4-(1，2，3，4-四氢-8-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑(化合物I)，4-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑(化合物J)，和5，6，7，8-四氢-5-(1H-咪唑-4-基)-2，3-萘二酚盐酸盐(化合物K)。1.抗缺血和抗高血压活性
通过其抑制大鼠中由冠状动脉闭塞引起的心电图T波升高的能力来证明化合物的抗心肌缺血活性。连续检测动脉血压也能揭示抗高血压效果。试验所使用的动物为Sprayue-Dawley系的雄性患白化病的大鼠，体重220到280g。在实验的那一天，经腹膜内给予戊巴比妥(60mg/kg)来麻醉动物，然后安装气管插管。按Johnston等人(Can.J.Physiol.Pharmacol.，61(1983)，1340-1353)的方法在下行左侧前端冠状动脉周围安装结扎系统。闭合胸腔后，在动物体上安装三个电极(“V4”胸诱导)，以便连续记录心电图信号的形状(特别是T波)。将导管插入右颈动脉和右颈静脉来测量动脉血压和静脉给予试验化合物或赋剂溶液。进行4次45秒的冠状阻塞，分别以30、35和30分钟为再灌注时间。第3次阻塞前30分钟，静脉给予被研究的化合物或赋剂。在整个试验期中，连续测量心电图信号T波和动脉压。
通过比较第三次、第四次阻塞(即给药后30分钟、60分钟)与第二次阻塞(即给药前)的T波升高的幅度来确定本发明化合物的效果。所得结果概括在下表I中，其中：
第一列表示被试验的化合物；
第二列表示所给化合物的剂量，以摩尔/kg来表示；
第三和第四列表示通过给予被试验化合物而产生的抗缺血作用，抗缺血作用表示对由冠状阻塞第3和第4次时引起的T波升高的减小，用与第2次阻塞(给予化合物前)的百分比来表示(分别为△T3和△T4)。
第五和第六列表示给予试验化合物后所产生的抗高血压效果，抗高血压效果按静脉注射被试验化合物后a)5到30分钟之间，和b)30到60分钟之间测量的动脉血压最大降低值来表示(分别为△Pa和△Pb)。用与注射前测量的值的百分比来表示比降低值。
用下列产物作为参照物：
羟甲唑啉：3-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-(1，1-二甲基乙基)-2，4-二甲基苯酚，一种突触前α2-激动剂；
mivazerol：2-羟基-3-[(1H-咪唑-4-基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐，突触前α2-激动剂(美国专利4923865)；
哌唑嗪：1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-呋喃基羰基)哌嗪，突触后α1拮抗剂，和：
普萘洛尔：1-[(1-甲基乙基)氨基]-3-(1-萘基氧基)-2-丙醇，常规的抗高血压剂和β-阻断剂。
                             表I
                     抗缺血和抗高血压活性
    化合物1     剂量       ΔT3   ΔT4   ΔPa   ΔPb(摩尔/kg)    (％)   (％)   (％)   (％)
       A      3.2×10-7    -80    -33    -32    -28B      3.2×10-8    -48    -29    -33    -16C      3.2×10-7    -52    -66    -44    -43D      1.0×10-7    -50    -31    -30    -17E      1.0×10-7    -31    -13    -45    -20F      3.2×10-7    -64    -59    -32    -36G      3.2×10-7    -24    -16    -22    -14H      3.2×10-7    -48    -55    -23    -19I      1.0×10-6    -37    -57    -26    -16J      1.0×10-6    -31    -29    -23    -16K      3.2×10-7    -49    -47    -29    -41羟甲唑啉  3.2×10-8    -45    -38     0      0Mivazerol 3.2×10-8    -34    -22    -1     -6哌唑嗪    32×10-7      NS     NS    -34    -31普萘洛尔  3.2×10-6    -21    -30     7      5
NS：结果没有显著性差异(p＞0.05)
除了所测量的哌唑嗪降低T波升高的值之外，表I中给出的所有数据在统计学上都具有显著性差异(P＜0.05)。该表显示本发明化合物在10-6到3.2×10-8摩尔/kg剂量时是抗缺血的(-13％≤ΔT≤-80％)。在相同剂量下，该特性伴随有降低动脉血压(-14％≤ΔP≤-46％)。
所引证的参照物也显示典型的突触前α2激动剂如羟甲唑啉或mivazerol缺乏对动脉血压的作用(0≤△P≤-6％)而α1拮抗剂型抗高血压药如哌唑嗪缺乏显著的抗缺血作用。最后会注意到，从抗缺血活性的观点以及从抗高血压作用的观点来看，本发明产物的活性的比普萘洛尔(临床上用于治疗心肌缺血的常规药物)更强。
2.对豚鼠回肠的刺激作用
将系于等长拉力计上的纵向肌肉带悬于Tyrode’s溶液中并在1g的张力下拉紧(G.M.Drew，Brit.J.Pharmacol.64，(1978)，293-300；M.Andre’jak etal.，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharm-macol.314，(1980)，83-87)。
电刺激与回肠段相关的副交感神经引起肌肉收缩。在突触前α2激动剂存在下，这种收缩被减小，而且收缩被减小的大小取决于所使用激动剂的浓度。同时存在α2-拮抗剂如α-育亨宾宁碱时，拮抗这种作用。在浓度增加范围为10-10到10-4摩尔1L下，试验被研究的化合物。
测定减少30％肌收缩张力时的IC30浓度(以摩尔/L表示)。表II显示由本发明化合物获得的IC30浓度(以摩尔/L表示)。
            表II
     抑制豚鼠回肠的收缩
    化合物    IC30(摩尔/l)
      ABCDEFGHIJK羟甲唑啉     3×10-88.8×10-103.2×10-81.8×10-91.7×10-93.7×10-93×10-83.6×10-88×10-61.3×10-71.6×10-81.2×10-8
在α-育亨宾宁碱以10-6摩尔/L浓度存在下，减少30％肌收缩张力所必需的化合物的浓度是较高的，并变得高于10-6摩尔/L，这证明本发明化合物确实在突触前α2-肾上腺能受体上起作用。表II也说明，本发明化合物的活性至少与常规的突触前α2激动剂如羟甲唑啉一样(如果不是更强的话)。
3.突触后α1拮抗活性
一种非选择性α-激动剂如去甲肾上腺素诱导分离的大鼠主动脉持续收缩(J.M.Van Rossum Arch.Int.Pharmacodyn.143，(1963)，299-330)。α1-肾上腺素能阻断物如哌唑嗪能抑制这种收缩。在本试验中，用去甲肾上腺素以3.2×10-8摩尔/L的浓度来进行对照收缩。洗涤并稳定样本后，将被试验化合物加到浴器中。被试验化合物加入后5分钟，加入去甲肾上腺素，并测量对由去甲肾上腺素诱导的收缩的抑制作用。接着，增加被试验化合物的浓度来第二次和第三次评价对由去甲肾上腺素诱导的收缩的抑制作用。
下表III给出对由去甲肾上腺素诱导的收缩产生30％抑制作用的浓度，以摩尔/升来表示。
       表III
  突出后α1-抗活性
化合物     ED30(摩尔/l)
  A        2.1×10-8
  B        3.3×10-8
  C        1.0×10-7
  D        4.2×10-7
  E        4.6×10-7
  F        2.3×10-7
  G        7.2×10-8
  H        2.1×10-7
  I        1.8×10-6
  J        2.9×10-6
哌唑嗪     2.3×10-10
尽管活性比哌唑嗪(如上所述，它不具有抗缺血作用)小，但本发明化合物通常以微摩尔/L或更低的次序浓度显示α1-拮抗活性。这些活性和突触前α2激动特性说明本发明化合物同时具有抗缺血和抗高血压的特性。
4.毒性
通过Irwin’s试验法(S.Irwin，Psychopharmacologia(Berl.)，13，(1968)，222-257)，在雄性NMRI小鼠中测定本发明化合物的毒性。
腹膜内给予以3只为一组的小鼠渐进剂量的被研究产物，直到达到致死剂量(使三只动物中的两只在48小时内死亡的剂量)。下表IV给出所观察的本发明化合物的致死剂量。由该表可见，本发明化合物的毒性并不很高。
           表IV
           毒性
化合物            致死剂量
                  (mg/kg)
A                 228.3
B                 ＞67.9
C                 214.3
D                 ＞68.6
E                 127.8
F                 214.3
G                 118.9
H                 236.7
I                 228.3
J                 258.3
K                 ＞854
含本发明化合物的药用组合物可以口服，非肠道或肠道给药。
可用于口服给药的药用组合物可以是固体或液体，例如剂型为片剂(包衣或未包衣的)，丸剂，糖衣丸，明胶胶囊，溶液剂，糖浆剂等。
类似地，用于非肠道给药的组合物是这种给药方式已知的药用组合物，例如水性或油状溶液，悬浮液或乳浊液。用于肠道给药的，含本发明化合物的组合物通常以栓剂的剂型使用。
按药剂人员通常使用的方法制备药用剂型如注射溶液，注射悬浮液，片剂，滴剂，栓剂等。
本发明化合物与固体或液体，无毒，可药用的载体，并且可有可无地与分散剂，崩解剂，稳定剂等混合。如果需要，也可以加入矫味和着色剂等。
根据病人和给药方式，并且特别根据给药次数，药用组合物中活性化合物的比例可以在很大限度内变化。
至于每日剂量，依赖于给药方式，可以在很大剂量单位范围内变化。例如，静脉注射每日剂量可以从2-250μg的活性化合物，每日一或两次，或者口服给药可以再从20μg-5mg的活性化合物，每日一或两次。
通过含本发明化合物的组合物的非限定实施例如下给出；
a)静脉给药用无菌溶液的实例：活性化合物                    0.25mg醋酸钠                        19.15mg醋酸                          3.59mg氯化钠                        81.0mg无菌水                        加至10ml
(溶液无菌过滤后，装在10ml棕色安瓿中)。
b)片剂处方的实例：活性化合物                    0.5mg玉米淀粉                      38mg乳糖                          63mg硬酯酸镁                      1.2mg聚乙烯吡咯烷酮                2.5mg
为说明本发明取代的1H-咪唑的制备及其中间体的制备，给出下列非限定实施例。实施例1.制备式I4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1H-咪唑(n＝2；R1，R2，E3和R4＝H，卤素或具有C1-C4的烷基或烷氧基；并且R5＝H或具有C1-C4的烷基)。1.1.制备式V的起始溴化衍生物。1.1.a.1-(3-溴丙基)-2-甲苯。
按R.Durand-Dran在Ann.Chim.(巴黎)，4(1959)，45-86中所述的方法来制备该化合物。1.1.b.1-(3-溴丙基)-3-甲苯。
按M.T.Bogert等人在J.Am.Chem.Soc.，56(1934)，959-963中所述的方法来制备该化合物。1.1.c.1-(3-溴丙基)-3-氯苯
按H.Konig等人在Chem.Ber.，92(1959)，429-433中所述的方法来制备该化合物。1.1.d.1-(3-溴丙基)-3-(1-甲基乙氧基)苯。1.1.e.1-(3-溴丙基)-2，3-二甲氧基苯。1.1.f.1-(3-溴丙基)-3，4-二甲氧基苯。1.1.g.1-(3-溴丙基)-3-甲氧基苯。1.1.h.1-(3-溴丙基)-2-甲氧基苯。1.1.j.1-(3-溴丙基)-2-氯-5-甲氧基苯。按T.Horaguchi等人在J.Het.Chem.，26(1989)，365-369中所述的方法来制备化合物1.1.d，1.1.e，1.1.f，1.1.g，1.1.h和1.1.j。1.2制备式VI的起始物1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-甲醛。1.2.a1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-甲醛。
按J.L.Kelley等人在J.Med.Chem.，20(1977)，721-723中所述的方法来制备该化合物。1.2.b5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-甲醛。
按美国专利号4,923,865中实施例1.B.3.c中所述的方法来制备该化合物。1.3制备式II4-苯基-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇。
按下述方法制备这些化合物：制备在140mml干乙醚中含0.235mol实施例1制备的溴化衍生物的溶液。在氮气下，将0).25mole镁屑，140ml经钠/铅合金干燥的乙醚，碘结晶和约14ml(10％)以上制备的溴化衍生物的溶液导入安装有机械搅拌器，温度计，回流冷凝器和恒压滴液漏斗的4升4颈圆底烧瓶中。将混合物加热到反应开始的回流温度，然后逐渐并以混合物保持在回流温度的速度加入剩余的溴化衍生物溶液(90％)。在回流温度下，将混合物保持1小时以上，然后冷却至室温并滴加在1.25升干四氢呋喃中含0.23摩尔实施例1.2中制备的1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-甲醛的溶液。将反应混合物保持在室温1-4小时，同时通过HPLC色谱法监测反应。当认为反应结束时，将反应混合物在冰浴中冷却并滴加600ml饱和氯化铵水溶液。在室温下，将混合物搅拌半小时之后倾析。水相用250ml乙醚洗涤三次并将有机相收集到一起，然后经硫酸钠干燥。蒸掉溶剂并通过制备型HPLC色谱层析来纯化得到的油(固定相：15-40μm的硅胶；洗脱剂：98∶2(V/V)二氯甲烷-甲醇混合物)。1.3.a4-(2-甲基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇。
从实施例1.1.a和1.2.a制备的起始化合物可得到该化合物。将得到的4-(2-甲基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇，用乙酸乙酯重结晶。
产率：65％
M.Pt：125.1℃。
C33H32N2O的元素分析，用％表示：计算：   C83.86 H6.83 N5.93实测：    83.G8    6.91    5.991.3.b4-(3-甲基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇。
从实施例1.1.b和1.2.a制备的起始化合物可得到该化合物。将得到的4-(3-甲基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇，用乙酸乙酯重结晶。
产率：53％
M.Pt.：105.6℃
C33H32N2O的元素分析，用％表示：计算：   C83.86 H6.83  N5.93实测：    84.00    7.07     6.081.3.c4-(3-氯苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇。
从实施例1.1.c和1.2.a制备的起始化合物可得到该化合物。将得到的4-(3-氯苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇，用乙酸乙酯重结晶。
产率：45％
M.Pt.：127.6℃
C32H29ClN2O的元素分析，用％表示：计算：   C77.96 H5.92  N5.68实测：    78.08    6.02     5.461.3.d4-(3-(1-甲基乙氧基)苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇。
从实施例1.1.d和1.2.a制备的起始化合物可得到该化合物。产品用于以下步骤(实施例1.4.d)。
产率：≈25％
质谱：516(M+)，498(M+-水)，273(三苯基甲基阳离子)，243(M+-三苯基甲基阳离子)。1.3.e4-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇。
从实施例1.1.e和1.2.a制备的起始化合物可得到该化合物。将得到的4-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇，用乙醚重结晶。
产率：32.4％
M.Pt.：95-99℃
C34H34N2O3的元素分析，用％表示：计算：   C78.76 H6.56  N5.40实测：    78.47    6.58     5.471.3.f4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇。
从实施例1.1.f和1.2.a制备的起始化合物可得到该化合物。将得到的4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇，用乙酸乙酯重结晶。
产率：25.5％
M.Pt.：145-146℃
C34H34N2O3的元素分析，用％表示：计算：   C78.73 H6.60 N5.40实测：    78.98    6.70    5.401.3.g4-(3-甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇。
从实施例1.1.g和1.2.a制备的起始化合物可得到该化合物。将得到的4-(3-甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇，用乙酸乙酯重结晶。
产率：42.4％
M.Pt.：105-112℃
C33H32N2O2的元素分析，用％表示：计算：   C81.15 H6.56 N5.74实测：    80.55    6.65    5.601.3.h4-(2-甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇。
从实施例1.1.h和1.2.a制备的起始化合物可得到该化合物。将得到的4-(2-甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇，用甲苯重结晶。
产率：20％
M.Pt.：161℃
C33H32N2O2的元素分析，用％表示：计算：   C81.11 H6.60  N5.73实测：    81.40    6.62     5.781.3.i4-(3-甲氧基苯基)-1-(5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇。
从实施例1.1.g和1.2.b制备的起始化合物可得到该化合物。将得到的4-(3-甲氧基苯基)-1-(5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇，用乙酸乙酯重结晶。
产率：7％
M.Pt.：155℃
C34N34N2O2的元素分析，用％表示：计算：   C81.24 H6.82  N5.57实测：    80.95    6.84     5.391.3.j.4-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇。
从实施例1.1.j和1.2.a制备的起始化合物可得到该化合物。产品用于以下步骤(实施例1.4.j)。
产率：57％1.4.式II4-苯基-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇的环化
按下列方法进行环化：在室温下，将1g实施例1.3制备的4-苯基-1-(1-三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇溶解在10ml99％的甲酸中。将反应混合物加热至回流温度1-12小时同时通过反相HPLC色谱法来监测反应的进展。当认为反应结束时，在减压下蒸掉甲酸并将蒸馏残余物溶解在甲苯-水的混合物中。将水相倾析并用相同体积的甲苯洗涤。通过加入氢氧化钠的水溶液将水相调至PH9并用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机相并在减压下蒸去溶剂。通过制备型HPLC色谱层析来纯化得到的油。1.4.a4-(1，2，3，4-四氢-5-甲基-1-萘基)-1H-咪唑。
从实施例1.3.a制备的化合物可得到该化合物。将反应混合物保持在回流温度8小时。在下列条件下进行制备型色谱法：固定相：硅胶；洗脱剂：97.5∶2.5∶0.25(V/V/V)二氯甲烷-甲醇-12mol/1的氨水溶液的混合物。将最后得到的4-(1，2，3，4-四氢呋喃-5-甲基-1-萘基)-1H-咪唑，用乙酸乙酯重结晶。
产率：79.4％
M.Pt.：134.9％
C14H16N2的元素分析，用％表示：计算：   C79.2  H7.6  N13.2实测：    79.15    7.85    13.551.4.b4-(1，2，3，4-四氢-6-甲基-1-萘基)-1H-咪唑和4-(1，2，3，4-四氢-8-甲基-1-萘基)-1H-咪唑。
从实施例1.3.b可得到这两个异构体。将反应混合物保持在回流温度1小时。在下列条件下进行制备型色谱层析：固定相：硅胶；洗脱剂：95∶5∶0.5(V/V/V)二氯甲烷-2-丙醇，12mol/l的氨水溶液的混合物。将4-(1，2，3，4-四氢-6-甲基-1-萘基)-1H-咪唑用乙酸乙酯重结晶。
产率：8％
M.Pt.：138.8℃
C14H16N2的元素分析，用％表示：计算：   C79.2   H7.6  N13.19实测：    79.14     7.99    13.22并将4-(1，2，3，4-四氢-8-甲基-1-萘基)-1H-咪唑用乙酸乙酯-乙醚的混合物重结晶。
M.Pt：162℃
C14H16N2的元素分析，用％表示：计算：   C79.2  H7.6  N13.19实测：    79.48    7.98    13.421.4.c4-(6-氯-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1H-咪唑和4-(8-氯-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1H-咪唑。
从实施例1.3.c制备的化合物可得到这两个异构体。将反应混合物保持在回流温度12小时。在下列条件下进行制备型色谱分析：固定相：硅胶；洗脱剂90∶10∶5(V/V/V)乙酸乙酯-己烷-氨水溶液(用乙醇将12mol/l的氨水稀释至10％)的混合物。将得到的产品用乙酸乙酯重结晶。4-(6-氯-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1H-咪唑
M.Pt.151.7℃
C13H13ClN2的元素分析，用％表示：计 算：  C67.1  H5.63  N12.04实测：    67.0     5.7      12.59和4-(8-氯-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1H-咪唑。
M.Pt.：182.9℃
C13H13ClN2的元素分析，用％表示：计算：   C67.1  H5.63  N12.04实测：    67.04    5.68     12.261.4.d4-(1，2，3，4-四氢-6-(1-甲基乙氧基)-1-萘基)-1H-咪唑和4-(1，2，3，4-四氢-8-(1-甲基乙氧基)-1-萘基)-1H-咪唑。
从实施例1.3.d制备的化合物可得到这两个异构体。将反应混合物保持在回流温度6小时。在下列条件下进行制备型色谱分析：固定相：硅胶；洗脱剂：96∶4∶0.5(V/V/V)二氯甲烷-乙醇-12mol/1的氨水溶液的混合物。将得到的产品用乙酸乙酯-乙醚的混合物重结晶。4-(1，2，3，4-四氢-6-(1-甲基乙氧基)-1-萘基)-1H-咪唑。
产率：13％
M.Pt：111.9℃
C16H20N2O的元素分析，用％表示：计算：   C74.96 H7.9  N10.93实测：    74.75    8.14    10.85和4-(1，2，3，4-四氢-8-(1-甲基乙氧基)-1-萘基)-1H-咪唑。
M.Pt.：133.5℃
C16H20N2O的元素分析，用％表示：计算：   C74.96 H7.9  N10.93实测：    74.93    8.14    10.911.4.e4-(1，2，3，4-四氢-5，6-二甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑。
从实施例1.3.e制备的化合物可得到该化合物。将反应混合物保持在回流温度3小时。通过用乙酸乙酯重结晶来分离4-(1，2，3，4-四氢-5，6-二甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑。
产率：60％
M.Pt.：160℃
C15H18N2O2的元素分析，用％表示：计算：   C69.76 H6.97  N10.85实测：    70.00    7.03     10.771.4.f4-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑。
从实施例1.3.f制备的化合物可得到该化合物。将反应混合物保持在回流温度3小时。通过用乙酸乙酯重结晶来分离4-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑。
产率：73％
M.Pt.：140℃
C15H18N2O2的元素分析，用％表示：计算：   C69.76  H6.97  N10.85实测：    69.30     7.41     10.501.4.g4-(1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑和4-(1，2，3，4-四氢-8-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑。
从实施例1.3.g制备的化合物可得到这两个异构体。将反应混合物保持在回流温度3小时。在下列条件下进行制备型色谱分析：固定相：硅胶；洗脱剂：97.5∶2.5(V/V)二氯甲烷-甲醇的混合物。
将4-(1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-萘基)-1H-咪唑用乙酸乙酯重结晶。
产率：33％
M.pt.：160-165℃
C14H16N2O的元素分析，用％表示：计算：   C73.65 H7.06  N12.27实测：    73.70    7.05     12.27并将4-(1，2，3，4-四氢-8-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑用乙醚重结晶。
产率：46％
M.Pt.：135-140℃
C14H16N2O的元素分析，用％表示：计算：   C73.65 H7.06 N12.27实测：    73.30    7.12    12.271.4.h4-(1，2，3，4-四氢-5-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑。
从实施例1.3.h制备的化合物可得到该化合物。将反应混合物保持在回流温度2小时。在下列条件下进行制备型色谱分析：固定相：硅胶；洗脱剂：95∶5(V/V)二氯甲烷-甲醇的混合物。将得到的4-(1，2，3，4-四氢-5-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑用甲苯重结晶。
产率：20％
M.Pt.：156℃
C14H16N2O的元素分析，用％表示：计算：   C73.65 H7.06  N12.27实测：    73.43    7.09     12.101.4.i5-甲基-4-(1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑和5-甲基-4-(1，2，3，4-四氢-8-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑。
从实施例1.3.i制备的化合物可得到这两个异构体。将反应混合物保持回流温度2小时。在下列条件下进行制备型色谱分析：固定相：硅胶；洗脱剂：97∶3(V/V)二氯甲烷-甲醇的混合物。
将5-甲基-4-(1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑用2-丙醇重结晶。
M.Pt.：216℃
C15H18N2O的元素分析，用％表示：计算：   C74.34 H7.49  N11.56实测：    74.01    7.58     11.22并将5-甲基-4-(1，2，3，4-四氢-8-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑用2-丙醇-二(1-甲基乙基)醚的混合物重结晶。
M.Pt.：135℃
C15H18N2O的元素分析，用％表示：计算：   C74.34 H7.49  N11.56实测：    73.61    7.70     11.361.4.j4-(5-氯-1，2，3，4-四氢-8-甲氧基-萘基)-1H-咪唑。
从实施例1.3.j制备的化合物可得到该化合物。将反应混合物保持在回流温度3小时。用氯仿将4-(5-氯-1，2，3，4-四氢-8-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑从反应介质中萃取出来并用该溶剂重结晶。
产率：81％
M.Pt.：204℃
C14H15ClN2O的元素分析，用％表示：计算：   C64.0  H5.75  N10.66实测：    63.82    5.82     10.531.5制备光学活性的4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1H-咪唑。
(+)-4-(1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑和(-)-4-(1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑。
按照色谱法，在手征性载体上(购于DAICEL公司的CHIRACELOJ：对甲基苯甲酸纤维素，用80∶20∶0.1(V/V/V)己烷-2-丙醇-二乙胺的混合物作洗脱剂来解析实施列1.4.g制备的外消旋的4-(1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑。先洗脱下来的是(+)-4-(1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑：
用乙酸乙酯重结晶的产率：66％
M.Pt.：183℃
[α]D 25：+13.85℃(C＝1，甲醇)接着洗脱下来的是(-)-4-(1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑。
用乙酸乙酯重结晶后的产率：62％
M.Pt.：183℃
[α]D 25：-14.0℃(c＝1，甲醇)实施例2、制备式VI4-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-咪唑(n＝1，R1，R2，R3和R4＝H，卤素或具有C1-C4的烷基或烷氧基和R5＝H或具有C1-C4的烷基)。2.1制备式VIII的起始物1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-乙酮。1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-乙酮
按美国专利4,814,343实施例1.1B.4中所述的方法来制备该化合物。2.2制备式IX3-苯基-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烯-1-酮。2.2.a3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烯-1-酮。
在室温下，用超过5小时的时间，将0.149摩尔的2，3-二甲氧基苯甲醛加到在800ml乙醇和186ml2N氢氧化钠水溶液的混合液中含0.149摩尔实施例2.1制备的1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-乙酮的溶液中。然后，通过加入5N盐酸水溶液将反应介质调至PH7.5。蒸掉乙醇并且产生固体沉淀。滤出固体并在干燥前用水洗涤。将固体重新溶解在2升煮沸的2-丙醇中并滤掉不溶的盐。蒸掉一半2-丙醇并将3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基)-2-丙烯-1-酮重结晶。
产率：75％
M.Pt.：175-186℃
C33H28N2O3的元素分析，用％表示：计算：   C79.2  H5.60  N5.6实测：    78.25    5.70     5.372.2.b3-(3-甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烯-1-酮。
按实施例2.2.a所述的方法，从3-甲氧基苯甲醛开始制备该化合物。
产率：98％
M.Pt.：173-175℃
C32H26N2O2的元素分析，用％表示：计算：    C81.68   H5.56   N5.95实测：    81.65    5.62    5.992.3制备式X3-苯基-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丙酮。2.3.a3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丙酮。
在4kg氢气压力下并且在含3g氧化铂下，在20℃，将在800ml乙酸中的0.108摩尔实施例2.2.a制备的3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烯-1-酮氢化。在反应终点，滤掉催化剂并在减压下蒸去乙酸。
通过色谱法来纯化残留物(载体：硅胶；洗脱剂：99∶1∶0.1(V/V/V)二氯甲烷-甲醇-12mol/l的氨水溶液的混合物)。首先分离出3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丙酮并用于以下步骤(实施例2.4.a)，而且，通过继续色谱分析(洗脱剂：95∶5∶0.5(V/V/V)二氯甲烷-甲醇-12mole/l的氨水溶液的混合物)，接着分离出3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)-1-丙酮，该产品也用于以下步骤(例如，2.5.a)。2.3.b3-(3-甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丙酮。
按实施例2.3.a所述的方法得到该化合物。通过色谱分析，首先分离出3-(3-甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丙酮并用于以下步骤(实施例2.4.b)，并且通过继续色谱分析，接着分离出3-(3-甲氧基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)-1-丙酮，用乙酸乙酯重结晶并用于以下步骤(实施例2.5.b)。2.4制备式XI1-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-1-丙酮2.4.a3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)-1-丙酮。
在100ml甲酸中，将17.88g(0.0687mmole)实施例2.3.a制备的3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丙酮，在80℃下加热半小时。然后将反应介质冷却至室温并将冷却期间沉淀的三苯甲醇滤掉，蒸去甲酸并将残留物溶解在水中。通过加入12mmole/l的氨水溶液将水相调至PH9。滤出已形成的沉淀物并干燥，得到8.35g3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)-1-丙酮。
产率：90％
M.Pt.：120-125℃
C14H16N2O3的元素分析，用％表示：计算：   C64.6  H6.2  N10.76实测：    64.04    6.21    10.332.4.b3-(3-甲氧基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)-1-丙酮。
用实施例2.4.a相同的方法并用10.28g(0.0217mole)实施例的2.3.b制备的3-(3-甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丙酮作为起始物来制备该化合物，用乙酸乙酯重结晶后，得到3.18g3-(3-甲氧基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)-1-丙酮。
产率：73％
M.Pt：127-129℃
C13H14N2O2的元素分析，用％表示：计算：   C67.82 H6.08 N12.17实测：    67.18    6.10    11.702.5制备式III4-(1H-茚-3-基)-1H-咪唑。2.5.a4-(6，7-二甲氧基-1H-茚-3-基)-1H-咪唑
在室温下，将5g(0.0206mole)实施例2.4.a(和/或实施例2.3.a)制备的3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)-1-丙酮在100ml50∶50(V/V)的85％磷酸和95％硫酸的混合物中搅拌16小时。将反应介质倾在冰上，通过加入冷却到低于10℃的氢氧化钠水溶液，将混合物调至PH7.5，并且用二氯甲烷萃取混合物。将溶剂从有机相中蒸去并通过色谱法来处理残留物(固定相：硅胶；洗脱剂：95∶5(V/V)二氯甲烷-甲醇混合物)。得到2.3g4-(6，7-二甲氧基-1H-茚-3-基)-1H-咪唑。
产率：41％
M.Pt.：150℃2.5.b4-(6-甲氧基-1H-茚-3-基)-1H-咪唑。
用实施例2.5.a同样的方法并用12.93g(0.0562mole)实施例2.4.b(和/或实施例2.3.b)制备的3-(3-甲氧基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)-1-丙酮作起始物来制备该化合物，用乙腈重结晶后，得到3.76g4-(6-甲氧基-1H-茚-3-基)-1H-咪唑。
产率：31.5％
M.Pt.：170℃
C13H12N2O的元素分析，用％表示：计算：   C73.56    H5.70    N13.20实测：    73.50    5.70    13.232.6式III4-(1H-茚-3-基)-1H-咪唑的氢化2.6.a4-(2，3-二氢-4，5-二甲氧基-1H-茚-1-基)-1H-咪唑。
在40℃，在2kg氢气压力下，在披钯碳(Pd10％)存在下，将在200ml甲醇中的2.3g(0.0095mole)实施例2.5.a制备的4-(6，7-二甲氧基-1H-茚-3-基)-1H-咪唑氢化。在反应终点，滤出催化剂并蒸去甲醇。用乙酸乙酯重结晶残留物并得到4-(2，3-二氢-4，5-二甲氧基-1H-茚-1-基)-1H-咪唑。
M.Pt.：156-158℃
C14H16N2O2的元素分析，用％表示：计算：   C68.83 H6.60 N11.47实测：    68.94    6.63    11.342.6.b4-(2，3-二氢-5-甲氧基-1H-茚-1-基)-1H-咪唑。
按实施例2.6.a所述的方法，用实施例2.5.b制备的4-(6-甲氧基-1H-茚-3-基)-1H-咪唑作为起始物来制备该化合物。
产率：81.2％
M.Pt.：180-182℃
C13H14N2O的元素分析，用％表示：计算：   C72.89 H6.54 N13.08实测：    73.14    6.58    12.68实施例3制备式I5，6，7，8-四氢-5-(1H-咪唑-4-基)-萘酚和2，3-二氢-1-(1H-咪唑-4-基)-1H-茚酚(n＝1或2；R1，R2，R3和/或R4＝OH；并且R5＝H或具有C1-C4的烷基)。
按下列方法来制备化合物：在20ml在沸点恒沸的氢溴酸中，将1g至少携带一个具有1-4个碳原子的烷氧基的4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1H-咪唑或4-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-咪唑加热半小时。然后在减压下蒸去氢溴酸并将残留物溶解在水中，并且通过加入氢氧化钠的水溶液调至PH10。在减压下蒸去水并在沸点用L-丙醇提取。滤掉不溶性盐并部分蒸去溶剂直至出现结晶。如果用该方法不能分离这些化合物，按下列方法产生相应的氯化氢：将气态氢氯酸溶解在2-丙醇中并将先前产生的粗品化合物加到该溶液中。将已形成的沉淀滤出并且如果必要，通过重结晶来纯化。3.a(-)-5，6，7，8-四氢-5-(1H-咪唑-4-基)-2-萘酚
从1.5g实施例1.5制备的(+)-4-(1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑开始制备该化合物，得到0.7g(+)-5，6，7，8-四氢-5-(1H-咪唑-4-基)-2-萘酚。
M.Pt.：243-246℃
[α]D 25：+5.11°(c＝1，甲醇)
C13H14N2O的元素分析，用％表示：计算：   C72.87 H6.58 N13.07实测：    72.23    6.80    12.643.b(-)-5，6，7，8-四氢-5-(1H-咪唑-4-基)-2-萘酚。
从1.5g实施例1.5制备的(-)-4-(1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑开始制备该化合物，得到0.6g(-)-5，6，7，8-四氢-5-(1H-咪唑-4-基)-2-萘酚。
M.Pt.：243-246℃
[α]D 25：-5.5℃(c＝1，甲醇)3.c5，6，7，8-四氢-5-(1H-咪唑-4-基)-2，3-萘二酚盐酸盐。
从1.5g实施例1.4.f制备的4-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑开始制备该化合物，得到0.63g5，6，7，8-四氢-5-(1H-咪唑-4-基)-2，3-萘二酚盐酸盐。
M.Pt.：238-242℃
C13H14N2O2·HCl的元素分析，用％表示：计算：   C58.54 H5.67 N10.50实测：    57.21    5.73    10.173.d5，6，7，8-四氢-5-(1H-咪唑-4-基)-1，2-萘二酚盐酸盐。
从10.18g实施例1.4.e制备的4-(1，2，3，4-四氢-5，6-二甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑开始制备该化合物，用2-丙醇-二(1-甲基乙基)醚的混合物重结晶后，得到6.93g5，6，7，8-四氢-5-(1H-咪唑-4-基)-1，2-萘二酚盐酸盐。
产率：66％
M.Pt：245-250℃
C13H14N2O2·HCl的元素分析，用％表示：计算：   C58.53 H5.63 N10.50  Cl13.32实测：    58.47    5.66    10.53     12.863.e5，6，7，8-四氢-5-(1H-咪唑-4-基)-1-萘酚盐酸盐。
从1.66g实施例1.4.h制备的4-(1，2，3，4-四氢-5-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑开始制备该化合物，用2-丙醇-二(1-甲基乙基)醚的混合物重结晶后，得到1.28g 5，6，7，8-四氢-5-(1H-咪唑-4-基)-1-萘酚盐酸盐。
产率：85％
M.Pt.：215-222℃
C13H14N2O·HCl的元素分析，用％表示：计算：   C62.27 H6.03 N11.17实测：    60.36    6.07    10.393.f2，3-二氢-1-(1H-咪唑-4-基)-1H-茚-4，5-二酚盐酸盐。
从0.4g实施例2.6.a制备的4-(2，3-二氢-4，5-二甲氧基-1H-茚-1-基)-1H-咪唑开始制备该化合物，得到0.5g2，3-二氢-1-(1H-咪唑-4-基)-1H-茚-4，5-二酚盐酸盐。
产率：83％
M.Pt：240-245℃
C12H12N2O2.HCl的元素分析，用％表示：计算：   C57.04 H5.19 N11.09实测：    56.96    4.84    10.933.g2，3-二氢-1-(1H-咪唑-4-基)-1H-茚-5-酚酸盐。
从2g实施例2.6.b制备的4-(2，3-二氢-5-甲氧基-1H-茚-1-基)-1H-咪唑开始制备该化合物，得到0.36g 2，3-二氢-1-(1H-咪唑-4-基)-1H茚-5-酚盐酸盐。
M.Pt.：170℃
C12H12N2O·HCl的元素分析，用％表示：计算：   C60.88 H5.53 N11.83 Cl-114.98实测：    60.99    5.60    11.55    14.46

Claims (21)

1.一种化合物，选自下式的取代的4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1H-咪唑和取代的4-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-咪唑、其光学活性异构体及其外消旋混合物或其无毒可药用酸加成盐：
Figure A9512083400021
其中n＝1或2
R1、R2、R3和R4可相同或不同，各自代表氢或卤原子，羟基，或烷基或烷氧基，且
R5为氢原子或烷基，
其条件是当n为2时，R1、R2、R3和R4和R5不能同时为氢，
烷基和烷氧基具有1到4个碳原子。
2.权利要求1的化合物，称为(+)-4-(1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑或其无毒可药用酸加成盐。
3.权利要求1的化合物，称为4-(1，2，3，4-四氢-6-甲基-1-萘基)-1H-咪唑或其无毒可药用酸加成盐。
4.权利要求1的化合物，称为4-(2，3-二氢-5-甲氧基-1H-茚-1-基)-1H-咪唑或其无毒可药用酸加成盐。
5.权利要求1的化合物，称为(+)-5，6，7，8-四氢-5-(1H-咪唑-4-基)-2-萘酚或其无毒可药用酸加成盐。
6.权利要求1的化合物，称为4-(1，2，3，4-四氢-5-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑或其无毒可药用酸加成盐。
7.权利要求1的化合物，称为5，6，7，8-四氢-5-(1H-咪唑-4-基)-1-萘酚或其无毒可药用酸加成盐。
8.权利要求1的化合物，称为4-(1，2，3，4-四氢-6-甲基-1-萘基)-1H-咪唑或其无毒可药用酸加成盐。
9.权利要求1的化合物，称为2，3-二氢-1-(1H-咪唑-4-基)-1H-茚-5-酚或其无毒可药用酸加成盐。
10.权利要求1的化合物，称为4-(1，2，3，4-四氢-8-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑或其无毒可药用酸加成盐。
11.权利要求1的化合物，称为4-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑或其无毒可药用酸加成盐。
12.权利要求1的化合物，称为5，6，7，8-四氢-5-(1H-咪唑-4-基)-2，3-萘二酚或其无毒可药用酸加成盐。
13.一利制备权利要求1所给出的式I的4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1H-咪唑的方法，其中n＝2且R1、R2、R3和R4各自代表氢或卤原子，烷基或烷氧基，该烷基和烷氧基具有1到4个碳原子，该方法包括环化下式的4-苯基-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇：其中R1、R2、R3和R4定义同上且R5代表氢原子或具有1到4个碳原子的烷基。
14.一种制备权利要求1中所给出的式I的取代的4-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-咪唑的方法，其中n＝1且R1、R2、R3和R4各自为氢或卤原子，烷基或烷氧基，该烷基和烷氧基具有1到4个碳原子，该方法包括用分子氢催化氢化下式4-(1H-茚-3-其)-1H-咪唑其中R1、R2、R3和R4定义同上，且R5表示氢原子或烷基，该烷基具有1到4个碳原子。
15.一种制备权利要求给出的式1的取代的1H-咪唑的方法，其中R1、R2、R3和R4至少有一个表示羟基，该方法包括选择性地脱去下式取代的1H-咪唑中的一个或多个具有1到4个碳原子的烷氧基
Figure A9512083400042
其中n＝1或2且R1’、R2’、R3’和R4’表示氢或卤原子，烷基或烷氧基，该烷基或烷氧基具有1到4个碳原子，R1’、R2’、R3’和R4’至少一个为烷氧基且R5定义同权利要求1。
16.一种在需要其治疗的病人中实现抗缺血作用的方法，该方法包括给予所述病人有效量的权利要求1的取代的1H-咪唑。
17.一种在需要其治疗的病人中完成抗高血压作用的方法，该方法包括给予所述病人有效量的权利要求1的取代的1H-咪唑。
18.一种在需要其治疗的病人中同时实现抗缺血作用和抗高血压作用的方法，该方法包括给予所述病人有效量的权利要求1的取代的1H-咪唑。
19.一种在需要其治疗的病人中产生突触前α2-激动活性的方法，该方法包括给予所述病人有效量的权利要求1的取代的1H-咪唑来产生所述活性。
20.一种在需要其治疗的病人中产生突触后α1-拮抗活性的方法，该方法包括给予所述病人有效量的权利要求1的取代的1H-咪唑来产生所述活性。
21.一种在需要其治疗的病人中同时产生突触前α2-激动和突触后α1-拮抗活性的方法，该方法包括给予所述病人有效量的权利要求1的取代的1H-咪唑来产生所述活性。
22.一种药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求1的取代的1H-咪唑和可药用的固体或液体稀释剂或载体。
CN95120834A 1994-12-14 1995-12-12 取代的1h-咪唑 Expired - Fee Related CN1054376C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9425211.1 1994-12-14
GBGB9425211.1A GB9425211D0 (en) 1994-12-14 1994-12-14 Substituted 1H-imidazoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1133837A true CN1133837A (zh) 1996-10-23
CN1054376C CN1054376C (zh) 2000-07-12

Family

ID=10765918

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95120834A Expired - Fee Related CN1054376C (zh) 1994-12-14 1995-12-12 取代的1h-咪唑

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5658938A (zh)
EP (1) EP0717037A1 (zh)
JP (1) JPH08208622A (zh)
KR (1) KR960022474A (zh)
CN (1) CN1054376C (zh)
AR (1) AR002257A1 (zh)
AU (1) AU693614B2 (zh)
BG (1) BG63043B1 (zh)
BR (1) BR9505815A (zh)
CA (1) CA2165133A1 (zh)
CZ (1) CZ327195A3 (zh)
EE (1) EE9500064A (zh)
FI (1) FI955927A (zh)
GB (1) GB9425211D0 (zh)
HU (1) HUT73980A (zh)
IL (1) IL116325A (zh)
IS (1) IS4311A (zh)
MX (1) MX9505063A (zh)
NO (1) NO305316B1 (zh)
NZ (1) NZ280646A (zh)
PL (1) PL311736A1 (zh)
RO (1) RO113346B1 (zh)
RU (1) RU2156239C2 (zh)
SK (1) SK155095A3 (zh)
TW (1) TW303362B (zh)
ZA (1) ZA9510554B (zh)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9425211D0 (en) * 1994-12-14 1995-02-15 Ucb Sa Substituted 1H-imidazoles
GB9520150D0 (en) * 1995-10-03 1995-12-06 Orion Yhtymae Oy New imidazole derivatives
ZA981080B (en) * 1997-02-11 1998-08-12 Warner Lambert Co Bicyclic inhibitors of protein farnesyl transferase
US6503935B1 (en) * 1998-08-07 2003-01-07 Abbott Laboratories Imidazoles and related compounds as α1A agonists
US20030073850A1 (en) * 1998-08-07 2003-04-17 Altenbach Robert J. 4-Imidazole derivatives of benzyl and restricted benzyl sulfonamides, sulfamides, ureas, carbamates, and amides and their use
US6388090B2 (en) 2000-01-14 2002-05-14 Orion Corporation Imidazole derivatives
CA2408290A1 (en) 2000-05-08 2001-11-15 Orion Corporation New polycyclic indanylimidazoles with alpha2 adrenergic activity
TW200930291A (en) * 2002-04-29 2009-07-16 Bayer Cropscience Ag Pesticidal heterocycles
US20040266776A1 (en) * 2003-06-25 2004-12-30 Gil Daniel W. Methods of preventing and reducing the severity of stress-associated conditions
FI20022007A0 (fi) * 2002-11-08 2002-11-08 Juvantia Pharma Ltd Oy Oromukosaalinen valmiste ja menetelmä sen valmistamiseksi
FI20022159A0 (fi) * 2002-12-05 2002-12-05 Orion Corp Uusia farmaseuttisia yhdisteitä
EP1981499A1 (en) * 2006-01-27 2008-10-22 F.Hoffmann-La Roche Ag Use of 2-imidazoles for the treatment of cns disorders
ES2381589T3 (es) * 2006-10-19 2012-05-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminometil-4-imidazoles
EP2076496B1 (en) * 2006-10-19 2010-03-31 F. Hoffmann-Roche AG Aminomethyl-2-imidazoles with affinity with the trace amine associated receptors
WO2008052907A1 (en) * 2006-11-02 2008-05-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 2-imidazoles as modulators of the trace amine associated receptors
RU2456281C2 (ru) * 2006-11-16 2012-07-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение
AU2007332641A1 (en) * 2006-12-13 2008-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 2 -imidazoles as ligands for trace amine associated receptors (TAAR)
US20080146523A1 (en) * 2006-12-18 2008-06-19 Guido Galley Imidazole derivatives
RU2473545C2 (ru) * 2007-02-02 2013-01-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые 2-аминооксазолины в качестве лигандов taar1 для заболеваний цнс
CA2678069A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-21 Schering Corporation Derivatives and analogs of chroman as functionally selective alpha2c adrenoreceptor agonists
CA2678036A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-21 Schering Corporation Functionally selective alpha2c adrenoreceptor agonists
CL2008000431A1 (es) * 2007-02-13 2008-08-18 Schering Corp Compuestos derivados de biciclos o heterociclos condensados; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar afecciones relacionadas con los a2c adrenegicos, tales como congestion relacionada con rinitis, polipos o re
RU2460725C2 (ru) * 2007-02-15 2012-09-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые 2-аминооксазолины в качестве лигандов taar1
MX2009013742A (es) 2007-07-02 2010-01-26 Hoffmann La Roche 2-imidazolinas.
AU2008270444A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-imidazolines and their use as antidepressants
RU2010104632A (ru) * 2007-07-27 2011-09-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) 2-азетидинметанамины и 2-пирролидинметанамины в качестве лигандов taar
BRPI0815038A2 (pt) * 2007-08-02 2015-03-17 Hoffmann La Roche Uso de derivados de benzamida para o tratamento de transtornos do cns
JP5341084B2 (ja) * 2007-08-03 2013-11-13 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｔａａｒ１リガンドとしてのピリジンカルボキシアミド及びベンズアミド誘導体
CL2008003553A1 (es) * 2007-12-05 2009-11-27 Grindeks Jsc Proceso para preparar atipamezol o clorhidrato de 5-(2-etil-2,3-dihidro-1h-inden-2-il)-1h-imidazol: y loa compuestos intermediarios considerados en el proceso
US8383818B2 (en) 2008-02-21 2013-02-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Functionally selective alpha2C adrenoreceptor agonists
WO2010010014A1 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 F. Hoffmann-La Roche Ag 4,5-dihydro-oxazol-2-yl derivatives
US8242153B2 (en) * 2008-07-24 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives
EP2323734A1 (en) * 2008-08-04 2011-05-25 Schering Corporation Cyclopropylchromene derivatives as modulators of the alpha-2c receptor
TW201026691A (en) 2008-10-07 2010-07-16 Schering Corp Biaryl spiroaminooxazoline analogues as alpha2C adrenergic receptor modulators
US20100311798A1 (en) * 2009-06-05 2010-12-09 Decoret Guillaume 2-aminooxazolines as taar1 ligands
US8354441B2 (en) * 2009-11-11 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxazoline derivatives
US9452980B2 (en) 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
US8673950B2 (en) 2010-11-02 2014-03-18 Hoffmann-Laroche Inc. Dihydrooxazol-2-amine derivatives
US8802673B2 (en) 2011-03-24 2014-08-12 Hoffmann-La Roche Inc Heterocyclic amine derivatives
US9073911B2 (en) 2011-06-09 2015-07-07 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazole derivatives
US9029370B2 (en) 2011-06-10 2015-05-12 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamide derivatives
WO2013104591A1 (en) 2012-01-12 2013-07-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic derivatives as trace amine associated receptors (taars)
MY178667A (en) 2012-09-14 2020-10-20 Hoffmann La Roche Pyrazole carboxamide derivatives as taar modulators for use in the treatment of several disorders, such as depression, diabetes and parkinson's disease
MX361761B (es) 2012-09-17 2018-12-17 Hoffmann La Roche Derivados de triazol carboxamida.
WO2015165085A1 (en) 2014-04-30 2015-11-05 F.Hoffmann-La Roche Ag Morpholin-pyridine derivatives
BR112017000160A2 (pt) 2014-08-27 2017-10-31 Hoffmann La Roche derivados de azetidina substituidos como ligantes de taar
CN106470994B (zh) 2014-08-27 2019-09-24 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗cns疾病的取代的吡嗪并[2,1-a]异喹啉衍生物
EP3560911B1 (en) * 2016-03-17 2021-05-05 FMC Corporation Process for converting s-enantiomer to its racemic form
RU2731095C2 (ru) 2016-03-17 2020-08-28 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производное 5-этил-4-метил-пиразол-3-карбоксамида, обладающее активностью агониста taar

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6048972A (ja) * 1983-08-25 1985-03-16 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd テトラヒドロナフタレン誘導体
GB2167408B (en) * 1984-11-23 1988-05-25 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
GB8626287D0 (en) * 1986-11-04 1986-12-03 Ucb Sa Substituted 1h-imidazoles
GB2206880B (en) * 1987-07-16 1991-04-24 Farmos Oy Optical isomers of an imidazole derivative
US5151526A (en) * 1990-10-11 1992-09-29 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army 4-[1-(1-naphthalenyl)ethyl]-1H-imidazole, method of making and use as an anesthetic
JPH04210680A (ja) * 1990-12-01 1992-07-31 Nissan Chem Ind Ltd イミダゾール誘導体および植物生長調節剤
GB9425211D0 (en) * 1994-12-14 1995-02-15 Ucb Sa Substituted 1H-imidazoles

Also Published As

Publication number Publication date
NZ280646A (en) 1996-08-27
NO305316B1 (no) 1999-05-10
IL116325A0 (en) 1996-03-31
NO955034D0 (no) 1995-12-12
PL311736A1 (en) 1996-06-24
EP0717037A1 (fr) 1996-06-19
KR960022474A (ko) 1996-07-18
ZA9510554B (en) 1996-06-13
AU4036895A (en) 1996-06-20
AU693614B2 (en) 1998-07-02
CN1054376C (zh) 2000-07-12
IL116325A (en) 1999-10-28
HUT73980A (en) 1996-10-28
RU2156239C2 (ru) 2000-09-20
HU9503549D0 (en) 1996-02-28
CA2165133A1 (en) 1996-06-15
BG63043B1 (bg) 2001-02-28
NO955034L (no) 1996-06-17
GB9425211D0 (en) 1995-02-15
FI955927A (fi) 1996-06-15
MX9505063A (es) 1997-01-31
US5658938A (en) 1997-08-19
FI955927A0 (fi) 1995-12-11
SK155095A3 (en) 1997-02-05
BG100208A (bg) 1996-07-31
IS4311A (is) 1996-06-15
TW303362B (zh) 1997-04-21
BR9505815A (pt) 1998-01-06
EE9500064A (et) 1996-06-17
CZ327195A3 (en) 1996-07-17
AR002257A1 (es) 1998-03-11
RO113346B1 (ro) 1998-06-30
JPH08208622A (ja) 1996-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1054376C (zh) 取代的1h-咪唑
CN1056373C (zh) 含氮杂环类化合物的氟代烷氧基苄氨基衍生物的制备方法
CN1036652C (zh) 碱式季酰胺，其制备方法及其药物组合物
CN1036920C (zh) 含杂环碳酸衍生物
CN1068329A (zh) 吡唑并嘧啶酮抗心绞痛剂
CN1053787A (zh) 三唑类抗真菌剂
CN1436185A (zh) 凝血酶受体拮抗药
CN1042133C (zh) N－取代的氮杂双环庚烷衍生物及其用途
CN1018614B (zh) 制备含n-杂环基-4-哌啶胺类的抗组胺组合物的方法
EP0377528B1 (fr) Pipéridines, procédés de préparation et médicaments les contenant
CN87104753A (zh) 制备新的联二苯正丙胺衍生物及其盐的方法
CN1037511C (zh) 1－(芳烷基－氨烷基)咪唑化合物的制备方法
CN1023219C (zh) 取代的咪唑衍生物的制备方法
CN1240419A (zh) 具有nos抑制作用的芳香族胺衍生物
CN1199397A (zh) 嘧啶衍生物
CN1505624A (zh) 哌嗪子基衍生物及其作为pde4抑制剂的用途
CN86104681A (zh) 治疗老年精神病的环酰胺和酰亚胺的二氮杂苯基哌啶衍生物
CN1015893B (zh) 1，3-二烷类制备方法
CN1023478C (zh) 新化合物
CN1119344C (zh) 杂环取代的新型吡咯烷酰胺衍生物
CN1016692B (zh) 三环哒嗪并吡啶酮衍生物的制备方法
CN1028531C (zh) 1-氧杂-2-氧代-8-氮杂螺[4，5]癸烷衍生物及其盐的制备方法
CN1045968A (zh) 解除支气管痉挛的新化合物及其制备方法
CN1630515A (zh) 在糖皮质激素受体ii上有活性的化合物
CN1022105C (zh) 制备二氢苯并[b]噻吩的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee