JPH08208622A

JPH08208622A - 置換された１ｈ−イミダゾール

Info

Publication number: JPH08208622A
Application number: JP7324502A
Authority: JP
Inventors: Jean-Pierre Geerts; − ピエールジェールジャン; Genevieve Motte; モッテジュネビエブ; Edmond Differding; ディフェルディンエドモン; Jean-Pierre Henichart; − ピエールアンシャールジャン
Original assignee: UCB SA
Current assignee: UCB SA
Priority date: 1994-12-14
Filing date: 1995-12-13
Publication date: 1996-08-13
Also published as: NZ280646A; SK155095A3; IL116325A0; EE9500064A; IL116325A; KR960022474A; CN1054376C; IS4311A; EP0717037A1; FI955927A; BG100208A; MX9505063A; NO955034L; AU4036895A; RU2156239C2; HUT73980A; BG63043B1; PL311736A1; FI955927A0; US5658938A

Abstract

(57)【要約】【課題】抗虚血特性及び抗高血圧症特性を与える置換
された１Ｈ−イミダゾール、及び、それらの非毒性の製
薬的に許容し得る酸付加塩、並びに、それらの調製方
法、及び、それらの治療的使用の提供。【解決手段】本発明は、置換された４−（１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イ
ミダゾール及び置換された４−（２，３−ジヒドロ−１
−インデン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾールからなる
群から選ばれる化合物、任意にそれらの活性な異性体及
びそれらのラセミ混合物、又は、それらの非毒性の製薬
的に許容し得る酸付加塩であり、これらを環化、接触水
素化又は脱アルキル化によって調製する方法、これらを
患者に投与することによる治療方法、並びに、これらか
らなる固体状又は液体状の製薬組成物である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規な置換された
４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニ
ル）−１Ｈ−イミダゾール及び置換された４−（２，３
−ジヒドロ−１−インデン−１−イル）−１Ｈ−イミダ
ゾール、及び、それらの非毒性の製薬的に許容し得る酸
付加塩、並びに、それらの調製方法、及び、それらの治
療的使用に関するものである。それはまた、これらの新
規な化合物を含有する製薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】Ｋ．Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ等（２０３ｒｄ
ＡＣＳＮａｔｉｏｎａｌＭｅｅｔｉｎｇ、Ｐｏｓ
ｔｅｒＮ⁰ＭＥＤＩ−１６４、サンフランシスコ、１
９９２年４月５〜１０日）は、４−（１，２，３，４−
テトラヒドロ−１−メチル−１−ナフタレニル）−１Ｈ
−イミダゾール及び１位で脱メチル化される誘導体を合
成した。これらの化合物はそれらのα₂−アドレナリン
作用性のレセプター作用薬特性のために研究されてい
る。しかしながら、この論文は、メチル化された誘導体
のための、α−アドレナリン作用性のレセプターに対す
る僅かな親和力にしか言及していない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】米国特許第４９２３８
６５号明細書（本発明の譲渡人に譲渡されている）に
は、心臓性の抗虚血特性及び強いシナプス前部のα₂−
アドレナリン作用性のレセプター作用薬活性を有する、
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキル−ベン
ズアミドが記載されている。これらの化合物はまた、或
る利尿薬活性も示す。この分野で研究を続けて、我々
は、驚くことにα₂−シナプス前部の作用薬特性及びα
₁−シナプス後部の拮抗薬特性を同時に有する新規な置
換された１Ｈ−イミダゾールを合成した。

【課題を解決するための手段】

【０００４】本発明による化合物は、それらのシナプス
前部のα₂−作用薬特性に関連する優れた心臓性の抗虚
血特性を有するだけでなく、更にそれらに抹消性の血管
拡張のために抗高血圧症活性を与えるα₁−アドレナリ
ン作用性のレセプター拮抗薬特性も有する。

【０００５】それ故に、これらの新規な化合物は、とり
わけ予防のため及び一般に虚血によって引き起こされる
疾患の治療に使用され得る。心臓性のレベルで、アンギ
ナ（ａｎｇｏｒ）は急性の心筋性虚血の臨床的な表現で
あるが、それは心筋の酸素要求と冠状動脈循環によって
供給される酸素との間の刻一刻のアンバランスの結果で
あり、；このアンバランスは厳しい場合心筋梗塞を引き
起こし得る。この理由のために、これらの化合物は、ア
ンギナ及び心筋梗塞の治療に特に有用である。これらの
病的な虚血病はしばしば引き起こされ、動脈の高血圧症
の症候群であり、心臓の筋肉に対抗される管の抵抗が必
要とされる努力を増加させ、冠状動脈循環による酸素供
給と要求との間のアンバランスを拡大するので、それは
悪化させられている因子を表す。

【０００６】虚血におけるそれらの有益な効果に加え
て、α₂−アドレナリン作用性のレセプター作用薬特性
に関連する、本発明の化合物はまた、それらのα₁−ア
ドレナリン作用性のレセプター拮抗薬特性に関連する有
益な効果を有しており、それは観察される抗高血圧性の
効果の原因である。予期しないこれらの２つの特性の組
み合わせは、本発明の化合物に新規な治療プロフィール
を与え、動脈性の高血圧症が虚血の原因であろうが、虚
血の結果であろうが、それは特に動脈性の高血圧症に付
随する虚血病に有用である。

【０００７】この様に本発明の化合物は高血圧性の虚血
性心臓病の治療に特に有用であり、そのために今まで大
抵しばしばβ−ブロッカー及びニトロ化された誘導体、
又は、ジヒドロピリジン及びニトロ化された誘導体等の
薬の組み合わせた、又は任意に化合物又はｌａｂｅｔａ
ｌｏｌ（α−拮抗薬及びβ−ブロッカー）等の２つの補
足的な特性を組み合わせる化合物からなる混合物が、使
用されなければならない。本発明の化合物は有利には、
１つ及び分子だけの中に、シナプス後部のα₁−拮抗薬
特性及びシナプス前部のα₂−作用薬特性の両方を組み
合わせる。

【０００８】虚血及び動脈性の拮抗に関する効果に加え
て、この特定の特性の組み合わせの利点は、β−ブロッ
カーとは異なり、喘息増悪の全ての危険が敏感な患者に
おいて避けられ得るという点にある。β−ブロッカーに
よって引き起こされる脂質プロフィールに関する有害な
効果もまた避けられる。一方、選択的なα₁−拮抗薬に
対する文献で報告されている通り、有利な効果はこの分
野においても期待され得る。

【発明の実施の形態】

【０００９】本発明の新規な化合物は、下記一般式

【００１０】

【化５】

【００１１】式中、ｎ＝１又は２、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及
びＲ₄は、同じであっても異なっていてもよく、それぞ
れは、水素又はハロゲン原子、ヒドロキシル基、若しく
は、アルキル又はアルコキシ基を表し、及び、Ｒ₅は水
素原子又はアルキル基を表し、但し、ｎが２である場
合、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は同時に水素であ
り得ず、かつ、アルキル基及びアルコキシ基は１〜４の
炭素原子を有する、の置換された４−（１，２，３，４
−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イミダゾ
ール類及び置換された４−（２，３−ジヒドロ−１−イ
ンデン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール類、又は、そ
れらの非毒性の製薬的に許容し得る酸付加塩である。

【００１２】本発明の化合物は、ｎが１である場合は、
４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）
−１Ｈ−イミダゾール類であり、；本発明の化合物は、
ｎが２である場合は、４−（１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イミダゾール類であ
る。分子は不斉炭素原子を含有する。この様に一般式Ｉ
の化合物はラセミ形であっても、又は、１又は他の鏡像
異性体であっても良い。これらの様々な形はまた、本発
明の範囲内である。

【００１３】本発明による好ましい化合物は以下の通り
である。：（＋）−４−（１，２，３，４−テトラヒド
ロ−６−メトキシ−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イミダ
ゾール、４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メ
チル−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イミダゾール、４−
（２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−
１−イル）−１Ｈ−イミダゾール、（＋）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−４
−イル）−２−ナフタレノール、４−（１，２，３，４
−テトラヒドロ−５−メトキシ−１−ナフタレニル）−
１Ｈ−イミダゾール、５，６，７，８−テトラヒドロ−
５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ナフタレ
ノール、４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メ
チル−４−ナフタレニル）−１Ｈ−イミダゾール、２，
３−ジヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
−１Ｈ−インデン−５−オール、４−（１，２，３，４
−テトラヒドロ−８−メトキシ−１−ナフタレニル）−
１Ｈ−イミダゾール、４−（１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−６，７−ジメトキシ−１−ナフタレニル）−１Ｈ
−イミダゾール、５，６，７，８−テトラヒドロ−５−
（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，３−ナフタレ
ンジオール。

【００１４】本発明はまた、一般式Ｉの置換された４−
（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）
−１Ｈ−イミダゾール類及び置換された４−（２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−イミダ
ゾール類の非毒性の製薬的に許容し得る酸付加塩にも関
する。言及され得る製薬的に許容し得る酸の例として
は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機
酸、及び、酢酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、サリチ
ル酸及びマレイン酸等の有機酸が挙げられる。

【００１５】下記一般式の４−（１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イミダゾール類
の一般的な調製方法は、

【００１６】

【化６】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、それぞれ水素又
はハロゲン原子、１〜４の炭素原子を有するアルキル又
はアルコキシ基を表す。）

【００１７】下記一般式の４−フェニル−１−（１−ト
リフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−
１−ブタノールを環化することからなる。

【００１８】

【化７】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、上記で与えられ
た意味を有し、Ｒ₅は水素原子又は１〜４の炭素原子を
有するアルキル基を表す。）

【００１９】この環化反応は一般に、溶媒の沸点でギ酸
（溶媒として同時に作用する）等の有機酸の存在下で行
われる。

【００２０】下記一般式の置換された４−（２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ
ール類の調製方法は、

【００２１】

【化８】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、それぞれ水素又
はハロゲン原子、１〜４の炭素原子を有するアルキル又
はアルコキシ基を表す。）

【００２２】下記一般式の４−（１Ｈ−インデン−３−
イル）−１Ｈ−イミダゾールの分子水素による接触水素
化からなる。

【００２３】

【化９】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、上記で与えられ
た意味を有し、Ｒ₅は水素原子又は１〜４の炭素原子を
有するアルキル基を表す。）

【００２４】この反応は一般に、オートクレーブ中で、
水素圧力１〜１０ｋｇ下で、溶媒中で、炭素に担持され
たパラジウム等の触媒の存在下で、一般的には２０〜８
０℃からなる温度下で行われる。

【００２５】式中Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄の少なくと
も１つがヒドロキシル基を表す一般式Ｉの、置換された
１Ｈ−イミダゾール類の調製に関する更なる他の実施態
様において、下記一般式の置換された１Ｈ−イミダゾー
ルの１〜４の炭素原子を有する１又は幾つかのアルコキ
シ基の選択的な脱アルキル化は、臭化水素酸又は三臭化
ホウ素（ＢＢｒ₃）で一般式ＩＶ

【００２６】

【化１０】（式中、ｎ＝１又は２であり、Ｒ’₁、Ｒ’₂、Ｒ’₃
及びＲ’₄は、水素又はハロゲン原子、１〜４の炭素原
子を有するアルキル又はアルコキシ基を表し、かつ、
Ｒ’₁、Ｒ’₂、Ｒ’₃及びＲ’₄の少なくとも１つは
アルコキシ基であり、Ｒ₅は上記に与えられた意味を有
する。）の化合物を処理することによって、溶媒中の溶
液中で行われる。

【００２７】非毒性の製薬的に許容し得る酸付加塩は、
それ自体公知の方法によって、一般式Ｉの１Ｈ−イミダ
ゾール類から調製され得る。光学活性な酸をラセミ混合
物に添加することによって得られるジアステレオ異性体
塩の分別晶結によるか、又は、例えば牛血清アルブミン
（ＢＳＡ）が共有結合的にグラフトされるシリカ、若し
くは、α−グリコプロテイン又はβ−シクロデキストリ
ンを含有する相等のキラルな担体上のラセミ混合物のク
ロマトグラフィーによる、従来の方法によって、ラセミ
混合物の形にある一般式Ｉの化合物はそれらの鏡像異性
体に分離され得る。鏡像異性体の分離を向上させるため
に、キラルなクロマトグラフィーカラムを用いて何回か
連続して通すことが必要な場合がある。

【００２８】一般式ＩＩの出発の４−フェニル−１−
（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−１−ブタノール類は、最適には一般式Ｖの置換
された臭素化された誘導体及び一般式ＶＩの１−トリフ
ェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシア
ルデヒド類から、下記反応式に従って、マグネシウム切
削片の存在下でグリニャール反応によって調製され得
る。

【００２９】

【化１１】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、それぞれ水素又
はハロゲン原子、１〜４の炭素原子を有するアルキル又
はアルコキシ基を表し、Ｒ₅は上記に与えられた意味を
有する。）

【００３０】出発物質として使用される一般式Ｖの臭素
化された誘導体は、公知又は市販の化合物である。一般
式ＶＩの１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール
−４−カルボキシアルデヒド類は一般に、Ｊ．Ｌ．Ｋｅ
ｌｌｅｙ、Ｃ．Ａ．Ｍｉｌｌｅｒ及びＥ．Ｗ．ＭｃＬｅ
ａｎ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０巻、１９７７年、７
２１〜７２３頁）によって記載される方法に従って、活
性化されたＭｎＯ₂を使用して、対応する１Ｈ−イミダ
ゾール−４−メタノール類の酸化によって得られ得る。

【００３１】出発の一般式ＩＩＩの４−（１Ｈ−インデ
ン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール類は多段階方法に
よって調製され得る。：（１）下記の反応式に従う、一般式ＩＸの３−フェニル
−１−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール
−４−イル）−２−プロペン−１オンを得るための、一
般式ＶＩＩの適当なベンズアルデヒドと一般式ＶＩＩＩ
の１−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール
−４−イル）−１−エタノンとの間のクライゼンシュミ
ット縮合。

【００３２】

【化１２】

【００３３】（２）下記の反応式に従う、対応する一般
式Ｘの１−プロパノン誘導体への、酸化白金存在下、水
素圧力４ｋｇ下での、一般式ＩＸの３−フェニル−１−
（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−２−プロペン−１−オンの水素添加。：

【００３４】

【化１３】

【００３５】（３）引き続く、一般式

【００３６】

【化１４】の１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニ
ル−１−プロパノンへの、蟻酸中で加熱することよる、
一般式Ｘの化合物の脱トリチル化。

【００３７】（４）一般式ＩＩＩの４−（１Ｈ−インデ
ン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾールを形成させるため
の、酸媒体中での一般式ＸＩの化合物の環化。

【００３８】

【化１５】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、それぞれ水素又
はハロゲン原子、１〜４の炭素原子を有するアルキル又
はアルコキシ基を表し、Ｒ₅は上記に与えられた意味を
有する。）

【００３９】出発物質として使用される一般式VIIIの１
−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４
−イル）−１−エタノンは、Ｊ．Ｌ．Ｋｅｌｌｅｙ等
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０巻、１９７７年、７２１
〜７２３頁及び米国特許第４８１４３４３号明細書の第
１８欄）によって記載される方法を使用して、ＭｎＯ₂
を用いて、α−メチル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ
−イミダゾール−４−メタノール類の酸化によって得ら
れ得る。

【００４０】上記にすでに述べた通り、一般式Ｉの置換
された１Ｈ−イミダゾール類及びそれらの非毒性の製薬
的に許容し得る酸付加塩は、価値のある薬理学的特性を
有し、特に、それらは有用な抗高血圧症薬特性に関連す
る優れた心臓の抗虚血特性を有することが見出された。
以下に示される薬理学的試験はこれらの様々な特性を説
明する。

【００４１】本発明による以下の化合物は、試験管内及
び生体内での薬理学的試験を受けた。 − （＋）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６
−メトキシ−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イミダゾール
（化合物Ａ）、 − ４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メチル
−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イミダゾール（化合物
Ｂ）、 − ４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ−イ
ンデン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール（化合物
Ｃ）、 − （＋）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−（１
Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−ナフタレノール
（化合物Ｄ）、 − ４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキ
シ−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イミダゾール（化合物
Ｅ） − ５，６，７，８−テトラヒドロ−５−（１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）−１−ナフタレノール塩酸塩（化
合物Ｆ）、 − ４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メチル
−４−ナフタレニル）−１Ｈ−イミダゾール（化合物
Ｇ）、 − ２，３−ジヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４
−イル）−１Ｈ−インデン−５−オール塩酸塩（化合物
Ｈ）、 − ４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−８−メトキ
シ−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イミダゾール（化合物
Ｉ）、 − ４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジ
メトキシ−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イミダゾール
（化合物Ｊ）、及び、 − ５，６，７，８−テトラヒドロ−５−（１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）−２，３−ナフタレンジオール塩
酸塩（化合物Ｋ）。

【００４２】１．抗虚血及び抗高血圧症薬活性化合物の心臓の抗虚血活性は、ラットの冠状の閉塞によ
って引き起こされる心電図のＴ波の上昇に対抗するそれ
らの能力によって、それ自身明示している。連続して動
脈圧力を監視することによっても、抗高血圧症薬効果を
明らかにし得る。試験に使用された動物は、体重２２０
〜２８０ｇの雄のスプラーグ−ドーリー（Ｓｐｒａｇｕ
ｅ−Ｄａｗｌｅｙ）種の白子ラットである。実験の日
に、その動物に、ペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋ
ｇ）を腹膜内に投与することによって麻酔をかけて、次
いで気管内挿管下に置いた。Ｊｏｈｎｓｔｏｎ等（Ｃａ
ｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第６１
巻、１９８３年、１３４０〜１３５３頁）の手順に従っ
て、下っていく左の腹側の冠状動脈の回りに、結紮シス
テムを付けた。胸郭を閉じた後、連続的に心電図信号
（特にＴ波）の形を記録するために、その動物の体に３
つの電極を配置する（「Ｖ４」胸部の派生体）。

【００４３】カテーテルを右の頸動脈及び右の頸静脈に
挿入して、動脈圧力を測定し、試験される化合物又はビ
ヒクル溶液を静脈内に投与する。４５秒間冠状閉塞する
ことを４回行い、それぞれ３０、３５及び３０分の再潅
流（ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）の症状の発現によって分
離する。研究される化合物又はビヒクルを、閉塞の３回
目の３０分前に巨丸薬で静脈内に投与する。Ｔ心電計信
号及び動脈圧力を、全試験中連続的に測定する。

【００４４】本発明による化合物の効果を、（投与後３
０分及び６０分である）閉塞３回目と４回目のＴ波の上
昇の幅を（投与前である）閉塞２回目の値と比較するこ
とによって定量化する。その結果を下記表１に要約す
る。： −第１欄は、試験される化合物を示す。 −第２欄は、投与される化合物の量を、ｍｏｌ／ｋｇで
示す。 −第３欄及び第４欄は、試験される化合物の投与によっ
て生じる抗虚血効果を示す。抗虚血効果は、化合物の投
与前の閉塞２回目と比較して、冠状閉塞３回目と４回目
によって生じるＴ波の上昇（それぞれΔＴ３及びΔＴ
４）における減少を％で示す。； −第５欄及び第６欄は、試験される化合物の投与によっ
て生じる抗高血圧症薬効果を示す。抗高血圧症薬効果
は、試験される化合物を静脈注射した後、ａ）５〜３０
分及びｂ）３０〜６０分で測定される、動脈圧力が最高
に低下した点（それぞれΔＰａ及びΔＰｂ）として表さ
れる。この低下を注射前に測定された値と比較して、％
で示す。

【００４５】下記の製品を参照物質として使用する。： − オキシメタゾリン：３−〔（４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル〕−６−（１，１
−ジメチルエチル）−２，４−ジメチルフェノール、シ
ナプス前部のα₂−作用薬； − ミバゼロール：２−ヒドロキシ−３−〔（１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）メチル〕ベンズアミド塩酸塩、
シナプス前部のα₂−作用薬（米国特許第４９２３８６
５号明細書）； − プラゾシン：１−（４−アミノ−６，７−ジメトキ
シ−２−キナゾリニル）−４−（２−フラニルカルボニ
ル）ピペラジン、シナプス後部のα₁−拮抗薬；、及
び、 − プロプラノロール：１−〔（１−メチルエチル）ア
ミノ〕−３−（ナフタレニロキシ）−２−プロパノー
ル、従来の抗高血圧症薬及びβ−ブロッカー

【００４６】

【表１】ＮＳ：著しくない結果（ｐ＞０．０５）

【００４７】プラゾシンで測定されたＴ波の上昇におけ
る低下に対する値を除いて、表１に与えられた全ての値
は統計的に著しい（ｐ＜０．０５）。この表は本発明の
化合物が、１０^-6〜３．２× １０^-8ｍｏｌ／ｋｇの投
与量で、抗虚血性（−１３％≦ΔＴ≦−８０％）である
ことを示している。この特性には、同じ投与量で動脈圧
力（−１４％≦ΔＰ≦−４６％）が低下することも付随
する。

【００４８】引用された参照物質もまた、オキシメタゾ
リン又はミバゼロール等の典型的なシナプス前部のα₂
−作用薬に対して、動脈圧力（０％≦ΔＰ≦−６％）に
関して効果を示さず、プラゾシン等のα₁−拮抗薬型の
抗高血圧症薬に対して著しくは抗虚血効果を示さない。
最後に、本発明による生成物は、抗虚血活性の観点及び
抗高血圧症薬効果の観点から、（心臓虚血治療に対して
人体の臨床時に使用される従来の薬である）プロプラノ
ロールよりも活性であることに注目されるであろう。

【００４９】２．モルモットの回腸の刺激等長の歪みゲージに付いた縦の筋肉片をタイロード溶液
に懸濁させ、１ｇの張力で伸ばす（Ｇ．Ｍ．Ｄｒｅｗ、
Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第６４巻、１９７
８年、２９３〜３００頁；Ｍ．Ａｎｄｒｅｊａｋ等、Ｎ
ａｕｎｙｎ−ＳｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇのＡｒｃｈ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．第３１４巻、１９８０年、８３〜８
７頁）。回腸断片に関連する副交換神経を電気的に刺激
することによって、筋肉の収縮が生じる。この収縮はシ
ナプス前部のα₂−作用薬の存在下で減少させられ、収
縮が減少させられる大きさは使用される作用薬の濃度に
依存する。この効果はα−ヨヒンビン等のα₂−拮抗薬
を同時に存在させることによって打ち消される。研究さ
れる化合物は、１０^-10〜１０^-4ｍｏｌ／ｌの範囲の濃
度を増加させて試験される。筋肉の収縮の強度を３０％
減少させるＩＣ₃₀濃度（ｍｏｌ／ｌ）を測定する。表２
は本発明の化合物に対して得られるＩＣ₃₀濃度（ｍｏｌ
／ｌ）を与える。

【００５０】

【表２】

【００５１】１０^-6ｍｏｌ／ｌの濃度でのα−ヨヒンビ
ンの存在下では、筋肉の収縮の強度を３０％減少させる
のに必要な化合物の濃度がより高く、１０^-6ｍｏｌ／ｌ
よりも大きくなり、それは本発明の化合物が本当にシナ
プス前部のα₂−アドレナリン作用性のレセプターのレ
ベルで、作用することを確証する。表２はまた、本発明
の化合物は、少なくともオキシメタゾリン等の典型的な
シナプス前部のα₂−作用薬よりも活性ではないにして
も、同等の活性であることを示している。

【００５２】３．シナプス後部のα₁−拮抗薬活性ノルエピネフィリン等の非選択性のα−作用薬物質は、
ラットの単離された大動脈の持続した収縮を引き起こす
（Ｊ．Ｍ．ＶａｎＲｏｓｓｕｍＡｒｃｈ．Ｉｎｔ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．第１４３巻、１９６３年、２
９９〜３３０頁）。この収縮は、プラゾシン等のα₁−
アドレナリン作用性のブロッキング物質によって抑制さ
れ得る。この試験において、制御収縮を３．２×１０^-8
ｍｏｌ／ｌでノルエピネフィリンを用いて行われる。洗
浄し、調剤を安定化させた後、試験される化合物を浴に
添加する。試験される化合物の後５分後にノルエピネフ
ィリンを添加し、ノルエピネフィリンによって引き起こ
される収縮の抑制を測定する。次いで、ノルエピネフィ
リンによって引き起こされる収縮の抑制を、試験される
化合物の増加させた濃度の存在下で、２回及び３回評価
する。下記の表３は、ノルエピネフィリンによって引き
起こされる収縮を３０％抑制する濃度（ｍｏｌ／ｌ）を
示す。

【００５３】

【表３】

【００５４】前述した通り抗虚血効果を有しない、プラ
ゾシンよりも活性が低いが、それにもかかわらず本発明
の化合物は、典型的にμｍｏｌ／ｌ以下のオーダーの濃
度でα₁−拮抗薬活性を示す。これらの活性及びシナプ
ス前部のα₂−作用薬特性は、本発明の化合物の抗虚血
及び抗高血圧症薬特性を同時に説明する。

【００５５】４．毒性本発明の化合物の毒性を、アーウィン試験（Ｓ．Ｉｒｗ
ｉｎ、ＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａＢｅ
ｒｌ．、第１３巻、１９６８年、２２２〜２５７頁）に
よって、雄のＮＭＲＩネズミで測定した。研究される生
成物の連続的な投薬量を、致死量に到達するまで３匹の
ネズミからなるグループに腹膜内に投与する（４８時間
内に３匹の動物中２匹を死に至らせる投薬量）。下記の
表４は本発明の化合物に対して観察された致死量を示
す。この表から、本発明の化合物はそれ程毒性がないこ
とが判る。

【００５６】

【表４】

【００５７】本発明による化合物を含有する製薬組成物
は、経口的に、非経口的に又は直腸的に投与され得る。
経口投与に使用され得る製薬組成物は、例えば、錠剤
（コーティングされているか又はコーティングされてい
ない）、丸薬、糖衣錠、ゼラチンカプセル、溶液、シロ
ップ等の固体であっても、液体であっても良い。同様
に、非経口投与に使用され得る組成物は、この投与方法
に知られている製薬組成物であり、例えば、水性又は油
性溶液、懸濁液又は乳化液である。直腸投与では、本発
明の化合物を含有する組成物は一般に、座薬の形態で使
用される。注射溶液、注射可能な懸濁液、錠剤、ドロッ
プ、座薬等の製薬的形態は、薬剤師によって現在使用さ
れている方法によって調製される。

【００５８】本発明の化合物は固体又は液体の、非毒性
の、製薬的に許容し得る担体及び任意に分散剤、粉末化
剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇａｇｅｎｔ）、安
定剤等と混合される。所望には、甘味剤及び着色剤等も
また添加し得る。製薬組成物中の活性な化合物の割合
は、患者及び投与方法、特には投与の頻度によって、非
常に広い限定内で変え得る。日々の薬量学に関する限
り、投与方法に依存するが、非常に広い投薬量単位内で
変え得る。例えば、静脈注射によって日に１回又は２
回、活性な化合物２〜２５０μｇであり得るし、又はそ
の上経口投与によって日に１回又は２回、活性な化合部
２０μｇ〜５ｍｇであり得る。

【００５９】本発明の化合物を含有する組成物の制限さ
れるものではない実施例によって、下記に与えられ
る。：ａ）静脈投与用の無菌溶液の例活性な化合物０．２５ｍｇ酢酸ナトリウム１９．１５ｍｇ酢酸３．５９ｍｇ塩化ナトリウム８１．０ｍｇ無菌水全部で１０ｍｌになる量（溶液の無菌濾過後に、１０ｍｌの褐色アンプルに保持
される）ｂ）錠剤用の調合例活性な化合物０．５ｍｇコーンスターチ３８ｍｇラクトース６３ｍｇステアリン酸マグネシウム１．２ｍｇポリビニルピロリドン２．５ｍｇ

【００６０】以下の制限されるわけではない実施例は、
本発明による置換された１Ｈ−イミダゾール類の調製、
及び、それらの中間体の調製を説明する目的のために与
えられる。

【実施例】

【００６１】実施例１一般式Ｉ（式中、ｎ＝２；
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄＝水素、ハロゲン若しくは１
〜４の炭素原子を有するアルキル又はアルコキシ基；及
びＲ₅＝水素又は１〜４の炭素原子を有するアルキル）
の４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレ
ニル）−１Ｈ−イミダゾール類の調製１．１一般式Ｖの出発のブロム化された誘導体の調製１．１．ａ１−（３−ブロモプロピル）−２−メチル
ベンゼンこの化合物を、Ａｎｎ．Ｃｈｉｍ（パリ）第４巻、１９
５９年、４５〜８６頁のＲ．Ｄｕｒａｎｄ−Ｄｕｒａｎ
によって記載される方法に従って調製する。１．１．ｂ１−（３−ブロモプロピル）−３−メチル
ベンゼンこの化合物を、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第５６
巻、１９３４年、９５９〜９６３頁のＭ．Ｔ．Ｂｏｇｅ
ｒｔ等によって記載される方法に従って調製する。１．１．ｃ１−（３−ブロモプロピル）−３−クロロ
ベンゼンこの化合物を、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、第９２巻、１９５
９年、４２９〜４３３頁のＨ．Ｋｏｎｉｇ等によって記
載される方法に従って調製する。１．１．ｄ１−（３−ブロモプロピル）−３−（１−
メチルエトキシ）ベンゼン１．１．ｅ１−（３−ブロモプロピル）−２，３−ジ
メトキシベンゼン１．１．ｆ１−（３−ブロモプロピル）−３，４−ジ
メトキシベンゼン１．１．ｇ１−（３−ブロモプロピル）−３−メトキ
シベンゼン１．１．ｈ１−（３−ブロモプロピル）−２−メトキ
シベンゼン１．１．ｊ１−（３−ブロモプロピル）−２−クロロ
−５−メトキシベンゼン化合物１．１．ｄ、１．１．ｅ、１．１．ｆ、１．１．
ｇ、１．１．ｈ及び１．１．ｊを、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅ
ｍ．、第２６巻、１９８９年、３６５〜３６９頁のＴ．
Ｈｏｒａｇｕｃｈｉ等によって記載される方法に従って
調製する。

【００６２】１．２一般式ＶＩの出発の１−トリフェ
ニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアル
デヒドの調製１．２．ａ１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−４−カルボキシアルデヒドこの化合物を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第２０巻、１
９７７年、７２１〜７２３頁のＪ．Ｌ．Ｋｅｌｌｅｙ等
によって記載される方法に従って調製する。１．２．ｂ５−メチル−１−トリフェニルメチル−１
Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒドこの化合物を、米国特許第４９２３８６５号明細書の実
施例１．Ｂ．３．ｃに記載される方法に従って調製す
る。

【００６３】１．３一般式ＩＩの４−フェニル−１−
（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−１−ブタノール類の調製これらの化合物を以下の手順に従って調製する。：乾燥
ジエチルエーテル１４０ｍｌ中に、実施例１．１で調製
されたブロム化された誘導体を０．２３５ｍｏｌ含有す
る溶液を調製する。マグネシウム切削片０．２５ｍｏ
ｌ、ナトリウム／鉛合金上で乾燥させられたジエチルエ
ーテル１４０ｍｌ、ヨウ素の結晶、及び、上記で調製さ
れたブロム化された誘導体１４ｍｌ（１０％）を、窒素
下で、機械攪拌機、温度計、還流冷却機及び一定圧の滴
下漏斗を備えた４リットルの４つ口丸底フラスコに導入
する。反応が始まるまでに、混合物を還流温度まで加熱
し、次いでブロム化された誘導体（９０％）からなる残
りの溶液を、連続的に、かつ、混合物を還流温度に保つ
速度で添加する。

【００６４】この混合物を、還流温度に余分の時間保持
して、次いで室温まで冷却し、乾燥テトラヒドロフラン
１．２５リットル中の実施例１．２で調製された１−ト
リフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキ
シアルデヒド０．２３ｍｏｌからなる溶液を滴下する。
反応混合物を室温に１〜４時間保持し、一方反応の進行
をＨＰＬＣクロマトグラフィーで追う。反応が終わった
と見なされると、反応混合物を氷浴中で冷却し、塩化ア
ンモニウムからなる飽和水溶液６００ｍｌを滴下する。
混合物を室温で３０分間攪拌し、ついでデカントする。
水相をジエチルエーテル２５０ｍｌで３回洗浄し、有機
相を一緒に集めて、ついで硫酸ナトリウム上で乾燥させ
る。溶媒を蒸発させ、この様にして得られた油を予備の
ＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製する（固定相：１５
〜４０μｍシリカ；溶離剤：ジクロロメタン−メタノー
ルからなる９８：２（ｖ／ｖ）混合物）。

【００６５】１．３．ａ４−（２−メチルフェニル）
−１−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール
−４−イル）−１−ブタノールこの化合物を実施例１．１．ａ及び１．２．ａで調製さ
れた出発化合物から得る。得られた４−（２−メチルフ
ェニル）−１−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）−１−ブタノールを、酢酸エチル
から再結晶させる。収率：６５％融点：１２５．１℃ 分析Ｃ₃₃Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ％表示で：計算値：Ｃ８３．８６Ｈ６．８３Ｎ５．９３実測値：８３．６８６．９１５．９９

【００６６】１．３．ｂ４−（３−メチルフェニル）
−１−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール
−４−イル）−１−ブタノールこの化合物を実施例１．１．ｂ及び１．２．ａで調製さ
れた出発化合物から得る。得られた４−（３−メチルフ
ェニル）−１−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）−１−ブタノールを、酢酸エチル
から再結晶させる。収率：５３％融点：１０５．６℃ 分析Ｃ₃₃Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ％表示で：計算値：Ｃ８３．８６Ｈ６．８３Ｎ５．９３実測値：８４．００７．０７６．０８

【００６７】１．３．ｃ４−（３−クロロフェニル）
−１−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール
−４−イル）−１−ブタノールこの化合物を実施例１．１．ｃ及び１．２．ａで調製さ
れた出発化合物から得る。得られた４−（３−クロロフ
ェニル）−１−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）−１−ブタノールを、酢酸エチル
から再結晶させる。収率：４５％融点：１２７．６℃ 分析Ｃ₃₂Ｈ₂₉ＣｌＮ₂Ｏ％表示で：計算値：Ｃ７７．９６Ｈ５．９２Ｎ５．６８実測値：７８．０８６．０２５．４６

【００６８】１．３．ｄ４−（３−（１−メチルエト
キシ）フェニル）−１−（１−トリフェニルメチル−１
Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ブタノールこの化合物を実施例１．１．ｄ及び１．２．ａで調製さ
れた出発化合物から得る。生成物は下記工程（実施例
１．４．ｄ）で使用される。収率：２５％マススペクトル：５１６（Ｍ⁺），４９８（Ｍ⁺−Ｈ₂
Ｏ），２７３（トリフェニルメチル陽イオン），２４
３（Ｍ⁺−トリフェニルメチル陽イオン）

【００６９】１．３．ｅ４−（２，３−ジメトキシフ
ェニル）−１−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）−１−ブタノールこの化合物を実施例１．１．ｅ及び１．２．ａで調製さ
れた出発化合物から得る。得られた４−（２，３−ジメ
トキシフェニル）−１−（１−トリフェニルメチル−１
Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ブタノールを、ジ
エチルエーテルから再結晶させる。収率：３２．４％融点：９５−９９℃ 分析Ｃ₃₄Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₃％表示で：計算値：Ｃ７８．７６Ｈ６．５６Ｎ５．４０実測値：７８．４７６．５８５．４７

【００７０】１．３．ｆ４−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−１−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）−１−ブタノールこの化合物を実施例１．１．ｆ及び１．２．ａで調製さ
れた出発化合物から得る。得られた４−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−１−（１−トリフェニルメチル−１
Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ブタノールを、酢
酸エチルから再結晶させる。収率：２５．５％融点：１４５−１４６℃ 分析Ｃ₃₄Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₃％表示で：計算値：Ｃ７８．７３Ｈ６．６０Ｎ５．４０実測値：７８．９８６．７０５．４０

【００７１】１．３．ｇ４−（３−メトキシフェニ
ル）−１−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）−１−ブタノールこの化合物を実施例１．１．ｇ及び１．２．ａで調製さ
れた出発化合物から得る。得られた４−（３−メトキシ
フェニル）−１−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）−１−ブタノールを、酢酸エチ
ルから再結晶させる。収率：４２．４％融点：１０５−１１２℃ 分析Ｃ₃₃Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₂％表示で：計算値：Ｃ８１．１５Ｈ６．５６Ｎ５．７４実測値：８０．５５６．６５５．６０

【００７２】１．３．ｈ４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）−１−ブタノールこの化合物を実施例１．１．ｈ及び１．２．ａで調製さ
れた出発化合物から得る。得られた４−（２−メトキシ
フェニル）−１−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）−１−ブタノールを、トルエン
から再結晶させる。収率：２０％融点：１６１℃ 分析Ｃ₃₃Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₂％表示で：計算値：Ｃ８１．１１Ｈ６．６０Ｎ５．７３実測値：８１．４０６．６２５．７８

【００７３】１．３．ｉ４−（３−メトキシフェニ
ル）−１−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−１
Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ブタノールこの化合物を実施例１．１．ｇ及び１．２．ｂで調製さ
れた出発化合物から得る。得られた４−（３−メトキシ
フェニル）−１−（５−メチル−１−トリフェニルメチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ブタノール
を、酢酸エチルから再結晶させる。収率：７％融点：１５５℃ 分析Ｃ₃₄Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₂％表示で：計算値：Ｃ８１．２４Ｈ６．８２Ｎ５．５７実測値：８０．９５６．８４５．３９

【００７４】１．３．ｊ４−（２−クロロ−５−メト
キシフェニル）−１−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ
−イミダゾール−４−イル）−１−ブタノールこの化合物を実施例１．１．ｊ及び１．２．ａで調製さ
れた出発化合物から得る。生成物は下記工程（実施例
１．４．ｊ）で使用される。収率：５７％

【００７５】１．４一般式ＩＩの４−フェニル−１−
（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−１−ブタノールの環化この環化を以下の手順に従って行う。：実施例１．３で
調製された４−フェニル−１−（１−トリフェニルメチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ブタノール
１ｇを室温で９９％の蟻酸１０ｍｌ中に溶解させる。反
応混合物を１〜１２時間還流温度まで加熱し、一方反応
の進行を逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーで追う。反応
が終わったと見なされると、蟻酸を減圧下で蒸留し、蒸
留残渣をトルエン−水混合物中に取り出す。水相をデカ
ントし、同体積のトルエンで洗浄する。水相を水酸化ナ
トリウム水溶液を添加することによってｐＨ９にし、ジ
クロロメタン又は酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。
予備のＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製される油を得
る。

【００７６】１．４．ａ４−（１，２，３，４−テト
ラヒドロ−５−メチル−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イ
ミダゾールこの化合物を実施例１．３．ａで調製された化合物から
得る。反応混合物を８時間還流温度下に保持する。予備
のクロマトグラフィーを下記条件下で行う。：固定相：
シリカ；溶離剤：１２ｍｏｌ／ｌの水溶液中、９７．
５：２．５：０．２５（ｖ／ｖ／ｖ）ジクロロメタン−
メタノール−アンモニアからなる混合物最終的に得られ
た４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メチル−
１−ナフタレニル）−１Ｈ−イミダゾールを、酢酸エチ
ルから再結晶させる。収率：７９．４％融点：１３４．９℃ 分析Ｃ₁₄Ｈ₁₆Ｎ₂ ％表示で：計算値：Ｃ７９．２Ｈ７．６Ｎ１３．２実測値：７９．１５７．８５１３．５５

【００７７】１．４．ｂ４−（１，２，３，４−テト
ラヒドロ−６−メチル−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イ
ミダゾール及び４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−
８−メチル−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イミダゾールこれらの２つの異性体を実施例１．３．ｂで調製された
化合物から得る。反応混合物を１時間還流温度下に保持
する。予備のクロマトグラフィーを下記条件下で行
う。：固定相：シリカ；溶離剤：１２ｍｏｌ／ｌの水溶
液中、ジクロロメタン−２−プロパノール−アンモニア
からなる９５：５：０．５（ｖ／ｖ／ｖ）混合物４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メチル−１
−ナフタレニル）−１Ｈ−イミダゾールを、酢酸エチル
から再結晶させる。収率：８％融点：１３８．８℃ 分析Ｃ₁₄Ｈ₁₆Ｎ₂ ％表示で：計算値：Ｃ７９．２Ｈ７．６Ｎ１３．１９実測値：７９．１４７．９９１３．２２また、４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−８−メチ
ル−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イミダゾールを、酢酸
エチル−ジエチルエーテルからなる混合物から再結晶さ
せる。融点：１６２℃ 分析Ｃ₁₄Ｈ₁₆Ｎ₂ ％表示で：計算値：Ｃ７９．２Ｈ７．６Ｎ１３．１９実測値：７９．４８７．９８１３．４２

【００７８】１．４．ｃ４−（６−クロロ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イ
ミダゾール及び４−（８−クロロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イミダゾールこれらの２つの異性体を実施例１．３．ｃで調製された
化合物から得る。反応混合物を１２時間還流温度下に保
持する。予備のクロマトグラフィーを下記条件下で行
う。：固定相：シリカ；溶離剤：エタノールで１０％ま
で希釈された１２ｍｏｌ／ｌの水溶液中、酢酸エチル−
ヘキサン−アンモニアからなる９０：１０：５（ｖ／ｖ
／ｖ）混合物得られた生成物を酢酸エチルから再結晶させる。４−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１
−ナフタレニル）−１Ｈ−イミダゾール融点：１５１．７℃ 分析Ｃ₁₃Ｈ₁₃ＣｌＮ₂ ％表示で：計算値：Ｃ６７．１Ｈ５．６３Ｎ１２．０４実測値：６７．０５．７１２．５９及び４−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イミダゾール融点：１８２．９℃ 分析Ｃ₁₃Ｈ₁₃ＣｌＮ₂ ％表示で：計算値：Ｃ６７．１Ｈ５．６３Ｎ１２．０４実測値：６７．０４５．６８１２．２６

【００７９】１．４．ｄ４−（１，２，３，４−テト
ラヒドロ−６−（１−メチルエトキシ）−１−ナフタレ
ニル）−１Ｈ−イミダゾール及び４−（１，２，３，４
−テトラヒドロ−８−（１−メチルエトキシ）−１−ナ
フタレニル）−１Ｈ−イミダゾールこれらの２つの異性体を実施例１．３．ｄで調製された
化合物から得る。反応混合物を６時間還流温度下に保持
する。予備のクロマトグラフィーを下記条件下で行
う。：固定相：シリカ；溶離剤：１２ｍｏｌ／ｌの水溶
液中、ジクロロメタン−エタノール−アンモニアからな
る９６：４：０．５（ｖ／ｖ／ｖ）混合物得られた生成物を酢酸エチル−ジエチルエーテル混合物
から再結晶させる。４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−（１−メチ
ルエトキシ）−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イミダゾー
ル収率：１３％融点：１１１．９℃ 分析Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ％表示で：計算値：Ｃ７４．９６Ｈ７．９Ｎ１０．９３実測値：７４．７５８．１４１０．８５及び４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−８−（１−
メチルエトキシ）−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イミダ
ゾール融点：１３３．５℃ 分析Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ％表示で：計算値：Ｃ７４．９６Ｈ７．９Ｎ１０．９３実測値：７４．９３８．１４１０．９１

【００８０】１．４．ｅ４−（１，２，３，４−テト
ラヒドロ−５，６−ジメトキシ−１−ナフタレニル）−
１Ｈ−イミダゾールこの化合物を実施例１．３．ｅで調製された化合物から
得る。反応混合物を３時間還流温度下に保持する。４−
（１，２，３，４−テトラヒドロ−５，６−ジメトキシ
−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イミダゾールを酢酸エチ
ルから結晶させることによって単離する。収率：６０％融点：１６０℃ 分析Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₂％表示で：計算値：Ｃ６９．７６Ｈ６．９７Ｎ１０．８５実測値：７０．００７．０３１０．７７

【００８１】１．４．ｆ４−（１，２，３，４−テト
ラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−ナフタレニル）−
１Ｈ−イミダゾールこの化合物を実施例１．３．ｆで調製された化合物から
得る。反応混合物を３時間還流温度下に保持する。４−
（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ
−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イミダゾールを酢酸エチ
ルから結晶させることによって単離する。収率：７３％融点：１４０℃ 分析Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₂％表示で：計算値：Ｃ６９．７６Ｈ６．９７Ｎ１０．８５実測値：６９．３０７．４１１０．５０

【００８２】１．４．ｇ４−（１，２，３，４−テト
ラヒドロ−６−メトキシ−１−ナフタレニル）−１Ｈ−
イミダゾール及び４−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−８−メトキシ−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イミダゾ
ールこれらの２つの異性体を実施例１．３．ｇで調製された
化合物から得る。反応混合物を３時間還流温度下に保持
する。予備のクロマトグラフィーを下記条件下で行
う。：固定相：シリカ；溶離剤：ジクロロメタン−メタ
ノールからなる９７．５：２．５（ｖ／ｖ）混合物４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−
１−ナフタレニル）−１Ｈ−イミダゾールを、酢酸エチ
ルから再結晶させる。収率：３３％融点：１６０−１６５℃ 分析Ｃ₁₄Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ％表示で：計算値：Ｃ７３．６５Ｈ７．０６Ｎ１２．２７実測値：７３．７０７．０５１２．２７及び４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−８−メトキ
シ−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イミダゾールを、ジエ
チルエーテルから再結晶させる。収率：４６％融点：１３５−１４０℃ 分析Ｃ₁₄Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ％表示で：計算値：Ｃ７３．６５Ｈ７．０６Ｎ１２．２７実測値：７３．３０７．１２１２．２７

【００８３】１．４．ｈ４−（１，２，３，４−テト
ラヒドロ−５−メトキシ−１−ナフタレニル）−１Ｈ−
イミダゾールこの化合物を実施例１．３．ｈで調製された化合物から
得る。反応混合物を２時間還流温度下に保持する。予備
のクロマトグラフィーを下記条件下で行う。：固定相：
シリカ；溶離剤：ジクロロメタン−メタノールからなる
９５：５（ｖ／ｖ）混合物得られた４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メ
トキシ−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イミダゾールを、
トルエンから再結晶させる。収率：２０％融点：１５６℃ 分析Ｃ₁₄Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ％表示で：計算値：Ｃ７３．６５Ｈ７．０６Ｎ１２．２７実測値：７３．４３７．０９１２．１０

【００８４】１．４．ｉ５−メチル−４−（１，２，
３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−ナフタレニ
ル）−１Ｈ−イミダゾール及び５−メチル−４−（１，
２，３，４−テトラヒドロ−８−メトキシ−１−ナフタ
レニル）−１Ｈ−イミダゾールこれらの２つの異性体を実施例１．３．ｉで調製された
化合物から得る。反応混合物を２時間還流温度下に保持
する。予備のクロマトグラフィーを下記条件下で行
う。：固定相：シリカ；溶離剤：ジクロロメタン−メタ
ノールからなる９７：３（ｖ／ｖ）混合物５−メチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６
−メトキシ−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イミダゾール
を、２−プロパノールから再結晶させる。融点：２１６℃ 分析Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ％表示で：計算値：Ｃ７４．３４Ｈ７．４９Ｎ１１．５６実測値：７４．０１７．５８１１．２２及び５−メチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−８−メトキシ−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イミダゾ
ールを、２−プロパノール−ジ（１−メチルエチル）エ
ーテルからなる混合物から再結晶させる。融点：１３５℃ 分析Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ％表示で：計算値：Ｃ７４．３４Ｈ７．４９Ｎ１１．５６実測値：７３．６１７．７０１１．３６

【００８５】１．４．ｊ４−（５−クロロ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−８−メトキシ−１−ナフタレニ
ル）−１Ｈ−イミダゾールこの化合物を実施例１．３．ｊで調製された化合物から
得る。反応混合物を３時間還流温度下に保持する。４−
（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−メ
トキシ−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イミダゾールを、
反応媒体からクロロホルムを用いて抽出し、この溶媒か
ら再結晶させる。収率：８１％融点：２０４℃ 分析Ｃ₁₄Ｈ₁₅ＣｌＮ₂Ｏ％表示で：計算値：Ｃ６４．０Ｈ５．７５Ｎ１０．６６実測値：６３．８２５．８２１０．５３

【００８６】１．５光学的に活性な４−（１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イ
ミダゾール類の調製（＋）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メ
トキシ−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イミダゾール及び
（−）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メ
トキシ−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イミダゾール実施例１．４．ｇで調製されたラセミ体の４−（１，
２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−ナフタ
レニル）−１Ｈ−イミダゾールをキラルな担体（ダイセ
ル化学社製、ＣＨＩＲＡＣＥＬＯＪ：セルロースパラ
メチルベンゾエート）上で、溶離剤としてヘキサン−２
−プロパノール−ジエチルアミンからなる８０：２０：
０．１（ｖ／ｖ／ｖ）混合物を用いて、クロマトグラフ
ィーすることによって光学分割させる。初めに（＋）−
４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−
１−ナフタレニル）−１Ｈ−イミダゾールが溶出され
る。：酢酸エチルからの再結晶後の収率：６６％融点：１８３℃ 〔α〕_D ²⁵：＋１３．８５°（ｃ＝１、メタノール）次に、（−）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−
６−メトキシ−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イミダゾー
ルが溶出される。：酢酸エチルからの再結晶後の収率：６２％融点：１８３℃ 〔α〕_D ²⁵：−１４．０°（ｃ＝１、メタノール）

【００８７】実施例２一般式Ｉ（式中、ｎ＝１、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄＝水素、ハロゲン若しくは１
〜４の炭素原子を有するアルキル又はアルコキシ基、及
び、Ｒ₅＝水素又は１〜４の炭素原子を有するアルキ
ル）の４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−
イル）−１Ｈ−イミダゾール類の調製２．１一般式ＶＩＩＩの出発の１−（１−トリフェニ
ルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−エタ
ノンの調製１−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−
４−イル）−１−エタノンこの化合物を、米国特許第４８１４３４３号明細書の実
施例１．Ｂ．４に記載される方法に従って調製する。

【００８８】２．２一般式ＩＸの３−フェニル−１−
（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−２−プロペン−１−オン類の調製２．２．ａ３−（２，３−ジメトキシフェニル）−１
−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４
−イル）−２−プロペン−１−オン２，３−ジメトキシベンズアルデヒド０．１４９ｍｏｌ
を５時間に渡って室温で、エタノール８００ｍｌ及び２
Ｎの水酸化ナトリウム水溶液１８６ｍｌからなる混合物
中の実施例２．１で調製された１−（１−トリフェニル
メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−エタノ
ン０．１４９ｍｏｌからなる溶液に、添加する。次い
で、反応媒体を５Ｎの塩酸水溶液を添加することによっ
てｐＨ７．５にする。エタノールを蒸留し、沈殿する固
体を形成させる。この固体を濾過し、乾燥前に水で洗浄
する。固体を２リットルの沸騰している２−プロパノー
ルに再溶解させ、不溶性塩を濾別する。２−プロパノー
ルの半分を蒸発させ、３−（２，３−ジメトキシフェニ
ル）−１−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）−２−プロペン−１−オンを再結晶さ
せる。収率：７５％融点：１７５−１８６℃ 分析Ｃ₃₃Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₃％表示で：計算値：Ｃ７９．２Ｈ５．６０Ｎ５．６実測値：７８．２５５．７０５．３７

【００８９】２．２．ｂ３−（３−メトキシフェニ
ル）−１−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）−２−プロペン−１−オンこの化合物を、３−メトキシベンズアルデヒドから出発
して、実施例２．２．ａに記載された方法に従って調製
する。収率：９８％融点：１７３−１７５℃ 分析Ｃ₃₂Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₂％表示で：計算値：Ｃ８１．６８Ｈ５．５６Ｎ５．９５実測値：８１．６５５．６２５．９９

【００９０】２．３一般式Ｘの３−フェニル−１−
（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−１−プロパノン類の調製２．３．ａ３−（２，３−ジメトキシフェニル）−１
−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４
−イル）−１−プロパノン酢酸８００ｍｌ中、実施例２．２．ａで調製された３−
（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（１−トリフェ
ニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−プ
ロペン−１−オン０．１０８ｍｏｌを、水素圧力４ｋｇ
下、酸化白金３ｇの存在下、２０℃で水素添加する。反
応の終わりに、触媒を濾過し、酢酸を減圧下で蒸発させ
る。残渣を、クロマトグラフィー（担体：シリカ；溶離
剤：１２ｍｏｌ／ｌの水溶液中の、ジクロロメタン−メ
タノール−アンモニアからなる９９：１：０．１（ｖ／
ｖ／ｖ）混合物）で精製する。３−（２，３−ジメトキ
シフェニル）−１−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−
イミダゾール−４−イル）−１−プロパノンを初めに単
離し、以下の工程（実施例２．４．ａ）で使用され、連
続してクロマトグラフィー（溶離剤：１２ｍｏｌ／ｌの
水溶液中の、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア
からなる９５：５：０．５（ｖ／ｖ／ｖ）混合物）する
ことによって、３−（２，３−ジメトキシフェニル）−
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノ
ンを次いで単離し、これもまた以下の工程（実施例２．
５．ａ）で使用される。

【００９１】２．３．ｂ３−（３−メトキシフェニ
ル）−１−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）−１−プロパノンこの化合物を実施例２．３．ａに記載される手順に従っ
て得る。クロマトグラフィーによって、３−（３−メト
キシフェニル）−１−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ
−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノンを初めに
単離し、以下の工程（実施例２．４．ｂ）で使用され、
連続してクロマトグラフィーすることによって、３−
（３−メトキシフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール
−４−イル）−１−プロパノンを次いで単離し、それを
以下の工程（実施例２．５．ｂ）で使用する前に、酢酸
エチルから結晶させる。

【００９２】２．４一般式ＸＩの１−（１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）−３−フェニル−１−プロパノン類
の調製２．４．ａ３−（２，３−ジメトキシフェニル）−１
−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノン実施例２．３．ａで調製された３−（２，３−ジメトキ
シフェニル）−１−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−
イミダゾール−４−イル）−１−プロパノン１７．８８
ｇ（０．０６８７ｍｏｌ）を、８０°で３０分間蟻酸１
００ｍｌ中で加熱する。次いで、反応媒体を室温まで冷
却させ、冷却中に沈殿したトリフェニルメタノールを濾
別する。蟻酸を蒸留し、残渣を水に取り出す。次いで、
水相を１２ｍｏｌ／ｌのアンモニア水溶液を添加するこ
とによってｐＨ９にする。形成された沈殿物を濾別し、
乾燥し、３−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−
（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノン
８．３５ｇを得る。収率：９０％融点：１２０−１２５℃ 分析Ｃ₁₄Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₃％表示で：計算値：Ｃ６４．６Ｈ６．２Ｎ１０．７６実測値：６４．０４６．２１１０．３３

【００９３】２．４．ｂ３−（３−メトキシフェニ
ル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プ
ロパノン実施例２．４．ａと同様の手順を使用して、実施例２．
３．ｂで調製された３−（３−メトキシフェニル）−１
−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４
−イル）−１−プロパノン１０．２８ｇ（０．０２１７
ｍｏｌ）で出発して、酢酸エチルから結晶後に、３−
（３−メトキシフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール
−４−イル）−１−プロパノン３．６８ｇを得る。収率：７３％融点：１２７−１２９℃ 分析Ｃ₁₃Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₂％表示で：計算値：Ｃ６７．８２Ｈ６．０８Ｎ１２．１７実測値：６７．１８６．１０１１．７０

【００９４】２．５一般式ＩＩＩの４−（１Ｈ−イン
デン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾールの調製２．５．ａ４−（６，７−ジメトキシ−１Ｈ−インデ
ン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール実施例２．４．ａ（及び／又は実施例２．３．ａ）で調
製された３−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−
（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノン５
ｇ（０．０２０６ｍｏｌ）を、８５％リン酸と９５％硫
酸からなる５０：５０（ｖ：ｖ）混合物１００ｍｌ中で
１６時間、室温で攪拌する。次いで、反応媒体を氷上に
注ぎ、混合物を１０℃未満の温度に冷却された水酸化ナ
トリウム水溶液を添加することによってｐＨ７．５に
し、次いで混合物をジクロロメタンで抽出する。溶媒を
有機相から蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（担
体：シリカ；溶離剤：ジクロロメタン−メタノールから
なる９５：５（ｖ／ｖ）混合物）で処理する。４−
（６，７−ジメトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）−
１Ｈ−イミダゾール２．３ｇを得る。収率：４１％融点：１５０℃

【００９５】２．５．ｂ４−（６−メトキシ−１Ｈ−
インデン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール実施例２．５．ａと同様の方法を使用して、実施例２．
４．ｂ（及び／又は実施例２．３．ｂ）で調製された３
−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）−１−プロパノン１２．９３ｇ
（０．０５６２ｍｏｌ）で出発して、アセトニトリルか
ら結晶させた後に、４−（６−メトキシ−１Ｈ−インデ
ン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール３．７６ｇを得
る。収率：３１．５％融点：１７０℃ 分析Ｃ₁₃Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ％表示で：計算値：Ｃ７３．５６Ｈ５．７０Ｎ１３．２０実測値：７３．５０５．７０１３．２３

【００９６】２．６一般式ＩＩＩの４−（１Ｈ−イン
デン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール類の水素添加２．６．ａ４−（２，３−ジヒドロ−４，５−ジメト
キシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾー
ルメタノール２００ｍｌ中、実施例２．５．ａで調製され
た４−（６，７−ジメトキシ−１Ｈ−インデン−３−イ
ル）−１Ｈ−イミダゾール２．３ｇ（０．００９５ｍｏ
ｌ）を、４０℃、水素圧力２ｋｇ下、炭素上のパラジウ
ム（Ｐｄ１０％）の存在下で、水素添加する。反応の終
わりに、触媒を濾過し、メタノールを蒸留する。残渣を
酢酸エチルから結晶させ、４−（２，３−ジヒドロ−
４，５−ジメトキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１
Ｈ−イミダゾールを得る。融点：１５６−１５８℃ 分析Ｃ₁₄Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₂％表示で：計算値：Ｃ６８．８３Ｈ６．６０Ｎ１１．４７実測値：６８．９４６．６３１１．３４

【００９７】２．６．ｂ４−（２，３−ジヒドロ−５
−メトキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−イミ
ダゾールこの化合物を、実施例２．５．ｂで調製された４−（６
−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）−１Ｈ−イミ
ダゾールから出発して、実施例２．６．ａに記載された
方法に従って調製する。収率：８１．２％融点：１８０−１８２℃ 分析Ｃ₁₃Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ％表示で：計算値：Ｃ７２．８９Ｈ６．５４Ｎ１３．０８実測値：７３．１４６．５８１２．６８

【００９８】実施例３一般式Ｉ（式中、ｎ＝１又は
２、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及び／又はＲ₄＝水酸基；Ｒ₅＝
水素又は１〜４の炭素原子を有するアルキル基）の５，
６，７，８−テトラヒドロ−５−（１Ｈ−イミダゾール
−４−イル）−ナフタレノール及び２，３−ジヒドロ−
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−インデ
ノール類の調製これらの化合物を以下の手順に従って調製する。：炭素
原子１〜４のアルコキシ基を少なくとも１つ有する、４
−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニ
ル）−１Ｈ−イミダゾール又は４−（２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール１
ｇを、共沸臭化水素酸２０ｍｌ中、沸点で二分の一時間
半加熱する。次いで、臭化水素酸を減圧下で蒸留し、残
渣を水に取り出し、水酸化ナトリウム水溶液を添加する
ことによってｐＨ１０にする。水を減圧下で蒸留し、残
渣を沸点で２−プロパノールを用いて抽出する。不溶性
塩を濾別し、溶媒を結晶が現れるまで部分的に蒸発させ
る。これらの化合物がこの方法で単離され得ない場合
は、対応する塩酸塩を以下の手順に従って形成させ
る。：気体状塩酸を２−プロパノールに溶解させ、予め
形成された粗化合物をこの溶液に添加する。形成された
沈殿物を濾別し、必要に応じて再結晶によって精製す
る。

【００９９】３．ａ（＋）−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−
ナフタレノール実施例１．５で調整された（＋）−４−（１，２，３，
４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−ナフタレニル）
−１Ｈ−イミダゾール１．５ｇから出発して、（＋）−
５，６，７，８−テトラヒドロ−５−（１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）−２−ナフタレノール０．７ｇを得
る。融点：２４３−２４６℃ 〔α〕_D ²⁵：＋５．１１°（ｃ＝１、メタノール）分析Ｃ₁₃Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ％表示で：計算値：Ｃ７２．８７Ｈ６．５８Ｎ１３．０７実測値：７２．２３６．８０１２．６４

【０１００】３．ｂ（−）−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−
ナフタレノール実施例１．５で調整された（−）−４−（１，２，３，
４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−ナフタレニル）
−１Ｈ−イミダゾール１．５ｇから出発して、（−）−
５，６，７，８−テトラヒドロ−５−（１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）−２−ナフタレノール０．６ｇを得
る。融点：２４３−２４６℃ 〔α〕_D ²⁵：−５．５°（ｃ＝１、メタノール）

【０１０１】３．ｃ５，６，７，８−テトラヒドロ−
５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，３−ナフ
タレンジオール塩酸塩実施例１．４．ｆで調製された４−（１，２，３，４−
テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−ナフタレニ
ル）−１Ｈ−イミダゾール１．５ｇから出発して、５，
６，７，８−テトラヒドロ−５−（１Ｈ−イミダゾール
−４−イル）−２，３−ナフタレンジオール塩酸塩０．
６３ｇを得る。融点：２３８−２４２℃ 分析Ｃ₁₃Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₂．ＨＣｌ％表示で：計算値：Ｃ５８．５４Ｈ５．６７Ｎ１０．５０実測値：５７．２１５．７３１０．１７

【０１０２】３．ｄ５，６，７，８−テトラヒドロ−
５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２−ナフ
タレンジオール塩酸塩実施例１．４．ｅで調製された４−（１，２，３，４−
テトラヒドロ−５，６−ジメトキシ−１−ナフタレニ
ル）−１Ｈ−イミダゾール１０．１８ｇから出発して、
２−プロパノール−ジ（１−メチルエチル）エーテルか
らなる混合物から再結晶させた後、５，６，７，８−テ
トラヒドロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−
１，２−ナフタレンジオール塩酸塩６．９３ｇを得る。収率：６６％融点：２４５−２５０℃ 分析Ｃ₁₃Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₂．ＨＣｌ％表示で：計算値：Ｃ５８．５３Ｈ５．６３Ｎ１０．５０Ｃｌ^-１３．３２実測値：５８．４７５．６６１０．５３１２．８６

【０１０３】３．ｅ５，６，７，８−テトラヒドロ−
５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ナフタレ
ノール塩酸塩実施例１．４．ｈで調製された４−（１，２，３，４−
テトラヒドロ−５−メトキシ−１−ナフタレニル）−１
Ｈ−イミダゾール１．６６ｇから出発して、２−プロパ
ノール−ジ（１−メチルエチル）エーテルからなる混合
物から再結晶させた後、５，６，７，８−テトラヒドロ
−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ナフタ
レノール塩酸塩１．２８ｇを得る。収率：８５％Ｍ．Ｐｔ：２１５−２２２℃ 分析Ｃ₁₃Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ．ＨＣｌ％表示で：計算値：Ｃ６２．２７Ｈ６．０３Ｎ１１．１７実測値：６０．３６６．０７１０．３９

【０１０４】３．ｆ２，３−ジヒドロ−１−（１Ｈ−
イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−インデン−４，５−
ジオール塩酸塩実施例２．６．ａで調製された４−（２，３−ジヒドロ
−４，５−ジメトキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−
１Ｈ−イミダゾール０．４ｇから出発して、２，３−ジ
ヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ
−インデン−４，５−ジオール塩酸塩０．５ｇを得る。収率：８３％融点：２４０−２４５℃ 分析Ｃ₁₂Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₂．ＨＣｌ％表示で：計算値：Ｃ５７．０４Ｈ５．１９Ｎ１１．０９実測値：５６．９６４．８４１０．９３

【０１０５】３．ｇ２，３−ジヒドロ−１−（１Ｈ−
イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−インデン−５−オー
ル塩酸塩実施例２．６．ｂで調製された４−（２，３−ジヒドロ
−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−
イミダゾール２ｇから出発して、２，３−ジヒドロ−１
−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−インデン
−５−オール塩酸塩０．３６ｇを得る。融点：１７０℃ 分析Ｃ₁₂Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ％表示で：計算値：Ｃ６０．８８Ｈ５．５３Ｎ１１．８３Ｃｌ^-１４．９８実測値：６０．９９５．６０１１．５５１４．４６

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ジャン − ピエールアンシャールフランス国ラヌビル，リュデワグニ，12

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式の、置換された４−（１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−１Ｈ
−イミダゾール及び置換された４−（２，３−ジヒドロ
−１−インデン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾールから
なる群から選ばれる化合物、それらの光学活性な異性体
及びそれらのラセミ混合物、【化１】式中、ｎ＝１又は２、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、同じであっても異なって
いてもよく、それぞれは、水素又はハロゲン原子、ヒド
ロキシル基、若しくは、アルキル又はアルコキシ基を表
し、及び、Ｒ₅は水素原子又はアルキル基を表し、但し、ｎが２で
ある場合、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は同時に水
素であり得ず、アルキル基及びアルコキシ基は１〜４の
炭素原子を有する、又は、それらの非毒性の製薬的に許
容し得る酸付加塩。
【請求項２】（＋）−４−（１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−６−メトキシ−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イ
ミダゾール又はそれらの非毒性の製薬的に許容し得る酸
付加塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−
５−メチル−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イミダゾール
又はそれらの非毒性の製薬的に許容し得る酸付加塩であ
る、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシ
−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール又
はそれらの非毒性の製薬的に許容し得る酸付加塩であ
る、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】（＋）−５，６，７，８−テトラヒドロ
−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−ナフタ
レノール又はそれらの非毒性の製薬的に許容し得る酸付
加塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−
５−メトキシ−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イミダゾー
ル又はそれらの非毒性の製薬的に許容し得る酸付加塩で
ある、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】５，６，７，８−テトラヒドロ−５−
（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ナフタレノー
ル又はそれらの非毒性の製薬的に許容し得る酸付加塩で
ある、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−
６−メチル−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イミダゾール
又はそれらの非毒性の製薬的に許容し得る酸付加塩であ
る、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】２，３−ジヒドロ−１−（１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）−１Ｈ−インデン−５−オール又は
それらの非毒性の製薬的に許容し得る酸付加塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】４−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−８−メトキシ−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イミダゾ
ール又はそれらの非毒性の製薬的に許容し得る酸付加塩
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】４−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−６，７−ジメトキシ−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イ
ミダゾール又はそれらの非毒性の製薬的に許容し得る酸
付加塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】５，６，７，８−テトラヒドロ−５−
（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，３−ナフタレ
ンジオール又はそれらの非毒性の製薬的に許容し得る酸
付加塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】請求項１に与えられた一般式Ｉを有
し、式中ｎが２であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が、
それぞれ水素又はハロゲン原子、１〜４の炭素原子を有
するアルキル又はアルコキシ基である、４−（１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−１Ｈ−イ
ミダゾールの調製方法において、下記一般式【化２】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、上記で与えられ
た意味を有し、Ｒ₅は水素原子又は１〜４の炭素原子を
有するアルキル基を表す）、の４−フェニル−１−（１
−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）−１−ブタノールを環化することからなる前記方
法。
【請求項１４】請求項１に与えられた一般式Ｉを有
し、式中ｎが１であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が、
それぞれ水素又はハロゲン原子、１〜４の炭素原子を有
するアルキル又はアルコキシ基である、４−（２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−イミダ
ゾールの調製方法において、下記一般式、【化３】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、上記で与えられ
た意味を有し、Ｒ₅は水素原子又は１〜４の炭素原子を
有するアルキル基を表す）、の４−（１Ｈ−インデン−
３−イル）−１Ｈ−イミダゾールの分子水素による接触
水素化からなる前記方法。
【請求項１５】請求項１に与えられた一般式Ｉを有
し、式中Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄の少なくとも１つが
ヒドロキシル基を表す、置換された１Ｈ−イミダゾール
の調製方法において、下記一般式【化４】（式中、ｎ＝１又は２であり、Ｒ’₁、Ｒ’₂、Ｒ’₃
及びＲ’₄は、水素又はハロゲン原子、１〜４の炭素原
子を有するアルキル又はアルコキシ基を表し、かつ、
Ｒ’₁、Ｒ’₂、Ｒ’₃及びＲ’₄の少なくとも１つは
アルコキシ基であり、Ｒ₅は請求項１に与えられた意味
を有する）、の置換された１Ｈ−イミダゾールの１〜４
の炭素原子を有する１又は幾つかのアルコキシ基の選択
的な脱アルキル化からなる前記方法。
【請求項１６】それらを必要とする患者において抗虚
血効果を達成するための方法であって、該患者に請求項
１記載の置換された１Ｈ−イミダゾールを効果的な量投
与することからなる前記方法。
【請求項１７】それらを必要とする患者において抗高
血圧症効果を達成するための方法であって、該患者に請
求項１記載の置換された１Ｈ−イミダゾールを効果的な
量投与することからなる前記方法。
【請求項１８】それらを必要とする患者において抗虚
血効果及び抗高血圧症効果を同時に達成するための方法
であって、該患者に請求項１記載の置換された１Ｈ−イ
ミダゾールを効果的な量投与することからなる前記方
法。
【請求項１９】それらを必要とする患者においてシナ
プス前部のα₂−作用薬活性を生じさせる方法であっ
て、該患者に請求項１記載の置換された１Ｈ−イミダゾ
ールを効果的な量投与して、該活性を生じさせることか
らなる前記方法。
【請求項２０】それらを必要とする患者においてシナ
プス後部のα₁−拮抗薬活性を生じさせる方法であっ
て、該患者に請求項１記載の置換された１Ｈ−イミダゾ
ールを効果的な量投与して、該活性を生じさせることか
らなる前記方法。
【請求項２１】それらを必要とする患者においてシナ
プス前部のα₂−作用薬活性及びシナプス後部のα₁−
拮抗薬活性を同時に生じさせる方法であって、該患者に
請求項１記載の置換された１Ｈ−イミダゾールを効果的
な量投与して該活性を生じさせることからなる前記方
法。
【請求項２２】治療上効果的な量の請求項１記載の置
換された１Ｈ−イミダゾール及びそれらのための製薬的
に許容し得る固体状又は液状の希釈液又は担体からなる
製薬組成物。