JPS6178767A - 二環式ラクタム、その製造方法及びそれを含有する調製剤 - Google Patents
二環式ラクタム、その製造方法及びそれを含有する調製剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明の目的は一般式Ｉ
ＯＨＲ１
式中でＲ１及びＢｔは、同一であっても又は異なってい
てもよく、水素原子又は１〜３個の炭素原子を有するア
ルキル基であり、好ましくはＨｔ及びＲ２の一方がメチ
ル基であり、特に好ましくはＲ′及びＲ３の両方がメチ
ル基であり、 Ｒ３は置換してないフェニル基又は、１個のハロダン原
子、１個又は２個のフルコ牟シ基、１個のメチレンツオ
キソ基、１個又は１個以上の水酸基によって置換された
フェニル基、２リソル基、インドリル基、場合によって
は１個のハロゲン原子で置換された、１．２−ベンズイ
ソキサゾリル基、ベンズイミダゾール−２−オンー又ｔ
１１．４−ペンシソオキサン−残基であり、 Ｒ４は水素又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基
、カルバルコキシメチレン基テあり、 Ｚは、場合忙よってはアルキル化しである、２又は３個
の炭素原子を有する、枝分れしていない、飽和又は不飽
和アルキレン基であり、 Ｘ は酸素又は巣結合であり、 ルｌ：【は１．２又は３の数を表わす、の新規二環式ラ
クタム、並びにそれらの互変異性形態及びそれらの塩並
びに酸付加塩、それらの製造方法及び使用並びにこれら
の化合物を含有する諷製剤である。
てもよく、水素原子又は１〜３個の炭素原子を有するア
ルキル基であり、好ましくはＨｔ及びＲ２の一方がメチ
ル基であり、特に好ましくはＲ′及びＲ３の両方がメチ
ル基であり、 Ｒ３は置換してないフェニル基又は、１個のハロダン原
子、１個又は２個のフルコ牟シ基、１個のメチレンツオ
キソ基、１個又は１個以上の水酸基によって置換された
フェニル基、２リソル基、インドリル基、場合によって
は１個のハロゲン原子で置換された、１．２−ベンズイ
ソキサゾリル基、ベンズイミダゾール−２−オンー又ｔ
１１．４−ペンシソオキサン−残基であり、 Ｒ４は水素又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基
、カルバルコキシメチレン基テあり、 Ｚは、場合忙よってはアルキル化しである、２又は３個
の炭素原子を有する、枝分れしていない、飽和又は不飽
和アルキレン基であり、 Ｘ は酸素又は巣結合であり、 ルｌ：【は１．２又は３の数を表わす、の新規二環式ラ
クタム、並びにそれらの互変異性形態及びそれらの塩並
びに酸付加塩、それらの製造方法及び使用並びにこれら
の化合物を含有する諷製剤である。
式１のいくつかの化合物は文献二日本特許公開７６．１
２５，２９１（大塚製薬■）及びケミカルアブストラク
ト８７：５３０９１”中に記されている。それらは以下
の化合物である： ６−（２−ペンツルアミノ−１−ヒドロキシ）エチル−
６，４−ソヒドロカルぎスチリル、６−（２−Ｎ−メチ
ルベンツルアミノ−１−ヒドロキシ）エチル−３，４−
ソヒドロキシカルポスチリル。
２５，２９１（大塚製薬■）及びケミカルアブストラク
ト８７：５３０９１”中に記されている。それらは以下
の化合物である： ６−（２−ペンツルアミノ−１−ヒドロキシ）エチル−
６，４−ソヒドロカルぎスチリル、６−（２−Ｎ−メチ
ルベンツルアミノ−１−ヒドロキシ）エチル−３，４−
ソヒドロキシカルポスチリル。
簡本のために本発明による化合物を、式ＩＫよって示し
た互変異性形態によってのみ説明する。
た互変異性形態によってのみ説明する。
しかしながら、本発明はこの化合物のあらゆる互変異性
形態にわたるものである。
形態にわたるものである。
式Ｉの新規化合物の製薬学的に許容しうる塩及び酸付加
塩及びそれらの互変異性形態が好適であるけれども、す
べての塩類が本発明の範囲内にある。たとえば、精製又
は同定の目的に対してのみ塩を生成させる場合、あるい
け、九とえばイオン交換方法による製薬学的に許容しう
る塩の製造に対してのみ塩を使用する場合のように、特
定の塩のみを中間生成物として所望することがあるとし
ても、すべての塩が化合物の製造に対して有用である。
塩及びそれらの互変異性形態が好適であるけれども、す
べての塩類が本発明の範囲内にある。たとえば、精製又
は同定の目的に対してのみ塩を生成させる場合、あるい
け、九とえばイオン交換方法による製薬学的に許容しう
る塩の製造に対してのみ塩を使用する場合のように、特
定の塩のみを中間生成物として所望することがあるとし
ても、すべての塩が化合物の製造に対して有用である。
一般式Ｉの化合物及びそれらの塩は不斉炭素原子を含有
している。それ故、異なる光学異性体類並びにノアステ
レオマ−が本発明の対象であり、それらの化合物の酸と
の塩及び付加塩もまた同様である。ラセミ体は公知の方
法によって、それらの光学的対掌体に分割することがで
きる。
している。それ故、異なる光学異性体類並びにノアステ
レオマ−が本発明の対象であり、それらの化合物の酸と
の塩及び付加塩もまた同様である。ラセミ体は公知の方
法によって、それらの光学的対掌体に分割することがで
きる。
本発明の化合物におけるアルキル基並びにアルコキシ基
のアルキル部分は直鎖又は枝分れ鎖とすることができる
が、メチル−、エチル−及びプロピル基であることが好
ましい。
のアルキル部分は直鎖又は枝分れ鎖とすることができる
が、メチル−、エチル−及びプロピル基であることが好
ましい。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又は沃素、好ましくけフ
ッ素、塩素又は臭素、特に塩素とすることができる。
ッ素、塩素又は臭素、特に塩素とすることができる。
基Ｒ′は水素、メチル又はエチルであることが好ましい
。さらに１基Ｒ′及びＲｔは同一であり且つ水素又は直
鎖アルキル基、特にメチル基及びエチル基を意味するこ
とが好ましい。また、混合したアルキル基Ｒ１，Ｒ１け
特にメチル、エチルが好適である。
。さらに１基Ｒ′及びＲｔは同一であり且つ水素又は直
鎖アルキル基、特にメチル基及びエチル基を意味するこ
とが好ましい。また、混合したアルキル基Ｒ１，Ｒ１け
特にメチル、エチルが好適である。
好適な置換基Ｒ８け置換してないフェニル基または前記
のように置換されたフェニル基であり、％にフェニルが
好適である。ヒドロキシ−フェニル基は１個又は２個の
水酸基を有していることが好ましい。
のように置換されたフェニル基であり、％にフェニルが
好適である。ヒドロキシ−フェニル基は１個又は２個の
水酸基を有していることが好ましい。
不飽和のアルキル基Ｚけ１個の不飽和オレフィン性二重
結合を含有していることが好ましい。アルキル化したア
ルキル基Ｚは１乃至５個、好ましくは１個の、１〜４個
の炭素原子を有する直鎖又は枝分れアルキル基、特にメ
チル−及び／又はエチル基を有している。
結合を含有していることが好ましい。アルキル化したア
ルキル基Ｚは１乃至５個、好ましくは１個の、１〜４個
の炭素原子を有する直鎖又は枝分れアルキル基、特にメ
チル−及び／又はエチル基を有している。
好適なアルキル基Ｚは以下のものである：Ｉ
Ｒｓ
−＜１″Ｈ，ｌ 、 −Ｃ，’Ｈ−１−ｔ’Ｈ＝ｔ”Ｈ
−１−Ｃ’Ｈ＝（、’Ｒ”−１ここでＲｓけ１〜４個の
炭素原子を有するアルキル基、特にメチル及びエチルを
表わす。Ｒｓは４−又Ｆｉ５−位にあることが好ましい
。飽和したアルキル基Ｚが好ましい。
−１−Ｃ’Ｈ＝（、’Ｒ”−１ここでＲｓけ１〜４個の
炭素原子を有するアルキル基、特にメチル及びエチルを
表わす。Ｒｓは４−又Ｆｉ５−位にあることが好ましい
。飽和したアルキル基Ｚが好ましい。
−（Ｇ’Ｈ１１ｔ−又１ｔ’１−ＣＢ、 −ｔ’Ｒ”Ｈ
−トじ−（］Ｚ ｔ：ｒ）意味ヲ有している３、４−ジ
ヒドロ−キノリン−２−オン化合物が特に好適である。
−トじ−（］Ｚ ｔ：ｒ）意味ヲ有している３、４−ジ
ヒドロ−キノリン−２−オン化合物が特に好適である。
Ｘけ単結合であることが好ましく、且つｎＦｉ２の数を
表わすことが好ましい。
表わすことが好ましい。
さらに、式■中で−ＣＲ’Ｒ”−ＣＣＨ，）、によって
形成されるアルキル基が好ましくは少なくとも２又は４
個、特に少なくとも５個及び特に好ましくけちょうど５
個の炭素原子を有している化合物が好適でおる。その場
合にルは２であることが好ましい。さらに、その場合に
Ｈｓがフェニル又は前記のような置換されたフェニル
である場合のこれらの化合物が好ましく、その際特にフ
ェニルが好ましい。
形成されるアルキル基が好ましくは少なくとも２又は４
個、特に少なくとも５個及び特に好ましくけちょうど５
個の炭素原子を有している化合物が好適でおる。その場
合にルは２であることが好ましい。さらに、その場合に
Ｈｓがフェニル又は前記のような置換されたフェニル
である場合のこれらの化合物が好ましく、その際特にフ
ェニルが好ましい。
特に好適な式Ｉの本発明による化合物は、′その中でＲ
１及びＲ３がそれぞれメチルであり且つルが２又は３、
＠−［２であり、且つＸが単結合であり且つＲｓがフェ
ニル又は前記のように置換されたフェニル、好ましくけ
フェニルである場合の６．４−ジヒドロ−キノリン［Ｚ
＝−（・ＱＢ、＋意−］である。
１及びＲ３がそれぞれメチルであり且つルが２又は３、
＠−［２であり、且つＸが単結合であり且つＲｓがフェ
ニル又は前記のように置換されたフェニル、好ましくけ
フェニルである場合の６．４−ジヒドロ−キノリン［Ｚ
＝−（・ＱＢ、＋意−］である。
１．２−ベンズイソキサゾール基ＢｓはノｓｃＩメン原
子を有していてもよいし、又は置換されていなくてもよ
い。
子を有していてもよいし、又は置換されていなくてもよ
い。
Ｘが単結合を表わす場合には、Ｒａは−（ＣＳ、）。
に結合している。
高い治療作用を有する以下の本発明による化合物及びそ
れらの塩並びに酸付加塩、それもラセミ体の形態並びに
光学活性異性体の形態にあるものが、特に好適である。
れらの塩並びに酸付加塩、それもラセミ体の形態並びに
光学活性異性体の形態にあるものが、特に好適である。
３．４−ソヒドロー６〔１−ヒドロキシ−２（（１−メ
チル−３−フェニル−プロピルｌ−７ミノ〕−エチルヨ
ーキノリン−２（Ｌ＃ｌ−オン、５．４−ノヒドロー６
−〔１−ヒドロキシ−２−〔〔１−メチル−２−（２−
メトキシフェノキシ）−エチル〕−アミド〕−エチル〕
−キノリシー２（１Ｂ）−オン、 ３．４−ソヒドロー６−〔１−ヒドロキシ−２−〔〔１
−メチル−６−（６−クロロ−１，２−ベンズインオサ
ゾール−６−イル）−グロピル〕−アミノ〕−エチル〕
−キノリン−２（Ｉｉ−オン、 ３．４−ジヒドロ−６−〔１−ヒドロキシ−２（（１，
１−ツメチル−６−（２−メトキシフェニルｌ−プロピ
ル〕−アミノ〕−エチルヨーキノリン−２（１ｉ −オ
ン、 ６．４−ジヒドロ−６−〔１−ヒドロキシ−２−［（１
，１−／メチルー３−フェニルグロビル）−アミノ］−
エチル〕−キノリン−２（１ｉ−オン、 ６−〔１−ヒドロキシ−２−〔〔１，１−ジメチル−５
−（２−メトキシ−フェニル）−プロピル〕−アミノ〕
−エチルーキノリン−２（１１−オン島 ７−〔１−ヒドロキシ−２−［：（１，１−ジノデル−
６−フエニルーデロピルｌ−７ミノ〕−エチル］ −１
，３＋４５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ペンにアゼピン
−２−オン、 これらの化合物の中で、特に高い作用活性を示すという
運出で、３，４−ジヒドロ−６−（１−ヒドロキシ−２
−（（１，１−ジメチル−６−ツエニループロピル）−
アミノ〕−エチル〕−キノリン−２（１Ｈ１−オンが％
に好適である。
チル−３−フェニル−プロピルｌ−７ミノ〕−エチルヨ
ーキノリン−２（Ｌ＃ｌ−オン、５．４−ノヒドロー６
−〔１−ヒドロキシ−２−〔〔１−メチル−２−（２−
メトキシフェノキシ）−エチル〕−アミド〕−エチル〕
−キノリシー２（１Ｂ）−オン、 ３．４−ソヒドロー６−〔１−ヒドロキシ−２−〔〔１
−メチル−６−（６−クロロ−１，２−ベンズインオサ
ゾール−６−イル）−グロピル〕−アミノ〕−エチル〕
−キノリン−２（Ｉｉ−オン、 ３．４−ジヒドロ−６−〔１−ヒドロキシ−２（（１，
１−ツメチル−６−（２−メトキシフェニルｌ−プロピ
ル〕−アミノ〕−エチルヨーキノリン−２（１ｉ −オ
ン、 ６．４−ジヒドロ−６−〔１−ヒドロキシ−２−［（１
，１−／メチルー３−フェニルグロビル）−アミノ］−
エチル〕−キノリン−２（１ｉ−オン、 ６−〔１−ヒドロキシ−２−〔〔１，１−ジメチル−５
−（２−メトキシ−フェニル）−プロピル〕−アミノ〕
−エチルーキノリン−２（１１−オン島 ７−〔１−ヒドロキシ−２−［：（１，１−ジノデル−
６−フエニルーデロピルｌ−７ミノ〕−エチル］ −１
，３＋４５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ペンにアゼピン
−２−オン、 これらの化合物の中で、特に高い作用活性を示すという
運出で、３，４−ジヒドロ−６−（１−ヒドロキシ−２
−（（１，１−ジメチル−６−ツエニループロピル）−
アミノ〕−エチル〕−キノリン−２（１Ｈ１−オンが％
に好適である。
本発明による式Ｉの化合物、並びにそれらの異性体、生
理学的に許容できる塩及び酸付加塩は治家作用物質であ
り、高い薬物学的作用を有し且つ価値の高い医薬である
。これらはアドレナリン作用性組織のアルファレセプタ
ー及びベーターレセプターの両方を遮断し、かくして好
ましくは高血圧症、血栓症、特に末梢血管の血流障害、
狭心症及び冠動脈不全の治療に対して適、している。
理学的に許容できる塩及び酸付加塩は治家作用物質であ
り、高い薬物学的作用を有し且つ価値の高い医薬である
。これらはアドレナリン作用性組織のアルファレセプタ
ー及びベーターレセプターの両方を遮断し、かくして好
ましくは高血圧症、血栓症、特に末梢血管の血流障害、
狭心症及び冠動脈不全の治療に対して適、している。
アルファレセプター遮断性とベータレセプター遮断性の
結合は下記の二つの運出て有意義である：１、 ベータ
遮断のみの場合と異なって、高血圧は主としてアルファ
レセプター上で伝達される末梢血管抵抗の減少によって
低下し；反映する心臓時間容積は物質のベータレセプタ
ー撞断性によって阻止される。
結合は下記の二つの運出て有意義である：１、 ベータ
遮断のみの場合と異なって、高血圧は主としてアルファ
レセプター上で伝達される末梢血管抵抗の減少によって
低下し；反映する心臓時間容積は物質のベータレセプタ
ー撞断性によって阻止される。
２ アルファ遮断による血管拡張後に認められ且つ血圧
上昇に影響を及ぼすレニンーアンギオテンシン系の活性
化はベータ遮断によって抑制される。
上昇に影響を及ぼすレニンーアンギオテンシン系の活性
化はベータ遮断によって抑制される。
本発明による化合物は、ウサギに対する経口的な１０＝
１００Ｆ／に９の投与量において、インデレナリンに基
づく頻拍を５０％はど（ベータ遮断）、またフェニレフ
リンに基ツく血圧上昇をも５０％はど（アルファー遮断
）低下させる。
１００Ｆ／に９の投与量において、インデレナリンに基
づく頻拍を５０％はど（ベータ遮断）、またフェニレフ
リンに基ツく血圧上昇をも５０％はど（アルファー遮断
）低下させる。
本発明の化合物は経口的に又は非経口的に投与すること
ができる。１回の投与量はヒトにおいて１〜５００Ｈｉ
ｓ好ましくは１０〜１００１ＮＩＸ％に３０〜５０ηで
ある。これらの投与量は前記の病気、特に高血圧症の治
療のため忙好都合である。
ができる。１回の投与量はヒトにおいて１〜５００Ｈｉ
ｓ好ましくは１０〜１００１ＮＩＸ％に３０〜５０ηで
ある。これらの投与量は前記の病気、特に高血圧症の治
療のため忙好都合である。
１日当りの投与量は、アルファー及びベーター処方に対
して一般的であるように、患者の処方感応性及び交感神
経緊張性に依存するから、個々に調節すべきである。低
い投与量を用いて治療を開始し、次いで次第に増大させ
ることが合目的的である。
して一般的であるように、患者の処方感応性及び交感神
経緊張性に依存するから、個々に調節すべきである。低
い投与量を用いて治療を開始し、次いで次第に増大させ
ることが合目的的である。
本発明に従って、製薬学的に許容しうる希釈剤又は担体
と組合わせだ式Ｉの化合物又はそれらの製薬学的に許容
しうる塩を含有する製薬学的調製剤が提供される。
と組合わせだ式Ｉの化合物又はそれらの製薬学的に許容
しうる塩を含有する製薬学的調製剤が提供される。
本発明による化合物は通常の製薬学的に許容しうる希釈
剤又は担体及び場合によってはその他の助剤と混合する
ことができ且つ経口的に又は非経口的に投与することが
できる。それらは、錠剤、糖剤、シロップ、懸濁剤及び
液剤の形態で経口的に、あるいは溶液又は懸濁液の形態
で非経口的に投与することができる。経口的に投与すべ
き製剤は、甘味剤、芳香剤、色素及び保存剤のような、
１種以上の添加剤を含有することができる。錠剤は、通
常の、製薬学的に許容しうる助剤、たとえば炭酸カルシ
ウム、炭酸ナトリウム、ラクトース及びメルクのような
不活性希釈剤、造粒剤及びた、とえば殿粉又はアルギン
酸のような、経口的な服用において錠剤の崩壊を促進す
る助剤、殿粉又はゼラチンのような結合剤、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクのような滑剤
と混合した作用物質を含有することができる。
剤又は担体及び場合によってはその他の助剤と混合する
ことができ且つ経口的に又は非経口的に投与することが
できる。それらは、錠剤、糖剤、シロップ、懸濁剤及び
液剤の形態で経口的に、あるいは溶液又は懸濁液の形態
で非経口的に投与することができる。経口的に投与すべ
き製剤は、甘味剤、芳香剤、色素及び保存剤のような、
１種以上の添加剤を含有することができる。錠剤は、通
常の、製薬学的に許容しうる助剤、たとえば炭酸カルシ
ウム、炭酸ナトリウム、ラクトース及びメルクのような
不活性希釈剤、造粒剤及びた、とえば殿粉又はアルギン
酸のような、経口的な服用において錠剤の崩壊を促進す
る助剤、殿粉又はゼラチンのような結合剤、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクのような滑剤
と混合した作用物質を含有することができる。
適当な担体は、たとえば、乳糖（ラクトース）、ゼラチ
ン、とうもろこし殿粉、ステアリン酸、エタノール、プ
ロピレングリコール、テトラヒドロフルフリルアルコー
ルのエーテル及び水である。
ン、とうもろこし殿粉、ステアリン酸、エタノール、プ
ロピレングリコール、テトラヒドロフルフリルアルコー
ルのエーテル及び水である。
錠剤は、公知の方法に従って、胃腸管中における崩壊と
吸収を遅延させ、それによって作用物質の活性を比較的
長い時間にわたって持続させるようにコーティングする
ことができる。同様に、作用物質の懸濁剤においては、
このような組成物の製造に対して一般的である助剤、た
とえばメチルセルロース、トップカント又はアルギン酸
ナトリウムのような懸濁剤、レシチン、ポリエチレンス
テアレート及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
エートのような湿潤剤及びバラヒドロキシ安息香酸エチ
ルのような保存剤と混合することができる。カプセル剤
は、作用物質を巣−の成分として又は炭酸カルシウム、
燐酸カルシウム又はカオリンのような固体希釈剤と混合
して、含有することができる。同様に注射できる製剤は
公知のようにして処方することができる。製薬学的製剤
は作用物質をａ１〜９０％、特に１〜９０％の量で含有
することができ、その際残部は担体又は添加剤である。
吸収を遅延させ、それによって作用物質の活性を比較的
長い時間にわたって持続させるようにコーティングする
ことができる。同様に、作用物質の懸濁剤においては、
このような組成物の製造に対して一般的である助剤、た
とえばメチルセルロース、トップカント又はアルギン酸
ナトリウムのような懸濁剤、レシチン、ポリエチレンス
テアレート及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
エートのような湿潤剤及びバラヒドロキシ安息香酸エチ
ルのような保存剤と混合することができる。カプセル剤
は、作用物質を巣−の成分として又は炭酸カルシウム、
燐酸カルシウム又はカオリンのような固体希釈剤と混合
して、含有することができる。同様に注射できる製剤は
公知のようにして処方することができる。製薬学的製剤
は作用物質をａ１〜９０％、特に１〜９０％の量で含有
することができ、その際残部は担体又は添加剤である。
製造と投薬の観点からは、錠剤及びカプセル剤のような
固体の製剤が好適である。製剤は作用物質を１０〜５０
Ｉｖの量で含有していることが好ましい。
固体の製剤が好適である。製剤は作用物質を１０〜５０
Ｉｖの量で含有していることが好ましい。
式■の化合物の製造のための第一の方法は、一般式■の
ハロゲンケトン 式中でＲ４及びＺけ前記の意味を有し且っＹけ塩素又は
臭素原子を表わす、 のハロゲンケトンを式Ｒ６ＲＴ−ＮＨ 式中でＲ６け水素原子又はペンツル基を表わし且つＲ？
は基 Ｒ３−Ｘ−（ＣＨ，ｌ、−６’ − 壱 を表わし、ここでＲ１１Ｒ１、Ｒ３、Ｘ及びＦＬけ前記
と同様である、 のアミンと反応させて一般式 のアミノケトンを生成させることを特徴としている。
ハロゲンケトン 式中でＲ４及びＺけ前記の意味を有し且っＹけ塩素又は
臭素原子を表わす、 のハロゲンケトンを式Ｒ６ＲＴ−ＮＨ 式中でＲ６け水素原子又はペンツル基を表わし且つＲ？
は基 Ｒ３−Ｘ−（ＣＨ，ｌ、−６’ − 壱 を表わし、ここでＲ１１Ｒ１、Ｒ３、Ｘ及びＦＬけ前記
と同様である、 のアミンと反応させて一般式 のアミノケトンを生成させることを特徴としている。
弐■中でＲ６がペンツル基を表わしている化合物は接触
的水素化によって本発明の化合物に変えることができ、
Ｒ６が水素を表わしている弐■の化、金物は錯化した金
属水素化物を用いるケト基の還元によって又は接触的水
素化によって式Ｉの化合物に変化させることができる。
的水素化によって本発明の化合物に変えることができ、
Ｒ６が水素を表わしている弐■の化、金物は錯化した金
属水素化物を用いるケト基の還元によって又は接触的水
素化によって式Ｉの化合物に変化させることができる。
ハロゲンケトンとアミンとの反応はツメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、ｔ−ツメノールのような適当な溶
剤中で、トリエチルアミン、ピリジノ又は、たとえば炭
酸ナトリウムのような酸結合剤の存在において行なわれ
る。
ド、アセトニトリル、ｔ−ツメノールのような適当な溶
剤中で、トリエチルアミン、ピリジノ又は、たとえば炭
酸ナトリウムのような酸結合剤の存在において行なわれ
る。
式（ｍｌのケトンの還元は、°メタノール又はエタノー
ルのようなアルコール中で、水素化ホウ素ナトリウムの
ような錯化した金属水素化物を用いて又は白金、パラジ
ウム又はラネーニラケラケルのような貴金属の存在にお
ける水素を用いる接触的還亮によって、行なわれる。場
合によっては存在するペンツル保護基（Ｒ” ＝（、’
Ｈ，ｔ’、Ｈ５）は、接触的還元の際に水素化分解的に
分離される。
ルのようなアルコール中で、水素化ホウ素ナトリウムの
ような錯化した金属水素化物を用いて又は白金、パラジ
ウム又はラネーニラケラケルのような貴金属の存在にお
ける水素を用いる接触的還亮によって、行なわれる。場
合によっては存在するペンツル保護基（Ｒ” ＝（、’
Ｈ，ｔ’、Ｈ５）は、接触的還元の際に水素化分解的に
分離される。
式Ｉの化合物の製造のための第二の方法は、式■のハロ
ゲンケトンのジベンジルアミンとの反応及びその後の接
触的水素化によって取得した、Ｒ４及びＺが前記の意味
を有する式■ Ｈ のアミノアルコールを一般式Ｖ Ｒ凰 １ （■）Ｒ” −Ｘ−
（Ｃ’Ｈ，１−ｔ’＝０ ル 式中でＲ１、Ｒ１１ｘ及びｒＬｏｄ前記の意味を有する
、 の適当なアルデヒド又はケトンと縮合させ、中間的に生
成させたアゾメチンを、錯化した金属水素化物を用いて
又は水素による接触的水素化によって本発明による式■
の化合物に変化させることを特徴としている。
ゲンケトンのジベンジルアミンとの反応及びその後の接
触的水素化によって取得した、Ｒ４及びＺが前記の意味
を有する式■ Ｈ のアミノアルコールを一般式Ｖ Ｒ凰 １ （■）Ｒ” −Ｘ−
（Ｃ’Ｈ，１−ｔ’＝０ ル 式中でＲ１、Ｒ１１ｘ及びｒＬｏｄ前記の意味を有する
、 の適当なアルデヒド又はケトンと縮合させ、中間的に生
成させたアゾメチンを、錯化した金属水素化物を用いて
又は水素による接触的水素化によって本発明による式■
の化合物に変化させることを特徴としている。
式（■）のアミンの式（Ｖ）のケトン又はアルデヒドと
の縮合け、アルコール”のような適当な溶剤中で２０〜
１００℃の温度に、おいつ行なわれる。
の縮合け、アルコール”のような適当な溶剤中で２０〜
１００℃の温度に、おいつ行なわれる。
７ゾメチンの還元は同一の溶剤中で、錯化した金属水素
化物、好ましくは水素化ホウ素す） ＩＪウムによって
、又は水素及びたとえばラネーニッケル、パラジウム又
は白金のような触媒を用いる接触的還元によって、室温
において行なわれる。
化物、好ましくは水素化ホウ素す） ＩＪウムによって
、又は水素及びたとえばラネーニッケル、パラジウム又
は白金のような触媒を用いる接触的還元によって、室温
において行なわれる。
式Ｉの化合物の製造のための別の方法は、Ｒ４及びＺが
前記の意味を有している式■ のアルファーケ）フルデヒドを、Ｒ１、Ｒ１、Ｒａ、Ｘ
及びルが前記の意味を有している式■１Ｒ２ のアミンと反応させ、取得したアゾメチン中間物を、錯
化した金属水素化物によって、又は接触的方法により水
素を用いて還元し、それによって式Ｉの本発明による化
合物を生成させることを特徴としている。
前記の意味を有している式■ のアルファーケ）フルデヒドを、Ｒ１、Ｒ１、Ｒａ、Ｘ
及びルが前記の意味を有している式■１Ｒ２ のアミンと反応させ、取得したアゾメチン中間物を、錯
化した金属水素化物によって、又は接触的方法により水
素を用いて還元し、それによって式Ｉの本発明による化
合物を生成させることを特徴としている。
式■のアミンのケトアルデヒド（ＶＴ）との縮合は、ア
ルコールのような適当な溶剤中で２０〜１００℃の温度
において行なわれる。アゾメチンの還元は、同じ溶剤中
で、錯化した金属水素化物、好ましくけ水素化ホウ素す
） ＩＪウムによって又は水素及びたとえばラネー−ニ
ッケル、ノ５ラソウム又は白金のような触媒を用いる接
触的還元によって、室温において行なわれる。
ルコールのような適当な溶剤中で２０〜１００℃の温度
において行なわれる。アゾメチンの還元は、同じ溶剤中
で、錯化した金属水素化物、好ましくけ水素化ホウ素す
） ＩＪウムによって又は水素及びたとえばラネー−ニ
ッケル、ノ５ラソウム又は白金のような触媒を用いる接
触的還元によって、室温において行なわれる。
出発化合物は公知であるか又は公知の方法によって取得
することができる。
することができる。
一般式■の化合物は塩基としてもまたは酸としても、あ
るいは両性としても存在することができ、かくしてそれ
らの塩または酸付加塩の形態で反応混合物から単離され
る。それらは公知の方法に従って塩基としては適当な無
機又は有機酸によって塩に変えることができ、あるいけ
酸としては塩基を用いて塩とすることができる。
るいは両性としても存在することができ、かくしてそれ
らの塩または酸付加塩の形態で反応混合物から単離され
る。それらは公知の方法に従って塩基としては適当な無
機又は有機酸によって塩に変えることができ、あるいけ
酸としては塩基を用いて塩とすることができる。
生理学的に許容しうる酸又は酸付加塩が好適である。こ
の際、無機酸としては、たとえばノ・ロダン化水素酸、
たとえば塩醗が適しており、有機酸としては、たとえば
フマル酸、マレイン酸、くえん酸及び酒石酸が適してい
る。塩基の溶液を適当な酸のアルコール溶液で処理し且
つエーテルを添加したのちに塩を取得することができる
。好適な塩は、相当する塩基、特に本家化ナトリウム、
−カリウム又は−アンモニウムを用いて取得することが
できる、アルカリ塩、アルカリ土類塩及びアンモニウム
塩である。
の際、無機酸としては、たとえばノ・ロダン化水素酸、
たとえば塩醗が適しており、有機酸としては、たとえば
フマル酸、マレイン酸、くえん酸及び酒石酸が適してい
る。塩基の溶液を適当な酸のアルコール溶液で処理し且
つエーテルを添加したのちに塩を取得することができる
。好適な塩は、相当する塩基、特に本家化ナトリウム、
−カリウム又は−アンモニウムを用いて取得することが
できる、アルカリ塩、アルカリ土類塩及びアンモニウム
塩である。
シアステレオマ−は、その構成成分の物理的−化学的な
性質の相違に基づく公知の方法によって、それらのラセ
ミ変態に分離することができる。ラセミ化合物は公知の
方法に従って、たとえば光学活性溶媒中の再結晶によっ
て、微生物によって、あるいはラセミ化合物と塩を形成
する光学的に活性な酸又は塩基との反応によって、分別
的結晶化によるジアステレオマーの分離によって、及び
適当な試薬による二ナン≠オマーの遊離によって、分割
することができる。特に適当な光学的に活性な酸は、た
とえばｄ−及びＬ−形の酒石酸、ソトルイル酒石酸、り
んご酸、マンデル酸、しょうのうスルホン酸又はピリド
ン−炭酸である。適当な光学的に活性な塩基はアルファ
ーフェニルエチルアミン、メンチルアミン、エフェドリ
ン、プルシン及びキニンである。より活性な対掌体を単
離することか有利である。しかしまた、゛一本発明に従
って不斉合成によって純粋なエナンチオマーを取得する
ことも可能である。
性質の相違に基づく公知の方法によって、それらのラセ
ミ変態に分離することができる。ラセミ化合物は公知の
方法に従って、たとえば光学活性溶媒中の再結晶によっ
て、微生物によって、あるいはラセミ化合物と塩を形成
する光学的に活性な酸又は塩基との反応によって、分別
的結晶化によるジアステレオマーの分離によって、及び
適当な試薬による二ナン≠オマーの遊離によって、分割
することができる。特に適当な光学的に活性な酸は、た
とえばｄ−及びＬ−形の酒石酸、ソトルイル酒石酸、り
んご酸、マンデル酸、しょうのうスルホン酸又はピリド
ン−炭酸である。適当な光学的に活性な塩基はアルファ
ーフェニルエチルアミン、メンチルアミン、エフェドリ
ン、プルシン及びキニンである。より活性な対掌体を単
離することか有利である。しかしまた、゛一本発明に従
って不斉合成によって純粋なエナンチオマーを取得する
ことも可能である。
以下の実施例は本発明を例証するものである：実施例
１ ５．４−ソヒドロー６−〔１−ヒドロキシ−２−Ｃｆｌ
、 １−’）メ４−ルー５−フェニループロピル）−
アミノ〕−エチル〕−キノリン−２（ＩＨｌ−オン６０
ｍのエタノールと３０−のりメチルホルムアミド中の１
．４Ｆ（０，００６モル）の３．４−ジヒドロ−６−（
アルファ、アル７アージヒドロキシーアセチル）−牟ノ
リン−２（ＩＨ）−オン及び１．５７ｆ （ＣＬＯ０８
％ルｌの１．１−１Ｊｌｆｋ−３−フェニル−プロＡン
アミンＯ溶ｔｔ−ｓｏ℃において２時間加熱し、室温ま
で冷却したのち、約１．５ｆの水素化ホウ素す） ＩＪ
ウムを少しづつ加えて反応させる。２時間後に酢酸によ
って酸性とし且つ溶剤を減圧下に蒸発させる。残留物を
２Ｎ苛性ソーダを用いてアルカリ性としたのち、塩化メ
チレンによって抽出する。有機相の残留物をシリカグル
充てんカラムクロマトグラフィーによって精製する（Ｃ
ＨＣＬ、／ＭａＯＨ９５／７１゜エタノール性塩酸を用
いる処理とイソゾロパノールからの再結晶後に、１．２
５ｆの３，４−ソヒビロー６−〔１−とドロ中シー２−
Ｃ（１，１−ツメチル−３−フェニル−プロピル）−ア
ミノ〕−エチル〕−キノリン−２（１ｉ−オンー塩瞭塩
を取得する。融点２３１〜２５２℃（分解）。
１ ５．４−ソヒドロー６−〔１−ヒドロキシ−２−Ｃｆｌ
、 １−’）メ４−ルー５−フェニループロピル）−
アミノ〕−エチル〕−キノリン−２（ＩＨｌ−オン６０
ｍのエタノールと３０−のりメチルホルムアミド中の１
．４Ｆ（０，００６モル）の３．４−ジヒドロ−６−（
アルファ、アル７アージヒドロキシーアセチル）−牟ノ
リン−２（ＩＨ）−オン及び１．５７ｆ （ＣＬＯ０８
％ルｌの１．１−１Ｊｌｆｋ−３−フェニル−プロＡン
アミンＯ溶ｔｔ−ｓｏ℃において２時間加熱し、室温ま
で冷却したのち、約１．５ｆの水素化ホウ素す） ＩＪ
ウムを少しづつ加えて反応させる。２時間後に酢酸によ
って酸性とし且つ溶剤を減圧下に蒸発させる。残留物を
２Ｎ苛性ソーダを用いてアルカリ性としたのち、塩化メ
チレンによって抽出する。有機相の残留物をシリカグル
充てんカラムクロマトグラフィーによって精製する（Ｃ
ＨＣＬ、／ＭａＯＨ９５／７１゜エタノール性塩酸を用
いる処理とイソゾロパノールからの再結晶後に、１．２
５ｆの３，４−ソヒビロー６−〔１−とドロ中シー２−
Ｃ（１，１−ツメチル−３−フェニル−プロピル）−ア
ミノ〕−エチル〕−キノリン−２（１ｉ−オンー塩瞭塩
を取得する。融点２３１〜２５２℃（分解）。
実施例１と同様にして以下の式Ｉの化合物を製造する（
ＸＦｉ単結合を表わし、Ｒ４とＲ６は水素であり且つＺ
は−（ｔ’Ｈ，）、−を表わす（５，４−ビヒドローキ
ノリンー２−オンー化合物＋］：実施例 ２４ ３．４−ジヒドロ−６−〔１−ヒドロキシ−２〔〔１−
メチル−５−（１，５−ベンゾジオキソール−５−イル
）−グロビル〕−アミノ〕−キノリン−２（１ｉ −オ
ン エタノール中のＳ、ａｔ（α０１２モル）の３゜４−ｙ
ヒドロ−６−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−
キノリン−２（１Ｈ１−オン−塩酸塩の懸濁物をナトリ
ウムメチラート溶液（（ＬＯ１５モル）Ｋよって中和し
、４．６０ｆＣ１１０２４モル１の４−（１，５−ベン
ゾソオ中ソールー５−イル）−ブタン−２−オンの添加
後に煮沸下に２時間加熱する。冷却後に２．５ｔの水素
化ホウ素ナトリウムを少しづつ添加し、次いで室温にお
いて１時間攪拌したのち、酢酸によって酸性とする。溶
剤を減圧において除去し、その残留物を２Ｎ苛性ソーダ
で処理する。塩化メチレンを用いて抽出し、有機相を蒸
発させ、その残留物をエタノール性塩酸によって５．４
−ジヒドロ−６−Ｃ１−ヒドロキシ−２−（（１−メチ
ル−５−（１，３−ペンゾゾオキソールー５−イル）−
グロビル〕−アミノ〕−エチル〕−キノリン−２（１Ｂ
）−オンの塩酸塩に劣化させる。
ＸＦｉ単結合を表わし、Ｒ４とＲ６は水素であり且つＺ
は−（ｔ’Ｈ，）、−を表わす（５，４−ビヒドローキ
ノリンー２−オンー化合物＋］：実施例 ２４ ３．４−ジヒドロ−６−〔１−ヒドロキシ−２〔〔１−
メチル−５−（１，５−ベンゾジオキソール−５−イル
）−グロビル〕−アミノ〕−キノリン−２（１ｉ −オ
ン エタノール中のＳ、ａｔ（α０１２モル）の３゜４−ｙ
ヒドロ−６−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−
キノリン−２（１Ｈ１−オン−塩酸塩の懸濁物をナトリ
ウムメチラート溶液（（ＬＯ１５モル）Ｋよって中和し
、４．６０ｆＣ１１０２４モル１の４−（１，５−ベン
ゾソオ中ソールー５−イル）−ブタン−２−オンの添加
後に煮沸下に２時間加熱する。冷却後に２．５ｔの水素
化ホウ素ナトリウムを少しづつ添加し、次いで室温にお
いて１時間攪拌したのち、酢酸によって酸性とする。溶
剤を減圧において除去し、その残留物を２Ｎ苛性ソーダ
で処理する。塩化メチレンを用いて抽出し、有機相を蒸
発させ、その残留物をエタノール性塩酸によって５．４
−ジヒドロ−６−Ｃ１−ヒドロキシ−２−（（１−メチ
ル−５−（１，３−ペンゾゾオキソールー５−イル）−
グロビル〕−アミノ〕−エチル〕−キノリン−２（１Ｂ
）−オンの塩酸塩に劣化させる。
イングロパノールからの再結晶後に融点１８７〜１９０
℃（分解）を有するもの１．２ｆを取得する。
℃（分解）を有するもの１．２ｆを取得する。
ラム−炭素（１０％）の存在における接触的還元によっ
て、同じ化合物を取得することができる。
て、同じ化合物を取得することができる。
実施例２４と同様にして、式１中でＲ４及びＲ′が水素
であり且つＺが−（ＣＨり！−を表わす（３，４−ジヒ
ドロ−キノリン−２−オン化合物）化合物を合成する（
Ｘは単結合を表わす）：実施例 ３３ ３．４−ソヒドロー６−〔１−ヒドロキシ−２［（１，
１−ツメチル−３−（２−メトキシ−フェニル）−プロ
２ル：）−７ミノ〕−エチル］−キノリン−２（１ｉ−
オン １００ＩＲｔのツメチルホルムアミド中の６．０ｆｆ０
０２３モル）の５．４−ジヒドロ−６−プロモアセチル
−キノリン−２（１Ｈ１−オン、４６８Ｆ（α０２５モ
ル）の１．１−ツメチル−３−（２−メト牟ジフェニル
）−プロパンアミン及ヒ五２Ｐ（１１０３モル）の炭酸
カリウムを室温において２４時間攪拌する。メタノール
で希釈したのち、過剰の水素化ホウ累ナトリウムを用い
て還元する。減圧下に溶剤を除去し、残留物を塩化メチ
レン中に取り、水を用いて抽出する。シリカグルを用い
るカラムクロマトグラフィー（Ｃ，’ＨＣＬ、／Ｍｇ０
Ｈ９０／ １０ ）後に、塩基とＩ、て５．４−’／ヒ
ドロ−６−〔１−ヒドロキシ−２−（（１，１−ジメチ
ル−３−（２−メトキシ−フェニル）−プロピル〕−ア
ミノ〕−エチル〕−キノリン−２（１Ｈ）−オンを取得
し、それを常法に従って塩酸塩とする。融点１８０℃（
分解）。
であり且つＺが−（ＣＨり！−を表わす（３，４−ジヒ
ドロ−キノリン−２−オン化合物）化合物を合成する（
Ｘは単結合を表わす）：実施例 ３３ ３．４−ソヒドロー６−〔１−ヒドロキシ−２［（１，
１−ツメチル−３−（２−メトキシ−フェニル）−プロ
２ル：）−７ミノ〕−エチル］−キノリン−２（１ｉ−
オン １００ＩＲｔのツメチルホルムアミド中の６．０ｆｆ０
０２３モル）の５．４−ジヒドロ−６−プロモアセチル
−キノリン−２（１Ｈ１−オン、４６８Ｆ（α０２５モ
ル）の１．１−ツメチル−３−（２−メト牟ジフェニル
）−プロパンアミン及ヒ五２Ｐ（１１０３モル）の炭酸
カリウムを室温において２４時間攪拌する。メタノール
で希釈したのち、過剰の水素化ホウ累ナトリウムを用い
て還元する。減圧下に溶剤を除去し、残留物を塩化メチ
レン中に取り、水を用いて抽出する。シリカグルを用い
るカラムクロマトグラフィー（Ｃ，’ＨＣＬ、／Ｍｇ０
Ｈ９０／ １０ ）後に、塩基とＩ、て５．４−’／ヒ
ドロ−６−〔１−ヒドロキシ−２−（（１，１−ジメチ
ル−３−（２−メトキシ−フェニル）−プロピル〕−ア
ミノ〕−エチル〕−キノリン−２（１Ｈ）−オンを取得
し、それを常法に従って塩酸塩とする。融点１８０℃（
分解）。
実施例 ３４
錠剤の製造
下記の成分を含有する錠剤を、公知の方法に従って調製
する。これらの錠剤は、前記の疾病、特に高血圧症の治
療に対して、１日当υ１回乃至２回４０岬の投与量にお
いて適している。
する。これらの錠剤は、前記の疾病、特に高血圧症の治
療に対して、１日当υ１回乃至２回４０岬の投与量にお
いて適している。
錠剤Ａ 錠剤Ｂ
７クトース ９ＱＨ１９０９とうも
ろこし殿粉 ５岬 ５岬ステアリン酸マ
グネシウム １１Ｐ １岬実施例 ３
５ アンプル剤の製造 下記の成分を含有するアンプル剤を、公知の方法に従っ
て製造する。作用物質と塩化ナトリウムを水中に溶解し
、窒素下にガラスアンプル中に封入する。
ろこし殿粉 ５岬 ５岬ステアリン酸マ
グネシウム １１Ｐ １岬実施例 ３
５ アンプル剤の製造 下記の成分を含有するアンプル剤を、公知の方法に従っ
て製造する。作用物質と塩化ナトリウムを水中に溶解し
、窒素下にガラスアンプル中に封入する。
塩化ナトリウム １８■蒸留水
を加えて ２．０一実施例
３６ 錠剤の製造 下記の成分を含有する錠剤を、公知の方法に従って製造
する。これらは前記疾病に対して、特に高血圧症の治療
に対して、１日当り１回乃至２回３０岬の投寿量におい
て適している。
を加えて ２．０一実施例
３６ 錠剤の製造 下記の成分を含有する錠剤を、公知の方法に従って製造
する。これらは前記疾病に対して、特に高血圧症の治療
に対して、１日当り１回乃至２回３０岬の投寿量におい
て適している。
錠剤Ａ 錠剤Ｂ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I
） 式中でＲ＾１及びＲ＾２は、同一であっても又は異なっ
ていてもよく、水素又は１〜５個の 炭素原子を有するアルキル基であり、好ま しくはＲ＾１及びＲ＾２の少なくとも一方はメチル基で
あり、 Ｒ＾３は置換してないフェニル基又は１個のハロゲン原
子、１個又は２個のアルコキシ基、１個のメチレンジオ
キソ基、１個又はそれ 以上の水酸基によって置換されたフェニル 基、ピリジル基、インドリル基、場合によ っては１個のハロゲン原子によって置換さ れた、１，２−ベンズイソキサゾリル基、 ベンズイミダゾール−２−オン−又は１， ４−ベンゾジオキサン−残基であり、 Ｒ＾４は水素原子又は１〜６個の炭素原子を有するアル
キル基、カルバルコキシメチレン 基であり、 Ｚは、場合によってはアルキル化してある、２又は３個
の炭素原子を有する枝分れして ない、飽和又は不飽和アルキレン基であり、Ｘは酸素原
子又は単結合であり、且つ ｎは１、２又は３の数を表わす の、６−（２−ベンジルアミノ−１−ヒドロキシ）エチ
ル−３，４−ジヒドロカルボスチリル及び６−（２−Ｎ
−メチルベンジルアミノ−１−ヒドロキシ）エチル−３
，４−ジヒドロキシカルボスチリルを除く、置換された
二環式ラクタム並びにそれらの互変異性形態及びそれら
の塩並びに酸付加塩。 ２、アルキレン基Ｚは −（ＣＨ＿２）＿２−、−（ＣＨ＿２）＿３、▲数式、
化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があ
ります▼、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ＾５− を表わし、ここでＲ＾５は１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基を表わす、ことを特徴とする、特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 ３、一般式（ I ）の化合物が３，４−ジヒドロ−６−
〔１−ヒドロキシ−２−〔（１，１−ジメチル−３−フ
ェニル−プロピル）−アミノ〕−エチル〕−キノリン−
２（１Ｈ）−オンである特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ４、一般式II▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中でＲ＾４及びＺは前記の意味を有し且つＹは塩素又
は臭素原子を表わす、 のハロゲンケトンを式 Ｒ＾６Ｒ＾７−ＮＨ 式中でＲ＾６は水素原子又はベンジル基を表わし且つＲ
＾７は基▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、ここでＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｘ及びびｎ
は前記の意味を有する、 のアミンと反応させて一般式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） のアミノケトンに転化させ且つＲ＾６がベンジル基であ
る場合の式IIIの化合物を接触的水素化によって本発明
による式（ I ）の化合物に移行させ且つＲ＾６が水素
原子を表わしている場合の式IIIの化合物を、錯化した
金属水素化物によるケト基の還元又は接触的水素化によ
って、式（ I ）の化合物に移行させることを特徴とす
る、式 I の化合物の製造方法。 ５、Ｒ＾４及びＺについて前記の意味を有す式IV▲数式
、化学式、表等があります▼（IV） のアミノアルコールを、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｘ及びｎが前
記の意味を有する一般式Ｖ▲数式、化学式、表等があり
ます▼（Ｖ） Ｒ＾３−Ｘ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｃ＝Ｏ のアルデヒド又はケトンと縮合させ且つ中間的に形成さ
せたアゾメチンを錯化した金属水素化物を用いて又は水
素による接触的還元によって本発明による式 I の化合
物に移行させることを特徴とする、Ｒ＾２が水素を表わ
している場合の式 I の化合物の製造方法。 ６、Ｒ＾４及びＺが前記の意味を有している式VI▲数式
、化学式、表等があります▼（VI） のアルファ−ケトアルデヒドを、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾
３、Ｘ及びｎが前記の意味を有している式VIII▲数式、
化学式、表等があります▼（VII）のアミンと反応させ
、生成したアゾメチン中間物を錯化した金属水素化物を
用いて又は水素を用いる接触的方法による還元によって
本発明による式 I の化合物に移行させることを特徴と
する式 I の化合物の製造方法。 ７、特許請求の範囲第１項記載の化合物又はその生理学
的に許容しうる塩の１種又は１種以上及び場合によって
は通常の担体及び／又は希釈剤を含有することを特徴と
する、製薬学的調製品。 ８、治療上の作用物質として、特に高血圧症、血流障害
、末梢血流障害、狭心症及び冠動脈不全に対する特許請
求の範囲第１項記載の式 I の化合物の使用。
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