JPS62190155A

JPS62190155A - 塩基性に置換されたフエニルアセトニトリル及びこれを含有する医薬

Info

Publication number: JPS62190155A
Application number: JP62017424A
Authority: JP
Inventors: リリアーネ・ウンガー; マンフレード・ラシヤーク; フエレーナ・バルデインガー; フエルデイナンド・デンゲル; オスカー・エールマン; ハンス・ヨエルク・トライバー; ウエルナー・ザイツ
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1986-01-31
Filing date: 1987-01-29
Publication date: 1987-08-20
Also published as: ATE87907T1; ES2053455T3; EP0231003A3; EP0231003A2; ZA87685B; AU595577B2; CA1331992C; AU6814387A; DE3785225D1; DE3603032A1; US4968717A; EP0231003B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規な塩基性に置換されたフェニルアセトニ
トリル、その製法及び医薬としての用途に関する。

西独特許５５４８１０号、１４９３９０４号、同出願公
開１５９！１９２１号、１６４３４２９号、１４７７０
７号及び欧州特許出願公開６４１５８号各町細書には、
塩基性に置換されたアセトニトリルが記載されている。

そのカルシウム拮抗作用によって、ベラパミル及びガロ
バミルカ、冠動脈性心疾患及び高血圧の治療に推奨され
ている。そのほか両活性物質は抗セロトニン作用を有す
るが、既知のセロトニン拮抗物質と比較するとその作用
は明らかに弱い（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

１０６巻２１５〜２１６頁１９８５年；　Ｎｅｕｒｏ−
ｃｈｅｍ、　Ｉｎｉ、　６巻（５）７０１〜７１０頁１
９８４年参照）。

セロトニンは中枢及び末梢の血管の痙れんの発生、なら
びに血管の閉塞に導く血小板凝集に関与し、臨床上の症
状によっては、この点でカルシウムイオンにより起こさ
れる興奮よりも重要であることが知られている。このよ
うな疾患にカルシウム拮抗剤又はセロトニン拮抗剤の使
用が有効とされている。したがってこの両件用を一つの
分子構造中に合併して持たせることは特に価値がある。

本発明者らは式Ｉの新化合物を創製し、これが明白な抗
セロトニン作用を有し、その効力は既知のセロトニン拮
抗物質例えばベラパミル及びガロパミルによる効力より
数倍も優れていることを見出した。新化合物のカルシウ
ム拮抗作用は完全に保有される。

本発明は、次式（Ｒ１及びＲ２は同一でも異なってもよく、水素原子、
ハロゲン原子、Ｃ８〜Ｃ５−アルキル基、ニトロ基、メ
トキシ基、エトキシ基、トリフルオルメトキシ基又はβ
、β、β−トリフルオルエトキシ基を意味し、Ｒ３及び
Ｒ４は同一でも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原
子、トリフルオルメチル基、０１〜Ｃ３−アルキル基、
ニトロ基、メトキシ基又はエトキシ基を意味し、Ｒ５は
水素原子、ハロゲン原子又は０１〜Ｃ３−アルキル基を
意味し、Ｒ３とＲ５は一緒になってメチレンジオキシ基
、エチレンジオキシ基、１，３−ジオキサテトラメチレ
ン基、プロピレン基又はブチレン基を形成してもよく、
その際Ｒ１ないしＲ５のうちの少な（とも１個は水素原
子でないものとし、Ｒ６がイソプロピル基、Ｒ７がメチ
ル基、ｍ　＝　３、ｎ　＝　２モしてｐ＝０であるとき
は、Ｒ１ないしＲ４は同時にメトキシ基又はエトキシ基
を意味しないものとし、Ｒ６は６個以下の炭素原子を有
する飽和又は不飽和の炭化水素残基ｓ　Ｃ３〜Ｃ６−シ
クロアルキル基、Ｃ５〜Ｃ６−シクロアルケニル基又は
Ｒ３、Ｒ４もしくはＲ″を備えたフェニル基を意味し、
Ｒ７はＣ３〜Ｃ４−アルキル基、ｍは２〜４の数、ｎは
２又は６、ｐは０又は１を意味する）で表わされる塩基
性に置換されたフェニルアセトニトリル、ならびにその
対掌体及び生理的に容認される酸による塩である。

本発明の化合物の個々の例は次のとおりである。

（Ｒ３）−５−［（３−メトキシフェネチル）−メチル
アミノ）−２−（３，４，５−）ジメトキシフェニル）
−２−イ：／プロピルーバレロニトリル（Ｒ８）−５−［、（３−ニトロフェネチル）−メチル
アミノ）−２−（３，４，５−１リメトキシフエニル）
−２−１ノグロビルーバレロニトリル（Ｒ３）　−５−
１ｍ（３−クロルフェネチル）−メチルアミン）−２−
（３，４，５−）ジメトキシフェニル）−２−イソプロ
ピル−バレロニトリル（Ｒ８）−５−Ｃ（１，３−ベンゾジオキサン−６−イ
ルエチル）−メチルアミン）−２−（３，４゜５−トリ
メトキシフェニル）−２−イソプロピル−バレロニトリ
ル（Ｒ３）−５−［：（３−メトキシフェネチル）−エチ
ルアミノ：ｌ−２−（３，４，５−）ジメトキシフェニ
ル）−２−１ソプロピルーバレロニトリル（Ｒ８）　−５−［（６，４−ジクロルフェネチル）−
メチルアミン）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）
−２−イングロピルーバレロニトリル（Ｒ８）−５−［（３，５−ジメトキシフェネチル）−
メチルアミノ）−２−（３，４−ジクロルフェニル）−
２−イソプロピル−バレロニトリル（Ｒ８）−５−Ｃ（
３，５−ジメトキシフェネチル）−メチルアミン）−２
−（４−クロルフェニル）−２−イングロピルーバレロ
ニトリル（Ｒ３）−５−［（３，５−ジメトキシフェネチル）−
メチルアミノ）　−２−（１，２，３，４−テトラヒド
ロナフチル−２）−２−イソプロピル−バレロニトリル（Ｒ３）−５−（（己、４−ジメトキシフェネチル）−
メチルアミン）−２−（５−エトキシフェニル）−２−
イソプロピルーバレロニトリル（Ｒ３）−５−Ｃ（３，
４，５−）ジメトキシフェネチル）−メチルアミン）−
２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−１ソプロビ
ルーバレロニト　リ　ル（Ｒ８）−５−Ｃ（３，４−ジメトキシフェネチル）−
メチルアミン）−２−（３−エトキシフェニル）−２−
イソプロピル−バレロニトリル（Ｒ８）−５−４（３，
４，５−）ジメトキシフェネチル）−メチルアミン：］
−２−（５，５−ジメトキシフェニル）−２−インプロ
ピル−バレロニトリル（Ｒ３）−５−（（６−フルオル−４−メトキシフェネ
チル）−メチルアミン：ｌ−２−（３，５−ジメトキシ
フェニル）−２−イ、／７”ロピルーバレロニトリル（Ｒ８）−５−（（４−メトキシフェネチル）−メチル
アミン）−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−
インフロピルーバレロニトリル（Ｒ３）−５−ｒ：　（
３，４−ジメトキシフェネチル）−メチルアミノ）−２
−（３，５−ジメトキシフエー　ル）　−２−イソプロ
ピル−バレロニトリル（Ｒ３）−５−［（４−フルオル
フェニル）−メチルアミンツー２−フェニル−２−イン
プロピル−バレロニトリルさらに本発明は、次式（Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ８は同一でも異
なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオル
メチルＭ、　Ｃ１〜Ｃ５−アルキル基、ニトロ基、メト
キシ基、エトキシ基、トリフルオルメトキシ基又はβ、
β、β−トリフルオルエトキシ基を意味し、Ｒ３とＲ′
は一緒になってメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ
基、１，６−シオキサテトラメチレン基、プロピレン基
又はブチレン基を形成してもよく、Ｒ６は６個以下の炭
素原子を有する飽和又は不飽和の炭化水素残基、Ｃ３〜
Ｃ８−シクロアルキル基、Ｃ，〜Ｃ８−シクロアルケニ
ル基又はＲ１、Ｒ２もしくはＲ３を備えたフェニル基を
意味し、Ｒ７は０１〜Ｃ４−アルキル基、ｍは２ないし
４の数、ｎは２又は６、ｐは０又は１を意味する）で表
わされる化合物、ならびにその対掌体又は生理的に容認
される酸による塩を有効成分とする、脳血管性疾患、高
血圧、冠動脈性心疾患、血小板凝集又は末梢血管性疾患
の処置に用いられる医薬に関する。

生理的に容認される酸としては、例えば塩酸、硫酸、燐
酸、酢酸、マロン酸、こはく酸、フマル酸、マレイン酸
、くえん酸、酒石酸、乳酸及びアミドスルホン酸があケ
ラレる。

Ｒ１−Ｒ６のためのハロゲン原子としては弗素原子及び
塩素原子が好ましく、ニトロ化合物のうちでは、１個の
ニトロ基を有するものが好ましい。

特に重要なものは下記の化合物及びその光学的対掌体で
ある。

（Ｒ８）−５−［：　（３，５−ジメトキシフェネチル
）−メチルアミン］−２−（３−メトキシフェニル）−
２−イソプロピル−バレロニトリル（Ｒ３）−５−（：
（３−メトキシフェネチル）−メチルアミン）−２−（
３，５−ジメトキシフェール）−２−イソフロビル−バ
レロニトリル（Ｒ８）−５−Ｃ（！ｌ−メトキシフェネ
チル）−メチルアミン）−２−（３−メトキシフェニル
）−２−イソプロピル−バレロニトリル（Ｒ８）−ｓ−Ｃ（３，４−キシリルエチル）−メチル
アミン）−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−
１ソプロピルーバレロニトリル（Ｒ８）−５−（（３−
メトキシフェネチル）−メチルアミン：）−２−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−２−イソプロピル−
バレロニトリル（Ｒ８）−５−４（３−ニトロフェネチル）−メチルア
ミン）−２−（３，４，５−）ジメトキシフェニル）−
２−イソプロピル−バレロニトリル（Ｒ３）　−ｓ　−
（（１，３−ペンゾジオキサンー６−イルエチル）−メ
チルアミン）−２−（３，４，’５−トリメトキシフェ
ニル）−２−イソプロピル−バレロニトリル（Ｒ３）−ｓ−Ｃ（５，４−ジクロルフェネチル）−メ
チルアミノ：）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）
−２−イソプロピル−バレロニトリル（Ｒ３）−５−［
（３，５−ジメトキシフェネチル）−メチルアミノ）−
２−（３，４−ジクロルフェニル）−２−１ソプロピル
ーバレロニトリル（Ｒ３）−５−（（フェネチル）−メ
チルアミノシー２−１．５−ジメトキシフエニル）−２
−イソプロピル−バレロニトリル新規化合物は次のようにして製造される。

（ａ）　　次式（Ｒ’、Ｒ２、Ｒ６及びｐは前記の意味を有する）ノフ
ェニルアセトニトリルを、次式（Ｒ３ないしＲ５，Ｒ７、ｍ及びｎは前記の意味を有し
、Ｘは脱離基である）の１−フェニル−アザアルカンと
反応させるか、（ｂ）次式（Ｒ１ないしＲ５、Ｒ７、ｍ及びｎは前記の意味を有す
る）の塩基性に置換されたフェニルアセトニトリルを、
次式％式％（Ｒ６及びｐは前記の意味を有し、Ｙは脱離基である）
の化合物と反応させるか、（Ｃ）次式（Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有する）のフェニルアセ
トニトリルを、式■の１−フェニルアザアルカン及び式
■の化合物と反応させるか、（ｄ）次式（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、ｍ及びｐは前記の意味を有し、Ｚ
は脱離基である）のフェニルアセトニトリルを、次式（Ｒ３ないしＲ５、Ｒ７及びｎは前記の意味を有する）
のフェニルアルキルアミンと反応させるか、（Ｇ）次式（Ｒ１、Ｒ＊、Ｒ６、Ｒ７、ｍ及びｐは前記の意味を有
する）のフェニルアセトニトリルを、次式（Ｒ３ないし
Ｒ５、ｎ及びＺは前記の意味を有する）のフェニルアル
キル誘導体と反応させるか、（ｆ）次式Ｒ６（Ｒ１ないしＲ６、ｍ、ｎ及びｐは前記の意味を有する
）の塩基性に置換されたフェニルアセトニトリルを、ア
ルキル化するか、（ｇ）式■のフェニルアセトニトリルを、次式（Ｒ３な
いしＲ５及びｎは前記の意味を有する）のアルデヒドと
還元条件下で反応させるか、（ｈ）次式（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、ｍ及びｐは前記の意味を有する）
のアルデヒドを、式■のフェニルアルキルアミンと還元
条件下で反応させるか、（ｉ）次式（Ｒ１、Ｒ２、ｍ及びｐは前記の意味を有する）のジニ
トリルを、式■のフェノアルキルアミンの存在下に還元
するか、あるいは（ｋ）次式（Ｒ３ないしＲ５及びｎは前記の意味を有する）のニト
リルを、式■のフェニルアセトニトリルの存在下に還元
し、得られた化合物を希望によりその対掌体に分離し及
び／又は生理的に容認される酸による塩に変える。

式■に含まれない他のフェニルアセトニトリルは、同様
にして製造できる。

反応（ａ）は例えば、式■のＣＨ酸性フェニルアセトニ
トリルを不活性溶剤中で塩基を用いて金属化したのち、
弐■の化合物と反応させることにより行われる。場合に
よっては塩基を、式■及び■の化合物の溶液に添加して
操作してもよい。

塩基としては、アルカリ金属の水素化物、水酸化物、ア
ルコラード、アミド又は有機金属化合物が用いられ、特
に好ましいものはナトリウムアミドの粉末及び懸濁液、
水酸化カリウム粉末、ブチルリチウム及びリチウムジイ
ソプロピルアミドである。

反応のための溶剤としては、芳香族及び脂肪族の炭化水
素が適するが、高沸点の脂肪族エーテル及び二極性中性
溶剤も適する。ドルオールを用いて操作することが特に
好ましい。

反応（ａ）は、相転換触媒＃≠によって実施することも
できる。触媒としては、例えば四級アンモニウム塩、ホ
スホニウム塩、クローネンエーテル、ホリエチレンクリ
コールージアルキルエーテル（例えばＰＥＧ　６００−
ジプチルエーテル）又はトリス−（３，６−シオキサヘ
プチル）−アミ７（ＴＤＡ−１）が用いられる。

反応温度は使用する塩基によって異なり、例えばブチル
リチウムの場合は０〜１００℃、ナトリウムアミドの場
合は好ましくは５０〜１５０℃で操作する。

式■の化合物から本発明の化合物への反応（方法ｂ）は
、（ａ）方法と同様にして行われる。

式■の反応関与体としては、例えば脱離基を有するアル
カン誘導体、例えばノ・ロゲン化物、硫酸エステル、ト
シレート、メシレート又はトリフレートが用いられる。

方法（ｃ）において化合物■、■及び■の添加の順序は
任意に選ばれ、中間体の単離は不必要である。

反応（ｄ）は、反応関与体を好ましくは１２０〜１８０
℃に加熱するだけで行われる。反応は溶剤中で行うこと
もできるが、溶剤は必要ではない。反応（ｅ）について
も同様である。Ｚとしてはいずれの場合もハロゲン特に
塩素及び臭素が適する。

アルキル化（ｆ＋は、ジアルキル硫酸又は）１０ゲン化
アルキルを用いて、酸結合剤例えばトリエチルアミン又
は炭酸カリウムの存在下に行われる。好ましくは溶剤例
えばドルオール又は二極性中性溶剤例えばジメチルホル
ムアミドの中で操作する。メチル化はロイカルトーワラ
ツノ・法により、ホルムアルデヒド／蟻酸を用いて行う
こともできる。

方法（ｇ）及び（ｈ）においては、式■とＸＩ又は■と
■の両反応関与体を還元条件下で縮合反応させる。

溶剤としては、脂肪族及び芳香族の炭化水素、ハロケン
化炭化水Ｘ　、エーテル、アルコール又は低級脂肪酸が
適する。反応温度は０〜１５０℃好ましくは２０〜７０
℃である。

還元剤としては、触媒例えばｐｔ○２、ｐａ／ｃ、ニッ
ケル触媒又はコバルト触媒の存在下の水素、金属と酸か
ら得られる発生期の水素、鉛金属水素化物（例えばＨａ
ＢＨ，）又は水素化物供与体（例えば蟻酸）が用いられ
る。

式Ｗのジニトリルの式■のフェノアルキルアミンの存在
下の還元（反応ｉ）ならびに式Ｗのニトリルの式■のフ
ェニルアセトニトリルの存在下の還元（反応ｋ）は、好
ましくは貴金属触媒特にｐａ／ｃを用いる接触水素化法
として行われる。反応温度は６０〜８０℃好ましくは６
０℃である。反応は常圧又は６バールまでの加圧で行う
ことができる。溶剤としては低級アルコール、酢酸又は
芳香族炭化水素、好ましくは低級脂肪族アルコール例え
ばエタノールが用いられる。使用するアミンに対し０．
１〜１０重量％のＰｄ／Ｃ触媒が必要で、この場合触媒
は炭素上に１〜１０重量％のＰｄを含有する。

触媒の存在下で還元を行うときは、大気圧で操作するこ
とが好ましい。

反応（ａ）ないしく１）は西独特許５５４８１０号、５
５８０８５号、２０５９９２３号及び２６３１２２２号
、同特許出願公告２２６３５２７号、同特許出願公開５
０３４２２１号及び欧州特許出願公開１６５３２２号各
明細各町記載されている。

新規化合物は少なくとも１個の不斉炭素原子を有する。

したがってこれは純粋な対掌体又はラセミ混合物の形で
製造されうる（西独特許２０５９９２３号及び２０５９
９８５号参照）。

化合物Ｉのラセミ体は常法により、例えばジアステレオ
マー塩の分離（分別結晶、カラムクロマトグラフィ）に
よりその光学的対掌体に分割することができる。ジアス
テレオマー塩は、化合物Ｉと不斉酸の反応により製造で
きる。対掌体は、光学活性の出発化合物を用いて製造す
ることもできる。

これまで報告されたことのない式■、■、■、Ｘ、Ｍ％
■及びＷの出発物質は、次のようにして製造できる。

フェニルアセトニトリル■）を、ドルオール中でナトリ
ウムアミドの存在下に１−フェニル−ω−ハロゲン−ア
ザアルカン（■参照）と反応させると、化合物■が得ら
れる。

化合物■は、１−シアノ−１−フェニル−アルカン（Ｕ
）をクロルプロパツールと反応させ、次いで得られたア
ルコールを例えばチオニルクロリドと反応させることに
より製造できる。

化合物■は、フェニルアセトニトリル誘導体（４）をア
ルキルアミンと反応させることにより得られる。

式Ｘの化合物は、例えばフェニルアセトニトリル（９）
を加水分解してフェニル酢酸となし、これを還元して対
応するアルコールとなし、次いで例えばチオニルクロリ
ドを用いて塩素化することにより製造される。

１−７７／−１−フェニル−アルカン（ＩＩ）ヲ１−フ
ェニルーω−ハロゲンーアザアルカン（■参照）と、ド
ルオール中でナトリウムアミドの存在下に反応させると
、化合物Ｘが得られる。

１−シアノ−１−フェニル−アルカン（■）ヲω−ハロ
ゲン−アルデヒド−ジエチルアセタールと、ドルオール
中でナトリウムアミドの存在下に反応させ、得られた反
応生成物を酸で処理すると、化合物■が得られる。

式Ｗのジニトリルは、式Ｈのフェニルアセトニトリルに
アクリルニトリルを付加させることにより得られる。

本発明の化合物は価値ある薬理学的性質を有し、したが
って心臓／循環系疾患特に脳血管性疾患、例えば片頭痛
、血管症れん、くも膜出血、卒中発作、脳血管２血、さ
らに末梢血管性疾患例えばレイノー病、冠動脈性心疾患
、高血圧及び循環ショックの処置に利用される。

左側のフェニル環がＲ８により置換されている化合物の
例は下記のものである。

（Ｒ３）−５−Ｃ（３−メトキシフェネチル）−メチル
アミン〕−２−（５，４−ジメトキシフェニル）　−２
−イソプロピル−バレロニトリル（ｓ）−５−Ｃ（５−
メトキシフェネチル）−メチルアミン）−２−（３，４
−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−バレロニ
トリル（Ｒ３）−５−Ｃ（３，５−ジメトキシフェネチ
ル）−メチルアミノ］−２−（３，５−ジメトキシフェ
ニル）−２−イソプロピル−バレロニトリル及びその対
掌体（Ｒ３）−５−［（フェネチル）−メチルアミン〕−２
−（３，４，５−）ジメトキシフェニル）−２−イソプ
ロピル−バレロニトリル及びその対掌体（Ｒ８）−５−Ｃ（’５−）リフルオルメチルフエネチ
ル）−メチルアミン：］−２−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）−２−インプロピル−バレロニトリル及
びその対掌体本化合物の優れた作用は、例えば脱を髄したラットにお
けるセロトニンにより誘導された血圧上昇を、静脈内投
与によって抑制しうろことによって示される。

体重２２０〜２８０ＩＩの雄性スブレイグダウレイ種ラ
ットをアモバルビタール麻酔しく　ｉ、ｐ。

１２０ｍ９／ｋｙ体重）、頚動脈管及び頚静脈管にカニ
ユーレを挿入し、両側の迷走神経及び交感０２１５〜／
ｋｇを静脈注射すると、未処置の対照においては頚動脈
の平均圧力を、５３±０．６ｍｍＨｇから８０±１．２
ｉｍＨｇ　（ｎ＝９５　）に上昇させる。物質の有効性
の基準は、セロトニンにより起こされた血圧上昇（Δｍ
ｘＨｇ）の相対的抑制率（６％）である。評価は、用量
（■／ｋｙ）の対数とセロトニン血圧上昇の相対的抑制
率（Δ％）の間の線状回帰（ｙ＝ａ＋ｂｘ　）の分析と
して定量的に行われる。比較のため、セロトニン血圧上
昇を５０％だけ抑制する用量をＥＤ５０％とする。実験
結果を次表に示す。

実施例の物質　　　　　　　ＥＤ５０％１　　　　　　
　　　０．０４６４２　　　　　　　　　０．０７３０３　　　　　　　　　０．０４６４４　　　　　　　　　０．０３１８５　　　　　　　　　０．０４６４６０．１７０．１８　　　　　　　　　０．０４９９１３　　　　　　　　　０．０４６４１４　　　　　　　　　０．０４６４１７　　　　　　　　　０．１１９０・１２００・１２４　　　　　　　　　０．１２７　　　　　　　　　０．０４６４５０　　　　　　　　　０．１３１　　　　　　　　　０．４６４３２　　　　　　　　　０．６１６３６　　　　　　　　　０．０４６４３７　　　　　　　　　０．０４６４３８　　　　　　　　　０．０６８１６９　　　　　　　　　　　　　　　０．０Ａ９５４０
　　　　　　　　　　　　　　　０．１４１　　　　　
　　　　　　　　　　０．１４２　　　　　　　　　　
　＞０．０４６４（１９％）４３　　　　　　　　　　
　　　　　０．２１５４４　　　　　　　　　　　　　
　　０．０４６４５７　　　　　　　　　　　　　　０
．０４２５５８　　　　　　　　　　　　　　０．０２
０１５９　　　　　　　　　　　　　　０．０４６４６
０　　　　　　　　　　　　　　　０．０４６４６１　
　　　　　　　　　　　　　０．０６８１ベラパミル　
　　　　　　０．３６３ガロパミル　　　　　　＞０．１　　　　（２２％）本
発明の化合物は、脱を髄ラットに静脈内投与した場合に
、ベラパミルよりも５倍も強いセロトニン拮抗作用を有
する。

この化合物は普通のように、経口的又は非経口的に投与
される。用量は患者の年令、状態及び体重、ならびに投
与法によって定まる。普通は１日の用量は、経口投与の
場合には約０，１〜１０ｍ９／ｋｇ体重であり、非経口
投与の場合には０．０１〜１．０ｍ９７ｋｇ体重である
。普通は１日の用量として経口の場合は１〜５　ｍ９／
　ｋｇ、非経口の場合は０１０５〜０．２５■／ｋｇが
用いられる。

本発明の有効物質は普通の製剤形、例えば錠剤、糖衣錠
、溶液剤、乳化液、散剤、カプセル剤又はデボ−剤にし
てよく、その製造は普通の製剤助剤を用いて常法により
行われる。例えば錠剤は、有効物質を既知の補助物質、
例えば不活性希釈剤例えば炭酸カルシウム、燐酸カルシ
ウム又は乳糖、崩壊剤例えばとうもろこし殿粉又はアル
ギン酸、結合剤例えば殿粉又はゼラチン、滑剤例えばス
テアリン酸マグネシウム又はタルク、及び／又は貯留効
果を与える剤例えばカルボキシポリメチレン、カルボキ
シメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート
又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られる。錠
剤は多層構造であってもよい。

糖衣錠は、錠剤と同様にして製造された心粒子を、糖衣
に普通に用いられる剤、例えばコリトン、シェラツク、
アラビヤガム、タルク、二酸化チタン又はしよ糖を用い
て被覆することにより製造できる。貯留効果を得るため
又は不適合性を避けるため、心粒子は多層から成ってい
てもよい。同様に糖衣膜は貯留効果を与えるため多層か
ら成っていてもよく、その場合は錠剤についてあげた補
助物質を使用することができる。

本発明の有効物質のシロップは、甘味料例えばサッカリ
ン、シクラメート、グリセリン又はしよ糖、ならびに味
覚改善剤例えば芳香物質例えばワニリン又はオレンジエ
キスを含有しうる。

そのほかこれは懸濁補助剤又は濃化剤例えばナトリウム
カルボキシメチルセルロース、湿潤剤例えば脂肪アルコ
ールとエチレンオキシドの縮合生成物、あるいは保護物
質例えばｐ−オキシ安息香酸エステルを含有することが
できる。

注射液は常法により、例えば保存剤例えばｐ−オキシ安
息香酸エステル又は安定剤例えばコンプレツクリンを添
加して製造され、そして注入容器又はアンプルに充填さ
れる。

有効物質を含有するカプセル剤は、例えば有効物質を不
活性賦形剤例えば乳糖又はソルビットと混合し、そして
ゼラチンカプセルに封入することにより製造される。

半開は、例えば有効物質を普通の賦形剤例えば中性脂肪
又はポリエチレングリコールもしくはその誘導体と混合
することにより製造できる。

実施例１５−［（ｇ、ｓ−ジメトキシフェネチル）−メチルアミ
ン：ｌ−２−（３−メトキシフェニル）−２−イソプロ
ピル−バレロニトリルトルオール１００ｍ１中のα−イソフロビル＝６−メド
キシフエニルアセトニトリル１８．９．！ｉ’（０，１
モル）及びＮ−（６−クロルプロピル）−Ｎ−メチル−
６，５−ジメトキシフェネチルアミン２７．２．９　（
０，１モル）の溶液を、攪拌しながら８５°Ｃに加熱す
る。次いでナトリウムアミドの５０％ドルオール懸濁液
８ｇ（約０．１モル）を２時間かけて滴加する。反応溶
液を８５℃で１５分間攪拌し、今後、氷水２００　ｍｌ
を添加する。ドルオール相を分離し、水で２回洗浄した
のちドルオールを真空で留去する。油状の残留物をエタ
ノール１５０ｍ／に溶解し、しゆう酸１０ｇを添加する
。沈殿した水素しゆう酸塩を吸引濾過し、エタノール２
００　ｍｌから再結晶すると、融点１５９〜１６１℃の
水素しゆう酸塩が４３、４９　（８５％）得られる。

実施例２５−（（３−メトキシフェネチル）−メチルアミノ）−
２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピ
ル−バレロニトリル５−［（５−メトキシフェネチル）−メチルアミン）−
２−（３，５−ジメトキシフェニル）−バレロニトリル
３８．６．！ｉｉ’　（０，１モル）をドルオール２０
０ｍＪに溶解し、粉末ナトリウムアミド４．７　ｇ　（
ｏ、　１２モル）と共に攪拌しながら１時間還流加熱す
る。続〜・てドルオール３９ｍ１中のイソプロピルプロ
ミド１５．７９（０，１２モル）の溶液を６０分かけて
滴加し、２時間還流加熱する。冷却した反応混合物を水
に溶解し、ドルオール相を水で数回洗浄したのちドルオ
ールを留去する。残留物をイソプロパツール１００ｍ１
に溶解し、エタノール性塩酸を添加する。生成した塩酸
塩をインプロパツールから再結晶すると、融点１４１〜
１４６℃の塩酸塩が４６．９　ｇ（９２％）得られる。

実施例６５−Ｃ（フェネチル）−メチルアミン）−２−（６−メ
トキシフェニル）−２−インフロピルーバレロニトリル６−メトキシフェニルアセトニトリル１３．５！ｊ（０
，１モル）をドルオール１５ｍ１に溶解し、８５％水酸
化カリウム粉末５２．！ｉ’（０，８モル）及びトリス
−（６，６−シオキサヘプチル）−アミン０．２夕を添
加する。続いて攪拌しながらイソプロピルプロミド５５
ｇ（０，１モル）を、反応温度が５０°Ｃを越えないよ
うにして滴加する。添加の終了後、５０℃で２時間攪拌
したのち、ドルオール２０ｍ１中のＮ−（３−クロルプ
ロピル）−Ｎ−メチル−フェネチルアミン２１゜２　、
！ｉ’　（０，１モル）の溶液を９０℃で添加する。

反応混合物を３時間９０℃で攪拌し、今後水１００ｍ１
を添加し、ドルオール相を分離する。ドルオールを留去
すると黄色油状物が得られ、これをシリカゲルにより塩
化メチレン／アセトン／メタノールの混合液（９／５０
．５）を用いてクロマトグラフ分析する。このクロマト
グラフィによる純粋な塩基を酢酸エステルに溶解し、エ
タノール性塩酸を用いて沈殿させると、融点１５４〜１
５６℃の塩酸塩が２６．１９　（６５％）得られる。

実施例４５−（（６−メトキシフェネチル）−メチルアミノ］−
２−（３−メトキシフェニル）−２−インフロピルーバ
レロニトリル（６−メトキシフェネチル）−アミノ−２−（６−メト
キシフェニル）−２−イソ７”ロビルーバレロニトリル
４７．１９　（０，１モル）を、冷素の発生が終了する
まで水浴上で加熱する。今後、反応溶液を水で希釈し、
アンモニアを添加してアルカリ性となし、析出した塩基
をエーテルで抽出する。エーテル抽出液を水で数回洗浄
し、炭酸カリウムを用いて乾燥したのち、エーテルを留
去する。残留物を酢酸エステルに溶解し、エタノール性
塩酸を添加すると、融点１０２〜１０４℃の塩酸塩が３
７．９　ｇ　（８８％）得られる。

実施例５５−Ｃ（フェネチル）−メチルアミノ：）−２−（３，
５−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−バレロ
ニトリル α−イソプロピル−α−（６−クロルプロピル）　−３
，５−ジメトキシフェニルアセトニトリル２９．５．９
　（０，１モル）及びＮ−メチル−７エネチルアミン１
５．５　ｇ（０，１モル）を、ヘキサメチル燐酸トリア
ミド４５ｍ１に溶解し、水不含の粉末炭酸カリウム３０
ｇを添加する。反応混合物を８０℃に４時間加熱し、冷
却したのち水ｓ　ｏ　ｏ　ｍｔを添加し、エーテルを用
いて２回抽出する。エーテル相を水で数回洗浄し、炭酸
カリウム上で乾燥したのちエーテルを留去する。得られ
た塩基を塩酸塩に変えると、融点１２６〜１２７℃の塩
酸塩が３４．８．９（８１％）得られる。

実施例６５−（（４−クロルフェネチル）−メチルアミン’］−
２−（５，５−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピ
ル−バレロニトリル実施例５と同様にして、５−メチルアミノ−２−（乙、
５−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−バレロ
ニトリル２９．０．９　（０，１モル）及び４−クロル
フェネチルクロリド２１．０　、！ｉ’　（０，１２モ
ル）から、クロマトグラフィにより精製したのち塩基２
７．９　＆　（６０％）が得られ、これを融点１２２〜
１２３°Ｃのアミドスルホン酸塩にする。

５−［：（３，４−ジクロルフェネチル）−メチルアミ
ノ］−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−イソ
プロピル−バレロニトリル４−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−シアノ−５
−メチル−ヘキサナール２７．５　ｇ（０゜１モル）及
びＮ−メチル−６，４−ジクロルフェネチルアミン２０
．４ｇ（０，１モル）を、ドルオール１０ｃＪｍｌに溶
解し、これに冷時に蟻酸４．６９（０，１モル）を添加
する。反応混合物をガス発生が終了するまで還流加熱す
る。冷却した反応溶液に、炭酸カリウム水溶液を添加し
、遊離したアミンをエーテルで抽出し、エーテル相を水
で数回洗浄する。乾燥してエーテルを留去したのち、残
留する油状の塩基をイソプロパツールに溶解し、エタノ
ール性塩酸を添加する。インプロパツールから再結晶す
ると、融点１４７〜１４８．５℃の５−４（−３，４−
ジクロルフェネチル）−メチルアミン）−２−（３，５
−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−バレロニ
トリル塩酸塩が４６．！ｉ’（９２％）得られる。

実施例８５−４（３−）リフルオルメチルフエネチル）−メチル
アミン）−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−
イソプロピル−バレロニトリル２−（３，５−ジメトキ
シフェール）−２−イソプロピル−５−メチルアミノ−
バレロニトリル（α−インプロピル−３，５−ジメトキ
シフェニルアセトニトリル及び３−メチル−ホルムアミ
ド−１−クロルプロパンを、水素化ナトリウムの存在下
に反応させ、続いて塩酸を用いてホルミル基を脱離する
ことにより製造される）２９、０　ｇ（０，１モル）及
び３−トリフルオルメチルフェニルアセトアルデヒド１
８．８５（０，１モル）を、ドルオール１００ｍ１中で
炭末上５％のドルオール溶液を水で数回洗浄し、炭酸カ
リウムを用いて乾燥したのちドルオールを留去する。

残留物をインプロパツールに溶解し、エタノール性塩酸
を添加する。イソプロパツールから再結晶すると、融点
１６６〜１３８℃の５−〔（６−トリフルオルメチルフ
エネチル）−メチルアミン：ｌ−２−（３，５−ジメト
キシフェニル）−２−イソプロピルーバレロニトリルカ
３９．９ｇ（８０％）得られる。

実施例９５−〔（３，５−ジメトキシフェネチル）−メチルアミ
ノ）−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−ｎ−
７”ロピルーバレロニトリル水菓化装置中で４−（３，
５−ジメトキシフェニル）−４−シアノヘプタン酸二）
、ｌＪ　ル４０．８．９［０，１５モル）をイソプロパ
ツール１７０ｍ１に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ７ｇを添加し
、窒素を用いて洗浄する。セチルトリメチルアンモニウ
ムヒドロキシド水溶液２ｍ７！を添加したのち、激しく
攪拌しながら水素気流を装置に導通し、貯槽に水素を充
填する。次いで反応混合物にＮ−メチル−６，５−ジメ
トキシフェネチルアミン２９ｇｇ（ｏ、ｉｓモル）を添
加し、５０〜６［１０Ｃでわずかな水素加圧下に水素化
する。水素化は２時間後に終了する。

触媒を分別したのち真空中でイソプロパツール溶液を蒸
発濃縮する。残留物をエーテル中に移し、食塩水で数回
振出する。次いで塩基をアミドスルホン酸水溶液を用い
てエーテル相から抽出し、酸性水溶液をエーテルで数回
振出し、次いで炭酸カリウム水溶液を用いて塩基を遊離
化する。この塩基をカラムクロマトグラフィにより精製
する。

元素分析：ＣＨＮ計算値（％）　　７１．５　　Ｂ、４　６．２実測値４
％）　　７１．５　８．５　６．１実施例１０５−（（３，５−ジメトキシフェネチル）−メチルアミ
ン）−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−フェ
ニル−バレロニトリル実施例９と同様にして、５−メチルアミノ−２−（５，
５−ジメトキシフェネチル）−２−フェニル−バレロニ
トリル３２．４Ｓ（ｏ、１モル）及び６，５−ジメトキ
シフェニルーアセトニトリル１７．７　ｇ　（０，１モ
ル）から、塩基４　ｔ　６．９　＜８５％）を製造し、
カラムクロマトグラフィにより精製する。

元素分析：ＣＨＮ計算値（％）　　７３．７　７．４　５．７実測値（％
）　　７３．６　７．５　５．７同様にして下記の化合
物が得られる。

実施例５５−（（３，５−ジメトキシフェネチル）−メチルアミ
ノ）−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（シ
クロヘキセン−１−イル）−バレロニトリル元素分析：ＨＮ計算値−）　　７５．１　　Ｂ、２　５．７実測値（％
）　　７Ｌ！　　８．３　５．６実施例１２５−　（（３，５−ジメトキシフェネチル）−メチルア
ミノ）−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−ベ
ンジル−バレロニトリル元素分析：ＣＨＮ計算値（％）　　７４．１　７．６　５．６実測値（％
）　　７３．９　７．７　５．４実施例１３５−Ｃ（３−メトキシフェネチル）−メチルアミンツー
２−フェニル−２−イソプロピル−バレロニトリル元素分析：ＨＮ計算値ｔ％）　　７９．１　８．９　７．７実測値（％
）　　７９．０　９．０　７．７実施例１４５−（（３，５−ジメトキシフェネチル）−メチルアミ
ンツー２−フェニル−２−イングロピルーバレロニトリ
ル、融Ａ５９〜１２０℃実施例１５５−４　（３−クロルフェネチル）−メチルアミノ）−
２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−イア７”ロ
ピルーバレロニトリル元素分析：ＣＨＮ　　　　　Ｃ１計算値（％）　　７０．０　７．８　６．５　８．３実
測値（％）　　７０．１　７．７　６．５　８．２実施
例１６５−（（３，５−ジクロルフェネチル）−メチルアミン
）−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−イ／７
’ロピルーバレロニトリル元素分析：ＣＨＮ　　　　　Ｃ１、計算値？／）　　６４．８　７．０　６．０　１５．
３実測値図１　６４．９　６．９　６．０　１５．４実
施例１７５−Ｃ＜５．５−ジメトキシフェネチル）−メチルアミ
ノ］−２−（３−エトキシフェニル）−２−イソプロピ
ル−バレロニトリル塩酸塩、融点１２４〜１２６°Ｃ実施例１８５−Ｃ（５−エトキシフェネチル）−メチルアミノ］−
２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−インプロピ
ル−バレロニトリル塩酸塩、融点５６〜５５℃ 実施例１９５−［（３，５−ジェトキシフェネチル）−メチルアミ
ノ］−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−イソ
プロピル−バレロニトリル塩酸塩、融点５７〜５９℃ 実施例２０５−２、（５，４−キシリルエチル）−メチルアミン〕
−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−イソプロ
ピル−バレロニトリル塩酸塩、融点１３６．５〜１３８
．５℃ 実施例２１５−［ｉ、ｓ−キシリルエチル）−メチルアミノ）−２
−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−イソフロピル
ーバレロニトリル元素分析：ＨＮ計算値（％）　　７６．７　９．１　６．６実測値（％
）　　７６．５　９．０　６．５実施例２２５−［：（５，５−ジメトキシフェネチル）−メチルア
ミン：］−２−（３，５−キシリル）−２−イソフロピ
ルーバレロニトリル実測値（％）　　７６．９　９．２　６．６実施例２６５−Ｉｎ（３−ニトロフェネチル）−メチルアミン）−
２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピ
ル−バレロニトリル元素分析：　　　ＨＮ計算値（％）　　６８．３　７．６　９．６実測値（％
）　　６８．２　７．６　９．５実施例２４５−［：（３，５−ジェトキシフェネチル）−メチルア
ミン］−２−フェニル−２−イソプロピル−バレロニト
リル元素分析：ＨＮ計算値（％）　　７６．７　．９．１　６．６実測値（
％）　　７６．８　９．０　６．５実施例２５５−（（３−メトキシフェネチル）−メチルアミノ）　
−２，２−ジフェニルーバレロニトリ、ル元素分析：ＣＨＮ計算値ｅ３４）　　８１．４　７．６　７．０実測値ｔ
％１　８１．２　７．７　６．９実施例２６５−４（３，５−ジメトキシフェネチル）−メチルアミ
ン：ｌ　−２，２−ジフェニル−バレロニトリル元素分析：ＨＮ計算値（％）　　７８．５　７．５　６．５実測値（％
）　　７８．６　７．６６．５実施例２７５−１：（６，４−メチレンジオキシフェネチル）−メ
チルアミノ）−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−
２−インプロピル−バレロニトリル元素分析：Ｃ）（Ｎ計算値ト）　　７１．２　７．８　６．４実測値図）　
　７１．０　　Ｂ、０　６．４実施例２８５−［（３，４−エチレンジオキシフェネチル）−メチ
ルアミノ：］−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−
２−インプロピル−バレロニトリル元素分析：ＣＨＮ計算値（％）　　７１．７　　Ｂ、８　６．２実測値幅
）　　７１．５　７．９　６．１実施例２９５−Ｃ（１，３−ベンゾジオキサニル−６−エチル）−
メチルアミン：）−２−（３，５−ジメトキシフェニル
）−２−イソプロピル−バレロニトリル元素分析：ＨＮ計算位い）　　７１．７　８．０　６．２実測値Ｉ％１
　７１．９　８．１　６．２実施例６０５−〔（己、５−・ジメトキシフェネチル）−メチルア
ミ／：）−２−（β、β、β−トリフルオルエトキシフ
ェニル）−２−イソプロピル−バレロニトリル水素しゆ
う酸、融点１３８〜１３９℃実施例６１５−〔フェネチル−メチルアミノコ−２−１−クロルフ
ェニル）−２−アリル−バレロニトリル塩酸塩、融点１
３２〜１６６°Ｃ実施例３２５−Ｃ（３−メトキシフェネチル）−メチルアミン］−
２−（３−クロルフェニル）−２−アリル−バレロニト
リル元素分析：ＣＨＣＩ　　　　Ｎ計算値（％）　　７２．６　７．４　８．９　７．１実
測値（％）　　７２．１　７．４　９．０　７．２実施
例６６５−（（６−）ＩＪフルオルメトキシフェネチル）−メ
チルアミン）−２−（３−トリフルオルメトキシフェニ
ル）−２−インプロピル−バレロニトリル水素しゆう酸
塩、融点１５５〜１５７℃ 実施例３４５−（（３，５−ジメトキシフェネチル）−メチルアミ
ン〕−２−（３−１−リフルオルメトキシフェニル）−
２−イソプロピル−バレロニトリル水素しゆう酸塩、融
点１５２〜１５７℃実施例３５５−１：（６，４−ジクロルフェネチル）−メチルアミ
ン）−２−（３−エトキシフェニル）−２−イソプロビ
ルーバレロニトＩＪル塩酸塩、融点１６５〜１６８℃ 実施例３６５−〔（５−メトキシフェネチル）−メチルアミノ）−
２−（３，４，５−）ジメトキシフェニル）−２−イソ
プロピル−バレロニトリル塩酸塩、融点１６２〜１６３
℃ 実施例３７５−［（３−ニトロ７エネチル）−メチルアミノ〕−２
−（３，４，５−）ジメトキシフェニル）−２−イソプ
ロピル−バレロニトリル塩酸塩、融点１５７〜１５８°
Ｃ実施例６８５−［（３−クロルフェネチル）−メチルアミノｍｌ−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−イソ
プロピル−バレロニトリル塩酸塩、融点１８６〜１８５
°Ｃ実施例６９５−１：（１，３−べ／フジオキサン−６−イルエチル
）−メチルアミノ）−２−（３，４，５−）ジメトキシ
フェニル）−２−イソプロピル−バレロニトリル塩酸塩
、融点１９８〜２０１℃実施例４０５−〔（３，４−ジクロル７エネチル）−メチルアミン
〕−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イ：／
７’ロピルーバレロニトリル・アミドスルホン酸塩、融
点９０°Ｃ実施例４１５−Ｃ（３，ｓ−ジメトキシ７エネチル）−メチルアミ
／〕−２−（３，４−ジクロルフェニル）−２−イソプ
ロピル−バレロニトリル塩酸塩、融点９６〜１００°Ｃ実施例４２５−［（ｇ、ｓ−ジメトキシフェネチル）−メチル７ミ
／）−２−（４−クロルフェニル）−２−イソブロピル
ーバレロニトリル塩酸塩、融点１４６〜１４７℃ 実施例４６５−［（３，５−ジメトキシフェネチル）−メチルアミ
ン）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル−
２）−２−イソプロピル−バレロニトリル水素しゆう酸
塩、融点１７０〜１７５℃実施例４４５−４（５，４−ジメトキシフェネチル）−メチルアミ
ノ）−２−（５−エトキシフェニル）−２−イソプロピ
ル−バレロニトリル元素分析：ＣＨＮ計算値（％）　　７３．９　８．７　６．４実測値（％
）　　７３．７　８．８　６．５実施例４５５−〔（３，４，５−）ジメトキシフェネチル）−メチ
ルアミノ）−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２
−インプロピル−バレロニトリル塩酸塩、融点１２２〜
１２６°Ｃ実施例４６５−Ｃ（３−メトキシフェネチル）−エチルアミン）−
２−（３，４，５−１リメトキシフエニル）−２−イソ
プロピル−バレロニトリル塩酸塩、融点１４８〜１４９
°Ｃ実施例４７５−１：（３−エトキシフェネチル）−メチルアミン：
］−２−（３−エトキシフェニル）−２−イングロビル
ーバレロニトリル塩酸塩、融点１３８〜１４０℃ 実施例４８５−（：　（１，３−ペンツジオキサン−６−イルエチ
ル）−メチルアミン）−２−（３，５−ジェトキシフェ
ニル）−２−イソプロピル−バレロニトリル塩酸塩、融
点１４６〜１４７℃ 実施例４９５−［：（３−エトキシフェネチル）−メチルアミン：
）−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−インプ
ロピル−バレロニトリル塩酸塩、融点５６〜５５°Ｃ実施例５０５−　［：　（３，４，５−トリエトキシフェネチル）
−メチルアミン］−２−（３，５−ジメトキシフェニル
）　−２−イソプロピル−バレロニトリル塩酸塩、融点
１４４〜１４５°Ｃ実施例５１５−［（４−フルオルフェネチル）−メチルアミン〕−
２−（５，５−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピ
ル−バレロニトリル水素しゆう酸塩、融点１４６〜１４
８℃ 実施例５２５−［：（３−フルオル−４−メトキシフェネチル）−
メチルアミン］−２−（３，５−ジメトキシフェニル）
−２−イソプロピル−バレロニトリル塩酸塩、融点５４
〜５７°Ｃ実施例５６５−（（４−メトキシフェネチル）−メチルアミン）−
２−（３，５−ジメトキシフェニル）＝２−イソプロピ
ル−バレロニトリル塩酸塩、融点１２８〜１６０℃ 実施例５４５−［（＋、ａ−ジメトキシフェネチル）−メチルアミ
ノ）−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−イソ
プロピル−バレロニトリル塩酸塩、融点１６２℃ 実施例５５５−〔フェネチル−メチルアミノ］−２−（３−クロル
フェニル）−２−インプロピル−バレロニトリル元素分析：ＣＨＮ計算値（％）　　７４．９　７．９　７．６実測値恍）
　　７４．８　７．７　７．５実施例５６５−（（４−フルオルフェネチル）−メチルアミノ］−
２−フェニル−２−イソプロピル−バレロニトリル元素分析：ＨＮ計算値（％ｌ　　７８．４　８．３　８．０実測値恍）
　　７８．り　　Ｂ、２　７．９同様にして下記の既知
化合物が得られ、本発明に用いられる。

実施例５７（ＲＳ）−５−Ｃ（？＋−メトキシフェネチル）−メチ
ルアミノ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２
−イソプロピル−バレロニトリル塩酸塩、融点１２３〜
１２５°Ｃ実施例５８（Ｓ）−５−［ｉ−メトキシフェネチル）−メチルアミ
ノ］−２−（３，４−ジメトキシフエニ＃）−２−イア
７’ロピルーバレロニトリル塩酸塩、融点５６〜５８°
Ｃ実施例５９５−（（３，５−ジメトキシフェネチル）−メチルアミ
ン）−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−イソ
プロピル−バレロニトリル塩酸塩、融点１４５〜１４７
°Ｃ実施例６０５−〔フェネチル−メチルアミノ］−２−（３゜４．５
−）リメトキシフェニル）−２−インプロピル−バレロ
ニトリル塩酸塩、融点１５６〜１５８°Ｇ実施例６１５−Ｃ（ｓ−トリフルオルメチルフェネチル）−メチル
アミン）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
−２−インプロピル−バレロニトリル塩酸塩、融点１６
３〜１６５℃ 実施例６２錠剤機を用いて常法により下記組成の錠剤を製造する。

実施例乙の物質　　　　　　　　　４０■とうもろこし
殿粉　　　　　　　１２０■−ｔ’　ラｆ　：ｙ　　　
　　　　　　　　　　１３．５Ｔｎ９乳糖　　　　　　
４５■ エーロシル（準顕微鏡的に微細な　　　２．２５ｍ９化
学的に純粋な珪酸）ばれいしょ殿粉（６％のりとして）　　　６．７５ｍ９
実施例６６常法により下記組成の糖衣錠を製造する。

実施例６の物質　　　　　　　　２０ｍ９心材料　　　
　　　　　　　　　６０ｍ９糖衣材料　　　　　　　　
　　　６０ｍｇ心材料は、とうもろこし殿粉９部、乳糖
６部及びルビスコールＶＡ６４（ビニルピロリドン−酢
酸ビニル共重合物、６０　：　４０、Ｐｈａｒｍ。

Ｉｎｄ、　１９６２年５８６頁参照）１部から成る。

糖衣材料は、蔗糖５部、とうもろこし殿粉２部、炭酸カ
ルシウム２部及びタルク１部から成る。

こうして製造された糖衣錠に、耐胃液性の被膜を施す。

実施例６４実施例３の物質１０ｇを食塩に添加して水５ｏｏｏｍｌ
に溶解し、０．ｌＮ−ＮａＯＨを用いてｐＨを６．０に
して等張液とする。この溶液各５　ｍｌをアンプルに充
填して滅菌する。

Claims

【特許請求の範囲】１、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （Ｒ＾１及びＲ＾２は同一でも異なつてもよく、水素原
子、ハロゲン原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿３−アルキル基、ニト
ロ基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオルメトキシ
基又はβ，β，β−トリフルオルエトキシ基を意味し、
Ｒ＾３及びＲ＾４は同一でも異なつてもよく、水素原子
、ハロゲン原子、トリフルオルメチル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿
３−アルキル基、ニトロ基、メトキシ基又はエトキシ基
を意味し、Ｒ＾５は水素原子、ハロゲン原子又はＣ＿１
〜Ｃ＿３−アルキル基を意味し、Ｒ＾３とＲ＾５は一緒
になつてメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、１
，３−ジオキサテトラメチレン基、プロピレン基又はブ
チレン基を形成してもよく、その際Ｒ＾１ないしＲ＾５
のうちの少なくとも１個は水素原子でないものとし、Ｒ
＾６イソプロピル基、Ｒ＾７がメチル基、ｍ＝３、ｎ＝
２そしてｐ＝０であるときは、Ｒ＾１ないしＲ＾４は同
時にメトキシ基又はエトキシ基を意味しないものとし、
Ｒ＾６は６個以下の炭素原子を有する飽和又は不飽和の
炭化水素残基、Ｃ＿３〜Ｃ＿８−シクロアルキル基、Ｃ
＿５〜Ｃ＿８−シクロアルケニル基又はＲ＾３、Ｒ＾４
もしくはＲ＾５を備えたフェニル基を意味し、Ｒ＾７は
Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、ｍは２〜４の数、ｎは２
又は３、ｐは０又は１を意味する）で表わされる塩基性
に置換されたフェニルアセトニトリル、ならびにその対
掌体及び生理的に容認される酸による塩。２、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （Ｒ＾１及びＲ＾２は同一でも異なつてもよく、水素原
子、ハロゲン原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿３−アルキル基、ニト
ロ基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオルメトキシ
基又はβ，β，β−トリフルオルエトキシ基を意味し、
Ｒ＾３及びＲ＾４は同一でも異なつてもよく、水素原子
、ハロゲン原子、トリフルオルメチル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿
３−アルキル基、ニトロ基、メトキシ基又はエトキシ基
を意味し、Ｒ＾５は水素原子、ハロゲン原子又はＣ＿１
〜Ｃ＿３−アルキル基を意味し、Ｒ＾３とＲ＾５は一緒
になつてメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、１
，３−ジオキサテトラメチレン基、プロピレン基又はブ
チレン基を形成してもよく、その際Ｒ＾１ないしＲ＾５
のうちの少なくとも１個は水素原子でないものとし、Ｒ
＾６がイソプロピル基、Ｒ＾７がメチル基、ｍ＝３、ｎ
＝２そしてｐ＝０であるときは、Ｒ＾１ないしＲ＾４は
同時にメトキシ基又はエトキシ基を意味しないものとし
、Ｒ＾６は６個以下の炭素原子を有する飽和又は不飽和
の炭化水素残基、Ｃ＿３〜Ｃ＿８−シクロアルキル基、
Ｃ＿５〜Ｃ＿■シクロアルケニル基又はＲ＾３、Ｒ＾４
もしくはＲ＾５を備えたフェニル基を意味し、Ｒ＾７は
Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、ｍは２〜４の数、ｎは２
又は３、ｐは０又は１を意味する）で表わされる塩基性
に置換されたフェニルアセトニトリル、ならびにその対
掌体及び生理的に容認される酸による塩を有効成分とす
る医薬。３、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸVI （Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６
は同一でも異なつてもよく、水素原子、ハロゲン原子、
トリフルオルメチル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿３−アルキル基、
ニトロ基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオルメト
キシ基又はβ，β，β−トリフルオルエトキシ基を意味
し、Ｒ＾３とＲ＾５は一緒になつてメチレンジオキシ基
、エチレンジオキシ基、１，３−ジオキサテトラメチレ
ン基、プロピレン基又はブチレン基を形成してもよく、
Ｒ＾６は６個以下の炭素原子を有する飽和又は不飽和の
炭化水素残基、Ｃ＿３〜Ｃ＿８−シクロアルキル基、Ｃ
＿５〜Ｃ＿８−シクロアルケニル基又はＲ＾１、Ｒ＾２
もしくはＲ＾３を備えたフェニル基を意味し、Ｒ＾７は
Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、ｍは２ないし４の数、ｎ
は２又は３、ｐは０又は１を意味する）で表わされる化
合物、ならびにその対掌体又は生理的に容認される酸に
よる塩を有効成分とする、脳血管性疾患、高血圧、冠動
脈性心疾患、血小板凝集又は末梢血管性疾患の処置に用
いられる医薬。