CZ327195A3

CZ327195A3 - Substituted 1h-imidazoles

Info

Publication number: CZ327195A3
Application number: CZ953271A
Authority: CZ
Inventors: Jean-Pierre Geerts; Genevieve Motte; Edmond Differding; Jean-Pierre Henichart
Original assignee: Ucb Sa
Priority date: 1994-12-14
Filing date: 1995-12-12
Publication date: 1996-07-17
Also published as: NZ280646A; NO305316B1; IL116325A0; NO955034D0; PL311736A1; EP0717037A1; KR960022474A; ZA9510554B; AU4036895A; AU693614B2; CN1054376C; IL116325A; HUT73980A; RU2156239C2; HU9503549D0; CA2165133A1; BG63043B1; NO955034L; GB9425211D0; FI955927A

Description

Tento vynález se tyká nových substituovaných 4- ( 1,2,3,4 - tetrahydro - 1 naftalenyl) - 1H - imidazolú a 4/ 2,3- dihydro - 1H - inden - 1 - yl ) - 1K imidazolú, jejich netoxických, z farmaceutického hlediska přijatelých solí, způsobu jejich výroby a jejich terapeutického použiti.

Tento vynález se také týká farmaceutických kompozic, které obsahují tyto nové sloučeniny.

Dosavadní stav techniky

K. Matsumcto a ostatní ( 2O3rd ACS National Meeting, Poster n° MÉDI 164, San Francisco ,5-1 Oth Apríl 1992 ) připravil 4- ( 1,2,3,4 - tetrahydro 1 - naftalenyl ) - 1H - imidazol a 4-{ 2,3- dihydro - 1H - inden - 1 - yl ) - 1H imidazol a derivát, který je demetylován v pozici 1.

Tyto sloučeniny jsou sledovány pro jejich «2 - agonistické vlastnosti adrenergických receptoru.

Ale v tomto článku je pouze zmínka o nepatrné příbuznosti vzhledem k a - adrenergickým receptorúm pro methylované deriváty.

U.S. Patent č. 4, 923 ,865 ( převeden za pomoci tohoto vynálezu ) popisuje 1 - ( 1H - imidazol - 4 - yl ) alkyl - benzamidy které mají kardio anti ischemické vlastnosti a jsou agonisty silných presynaptických y^ agonistických receptorú.

Tyto sloučeniny vykazují také jistou diuretickou aktivitu .

Nepřetržitým výzkumem v této oblasti byly připraveny nové substituované 1H - imidazoly která mají překvapivě současně a? - presynaptické a α -j postsynaptické agonistické vlastnosti.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu nemají pouze výborné kardio anti ischemické vlastnosti, týkající se jejich presynaptických 7 2 - agonistických vlastností, ale jsou také - adrenergickými receptory, které jim dodávají anti - hypertenzivní účinnost přímou vnější vasodilací.

Tyto nové sloučeniny mohou být proto používány vnitřně pro prevenci a léčení poruch při celkové iscnemii.

Kardio hladina je klinicky vyjádřena prudkou myokardickou ischemií, která je výsledkem přechodné nerovnováhy mezi požadovaným myokardickým kyslíkem a kyslíkem dodávaným koronární cirkulací.

Tato nerovnováha může vést ke krutým případům infarktu myokardu.

Z těchto důvodu jsou tyto sloučeniny používány specielně pro léčení infarktu myokardu.

Tyto patologické ischemické poměry jsou často způsobeny syndromem arteriální hypertenze, která je reprezentovaná přitěžujícími faktory , protože vzniká vaskuíarní odolnost oroti rostoucímu požadovanému úsilí srdečního svalu a zesílení nepoměru mezi dodávkou kyslíku a požadavkem na koronární cirkulaci.

Sloučeniny podle vynálezu , v účinných přísadách proti ischemií, které jsou příbuzné jejich adrenergickym agonistickým receptorovým agonistúm, které mají prospěšné účinky zvláště dobré agonistické vlastnosti, jsou odpovědné za jejich pozorované anti - hypertenzivní účinky.

Neočekávaná kombinace těchto dvou vlastností dává nový terapeutický profil sloučenin podle vynálezu , který je zvláště užíván při ischemií doprovázené arteriální hypertenzí, která je později příčinou ischemické kosekvence

Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy užívány při léčení kardiopatických hypertenzivních ischemií, kterými se zabývají stále častěji sdružení lékařů , tak jako ,6 - blokry a nitroderiváty, nebo dihydropyridiny a nitroderiváty,byly užívány optimální sloučeniny , nebo směsi sloučenin spojením dvou doplňkových vlastností, takové jako labetaloi ( o: - antagonist a - bloker)

Výhodné sloučeniny podle ν'/nálezu vzniknou z jediné molekuly obou postsynaptických a -j -agonistu a presynaptického - antagonistu.

Doplňková účinnost na ischemií a arteriální napětí užívající spojení těchto zvláštních vlastností spočívá ve skutečnosti, že se na rozdíl od β blokru citlivé osoby se mohou zbavit nebezpečí astma.

Škodlivým účinkům na lipidovém profilu způsobeném β -blokry se také vyhneme.

Opačnou nepříznivou účinnost můžeme dokonce očekávat v oblasti jak bylo oznámeno v literatuře pro selektivní o; j - antagonisty.

Tyto nove sloučeniny podle vynálezu jsou substituované 4-( 1,2,3,4 tetrahydro - 1 - naftalenyl j - 1H - imidazoly a 4 - ( 2,3- dihydro - 1H - inden 1 - yl ) - 1H - imidazoly mající obecný vzorec

*’4 kde η = 1 nebo 2,

R-j, R2' P‘3 ^a ^4- které mužou byt stejné, nebo různé znamenají vodík nebo atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nebo alkylový nebo alkoxylový zbytek, a

Rg znamená atom vodíku, nebo alkylový zbytek, v tom případě, že R-j, R2, R3 a R4, a Rg nemůžou být součesně atom vodíku když n je do 2., alkylové nebo alkoxylové zbytky mající 1.- 4 uhlíkové atomy, nebo jejich netoxické soli a kyseliny přijatelné z farmaceutického hlediska.

Sloučeninami podle vynálezu jsou A- ( 1,2,3,4 - tetrahydro - 1 - naftaíenyl ) 1H - imidazoíy. kde n je do 2 a 4 - ( 2,3- dihydro - 1H - Inden - 1 - yl ) - 1H imidazoíy, kde n je do 2.

Molekula obsahuje asymetrický uhlíkový atom. Sloučeniny vzorce I můžou byt but v racemické formě, nebo mohou být tvořeny jedním nebo více enantiomery. Tyto různé formy též spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Zvláště výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou:

(+) - 4- ( 1,2,3,4 - tetrahydro - 6 - methoxy - 1- naftaíenyl ) - 1H - imidazol

4- ( 1,2,3,4 - tetrahydro - 5 - methyl - 1- naftaíenyl ) - 1H - imidazol

4- ( ,2,3, - dihydro - 5 - methoxy - 1- inden - 1 -yl) - 1H - imidazol (+)-5.6 7,8 - tetrahydro - 5 -(1H - imidazol - 4- yl) - 2 - naftalenol

4- ( 1,2,3,4 - tetrahydro - 5 - methoxy - 1- naftaíenyl ) - 1H - imidazol

5,6,7,8 - tetrahydro - 5 -(1H - imidazol - 4- yl) - 2 - naftalenol

4-( 1,2,3,4 - tetrahydro-6-methyl - 1-naftaíenyl )-1H - imidazol

2,3, - dihydro - 1( 1 H - imidazol-4 - yl)- 1 H-inden-5 - ol

4-( 1,2.3,4 - tetrahydro-3-methoxy - 1-naftaíenyl ) - 1H-imidazol 4- ( 1,2,3,4 - tetrahydro -C 7- dimethoxy - 1- naftaíenyl ) - 1H - imidazol

5,6,7,8 - tetrahydro - 5 -(1H - imidazol - 4- yl) - 2,3 - naftalendiol

Terno vynález se též Týká netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí substituovaných 4- ( 1,2,3,4 - tetrahydro - 1- naftalenyl) - 1H - imidazol a 4- (2,3, - dihydro - 1H - inden - 1 - yl ) - 1H - imidazolú vzorce I.

Například farmaceuticky přijatelnými kyselinami mohou být anorganické kyseliny jako je chlorovodíková, bromovodíková, sýrová, dusičná, fosforečná a podobné.

Organickými kyselinami mohou být, octová, citrónová, rnaieinová, benzoová , sa’jeslová, maleinová a podobné.

Obecnou metodou pro výrobu 4- 1,2,3,4 - tetrahydro - 1 - naftalenyl ) - IH imidazolú vzorce

(I) kde n = 2

t) kde R], R2, R3 a R4, znamenají vodík nebo atom halogenu, nebo alkylový nebo alkoxylový zbytek, a alkylové nebo alkoxylové zbytky mající 1.- 4 uhlíkové atomy . je cyklizace 4 - fenyl - 1 - ( 1 - trifenylmethyl - 1H - imidazol - 4 - yl ) - 1 butanolu vzorce

kde kde Pq, R2, R3 a R4, mají význam uvedený výše a Rg je vodíkový atom nebo alkylový zbytek mající 1-4 uhlíkové atomy.

Tato obecná cyklizační reakce je obecně proveditelná v přítomnosti organické kyseliny jako je kyselina mravenčí.í tento proces probíhá současně v rozpouštědle) a za teploty varu rozpouštědla.

Způsob výroby substituovaného 4 - ( 2,3- dihydro - 1H - inden - 1 - yl ) - 1H imidazolu vzorce kde n = 1

kde R i, R2, R3 a R4 každý představuje vodík nebo atom halogenu alkylový nebo alkoxyiový zbytek, kde alkylové nebo alkoxylové zbytky mají 1 atomy uhlíku zahrnující katalítickou hydrogenaci molekulárním vodíkem 4 ( 1H - inden - 3 - yl ) - 1H- imidazolu vzorce

kde R j, R£, R3 a R4, mají význam uvedený výše a Rg je vodíkový atom nebo alkylový zbytek mající 1-4 uhlíkové atomy.

Tato reakce probíhá v autoklávu pod tlakem vodíku od 1 do 10 kg, v rozpouštědle za přítomnosti katalizátoru kterým je paiádium na uhlí a teplota je mezí 20 a 80 ⁰ C.

Dosud popsaná výroba substituovaných 1H - imidazolu vzorce I kde již uvedené R j, R2, R3 a R4 jsou hadroxylová skupina, selektivní dealkylací jednoho nebo několika alkoxylových radikálu majících 1- 4 atomy uhlíku v substituovaném 1H - imidazolu vzorce

(IV) kde R], R2, R^nebo R4= C]. C4 alkoxy , kde n = 1 nebo 2. R η, R2, R3 a R4, je vodík nebo atom halogenu, alkylový nebo alkoxylový zbatek, mající 1-4 atomy uhlíku a jeden ze substituentů Rj ^2' ^3 ^a ^4 J^e alkoxylový zbytek a Rg má stejný význam jak je uvedeno výše je provedena v roztoku v rozpouštědle reaguje sloučenina vzorce IV s bromovodikovou kyselinou nebo tribromidem bóru. ( BBrg)

Netoxické farmaceuticky přijatelné kyseliny a jejich soli můžou být vyráběny z 1H - imidazolu vzorce I za pomoci nových metod. Sloučeniny vzorce I,které jsou ve formě racemických směsí, můžou být odděleny na své enantiomery obvyklými metodami, nebo frakční krystalizací diastereoizomerických solí obdržené adicí opticky aktivních kyselin racemických směsí nebo chromatografii racemické směsi na chirálním nosiči jako je například oxid křemičitý s pomalým albuminovým sérem (BSA) je kovalentně očkovaný, nebo fáze obsahující a - giykoprotein nebo β - cyklodextrin.

Následující 4- fenyl - 1- ( 1 - trifenylmethyl - 1 - 1H - imidazo! - 4 -yl) - 1 butanoly vzorce I! mohou být připraveny z částečně substituovaných derivátu bromu vzorce Vázl- trifenylmethyl - 1 - 1H - imidazcl - 4 - karboxyaldehydů vzorce VI Grignardcvou reakcí za přítomnosti hořčíku podle rovnice

kde R-j, R2, Rg a R4, je vodík nebo atom halogenu, alkylový nebo alkoxylový zbatek, mající 1-4 atomy uhlíku a jeden ze substituentú R-j, R2, R3 a R4 je alkoxylový zbytek a Rg má stejný význam jak je uvedeno výše.

Brómované deriváty vzorce V užívané jako výchozí látky jsou známé, nebo komerční sloučeniny ίυ

- Trifenylmethyl - 1 - 1Η - imidazol - 4 - karboxyaldehydy vzorce VI múzou být obdrženy obecnou oxidační reakcí 1H - imidazol - 4 - methanolú, za použití aktivovaného Mn02, podle metody popsané J.L. Kelley, C.A. Miller a E.W. McLean ( J.Med. Chem. 20. (1977 ), 72 1 - 723 ).

Výchozí látky 4 - ( 1H - inden - 3 - yl ') - 1H- imidazoly vzorce iii mohou být vyráběné procesem,který se skládá z několika kroků:

(1) Claisen - Schmidtovou kondenzací mezi vhodným benzaidehydem Vzorce VII a 1 - ( 1 - trifenylmethyl - 1H - imidazol - 4 - y! ) - 1 - etanonem vzorce Vlil postupně obdržíme 3 - fenyl -1 - ( 1 - trifenylmethyl - 1H imidazol - 4 - yl ) - 2 - propen - 1 - on vzorce IX podle reakce

(IX) ( 2 ) hydrogenace pod tlakem vodíku do 4 kg za přítomnosti oxidu platiničitého s 3 - fenyl -1 - ( 1 - trifenyl methyl - 1H - imidazol -4-yl ) - 2 propen - 1 - oněm vzorce IX s 1- propanonovými deriváty vzorce X podle rovnice

(3) následující detritiiace v zahřáté kyselině mravenčí sloučeniny X v 1-( 1H - imidazol - 4 - yl ) -3 - fenyl - 1 - propanonu vzorce

•••i (4) cyklizace sloučeniny vzorce XI v kyselém prostředí vytvoří 4 - ( 1H inden - 3 - yl) - 1H - imidazol vzorce III

R.

kde Rj, R2, R3 a R4, je vodík nebo atom halogenu, alkylový nebo alkoxylový zbytek, mající 1-4 atomy uhlíku a jeden ze substituentu R -j, Rý, R3 a R4 je alkoxylový zbytek a R5 má stejný význam jak je uvedeno výše.

- ( 1 - trifenylmethyl - 1H - imidazol - 4 - yl ) - 1 - etanony vzorce XIII užívané jako výchozí materiály můžou být obdrženy oxidací u - methyl - 1 trifenylmethyl - 1 H - imidazol - 4 - methanolu s MnOý užitím metody popsané J.L Kelley, C.A. Miller a E.W. McLean ( J.Med. Chem. 20, (1977 ), 721 - 723 ).a také v U.S. Patentu Č 4, 814, 343, col. 18 )

Tak jako zmíněné substituované 1H - imidazoly wzorce I, tak také jejich netoxické farmaceuticky přijatelné soli adičních kyselin mají dobré farmaceutické vlastnosti, zvláště byly nalezeny jejich výborné kardio anti ischemicke vlastnosti a anti - hypertenzivní vlastnosti.

Farmakologické testy představují níže uvedené různé vlastnosti.

Následující sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny farmakologickým testům in vitro a in vivo:

- (⁺) - 4- ( 1,2,3,4 - tetrahydro - 6 - methoxy - 1- naftalenyl) - 1H - imidazol ( Sloučenina A)

- 4- ( 1,2,3,4 - tetrahydro - 5 - methyl - 1- naftalenyl ) - 1H - imidazol ( Sloučenina 3 )

- 4- ( ,2,3, - dihydro - 5 - methoxy - 1- inden - 1 -yl) - 1H - imidazol ( Sloučenina C )

- (+)-5,6,7,8 - tetrahydro - 5 -(1H - imidazol - 4- yl) - 2 - naftalenol ( Sloučenina D )

- 4- ( 1,2,3,4 - tetrahydro - 5 - methoxy - 1- naftalenyl ) - 1H - imidazol ( Sloučenina E )

- 5,6,7,8 - tetrahydro - 5 -{1H - imidazol - 4- yl) - 2 - naftalenol ( Sloučenina F )

- 4- ( 1,2,3,4 - tetrahydro -6- methyl - 1- naftalenyl ) - 1H - imidazol ( Sloučenina G )

- 2,3, - dihydro - 1 ( 1H - imidazol- 4 - yl)- 1H- inden- 5 - o!

( Sloučenina H )

- 4-( 1,2,3,4 - tetrahydro-8-methoxy - 1-naftalenyl ) - 1H-imidazol ( Sloučenina ί )

-4-( 1,2,3,4 - tetrahydro-6,7-dimethoxy - 1-naftalenyl ) - 1H-imidazol ( Sloučenina J )

- 5,6,7,8 - tetrahydro - 5 -(1H - imidazol - 4- yl) - 2,3 - naftaiendiol (Sloučenina K) .Anti - ischemická a anti - hypertensivní účinnost.

Kardio anti - ischemická účinnost sloučenin se projevuje jejich zjevnou schopností čelit zvýšení T vlny na elektrodiagramu, které ovlivňuje koronární okluze u krys. Nepřetržité sledování tepenného tlaku také umožňuje odhalit antihypertenzivní účinky.

Živočichové, kteří jsou použiti při těchto pokusech jsou samci albinotických krys čeledi Sprague - Dawley, o hmotnosti od 220 do 280 g. Den po experimentu je zvíře anesteziováno vnitřně do břišní dutiny petobarbitalem ( 60 mg / kg ), potom jsou umístěny pod endotracheální intubaci podle Johnstona a dalších. ( Can. J. Physiol. Pharmacol., 61(1983 ), 1340 - 135).

Po uzavření hrudníku jsou tři elektrody umístěny na těle zvířete ( V4'¹ hrudní deriváty) v uspořádání pro spojitý záznam tvaru signálu elektrodiagramu ( zvláště pro T křivku ) . Kanily jsou zavedeny přímo do tepny a přímo do krční žíly do změření tepenného tlaku a vedou nitrožilně testované sloučeniny nebo roztoky s přísadami.

sekundové věnčité okluze jsou provedeny samostatně v oddílech po opakovaném splynutí 30,35, respektive 30 minutách.

Sledovaná směs či přísada jsou podávány intravenosně do bolusu, 30 minut před okluzí 3 .

T elektrokardio signál a tepenný tlak jsou průběžně měřeny během celého experimentu.

Účinnosti sloučenin podle tohoto vynálezu jsou určeny srovnáním výchylek výšky T vlny v okluzi 3 nebo 4 ( to je 30 minut a 60 minut po podání ). Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce I ve které:

- v prvním sloupci jsou uvedeny testované sloučeniny

- ve druhém sloupci je uvedena dávka podávaných sloučenin vyjádřená v mol / kg

- ve třetím a čtvrtém sloupci jsou uvedeny antiischemické účinnosti, které jsou dosažené podáváním testovaných sloučenin. Antiischemická účinnost je ίο vyjádřena redukcí výšky T viny dosažené koronární okiuzí 3 a 4 vyjádřená v % s ohledem na okiuzí 2 před podáním sloučeniny ( AT 3 a £T4 respektive )

- v pátém a šestém sloupci je uvedena antihypertensivní účinnost vyjádřená jako maximum snížení arteriálního tlaku naměřeného a) mezi 5 a 30 minutami a b) mezi 30 a 60 minutami po vnitřním podání testované sloučeniny ( 4Pa respektive APb ).

Toto snížení je vyjádřeno v % s ohledem na hodnoty naměřené před podáním.

Následující produkt/ jsou užity ve zmíněných sloučeninách:

- oxymetazolin: 3 - / ( 4,5 - dihydro - 1H - imidazol - 2 - yl) methyl /-6-( 1,1

- dimethyletyi) - 2,4 dimethylfenol a presynaptický <22 - agonist

- mivazerol: 2 - hydroxy - 3 - / ( 1H - imidazol - 4 - yl ) methyl / benzamid hydrochlorid a presynaptický - agonist ( U. S. Patent No. 4, 923,865 ).

- prazosyn : 1- ( 4 - amino - 6,7 - dimetoxy - 2 - chinazolinyl )-4-( 2 furanylkarbonyl ) piperazin a postsinaptické 0:2 -antagonist, a

- propranolol : 1-/(1- methyletyl) amino /-3-( 1 - naftalenyloxy ) - 2 propanol obvyklý antihypertenzivní činidlo a - bloker.

TABULKA I

Atiischemická a antihypertensivní účinnost

Sloučenina Dávka

ΔΤ2 úPb

	í -T.c 1 s / kg)		%)	(%>	{%)	(%)
A	2.2	X	10'⁷	-	30	- 33	- 32	- 23
3	2 . 2	X	IC^-3	-	43	- 23	- 3 3	- 15

C	z . 4	X	· -» - / - υ	-		- SO	- 44	- 43

□	_ . 2	X	10'^z	-		* 22	- 30	- 17

	2 · -	X	10' '	-	37.	- 22	- 42	- 20

	2 . 2	X	10' '	-	c	- 3 2	- 32	- 3 5
SJ·	z . z.	X	« -J	-	ít rt	- 23	- 22	- 1 4

H	2 . 2	X	13' '	-	A 3	- 3 3	- 23	- 19

-		X	_ 'j		-	-	- Z 0	- ÍO
	1. z	X	1 r>*3 L 'a	-	2 Z	- 2 2	- 22	- 15
:<	2 . 2	X	10'	-	i 0 ·» -<	- -	- 29	- 41
Oxymecazoline	2 . 2	X	10'³	-	42	- 22	0	0
Mivazerol	2 . 2	X	10'³	-	34	I -> - z z	_ i	- s
Prazosin	2 . 2	X	10'		NS	NS	- 34	- 31
Procranolol·	2 . 2	X	10'⁵	-	i. ~	- 2 C	7	ς

NS:

výsledky nejsou významné ( p > 0.05 )

Očekávanými výsledky pro snížení výšky T vlny pro prazosyn jsou všechny hodnoty uvedené v tabulce I statisticky nevýznamné. ( p< 0.05). Tato tabulka ukazuje, že sloučeniny podle vynálezu mají antiischemické vlastností (-13 % AT <' -80 % ) v dávce mezi 10 θ a 3,2 X 10 θ mol / kg.

Tato vlastnost je doprovázena snížením arteriálního tlaku (-14 % ý hP ý 46 %) ve stejné dávce.

Zkoumané uvedené látky též projevují neúčinnost na arteriáiní tlak ( 0 <ŮP < -6 % ) pro typicky presynaptický <.?2 - agonist takový jakým je oxymetazolin nebo mivazerol a absence významé antiischemické účinnostrj pro antihypertenzivní léky aj - antagonist typu jako je prazosyn. Nakonec bude uvedeno, které sloučeniny podle vynálezu jsou více aktivní než propranoíol ( běžné léky používané při klinické léčbě při kardioischemii u živočichu ) z hlediska antiischemické aktivity tak jako z hlediska antihypertenzivní účinnosti.

2. Stimulace pokusné osoby

Podélný sval je připojen na přístroj s izometrickýro napětím a upevněn v Tyrodově roztoku a je natáhnut napětím o tlaku 1g. ( G.M. Drew, Brit.J. Pharmacol. 64, (1978 ),293- 300, M. Andréjak et al., Naunyn Schmiedeberg Arch. Pharmacol. 314 ( 1980),83-87).

Elektrická stimulace parasympatických nervu sdružených je příčinou kontrakce svalu.

Tato kontrakce je snižována přítomností presinaptického agonistu a velikost kontrakce záleží na koncentraci užitého agonistu. Tento účinek je antagonizován současně přítomnosti 0:2 - antagcnístu jakým je alfa !Š yohimbin. Studované sloučeniny byly testovány v rostoucích koncentracích jdoucích od 101θ a 104 mol / I.

Koncentrace IC30 ( v moí/l ) která snižuje o 30 % intezitu kontrakce svalu je rozhodující.Tabulka II ukazuje koncentraci IC3Q ( v mol/l ) obdrženou pro sloučeniny podle vynálezu.

Tabulka II

Inhibiční koncentrace pokusné osoby

Sloučenina IC3Q ( v mol/l )

A	3 χ IO^-3
3	3.3 χ IO¹⁰
C	3.2 x 10“³
D	1.3 χ 10“⁹
	1.7 x IO⁹
p	3.7 χ IO^-9
G	3 X IO^-3
H	3 . 6 x 1CT³
1	8 χ IO^-3
j	1.3 χ IO“⁷
K	1.5 x 10'³
Cxymetazciine	1.2 x 10‘³

Přítomnost alfa - yohimbinu v koncentraci od 10'θ mol / I, koncentrace sloučenin nezbytná pro redukci intenzity kontrakce svalu o 30 % je vetší a stane se větší než

1Ο'θ mol / I, který má za následek, že sloučeniny podle vynálezu skutečně utvoří hladinu presynaptických «2 - adrenergických receptorú.

Tabulka II také ukazuje, že sloučeniny podle vynálezu jsou v malých účinnostech , více aktivní než typický presynaptický ^2 - agonist jako je oxymetazolin.

3. Post- synaptická α-j - agonistické účinnost

Neselektivní α - agonist sloučenin takových jako norepinephrin vyvolá udržování koncentrace na izolované aortě krys. ( J.M. Van Rossum Arch. Int. Pharmacodyn. 143, ( 1963), 299 - 330 ). Tato koncentrace může být tlumena α i-adrenergicky blokujícími látkami jako je prazosin.

V těchto testech je řízeni koncentrace uskutečňováno bez norepinephrinu v koncentraci 3.2 X 10 'θ mol/ I.

Po promytí a stabilizaci testovaných sloučenin jsou tyto přidány do koupele.

Norepinephrin je přidán 5 minut po testované sloučenině a inhybiční kontrakce způsobené norepinephrinem je odměřena. Další snižování kontrakce způsobené norepinephrinem je určeno polovinou a třetinou času za přítomností zvyšování koncentrace testovaných sloučenin.

Tabulka lil níže, ukazuje koncentraci v molech na litr, která je příčinou 30 % inhybice kontrakce způsobené norepinephrinem.

Tabulka III

Postsynaptická ^antagonist aktivita

Sloučenina ^A 2.1 x 10-3

	3.3 X 10-3
c
	l.o X 10'
D	4.2 x 10^-7
£
	4.5 x 10^-'
Z	2.3 x ΙΟ’⁷
r·
	7.2 x 10’³
	2.1 x 10⁷
*	1.3 x ΙΟ”^{4 5}
	2.9 x 10-3
zosin

Ačkoliv menší účinnost než prazosyn , který před začátkem neměl antiischemickou účinnost avšak sloučeniny podle vynálezu ukázaly antagonistickou aktivitu typicky v koncentracích řádově mol/ I nebo menší.

Tyto účinnosti a presynaptický 0:2 - agonist vlastosti vysvětlují součesné antiischemické a antihypertensivní vlastnosti sloučenin podle vynálezu.

4. Toxicita

Toxicita sloučenin podle vynálezu byla určena u samce NMRI myši pomocí

Irwinova testu ( S. Irwin, Psychopharmacologia ( Berl.), 13 ( 1968), 222 257)

Vhodné dávky studovaných přípravku jsou podávány intraperitoneálně skupinám po třech myších ve smrtelné dávce.

( dávka zapříčiňující smrt dvou ze tří zvířat ve 48 hodinách )

Tabulka IV uvedená níže uvádí latální dávku sledovanou u sloučenin podle vynálezu.

Výsledek, který je patrný z této tabulky ukazuje, že sloučeniny podie '/'/nálezu nejsou příliš toxické.

Tabulka IV

Toxicita

Sloučenina

A

B c

D

E

F

O

H

I

J

K

Smrtelná dávka (mg / mg )

228.3 >57.9

214.3 > 58.6

127.8

214.3

113.9

236.7

223.3

253 .3 > 85.4

Farmaceutické kompozice obsahující sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány orálně parenterálně, nebo rektálně.

Farmaceutické kompozice které mohou být použity pro orální podávání mohou být pevné nebo kapalné například ve formě tablet, ( potažených , nebo nepotažených ) pilulek, dražé, želatinovych kapslí, roztoku, syrupú a podobně.

Podobně , kompozice, které mohou být použity pro parenterální podávání, jsou farmaceutické kompozice známé pro tento způsob podávání například vodný nebo oiejnatý roztok, suspenze, nebo emulze.

Pro rektální podávání kompozicí obsahujících obsahujísích sloučeniny podle vynálezu, jsou obecně podávány ve formě čípku.

Farmaceutické formy jako jsou injekční roztoky, injekční suspenze, tablety, kapky, čípky a podobné jsou vyráběné metodamy běžně užívanými ve farmacii.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou směsi s pevnými, nebo kapalnými netoxickými farmaceuticky přijatelnými nosiči s optimálními disperzními činidly,stabilizačními a rozkladnými činidly a podobně.

Jestliže požadujeme jemné a barevné příměsi a podobně mohou být přidány. Procento aktivních sloučenin v farmaceutických kompozicích se může měnit ve velmi širokém riozmezí podle pacienta a způsobu podání a částečně podle frekvence podávání.

Pokud se týká denní dávky muže se lišit ve velmi širokém rozmezí dávková jednotka závisející na způsobu podání. Například muže být od 2 do 250 g aktivní sloučeniny jednou, nebo dvakrát denně intravenosně nebo opět od 20 do 5 mg aktivní sloučeniny, jednou nebo dvakrát denně orálně podaná.

Příklady neomezují vynález pouze na kompozice obsahující sloučeniny podle vynálezu · i které jsou uvedeny níže :

a) například sterilní roztok pro intravenosní podávání

Aktivní sloučenina	0.25	mg
Acetát sodný	19.15	mg
Kyselina octová	3. 59	mg
Chlorid sodný	81.0	mg
Sterilovaná voda	10	ml

( existuje v 10 ml hnědé ampuli poté, co je roztok sterilně zfiltrován)

b) například složení tablety :

Aktivní sloučenina	0.5	mg
Škrobové zrno	38	mg
Laktoza	63	mg
Stearát horečnatý	1.2	mg
Polyvinylpyrrolidon	2.5	mg

Následující příklady provedení a výroby substituovaných 1H - imidazoíú a jejich derivátu uvedené níže jsou uvedeny pro ilustraci vynálezu a neomezují rozsah vynálezu.

Přík ady provedení vynálezu

Příklad 1.

Výroba 4 - ( 1,2,3,4 - tetrahydro - 1 - naftalenyl ) - 1H - imidazolú vzorce I ( n = 2, R-|,R2,R3, a R4, = H, halogen, nebo alkyl, nebo alkoxy radikály s C]C₄<

a R5 = H nebo alkyl s C1-C4,)

1.1 Výroba výchozích brómovaných derivátů vzorce V.

1.1a 1-( 3 bromopropyl ) - 2 - methylbenzen.

Tato sloučenina je vyráběna podle metody popsané R.Durand - Drán in

Ann. Chim. ( Paris ), 4 ( 1959 ), 45 - 86.

1.1b 1-f 3 bromopropyl)-3-methylbenzen.

Tato sloučenina je vyráběná podle metody popsané M.T.Bogert et al., in J.Am.Chem.Soc., 56 (1934 ), 959 - 963.

1.1c 1 - ( 3 bromopropyl ) - 3- chlorbenzen

Tato sloučenina je vyráběná podle metody popsané H. Konig. et al. in Chem. Ber., 92 ( 1959 ), 429 - 433.

1.1 d 1-( 3 bromopropyl ) 1.1 e 1-( 3 bromopropyl ) 1.1 f 1-( 3 bromopropyl ) 1.1 g 1-( 3 bromopropyl ) 1.1 h 1 - ( 3 bromopropyl ) 1.1 j 1 - ( 3 bromopropyl )

Sloučeniny 1.1 d.

- 3- ( 1 - methyletoxy ) benzen

- 2, 3- dimethoxybenzen.

- 3,4- dimethoxybenzen

- 3- methoxybenzen

- 2- methoxybenzen

- 2- chloro - 5 - methoxybenzen

1.1 e , 1.1 f, 1.1 g , 1.1h, 1.1j jsou vyráběny podle metody popsané T.Horaguchi et al. , in J.Het.Chem., 26 (

1989), 365-369.

1.2 Výroba výchozího 1 - trifenylmethyl - 1H - imidazol - 4 - karboxaldehydu vzorce VI.

1.2 a 1 - trifenylmethyl - 1H - imidazol - 4 - karboxaldehyd

Tato sloučenina je vyráběna podle metody popsané J.L.Kelley et al. in J. Med. Chem., 20 ( 1977 ) 721 -723.

1.2 b 5 - methyl - 1 - trifenylmethyl - 1H - imidazol - 4 - carboxaldehyd.

Tato sloučenina je vyráběna podle metody popsané v příkladu

1.B.3.C U.S Patent No. 4,923,865.

1.3 Výroba 4 - fenyl - 1 - ( 1 - trifenylmethyl - 1H - imidazol -4-yl) - 1 butanolů vzorce II.

Tato sloučenina je vyráběna podle následujícího popisu :

Roztok obsahující 0. 235 molů brómovaných derivátů vyrobených v příkladu

1.1 ve 140 ml suchého diethyl etheru. 0. 25 molů hořčíku , 140 ml při suchém diethyetheru .směs sodíku, krystalický jod a okolo 14ml ( 10 % ) roztoku hromovaného derivátu, vyrobeného výše, jsou umístěny pod dusík do 4 litrové termosky s oblým dnem opatřené mechanickým míchadlem , teploměrem, chladičem se zpětným tokem a konstantním tlakem .

Sloučenina je zahřívána pod refluxní teplotou a reakce začíná když zbývající roztok hromovaných derivátů ( 90 % ) je postupně přidávána v takovém poměru, že sloučenina si udrží svojí refluxní teplotu. Sločenina je udržována po specielní dobu při teplotě refluxu to je když zchladíme roztok na pokojovou teplotu a roztok 0.23 mol 1 - trifenylmethyl - 1H - imidazol - 4 karboxaldehydu vyrobeného v příkladu 1.2 v 1.251 suchého tetrahydrofuranu je přidána po kapkách.

Reakce sloučeniny probíhá při pokojové teplotě od 1 do 4 hodin a potom následuje HPLC chromatografíe. Když je reakce u konce , reakční směs je ochlazena v ledové lázni a 600 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného je přidáno pokapkách.

2ó

Sloučenina je míchána při pokojové teplotě púl hodiny, a potom je slita. Vodná fáze je proprána třikrát v 250 ml diethyletheru a organické fáze jsou společně shromážděny a potom je přidán suchý sulfát sodný . Roztok je odpařen a takto vzniklý olej je čištěn HPLC chromatografii.

( stacionární fáze : od 15 do 40 m křemíku, eluent :98:2 ( v/v ) sloučenina dichloromethan - methanol ).

1.3.a 4 - { 2 - methyífenyl )-1-( 1 - trifenylmethyl - 1H - imidazol - 4 - y! ) 1 - butanol.

Tato sloučenina je vyrobena z výchozích sloučenin vyrobených v příkladech

1.1 .a 1.2.a. 4 - ( 2 - methyífenyl )-1-( 1 - trifenylmethyl - 1H - imidazol - 4 yl ) - 1 - butanol obdržíme rekrystalizací z ethylacetátu.

Výtěžek: 65 'C T. tání ; 125.1 0 C.

Hodnoty pro sloučeninu C 33 H 32 N2 O v % :

Vypočtené: C 83.86 H 6.83 N 5.93

Naměřené : 83.68 6.91 5.99

1,3.b 4 - ( 3 - methyífenyl )-1-( 1 - trifenylmethyl - 1H - imidazol - 4 - y! ) 1 - butanol.

Tuto sloučeninu obdržíme z výchozích sloučenin vyrobených v příkladech

1.1.-b a 1.2.a.

- ( 3 - methyífenyl )-1-( 1 - trifenylmethyl - 1H - imidazol - 4 - yl ) - 1 butanol obdržíme rekrystalizací z ethylacetátu.

Výtěžek : · 53 %

T. tání : 105.6 ⁰ C.

Hodnoty pro sloučeninu C 33 H 32 Ný O v %

N 5.93

6.08

Vypočtené : Naměřené :

C 83.86 84.00

H 6.83 7.07

1.3.c 4 - ( 3 - chlorfenyl )-1-( 1 - trif enyl methyl - 1H - imidazol - 4 - yl ) - 1

- butanol.

Tuto síoučeninu obdržíme z výchozích sloučenin vyrobených v příkladech

l.l.ca 1.2.a.

- ( 3 -chlorfenyl )-1-( 1 - trifenylmethyl - 1H - imidazol - 4 - yl ) - 1 butanol obdržíme rekrystalizací z ethylacetátu.

Výtěžek : 45 'T

T. tání : 127.6 ⁰ C.

Hodnoty pro sloučeninu C 33 H 29 Ol N2 O v ‘5 : Vypočtené: C 77.96 H 5.92 N 5.68

Naměřené : 78.08 6.02 5.46

1,3.d 4-(3-( 1 - methylethoxy ) fenyl )-1-( 1 - trifenylmethyl - 1H imidazol - 4 - yl ) - 1 - butanol

Tuto sloučeninu obdržíme z výchozích sloučenin vyrobených v příkladech 1 1.d a 1 2.a Sloučenina je použita jako taková v následujícím kroku (příklad

1.4.d).

Výtěžek . 25 (

2ϊ$ spektrum :516 ( Μ ^ ), 498 (Μ - Η2 Ο), 273 ( trifenylmethylový kation ), 243 ( Μ - trifenylmethylový kation ).

1,3.e 4 - ( 2,3 - dimethoxyfenyl )-1-( 1 - trífenylmethyl - 1H - imidazol - 4 yl ) -1- butanol.

Tuto sloučeninu obdržíme z výchozích sloučenin vyrobených v příkladech

1.1.e a 1.2.a.

- ( 2,3 - dimethoxyfenyl )-1-( 1 - trífenylmethyl - 1H - imidazol - 4 - yl ) - 1 - butanol obdržíme rekrystalizací z dierhyl etheru.

Hodnoty pro sloučeninu C 34H 34 N2 O3 v

Vypočtené :	C 78.76	H 6.56 N 5.40
Naměřené :	78.47	6.58 5.47
3.í 4 - i 3,4 - dimethoxyfenyl )-1-(	1 - trífenylmethyl - 1H - imidazol - 4

yl ) -1- butanol.

Tuto sloučeninu obdržíme z výchozích sloučenin vyrobených v příkladech

1.1.f a 1.2.a.

- (3,4 - dimethoxyfenyl )-1-( 1 - trífenylmethyl - 1H - imidazol - 4 - yl ) - 1 butanol obdržíme rekrystalizací z ethylacetátu.

Výtěžek : 25.5 %

T. tání : 145-146 ⁰ C.

Hodnoty pro sloučeninu C 34H 34 Ný Og v '1 : Vypočtené: C 78.73 H 6.60 N 5.40

Naměřené : 78.98 6.70 5.40

1.3.g 4 - ( 3 - methoxyfenyl )-1-( 1 - trifenylmethyl - 1H - imidazol - 4 - yl ) -1- butanol.

Tuto sloučeninu obdržíme z výchozích sloučenin vyrobených v příkladech

1.1. ga 1.2.a.

- (3 - methoxyfenyl )- 1 -; 1 - trifenylmethyl - 1H - imidazol - 4 - yl) - 1 butanol obdržíme rekrystalizací z ethylacetátu.

Výtěžek : 42.4 F T. tání : 105 - 112 ⁰ C.

Hodnoty pro sloučeninu C 34H 34 N2 O3 v % ;

Vypočtené: C 81.15 H 6.56 N 5.74

Naměřené : 80.55 6.65 5.60

1.3.h 4 - ( 2 - methoxyfenyl )-1-( 1 - trifenylmethyl - 1H - imidazol - 4 - yl ) -1- butanol.

Tuto sloučeninu obdržíme z výchozích sloučenin vyrobených v příkladech

1.1. h a 1.2.a.

- ( 2- methoxyfenyl )-1-( 1 - trifenylmethyl - 1H - imidazol - 4 - yl ) - 1 butanol obdržíme rekrystalizací z toluenu.

Výtěžek ; 20 Ό

T. tání : 161 ⁰ C.

Hodnoty pro sloučenino C 33H 33 N2 03 v % : Vypočtené: C 81.11 H 6.60 N 5.73

Naměřené : 81.40 6.62 5.78

1.3.1 4 - ( 3- methoxyfenyl )-1-(5- methyl - 1 - trifenylmethyl -1Himidazoi - 4 - yl )-1- butanol.

Tuto sloučeninu obdržíme z výchozích sloučenin vyrobených v příkladech

1.1 .g a 1,2.b.

- ( 3- methoxyfenyl )-1-(5- methyl - 1 - trifenylmethyl - 1H - imidazol 4 - yl ) -1- butanol.obdržíme rekrystalizaci z ethyacetátu.

Výtěžek : 7 ,

T. tání . 155 θ C.

Hodnoty pro sloučeninu C 34H 34 N2 O2 v % :

Vypočtené: C 81.24 H 6.82 N 5.57

Naměřené : 80.95 6.84 5.39

Výtěžek : 57 %

1.3.j 4 - ( 2 - chloro - 5 - methoxyfenyl )-1-( 1 - trifenylmethyl - 1H imidazol - 4 - yl ) -1- butanol.

Tuto sloučeninu obdržíme z výchozích sloučenin vyrobených v příkladech

1.1.ja 1.2.a.

Produkt je použit jako takový v následujícím kroku ( příklad 1.4.j)

1.4 Krystalizace 4 - fenyl - 1 - ( 1 - trifenylmethyl-1Η - imidazol - 4 - yl ) 1 butanolu vzorce II.

Tato krystalizace je provedena podle následujícího postupu :

g 4 - fenyl - 1 - ( 1 - trifenylmethyl -1H - imidazol - 4 - yl) - 1 - butanolu vyrobeného v příkladu 1.3 je rozpuštěn při pokojové teplotě v 10 ml 99 % kyselině mravenčí.

Reakční sloučenina je zahřívána do refluxní teploty od 1 do 12 hodin , když reakce postoupí následuje HPCL chromatografie. Kyž uvážíme , že je reakce ukonce , kzselina mravenčí je oddestilována za sníženého tlaku a destilační zbytek je vložen do cměsi toluenu a vody vodná fáze je promyta ve stejném množství toluenu.

Vodná fáze o pH 9 je přidána do vodného roztoku hydroxidu sodného a je axtrahována s dichlormethanem, nebo ethylácetátem. Organická fáze je sušena nad síranem sodným a rozpouštědlo je odpařeno za sráženého tlaku. Obdržený olej je čištěn preparativní HPLC chromatografii.

1.4.a 4 - ( 1,2,3,4 - tetrahydro - 5 - methyl - 1 - naftalenyi ) - 1H - imidazol .

Tuto látku obdržíme ze sloučeniny vyrobené v příkladě 1.3.a .

Reakční směs je držena pod teplotou refluxu po dobu osmi hodin.Preparativní chromatografie má následující parametry :

Stacionární fáze : křemík, eluent: směs 97.5 : 2.5 : 0.25 ( v/v/v ), dichlormethan - methanol - amoniak 1 2mol / ! vodný roztok

- ( 1,2,3,4 - tetrahydro - 5 - methyl - 1 - naftalenyi ) - 1H - imidazol konečně obdržený je rekrystalizován z ethylacetátu.

Výtěžek: 79.4 T. táni : 134.9 θ C.

Hodnoty pro sloučeninu C 14H -|θΝ2 v % :

Vypočtené : C 79.2 H 7.6 N 13.2

Naměřené : 79.15 7.85 13.55

1.4. b 4 - ( 1,2,3,4 - tetrahydro - 6 - methyl - 1 - naftaíenyl ) - 1H - imidazol a .

- ( 1,2,3,4 - tetrahydro - 8 - methyl - 1 - naftaíenyl) - 1H - imidazol

Tyto dva izomery obdržíme ze sloučeniny vyrobené v příkladě 1.3.b .

Reakční směs je držena pod teplotou refluxu po dobu jedné hodiny. Preparativní chromatografie má následující parametry :

Stacionární fáze : křemík, eluent: 95 : 5 : 0.5 ( v/v/v ).

směs vodného roztoku dichlcrmetan - 2 - propanol - amoniak 12 moi / I.

- í 1,2,3,4 - tetrahydro - 6 - methyl - 1 - naftaíenyl ) - 1H - imidazol konečně obdržený je rekrystalizován z ethylacetátu.

Výtěžek: 8 %

T. tání : 133.8 ^G C.

Hodnoty pro sloučeninu C 14H igPb v 'v :

Vypočtené: C 79.2 H 7.6 N 13.19

Naměřené : 79.14 7.99 13.22 a 4 - ( 1,2,3,4 - tetrahydro - 3- methyl - 1 - naftaíenyl ) - 1H - imidazol je rekrystalizován ze směsi ethzlacetát - diethylether.

T. tání : 162 ⁰ C.

Hodnoty pro sloučeninu C J4H 16 N2 v :

Vypočtené: C 79.2 H 7.6 N 13.19

Naměřené : 79.48 7.98 13.42

1.4. c 4 - ( 6 - chloro - 1,2,3,4 - tetrahydro - 1 - naftaíenyl ) - 1H - imidazol a

- ( 8- chloro - 1,2,3,4 - tetrahydro - 1 - naftaíenyl) - 1H - imidazol .

Tyto dva izomery obdržíme ze sloučeniny vyrobené v příkladě 1.3.c. Reakční směs je držena pod teplotou refluxu po dobu dvanácti hodin. Preparativní chromatografíe má následující parametry :

Stacionární fáze : křemík, eluent: 90 : 10 : 5 ( v/v/v ).

směs vodného roztoku etylacetát - hexan - amoniak 12 mol / I obsažená v 10 % ethanolu.

Obdržený produkt je rekrystalizován z ethylacetátu.

- ( 6 - chloro - 1,2,3,4 - tetrahydro - 1 - naftalenyl ) - 1H - imidazol

T. tání : 151.7 ⁰ C.

Hodnoty pro sloučeninu C -j 3 H -j 3 Cl N2 ^v

Vypočtené: C 67.1 H 5.63 N 12.04

Naměřené : 67.0 5.7 12.59 a 4 - ( 8- chloro - 1,2,3,4 - tetrahydro - 1 - naftalenyl ) - 1H - imidazol .

T. tání : 182.9 θ C.

Hodnoty pro sloučeninu C -53 H 13 Cl N2 v 'k :

Vypočtené: C67.1 H 5.63 N 12.04

Naměřené : 67.94 5.68 12.26

1.4.d 4-( 1,2,3,4 - tetrahydro - 6 - ( 1 - methyletoxy )- 1 - naftalenyl )- 1H

- imidazol a 4-( 1,2,3,4 - tetrahydro - 8 - ( 1 - methyletoxy )-1 - naftalenyl ) - 1H - imidazol .

Tyto dva izomery obdržíme ze sloučeniny vyrobené v příkladě 1.3.d. Reakční směs je držena pod teplotou refluxu po dobu šesti hodin. Preparativní chromatografíe má následující parametry :

Stacionární fáze : křemík, eluent: 96:4: 0.5 ( v/v/v ).

směs vodného roztoku dichlormethan - ethanol - amoniak 12 mol / I.

Obdržený produkt je rekrystalizován ze směsi ethylacetátu - diethyletheru.

- ( 1,2,3,4 - tetrahydro - 6 - ( 1 - methyletoxy ) - 1 - naftalenyl ) - 1H imidazol

Výtěžek : 13 %

T. tání : 111.9 ⁰ C.

Hodnoty pro sloučeninu C jg H 20 1^2 θ ^v ·’

Vypočtené: C 74.96 H 7.9 N 10.93

Naměřené : 74.75 8.14 10.85 a 4 - ( 1,2,3,4 - tetrahydro - 8 - ( 1 - methyletoxy ) - 1 - naftalenyl ) - 1H imidazol .

T. tání : 133.5 θ C.

Hodnoty pro sloučeninu C -|g H 20 N2 O v % .

Vypočtené: C 74.96 H 7.9 N 10.93

Naměřené : 74.93 8.14 10.91

1.4.e 4-( 1,2,3,4 - tetrahydro - 5,6 - dimethoxy - 1 - naftalenyl )-1H imidazol .

Tuto látku obdržíme ze sloučeniny vyrobené v příkladě 1,3.e.

Reakční směs je držena pod teplotou refluxu po dosobu tří hodin.

- ( 1,2,3,4 - tetrahydro - 5,6 - dimethoxy - 1 - naftalenyl ) - 1H imidazol .je izolová-ikrystalizací z ethylacetátu.

Výtěžek : 60 T. tání : 160 θ C.

Hodnoty pro sloučeninu C 15 H tg N2O2 v % :

Vypočtené : C 69.76 H 6.97 N 10.85

Naměřené . 70.00 7.03 10.77

Obdržený produkt je rekrystalizován ze směsi ethylacetátu - diethyletheru.

- ( 1,2,3,4 - tetrahydro - 6 - ( 1 - methyletoxy ) - 1 - naftalenyl) - 1H imidazol

Výtěžek : 13 %

T. tání : 111.9 θ C.

Hodnoty pro sloučeninu C jg H 20 ^2 θ ^v ™ ^:

Vypočtené: C 74.96 H 7.9 N 10.93

Naměřené : 74.75 8.14 10.85 a 4-i 1,2,3,4 - tetrahydro - 8 - ( 1 - methyletoxy ) - 1 - naftalenyl ) - 1H imidazol .

T. tání : 133.5 ⁰ C.

Hodnoty pro sloučeninu C 1 θ H 20 ^2 0 v % :

Vypočtené : C 74.96 H 7.9 N 10.93

Naměřené : 74.93 8.14 10.91

1.4.e 4-( 1,2,3,4 - tetrahydro - 5,6 - dimethoxy- 1 - naftalenyl)- 1H imidazol .

Tuto látku obdržíme ze sloučeniny vyrobené v příkladě 1.3.e.

Reakční směs je držena pod teplotou refluxu po dosobu tří hodin.

- ( 1,2,3,4 - tetrahydro - 5,6 - dimethoxy - 1 - naftalenyl ) - 1H imidazol .je izolová krystalizací z ethylacetátu.

Výtěžek : 60 %

T. tání : 160 ⁰ C.

Hodnoty pro sloučeninu C j 5 Η I8N2O2 v % :

Vypočtené: C 69.76 H 6.97 N 10.85

Naměřené : 70.00 7.03 10.77

1.4.f 4-( 1,2,3,4 - tetrahydro - 6,7 - dimethoxy-1 - naftalenyl) - 1H imidazol .

Tuto látku obdržíme ze sloučeniny vyrobené v příkladě 1.3.f

Reakční směs je držena pod teplotou refluxu po dosobu tří hodin.

- ( 1,2,3,4 - tetrahydro - 6,7 - dimethoxy - 1 - naftalenyl ) - 1H imidazol .je izolován krystalizaci z ethylacetátu.

Výtěžek: 73%

T. tání : 140 ⁰ C.

Hodnoty pro sloučeninu C 15H I8N2O2 v % :

Vypočtené: C 69.76 H 6.97 N 10.85

Naměřené : 69.30 7.41 10.50

1,4.g 4 - ( 1,2,3,4 - tetrahydro - 6 - methoxy - 1 - naftalenyl ) - 1H imidazol a 4 - ( 1,2,3,4 - tetrahydro - 8 - methoxy - 1 - naftalenyl ) - 1H imidazol

Tyto dva izomery obdržíme ze sloučeniny vyrobené v příkladě i ,3.g.

Reakční směs je držena pod teplotou refluxu po dobu tří hodin. Preparativní chrcmatogratie má následující parametry :

Stacionární fáze : křemík, eluent: 97.5 : 2.5 (v/v) směs dichlormethan - methanol .

- ( 1,2,3,4 - tetrahydro - 6 - methoxy - 1 - naftalenyl ) - 1H imidazol je rekrystalizován z ethylacetátu.

Výtěžek : 33 %

T. tání : 160- 165 0 C.

Hodnoty pro sloučeninu C 14 Η ΐθΝ2θ v % ;

Vypočtené: C 73.65 H 7.06 N 12.27

Naměřené : 73.70 7.05 12.27 a 4 - ( 1,2,3,4 - tetrahydro - 8 - methoxy - 1 - naftalenyl ) - 1H imidazol je rekrystalizován z diethyletheru

Výtěžek : 46 '4

T. tání : 135 - 140 ⁰ C.

Hodnoty pro sloučeninu C J4 Η I6N2O2 v % : Vypočtené: C 73.65 H 7.06 N 12.27

Naměřené : 73.30 7.12 12.27

1.4.h 4 - ( 1,2,3,4 - tetrahydro - 5 - methoxy - 1 - naftalenyl ) - 1H imidazol

Tuto látku obdržíme ze sloučeniny vyrobené v příkladě 1.3.h.

Reakční směs je držena pod teplotou refluxu po dobu dvou hodin. Preparativni chromatografie má následující parametry :

Stacionární fáze : křemík, eluent: 95 : 5 ( v/v ) směs dichíormethan - methanol .

- ( 1,2.3,4 - tetrahydro - 5 - methoxy - 1 - naftaíenyí ) - 1H imidazol je rekrystaíizován z toluenu.

Výtěžek : 20 7 T. táni : 156 θ C.

Hodnoty pro sloučeninu C J4 Η ]θΝ2θ v % :

Vypočtené: C 73.65 H 7.06 N 12.27

Naměřené : 73.43 7.09 12.10

1.4.i 5 - methyl - 4 - ( 1,2,3,4 - tetrahydro - 6 - methoxy - 1 - naftalenyl ) - 1H imidazol a

- methyl - 4 - ( 1,2,3,4 - tetrahydro - 8- methoxy - 1 - naftalenyl ) 1H- imidazol

Tyto dva izomery obdržíme ze sloučeniny vyrobené v příkladě 1.3.i.

Stacionární fáze : křemík, eluent: 97 : 3 (v/v) směs dichlormethan - methanol .

- methyl -4-( 1,2,3,4 - tetrahydro - 6 - methoxy - 1 - naftalenyl ) - 1H imidazol je rekrystalizován z 2 - propanolu..

T. taní : 216 ⁰ C.

Hodnoty pro sloučeninu C jgH jg^O v % :

Vypočtené: C 74.34 H 7.49 N 11.56

Naměřené : 74.01 7.58 11.22 a 5 - methy! - 4 - f 1,2,3,4 - tetrahydro - 8- methoxy - 1 - naftalenyl '} - 1H imidazol je rekrystalizován ze směsi 2 - propanol - di - ( 1 - methylethyl ) ether.

T. tání : 135 ⁰ C.

Hodnoty pro sloučeninu C jgH jgN20 v % :

Vypočtené: C 74.34 H 7.49 N 11.56

Naměřené : 73.61 7.12 12.27

1,4.j 4 - ( 5 - chloro - 1,2,3,4 - tetrahydro - 8- methoxy - 1 - naftalenyl ) - 1H imidazol

Tuto látku obdržíme ze sloučeniny vyrobené v příkladě 1.3.j.

Reakční směs je držena pod teplotou refluxu po dobu tří hodin.

- ( 5 - chloro - 1,2,3,4 - tetrahydro - 8- methoxy - 1 - naftalenyl ) - ΓΗ imidazol z reakčního média chloroformem, a rekrystalizován z tohoto roztoku.

Výtěžek : 81 %

T. taní : 204 ® C.

Hodnoty pro sloučeninu C η4 H j q Cl N2O v % :

Vypočtené: C 64.0 H 5.75 N 10.66

Naměřené : 63.82 5.82 10.53

1.5 Výroba opticky aktivních 4-( 1,2,3,4 - tetrahydro - 1 -naftalenyl)- 1Himidazoiú.

( + )-4-( 1,2,3,4 - tetrahydro - 6 - methoxy - 1 - naftalenyl ) - 1H - imidazol a (-)-4-( 1,2,3,4 - tetrahydro - 6 - methoxy - 1 - naftalenyi ) - 1H - imidazol.

Racemický 4-( 1,2,3,4 - tetrahydro - 6 - methoxy-1 - naftalenyl )-1H imidazol vyrobený v příkladu 1.4.g je rozdělen chromatografii na chirálním nosiči ( CHIRACEL OJ od firmy DAICEL : paramethylbenzoát celuóza ) s 80 : 20 : 0.1 ( v/v/v| směs eluentu hexan - 2 - propanol - diethylamin.

( + )-4-( 1,2,3,4 - tetrahydro - 6 - methoxy - 1 - naftalenyl ) - 1H - imidazol je eluován první:

Výtěžek po rekrystalizací z ethylacetátu : 66 %

T. tání : 183 θ C.

/ o. / D : + 13.85° ( c = 1 , methanol ) (-)-4-( 1,2,3,4 - tetrahydro - 6 - methoxy - 1 - naftalenyl ) - 1H - imidazol je eluován později :

Výtěžek po rekrystalizací z ethylacetátu : 62 %

T. tání : 183°C.

/,, rf : -14. 0°(c=1, methanol )

Příklad 2. Příprava 4 - ( 2,3 - dihydro - 1 H - inden - 1 - yl ) - 1H - imidazolu vtorce I ( n = 1 , R-|,R2-R3, θ R4, ⁼ H, halogen, nebo alkyl, nebo alkoxy radikály s C-J-C4, a Rg = H nebo alkyl s C1-C4,).

2.1. Výroba výchozího 1-(1- trifenylmethyl - 1H - imidazol - 4 - yl ) - 1 ethanonu vzorce Vlil.

- ( 1 - trifenylmethyl - 1H - imidazol - 4 - yl) - 1 - ethanon.

Tato sloučenina byla vyrobena podle metody popsané v U.S. Patentu Č. 4, 814,343, příklad 1.B.4.

2.2 Výroba 3 - fenyl - 1 - ( 1 - trifenylmethyl - 1H - imidazol - 4 - yl) - 2 propen - 1 - onu vzorce IX.

2.2. a 3 - ( 2,3 - dimethoxyfenyl )-1-( 1 - trifenylmethyl - 1H - imidazoi - 4 yl) - 2 - propen - 1 - on.

0.149 molu 2, 3 - dimethoxybenzaldehydu bylo přidáno při pokojové teplotě do roztoku 1 - ( 1 - trifenylmethyl - 1H - imidazol - 4 - yl ) 1 - ethanonu vyrobeného v příkladu 2.1 ve směsi 800 ml ethanolu a 186 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného.

Reakční medium je pak upraveno na pH o hodnotě 7.5 přidáním 5N vodého roztoku kyseliny chlorovodíkové.

Ethanol je oddestilován úplnně a pevná látka je tvořena sraženinou.

Pevná látka je odfiltrována úplnně a promyta vodou před sušením.

Pevná látka je znovu rozpuštěna ve dvou litrech vařícího 2 - propanolu a nerozpustné soli jsou zcela odfiltrovány.

Polovina 2 - propanolu je zcela odpařena a 3 - ( 2,3 - dimethoxyfenyl )-1-(

- trifenylmethyl - 1H - imidazol - 4 - yl ) - 2 - propen - 1 - on je rekrystalizován.

Výtěžek : 75%

T. tání : 175- 186 ⁰ C.

Hodnoty pro sloučeninu C 33 H 28 N2O3 v % :

Vypočtené: C 79.2 H 5.6 N 5.6

Naměřené : 78.25 5.7 5.37

2.2. b 3-(3- methoxyfenyl )-1-( 1 - Trifenylmethyl - 1H - imidazol - 4 - yl ) 2 - propen - 1 - on .

Tato sloučenina je vyrobena podle metody popsané v příkladu 2.2.a , vychází z 3 - methoxybenzaldehu.

Výtěžek: 98 %

T. tání : 173 - 175 ° C.

Hodnoty pro sloučeninu C 33 H26 N2O2 v % :

Vypočtené: C 81.68 H 5.56 N 5.95

Naměřené : 81.65 5.62 5.99

2.3 Příprava 3 - fenyi -1 - ( 1 - trifenylmethyl - 1H - imidazol - 4 - yl ) - 1 propanonú vzorce X.

2.3. a 3 - ( 2,3 - dimethoxyfenyl )-1-( 1 - trifenylmethyl - 1H - imidazol - 4 yl) - 1- propanon.

0.108 molu 3 - ( 3 - methoxyfenyl )-1-( 1 - trifenylmethyl - 1H - imidazol 4 - yl ) - 2 - propen - 1 - on vyrobený v příkladu 2.2.a v 800 ml kyseliny octové je hydrogenován pod tlakem vodíku 4 kg za přítomnosti 3 g oxidu platiny při teplotě 20 ⁰ C . Nakonec reakce je produkt zcela odfiltrován a kyselina octová je opařena za sníženého tlaku.

Zbytek je čištěn chromatografií ( Stacionární fáze : křemík, eluent: 99 : 1 : 0.1 (v/v/v ) směs dichlormethan - methanol - amoniak ve 12 mli / I vodného roztoku. )

- ( 2,3 - dimethoxyfenyl )-1-( 1 - trifenylmethyl - 1H - imidazol - 4 - yl ) 1- propanon je nejdříve izolován užitím následujícího kroku : ( příklad 2.4.a ) , a kontinuální chromatografií ( eluent: 95 : 5 : 0.5 ( v/v/v ) směs vodného roztoku 12 mol/l dichlormethan - methanol - amoniak ) .

3-( 2,3 - dimethoxyfenyi )-1-( 1 - trifenylmethyl - 1H - imidazol - 4 - yl ) 1- propanon je dále izolován za použití následujícího kroku ( příklad 2.5.a ).

2.3.b 3 - (3 - methoxyfenyl )-1-( 1 - trifenylmethyl - 1H - imidazol - 4 - yl )

- 1- propanon.

Tato sloučenina byla obdržena podle postupu popsaném v příkladu 2.3.a. Chromatografií 3 - (3 - methoxyfenyl )-1-( 1 - trifenylmethyl - 1H - imidazol

- 4 - yl ) - 1- propanonu je nejprve izolována za použití následujícího kroku ( příklad 2.4.b ) a kontinuální chromatografií 3 - (3 - methoxyfenyl )-1-( 1 trifenylmethyl - 1K - imidazol - 4 - y!) - 1- propanonu je dále izolována a potom je rekrystaiizována z ethyacetátu ještě před následujícím krokem ( příklad 2.5.b )

2.4. Výroba 1 - ( 1H - imidazol - 4 - yi ) - 3 - fenyl - 1 - propanonu vzorce XI.

2.4. a 3 - ( 2.3 - dimethoxyíeny! )-1-( 1H - imidazol - 4 - yl ) - 1propanon.

18.88 g ( 0. 0687 molu ) 3 - ( 2,3 - dimethoxyfenyi )-1-( 1 - trifenylmethyl - 1H - imidazol - 4 - yl ) - 1- propanonu ,který byl připraven v příkladu 2.3.a byl zahříván ve 100 ml kyseliny mravenčí půl hodiny při 80 °C.

Reakční prostředí je ochlazeno na pokojovou teplotu a trifenylmethanol, který se vysrážel během ochlazení byl zcela odfiltrován.

Kyselina mravenčí je zcela oddestilována a zbytek je umístěn do vody.

Vodní fáze je potom upravena na pH 9 přidáním 12 mol / I vodným roztokem amoniaku.

Sraženina, která byla ν'/tvořena je zcela odfiltrována a byl obdržen suchý

- ( 2,3 - dimethoxyfenyi )-1-( 1H - imidazol - 4 - yl ) - 1- propanon.

Výtěžek .90 2

T. tání : 120- 125 ⁰ C.

Hodnoty pro sloučeninu C q 4 Η η g N2O3 v % :

Vypočtené: C 64.6 H 6.2 N 10.76

Naměřené :

64.4

6.21

10.33

2.4.b 3 - (3 - methoxyfenyl )-1 - ( 1H - imidazol - 4 - yl )- 1-propanon.

Použitím stejného postupu jako v příkladu 2.4.a vycházíme z 10.28 g (

0.0217 mol )3-(3- methoxyfenyl )-1-( 1 - trifenylmethyl - 1H - imidazol 4 - yl ) - 1- propanonu vyrobeného v příkladu 2.3.b .

2.63 g 3 - (3 - methoxyfenyl )-1-( 1H - imidazol - 4 - y!) - 1- propa by obdržen po krystalizaci z ethylacetát

Výtěžek :73 %

Γ. tání : 127-129 θ C.

Hodnoty pro sloučeninu C-13 H 14 NoOp Vypočtené : C 67.82 H 6.08

Naměřené

67.18

o. i

12.17 11.70

2.5 Výroba 4-(1H - iden - 3 - yl ) - 1H - imidazoiú vzorcs lil.

2.5.a 4-( 6.7 - dimethoxy - 1H - iden - 3 - yl )-1H - imidazol.

g ( 0. 0206 molu ) 3 - ( 2,3 - dimethoxyfenyl )-1-( 1H - imidazol - 4 - yi )

- 1- propanon vyrobený v příkladu 2.4.a ( a/nebo v příkladu 2.3.a ) je míchán ph pokojové teplotě po 16 hodin ve 100 ml směsi 85 % kyseliny fosforečné 95 % kyselině sírové, v poměru 50 : 50 ( v/v )

Reakční prostředí je potom zajito ledem a směs je převedena na pH 7.5 přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného ochlazeného pod 10 ⁰ , s směs je extrahována z dichlormethanu.

Roztok je odpařen z organické fáze a zbytek je zušlechtěn pomocí chromatografie ( eluent: 95 : 5 (v/v ) směs dichlormethan - methanol . stacionární fáze : křemík ).

Obdržíme 2.3 g - ( 6,7 - dimethoxy - 1H - inden - 3 - yl ) - 1H - imidazolu.

Výtěžek : 41 %

T. tání : 150 θ c.

2.5.b 4 - ( 6,7 - dimethoxy - 1H - inden - 3 - yl )-1H - imidazol.

Použitím stejné metody jako v příkladu 2.5.a s následujícími 12.93 g ( 0.0562 molu )

- (3 - methoxyfenyl )-1-( 1H - imidazol - 4 - y! ) - 1- propanonu připraveného v přík!adu2.4.b ( a/nebo v příkladu 2.3.b ), po krystalizaci z acetonitrilu obdržíme 3:76 g 4 -( 6,7 - dimethoxy - 1H - inden - 3 - yl ) 1H - imidazolu.

Výtěžek :31.5 %

T. tání : 170°C.

Hodnoty pro sloučeninu C -jo H 12 NyO ⁷ '

Vypočtené : 0 73.56 H 5.70 N 13.20

Naměřené : 73.50 570 13.23

2.6 Hydrogenace 4 - ( 1H - inden - 3 - yl )-1H - imidazolu vzorce III.

2.6.a 4 - ( 2,3 - dihydro - 4,5 - dimethoxy - 1H - inden - 1 - yl ) - 1H imidazol.

2.3 g ( 0.0095 molu ) 4-( 6,7 - dimethoxy - 1H - iden - 3 - yl ) - 1H imidazolu vyrobeného v příkladu 2.5.a v 200 ml methanolu je dyhydrogenován pod tlakem vodíku do 2 kg a při 40 ^ÚC, za přítomnosti paládia na uhlí, ( Pd 10 % ).

Nakonec je produkt zfiltrován a methanol oddestilován.

Zbytek je krystalizován z ethylacetátu a byl obdržen 4 - ( 2,3 - dihydro - 4,5 dimethoxy - 1H - inden - 1 - yl ) - 1H - imidazol

T. tání : 156- 158 °C.

Hodnoty pro sloučeninu C 14 H -jg N2O2 ^{v :}

Vypočtené: C 68.83 H 6.60 N 11.47

Naměřené : 68.94 6.63 1 1.34

2.6.b 4 - ( 2,3 - dihydro -5 - methoxy - 1H - inden - 1 - yl ) - 1H - imidazol.

Tato sloučenina byla vyrobena podle metody popsané v příkladu 2.6.a vycházející z 4 - (6-methoxy- 1H - inden - 3 - yl) - 1H - imidazolu z příkladu 2.5.b.

Výtěžek :31.25 %

T. táni : 180- 152 ⁰ C.

Hodnoty pro sloučeninu C j 3 H 14 N2O v % :

Vypočtené: C 72.89 H 6.54 N 13.08

Naměřené : 73.14 6.58 12.68

Příklad 3 . Příprava 5,6,7,8 - tetrahydro - 5 - ( 1H - imidazol - 4 - yl ) naftalenu a 2,3 - dihydro - 1 - ( 1H - imidazol -4-yl ) - 1H - indolu vzorce I ( n = 1 nebo 2 . P 1^2—3· ^a/ ^ηθβ° ^4, ⁼OH, a R5 = H nebo alkyl s CJ-C4,).

Tyto sloučeniny byli připraveny podle následujícího postupu :

g 4 - ( 1,2,3,4 - tetrahydro - 1 - naftalenyl) - 1H - imidazolu nebo 4 - ( 2,3 dihydro - 1H - inden - 1 - yl ) - 1H - imidazolu mající nejméně jeden alkoxy radikál o jednom až čtyřech atomech uhlíku, byl zahříván po dobu pul hodiny ve 20 ml azeotropicke kyselině bromovodíkové za teploty varu .

Kyselina bromovodíkcvá je potom zcela oddestiiována za sníženého tlaku a zbytek je umístěn ve v odě a převeden na Ph 10 přídavkem vodného roztoku chloridu sodného.

Voda je zcela oddestiiována za sníženého tlaku a zbytek je extrahován 2 propanolem, při teplotě varu.

Nerozpustné soli jsou zcela zfiItrovány a rozpouštědlo je částečně odpařeno dokud se neobjeví krystaly.

Jestliže tyto sloučeniny nemohou být izolované touto cestou, odpovídající hydrochlorid je vyroben podle následujícího postupu :

Plynná kyselina clorovodíková je rozpuštěna v 2 - propanolu a předtím vytvořená nezpracovaná sloučenina je přidaná do tohoto roztoku. Sraženina, která se vytvořila je zcela zfiltrována a jestliže je třeba je čištěna rekrystalizaci.

3.a ( + ) - 5,6,7,8 - tetrahydro - 5 - ( 1H - imidazol - 4 - yl) - 2 - naftalenol.

Vychází se z 1.5 g ( + )-4-( 1,2,.3,4 - tetrahydro - 6 - methoxy - 1 naftalenyl) - 1H - imidazolu , který byl připraven v příkladu 1.5 a potom obdržíme 0.7 g ( + ) - 5,6,7,8 - tetrahydro - 5 - ( 1H - imidazol - 4 yl ) - 2 - naftalenolu.

T. tání : 243 - 246 ⁰ C.

/ a /¾ : +. 5.11 ⁰ ( c = 1 , methanol )

Hodnoty pro sloučeninu C 13 H 14 N2O v % :

Vypočtené: C 72.87 H 6.58 N 13.07

Naměřené : 72.23 6.80 12.64

3.b ( -) - 5,6,7,8 - tetrahydro - 5 - ( 1H - imidazol - 4 - yl ) - 2 - naftalenol. Vycházíme z 1.5 g (-) - 4 - ( 1,2,3,4 - tetrahydro - 6 - methoxy - 1 naftalenyl ) - 1H - imidazolu připraveného v příkladu 1.5 a obdržíme 0.6 g ( ) - 5,6,7,3 - tetrahydro - 5 - ( 1H - imidazol - 4 - yl ) - 2 - naftalenolu.

T. táni : 243 0 C.

IT / a / D : - 5.5° ( c = 1 , methanol )

3.c 5,6,7,8 - tetrahydro - 5 - ( 1H - imidazol - 4 - yl ) - 2 , 3naftalendíolhydrochlorid.

Vycházíme z 1.5 g 4 - ( 1,2,3,4 - tetrahydro - 6,7 - dimethoxy - 1 - naftalenyl )

- 1H imidazolu připraveného v příkladě 1.4.f a obdržíme 0.63 g 5,6,7,8 tetrahydro - 5 - ( 1H - imidazol - 4 - yl ) - 2 , 3- naftalendiolhydrochloridu

T. tání : 238 - 242 ⁰ C.

Hodnoty pro sloučeninu C qH 14 N2O2 · HCI v % :

Vypočtené: C 58.54 H 5.67 N 10.50

Naměřené : 57.21 5.73 10.17

3.d 5,6,7,8 - tetrahydro - 5-( 1H - imidazol - 4 - yl)-1,2naftalendiolhydrochlorid.

Vycházíme z 10.18 g 4-( 1,2,3,4 - tetrahydro - 5,6 - dimethoxy - 1 naftalenyl ) - 1H imidazolu připraveného v příkladě 1.4.e a obdržíme 6.93 g

5,6,7,8 - tetrahydro - 5 - ( 1H - imidazol - 4 - yl ) - 1,2 naftalendiolhydrochloridu po rekrystalizaci ze směsi 2 - propanol - di - ( 1 methyethyl) ether.

Výtěžek : 66 %

T. tání : 245 - 250 θ C.

Hodnoty pro sloučeninu C qH 14 N2O2 ' HCI v % :

Vypočtené: C 58.53 H 5.63 N 10.50 Cl ‘ 13.32

Naměřené : 58.47 5.66 10.53

12.86

3.e 5,6,7,8 - tetrahydro - 5 - ( 1H - imidazol - 4 - yl ) - 1 naftalenolhydrochlorid.

Vycházíme z 1.66 g 4-( 1,2,3,4 - tetrahydro - 5, - methoxy * 1 - naftalenyl )

- 1H imidazolu připraveného v příkladě 1.4.h a obdržíme 6.93 g 5,6,7,8tetrahydro - 5 - ( 1H - imidazol - 4 - yl ) - 1,2 - naftalenolhydrochloridu po rekrystalizaci ze směsi 2 - propanol - di - ( 1 - methyethyl ) ether.

Výtěžek : 85 %

T. tání .215-222 Q C.

Hodnoty pro sloučeninu C 13 H 14 N2O2 · HC) v % :

Vypočtené: C 62.27 H 6.03 N 11.17

Naměřené : 60.36 6.07 10.39

3.f 2,3 - dihydro - 1 - ( 1H - imidazol - 4 - yl ) - 1H - inden - 4.5 - diol hydrochlorid .

Vycházíme z 0.4 g 4 - ( 2,3 - dihydro - 4,5 - dimethoxy - 1H - inden - 1 - yl ) - 1H - imidazolú vyrobeného v příkladě 2.6.a obdržíme 0.5 g 2,3 - dihydro 1 - ( 1H - imidazol - 4 - yl ) - 1H - inden - 4.5 - diol hydrochloridu

Výtěžek: 83 %

T. tání : 240 - 245 0 C.

Hodnoty pro sloučeninu C^H 12 N2O2 · HCI v % :

Vypočtené: C 57.04 H 5.19 N 11.09

Naměřené : 56.96 4.84 10.93

3.g 2,3 - dihydro - 1 - ( 1H - imidazol - 4 - yl ) - 1H - inden - 5 - ol hydrochlorid .

Vycházíme ze 2 g 4 - ( 2,3 - dihydro - 4,5 - methoxy - 1H - inden - 1 - yl ) 1H - imidazolú vyrobeného v příkladě 2.6.b a obdržíme 0.36 g 2,3dihydro - 1 - ( 1H - imidazol - 4 - yl ) - 1H - inden - 5 - oí hydrochlorid.

T. tání : 170 ⁰ C.

Hodnoty pro sloučeninu C 12 H -| 2 N2O2 · HCI v % :

Vypočtené : C 60.88 H 5.53 N 11.83 Cl ’ 14.98

Naměřené : 60.99 5.60 11.55

14.46

3ÍT-1-PÍ

>lT

-IS

Claims

1. Sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující 4- ( 1,2,3,4 - tetrahydro - 1 naftaíenyl ) - 1H - imidazol a 4 - ( 2,3- dihydro - 1H - inden - 1 - yl) - 1H imidazol, jejich opticky aktivní izomery a racemické sloučeniny vzorce kde n= 1 nebo 2,

R1, F?2, R3 a R4, které můžou být stejné, nebo různé znamenají vodík nebo atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nebo alkylový nebo alkoxylový zbytek, a R5 znamená atom vodíku, nebo alkylový zbytek, v tom případě, že P-j, R2, R3 a P4,a R5 nemůžou být současně atom vodíku když n je do 2., alkylové nebo alkoxylové zbytky mající 1.- 4 uhlíkové atomy, nebo jejich adiční soli přijatelné z farmaceutického hlediska.

2. Sloučenina podle nároku 1 kterou je (-) - 4- ( 1,2,3,4 - tetrahydro - 6 methoxy - 1- naftaíenyl ) - 1H - imidazol nebo jejich netoxické adiční soli přijatelné z farmaceutického hlediska.

3. Sloučenina podle nároku 1 kterou je 4- ( 1,2,3,4 - tetrahydro - 5 - methyl 1- naftalenyl } - 1H - imidazol nebo jejich netoxické adiční soli přijatelné z farmaceutického hlediska.

4. Sloučenina podle nároku 1 kterou je 4- ( ,2,3, - dihydro - 5 - methoxy - 1inden - 1 -yl) - 1H - imidazol nebo jejich netoxické adiční soli přijatelné z farmaceutického hlediska.

5. Sloučenina podle nároku 1 kterou je (+)-5,6,7,8 - tetrahydro - 5 -(1H imidazol - 4- yl) - 2 - naftalenol nebo jejich netoxické adiční soli přijatelné z farmaceutického hlediska.

6. Sloučenina podle nároku 1 kterou je 4-( 1,2,3,4 - tetrahydro - 5methoxy - 1 - naftalenyl ) - 1H - imidazol nebo jejich netoxické adiční soli přijatelné z farmaceutického hlediska.

7. Sloučenina podle nároku 1 kterou je 5,6,7,8 - tetrahydro - 5 -{1H imidazol - 4- yl) - 2 - naftalenol nebo jejich netoxické adiční soli přijatelné z farmaceutického hlediska.

8. Sloučenina podle nároku 1 kterou je 4-( 1,2,3,4 - tetrahydro-6-methyl 1- naftalenyl) - 1H - imidazol nebo jejich netoxické adiční soli přijatelné z farmaceutického hlediska

9. Sloučenina podle nároku 1 kterou je 2,3, - dihydro - 1( 1H - imidazol-4yl)- 1H- inden- 5 - ol nebo jejich netoxické adiční soli přijatelné z farmaceutického hlediska.

10. Sloučenina podle nároku 1 kterou je 4-( 1,2,3,4 - tetrahydro-8methoxy - 1- naftalenyl ) - 1H - imidazol nebo jejich netoxická adiční soli přijatelné z farmaceutického hlediska

11. Sloučenina podle nároku 1 kterou je 4- ( 1,2,3,4 - tetrahydro-6,7dimethoxy- 1- naftalenyl ) - 1H - imidazol nebo jejich netoxické adiční soli přijatelné z farmaceutického hlediska

12. Sloučenina podle nároku 1 kterou je 5,6,7,8 - tetrahydro - 5 -{1H imidazol - 4- yl) - 2,3 - naftalendio! nebo jejich netoxické adiční soli přijatelné z farmaceutického hlediska.

13. Způsob výroby 4- ( 1,2,3,4 - tetrahydro - 1 - naftalenyl ) - 1H - imidazolu vzorce I. podle nároku 1, kde n = 2 a R j, R2, R3 a R4, jsou každý vodík, nebo atom halogenu, alkylový nebo alkoxylový zbytek, kde alkylové nebo alkoxylové zbytky mají 1-4 atomy uhlíku zahrnující cyklizaci 4- fenyl - 1 - ( 1 trifenylmethy' - 1H - imidazol - 4 - yl ) - 1 - butanolu vzorce kde R j, R2, R3 a R4, mají význam uvedený výše a R5 je vodíkový atom nebo al kýlový zbytek mající 1-4 uhlíkové atomy.

14. Způsob výroby 4 - ( 2,3- dihydro - 1H - inden - 1 - yl) - 1H - imidazolu vzorce I podle nároku 1 kde Rj, F?2, R3 a R4 každý představuje vodík nebo atom halogenu alkylový nebo alkoxylový zbytek, kde alkylové nebo alkoxylové zbytky mají 1-4 atomy uhlíku zahrnující katalitickou hydrogenací molekulárním vodíkem 4 - ( 1H - inden - 3 - yl ) - 1H- imidazolu vzorce kde R j, R2, R3 a R4, mají význam uvedený výše a R5 je vodíkový atom nebo alkylový zbytek mající 1-4 uhlíkové atomy.

15. Způsob vyroby 1H- imidazolu vzorce I podle nároku 1 kde některý ze substituentu Rj, R2, R3 a ,R4 je hydroxylové skupina zahrnující selektivní deaikylaci jedním, nebo více alkoxylovými radikály mající 1-4 uhlíkové atomy 1H imidazolu vzorce

R kde η = 1 nebo 2. R-j, R2- R3 a R4, je vodík nebo atom halogenu, alkylový nebo alkoxylový zbatek, mající 1-4 atomy uhlíku a jeden ze substituentú R-|, R2, R3 a R4 je alkoxylový zbytek a R5 má stejný význam jako v nároku 1.

í\6. Způsob dosažení anti- ischemického účinku u pacientů zahrnuj podávání účinného množství 1H - imidazolu podle nároku 1.

17. Způsoř\dosažení anti- hypertenzivního účinku u pacientu zahrnující podávání účinného množství 1H - imidazolu podle nárdKu 1.

18. Způsob dosažennanti- hypertenzivního a zároveň anti- ischemického účinku u pacientů zahrnující podávání účinpeho množství 1H - imidazolu podle nároku 1.

19. Způsob zprostředkující presypeptickou - agonistickou aktivitu u pacintú zahrnující podávání úgínnén\množství 1H - imidazolu podle nároku 1.

20. Způsob zprostředkující postsynaptickou \ pacintú zahrnujícýpodávání účinného množství nároku 1.

- agonistickou aktivitu u imidazolu podle

21. Způsob zprostředkující současně postsynaptickou <>.'2\a9Otnistickou aktiyrtu a presynaptickou cq - agonistickou aktivitu u pacimý zahrnující podávání účinného množství 1H - imidazolu podle nároku 1.

Farmaceutická kompozice zahrnující terapeuticky účinné množství 1H imicíazolu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelných roztoků nebo rozpouštědel.