BG100208A

BG100208A - Заместени 1н-имидазоли, метод за тяхното получаване и приложението им като лекарствени средства

Info

Publication number: BG100208A
Application number: BG100208A
Authority: BG
Inventors: Jean-Pierre Geerts; Genevieve Motte; Edmond Differding; Jean-Pierre Henichart
Original assignee: Ucb S.A.
Priority date: 1994-12-14
Filing date: 1995-12-08
Publication date: 1996-07-31
Also published as: CZ327195A3; NO955034L; GB9425211D0; IS4311A; NO955034D0; SK155095A3; ZA9510554B; TW303362B; BR9505815A; NZ280646A; CN1054376C; AU4036895A; MX9505063A; FI955927A; AU693614B2; AR002257A1; KR960022474A; RU2156239C2; HU9503549D0; EP0717037A1

Abstract

Изобретението се отнася до заместени 4-(1,2,3,4-тетрахидро-1-нафталенил)-1Н-имидазоли и 4-(2,3-дихидро-1Н-инден-1-ил)-1Н-имидазоли, до техните оптично активни изомери и рацемични смеси, до техните соли, до методи за получаването им и до фармацевтични състави, които ги съдържат. Съединенията проявяват антиисхемични и антихипертензивни свойства. Те имат обща формула@@в която n има стойност 1 или 2,R1, R2, R3 и R4 са водород, халогенен атом, хидроксилна група, С1-С4-алкилов или С1-С4-алкоксирадикал, R5 е водороден атом или С1-С4-алкилов радикал,при условие, че R1, R2, R3, R4 и R5 не могат да бъдат едновременно водород, когато n е равно на 2.

Description

Област на техниката

Настоящото изобретение се отнася до нови заместени 4(1,2,3,4-тетрахидро-1-нафталенил)-1Н-имидазоли и 4-(2,3-дихидро1Н-инден-1-ил)-1Н-имидазоли, до техните нетоксични фармацевтично приемливи киселиноприсъединителни соли, както и до метод за тяхното получаване и до терапевтичното им приложение.

То се отнася и до фармацевтични състави, съдържащи тези нови съединения.

Предшестващо състояние на техниката

К. Matsumoto et al., (2O3rt ACS National Meeting, Poster n° MEDI164, San Francisco, 5-lOth April 1992) синтезираха 4-(1,2,3,4тетрахидро- 1-метил- 1-нафталенил)- ΙΗ-имидазол и производно, което е деметилирано в 1-ва позиция. Тези съединения са изследвани

за техните свойства агонистични на оп-адренергичните рецептори. Тази статия обаче отбелязва само един слаб афинитет по отношение на α-адренергичните рецептори за метилираното производно.

U.S. Patent No. 4, 923, 865 (прехвърлен на притежателя на настоящото изобретение) описва 1-(1Н-имидазол-4-ил)алкилбензамиди, които притежават сърдечни ашпиисхемични свойства и силна пресинаптична активност агонистична на аз-адренергичния рецептор. Тези съединения притежават известно диуретично действие.

Техническа същност на изобретението

Продължавайки изследванията в тази област ние синтезирахме нови заместени 1Н-имидазоли, които изненадващо притежават едновременно аошресинаптични агонистични и oqпостсинаптични антагонистични свойства.

Съединенията съгласно настоящото изобретение притежават не само отлични сърдечни ашпиисхемични свойства, свързани с техните пресинаптични аз-агонистични свойства, но и антагонистични свойства спрямо щ-адренергичния рецептор, които им придават антихипертензивно действие, дължащо се на периферна вазодилатация.

Следователно тези нови съединения могат да се използват и за предотвратяване и лечение на заболявания, предизвикани изобщо от исхемия. На сърдечно ниво, чувството за страх е клиничната изява на остра миокардна исхемия, която представлява резултат от моментен дисбаланс между кислородната нужда на миокарда и кислорода, доставян чрез коронарната циркулация; този дисбаланс може да доведе при сериозни случаи до инфаркт на миокарда. Поради тази причина, тези съединения са особено полезни при лечение на чувството на страх и на миокарден инфаркт. Често тези ···· · · ····· ····· · ····· · ···· · · ·· ·· ^·· ··· .........

патологични исхемични състояния се предизвикват от и са синдром на артериална хипертония, която представлява утежняващ фактор, тъй като съдовото съпротивление противопоставящо се на сърдечния мускул, увеличава необходимото усилие и увеличава дисбаланса между кислорода, доставян чрез коронарната циркулация и необходимостта от кислород.

В допълнение към тяхното полезното действие при исхемия, свързано с агонистичните им свойства спрямо а2-адренергичния рецептор, съединенията от изобретението притежават полезно действие, свързано с антагонистичните свойства спрямо ац адренергичния рецептор, които са отговорни за наблюдаваните антихипертензивни ефекти. Неочакваната комбинация от тези две свойства придават нов терапевтичен профил на съединенията от изобретението, който е особено полезен при исхемични състояния, съпроводени с артериална хипертония, без значение дали последната е причина или следствие на исхемия.

Така съединенията от изобретението са особено полезни при лечение на хипертонични исхемични кардиопатии, за които много често до сега трябваше да се използват комбинации от лекарства като β-блокери и нитрирани производни или дихидропиридини и нитрирани производни, или евентуално съединения или смеси от съединения, комбиниращи две допълващи се свойства като лабеталол (α-ашпагонист и β-блокер).

Съединенията от изобретението комбинират целесъобразно само в една молекула постсинаптични αι-антагонистични и пресинаптични ао-агонистични свойства.

В допълнение към действията при исхемия и артериално налягане, ползата от тази специфична комбинация от свойства е фактът, че за разлика от β-блокерите, може да се избегне изцяло рискът от изостряне на астма при чувствителни лица. Вредните ефекти върху липидния профил, предизвикани от β-блокерите могат също да се избегнат. Даже напротив, в тази област може да се очаква благоприятен ефект, както се съобщава в литературата за селективни αι-антагонисти.

Новите съединения от настоящото изобретение са заместени

4-(1,2,3,4-тетрахидро-1-нафталенил)-1Н-имидазоли и заместени 4(2,3-дихидро-1Н-инден-1-ил)-1Н-имидазоли с обща формула

(I) където п = 1 или 2,

Rj, R2, R3 и R4, които могат да са еднакви или различни, представляват поотделно водород или халогенен атом, хидроксилна група или алкилов или алкоксирадикал, и

R5 представлява водороден атом или алкилов радикал, с уговорката, че R|, R2, R3, R4 и R5 не могат да бъдат едновременно водород, когато п е равно на 2, като алкиловите и алкоксирадикалите имат 1 до 4 въглеродни атоми, или техните нетоксични фармацевтично приемливи киселиноприсъединителни соли.

Съединенията от настоящото изобретение са 4-(2,3-дихидро1Н-инден-1-ил)-1Н-имидазоли, когато п е равно на 1; съединенията от настоящето изобретение са 4-(1,2,3,4-тетрахидро-1нафталенил)-1Н-имидазоли, когато п е равно на 2.

Молекулата съдържа асиметричен въглероден атом. Така съединенията с формула I могат да бъдат или в рацемична форма или под формата на един или друг енантиомер. Тези различни форми също попадат в обхвата на настоящото изобретение.

Предпочитани съединения съгласно изобретението са: (+ )-4-( 1,2,3,4-тетрахидро-6-метокси- 1-нафталенил)- 1Н-имидазол,

4-( 1,2,3,4-тетрахидро-5-метил-1-нафталенил)-1Н-имидазол,

4-(2,3-дихидро-5-метокси- 1Н-инден- 1-ил)- 1Н-имидазол, (+ )-5,6,7,8-тетрахидро-5-(1Н-имидазол-4-ил)-2-нафталенол, 4-( 1,2,3,4-тетрахидро-5-метокси- 1-нафталенил)- 1Н-имидазол,

5.6.7.8- тетрахидро-5-( 1Н-имидазол-4-ил)- 1-нафталенол,

4-( 1,2,3,4-тетрахидро-6-метил- 1-нафталенил)- 1Н-имидазол,

2,3-дихидро-1-( 1Н-имидазол-4-ил)- 1Н-инден-5-ол, 4-( 1,2,3,4-тетрахидро-8-метокси- 1-нафталенил)- 1Н-имидазол, 4-( 1,2,3,4-тетрахидро-6,7-диметокси- 1-нафталенил)- 1Н-имидазол,

5.6.7.8- тетрахидро-5-(1Н-имидазол-4-ил)-2,3-нафталендиол.

Настоящото изобретение се отнася също така и до нетоксичните фармацевтично приемливи киселиноприсъединителни соли на заместените 4-( 1,2,3,4-тетрахидро-1-нафталенил)-1Нимидазоли и 4-(2,3-дихидро-1Н-инден-1-ил)-1Н-имидазоли с формула I. Примери на фармацевтично приемливи киселини, които могат да бъдат споменати, включват неорганични киселини като хлороводородна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, азотна киселина, фосфорна киселина и подобни и органични киселини като оцетна киселина, лимонена киселина, винена киселина, бензоена киселина, салицилова киселина и малеинова киселина и подобни.

Общият метод за получаване на 4-( 1,2,3,4-тетрахидро-1нафталенил)-1Н-имидазоли с формула

(I) c n=2 в която Rj, R2, R3 u R4 представляват поотделно водороден или халогенен атом, алкилов или алкоксирадикал, като алкиловите и алкоксирадикалите имат 1 до 4 въглеродни атома, включва циклизация на 4-фенил-1-( 1-трифенилметил- 1Н-имидазол-4-ил)-1бутанол с формула

(II) където Rj, R2, R3 и R4 имат значенията, дадени по-горе, и R5 представлява водороден атом или алкилов радикал с 1 до 4 въглеродни атома.

Реакцията на циклизация се провежда обикновено в присъствие на органична киселина като например мравчена киселина (която същевременно действа като разтворител) при температурата на кипене на разтворителя.

Методът за получаване на заместени 4-(2,3-дихидро-1Н-инден1-ил)- 1Н-имидазоли с формула • · · ·

(I) c n=l в която R|, Ry, R3 u R4 представляват поотделно водороден или хологенен атом, алкилов или алкоксирадикал, като алкиловите и алкоксирадикалите имат 1 до 4 въглеродни атома, включва каталитично хидриране с молекулярен водород на един 4-(1Н-инден-

3-ил)-1Н-имидазол с формула

(III) където Rj, Ry, R3 и R4 имат значенията, дадени по-горе, и R5 представлява водороден атом или алкилов радикал с 1 до 4 въглеродни атома.

Реакцията се провежда обикновено в автоклав при налягане на водорода 1 до 10 kg, в разтворител, в присъствие на катализатор като напр. паладий/въглен, при температура между 20 и 80°С.

При едно друго изпълнение, насочено към получаване на заместени 1Н-имидазоли с формула I, в която поне един от Rj, Ry, R3 и R4 представлява хидроксилна група, се извършва селективно деалкилиране на един или няколко алкоксирадикали, притежаващи 1 до 4 въглеродни атома до заместения 1Н-имидазол с формула

(I) c R_b R_2? R3 или R4 = алкокси c C1-C4 където η = 1 или 2 u R’i, RS, R'3 u R'4 представляват водороден или халогенен атом, алкилов или алкоксирадикал, при което алкиловите и алкоксирадикалите притежават 1 до 4 въглеродни атома и поне един от символите R’i, RS, R'3 и R’4 е алкоксирадикал и R5 има значението, дадено по-горе, в разтвор в разтворител чрез обработване на съединение с формула IV с бромоводородна киселина или е борен трибромид (ВВгз).

Нетоксичните, фармацевтично приемливи киселиноприсъединителни соли могат да се получат от 1Н-имидазолите с формула I по известни методи.

Съединенията с формула I, които са под формата на рацемична смес, могат да се разделят на техните енантиомери чрез конвенционални методи, или чрез фракционна кристализация на диастереомерните соли, получени чрез прибавяне на оптично активна киселина към рацемичната смес, или чрез хроматография на рацемичната смес върху хирален носител като например силикагел, свързан ковалентно с волски серумен албумин (BSA) или фаза, съдържаща α-гликопротеин или β-циклодекстрин. Понякога може да са необходими няколко успешни паса през хиралната хроматографска колона за да се подобри разделянето на енантиомерите.

Изходните 4-фенил-1-( 1-трифенилметил- 1Н-имидазол-4-ил)-1бутаноли с формула II могат да се получат от подходящо заместени • ·· · * · » · · » · · · · · · * · · · · · · * · · · · · · • · · ♦ «······ ·· · · · бромирани производни с формула V и от 1-трифенилметил-1Нимидазол-4-карбоксалдехиди с формула VI посредством реакция на Гринярд в присъствието на магнезиеви стружки съгласно уравнението

където Rj, R2, R3 и R4 представляват поотделно водород или халогенен атом, алкилов или алкоксирадикал, като алкиловият радикал и алкоксирадикалът имат 1 до 4 въглеродни атоми, a Rs има значението, дадено по-горе.

Бромираните производни с формула V, използвани като изходни вещества са известни или се намират в търговската мрежа.

1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-карбоксалдехиди с формула VI могат да се получат обикновено чрез окисление на съответните 1Нимидазол-4-метаноли, като се използва активиран МпСЬ по метода, описан от J.L. Kelley, С.А. Miller and E.W. McLean (j.Med.Chem. 20, (1977), 721-723).

Изходните 4-(1Н-инден-3-ил)-1Н-имидазоли c формула III могат да се получат по един многоетапен метод:

(1) Кондензация по Клайзен-Шмид между подходящ бензалдехид с формула VII и 1-(1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-1-етанон с формула VIII за да се получи 3-фенил-1-(1-трифенилметил-1Нимидазол-4-ил)-2-пропен-1-он с формула IX съгласно уравнението

(2) хидриране под водородно налягане om 4 kg в присъствието на платинов оксид на 3-фенил-1-(1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)2-пропен-1-он с формула IX до съответното 1-пропаноново производно е формула X съгласно уравнението:

(3) последвано от детритилиране чрез загряване в мравчена киселина на съединение с формула X до 1-(1Н-имидазол-4-ил)-3-фенил1-пропанон с формула • ·

(Xi) (4) циклизиране на съединението с формула XI в кисела среда, за да се образува 4-(1Н-инден-3-ил)-1Н-имидазол с формула III

* (III) в тези формули Rip R2, R3 и R4 представляват поотделно водород или халогенен атом, алкилов или алкоксирадикал, като алкиловият радикал и алкоксирадикалът имат 1 до 4 въглеродни атоми, a R5 има значението, дадено по-горе.

1-( 1 -трифенилметил)- 1Н-имидазол-4-ил)~ 1-етанони с формула VIII, използвани като изходни вещества, могат да се получат чрез окисление на а-метил-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-метаноли е МпО_?, като се използва методът, описан от J.L. Kelley, at al., (J.Med.Chem. 20, (1977), 721-723); също така в U.S.Patent No. 4, 814, 343, col. 18).

Както беше вече споменато заместените 1Н-имидазоли с формула I, както и техните нетоксични фармацевтично приемливи киселиноприсъединителни соли притежават ценни фармакологични свойства; беше открито по-специално, че те притежават отлични сърдечни антиисхемични свойства, свързани с полезни антихипертензивни свойства.

• · ·· · ·· ······ • ·· · · · · · · · · ·«·· · · · · · · · ····· · ····· · ···· · · · · ·· ·· ··· ···· ·· ··· фармакологичните тестове, представени по-долу, илюстрират тези различни свойства.

Следните съединения съгласно изобретението се подлагат на фармакологични тестове in vitro и in vivo:

(+ )-4-( 1,2,3,4-тетрахидро-6-метокси- 1-нафталенил)- 1Нимидазол (съединение А),

4-( 1,2,3,4-тетрахидро-5-метил- 1-нафталенил)- 1Н-имидазол (съединение В),

4-(2,3,-дихидро-5-метокси- 1Н-инден- 1-ил)- 1Н-имидазол (съединение С) (+ )-5,6,7,8-тетрахидро-5-( 1Н-имидазол-4-ил)-2-нафталенол (съединение D),

4-( 1,2,3,4-тетрахидро-5-метокси- 1-нафталенил)- 1Н-имидазол (съединение Е)

5,6,7,8-тетрахидро-5-( 1Н-имидазол-4-ил)- 1-нафталенол хидрохлорид (съединение F),

4-( 1,2,3,4-тетрахидро-6-метил- 1-нафталенил)- 1Н-имидазол (съединение G),

2,3-дихидро-1-( 1Н-имидазол-4-ил)- 1Н-инден-5-ол хидрохлорид (съединение Н),

4-( 1,2,3,4-тетрахидро-8-метокси-1-нафталенил)-1Н-имидазол (съединение I),

4-( 1,2Д4-тетрахидро-6,7-диметокси-1-нафталенил)- 1Нимидазол (съединение J), и

5,6,7,8-тетрахидро-5-( 1Н-имидазол-4-ил)-2,3-нафталендиол хидрохлорид (съединение К).

1. Антиисхемично и антихипертензивно действие.

Сърдечното антиисхемично действие на съединенията се проявява чрез тяхната способност да се противопоставят на повишаването на Т-вълната в електрокардиограмата, индуиирана • ·· · ··· · · * · ···· · · ····· ····· · · · · · · · • · · * · · ·· ·· ·· ·····♦· ·· ··· от коронарно запушване в плъх. Постоянното мониториране на артериалното налягане позволява също да се проявят антихипертензивните ефекти. Използваното за теста животно е мъжки плъх албинос от линия Sprague-Dawley, с тегло 220 до 280 g . В деня на експеримента животното се анестезира чрез интраперитонеално въвеждане на пентобарбитал (60 mg/kg) и след това се поставя под ендотрахеална интубация. Около ни входящата лява предна коронарна артерия се поставя лигираща система съгласно метода на Johnston at al. (Can.J. Physiol.Pharmacol., 61, (1983), 1340-1353). След затваряне на гръдния кош върху тялото на животното се поставят три електрода (V4 thoracic derivation) с цел непрекъснато записване на формата на електрокардиографския сигнал (по-специално Т-вълната). Вкарват се катетри в дясната каротидна артерия и дясната югуларна вена за измерване на артериалното налягане и за интравенозно въвеждане на изследваното съединение или на вехикулумния разтвор. Извършват се четири 45 секундни коронарни оклузии, разделени от интервали на реперфузия съответно от по 30, 35 и 30 минути. Съединението, което се изследва, или вехикулумът се въвеждат интравенозно ин болус 30 минути преди оклузия 3. През целия експеримент се измерват непрекъснато сигналът Т от електрокардиограмата и артериалното налягане.

Действието на съединенията съгласно изобретението се определят количествено чрез сравняване на амплитудата на повишаване на Т-вълната при оклузии 3 и 4 (30 минути и 60 минути след въвеждането) с нейната стойност при оклузия 2 (преди въвеждане). Резултатите са събрани в следващата таблица I, в която:

първата колона показва изследваното съединение;

·· ·· · ·· ······ • ·· · · · · · · · * ···· · · ····· ···*· · · · · · · · ···· ·· · ·

втората колона показва въведената доза от съединението, в mol/kg;

третата и четвъртата колони показват антиисхемичното действие, предизвикано от въвеждането на изследваното съединение. Антиисхемичното действие показва намаляване на повишението на Т-вълната, предизвикано от коронарна оклузия 3 и 4, изразено в % по отношение на оклузия 2 преди въвеждане на съединението (съответно ΔΤ3 и ΔΤ4);

петата и шестата колони показват антихипертензивното действие, предизвикано от въвеждането на изследваното съединение. Антихипертензивното действие се изразява в максимално намаляване на артериалното налягане, измерено а) между 5 и 30 минути, и б) -между 30 и 60 минути след интравенозната инжекция на изследваното съединение (съответно ЛРа и АРЬ). Това намаление е изразено в % по отношение на стойността, измерена преди инжекцията.

Като сравнителни са използвани следните вещества: оксиметазолин: 3-[(4, 5-дихидро- 1Н-имидазол-2-ил)метил]-6-( 1,

мивазерол:	1- диметилетил)-2, 4-диметилфенол, пресинаптичен а2-агонист; 2- хидрокси-3-[( 1Н-имидазол-4ил)метил]бензамид хидрохлорид, пресинаптичен а^-агонисш (U.S. Patent No. 4, 923, 865);
празозин:	1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-(2- фуранилкарбонил)пиперазин, постсинаптичен
пропранолол:	ац-антагонист, и; 1- [( 1-метилетил)амино]-3-( 1-нафталенилокси)- 2- пропанол, обичаен антихипертензивен агент и β-блокер.

• · ·· · ·· ······ • · · · ··· · · · · ···· · · ····· ····· · ····· · ···· ·· · · • * · · ······· ·· ···

Таблица I

Антиисхемично и антихипертензивно действие

съединение	доза (mol/kg)	ΔΤ3 (%)	ДТ4 (%)	ДРа (%)	ЛРЬ (%)
А	3.2 х ΙΟ’⁷	-80	- 33	-32	-28
В	3.2 х КГ⁸	-48	- 29	-33	- 16
С	3.2 х ΙΟ ⁷	-52	- 66	-44	-43
D	1.0 X 10'⁷	-50	- 31	- 30	- 17
Е	1.0 X 10-⁷	- 31	- 13	- 45	-20
F	3.2 х ΙΟ'⁷	-64	-59	-32	-36
G	3.2 х ΙΟ’⁷	- 24	- 16	-22	- 14
Н	3.2 х ΙΟ’⁷	-48	-55	-23	- 19
I	1.0 х Ю'⁶	-37	-57	-26	- 16
J	1.0 х 10’⁶	- 31	- 29	- 23	- 16
К	3.2 х 10'⁷	- 49	-47	- 29	-41
оксиметазолин	3. 2 X 10‘⁸	-45	-38	0	0
мивазерол	3. 2 X 10'⁸	- 34	- 22	- 1	-6
празозин	3. 2 х 10'⁷	б. .3	б. 3	- 34	- 31
пропранолол	3. 2 х 10'⁶	-21	- 30	7	5

б. з: резултатите са незначителни (р> 0.05)

С изключение на стойностите за намаляване повишаването на Т-вълната, измерени за празозин, всички стойности, представени в таблица I са статистически значими (р < 0.05). Тази таблица показва, че съединенията съгласно изобретението са е антиисхемично действие (-13% < ΔΤ < -80%) при дози между 10'⁶ и

3.2 х 10'8 mol/kg. Това свойство е придружено от намаляване на артериалното налягане (-14% < ΔΡ < -46%) при същите дози.

Представените сравнителни вещества не оказват също влияние върху артериалното налягане (0 < ΔΡ < -6%) за типични пресинаптични а2-агонисти, като оксиметазолин или мивазерол и • · • · · · ···· · · ····· ····· · ····· · ···· ·· · · • ·, _ζ· · ······· ·· ··· нямат значим антиисхемичен ефект за антихипертензивно лекарство от типа на αι-антагонистите като празозин. Накрая ще се отбележи, че пролекарствата съгласно изобретението са поактивни от пропранолол (конвенционално лекарство, използвано в хуманитарната медицинска практика за терапия на сърдечна исхемия) от гледна точка на антиисхемичното действие, както и от гледна точка на антихипертензивно действие.

2. Стимулация на илеума на .морско свинче.

Ивици от надлъжния мускул, прикрепени към градуирана изометрична лента се суспендират в тироден разтвор и се опъват с тежест 1 g (G.M. Drew, Brit. J.Pharmacol. 64, (1978), 293-300; M.Andrejak et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 314, (1980), 83-87).

Електрическо стимулиране на парасимпатиковите нерви, свързани е фрагментите на илеума, предизвиква контракция на мускула. Тази контракция отслабва в присъствието на пресинаптичен aq-aaoHuem и степента на отслабване зависи от концентрацията на използвания агонист. На този ефект се противодейства чрез едновременното присъствие на аз-антагонист като алфа-йохимбин. Съединенията за изследване са изпитани в нарастващи концентрации от 10^_χυ до 10’4 mol/Ι. Определена е концентрацията IC30 (в mol/Ι), която намалява с 30% силата на мускулната контракция.

Таблица II представя концентрациите ICyg (в mol/Ι), получени за съединенията съгласно изобретението.

• · • · · · • ·· · ··· · · ·· ···· · · ····· ··*·· · ····· · ···· ·· · · ·· ·· ··· ···· ·· ···

Таблица II

Инхибиране на контракцията на илеум на морско свинче

съединение	IC30 (в mol/1)
А	3 х 10’⁸
В	8.8 х 1О'¹⁰
С	3.2 х ЯТ⁸
D	1.8 х ΙΟ’⁹
Е	1.7 х КГ⁹
F	3.7 х КГ⁹
G	3 х 1(Г⁸
Н	3.6 х 1(Г⁸
I	8 х ΙΟ’⁶
J	1.3 х ΙΟ’⁷
К	1.6 х ΙΟ’⁸
оксиметазолин	1. 2 х 10'⁸

В присъствието на алфа-йохимбин, при концентрация IO'⁶ mol/1, концентрацията от съединението, необходима да намали интензитета на мускулната контракция с 30% е по-висока и е поголяма от 10’⁶ mol/ί, което потвърждава, че съединенията съгласно изобретението действат реално на нивото на пресинашпичните ощадренергични рецептори. Таблица II показва също, че съединенията от изобретението са поне толкова активни, ако не и повече, колкото един типичен аз-агонист като напр. оксиметазолин.

3. Постсинаптично а антагонистично действие

Един неселективен сс-агонист като напр. норепинефрин индуцира устойчива контракция на изолирана от плъх аорта (J.M. Van Rossum Arch. Int. Pharmacodyn. 143, (1963), 299-330). Тази контракция може да се инхибира от оц-адренергичен блокер като празозин. В този тест се предизвиква контролна контракция с ···· · · ····· ···*· · · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ······· ·· ··· норепинефрин при 3.2 х 10’⁸ mol/Ι. След измиване и стабилизиране на утайката, изследваното съединение се прибавя към банята. 5 минути след изследваното съединение се прибавя норепинефрин и се измерва инхибирането на контракцията, предизвикано от норепинефрин. След това се оценява инхибирането на контракцията от норепинефрин за втори и трети път в присъствието на нарастващи концентрации от изследваното съединение.

Таблица III по-долу показва концентрацията в mol/Ι, с която се постига 30%-но инхибиране на контракцията, предизвикана от норепинефрин.

Таблица III

Постсинаптично αι-антагонистично действие

съединение	Εϋβθ (в mol/1)
А	2.1 х 10'⁸
В	3.3 х 10'⁸
С	1.0 х 10-⁷
D	4.2x10-’
Е	4.6 х 10⁷
F	2.3 х КГ⁷
G	7.2 х 10 ^s
Н	2.1 х КГ⁷
I	1.8 х 10'⁶
J	2.9 х ΙΟ’⁶
празозин	2. 3 х 1(Г¹⁰

Макар и по-слабо активни от празозин, който както е докладвано по-горе няма антиисхемично действие, съединенията от изобретението проявяват въпреки това αι-антагонистично действие, обикновено в концентрации от порядъка на цто1/1. Това действие и пресинаптичните аз-агонистични свойства обясняват • · · · · · * • · · · · · · ·«··· · ····· · ···· ·· · · •· ·· ······· ·· ··· едновременните антиисхемични и антихипертензивни свойства на съединенията от изобретението.

4. Токсичност

Токсичността но съединенията от изобретението се определя в мъжки NMRI мишки с теста на Irwin (S.Irwin, Psychopharmacologia (Berl.), 13, (1968), 222-257).

Нарастващи дози от изследваното вещество се въвеждат интраперитонеално в групи от три мишки до достигане на летална доза (доза, предизвикваща смъртта на две от три животни за 48 часа). Таблица IV по-долу представя леталните дози, наблюдавани за съединенията от изобретението. От тази таблица следва, че съединенията от изобретението не са много токсични.

Таблица IV

Токсичност

съединение	летална доза (в mg/kg)
А	228.3
В	> 67.9
С	214.3
D	> 68.6
Е	127.8
F	214.3
G	118.9
Н	236.7
I	228.3
J	258.3
К	> 85.4

·· ·· · ·* ·· ···· • · · · ···· · · « ···· · · ·«··· ····· · ····· · • · · · ·· ♦ · ·· ·· ··· ···· ·· ···

Фармацевтичните състави, съдържащи съединенията съгласно настоящото изобретение, могат да се въвеждат орално, парентерално или ректално.

Фармацевтичните състави, които могат да се използват за орално въвеждане, могат да бъдат твърди или течни, например под формата на таблетки (с покритие или без покритие), хапчета, дражета, желатинови капсули, разтвори, сиропи и други подобни.

По същия начин съставите, които могат да се използват за парентерално въвеждане, са фармацевтичните състави, известни за такъв начин на въвеждане, например водни или маслени разтвори, суспензии или емулсии. За ректално въвеждане съставите, съдържащи съединенията от изобретението, се използват обикновено под формата на супозитории.

фармацевтичните форми като инжекционни разтвори, инжекционни суспензии, таблетки, дражета, супозитории и други подобни се приготвят по методите, които обикновено се използват от фармацевтите.

Съединенията от изобретението се смесват с твърди или течни, нетоксични, фармацевтично приемливи носители и евентуално с диспергиращ агент, дезинтегриращ агент, стабилизиращ агент и други подобни. Ако е необходимо, могат да се прибавят и подсладители и оцветители и други подобни.

Съдържанието на активно вещество във фармацевтичните състави може да варира в доста широки граници в зависимост от пациента и начина на въвеждане и особено според честотата на въвеждане.

Що се отнася до дневната дозировка, тя може да варира в доста широк обхват на единиците доза в зависимост от начина на въвеждане. Например тя може да бъде от 2 до 250 pg активно вещество веднъж или два пъти на ден при интравенозно • · · · ···· · · · · • ·· ·· · · · ··· инжектиране или пък от 20 pg до 5 mg активно вещество веднъж или два пъти дневно при орално въвеждане.

По-долу са дадени примери за състави, съдържащи съединение от изобретението, които не го ограничават:

а) пример за стерилен разтвор за интравенозно въвеждане

активно съединение	0.25 mg
натриев ацетат	19. 15 mg
оцетна киселина	3.59 mg
натриев хлорид	81.0 mg
стерилна вода	до 10 ml

(да се съхранява в кафява ампула от 10 ml след стерилно филтруване на разтвора)

б) пример за състав на таблетка:
активно съединение	0.5 mg
зърнено нишесте	38 mg
лактоза	63 mg
магнезиев стеарат	1. 2 mg
поливинилпиролидон	2. 5 mg

Примери за изпълнение на изобретението

Следващите неограничителни примери са представени за да илюстрират получаването на заместени 1Н-имидазоли съгласно изобретението, както и получаването на техните междинни съединения.

Пример 1. Получаване на 4-( 1,2,3,4-тетрахидро-1-нафталенил)-1Нимидазоли с формула I (п = 2; R^, R2, R3 и R4 = Н, халоген или алкилов или алкоксирадикал с (4-С4 и R5 = Н или алкил с С1-С4).

1.1. Получаване на изходните бромирани производни с формула V.

1.1. а. 1-(3-бромопропил)-2-метилбензен

Това съединение се получава по метода, описан от R.DuranDran in Ann.Chim. (Paris), 4 (1959), 45-86.

1.1.6. 1-(3-бромопропил)-3-метилбензен.

Това съединение се получава по метода, описан от M.T.Bogert et al., in J.Am. Chem. Soc., 56, (1934), 959-963.

1.1. в. 1-( 3- бромопропил)- 3-хлоробензен.

Това съединение се получава по метода, описан omll. Konig et al., in Chem. Ber., 92 (1959), 429-433.

1.1.2. 1-(3-бромопропил)-3-( 1-метилетокси)бензен.

1.1 .д. 1-(3-бромопропил)-2,3-диметоксибензен.

1.1. e. 1-(3-бромопропил)-3-, 4-диметоксибензен.

1.1 .ж. 1-(3-бромопропил)-3-метоксибензен.

1.1.3. 1-(3-бромопропил)-2-метоксибензен.

1.1. и. 1-(3-бромопропил)-2-хлоро-5-метоксибензен.

Съединенията l.l.g., l.l.e, 1.1.ж, 1.1.з и l.l.u са получени по метода, описан от Т. IToraguchi et al., in J. Het. Chem., 26, (1989), 365369.

1.2. Получаване на изходните 1-трифенилметил-1Н-имидазол-4карбоксалдехиди е формула VI.

1.2. а. 1-трифенилметил- 1Н-имидазол-4-карбоксалдехид.

Това съединение се получава по метода, описан от J.L. Kelley et al., J.Med. Chem., 20, (1977), 721-723.

1.2.6. 5-метил- 1-трифенилметил- 1Н-имидазол-4-карбоксалдехид.

Това съединение се получава по метода, описан в пример 1.В. З.с на U.S.Patent No. 4, 923, 865.

1.3. Получаване на 4-фенил-1-( 1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)1-бутаноли с формула II.

• · • · · ·

Тези съединения се получават съгласно следната процедура: приготвя се разтвор, съдържащ 0.235 mol от бромирано производно, получено в пример 1.1., в 140 ml сух диетилов етер. 0.25 mol магнезиеви стружки, 140 ml диетилов етер, изсушен над сплав от натрий/олово, йоден кристал и около 14 ml (10%) от разтвора на бромираното производно, получен по-горе се поставят под азот в четиригърлена облодънна колба от 4 литра, снабдена с механична бъркалка, термометър, обратен хладник и фуния под постоянно налягане за изкапване. Сместа се загрява до температура на кипене до започване на реакцията. След това постепенно се добавя останалият разтвор от бромираното производно (90%), при такава скорост на добавяне, че сместа да се поддържа при температура на кипене. Сместа се държи още един час при тази температура, след това се охлажда до стайна температура и на капки се прибавя разтвор от 0.23 mol от 1-трифенилметил-1Н-имидазол-4карбоксалдехид, получен в пример 1.2, в 1.25 1 сух тетрахидрофуран. Реакционната смес се държи при стайна температура от 1 до 4 часа, като развитието на реакцията се следи с високоразделителна течна хроматография.. Когато се прецени, че реакцията е приключила, реакционната смес се охлажда в ледена баня и на капки се прибавят 600 ml наситен воден разтвор на амониев хлорид. Сместа се бърка при стайна температура половин час и след това се отдекантира. Водната фаза се измива три пъти с 250 ml диетилов етер, а органичните фази се обединяват и след това се изсушават над натриев сулфат. Разтворителят се изпарява и така полученото масло се пречиства чрез препаративна високоразделителна течна хроматография (стационарна фаза: 15 до 40 цт силикагел; елуент: 98:2 (v/v) смес от дихлорометан-метанол).

1.3.а. 4-(2-метилфенил)-1-(1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-1бутанол.

Това съединение се получава от изходните съединения, получени в примери 1.1.а и 1.2.а. Полученият 4-(2-метилфенил)-1-(1трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-1-бутанол се прекристализира от етилацетат.

Добив: 65%, Точка на топене: 125.1 °C.

Анализ за C33H32N2O в %

Изчислено: С 83.86 Н 6.83 N 5.93

Намерено; С 83.68 Н 6.91 N5.99

1.3.6. 4-(3-метилфенил)-1-(1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-1бутанол.

Това съединение се получава от изходните съединения, получени в примери 1.1.6 и 1.2.а. Полученият 4-(3-метилфенил)-1-(1трифенилметил- 1Н-имидазол-4-ил)- 1-бутанол се прекристализира от етилацетат.

Добив: 53%, Точка на топене: 105.6 °C.

Анализ за C33H32N2O в %

Изчислено: С 83.86 Н 6.83 N5.93

Намерено: С 84.00 Н 7.07 N6.08

1.3. в. 4-(3-хлорофенил)-1-( 1-трифенилметил- 1Н-имидазол-4-ил)-1- бутанол.

Това съединение се получава от изходните съединения, получени в примери 1.1.в и 1.2.а. Полученият 4-(3-хлорофенил)-1-(1трифенилметил- 1Н-имидазол-4-ил)- 1-бутанол се прекристализира от етилацетат.

Добив: 45%, Точка на топене: 127.6 °C.

Анализ за C32H29CIN2O в %

Изчислено: С 77.96 Н 5.92 N 5.68

Намерено: С 78.08 Н 6.02 N 5.46

1.3. г. 4-(3-( 1-метилетокси)фенил)-1-( 1-трифенилметил- 1Н-имидазол-

4-ил)-1-бутанол.

Това съединение се получава от изходните съединения, получени в примери 1.1.2 и 1.2.а. Полученото така вещество се използва ί следващия етап (пример 1.4.а.)

Добив: 25%.

Масспектър: 516 (М⁺), 498 (Μ¹ - Н2О), 273 (трифенилметилов катион), 243 (М.⁺ - трифенилметилов катион).

1.3.д. 4-(2,3-диметоксифенил)-1-( 1-трифенилметил- 1Н-имидазол-4- ил)-1-бутанол.

Това съединение се получава от изходните съединения, получени в примери 1.1.д и 1.2.а. Полученият 4-(2, 3-диметоксифенил)-1-(Ттрифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)- 1-бутанол се прекристализира от диетилов етер.

Добив: 32.4%. Гонка на топене: 95-99 °C.

Анализ за C34H34N2O3 в %

Изчислено: С 78.76 Н 6.56 N 5.40

Намерено. ( 78.47 Н 6.58 N 5,47

1.3.е. 4-(3,4-диметоксифенил)-1-( 1 -трифенилметил- 1Н-имидазол-4- ил)- 1-бутанол.

Това съединение се получава от изходните съединения, получени в примери 1.1.е и 1.2.а. Полученият 4-(3, 4-диметоксифенил)-1-(1-трифенилмстил- 1Н-имидазол-4-ил)-1 -бутанол се прекристализира от етилацетат.

Добив: 25.5%. Точка на топене: 145-146 °C.

Анализ за C34H34N2O3 в %

Изчислено: С 78.73 И 6.60 N 5.40

Намерено: 78.68 Н 6.70 АТ 5.4(1

1.3.ж. 4-(3-метоксифенил)-1 -(1 -трифенилметил- Ш-имидазол-4- ил)- 1-бутанол.

Това съединение се получава от изходните съединения, получени в примери 1.1.ж и 1.2.а. Полученият 4-(3-диметоксифенил)-1-(1• ·

трифенилметил- 1Н-имидазол-4-ил)- 1-бутанол се прекристализира от етилацетат.

Добив: 42.4%. Точка на топене: 105-112 °C.

Анализ за C33H32N2O2 В %

Изчислено: С 81.15 Н 6.56 N5.74

Намерено: С 80.55 Н 6.65 N5.60

1.3.3. 4-( 2-метоксифенил)-1- (1-трифенилметил- 1Н-имид азол-4ил)-1-бутанол.

Това съединение се получава от изходните съединения, получени в примери 1.1.3 и 1.2.а. Полученият 4-(2-диметоксифенил)-1-(1трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-1-бутанол се прекристализира от толуен.

Добив: 20%. Точка на топене: 161 °C.

Анализ за C33H32N2O2 в %

Изчислено:	С 81.11 Н6.60 N5.73
Намерено:	С 80.40 Н 6.62 N 5.78

1.3.и. 4-(3-метоксифенил)- 1-(5-метил- 1-трифенилметил- 1Нимидазол- 4-ил)-1-бутанол.

Това съединение се получава от изходните съединения, получени в примери 1.1.ж и 1.2.6. Полученият 4-(3-диметоксифенил)-1-(5метил-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-1-бутанол се прекристализира от етилацетат.

Добив: 7%. Точка на топене: 155 °C.

Анализ за C34H34N2O2 в %

Изчислено:	С 81.24 Н 6.82 N 5.57
Намерено:	С 80.95 Н 6.84 N 5.39

1.3.й. 4-(2-хлоро-5-метоксифенил)-1-( 1-трифенилметил-1Н-имидазол4-ил)-1-бутанол.

• · · · · ·

Това съединение се получава от изходните съединения, получени в примери 1.1.и и 1.2.а. Така полученото вещество се използва в следващия етап (пример 1.4.й.)

Добив: 57%.

1.4. Циклизацияна 4-фенил-1-(1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-

1-бутаноли с формула II

Тази циклизация се провежда съгласно следната процедура: 1 g 4-фенил-1-( 1-трифенилметил- Ш-имидазол-4-ил)- 1-бутанол, получен в пример 1.3. се разтваря при стайна температура в 10 ml 99% мравчена киселина. Реакционната смес се загрява при температура на кипене под обратен хладник от 1 до 12 часа, като развитието на реакцията се следи с реверсивна високоразделителна течна хроматография. Когато се прецени, че реакцията е приключила, мравчената киселина се дестилира при понижено налягане и остатъкът се разтваря в смес от толуен и вода. Водната фаза се отдекантира и измива с еквивалентен обем толуен. Водната фаза се регулира до pH 9 чрез добавяне на воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с дихлорометан или етилацетат. Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Получава се масло, което се пречиства чрез препаративна високоразделителна течна хроматография.

1.4. а 4-( 1,2,3,4-тетрахидро-5-метил- 1-нафталенил)- 1Н-имидазол

Това съединение се получава от съединението, получено в пример 1.3.а. Реакционната смес се държи 8 часа при температура на кипене под обратен хладник. При следните условия се провежда препаративна хроматография: стационарна фаза: силикагел; елуент: смес от 97.5 : 2.5 : 0.25 (v/v/v) дихлорометан-метанол-амоняк в 12 mol/Ι воден разтвор. Полученият така 4-(1,2,3,4-тетрахидро-5 метил- 1-нафталенил)-1Н-имидазол се прекристализира от етилацетат.

Добив: 79.4%. Точка на топене: 134.9 °C.

Анализ за СщНцДФ? в %> Изчислено: С 79.20 Н 7.60 N 13.20

Намерено: С 79.15 Н 7.85 N13.55

1.4.6 4-( 1,2,3,4-тетрахидро-6-метил-1-нафталенил)-1Н-имидазол и 4- (1,2,3,4-тетрахидро-8-метил- 1-нафталенил)- 1Н-имидазол

Тези два изомера се получават от съединението, получено в пример 1.3.6. Реакционната смес се държи при температура на кипене под обратен хладник 1 час. При следните условия се провежда препаративна хроматография: стационарна фаза: силикагел; елуент: смес от 95 : 5 : 0.5 (v/v/v) дихлорометан-2-пропанол-амоняк в 12 mol/1 воден разтвор. 4-( 1,2,3,4-тетрахидро-6-метил- 1-нафталенил)- 1Нимидазолът се прекристализира от етилацетат.

Добив: 8%. Точка на топене: 138.8 °C.

Анализ за (ДцЩДЧз в %

Изчислено: С 79.20 Н 7.60 N13.19

Намерено: С 79.14 Н 7.99 N13.22 и 4-( 1,2,3,4-тетрахидро-8-метил- 1-нафталенил)- 1Н-имидазолът се прекристализира от смес етилацетат-диетилов етер.

Точка на топене: 162 °C. Анализ за C14H15N2 в % Изчислено: С 79.20 Н 7.60 N13.19

Намерено: С 79.48 Н 7.98 N13.42

1.4.6 4-(6-хлоро-1,2,3,4-тетрахидро- 1-нафталенил)- 1Н-имидазол и 4(8-хлоро-1,2,3,4-тетрахидро- 1-нафталенил)- 1Н-имидазол

Тези два изомера се получават от съединението, получено в пример 1.3.6. Реакционната смес се държи при температура на кипене под обратен хладник 12 часа. При следните условия се • · · · ···· ·· ·· ·· · · ······· ·· ··· провежда препаративна хроматография: стационарна фаза: силикагел; елуент: смес от 90 : 10 : 5 (v/v/v) етилацетат-хексанамоняк В 12 mol/ί Воден разтвор, разреден до 10% с етанол. Получените Вещества се прекристализират от етилацетат.

4-(6-хлоро- 1,2,3,4-тетрахидро- 1-нафталенил)- 1Н-имидазол, Точка на топене: 151.7°С °C.

Анализ за C43H13CIN2 В %

Изчислено: С67.1 Н 5.63 N12.04

Намерено: С 67.0 Н 5.70 N 12.59 и 4-(8-хлоро- 1,2,3,4-тетрахидро- 1-нафталенил)-1Н-имидазол, Точка на топене: 182.9 °C.

Анализ за C13H13CJN2 В %

Изчислено: С 67.10 Н 5.63 N12.04

Намерено: С 67.04 Н 5.68 N 12.26

1.4.2 4-( 1,2,3,4-тетрахидро-6-( 1-метилетокси)- 1-нафталенил)- 1Н- имидазол и 4-( 1,2,3,4-тетрахидро-8-( 1-метилетокси)-1нафталенил)- 1Н-имидазол

Тези дба изомера се получават от съединението, получено В пример 1.3.2. Реакционната смес се държи при температура на кипене под обратен хладник 6 часа. При следните условия се проВежда препаративна хроматография: стационарна фаза: силикагел; елуент: смес от 96 : 4 : 0.5 (v/v/v) дихлорометан-етаноламоняк В 12 mol/ί Воден разтвор. Получените Вещества се прекристализират от смес от етилацетат-диетилоВ етер.

4-( 1,2,3,4-тетрахидро-6-( 1-метилетокси)- 1-нафталенил)- 1Нимидазол,

ДобиВ: 13%. Точка на топене: 111.9 °C.

Анализ за C46H20N2O В %

Изчислено: С 74.96 Н 7.90 N10.93

Намерено: С 74.75 Н8.14 N10.85 ····· · ····· · ···· ·· · · ·· ·· ······· ·· ··· u 4-( l,2,3,4-mempaxugpo-8-( 1-метилетокси)- 1-нафталенил)- 1Hимидазол,

Точка на топене: 133.5 °C.

/Хнализ за СцДЬоКуО в %

Изчислено: С 74.96 Н 7.90 N 10.93

Намерено: С 74.93 Н8.14 N10.91

1.4.д 4-(1,2,3,4-тетрахидро-5, 6-диметокси-1-нафталенил)-1Н- имидазол

Това съединение се получава от съединението, получено в пример 1.3.д. Реакционната смес се държи при температура на кипене под обратен хладник 3 часа. 4-(1,2,3,4-тетрахидро-5,6диметокси-1-нафталенил)-1Н-имидазолът се изолира чрез кристализация от етилацетат.

Добив: 60%. Точка на топене: 160 °C.

Анализ за C45H18N2O2 в %

Изчислено: С 69.76 Н 6.97 N10.85

Намерено: С 70.00 Н 7.03 N10.77

1.4. е 4-(1,2,3,4-тетрахидро-6, 7-диметокси-1-нафталенил)-1Н- имидазол

Това съединение се получава от съединението, получено в

W пример 1.3.е. Реакционната смес се държи при температура на кипене под обратен хладник 3 часа. 4-(1,2,3,4-тетрахидро-6,7диметокси- 1-нафталенил)- 1Н-имидазолът се изолира чрез кристализация от етилацетат.

Добив: 73%. Точка на топене: 140 °C.

Анализ за C45H18N2O2 в %

Изчислено: С 69.76 Н 6.97 N10.85

Намерено: С 69.30 Н 7.41 N 10.50

1.4. ж 4-( 1,2,3,4-тетрахидро-6-метокси-1-нафталенил)-1Н-имидазол и

4-( 1,2,3,4-тетрахидро-8-метокси- 1-нафталенил)- 1Н-имидазол • · · ·

Тези два изомера се получават от съединението, получено в пример 1.3.ж. Реакционната смес се държи при температура на кипене под обратен хладник 3 часа. При следните условия се провежда препаративна хроматография: стационарна фаза: силикагел; елуент: смес от 97.5 : 2.5 (v/v) дихлорометан-метанол 4-( 1,2,3,4-тетрахидро-6-метокси- 1-нафталенил)- 1Н-имидазолът се прекристализира от етилацетат.

Добив: 33%. Точка на топене: 160-165 °C.

Анализ за C^H^gNyO в %

Изчислено: С 73.65 Н 7.06 N12.27

Намерено: С 73.70 Н 7.05 N12.27 и 4-( 1,2,3,4-тетрахидро-8-метокси- 1-нафталенил)- 1Н-имидазолът се прекристализира от диетилов етер.

Добив: 46%. Точка на топене: 135-140 °C.

Анализ за C^H^NyO в % Изчислено: С 73.65 Н 7.06 N12.27

Намерено: С 73.30 Н7.12 N12.27

1.4.3 4-( 1,2,3,4-тетрахидро-5-метокси- 1-нафталенил)- 1Н-имидазол

Това съединение се получава от съединението, получено в пример 1.3.3. Реакционната смес се държи при температура на кипене под обратен хладник 2 часа. При следните условия се провежда препаративна хроматография: стационарна фаза: силикагел; елуент: смес от 95 : 5 (v/v) дихлорометан-метанол. 4(1,2,3,4-тетрахидро-5-метокси- 1-нафталенил)- 1Н-имидазолът се прекристализира от толуен.

Добив: 20%. Точка на топене: 156 °C.

Анализ за СддНхДМуО в %

Изчислено: С 73.65 Н 7.06 N12.27

Намерено: С 73.43 Н 7.09 N12.10 • · · ·

1.4. U 5-метил-4-( 1,2,3,4-тетрахидро-6-метокси- 1-нафталенил)- 1Н- имидазол и 5-метил-4-(1,2,3,4-тетрахидро-8-метокси-1нафталенил)- 1Н-имидазол

Тези два изомера се получават от съединението, получено в пример 1.3.и. Реакционната смес се държи при температура на кипене под обратен хладник 2 часа. При следните условия се провежда препаративна хроматография: стационарна фаза: силикагел; елуент: смес от 97 : 3 (v/v) дихлорометан-метанол. 5метил-4-( 1,2,3,4-тетрахидро-6-метокси- 1-нафталенил)- 1Нимидазолът се прекриста-лизира от 2-пропанол.

Точка на топене: 216 °C.

Анализ за C15H18N2O в %

Изчислено: С 74.34 Н 7.49 N11.56

Намерено: С 74.01 Н 7.58 N11.22 и 5-метил-4-( 1,2,3,4-тетрахидро-8-метокси- 1-нафталенил)- 1Нимидазолът се прекристализира от смес от 2-пропанол-ди(1метилетил)етер.

Точка на топене: 135 °C.

Анализ за C45H18N2O в %

Изчислено: С 74.34 Н 7.49 N 11.56

Намерено: С 73.61 Н 7.70 N11.36

1.4. к 4-(5-хлоро-1,2,3,4-тетрахидро-8-метокси- 1-нафталенил)- 1Н- имидазол

Това съединение се получава от съединението, получено в пример 1. З.к. Реакционната смес се държи при температура на кипене под обратен хладник 3 часа. 4-(5-хлоро-1,2,3,4-тетрахидро-8метокси-1-нафталенил)-1Н-имида-золът се екстрахира от реакционната смес с хлороформ и се прекристализира от този разтворител.

Добив: 81%. Точка на топене: 204 °C.

Анализ за C14H15CIN2O в %

Изчислено: С 64.00 Н 5.75 N10.66

Намерено: С 63.82 Н 5.82 N10.53

1.5 Получаване на оптично активни 4-( 1,2,3,4-тетрахидро-1нафталенил)- 1Н-имидазоли (+ )-4-( 1,2,3,4-тетрахидро-6-метокси- 1-нафталенил)- 1Нимидазол и (-)-4-( 1,2,3,4-тетрахидро-6-метокси-1-нафталенил)1Н-имидазол

Рацемичният 4-( 1,2,3,4-тетрахидро-6-метокси- 1-нафталенил)1Н-имидазол, получен в пример 1.4.ж, се разделя хроматографски върху хирална подложка (CHIRACEL OJ от DAICEL Company: целулозен параметилбензоат) със смес 80:20:0.1 (v/v/v) от хексан-2пропанол-диетиламин като елуент. Най-напред се елуира (+)-4(1,2,3,4-тетрахидро-6-метокси- 1-нафталенил)- 1Н-имидазолът: Добив след прекристализация от етилацетат: 66%, Точка на топене: 183 °C.

[a]_D ²⁵: +13.85° (с=1, метанол)

След това се елуира (-)-4-( 1,2,3,4-тетрахидро-6-метокси-1нафталенил)- 1Н-имидазолът:

Добив след прекристализация от етилацетат: 62%, Точка на топене: 183 °C.

[α]ϋ²^^: -14.0° (с=1, метанол)

Пример 2. Получаване на 4-(2,3-дихидро-1Н-инден-1-ил)-1Нимидазоли с формула I (п=1, Rp R2, R3 и R4 = Н, халоген или алкилов или алкоксирадикал с С1-С4 , a R5 = Н или алкилов радикал с Q-C4)

2.1. Получаване на изходните 1-(1-трифенилметил-1Н-имидазол-4- ил)-1-етанони с формула VHI

1-( 1-трифенилметил- 1Н-имидазол-4-ил)- 1-етанон • ·

Това съединение се получава по метода, описан в U.S.Patent No. 4, 814, 343, пример 1.В. 4.

2.2. Получаване на 3-фенил-1-( 1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-

2-пропен-1-они с формула IX

2.2. а 3-(2,3-диметоксифенил)-1-( 1-трифенилметил- 1Н-имидазол-4- ил)-2-пропен- Тон

0.149 mol 2,3-диметоксибензалдехид се добавя за 5 часа при стайна температура към разтвор от 0.149 mol 1-(1-трифенилметил1Н-имидазол-4-ил)-1-етанон, получен в пример 2.1 в смес от 800 ml етанол и 186 ml 2N воден разтвор на натриев хидроксид. След това, чрез добаВяне на 5N воден разтвор на солна киселина, pH на реакционната среда се регулира на 7.5. Етанолът се дестилира и се получава твърдо вещество, което се утаява. Това твърдо вещество се филтрува и се измива с вода преди сушене. Твърдото вещество се разтваря отново в 2 1 кипящ 2-пропанол и неразтворимите соли се филтруват. Половината от 2-пропанола се изпарява и 3-(2,3диметоксифенил)-1-( 1-трифенилметил- 1Н-имидазол-4-ил)-2-пропен1-он се прекристализира.

Добив: 75%. Точка на топене: 175-186 °C.

Анализ за C33H28N2O3 в % Изчислено: С 79.20 Н 5.60 N 5.60

Намерено: С 78.25 Н 5.70 N 5.37

2.2.6 З-(З-метоксифенил)-1-( 1-трифенилметил- 1Н-имидазол-4-ил)-2пропен-1-он

Това съединение се получава по метода, описан в пример 2.2.а, като се изхожда от 3-метоксибензалдехид.

Добив: 98%. Точка на топене: 173-175 °C. Анализ за C32H26N2O2 в %

Изчислено: С 81.68 Н 5.56 N 5.95

Намерено: С 81.65 Н 5.62 N5.99

2.3. Получаване на 3-фенил-1-( 1-трифенилметил- 1Н-имидазол-4-ил)-

1-пропанони с формула X

2.3. а 3-(2,3-диметоксифенил)-1-( 1-трифенилметил- 1Н-имидазол-4- ил)- 1-пропанон

0.108 mol 3-(2,3-диметоксифенил)-1-( 1-трифенилметил- 1Нимидазол-4-ил)-2-пропен-1-он, получен в пример 2.2.а, в 800 ml оцетна киселина се хидрогенира под водородно налягане от 4kg и в присъствието на 3 g платинов оксид при 20°С. В края на реакцията, катализаторът се филтрува и оцетната киселина се изпарява при понижено налягане.

Остатъкът се пречиства хроматографски (подложка: силикагел; елуент: смес 99 : 1 : 0.1 (v/v/v) от дихлорометан-метаноламоняк в 12 mol/Ι воден разтвор). Най-напред се изолира 3-(2,3диметоксифенил)-1-( 1-трифенилметил- 1Н-имидазол-4-ил)- 1-пропанон, който се използва в следващия етап (пример 2.4.а), а след това при продължаване на хроматографирането (елуент: смес 95 : 5 : 0.5 (v/v/v) от дихлорометан-метанол-амоняк в 12 mol/Ι воден разтвор) се изолира 3-(2,3-диметоксифенил)-1-( 1Н-имидазол-4-ил)- 1-пропанон, който се използва в следващия етап (пример 2.5.а).

2.3.6 З-(З-метоксифенил)-1-( 1-трифенилметил- 1Н-имидазол-4-ил)-

1-пропанон

Това съединение се получава по метода, описан в пример 2.3.а. Чрез хроматографиране се изолира най-напред 3-(3-метоксифенил)-1(1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-1-пропанон, който се използва така в следващия етап (пример 2.4.6) и след това при продължаване на хроматографирането се изолира 3-(3-метоксифенил)-1-(1Нимидазол-4-ил)-1-пропанон, който се прекристализира от етилацетат, преди да се използва в следващия етап (пример 2.5.6).

2.4. Получаване на 1-(1Н-имидазол-4-ил)-3-фенил-1-пропанони с формула XI

2.4.a 3-(2, 3-диметоксифенил)-1-( 1Н-имидазол-4-ил)-1-пропанон

17.88 g (0.0687 mol) от 3-(2,3-диметоксифенил)-1-( 1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-1-пропанон, получен в пример 2.3.а, се загряват половин час в 100 ml мравчена киселина при 80°С. След това реакционната смес се охлажда до стайна температура и трифенилметанолът, който се утаява при охлаждането, се филтрува. Мравчената киселина се отдестилира и остатъкът се разтваря във вода. След това чрез добавяне на амоняк - 12 mol/1 - pH на водната фаза се регулира на 9. Образуваната утайка се филтрува и се изсушава, при което се получават 8.35 g 3-(2,3-диметоксифенил)1-( 1Н-имидазол-4-ил)- 1-пропанон.

Добив: 90%. Точка на топене: 120-125 °C.

Анализ за C14H16N2O3 в % Изчислено: С 64.60 Н 6.20 N 10.76

Намерено: С 64.04 Н 6.21 N10.33

2.4.6 З-(З-метоксифенил)-1-( 1Н-имидазол-4-ил)- 1-пропанон

Като се използва методът от пример 2.4.а и се работи с 10.28 g (0.0217 mol) от 3-(3-метоксифенил)-1-(1-трифенилметил-1Нимидазол-4-ил)-1-пропанон, получен в пример 2.3.6, се получават 3.68 g 3-(3-метоксифенил)-1-(1Н-имидазол-4-ил)-1-пропанон след кристализация от етилацетат.

Добив: 73%. Точка на топене: 127-129 °C.

Анализ за C13H14N2O2 в %

Изчислено: С 67.82 Н 6.08 N12.17

Намерено: С 67.18 Н6.10 N11.70

2.5 Получаване на 4-(1Н-инден-3-ил)-1Н-имидазоли е формула III

2.5. а 4- (6,7-диметокси- 1Н-инд ен- 3-ил)- 1Н-имид азол g (0.0206 mol) от 3-(2,3-диметоксифенил)-1-(1Н-имидазол-4ил)-1-пропанон, получен в пример 2.4.а (и/или в пример 2.3.а) се бъркат при стайна температура в продължение на 16 часа в 100 ml • · · · · • · · ··· • · · · · · • · · ···· ·· · · · смес 50 : 50 (v/v) от 85%-на фосфорна киселина и 95%- сярна киселина. След това реакционната смес се изсипва върху лед, и чрез добавяне на воден разтвор на натриев хидроксид pH на сместа се регулира на pH 7.5, охлажда се до температура най-малко 10°С и след това сместа се екстрахира с дихлорометан. Разтворителят се изпарява от органичната фаза и остатъкът се подлага на хроматографиране (стационарна фаза: силикагел; елуент смес 95 : 5 (v/v) от дихлорометан-метанол). Получават се 2.3 g 4-(6,7-диметокси-1Нинден-3-ил)- 1Н-имидазол.

Добив: 41%. Точка на топене: 150 °C.

2.5.6 4-(6-метокси- 1Н-инден-3-ил)- 1Н-имидазол

Като се използва методът от пример 2.5.а и се работи с изходно съединение от 12.93 g (0.0562 mol) от 3-(3-метоксифенил)-1(1Н-имидазол-4-ил)-1-пропанон, получен в пример 2.4.6 (и/или пример 2.3.6), се получават 3.76 g 4-(6-метокси-1Н-инден-3-ил)-1Н-имидазол, след кристализация от ацетонитрил.

Добив: 31.5%. Точка на топене: 170 °C. Анализ за C43H12N2O в %

Изчислено: С 73.56 Н 5.70 N 13.20

Намерено: С 73.50 Н 5.70 N13.23

2.6. Хидрогениране на 4-(1Н-инден-3-ил)-1Н-имидазоли е формула III

2.6. а 4-(2,3-дихидро-4,5-диметокси- 1Н-инден- 1-ил)- 1Н-имидазол

2.3 g (0.0095 mol) от 4-(6,7-диметокси-1Н-инден-3-ил)-1Н имидазол, получен в пример 2.5.а, в 200 ml метанол се хидрогенират под водородно налягане от 2 kg при 40°С в присъствието на паладий/въглен (Pd 10%). След края на реакцията, катализаторът се филтрува и метанолът се отдестилира. Остатъкът се кристализира от етилацетат, при което се получава 4-(2,3-дихидро4,5-диметокси- 1Н-инден- 1-ил)- 1Н-имидазол.

Точка на топене: 156-158 °C.

···· · · ····· ····· · ····· · ···· ·· · * ·· ............

Анализ за C44H16N2O2 в %

Изчислено: С 68.83 Н 6.60 N11.47

Намерено: С 68.94 Н 6.63 N11.34

2.6.6 4-(2,3-дихидро-5-метокси-1Н-инден-1-ил)-1Н-имидазол

Това съединение се получава по метода, описан в пример 2.6.а, като се работи с 4-(6-метокси-1Н-инден-3-ил)-1Н-имидазол, получен в пример 2.5.6.

Добив: 81.2%. Точка на топене: 180-182°С °C.

Анализ за C43H14N2O в %

Изчислено: С 72.89 Н 6.54 N13.08

Намерено: С 73.14 Н 6.58 N12.68

Пример 3. Получаване на 5,6,7,8-тетрахидро-5-(1Н-имидазол-4-ил)нафталеноли и на 2,3-дихидро-1-(1Н-имидазол-4-ил)-1Нинденоли с формула I (п = 1 или 2; Rj, R2, R3 u/uauR4 = OH; a R₅ = H или алкил c C4-C4).

Тези съединения се получават съгласно следната процедура: 1 g от 4-(1,2,3,4-тетрахидро-1-нафталенил)-1Н-имидазол или от 4-(2,3дихидро-1Н-инден-1-ил)-1Н-имидазол, съдържащ най-малко един алкоксирадикал с 1 до 4 въглеродни атоми, се загрява за половин час в 20 ml азеотропна бромоводородна киселина при температура на кипене. След това бромоводородната киселина се отдестилира при понижено налягане и остатъкът се разтваря във вода и pH на средата се регулира на 10 чрез добавяне на водена разтвор на натриев хидроксид. Водата се отдестилира при понижено налягане и остатъкът се екстрахира с 2-пропанол при температура на кипене. Неразтворимите соли се филтруват и разтворителят се изпарява частично до появяване на кристали. Ако тези съединения не могат да се изолират по този начин, се приготВя съответния хидрохлорид съгласно следната процедура: хлороводороден газ се разтваря в 2пропанол и полученото преди сурово вещество се добавя към този • · · · ···· · · ····· ····· · ····· · ···· ·· · · ·· ·· ······· ·· ··· 39 разтвор. Получената утайка се филтрува и се пречиства, ако е необходимо чрез прекристализация.

З.а (+ )-5,6,7,8-тетрахидро-5-(1Н-имидазол-4-ил)-2-нафталенол

Като се изхожда от 1.5 g (+ )-4-( 1,2,3,4-тетрахидро-6-метокси1-нафталенил)-1Н-имидазол, получен в пример 1.5, се получават 0.7 g от (+ )-5,6,7,8-тетрахидро-5-( 1Н-имидазол-4-ил)-2-нафталенол. Точка на топене: 243-246 °C.

[α]η²⁵: + 5.1Г (с=1; метанол) Анализ за C43H14N2O в %

Изчислено: С 72.87 Н 6.58 N13.07

Намерено: С 72.23 Н 6.80 N 12.64

З.б (-)-5,6,7,8-тетрахидро-5-( 1Н-имидазол-4-ил)-2-нафталенол

Като се изхожда от 1.5 g (-)-4-( 1,2,3,4-тетрахидро-6-метокси-1нафталенил)-1Н-имидазол, получен в пример 1.5, се получават 0.6 g от (-)-5,6,7,8-тетрахидро-5-(1Н-имидазол-4-ил)-2-нафталенол. Точка на топене: 243-246 °C.

[α]ϋ^25; - 5.5° (с=1; метанол)

З.в 5,6,7,8-тетрахидро-5-( 1Н-имидазол-4-ил)-2,3-нафталендиол хидрохлорид

Като се изхожда от 1.5 g 4-(1,2,3,4-тетрахидро-6,7-диметокси1-нафталенил)-1Н-имидазол, получен в пример 1.4.е, се получават 0.63 g от 5,6,7,8-тетрахидро-5-(1Н-имидазол-4-ил)-2,3-нафталендиол хидро-хлорид.

Точка на топене: 238-242 °C.

Анализ за C43H14N2O2· НС1 в %

Изчислено: С 58.54 Н 5.67 N10.50

Намерено: С 57.21 Н 5.73 N10.17

З.г 5,6,7,8-тетрахидро-5-( 1Н-имидазол-4-ил)- 1,2-нафталендиол хидрохлорид • · • ·· · ··· · · · * ···· · · ····· ····· · ····· · ···· ·· · · ·· ·· ······· ·· ··· 40

Kamo се изхожда om 10.18 g 4-(1,2Д4-тетрахидро-5,6,диметокси- 1-нафталенил)- 1Н-имидазол, получен в пример 1.4.д, се получават 6.93 g от 5,6,7,8-тетрахидро-5-(1Н-имидазол-4-ил)-1,2нафталендиол хидро-хлорид, след прекристализиране от смес от 2пропанол-ди( 1-метилетил)етер.

Добив: 66%. Точка на топене: 245-250 °C.

Анализ за C13H14N2O2· НС1 в %

Изчислено:	С 58.53 Н5.63 N10.50 СТ 13.32
Намерено:	С 58.47 Н 5.66 N10.53 СТ 12.86

д 5,6,7,8-тетрахидро-5-( 1Н-имидазол-4-ил)- 1-нафталенол хидрохлорид

Като ι

се изхожда от 1.66 g 4-(1,2,3,4-тетрахидро-5-метокси-1-

нафталенил)-1Н-имидазол, получен в пример 1.4.з, се получават 1.28 g от 5,6,7,8-тетрахидро-5-(1Н-имидазол-4-ил)-1-нафталенол хидрохлорид, след прекристализиране от смес от 2-пропанол-ди(1метилетил)етер.

Добив: 85%. Точка на топене: 215-222 °C.

Анализ за C43H14N2O. НС1 в %

Изчислено:	С 62.27 Н6.03 N11.17
Намерено:	С 60.36 Н 6.07 N 10.39

З.е 2,3-дихидро-1-( 1Н-имидазол-4-ил)- 1Н-инден-4,5-диол хидрохлорид

Като се изхожда от 0.4 g 4-(2Ддихидро-4,5-диметокси-1Нинден-1-ил)-1Н-имидазол, получен в пример 2.6.а, се получават 0.5 g от 2,3-дихидро-1-( 1Н-имидазол-4-ил)- 1Н-инден-4,5-диол хидрохлорид Добив: 83%. Точка на топене: 240-245 °C.

Анализ за (' ₁₂Н,₂N₂O₂. НС1 в %

Изчислено:	С 57.04 Н5.19 N11.09
Намерено:	С 56.96 Н 4.84 N 10.93

З.ж 2,3-дихидро-1-( 1Н-имидазол-4-ил)- 1Н-инден-5-ол хидрохлорид ·«·· · · ····· • 9 * · · · ····· · ···· · · · · ·· · · ······· ·· ··· 41

Kamo се изхожда om 2 g 4-(2,3-дихидро-5-метокси-1Н-инден-1ил)-1Н-имидазол, получен в пример 2.6.6, се получават 0.36 g от 2,3дихидро-1-( 1Н-имидазол-4-ил)- 1Н-инден-5-ол хидрохлорид Точка на топене: 170 °C.

Анализ за НС1 в %

Изчислено: С 60.88 Н 5.53 N11.83 СГ 14.98

Намерено: С 60.99 Н 5.60 N11.55 СГ 14.46

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Съединение от групата, състояща се от заместен 4-(1,2,3,4тетрахидро-1-нафталенил)-1Н-имидазол и заместен 4-(2,3-дихидро1Н-инден-1-ил)-1Н-имидазол, техните оптично активни изомери и рацемични смеси, с обща формула (I) където п = 1 или 2,

Rl, R₂, R3 и R4, които могат да са еднакви или различни, представляват поотделно водород или халогенен атом, хидроксилна група или алкилов, или алкоксирадикал, и

R5 представлява водороден атом или алкилов радикал, при условие, че Rj, R₂, R3, R4 и R5 не могат да бъдат едновременно водород, когато п е равно на 2, като алкиловите и алкоксирадикалите имат 1 до 4 въглеродни атоми, или тяхна нетоксична фармацевтично приемлива киселиноприсъединителна сол.
2. Съединение съгласно претенция 1, а именно ( + )-4-(1,2,3,4тетрахидро-6-метокси-1-нафталенил)-1Н-имидазол или негова нетоксична фармацевтично приемлива киселиноприсъединителна сол.
3. Съединение съгласно претенция 1, а именно 4-(1,2,3,4тетрахидро-5-метил-1-нафталенил)-1Н-имидазол или негова • · · · нетоксична фармацевтично приемлива киселиноприсъединителна сол.
4. Съединение съгласно претенция 1, а именно 4-(2,3-дихидро-5метокси-1Н-инден-1-ил)-1Н-имидазол или негова нетоксична фармацевтично приемлива киселиноприсъединителна сол.
5. Съединение съгласно претенция 1, а именно ( + )-5,6,7,8тетрахидро-5-(1Н-имидазол-4-ил)-2-нафталенол или негова нетоксична фармацевтично приемлива киселиноприсъединителна сол.
6. Съединение съгласно претенция 1, а именно 4-(1,2,3,4тетрахидро-5-метокси- 1-нафталенил)- 1Н-имидазол или негова нетоксична фармацевтично приемлива киселиноприсъединителна сол.
7. Съединение съгласно претенция 1, а именно 5,6,7,8-тетрахидро-

5-(1Н-имидазол-4-ил)-1-нафталенол или негова нетоксична фармацевтично приемлива киселиноприсъединителна сол.
8. Съединение съгласно претенция 1, а именно 4-(1,2,3,4тетрахидро-6-метил-1-нафталенил)-1Н-имидазол или негова нетоксична фармацевтично приемлива киселиноприсъединителна сол.
9. Съединение съгласно претенция 1, а именно 2,3-дихидро-1-(1Нимидазол-4-ил)-1Н-инден-5-ол или негова нетоксична фармацевтично приемлива киселиноприсъединителна сол.
10. Съединение съгласно претенция 1, а именно 4-(1,2,3,4тетрахидро-8-метокси- 1-нафталенил)- 1Н-имидазол или негова нетоксична фармацевтично приемлива киселиноприсъединителна сол.
11. Съединение съгласно претенция 1, а именно 4-(1,2,3,4тетрахидро-6,7-диметокси- 1-нафталенил)- 1Н-имидазол или негова • · · · · · нетоксична фармацевтично приемлива киселиноприсъединителна сол.
12. Съединение съгласно претенция 1, а именно 5,6,7,8-тетрахидро-

5-(1Н-имидазол-4-ил)-2,3-нафталендиол или негова нетоксична фармацевтично приемлива киселиноприсъединителна сол.
13. Метод за получаване на 4-(1,2,3,4-тетрахидро-1-нафталенил)1Н-имидазол с представена в претенция 1 формула I, в която п = 2, а Rp R₂, R3 и R4 представляват поотделно водород или халогенен атом, алкилов, или алкоксирадикал, като алкиловите и алкоксирадикалите имат 1 до 4 въглеродни атоми, характеризиращ се с това, че включва циклизиране на 4-фенил-1-(1-трифенилметил1Н-имидазол-4-ил)-1-бутанол с формула където Rj, R₂, R3 и R4 имат значенията, дадени по-горе, и R5 представлява водороден атом или алкилов радикал с 1 до 4 въглеродни атома.
14. Метод за получаване на заместен 4-(2,3-дихидро-1Н-инден-1ил)-1Н-имидазол с представена в претенция 1, формула I, в която п=1 и Rj, R₂, R3 и R4 представляват поотделно водороден или халогенен атом, алкилов или алкоксирадикал, като алкиловите и алкоксирадикалите имат 1 до 4 въглеродни атома, характеризиращ се с това, че включва каталитично хидриране с молекулярен водород на един 4-(1Н-инден-3-ил)-1Н-имидазол с формула • · · · (Ш) където Rj, R2, R3 u R4 имат значенията, дадени по-горе, и R5 представлява водороден атом или алкилов радикал с 1 до 4 въглеродни атома.
15. Метод за получаване на заместен 1Н-имидазол с представена в претенция 1, формула I, в която поне един от Rj, R2, R3 и R4 представлява хидроксилна група, характеризиращ се с това, че включва селективно деалкилиране на един или няколко алкоксирадикали, притежаващи 1 до 4 въглеродни атоми, до заместен 1Н-имидазол с формула (I) с Ri, R₂, R3 или

R4 = алкокси с С4-С4 където п = 1 или 2 и R'i, RS, R'3 и R'4 представляват водороден или халогенен атом, алкилов или алкоксирадикал, при което алкиловите и алкоксирадикалите притежават 1 до 4 въглеродни атома и поне един от символите R’i, R’2, f j Η π l j I . η Λ 4 1 mlr 1 η m 11 rI J л-ι ъ

JX 3 U JX 4 t d/UKUKtUpdyUKilA, U JXS uivia значението, дадено в претенция 1.

•· ·· ······· ·· ···
16. Метод за постигане на антиисхемично действие при пациент, който се нуждае от него, характеризиращ се с това, че включва въвеждане в пациента на ефективно количество от заместен 1Нимидазол съгласно претенция 1.
17. Метод за постигане на антихипертензивно действие при пациент, който се нуждае от него, характеризиращ се с това, че включва въвеждане в пациента на ефективно количество от заместен 1Н-имидазол съгласно претенция 1.
18. Метод за едновременно постигане на антиисхемично действие и антихипертензивно действие при пациент, който се нуждае от него, характеризиращ се с това, че включВа въвеждане в пациента на ефективно количество от заместен 1Н-имидазол съгласно претенция 1.
19. Метод за постигане на пресинаптично «_?-агонистично действие при пациент, който се нуждае от него, характеризиращ се с това, че включва въвеждане в пациента на ефективно количество от заместен 1Н-имидазол съгласно претенция 1, за да се постигне споменатото действие.
20. Метод за постигане на постсинаптично «^антагонистично действие при пациент, който се нуждае от него, характеризиращ се с това, че включва въвеждане в пациента на ефективно количество от заместен 1Н-имидазол съгласно претенция 1, за да се постигне споменатото действие.
21. Метод за едновременно постигане на пресинаптично «_?агонистично и постсинаптично «^антагонистично действие при пациент, който се нуждае от него, характеризиращ се с това, че включва въвеждане в пациента на ефективно количество от заместен Ш-имидазол съгласно претенция 1, за да се постигне споменатото действие.

• · • ·
22. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от заместен 1Н-имидазол съгласно претенция 1 и негов фармацевтично приемлив твърд или течен разредител или носител.