JP2823620B2 - ２−ヒドロキシ−３−フェノキシ−プロピル−置換ピペラジンないしはホモピペラジン - Google Patents

２−ヒドロキシ−３−フェノキシ−プロピル−置換ピペラジンないしはホモピペラジン

Info

Publication number
JP2823620B2
JP2823620B2 JP1509751A JP50975189A JP2823620B2 JP 2823620 B2 JP2823620 B2 JP 2823620B2 JP 1509751 A JP1509751 A JP 1509751A JP 50975189 A JP50975189 A JP 50975189A JP 2823620 B2 JP2823620 B2 JP 2823620B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hydroxy
propyl
piperazine
butyl
bis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP1509751A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH04501711A (ja
Inventor
トライバー，ハンス―イェルク
ペーター ホフマン，ハンス
ツァボ，ラツロ
ウンガー，リリアーネ
ラシャック，マンフレット
Original Assignee
ビーエーエスエフ アクチエンゲゼルシャフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ビーエーエスエフ アクチエンゲゼルシャフト filed Critical ビーエーエスエフ アクチエンゲゼルシャフト
Publication of JPH04501711A publication Critical patent/JPH04501711A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2823620B2 publication Critical patent/JP2823620B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、２−ヒドロキシ−３−フェノキシ−プロピ
ル−置換ピペラジンないしはホモピペラジンに関する。
すでに多くの種々異なるピペラジンは公知である。す
なわち例えば一連のベンズヒドリル−及びジアリールブ
チルピペラジンのうちフルナリジン及びリドフラジンは
心臓−循環系−及び脳血管性疾患の治療薬として公知で
ある。その作用形式は細胞内へのカルシウムの流入を阻
止することによる。
この作用機構は西ドイツ国特許出願公開第3,600,390
号明細書に記載されているω−フェノキシ−アルキル−
ピペラジンに対しても当てはまる。これらの化合物の治
療目的は、西ドイツ国特許出願公開第3,326,148号明細
書に記載されているベンズヒドリル−フェニルアルカノ
ール−置換ピペラジンの治療目的と同様、脳循環系疾患
の治療である。
ピペラジン環にジアリールブチル置換分を有するＮ−
アリールピペラジンアルカンアミド（欧州特許出願公開
第68544号明細書参照）は心臓の血液潅流を改善し、虚
血、無酸素症又は低酸素症の続発を阻止する。
更にフェニルピペラジンの３−アリールオキシ−２−
プロパノール誘導体が公知であるが、これはカルシウム
拮抗作用又は抗酸素圧低下作用を有さない（“Arzneim.
Forsch."、（1978）、28、241〜246）。
ところで式I: ［式中R1及びR2は水素原子、弗素原子又は塩素原子、メ
トキシ基、メチル基又はトリフルオルメチル基を表し、
R3、R4及びR5は水素原子、弗素原子又は塩素原子、メチ
ル基、トリフルオルメチル基、シアン基又はニトロ基、
又は炭素原子数３までの飽和アルコキシ基を表し、Ｙは
酸素原子又は硫黄原子を表し、ｍは1,2又は３を表し、
ｎは２又は３を表す］で示される２−ヒドロキシ−３−
フェノキシ−プロピル−置換ピペラジン又はホモピペラ
ジンは、局部的脳血液潅流を十分に改善する、高い脳−
抗酸素圧低下作用を有する強力なカルシウム拮抗薬をも
たらすことが判明した。
従って本発明による化合物は一般に心臓−循環系−疾
患の治療用としてまた特に脳の急性及び慢性酸素欠乏状
態を処置するのに適していると思われる。これには例え
ば脳梗塞、頭蓋−脳−外傷又は血管痙攣によりまた例え
ば心拍停止、心臓不整脈又は循環ショックでの心臓−循
環系−不能により生じる急性の低酸素又は虚血状態が考
えられる。慢性の酸素欠乏状態を伴う病型としては例え
ば一過性の虚血発作（TIAs）、及び持続する可逆性の虚
血性神経学的欠損（PRINDs）があるが、多梗塞痴呆及び
アテローム性動脈硬化性痴呆、更には片頭痛及びてんか
んも挙げることができる。
生理学的に相容性の酸としては、無機酸例えば塩酸、
硫酸、燐酸、硝酸、又は有機酸例えば酒石酸、乳酸、リ
ンゴ酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、蓚酸、酢
酸、グルコン酸又は粘液酸が挙げられる。
式Ｉ中R1及びR2は水素原子、弗素原子又は塩素原子で
あるのが有利であり、R3及びR4は水素原子であるのが好
ましく、R5は特に弗素原子又は塩素原子である。ｎは有
利には２であり、ｍは２又は３であることが好ましい。
Ｙは特に酸素原子である。置換分R1、R2及びR5は特にフ
ェニル環の３−位又は４−位にあるが、４−位が好まし
い。
式Ｉの化合物はアリールオキシ−プロパノールの構造
要素中にキラル中心を有する。従ってこの化合物は光学
的対掌体（エナンチオマー）の形で存在する。ラセミ化
合物は常法でジベンゾイル酒石酸のようなキラル補助成
分で塩を形成し、分別結晶し、引続き塩から塩基を除去
するか又は適当なキラル前駆物質から合成することによ
り得ることができる。
本発明による式Ｉで示される２−ヒドロキシ−３−フ
ェノキシ−プロピル−置換ピペラジンないしはホモピペ
ラジンとしては、たとえば下記の化合物が挙げられる、
ただし化合物の番号は製造例の番号に対応する： 1. １−［4,4−ビス（４−フルオルフェニル）ブチ
ル］−４−［２−ヒドロキシ−３（４−クロルフェノキ
シ）プロピル］ピペラジン、 2. １−［4,4−ビス（４−フルオルフェニル）ブチ
ル］−４−［２−ヒドロキシ−３（４−フルオルフェノ
キシ）プロピル］ピペラジン、 3. １−［4,4−ビス（４−フルオルフェニル）ブチ
ル］−４−［２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピ
ル］ピペラジン、 4. １−［4,4−ジフェニルブチル］−４−［２−ヒド
ロキシ−３−フェノキシプロピル］ピペラジン、 5. １−［4,4−ビス（４−フルオルフェニル）ブチ
ル］−４−［２−ヒドロキシ−３（２−メトキシフェノ
キシ）プロピル］ピペラジン、 6. １−［4,4−ビス（４−フルオルフェニル）ブチ
ル］−４−［２−ヒドロキシ−３（２−アリルオキシフ
ェノキシ）プロピル］ピペラジン、 7. １−［3,3−ジフェニルプロピル］−４−［２−ヒ
ドロキシ−３−フェノキシプロピル］−ピペラジン、 8. １−［3,3−ジフェニルプロピル］−４−［２−ヒ
ドロキシ−３（４−クロルフェノキシ）プロピル］ピペ
ラジン、 9. １−［2,2−ジフェニルエチル］−４−［２−ヒド
ロキシ−３−（４−クロルフェノキシ）プロピル］ピペ
ラジン、 10. １−［4,4−ビス（４−トリフルオルメチルフェニ
ル）ブチル］−４−［２−ヒドロキシ−３（４−フルオ
ルフェノキシ）プロピル］ピペラジン、 11. １−［4,4−ビス（４−フルオルフェニル）ブチ
ル］−４−［２−ヒドロキシ−３（３−トリフルオルメ
チルフェノキシ）プロピル］ピペラジン、 12. １−［4,4−ビス（４−フルオルフェニル）ブチ
ル］−４−［２−ヒドロキシ−３−（3,4−ジクロルフ
ェノキシ）プロピル］ピペラジン、 13. １−［4,4−ビス（４−フルオルフェニル）ブチ
ル］−４−［２−ヒドロキシ−３−（ｃ−クロルフェノ
キシ）プロピル］ピペラジン、 14. １−［4,4−ビス（４−フルオルフェニル）ブチ
ル］−４−［２−ヒドロキシ−３（４−メチルフェノキ
シ）プロピル］ピペラジン、 15. １−［4,4−ビス（４−フルオルフェニル）ブチ
ル］−４−［２−ヒドロキシ−３（3,4−ジメチルフェ
ノキシ）プロピル］ピペラジン、 16. １−［4,4−ビス（４−フルオルフェニル）ブチ
ル］−４−［２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェノ
キシ）プロピル］ピペラジン、 17. １−［4,4−ビス（４−フルオルフェニル）ブチ
ル］−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−シアノフェノ
キシ）プロピル］ピペラジン、 18. １−［4,4−ビス（４−トリフルオルメチルフェニ
ル）ブチル］−４−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロ
ルフェノキシ）プロピル］ピペラジン、 19. １−［4,4−ビス（４−トリフルオルメチルフェニ
ル）ブチル］−４−［２−ヒドロキシ−３−（3,4−ジ
クロルフェノキシ）プロピル］ピペラジン、 20. １−［4,4−ビス（４−トリフルオルメチルフェニ
ル）ブチル］−４−［２−ヒドロキシ−３−（３−トリ
フルオルメチルフェノキシ）プロピル］ピペラジン、 21. １−［4,4−ビス（４−トリフルオルメチルフェニ
ル）ブチル］−４−［２−ヒドロキシ−３−（４−ニト
ロフェノキシ）プロピル］ピペラジン、 22. １−［4,4−ジフェニルブチル］−４−［２−ヒド
ロキシ−３−（４−フルオルフェノキシ）プロピル］ピ
ペラジン、 23. １−［4,4−ジフェニルブチル］−４−［２−ヒド
ロキシ−３−（3,4−ジクロルフェノキシ）プロピル］
ピペラジン、 24. １−［4,4−ビス（４−メチルフェニル）ブチル］
−４−［２−ヒドロキシ−３−（４−フルオルフェノキ
シ）プロピル］ピペラジン、 25. １−［4,4−ビス（４−メトキシフェニル）ブチ
ル］−４−［２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピ
ル］ピペラジン、 26. １−［4,4−ビス（４−メトキシフェニル）ブチ
ル］−４−［２−ヒドロキシ−３−（3,4,5−トリメト
キシフェノキシ）プロピル］ピペラジン、 27. １−［4,4−ビス（３−フルオルフェニル）ブチ
ル］−４−［２−ヒドロキシ−３−（４−フルオルフェ
ノキシ）プロピル］ピペラジン、 28. １−［4,4−ビス（４−クロルフェニル）ブチル］
−４−［２−ヒドロキシ−３−（４−クロルフェノキ
シ）プロピル］ピペラジン、 29. （−）−１［4,4−ビス（４−フルオルフェニル）
ブチル］−４−［２−ヒドロキシ−３（４−フルオルフ
ェノキシ）プロピル］ピペラジン、 30. （＋）−１［4,4−ビス（４−フルオルフェニル）
ブチル］−４−［２−ヒドロキシ−３（４−フルオルフ
ェノキシ）プロピル］ピペラジン、 31. （−）−１［3,3−ジフェニルプロピル）−３−
［２−ヒドロキシ−３（４−フルオルフェノキシ）プロ
ピル］ピペラジン、 32. （＋）−１［3,3−ジフェニルプロピル）−３−
［２−ヒドロキシ−３（４−フルオルフェノキシ）プロ
ピル］ピペラジン、 33. １−［4,4−ビス（４−フルオルフェニル）ブチ
ル］−４−［２−ヒドロキシ−３（４−フルオルフェノ
キシ）プロピル］ホモピペラジン、 34. １−［4,4−ビス（４−フルオルフェニル）ブチ
ル］−４−［２−ヒドロキシ−３−（４−フルオル−チ
オフェノキシ）プロピル］ピペラジン、 35. １−［3,3−ジフェニルプロピル］−３−［（２−
ヒドロキシ−３−チオフェノキシ）プロピル］ピペラジ
ン、 本発明による式Ｉの化合物は、 ａ） 式II: ［式中R1、R2、ｍ及びｎは前記のものを表す］の化合物
を、式III: ［式中Ｙ、R3、R4及びR5は前記のものを表す］のエポキ
シドと反応させるか、又は ｂ） 式IV: ［式中Ｙ、R3、R4、R5及びｎは前記のものを表す］の化
合物を、式V: ［式中R1、R2及びｍは前記のものを表し、Ｘは反応可能
の酸基を表す］の化合物と反応させる ことによって製造することができる。引続きこうして得
られた化合物を生理学的に相容性の酸でその塩に変える
ことも可能である。
式IIIのエポキシドと式IIの第二アミンとの自体公知
の反応は有利にはアセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン又は低級アルコール有利にはメ
タノール又はエタノールのような溶剤中で高めた温度
（30〜120℃）、有利には溶剤の沸騰温度で実施する。
方法ｂ）はアルコール例えばメタノール、エタノー
ル、イソプロパノールのような極性有機溶剤中で又は低
級ケトン有利にはアセトン、メチルエチルケトン又はメ
チルイソブチルケトン中でか又はジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル中で、場合
によっては更にトルオールのような炭化水素中で、有利
には例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシ
ウム、トリエチルアミン又はピリジンのような、生じる
酸を捕捉するための補助塩基の存在で、高めた温度有利
には20〜120℃で実施することが好ましい。反応可能の
酸基Ｘとしては塩素原子、臭素原子又は沃素原子並びに
スルホン酸基有利にはメタンスルホニル基、ベンゾール
スルホニル基、ｐ−トルオールスルホニル基又はトリフ
ルオルメタンスルホニル基が適している。
式II〜Ｖの出発化合物は文献から公知であるか又は自
体公知の方法で同様にして製造することができる。すな
わち光学活性の（Ｒ）−又は（Ｓ）−エピクロルヒドリ
ンを、式VI: ［式中Ｙ、R3、R4及びR5は前記のものを表す］のフェノ
ール又はチオフェノールと反応させることによって式II
Iの光学活性エポキシドを製造し、これを式IIの化合物
と反応させることによって式Ｉの光学活性化合物を得る
ことができる。
本発明による化合物は常法で経口、直腸又は腸管外
（皮下、静脈内、筋内、経皮）に投与することができ
る。この投与は鼻咽腔を介しての蒸発又は噴霧法で行う
ことも可能である。
配量は患者の年齢、病状及び体重並びに投与形式によ
って影響される。一般に１日当たりの有効成分投与量は
経口投与の場合体重1kg当たり約0.01〜20mgでありまた
腸管外投与の場合には体重1kg当たり約0.01〜2mgであ
る。標準的な場合、満足のいく効果は経口の場合１日当
たり10〜100mgまた腸管外の場合１〜10mgで達成され
る。
新規化合物は慣用の生薬投与形で固体又は液状で、例
えば錠剤、フィルムタブレット、カプセル剤、粉末、顆
粒、糖衣丸、坐薬、溶液、軟膏、クリーム、スプレー又
は経皮的治療系として使用することができる。これらは
常法で製造される。この場合有効成分は常用の製剤学的
助剤例えば錠剤結合剤、充填剤、貯蔵剤、錠剤破解剤、
流出調整剤、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、
遅延剤、酸化防止剤及び／又は噴射ガスを用いて加工す
ることができる（H.Suckerその他著、“Pharmazentisch
e Technologie"、Thieme−Verlag出版、Stuttgart在、1
978参照）。こうして得られた投与形は常態では有効成
分を１〜75重量％の量で含む。
製造例 1.1−［4,4−ビス（４−フルオルフェニル）ブチル］−
４−［２−ヒドロキシ−３（４−クロルフェノキシ）プ
ロピル］ピペラジン １−［4,4−ビス（４−フルオルフェニル）］ブチル
ピペラジン6.6g（0.02モル）及び３−（４−クロルフェ
ノキシ）−1,2−エポキシプロパン3.7g（0.02モル）
を、エタノール100ml中で２時間還流下に加熱沸騰させ
た。冷却した後溶剤を減圧下に留去した。油状残渣にエ
ーテル性塩酸を加え、沈殿を吸引濾別し、生成物をイソ
プロパノール−水で再結晶させた。収量:5.2g。
二塩酸塩C29H33ClF2N2O2・2HCl、融点205〜211℃。
同様にして次の化合物を製造した： 2. １−［4,4−ビス（４−フルオルフェニル）ブチ
ル］−４−［２−ヒドロキシ−３（４−フルオルフェノ
キシ）プロピル］ピペラジン、 二塩酸塩C29H33F3N2O2・2HCl、融点225〜227℃。
3. １−［4,4−ビス（４−フルオルフェニル）ブチ
ル］−４−［２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピ
ル］ピペラジン、 二塩酸塩C29H34F2N2O2・2HCl、融点237〜240℃。
4. １−［4,4−ジフェニルブチル］−４−［２−ヒド
ロキシ−３−フェノキシプロピル］ピペラジン、 二塩酸塩C29H36N2O2・2HCl、融点237〜242℃。
5. １−［4,4−ビス（４−フルオルフェニル）ブチ
ル］−４−［２−ヒドロキシ−３（２−メトキシフェノ
キシ）プロピル］ピペラジン、 二塩酸塩C30H36F2N2O3・2HCl、融点199〜201℃。
6. １−［4,4−ビス（４−フルオルフェニル）ブチ
ル］−４−［２−ヒドロキシ−３（２−アリルオキシフ
ェノキシ）プロピル］ピペラジン、 二塩酸塩C32H38F2N2O3・2HCl、融点154〜156℃。
7. １−［3,3−ジフェニルプロピル］−４−［２−ヒ
ドロキシ−３−フェノキシプロピル］−ピペラジン、 二塩酸塩C28H34N2O2・2HCl、融点242〜250℃。
8. １−［3,3−ジフェニルプロピル］−４−［２−ヒ
ドロキシ−３（４−クロルフェノキシ）プロピル］ピペ
ラジン、 二塩酸塩C28H33ClN2O2・2HCl、融点235〜240℃。
9. １−［2,2−ジフェニルエチル］−４−［２−ヒド
ロキシ−３−（４−クロルフェノキシ）プロピル］ピペ
ラジン、 二塩酸塩C27H29Cl3N2O3・2HCl、融点240〜245℃。
10. １−［4,4−ビス（４−トリフルオルメチルフェニ
ル）ブチル］−４−［２−ヒドロキシ−３（４−フルオ
ルフェノキシ）プロピル］ピペラジン、 二塩酸塩C31H31F7N2O2・2HCl、融点195〜198℃。
11. １−［4,4−ビス（４−フルオルフェニル）ブチ
ル］−４−［２−ヒドロキシ−３（３−トリフルオルメ
チルフェノキシ）プロピル］ピペラジン、 二塩酸塩C30H33F5N2O2・2HCl、融点180〜185℃。
12. １−［4,4−ビス（４−フルオルフェニル）ブチ
ル］−４−［２−ヒドロキシ−３−（3,4−ジクロルフ
ェノキシ）プロピル］ピペラジン、 二塩酸塩C29H32Cl2F2N2O2・2HCl、融点202〜209℃。
13. １−［4,4−ビス（４−フルオルフェニル）ブチ
ル］−４−［２−ヒドロキシ−３−（ｃ−クロルフェノ
キシ）プロピル］ピペラジン、 二塩酸塩C29H33ClF2N2O2・2HCl、融点205〜211℃。
14. １−［4,4−ビス（４−フルオルフェニル）ブチ
ル］−４−［２−ヒドロキシ−３（４−メチルフェノキ
シ）プロピル］ピペラジン、 二塩酸塩C30H36F2N2O2・2HCl、融点229〜235℃。
15. １−［4,4−ビス（４−フルオルフェニル）ブチ
ル］−４−［２−ヒドロキシ−３（3,4−ジメチルフェ
ノキシ）プロピル］ピペラジン、 二塩酸塩C31H38F2N2O2・2HCl、融点224〜229℃。
16. １−［4,4−ビス（４−フルオルフェニル）ブチ
ル］−４−［２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェノ
キシ）プロピル］ピペラジン、 二塩酸塩C29H33F3N3O4・2HCl、融点217〜224℃。
17. １−［4,4−ビス（４−フルオルフェニル）ブチ
ル］−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−シアノフェノ
キシ）プロピル］ピペラジン、 二塩酸塩C30H33F2N3O2・2HCl、融点216〜224℃。
18. １−［4,4−ビス（４−トリフルオルメチルフェニ
ル）ブチル］−４−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロ
ルフェノキシ）プロピル］ピペラジン、 二塩酸塩C31H31ClF6N2O2・2HCl、融点190〜195℃。
19. １−［4,4−ビス（４−トリフルオルメチルフェニ
ル）ブチル］−４−［２−ヒドロキシ−３−（3,4−ジ
クロルフェノキシ）プロピル］ピペラジン、 二塩酸塩C31H30Cl2F6N2O2・2HCl、融点190〜197℃。
20. １−［4,4−ビス（４−トリフルオルメチルフェニ
ル）ブチル］−４−［２−ヒドロキシ−３−（３−トリ
フルオルメチルフェノキシ）プロピル］ピペラジン、 二塩酸塩C32H31F9N2O2・2HCl、融点193〜200℃。
21. １−［4,4−ビス（４−トリフルオルメチルフェニ
ル）ブチル］−４−［２−ヒドロキシ−３−（４−ニト
ロフェノキシ）プロピル］ピペラジン、 二塩酸塩C31H31F6N3O4・2HCl、融点124〜127℃（無定
形）。
22. １−［4,4−ジフェニルブチル］−４−［２−ヒド
ロキシ−３−（４−フルオルフェノキシ）プロピル］ピ
ペラジン、 二塩酸塩C29H35FN2O2・2HCl、融点198〜201℃。
23. １−［4,4−ジフェニルブチル］−４−［２−ヒド
ロキシ−３−（3,4−ジクロルフェノキシ）プロピル］
ピペラジン、 二塩酸塩C29H34Cl2N2O2・2HCl、融点200〜205℃。
24. １−［4,4−ビス（４−メチルフェニル）ブチル］
−４−［２−ヒドロキシ−３−（４−フルオルフェノキ
シ）プロピル］ピペラジン、 二塩酸塩C31H39FN2O2・2HCl、融点192〜196℃。
25. １−［4,4−ビス（４−メトキシフェニル）ブチ
ル］−４−［２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピ
ル］ピペラジン、 二塩酸塩C31H40N2O2・2HCl、融点214〜216℃。
26. １−［4,4−ビス（４−メトキシフェニル）ブチ
ル］−４−［２−ヒドロキシ−３−（3,4,5−トリメト
キシフェノキシ）プロピル］ピペラジン、 二塩酸塩C34H46N2O7・2HCl、融点190〜193℃。
27. １−［4,4−ビス（３−フルオルフェニル）ブチ
ル］−４−［２−ヒドロキシ−３−（４−フルオルフェ
ノキシ）プロピル］ピペラジン、 二塩酸塩C24H33F3N2O2・2HCl、融点222〜225℃。
28. １−［4,4−ビス（４−クロルフェニル）ブチル］
−４−［２−ヒドロキシ−３−（４−クロルフェノキ
シ）プロピル］ピペラジン、 二塩酸塩C29H33Cl3N2O2・2HCl、融点190〜196℃。
エナンチオマー３−（４−フルオルフェノキシ）−1,
2−エポキシ−プロパン（４−フルオルフェノール及び
（Ｒ）−又は（Ｓ）−エピクロルヒドリンから合成する
ことによって製造した）を、例１と同様にして１−4,4
−ビス（４−フルオルフェニル）ブチル］ピペラジンと
反応させることによって次の化合物が得られた： 29. （−）−１［4,4−ビス（４−フルオルフェニル）
ブチル］−４−［２−ヒドロキシ−３（４−フルオルフ
ェノキシ）プロピル］ピペラジン、 二塩酸塩C29H33F3N2O2・2HCl、融点208〜216℃。
［α］20 589mm＝−9.4゜（メタノール、10mg/ml）。
30. （＋）−１［4,4−ビス（４−フルオルフェニル）
ブチル］−４−［２−ヒドロキシ−３（４−フルオルフ
ェノキシ）プロピル］ピペラジン、 二塩酸塩C29H33F3N2O2・2HCl、融点208〜216℃。
［α］20 589mm＝−9.4゜（メタノール、10mg/ml）。
31. （−）−１（3,3−ジフェニルプロピル）−３−
［２−ヒドロキシ−３（４−フルオルフェノキシ）プロ
ピル］ピペラジン、 二塩酸塩C28H33FN2O2・2HCl、融点230〜233℃。
［α］20 589mm＝−10.9゜（メタノール、ｃ＝15mg/m
l）。
32. （＋）−１（3,3−ジフェニルプロピル）−３−
［２−ヒドロキシ−３（４−フルオルフェノキシ）プロ
ピル］ピペラジン、 二塩酸塩C28H33FN2O2・2HCl、融点230〜233℃。
［α］20 589mm＝＋10.9゜（メタノール、ｃ＝15mg/m
l）。
33. １−［4,4−ビス（４−フルオルフェニル）ブチ
ル］−４−［２−ヒドロキシ−３（４−フルオルフェノ
キシ）プロピル］ホモピペラジン １−［２−ヒドロキシ−３（４−フルオルフェノキ
シ）プロピル］ホモピペラジン5.9g（0.022モル）及び
4,4−ビス（４−フルオルフェニル）ブチルクロリド6.2
g（0.022モル）を、炭酸カルシウム3.2gと共にトルオー
ル100mlに溶かし、撹拌しながら2.5時間還流下に加熱沸
騰させた。冷却した後吸引濾過し、溶剤を減圧下に留去
し、残渣をカラムクロマトグラフィにより精製した（シ
リカゲル、溶離剤：メタノール４％を有する塩化メチレ
ン）。収量4.0g。
蓚酸塩C30H35F3N2O2・2C2H2O4、融点160〜165℃。
34. 例１と同様にして１−［4,4−ビス（４−フルオル
フェニル）ブチル］ピペラジンを、３−（４−フルオル
−チオフェノキシ）1,2−エポキシプロパン（これは４
−フルオル−チオフェノールをエピクロルヒドリンと反
応させることによって得た）と反応させることにより１
−［4,4−ビス（４−フルオルフェニル）ブチル］−４
−［２−ヒドロキシ−３−（４−フルオル−チオフェノ
キシ）プロピル］ピペラジンを製造した。
二塩酸塩C29H33F3N2OS・2HCl、融点212〜215℃。
同様にして次の化合物を製造した： 35. １−［3,3−ジフェニルプロピル］−３−［（２−
ヒドロキシ−３−チオフェノキシ）プロピル］ピペラジ
ン、 二塩酸塩C28H34N2OS・2HCl、融点236〜240℃。
新規物質の作用は次のようにして測定した： 1. 急性脳低酸素症に対する保護 雌のマウス（体重22〜28g）を、酸素3.5部及び窒素9
6.5部からなる混合物を通したガラス管（直径6cm）に配
置した。未処理の対照動物はこのガラス管内で平均138
秒間生存した。有効物質を腹膜内に投与することにより
動物の生存時間が50％延長された有効物質の投与量を測
定した。
2. 全体的脳虚血症に対する保護 雌のマウス（体重24〜27g）に、MgCl2・6H2Oの80％溶
液（g/）0.1mlを投与する前に腹膜内に有効物質を施
した。予め処置しなかった対照動物はMgCl2投与後平均2
4秒間生存した。擬薬−処置した動物に対し動物の生存
時間が50％延長される有効物質の投与量を測定した。
3. カルシウム−管に対する試験物質の親和力 カルシウム−管に対する試験物質の親和力をモルモッ
ト骨格筋膜への（Ｓ）−3H−デバパミル（Devapamil）
の特異結合の阻止によって測定した（“FEBS Lett."、1
76、371（1984））。このため膜をトリス−HCl/0.1mMフ
ェニルメチルスルホニルフルオリド50mM中の試験物質の
上昇濃度及び1nM（Ｓ）−3H−デバパミルの固定濃度で2
0℃で（pH7.4）60分間インキュベートした。非特異結合
を10-6M（Ｓ）−デバパミルで測定した。引続きこのバ
ッチをガラス繊維フィルタを介して濾過し、フィルタ上
に回収された（Ｓ）−3H−デバパミルの量を液体シンチ
レーション測定法により測定した。Ki−値は非線形の回
帰分析により確認した。
次表は上記の各テストで得られた結果を示すものであ
る。比較物質としては、市販の有効成分であるフルナリ
ジン及びリドフラジンを使用した。
フロントページの続き (72)発明者 ツァボ，ラツロ ドイツ連邦共和国 6900 ハイデルベル ク カステルヴェーク 10 (72)発明者 ウンガー，リリアーネ ドイツ連邦共和国 Ｄ―6700 ルードヴ ィッヒスハーフェン ヴァルトラウデン シュトラーセ 14 (72)発明者 ラシャック，マンフレット ドイツ連邦共和国 Ｄ―6714 ヴァイゼ ンハイム アム ザント ドネルスベル クシュトラーセ ７ (56)参考文献 特開 昭63−297358（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−167762（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−27587（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 243/08 C07D 295/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式I: ［式中R1及びR2は水素原子、弗素原子又は塩素原子、メ
    トキシ基、メチル基又はトリフルオルメチル基を表し、 R3、R4及びR5は水素原子、弗素原子又は塩素原子、メチ
    ル基、トリフルオルメチル基、シアン基又はニトロ基、
    又は炭素原子数３までの飽和アルコキシ基を表し、 Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表し、 ｍは1,2又は３を表し、ｎは２又は３を表す］で示され
    る２−ヒドロキシ−３−フェノキシ−プロピル−置換ピ
    ペラジン）ないしはホモピペラジン並びにその生理学的
    に相容性の酸との塩。
JP1509751A 1988-09-21 1989-09-12 ２−ヒドロキシ−３−フェノキシ−プロピル−置換ピペラジンないしはホモピペラジン Expired - Fee Related JP2823620B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3831993A DE3831993A1 (de) 1988-09-21 1988-09-21 2-hydroxy-3-phenoxy-propyl-substituierte piperazine und homo-piperazine, ihre herstellung und verwendung
DE3831993.4 1988-09-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH04501711A JPH04501711A (ja) 1992-03-26
JP2823620B2 true JP2823620B2 (ja) 1998-11-11

Family

ID=6363369

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1509751A Expired - Fee Related JP2823620B2 (ja) 1988-09-21 1989-09-12 ２−ヒドロキシ−３−フェノキシ−プロピル−置換ピペラジンないしはホモピペラジン

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5342839A (ja)
EP (1) EP0435902B1 (ja)
JP (1) JP2823620B2 (ja)
AT (1) ATE131819T1 (ja)
CA (1) CA1337653C (ja)
DE (2) DE3831993A1 (ja)
ES (1) ES2017279A6 (ja)
WO (1) WO1990003371A1 (ja)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW205034B (ja) * 1990-09-13 1993-05-01 Pola Kasei Kogyo Kk
SE9202265D0 (sv) * 1992-07-31 1992-07-31 Kabi Pharmacia Ab Novel- pyridyl and pyrimidylpiperazine derivatives
DE4404249C2 (de) * 1994-02-10 2001-10-18 Basf Ag Substituierte Cycloalkyl-piperazinyl-ethanol, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
ATE209192T1 (de) * 1996-05-20 2001-12-15 Teijin Ltd Cyclischer diarylalkyl diaminederivate als antogoniste von chemokinerezeptoren
US6011035A (en) * 1998-06-30 2000-01-04 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers
US7071064B2 (en) * 2004-09-23 2006-07-04 Intel Corporation U-gate transistors and methods of fabrication
JP6047830B2 (ja) * 2013-03-12 2016-12-21 花王株式会社 ホモピペラジン誘導体を含む漂白剤組成物
JP6242461B2 (ja) * 2016-11-01 2017-12-06 花王株式会社 ホモピペラジン誘導体

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133925A (en) * 1960-12-22 1964-05-19 Searle & Co Ether derivatives of n-benzhydryl-n'-dihydroxypropylpiperazines and homopiperazines
GB1317034A (en) * 1970-11-06 1973-05-16 Pfizer Ltd 1-2-hydroxy-3-phenoxy- or -phenylthiopropyl-piperazine derivatives
EP0025111B1 (en) * 1979-08-10 1984-07-25 Sandoz Ag 3-aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS57209223A (en) * 1981-06-19 1982-12-22 Tanabe Seiyaku Co Ltd Microcapsule for intracranial anti hypotension and its production
DE3614355A1 (de) * 1986-04-28 1987-10-29 Hoechst Ag Neue benzothiazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung , sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US5087627A (en) * 1989-03-15 1992-02-11 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for treatment of disorders of the cerebro-neural transmission system
TW205034B (ja) * 1990-09-13 1993-05-01 Pola Kasei Kogyo Kk

Also Published As

Publication number Publication date
ES2017279A6 (es) 1991-01-16
JPH04501711A (ja) 1992-03-26
ATE131819T1 (de) 1996-01-15
CA1337653C (en) 1995-11-28
EP0435902B1 (de) 1995-12-20
WO1990003371A1 (de) 1990-04-05
DE3831993A1 (de) 1990-03-29
US5342839A (en) 1994-08-30
DE58909539D1 (de) 1996-02-01
EP0435902A1 (de) 1991-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR920005113B1 (ko) 정신병치료제 1-플루오로페닐부틸-4-(2-피리미디닐)피페라진 유도체의 제조방법.
DE2618152C2 (de) Arzneimittel auf der Grundlage von Indolderivaten
HU215433B (hu) Eljárás új 2-oxo-5-fenil-pirimidin-származékok előállítására
JPS6084282A (ja) １−ヘテロアリ−ル−４−〔（２．５−ピロリジンジオン−１−イル）アルキル〕ピペラジン誘導体
JPH0517457A (ja) ベンズイソチアゾールおよびベンズイソキサゾールピペラジン誘導体
KR20180031036A (ko) 1,3,5-트라이아진 유도체 및 이의 사용 방법
JPH01139565A (ja) フェネタノールアミン誘導体
JP2823620B2 (ja) ２−ヒドロキシ−３−フェノキシ−プロピル−置換ピペラジンないしはホモピペラジン
EP0784055A1 (en) Pyrimidinylpyrazole derivative
JP2569088B2 (ja) 塩基性置換フェニルアセトニトリル及びカルシウム拮抗作用を有する心血管系疾患の治療剤
US4806555A (en) 1-aryloxy-4-amino-2-butanols
EP0243905B1 (de) 1(omega-[bis-(Phenyl)-alkoxy]-alkyl)-4-(di-(phenyl)-methyl)- Piperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4379167A (en) 1-Aryloxy-4-amino-2-butanols and the pharmaceutical use thereof
DE3101502A1 (de) Phenylpiperazinderivate von hetarylphenolen und hetarylanilinen, ihre hersttellung und diese enthaltendetherapeutische mittel
JPH0372061B2 (ja)
EP0623131B1 (en) Alkyl derivatives of trazodone with cns activity
JPH04134070A (ja) 新規ピリジン誘導体及びそれを有効成分として含有する制癌剤効果増強剤
US5371088A (en) 1-aryl-4-piperazinylcyclohexanecarbonitriles, the preparation and use thereof
JPS61271280A (ja) 新規アゾ−ル誘導体、その製造方法と用途
CA2053980A1 (en) 4-[4- or 6-(trifluoromethyl-2-pyridinyl)]-1-piperazinyl-alkyl substituted lactams
JPH068284B2 (ja) ３−チオキソ−ベンゾチアジン誘導体
JPH0819061B2 (ja) アミノアルコ−ル類
JPH0460988B2 (ja)
JPH01190658A (ja) フェニルアセトニトリル誘導体
JPS61140549A (ja) １０，１１‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプタジエン誘導体、その製法及び該化合物を含有する薬剤

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees