CN1054376C

CN1054376C - 取代的1h-咪唑

Info

Publication number: CN1054376C
Application number: CN95120834A
Authority: CN
Inventors: J·P·吉尔斯; G·莫特; E·迪佛尔丁格; J·P·海尼查特
Original assignee: UCB SA
Current assignee: UCB SA
Priority date: 1994-12-14
Filing date: 1995-12-12
Publication date: 2000-07-12
Anticipated expiration: 2015-12-12
Also published as: CZ327195A3; NO955034L; GB9425211D0; IS4311A; NO955034D0; SK155095A3; ZA9510554B; TW303362B; BR9505815A; NZ280646A; AU4036895A; MX9505063A; FI955927A; AU693614B2; AR002257A1; KR960022474A; RU2156239C2; HU9503549D0; EP0717037A1; BG63043B1

Abstract

取代的4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1H-咪唑和4-(2，3-二氢-H-茚-1-基)-1H-咪唑，其光学异构体及其外消旋混合物、其盐、制备他们的方法和含有他们的治疗组合物。这些化合物具有下列通式

其中n＝1或2，

R₁、R₂、R₃和R₄二氢、卤、羟基、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基，R₅＝氢或烷基，

条件是，当n为2时，R₁、R₂、R₃、R₄和R₅不能同时为氢。

这些新的化合物显示抗缺血和抗高血压的活性。

Description

取代的1H-咪唑

本发明涉及新的取代的4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1H-咪唑和4-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-咪唑，及其无毒可药用酸加成盐，也涉及其制备方法及其治疗用途。

本发明也涉及含有这些新的化合物的药物组合物。

K.Matsumoto等人(203rd ACS National Meeting，Poster n.MED1-164，旧金山，1992年4月5-10日)合成了4-(1，2，3，4-四氢-1-甲基-1-萘基)-1H-咪唑和1位脱甲基的衍生物。研究了这些化合物激动α₂-肾上腺素能受体的特性。然而，该文章中仅提及脱甲基衍生物对α-肾上腺素能受体略具有亲和性。

美国专利4923865(由本发明代理人代理)描述了具有抗心肌缺血特性和强的突触前α₂-肾上腺素能受体激动活性的1-(1H-咪唑-4-基)烷基-苯甲酰胺。这些化合物也显示一定的利尿活性。

继续在这一领域进行探索，我们现在合成了新的取代的1H-咪唑，这些化合物出人意料地同时具有α₂-突触前激动和α₁-突触后拮抗特性。

本发明化合物不仅拥有与其α₂-突触前激动特性有关的极好的抗心肌缺血特性，而且拥有α₁-肾上腺素能受体拮抗特性，这使得他们因外周血管舒张作用而另外具有抗高血压活性。

所以，这些新的化合物特别是可用于预防和治疗通常由缺血引起的疾病。在心脏水平，绞痛是急性心肌缺血的临床表现，它是因心肌对氧的需求和由冠状循环供应的氧之间的短暂不平衡引起的，这种不平衡在某些情况下可导致心肌梗塞。出于这种原因，这些化合物对于治疗绞痛和心肌梗塞是特别有用的。这些病理性缺血疾病经常由动脉高血压引起并表现为动脉高血压综合症，这代表着加重因素，因为血管的阻力与心肌对需求的增加相反，而且扩大了冠状循环对氧的供需之间的不平衡。

除了因α₂肾上腺能受体激动特性而对缺血具有有益的作用之外，本发明的化合物也具有与其α₁-肾上腺能受体拮抗特性相关的有益效果，这与所观察的抗高血压作用相对应。这两种特性的意想不到的结合使本发明化合物具有新的治疗面貌，它对伴有动脉高血压的局血疾病特别有用，不管动脉高血压是缺血的原因还是结果。

因此，本发明化合物对治疗高血压性缺血心脏病是特别有用的，因为，几乎到目前为此，还不得不联合使用药物如β-阻断剂和硝酸酯衍生物或二氢吡啶和硝酸酯衍生物，或者不得不使用结合两种互补特性的化合物或化合物的混合物，如拉贝洛尔(α-拮抗剂和β-阻断剂)。

本发明化合物在一个而且是唯一的分子中有利地结合了α₁-突触后拮抗剂和α₂-突触前激动剂的两种特性。

除了对缺血和动脉张力的作用之外，特性的这种特定组合的有益之处在于在敏感的受体中可避免所有的加重气喘的危险(不同于β-阻断剂)的事实。也避免了β-阻断剂引起对脂质体的有害影响。正相反，按照文献的报道，有利的效果甚至可望用作选择性的α₁-拮抗剂。

本发明的新的化合物为具有下列通式的取代的4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1H-咪唑和取代的4-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-咪唑或其无毒可药用酸加成盐：

其中n＝1或2，

R₁，R₂，R₃和R₄，可相同或不同，各自代表氢或卤原子，羟基，或烷基或烷氧基，且

R₅代表氢原子或烷基，

其条件是当n等于2时，R₁、R₂、R₃和R₄不能同时为氢。

烷基和烷氧基含1-4个碳原子。

当n为1时，本发明的化合物为4-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-咪唑；当n为2时，本发明的化合物为4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1H-咪唑。

该分子中包含一个手征性碳原子。因此，式I化合物或者为外消旋形式或者为一种或另一种对映体形式。这样的各种形式也落在本发明的范围之内。

本发明优选的化合物是：(+)-4-(1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑。4-(1，2，3，4-四氢-5-甲基-1-萘基)-1H-咪唑，4-(2，3-二氢-5-甲氧基-1H-茚-1-基)-1H-咪唑，(+)-5，6，7，8-四氢-5-(1H-咪唑-4-基)-2-萘酚，4-(1，2，3，4-四氢-5-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑，5，6，7，8-四氢-5-(1H-咪唑-4-基)-1-萘酚，4-(1，2，3，4-四氢-6-甲基-1-萘基)-1H-咪唑，2，3-二氢-1-(1H-咪唑-4-基)-1H-茚-5-酚，4-(1，2，3，4-四氢-8-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑，4-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑，5，6，7，8-四氢-5-(1H-咪唑-4-基)-2，3-萘二酚。

本发明也涉及式I取代的4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1H-咪唑和4-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-咪唑的无毒可药用酸加成盐。可提及的可药用酸的例子包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有机酸如醋酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、水杨酸和马来酸等。

制备下式4-(1，2，3，4，-四氢-1-萘基)-1H-咪唑的总方法包括：

其中R₁、R₂、R₃和R₄各自表示氢或卤原子、烷基或烷氧基，该烷基和烷氧基具有1-4个碳原子，环化下式的4-苯基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇，

其中R₁、R₂、R₃和R₄定义同上，R₅表示氢原子或具有1-4个碳原子的烷基。

该环化反应通常是在有机酸如甲酸(它同时也起溶剂的作用)存在下并在溶剂的沸点温度下进行的。

制备下式取代的4-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-咪唑的方法：

其中R₁、R₂、R₃和R₄各自代表氢或卤原子，烷基或烷氧基，该烷基或烷氧基具有1-4个碳原子，包括用分子氢催化氢化下式的4-(1H-茚-3-基)-1H-咪唑

其中R₁、R₂、R₃和R₄定义同上，R₅表示氢原子或具有1到4个碳原子的烷基。

该反应通常在高压釜中，在1至10kg氢压下，在溶剂中，在催化剂如披钯碳的存在下，在20到80℃的温度下进行。

在另一个涉及制备式I取代的1H-咪唑其中R₁、R₂、R₃和R₄至少一个表示羟基，选择性地脱去下式取代的1H-咪唑中的一个或几个具有1-4个碳原子的烷基的实施方案

R₁、R₂、R₃或R₄为C₁-C₁烷氧基的式(I)其中n＝1或2，且R₁’、R₂’、R₃’和R₄’表示氢或卤原子，烷基或烷氧基，该烷基或烷氧基具有1-4个碳原子，至少一个R₁’、R₂’、R₃’和R₄’表示烷氧基且R₅定义同上，是在溶剂的溶液中，通过用氢溴酸或三溴化硼(BBr₃)处理式IV化合物来进行的。

通过已知的方法，可由式I的1H-咪唑来制备无毒可药用酸加成盐。

外消旋混合物形式的式I化合物可通过常规方法分成对映体，或者通过分步结晶由加光学活性酸到外消旋混合物中而获得的非对映异构体盐，或者通过在手性载体如共轭嫁接有牛血清血蛋白(BSA)的二氧化硅，或含α-糖蛋白或β-环糊精的相上对外消旋混合物进行色谱层析来进行分离。为了提高对映体的分离效果，连续几次通过手征性色谱柱有时可能是必需的。

可由适当取代的式V溴化衍生物和由式VI的1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-甲醛，通过在镁转动剂存在下的格利雅反应，按下列方程式制备式II起始物4-苯基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇

在这些结构式中，R₁、R₂、R₃和R₄各自表示氢或卤原子，烷基或烷氧基，该烷基或烷氧基具有1到4个碳原子且R₅定义同上。

用作起始材料的式V溴化衍生物是已知的或商品化合物。

通常，可通过使用活化的MnO₂，按J.L.Kelley，C.A.Miller和E.W.Mclean(J.Med.Chem.20，(1977)，721-723)描述的方法氧化相应的1H-咪唑-4-甲醇来制备式VI的1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛。

可通过多步法制备式III起始物4-(1H-茚-3-基)-1H-咪唑：

(1)按下列方程式，在合适的式VII苯甲醛和式VIII的1-(1三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1-乙酮之间进行克莱森-施密特缩合反应，以便获得式IX的3-苯基-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烯-1-酮：

(2)按下列方程式，在4kg氢压下，在氧化铂存在下，将3-苯基-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烯-1-酮氢化为相应的1-丙酮：

(3)然后通过加热式X化合物的甲酸液来脱三苯甲基为下式的1-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-1-丙酮：

(4)将式XI化合物在酸介质中环化而形成式III的4-(1H-茚-3-基)-1H-咪唑

采用J.L.Kelley等人(J.Med.Chem.20，(1977)，721-723，以及美国专利4814343，第18列)描述的方法，用MnO₂氧化α-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醇可获得用作起始材料的1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1-乙酮。

如上文所述，式I的取代的1H-咪唑及其无毒可药用酸加成盐具有有用的药理特性；特别是，已经发现，他们具有极好的抗心肌缺血特性，同时具有有用的抗高血压特性。

下面提供药理试验来说明这些化合物的各种特性。

对本发明的下列化合物进行体外和体内药理试验：(+)-4-(1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑(化合物A)，4-(1，2，3，4-四氢-5-甲基-1-萘基)-1H-咪唑(化合物B)，4-(2，3-二氢-5-甲氧基-1H-茚-1-基)-1H-咪唑(化合物C)，(+)-5，6，7，8-四氢-5-(1H-咪唑-4-基)-2-萘酚(化合物D)，4-(1，2，3，4-四氢-5-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑(化合物E)，5，6，7，8-四氢-5-(1H-咪唑-4-基)-1-萘酚盐酸盐(化合物F)，4-(1，2，3，4-四氢-6-甲基-1-萘基)-1H-咪唑(化合物G)，2，3-二氢-1-(1H-咪唑-4-基)-1H-茚-5-酚盐酸盐(化合物H)，4-(1，2，3，4-四氢-8-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑(化合物I)，4-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑(化合物J)，和5，6，7，8-四氢-5-(1H-咪唑-4-基)-2，3-萘二酚盐酸盐(化合物K)。1.抗缺血和抗高血压活性

通过其抑制大鼠中由冠状动脉闭塞引起的心电图T波升高的能力来证明化合物的抗心肌缺血活性。连续检测动脉血压也能揭示抗高血压效果。试验所使用的动物为Sprayue-Dawley系的雄性患白化病的大鼠，体重220到280g。在实验的那一天，经腹膜内给予戊巴比妥(60mg/kg)来麻醉动物，然后安装气管插管。按Johnston等人(Can.J.Physiol.Pharmacol.，61(1983)，1340-1353)的方法在下行左侧前端冠状动脉周围安装结扎系统。闭合胸腔后，在动物体上安装三个电极(“V4”胸诱导)，以便连续记录心电图信号的形状(特别是T波)。将导管插入右颈动脉和右颈静脉来测量动脉血压和静脉给予试验化合物或赋剂溶液。进行4次45秒的冠状阻塞，分引以30、35和30分钟为再灌注时间。第3次阻塞前30分钟，静脉给予被研究的化合物或赋剂。在整个试验期中，连续测量心电图信号T波和动脉压。

通过比较第三次、第四次阻塞(即给药后30分钟、60分钟)与第二次阻塞(即给药前)的T波升高的幅度来确定本发明化合物的效果。所得结果概括在下表I中，其中：

第一列表示被试验的化合物；

第二列表示所给化合物的剂量，以摩尔/kg来表示；

第三和第四列表示通过给予被试验化合物而产生的抗缺血作用，抗缺血作用表示对由冠状阻塞第3和第4次时引起的T波升高的减小，用与第2次阻塞(给予化合物前)的百分比来表示(分别为ΔT₃和ΔT₄)。

第五和第六列表示给予试验化合物后所产生的抗高血压效果，抗高血压效果按静脉注射被试验化合物后a)5到30分钟之间，和b)30到60分钟之间测量的动脉血压最大降低值来表示(分别为ΔPa和ΔPb)。用与注射前测量的值的百分比来表示比降低值。

用下列产物作为参照物：

羟甲唑啉：3-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-(1，1-二甲基乙基)-2，4-二甲基苯酚，一种突触前α₂-激动剂；

mivazerol：2-羟基-3-[(1H-咪唑-4-基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐，突触前α₂-激动剂(美国专利4923865)；

哌唑嗪：1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-呋喃基羰基)哌嗪，突触后α₁拮抗剂，和：

普萘洛尔：1-[(1-甲基乙基)氨基]-3-(1-萘基氧基)-2-丙醇，常规的抗高血压剂和β-阻断剂。

表I

抗缺血和抗高血压活性

化合物1	剂量(摩尔/kg)	ΔT3(％)	ΔT4(％)	ΔPa(％)	ΔPb(％)
化合物1	剂量(摩尔/kg)	ΔT3(％)	ΔT4(％)	ΔPa(％)	ΔPb(％)	ABCDEFGHIJX羟甲唑啉Mivazerol哌唑嗪晋萘洛尔	3.2×10^-73.2×10^-83.2×10^-71.0×10^-71.0×10^-73.2×10^-73.2×10^-73.2×10^-71.0×10^-61.0×10^-63.2×10^-73.2×10^-83.2×10^-83.2×10^-73.2×10^-6	-80-48-52-50-31-64-24-48-37-31-49-45-34NS-21	-33-29-66-31-13-59-16-55-57-29-47-38-22NS-30	-32-33-44-30-45-32-22-23-26-23-290-1-347	-28-16-43-17-20-36-14-19-16-16-410-6-315

NS：结果没有显著性差异(P＞0.05)

除了所测量的哌唑嗪降低T波升高的值之外，表I中给出的所有数据在统计学上都具有显著性差异(P＜0.05)。该表显示本发明化合物在10^-6到3.2×10^-8摩尔/kg剂量时是抗缺血的(-13％≤ΔT≤-80％)。在相同剂量下，该特性伴随有降低动脉血压(-14％≤ΔP≤-46％)。

所引证的参照物也显示典型的突触前α₂激动剂如羟甲唑啉或mivazerol缺乏对动脉血压的作用(0≤ΔP≤-6％)而α₁拮抗剂型抗高血压药如哌唑嗪缺乏显著的抗缺血作用。最后会注意到，从抗缺血活性的观点以及从抗高血压作用的观点来看，本发明产物的活性的比普萘洛尔(临床上用于治疗心肌缺血的常规药物)更强。

2.对豚鼠回肠的刺激作用

将系于等长拉力计上的纵向肌肉带悬于Tyrode’s溶液中并在1g的张力下拉紧(G.M.Drew，Brit.J.Pharmacol.64，(1978)，293-300；M.Andre’jak ctal.，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharm-macol.314，(1980)，83-87)。

电刺激与回肠段相关的副交感神经引起肌肉收缩。在突触前α₂激动剂存在下，这种收缩被减小，而且收缩被减小的大小取决于所使用激动剂的浓度。同时存在α₂-拮抗剂如α-育亨宾宁碱时，拮抗这种作用。在浓度增加范围为10^-10到10^-4摩尔1L下，试验被研究的化合物。

测定减少30％肌收缩张力时的IC₃₀浓度(以摩尔/L表示)。表II显示由本发明化合物获得的IC₃₀浓度(以摩尔/L表示)。

表II

抑制豚鼠回肠的收缩

化合物 IC₃₀(摩尔/l)

A 3×10^-8

B 8.8×10^-10

C 3.2×10^-8

D 1.8×10^-9

E 1.7×10^-9

F 3.7×10^-9

G 3×10^-8

H 3.6×10^-8

I 8×10^-6

J 1.3×10^-7

K 1.6×10^-8

羟甲唑啉 1.2×10^-8

在α-育亨宾宁碱以10^-6摩尔/L浓度存在下，减少30％肌收缩张力所必需的化合物的浓度是较高的，并变得高于10^-6摩尔/L，这证明本发明化合物确实在突触前α₂-肾上腺能受体上起作用。表II也说明，本发明化合物的活性至少与常规的突触前α₂激动剂如羟甲唑啉一样(如果不是更强的话)。

3.突触后α₁拮抗活性

一种非选择性α-激动剂如去甲肾上腺素诱导分离的大鼠主动脉持续收缩(J.M.Van Rossum Arch.Int.Pharmacodyn.143，(1963)，299-330)。α₄-肾上腺素能阻断物如哌唑嗪能抑制这种收缩。在本试验中，用去甲肾上腺素以3.2×10^-8摩尔/L的浓度来进行对照收缩。洗涤并稳定样本后，将被试验化合物加到浴器中。被试验化合物加入后5分钟，加入去甲肾上腺素，并测量对由去甲肾上腺素诱导的收缩的抑制作用。接着，增加被试验化合物的浓度来第二次和第三次评价对由去甲肾上腺素诱导的收缩的抑制作用。

下表III给出对由去甲肾上腺素诱导的收缩产生30％抑制作用的浓度，以摩尔/升来表示。

表III

突出后α₁-抗活性

化合物 ED₃₀(摩尔/l)

A 2.1×10^-8

B 3.3×10^-8

C 1.0×10^-7

D 4.2×10^-7

E 4.6×10^-7

F 2.3×10^-7

G 7.2×10^-8

H 2.1×10^-7

I 1.8×10^-6

J 2.9×10^-6

哌唑嗪 2.3×10^-10

尽管活性比哌唑嗪(如上所述，它不具有抗缺血作用)小，但本发明化合物通常以微摩尔/L或更低的次序浓度显示α₁-拮抗活性。这些活性和突触前α₂激动特性说明本发明化合物同时具有抗缺血和抗高血压的特性。

4.毒性

通过Irwin’s试验法(S.Irwin，Psychopharmacologia(Berl.)，13，(1968).222-257)，在雄性NMRI小鼠中测定本发明化合物的毒性。

腹膜内给予以3只为一组的小鼠渐进剂量的被研究产物，直到达到致死剂量(使三只动物中的两只在48小时内死亡的剂量)。下表IV给出所观察的本发明化合物的致死剂量。由该表可见，本发明化合物的毒性并不很高。

表IV

毒性

化合物致死剂量

(mq/kg)

A 228.3

B ＞67.9

C 214.3

D ＞68.6

E 127.8

F 214.3

G 118.9

H 236.7

I 228.3

J 258.3

K ＞85.4

含本发明化合物的药用组合物可以口服，非肠道或肠道给药。

可用于口服给药的药用组合物可以是固体或液体，例如剂型为片剂(包衣或未包衣的)，丸剂，糖衣丸，明胶胶囊，溶液剂，糖浆剂等。

类似地，用于非肠道给药的组合物是这种给药方式已知的药用组合物，例如水性或油状溶液，悬浮液或乳浊液。用于肠道给药的，含本发明化合物的组合物通常以栓剂的剂型使用。

按药剂人员通常使用的方法制备药用剂型如注射溶液，注射悬浮液，片剂，滴剂，栓剂等。

本发明化合物与固体或液体，无毒，可药用的载体，并且可有可无地与分散剂，崩解剂，稳定剂等混合。如果需要，也可以加入矫味和着色剂等。

根据病人和给药方式，并且特别根据给药次数，药用组合物中活性化合物的比例可以在很大限度内变化。

至于每日剂量，依赖于给药方式，可以在很大剂量单位范围内变化。例如，静脉注射每日剂量可以从2-250μg的活性化合物，每日一或两次，或者口服给药可以再从20μg-5mg的活性化合物，每日一或两次。

通过含本发明化合物的组合物的非限定实施例如下给出：

a)静脉给药用无菌溶液的实例：活性化合物 0.25mg醋酸钠 19.15mg醋酸 3.59mg氯化钠 81.0mg无菌水加至10ml

(溶液无菌过滤后，装在10ml棕色安瓿中)。

b)片剂处方的实例：活性化合物 0.5mg玉米淀粉 38mg乳糖 63mg硬酯酸镁 1.2mg聚乙烯吡咯烷酮 2.5mg

为说明本发明取代的1H-咪唑的制备及其中间体的制备，给出下列非限定实施例。实施例1.制备式14-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1H-咪唑(n＝2；R₁，R₂，E₃和R₄＝H，卤素或具有C₁-C₄的烷基或烷氧基；并且R₅＝H或具有C₁-C₄的烷基)。1.1. 制备式V的起始溴化衍生物。1.1.a. 1-(3-溴丙基)-2-甲苯。

按R.Durand-Dran在Ann.Chim.(巴黎)，4(1959)，45-86中所述的方法来制备该化合物。1.1.b. 1-(3-溴丙基)-3-甲苯。

按M.T.Bogert等人在J.Am.Chem.Soc.，56(1934)，959-963中所述的方法来制备该化合物。1.1.c. 1-(3-溴丙基)-3-氯苯

按H.Konig等人在Chem.Ber.，92(1959)，429-433中所述的方法来制备该化合物。1.1.d. 1-(3-溴丙基)-3-(1-甲基乙氧基)苯。1.1.e. 1-(3-溴丙基)-2，3-二甲氧基苯。1.1.f. 1-(3-溴丙基)-3，4-二甲氧基苯。1.1.g. 1-(3-溴丙基)-3-甲氧基苯。1.1.h. 1-(3-溴丙基)-2-甲氧基苯。1.1.j. 1-(3-溴丙基)-2-氯-5-甲氧基苯。按T.Horaguchi等人在J.Het.Chem.，26(1989)，365-369中所述的方法来制备化合物1.1.d，1.1.e，1.1.f，1.1.g，1.1.h和1.1.j。1.2 制备式VI的起始物1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-甲醛。1.2.a 1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-甲醛。

按J.L.Kelley等人在J.Med.Chem.，20(1977)，721-723中所述的方法来制备该化合物。1.2.b 5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-甲醛。

按美国专利号4,923,865中实施例1.B.3.c中所述的方法来制备该化合物。1.3 制备式II4-苯基-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇。

按下述方法制备这些化合物：制备在140mml干乙醚中含0.235mol实施例1制备的溴化衍生物的溶液。在氮气下，将0.25mole镁屑，140ml经钠/铅合金干燥的乙醚，碘结晶和约14ml(10％)以上制备的溴化衍生物的溶液导入安装有机械搅拌器，温度计，回流冷凝器和恒压滴液漏斗的4升4颈圆底烧瓶中。将混合物加热到反应开始的回流温度，然后逐渐并以混合物保持在回流温度的速度加入剩余的溴化衍生物溶液(90％)。在回流温度下，将混合物保持1小时以上，然后冷却至室温并滴加在1.25升干四氢呋喃中含0.23摩尔实施例1.2中制备的1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-甲醛的溶液。将反应混合物保持在室温1-4小时，同时通过HPLC色谱法监测反应。当认为反应结束时，将反应混合物在冰浴中冷却并滴加600ml饱和氯化铵水溶液。在室温下，将混合物搅拌半小时之后倾析。水相用250ml乙醚洗涤三次并将有机相收集到一起，然后经硫酸钠干燥。蒸掉溶剂并通过制备型HPLC色谱层析来纯化得到的油(固定相：15-40μm的硅胶；洗脱剂：98∶2(V/V)二氯甲烷-甲醇混合物)。1.3.a 4-(2-甲基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇。

从实施例1.1.a和1.2.a制备的起始化合物可得到该化合物。将得到的4-(2-甲基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇，用乙酸乙酯重结晶。

产率：65％

M.Pt：125.1℃。

C₃₃H₃₂N₂O的元素分析，用％表示：计算： C83.86 H6.83 N5.93实测： 83.68 6.91 5.991.3.b 4-(3-甲基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇。

从实施例1.1.b和1.2.a制备的起始化合物可得到该化合物。将得到的4-(3-甲基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇，用乙酸乙酯重结晶。

产率：53％

M.Pt.：105.6℃

C₃₃H₃₂N₂O的元素分析，用％表示：计算： C83.86 H6.83 N5.93实测： 84.00 7.07 6.081.3.c 4-(3-氯苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4基)-1-丁醇。

从实施例1.1.c和1.2.a制备的起始化合物可得到该化合物。将得到的4-(3-氯苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇，用乙酸乙酯重结晶。

产率：45％

M.Pt.：127.6℃

C₃₂H₂₉ClN₂O的元素分析，用％表示：计算： C77.96 H5.92 N5.68实测： 78.08 6.02 5.461.3.d 4-(3-(1-甲基乙氧基)苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇。

从实施例1.1.d和1.2.a制备的起始化合物可得到该化合物。产品用于以下步骤(实施例1.4.d)。

产率：≈25％

质谱：516(M⁺)，498(M⁺-水)，273(三苯基甲基阳离子)，243(M⁺-三苯基甲基阳离子)。1.3.e 4-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇。

从实施例1.1.e和1.2.a制备的起始化合物可得到该化合物。将得到的4-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇，用乙醚重结晶。

产率：32.4％

M.Pt.：95-99℃

C₃₄H₃₄N₂O₃的元素分析，用％表示：计算： C78.76 H6.56 N5.40实测： 78.47 6.58 5.471.3.f 4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4基)-1-丁醇。

从实施例1.1.f和1.2.a制备的起始化合物可得到该化合物。将得到的4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇，用乙酸乙酯重结晶。

产率：25.5％

M.Pt.：145-146℃

C₃₄H₃₄N₂O₃的元素分析，用％表示：计算： C78.73 H6.60 N5.40实测： 78.98 6.70 5.401.3.g 4-(3-甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇。

从实施例1.1.g和1.2.a制备的起始化合物可得到该化合物。将得到的4-(3-甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇，用乙酸乙酯重结晶。

产率：42.4％

M.Pt.：105-112℃

C₃₃H₃₂N₂O₂的元素分析，用％表示：计算： C81.15 H6.56 N5.74实测： 80.55 6.65 5.601.3.h 4-(2-甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑4-基)-1-丁醇。

从实施例1.1.h和1.2.a制备的起始化合物可得到该化合物。将得到的4-(2-甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇，用甲苯重结晶。

产率：20％

M.Pt.：161℃

C₃₃H₃₂N₂O₂的元素分析，用％表示：计算： C81.11 H6.60 N5.73实测： 81.40 6.62 5.781.3.i 4-(3-甲氧基苯基)-1-(5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇。

从实施例1.1.g和1.2.b制备的起始化合物可得到该化合物。将得到的4-(3-甲氧基苯基)-1-(5-甲基-1-三苯基甲基1H-咪唑-4-基)-1-丁醇，用乙酸乙酯重结晶。

产率：7％

M.Pt.：155℃

C₃₄N₃₄N₂O₂的元素分析，用％表示：计算： C81.24 H6.82 N5.57实测： 80.95 6.84 5.391.3.j. 4-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇。

从实施例1.1.j和1.2.a制备的起始化合物可得到该化合物。产品用于以下步骤(实施例1.4.j)。

产率：57％1.4. 式II4-苯基-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇的环化

按下列方法进行环化：在室温下，将1g实施例1.3制备的4-苯基-1-(1-三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇溶解在10ml 99％的甲酸中。将反应混合物加热至回流温度1-12小时同时通过反相HPLC色谱法来监测反应的进展。当认为反应结束时，在减压下蒸掉甲酸并将蒸馏残余物溶解在甲苯-水的混合物中。将水相倾析并用相同体积的甲苯洗涤。通过加入氢氧化钠的水溶液将水相调至PH9并用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机相并在减压下蒸去溶剂。通过制备型HPLC色谱层析来纯化得到的油。1.4.a 4-(1，2，3，4-四氢-5-甲基-1-萘基)-1H-咪唑。

从实施例1.3.a制备的化合物可得到该化合物。将反应混合物保持在回流温度8小时。在下列条件下进行制备型色谱法：固定相：硅胶；洗脱剂：97.5∶2.5∶0.25(V/V/V)二氯甲烷-甲醇-12mol/1的氨水溶液的混合物。将最后得到的4-(1，2，3，4-四氢-5-甲基-1-萘基)-1H-咪唑，用乙酸乙酯重结晶。

产率：79.4％

M.Pt.：134.9％

C₁₄H₁₆N₂的元素分析，用％表示：计算： C79.2 H7.6 N13.2实测： 79.15 7.85 13.551.4.b 4-(1，2，3，4-四氢-6-甲基-1-萘基)-1H-咪唑和4-(1，2，3，4-四氢-8-甲基-1-萘基)-1H-咪唑。

从实施例1.3.b可得到这两个异构体。将反应混合物保持在回流温度1小时。在下列条件下进行制备型色谱层析：固定相：硅胶；洗脱剂：95∶5∶0.5(V/V/V)二氯甲烷-2-丙醇，12mol/l的氨水溶液的混合物。将4-(1，2，3，4-四氢-6-甲基-1-萘基)-1H-咪唑用乙酸乙酯重结晶。

产率：8％

M.Pt.：138.8℃

C₁₄H₁₆N₂的元素分析，用％表示：计算： C79.2 H7.6 N13.19实测： 79.14 7.99 13.22并将4-(1，2，3，4-四氢-8-甲基-1-萘基)-1H-咪唑用乙酸乙酯-乙醚的混合物重结晶。

M.Pt：162℃

C₁₄H₁₆N₂的元素分析，用％表示：计算： C79.2 H7.6 N13.19实测： 79.48 7.98 13.421.4.c 4-(6-氯-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1H-咪唑和4-(8-氯-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1H-咪唑。

从实施例1.3.c制备的化合物可得到这两个异构体。将反应混合物保持在回流温度12小时。在下列条件下进行制备型色谱分析：固定相：硅胶；洗脱剂90∶10∶5(V/V/V)乙酸乙酯-己烷-氨水溶液(用乙醇将12mol/l的氨水稀释至10％)的混合物。将得到的产品用乙酸乙酯重结晶。4-(6-氯-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1H-咪唑

M.Pt.151.7℃

C₁₃H₁₃ClN₂的元素分析，用％表示：计算： C67.1 H5.63 N12.04实测： 67.0 5.7 12.59和4-(8-氯-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1H-咪唑。

M.Pt.：182.9℃

C₁₃H₁₃ClN₂的元素分析，用％表示：计算： C67.1 H5.63 N12.04实测： 67.04 5.68 12.261.4.d 4-(1，2，3，4-四氢-6-(1-甲基乙氧基)-1-萘基)-1H-咪唑和4-(1，2，3，4-四氢-8-(1-甲基乙氧基)-1-萘基)-1H-咪唑。

从实施例1.3.d制备的化合物可得到这两个异构体。将反应混合物保持在回流温度6小时。在下列条件下进行制备型色谱分析：固定相：硅胶；洗脱剂：96∶4∶0.5(V/V/V)二氯甲烷-乙醇-12mol/的氨水溶液的混合物。将得到的产品用乙酸乙酯-乙醚的混合物重结晶。4-(1，2，3，4-四氢-6-(1-甲基乙氧基)-1-萘基)-1H-咪唑。

产率：13％

M.Pt：111.9℃

C₁₆H₂₀N₂O的元素分析，用％表示：计算： C74.96 H7.9 N10.93实测： 74.75 8.14 10.85和4-(1，2，3，4-四氢-8-(1-甲基乙氧基)-1-萘基)-1H-咪唑。

M.Pt.：133.5℃

C₁₆H₂₀N₂O的元素分析，用％表示：计算： C74.96 H7.9 N10.93实测： 74.93 8.14 10.911.4.e 4-(1，2，3，4-四氢-5，6-二甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑。

从实施例1.3.e制备的化合物可得到该化合物。将反应混合物保持在回流温度3小时。通过用乙酸乙酯重结晶来分离4-(1，2，3，4-四氢-5，6-二甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑。

产率：60％

M.Pt.：160℃

C₁₅H₁₈N₂O₂的元素分析，用％表示：计算： C69.76 H6.97 N10.85实测： 70.00 7.03 10.771.4.f 4-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑。

从实施例1.3.f制备的化合物可得到该化合物。将反应混合物保持在回流温度3小时。通过用乙酸乙酯重结晶来分离4-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑。

产率：73％

M.Pt.：140℃

C₁₅H₁₈N₂O₂的元素分析，用％表示：计算： C69.76 H6.9 N10.85实测： 69.30 7.41 10.501.4.g 4-(1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑和4-(1，2，3，4-四氢-8-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑。

从实施例1.3.g制备的化合物可得到这两个异构体。将反应混合物保持在回流温度3小时。在下列条件下进行制备型色谱分析：固定相：硅胶；洗脱剂：97.5∶2.5(V/V)二氯甲烷-甲醇的混合物。

将4-(1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-萘基)-1H-咪唑用乙酸乙酯重结晶。

产率：33％

M.pt.：160-165℃

C₁₄H₁₆N₂O的元素分析，用％表示：计算： C73.65 H7.06 N12.27实测： 73.70 7.05 12.27并将4-(1，2，3，4-四氢-8-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑用乙醚重结晶。

产率：46％

M.Pt.：135-140℃

C₁₄H₁₆N₂O的元素分析，用％表示：计算： C73.65 H7.06 N12.27实测： 73.30 7.12 12.271.4.h 4-(1，2，3，4-四氢-5-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑。

从实施例1.3.h制备的化合物可得到该化合物。将反应混合物保持在回流温度2小时。在下列条件下进行制备型色谱分析：固定相：硅胶；洗脱剂：95∶5(V/V)二氯甲烷-甲醇的混合物。将得到的4-(1，2，3，4-四氢-5-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑用甲苯重结晶。

产率：20％

M.Pt.：156℃

C₁₄H₁₆N₂O的元素分析，用％表示：计算： C73.65 H7.06 N12.27实测： 73.43 7.09 12.101.4.i 5-甲基-4-(1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑和5-甲基-4-(1，2，3，4-四氢-8-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑。

从实施例1.3.i制备的化合物可得到这两个异构体。将反应混合物保持回流温度2小时。在下列条件下进行制备型色谱分析：固定相：硅胶；洗脱剂：97∶3(V/V)二氯甲烷-甲醇的混合物。

将5-甲基-4-(1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑用2-丙醇重结晶。

M.Pt.：216℃

C₁₅H₁₈N₂O的元素分析，用％表示：计算： C74.34 H7.49 N11.56实测： 74.01 7.58 11.22并将5-甲基-4-(1，2，3，4-四氢-8-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑用2-丙醇-二(1-甲基乙基)醚的混合物重结晶。

M.Pt.：135℃

C₁₅H₁₈N₂O的元素分析，用％表示：计算： C74.34 H7.49 N11.56实测： 73.61 7.70 11.361.4.j 4-(5-氯-1，2，3，4-四氢-8-甲氧基-萘基)-1H-咪唑。

从实施例1.3.j制备的化合物可得到该化合物。将反应混合物保持在回流温度3小时。用氯仿将4-(5-氯-1，2，3，4-四氢-8-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑从反应介质中萃取出来并用该溶剂重结晶。

产率：81％

M.Pt.：204℃

C₁₄H₁₅ClN₂O的元素分析，用％表示：计算： C64.0 H5.75 N10.66实测： 63.82 5.82 10.531.5 制备光学活性的4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1H-咪唑。

(+)-4-(1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑和(-)-4-(1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑。

按照色谱法，在手征性载体上(购于DAICEL公司的CHIRACELOJ：对甲基苯甲酸纤维素，用80∶20∶0.1(V/V/V)己烷-2-丙醇-二乙胺的混合物作洗脱剂来解析实施列1.4.g制备的外消旋的4-(1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑。先洗脱下来的是(+)-4-(1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑：

用乙酸乙酯重结晶的产率：66％

M.Pt.：183℃

[α]_D ²⁵：+13.85℃(C＝1，甲醇)接着洗脱下来的是(-)-4-(1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑。

用乙酸乙酯重结晶后的产率：62％

M.Pt.：183℃

[α]_D ²⁵：-14.0℃(c＝1，甲醇)实施例2、制备式VI 4-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-咪唑(n＝1，R₁，R₂，R₃和R₄＝H，卤素或具有C₁-C₄的烷基或烷氧基和R₅＝H或具有C₁-C₄的烷基)。2.1 制备式VIII的起始物1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-乙酮。1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-乙酮

按美国专利4,814,343实施例1.1B.4中所述的方法来制备该化合物。2.2制备式IX 3-苯基-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烯-1-酮。2.2.a 3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烯-1-酮。

在室温下，用超过5小时的时间，将0.149摩尔的2，3-二甲氧基苯甲醛加到在800ml乙醇和186ml 2N氢氧化钠水溶液的混合液中含0.149摩尔实施例2.1制备的1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-乙酮的溶液中。然后，通过加入5N盐酸水溶液将反应介质调至PH7.5。蒸掉乙醇并且产生固体沉淀。滤出固体并在干燥前用水洗涤。将固体重新溶解在2升煮沸的2-丙醇中并滤掉不溶的盐。蒸掉一半2-丙醇并将3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基)-2-丙烯-1-酮重结晶。

产率：75％

M.Pt.：175-186℃

C₃₃H₂₈N₂O₃的元素分析，用％表示：计算： C79.2 H5.60 N5.6实测： 78.25 5.70 5.372.2.b 3-(3-甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烯-1-酮。

按实施例2.2.a所述的方法，从3-甲氧基苯甲醛开始制备该化合物。

产率：98％

M.Pt.：173-175℃

C₃₂H₂₆N₂O₂的元素分析，用％表示：计算： C81.68 H5.56 N5.95实测： 81.65 5.62 5.992.3 制备式X 3-苯基-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丙酮。2.3.a 3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丙酮。

在4kg氢气压力下并且在含3g氧化铂下，在20℃，将在800ml乙酸中的0.108摩尔实施例2.2.a制备的3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烯-1-酮氢化。在反应终点，滤掉催化剂并在减压下蒸去乙酸。

通过色谱法来纯化残留物(载体：硅胶；洗脱剂：99∶1∶0.1(V/V/V)二氯甲烷-甲醇-12mol/l的氨水溶液的混合物)。首先分离出3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丙酮并用于以下步骤(实施例2.4.a)，而且，通过继续色谱分析(洗脱剂：95∶5∶0.5(V/V/V)二氯甲烷-甲醇-12mole/l的氨水溶液的混合物)，接着分离出3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)-1-丙酮，该产品也用于以下步骤(例如2.5.a)。2.3.b 3-(3-甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丙酮。

按实施例2.3.a所述的方法得到该化合物。通过色谱分析，首先分离出3-(3-甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丙酮并用于以下步骤(实施例2.4.b)，并且通过继续色谱分析，接着分离出3-(3-甲氧基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)-1-丙酮，用乙酸乙酯重结晶并用于以下步骤(实施例2.5.b)。2.4制备式XI 1-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-1-丙酮2.4.a 3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)-1-丙酮。

在100ml甲酸中，将17.88g(0.0687mmole)实施例2.3.a制备的3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丙酮，在80℃下加热半小时。然后将反应介质冷却至室温并将冷却期间沉淀的三苯甲醇滤掉，蒸去甲酸并将残留物溶解在水中。通过加入12mmole/l的氨水溶液将水相调至PH9。滤出已形成的沉淀物并干燥，得到8.35g 3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)-1-丙酮。

产率：90％

M.Pt.：120-125℃

C₁₄H₁₆N₂O₃的元素分析，用％表示：计算： C64.6 H6.2 N10.76实测： 64.04 6.21 10.332.4.b 3-(3-甲氧基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)-1-丙酮。

用实施例2.4.a相同的方法并用10.28g(0.0217mole)实施例的2.3.b制备的3-(3-甲氧基苯基)-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丙酮作为起始物来制备该化合物，用乙酸乙酯重结晶后，得到3.18g 3-(3-甲氧基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)-1-丙酮。

产率：73％

M.Pt：127-129℃

C₁₃H₁₄N₂O₂的元素分析，用％表示：计算： C67.82 H6.08 N12.17实测： 67.18 6.10 11.702.5制备式III 4-(1H-茚-3-基)-1H-咪唑。2.5.a 4-(6，7-二甲氧基-1H-茚-3-基)-1H-咪唑

在室温下，将5g(0.0206mole)实施例2.4.a(和/或实施例2.3.a)制备的3-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)-1-丙酮在100ml 50∶50(V/V)的85％磷酸和95％硫酸的混合物中搅拌16小时。将反应介质倾在冰上，通过加入冷却到低于10℃的氢氧化钠水溶液，将混合物调至PH7.5，并且用二氯甲烷萃取混合物。将溶剂从有机相中蒸去并通过色谱法来处理残留物(固定相：硅胶；洗脱剂：95∶5(V/V)二氯甲烷-甲醇混合物)。得到2.3g4-(6，7-二甲氧基-1H-茚-3-基)-1H-咪唑。

产率：41％

M.Pt.：150℃2.5.b 4-(6-甲氧基-1H-茚-3-基)-1H-咪唑。

用实施例2.5.a同样的方法并用12.93g(0.0562mole)实施例2.4.b(和/或实施例2.3.b)制备的3-(3-甲氧基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)-1-丙酮作起始物来制备该化合物，用乙腈重结晶后，得到3.76g 4-(6-甲氧基-1H-茚-3-基)-1H-咪唑。

产率：31.5％

M.Pt.：170℃

C₁₃H₁₂N₂O的元素分析，用％表示：计算： C73.56 H5.70 N13.20实测： 73.50 5.70 13.232.6 式III4-(1H-茚-3-基)-1H-咪唑的氢化2.6.a 4-(2，3-二氢-4，5-二甲氧基-1H-茚-1-基)-1H-咪唑。

在40℃，在2kg氢气压力下，在披钯碳(Pd10％)存在下，将在200ml甲醇中的2.3g(0.0095mole)实施例2.5.a制备的4-(6，7-二甲氧基-1H-茚-3-基)-1H-咪唑氢化。在反应终点，滤出催化剂并蒸去甲醇。用乙酸乙酯重结晶残留物并得到4-(2，3-二氢-4，5-二甲氧基-1H-茚-1-基)-1H-咪唑。

M.Pt.：156-158℃

C₁₄H₁₆N₂O₂的元素分析，用％表示：计算： C68.83 H6.60 N11.47实测： 68.94 6.63 11.342.6.b 4-(2，3-二氢-5-甲氧基-1H-茚-1-基)-1H-咪唑。

按实施例2.6.a所述的方法，用实施例2.5.b制备的4-(6-甲氧基-1H-茚-3-基)-1H-咪唑作为起始物来制备该化合物。

产率：81.2％

M.Pt.：180-182℃

C₁₃H₁₄N₂O的元素分析，用％表示：计算： C72.89 H6.54 N13.08实测： 73.14 6.58 12.68实施例3制备式I5，6，7，8-四氢-5-(1H-咪唑-4-基)-萘酚和2，3-二氢-1-(1H-咪唑-4-基)-1H-茚酚(n＝1或2：R₁，R₂，R₃和/或R₄＝OH；并且R₅＝H或具有C₁-C₄的烷基)。

按下列方法来制备化合物：在20ml在沸点恒沸的氢溴酸中，将1g至少携带一个具有1-4个碳原子的烷氧基的4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1H-咪唑或4-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-咪唑加热半小时。然后在减压下蒸去氢溴酸并将残留物溶解在水中，并且通过加入氢氧化钠的水溶液调至PH10。在减压下蒸去水并在沸点用L-丙醇提取。滤掉不溶性盐并部分蒸去溶剂直至出现结晶。如果用该方法不能分离这些化合物，按下列方法产生相应的氯化氢：将气态氢氯酸溶解在2-丙醇中并将先前产生的粗品化合物加到该溶液中。将已形成的沉淀滤出并且如果必要，通过重结晶来纯化。3.a(+)-5，6，7，8-四氢-5-(1H-咪唑-4-基)-2-萘酚

从1.5g实施例1.5制备的(+)-4-(1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑开始制备该化合物，得到0.7g(+)-5，6，7，8-四氢-5-(1H-咪唑-4-基)-2-萘酚。

M.Pt.：243-246℃

[α]_D ²⁵：+5.11°(c＝1，甲醇)

C₁₃H₁₄N₂O的元素分析，用％表示：计算： C72.87 H6.58 N13.07实测： 72.23 6.80 12.643.b(-)-5，6，7，8-四氢-5-(1H-咪唑-4-基)-2-萘酚。

从1.5g实施例1.5制备的(-)-4-(1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑开始制备该化合物，得到0.6g(-)-5，6，7，8-四氢-5-(1H-咪唑-4-基)-2-萘酚。

M.Pt.：243-246℃

[α]_D ²⁵：-5.5℃(c＝1，甲醇)3.c 5，6，7，8-四氢-5-(1H-咪唑-4-基)-2，3-萘二酚盐酸盐。

从1.5g实施例1.4.f制备的4-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑开始制备该化合物，得到0.63g 5，6，7，8-四氢-5-(1H-咪唑-4-基)-2，3-萘二酚盐酸盐。

M.Pt.：238-242℃

C₁₃H₁₄N₂O₂·HCl的元素分析，用％表示：计算： C58.54 H5.67 N10.50实测： 57.21 5.73 10.173.d 5，6，7，8-四氢-5-(1H-咪唑-4-基)-1，2-萘二酚盐酸盐。

从10.18g实施例1.4.e制备的4-(1，2，3，4-四氢-5，6-二甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑开始制备该化合物，用2-丙醇-二(1-甲基乙基)醚的混合物重结晶后，得到6.93g 5，6，7，8-四氢-5-(1H-咪唑-4-基)-1，2-萘二酚盐酸盐。

产率：66％

M.Pt：245-250℃

C₁₃H₁₄N₂O₂·HCl的元素分析，用％表示：计算： C58.53 H5.63 N10.50 Cl13.32实测： 58.47 5.66 10.53 12.863.e 5，6，7，8-四氢-5-(1H-咪唑-4-基)-1-萘酚盐酸盐。

从1.66g实施例1.4.h制备的4-(1，2，3，4-四氢-5-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑开始制备该化合物，用2-丙醇-二(1-甲基乙基)醚的混合物重结晶后，得到1.28g 5，6，7，8-四氢-5-(1H-咪唑-4-基)-1-萘酚盐酸盐。

产率：85％

M.Pt.：215-222℃

C₁₃H₁₄N₂O·HCl的元素分析，用％表示：计算： C62.27 H6.03 N11.17实测： 60.36 6.07 10.393.f 2，3-二氢-1-(1H-咪唑-4-基)-1H-茚-4，5-二酚盐酸盐。

从0.4g实施例2.6.a制备的4-(2，3-二氢-4，5-二甲氧基-1H-茚-1-基)-1H-咪唑开始制备该化合物，得到0.5g 2，3-二氢-1-(1H-咪唑-4-基)-1H-茚-4，5-二酚盐酸盐。

产率：83％

M.Pt：240-245℃

C₁₂H₁₂N₂O₂·HCl的元素分析，用％表示：计算： C57.04 H5.19 N11.09实测： 56.96 4.84 10.933.g 2，3-二氢-1-(1H-咪唑-4-基)-1H-茚-5-酚酸盐。

从2g实施例2.6.b制备的4-(2，3-二氢-5-甲氧基-1H-茚-1-基)-1H-咪唑开始制备该化合物，得到0.36g 2，3-二氢-1-(1H-咪唑-4-基)-1H-茚-5-酚盐酸盐。

M.Pt.：170℃

C₁₂H₁₂N₂O·HCl的元素分析，用％表示：计算： C60.88 H5.53 N11.83 Cl^-114.98实测： 60.99 5.60 11.55 14.46

Claims

1.一种化合物，选自下式的取代的4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1H-咪唑和取代的4-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-咪唑、其光学活性异构体及其外消旋混合物或其无毒可药用酸加成盐：

其中n＝1或2

R₁、R₂、R₃和R₄可相同或不同，各自代表氢或卤原子，羟基，或烷基或烷氧基，且

R₅为氢原子或烷基，

其条件是当n为2时，R₁、R₂、R₃和R₄和R₅不能同时为氢，

烷基和烷氧基具有1到4个碳原子。

2.权利要求1的化合物，其为(+)-4-(1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑或其无毒可药用酸加成盐。

3.权利要求1的化合物，其为4-(1，2，3，4-四氢-5-甲基-1-萘基)-1H-咪唑或其无毒可药用酸加成盐。

4.权利要求1的化合物，其为4-(2，3-二氢-5-甲氧基-1H-茚-1-基)-1H-咪唑或其无毒可药用酸加成盐。

5.权利要求1的化合物，其为(+)-5，6，7，8-四氢-5-(1H-咪唑-4-基)-2-萘酚或其无毒可药用酸加成盐。

6.权利要求1的化合物，其为4-(1，2，3，4-四氢-5-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑或其无毒可药用酸加成盐。

7.权利要求1的化合物，其为5，6，7，8-四氢-5-(1H-咪唑-4-基)-1-萘酚或其无毒可药用酸加成盐。

8.权利要求1的化合物，其为4-(1，2，3，4-四氢-6-甲基-1-萘基)-1H-咪唑或其无毒可药用酸加成盐。

9.权利要求1的化合物，其为2，3-二氢-1-(1H-咪唑-4-基)-1H-茚-5-酚或其无毒可药用酸加成盐。

10.权利要求1的化合物，其为4-(1，2，3，4-四氢-8-甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑或其无毒可药用酸加成盐。

11.权利要求1的化合物，其为4-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-1-萘基)-1H-咪唑或其无毒可药用酸加成盐。

12.权利要求1的化合物，其为5，6，7，8-四氢-5-(1H-咪唑-4-基)-2，3-萘二酚或其无毒可药用酸加成盐。

13.一种制备权利要求1所给出的式1的4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1H-咪唑的方法，其中n＝2且R₁、R₂、R₃和R₄各自代表氢或卤原子，烷基或烷氧基，该烷基和烷氧基具有1到4个碳原子，该方法包括环化下式的4-苯基-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丁醇：

其中R₁、R₂、R₃和R₄定义同上且R₅代表氢原子或具有1到4个碳原子的烷基。

14.一种制备权利要求1中所给出的式I的取代的4-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-咪唑的方法，其中n＝1且R₁、R₂、R₃和R₄各自为氢或卤原子，烷基或烷氧基，该烷基和烷氧基具有1到4个碳原子，该方法包括用分子氢催化氢化下式4-(1H-茚-3-基)-1H-咪唑

其中R₁、R₂、R₃和R₄定义同上，且R₅表示氢原子或烷基，该烷基具有1到4个碳原子。

15.一种制备权利要求给出的式1的取代的1H-咪唑的方法，其中R₁、R₂、R₃和R₄至少有一个表示羟基，该方法包括选择性地脱去下式取代的1H-咪唑中的一个或多个具有1到4个碳原子的烷氧基

其中n＝1或2且R₁’、R₂’、R₃’和R₄’表示氢或卤原子，烷基或烷氧基，该烷基或烷氧基具有1至4个碳原子，R₁’、R₂’、R₃’和R₄’至少一个为烷氧基且R₅定义同权利要求1。

16.权利要求1的取代的1H-咪唑用于制备在需要其治疗的病人中实现抗缺血作用的药物的用途。

17.权利要求1的取代的1H-咪唑用于制备在需要其治疗的病人中完成抗高血压作用的药物的用途。

18.权利要求1的取代的1H-咪唑用于制备在需要其治疗的病人中同时实现抗缺血作用和抗高血压作用的药物的用途。

19.权利要求1的取代的1H-咪唑用于制备在需要其治疗的病人中产生突触前α₂-激动活性的药物的用途。

20.权利要求1的取代的1H-咪唑用于制备在需要其治疗的病人中产生突触后α₁-拮抗活性的药物的用途。

21.权利要求1的取代的1H-咪唑用于制备在需要其治疗的病人中同时产生突触前α₂-激动和突触后α₁-拮抗活性的药物的用途。

22.一种药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求1的取代的1H-咪唑和可药用的固体或液体稀释剂或载体。