FI102167B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen aminoalkyylibent seenijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen aminoalkyylibent seenijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI102167B FI102167B FI902769A FI902769A FI102167B FI 102167 B FI102167 B FI 102167B FI 902769 A FI902769 A FI 902769A FI 902769 A FI902769 A FI 902769A FI 102167 B FI102167 B FI 102167B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- dimethylamino
- compound
- general formula
- lower alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C225/04—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
- C07C225/08—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
- C07C225/12—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings with doubly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms being part of rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
102167 .
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substatuoitujen ami-noalkyylibentseeni johdannaisten valmis tautiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien substituoi-5 tujen yhdisteiden valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on
Rl ^Y-C°-Y^R (I) 10 jossa R1 ja R2 ovat kumpikin vetyjä tai alempia alkyyli- tai alkenyyliryhmiä tai muodostavat yhdessä suoraketjuisen 2-4 hiiliatomia sisältävän alkyleenin, Q on alkyleeni, jossa on 2 - 11 hiiliatomia ja vähintään 2 hiiliatomia kahden vapaan valenssin välissä, tai alkenyleeni, jossa on 15 4-11 hiiliatomia ja vähintään 4 hiiliatomia kahden va paan valenssin välissä, ja Y ja Y' ovat kumpikin suoria sidoksia tai ryhmiä -CH2-, -CH2CH2- tai -CH=CH-, ryhmä R1R2N-Q-CH2- on liittynyt A:11a merkityn renkaan 3- tai 4-asemaan, ja symboli R tarkoittaa, että rengas on substi-20 tuoimaton tai halogeeni-, trifluorimetyyli-, syaani-, nitro-, alempialkyyli- tai alempialkoksisubstituoitu, jolloin Y ja Y' eivät ole samanaikaisesti suoria sidoksia, kun R1 ja R2 ovat molemmat vetyjä tai alempia alkyyliryhmiä tai muodostavat yhdessä suoraketjuisen 2-4 hiiliatomia si-25 sältävän alkyleenin ja Q on suoraketjuinen alkyleeni, jossa on vähemmän kuin 4 hiiliatomia, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Näillä yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Ne ovat varsinkin sientenvastaisia aineita ja 30 niillä on synergististä vaikutusta yhdistettyinä sellaisten tunnettujen, sientenvastaisesti vaikuttavien aineiden kanssa, jotka ehkäisevät steroli-biosynteesiä, kuten ketokonatsoli ja terbinafiini. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan siten käyttää lääkkeinä varsinkin 2 102167 patogeenisten sienten aiheuttamien paikallisten tai systeemisten infektioiden hoitamiseksi tai estämiseksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 ja R2 ovat kumpikin vetyjä tai alempia alkyyliryhmiä tai muodostavat 5 yhdessä suoraketjuisen 2-4 hiiliatomia sisältävän alky-leeniryhmän, Q on haarautumaton alkyleeni, jossa on 2 - 3 hiiliatomia, ja Y ja Y' ovat kumpikin suoria sidoksia, ovat tunnettuja US-patenttijulkaisusta 3 123 643. Ne on kuvattu siinä välituotteina tiettyjen kolesterolisynteesiä 10 estävien aineiden valmistuksessa. Itse välituotteilla ei ilmoiteta olevan minkäänlaista terapeuttista käyttöä. Yllättäen on osoittautunut, että myös nämä tunnetut kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka on rajattu pois tämän keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden joukosta, omaavat 15 edellä mainittua terapeuttista vaikutusta.
Ilmaisu "alempi" tarkoittaa ryhmiä ja yhdisteitä, joissa on korkeintaan 7, edullisesti korkeintaan 4 hiili-atomia. Ilmaisu "alkyyli" tarkoittaa suoraketjuisia tai haarautuneita, tyydyttyneitä hiilivetyradikaaleja, kuten 20 metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä ja tert- butyyliä. Ilmaisu "alkenyyli" tarkoittaa suoraketjuisia tai haarautuneita hiilivetyradikaaleja, joissa on yksi olefiininen kaksoissidos, kuten allyyliä ja 2-butenyyliä. Ilmaisu "alkoksi" tarkoittaa happiatomin välityksellä 25 liittyneitä alkyyliryhmiä, kuten metoksia ja etoksia. Il maisu "alkyleeni" tarkoittaa suoraketjuisia tai haarautuneita, tyydyttyneitä hiilivetyradikaaleja, joissa on kaksi vapaata valenssia, kuten dimetyleeniä, trimetyleeniä, tetrametyleeniä, pentametyleeniä tai heksametyleeniä. II-30 maisu "alkenyleeni" tarkoittaa suoraketjuisia tai .. haarautuneita hiilivetyradikaaleja, joissa on kaksi vapaata valenssia ja yksi olefiininen kaksoissidos, kuten 2-buteeni-l,4-diyyliä. Ilmaisu "halogeeni" tarkoittaa neljää halogeenia: fluoria, klooria, bromia ja jodia.
102167 3 Jäljempänä käytetty ilmaisu "poistuva ryhmä" tarkoittaa edullisesti halogeeniatomeja, varsinkin klooria, bromia ja jodia, ja alempia alkyyli- ja aryylisulfonyyli-oksiryhmiä, kuten metyylisulfonyylioksi-, bentseenisulfo-5 nyylioksi-, p-tolueenisulfonyylioksi- ja p-kloorisulfonyy-lioksiryhmiä.
Eräässä erityisessä suoritusmuodossa esillä oleva keksintö koskee menetelmää edellä olevan kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Q on 4 - 11 10 hiiliatomia sisältävä alkyleeni, jossa on vähintään 2 hiiliatomia kahden vapaan valenssin välissä, ja R1, R2, R, Y ja Y1 merkitsevät samaa kuin edellä.
Q sisältää tällöin edullisesti 4-7 hiiliatomia ja edullisesti haarautumaton, R1 ja R2 ovat kumpikin edulli-15 sesti C^-alkyyli- tai C3.4-alkenyyliryhmiä tai muodostavat yhdessä C3_4-alkyleeniryhmän. Ryhmä R^N-Q-CHj- on edullisesti liittynyt A:11a merkityn renkaan 4-asemaan. Y on edullisesti suora sidos tai ryhmä -CH2-, varsinkin suora sidos. Y' on edullisesti suora sidos tai ryhmä -CH2-, 20 -CH2CH2- tai -CH=CH-, varsinkin suora sidos tai ryhmä -CH2-. Symboli R tarkoittaa edullisesti, että rengas on sub-stituoimaton tai halogeeni- (varsinkin kloori, bromi tai fluori), trifluorimetyyli-, nitro- tai alempialkyyli-substituoitu, edullisesti mono- tai disubstituoitu.
25 Edullisia tällaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: 4-[7-(dimetyyliamino)heptyyli]bentsofenoni, 4'- [7-(dimetyyliamino)heptyyli]-2-fenyyliasetofeno- ni, 30 4 ' -fluori-4- [7- (dimetyyliamino) heptyyli] bentsofeno- :· ni, 4-[7-(dimetyyliamino)heptyyli]-4'-(trifluorimetyyli) bentsof enoni, 2,4-difluori-4'-[7-(dimetyyliamino)heptyyli]bentso- 35 fenoni, 4 102167 4- [7- (allyylimetyyliami.no) heptyyli] -4 1 -bromibentso- fenoni, 4- [6-(allyylimetyyliamino)heksyyli]-4'-bromibentso-fenoni ja 5 4-[7-(allyylimetyyliamino)heptyyli]bentsofenoni.
Esillä olevan keksinnön eräs toinen erityinen suoritusmuoto koskee sellaisten edellä olevan kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmää, joissa Q on alkyleeni, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia ja vähintään 2 10 hiiliatomia vapaiden valenssien välissä, ja Y ja Y' ovat kumpikin suoria sidoksia tai ryhmiä -CH2, -CH2CH2- tai -CH=CH-, jolloin ne eivät kuitenkaan ole molemmat samanaikaisesti suoria sidoksia, ja R1, R2 ja R merkitsevät samaa kuin edellä.
15 Hiilivetyradikaali R on tällöin edullisesti haarau- tumaton. R1 ja R2 ovat edullisesti kumpikin Cj^-alkyyli-tai C3_4-alkenyyliryhmiä tai muodostavat yhdessä C3.4-alkyleeniryhmän. Ryhmä R^N-Q-CIl·,- on edullisesti liittynyt A:11a merkityn renkaan 4-asemaan. Y on edullisesti suora 20 sidos ja Y' ryhmä -CH2-, -CH2CH2- tai -CH=CH-. Symboli R tarkoittaa edullisesti, että rengas on substituoimaton tai halogeeni- (varsinkin kloori, bromi tai fluori), tri-fluorimetyyli-, nitro- tai alempialkyylisubstituoitu, edullisesti mono- tai disubstituoitu.
25 Erityisen edullisia tällaisia kaavan I mukaisia yh disteitä ovat: 3-(4-kloorifenyyli)-41 -[3-(dimetyyliamino)propyy-li]propiofenoni.
3 -(2-metyylifenyyli)-4'-[3-(dimetyyliamino)propyy-30 li]propiofenoni ja .. (E)-3-fenyyli-4'-[3-(1-pyrrolidinyyli)propyyli]ak- rylofenoni.
Uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja valmiste-35 taan keksinnön mukaisesti seuraavasti: 5 102167 a) yhdiste, jonka yleinen kaava on
v_rn-v1 R
X-Q-CH2—I0f 'ζΙ (II) 5 jossa X on poistuva ryhmä ja A, Q, Y, Y' ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka yleinen kaava on HNR1R2, jossa R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, tai 10 b) yhdiste, jonka yleinen kaava on
Dl y-coor* R2>-Q-cH2-£i|f (IV) 15 jossa R' on alempi alkyyli ja A, R1, R2, Q ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on M-Y* * 20 Vjj (V) jossa M on -MgCl, -MgBr, -MgJ tai -Li ja Y' ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai c) yhdistettä, jonka yleinen kaava on 25 R·10 OR·' '
Rlv (VI) r2>-o-ch2—Ί0 30 jossa R" ja R" 1 ovat kumpikin alempialkyyliryhmiä tai muo-.* dostavat yhdessä dimetyleeni- tai trimetyleeniryhmän ja A, R1, R2, Q, Y, Y' ja R merkitsevät samaa kuin edellä, käsitellään vesipitoisella hapolla, tai d) yhdiste, jonka yleinen kaava on 35 102167 6
Rl i-vY"C00H HOOC-y^y® ^N-Q-CH2"T^jJ tai UU (VI Ib)
R
5 (Vila) saatetaan reagoimaan reaktiokykyisen johdannaisen muodossa Lewis-hapon läsnä ollessa yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on 10 R r1 (Villa) tai (VII Ib) vastaa- R vasti 15 joissa kaavoissa A, R1, R2, Q, Y, Y' ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai e) yhdiste, jonka yleinen kaava on 20 Rl ^Y-CO-CH3 (IX) jossa A, R1, R2, Q ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, 25 saatetaan reagoimaan emäksen läsnä ollessa yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on ohc^R (X) 30 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, tai f) yhdiste, jonka yleinen kaava on 35 7 102167
^ .Y-CO-CH=CH
pN-Q-CH2-@^ IQ (Ia)
K
tai jossa Q' tarkoittaa yhtä vetyatomia vailla olevaa ryhmää Q, ja R1, R2, Q, Y, Y' ja R merkitsevät samaa kuin edellä, 10 hydrataan, ja g) saatu kaavan I mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuo-laksi.
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan HNK^2 15 mukaisen amiinin kanssa reaktiovaihtoehdon a) mukaisesti voidaan suorittaa sinänsä tunnetuin ja jokaisen alan ammattihenkilön tavallisesti käyttämin menetelmin. Reaktio suoritetaan edullisesti poolisessa liuottimessa lämpötila-alueella noin 0 °C - 150 °C käyttäen happoa sitovana ai-20 neena emästä. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi alemmat alkoholit, kuten metanoli ja etanoli, ja alemmat dialkyy-liketonit, kuten asetoni. Sopivia emäksiä ovat esimerkiksi ylimäärin käytetty kaavan HNRjR2 mukainen amiini, tertiää-riset amiinit, kuten trietyyliamiini, ja epäorgaaniset 25 emäkset, kuten alkalimetallikarbonaatit, -hydroksidit ja -alkoholaatit.
Kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktio kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa menetelmävaihtoehdon b) mukaisesti voidaan suorittaa sinänsä tunnetuin ja jokaisen ammatti-30 henkilön tavallisesti käyttämin menetelmin. Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa lämpötila-alueella noin -80 °C:sta noin huoneenlämpötilaan. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi avoketjuiset ja sykliset eetterit, kuten dietyylieetteri, metyyli-tert-butyylieetteri 35 ja tetrahydrofuraani, ja niiden seokset.
8 102167
Menetelmävaihtoehdon c) mukaisesti kaavan VI mukaista yhdistettä käsitellään vesipitoisella hapolla, jolloin edullisesti käytetään laimeata, vesipitoista mineraa-lihappoa, esim. laimeata kloorivetyhappoa, ja reaktio suo-5 ritetaan lämpötila-alueella noin 0 °C:sta noin huoneenlämpötilaan.
Kaavan Vila mukaisen yhdisteen reaktiokykyisen johdannaisen reaktio kaavan Villa mukaisen yhdisteen kanssa tai kaavan Vllb mukaisen yhdisteen reaktio kaavan VHIb 10 mukaisen yhdisteen kanssa menetelmävaihtoehdon d) mukaisesti voidaan suorittaa sinänsä tunnetuin ja jokaisen alan ammattihenkilön tavallisesti käyttämin menetelmin. Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa Lewis-hapon läsnä ollessa lämpötila-alueella noin 0 °C - 100 °C. Sopi-15 via liuottimia ovat esimerkiksi halogenoidut alemmat hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi ja etyleeni-kloridi, nitrobentseeni, rikkihiili ja ylimäärin käytetty kaavan Villa mukainen yhdiste. Lewis-happona käytetään edullisesti aluminiumkloridia. Kaavojen Vila ja Vllb mu-20 kaisten yhdisteiden sopivia reaktiokykyisiä johdannaisia ovat esimerkiksi vastaavat karboksyylihappokloridit.
Kaavan IX mukaisen yhdisteen reaktio kaavan X mukaisen yhdisteen kanssa emäksen läsnä ollessa menetelmä-vaihtoehdon e) mukaisesti voidaan suorittaa sinänsä tun-25 netuin ja jokaisen alan ammattihenkilön tavallisesti käyttämin menetelmin. Reaktio suoritetaan edullisesti pooli-sessa liuottimessa lämpötila-alueella noin 0 °C - 60 °C. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi alemmat alkoholit, kuten metanoli ja etanoli, ja niiden seokset veden kanssa. 30 Emäksinä käytetään edullisesti alkalimetallikarbonaatteja ja -hydroksideja, kuten kaliumkarbonaattia ja natriumhyd-roksidia.
Kaavan Ia tai kaavan XI mukaisen yhdisteen hydraus menetelmävaihtoehdon f) mukaisesti suoritetaan sinänsä 35 tunnetuin ja jokaisen alan ammattihenkilön tavallisesti 102167 9 käyttämin menetelmin. Reaktio suoritetaan edullisesti poo-lisessa liuottimessa alkuainemuodossa olevan vedyn avulla sopivan hydrauskatalysaattorin läsnä ollessa lämpötila-alueella noin 0 °C:sta noin huoneenlämpötilaan. Sopivia 5 liuottimia ovat esimerkiksi alemmat alkoholit, kuten meta-noli ja etanoli. Sopivia katalysaattoreita ovat esimerkiksi palladium tai platina hiilikantaja-aineella, platinaok-sidi tai Raney-nikkeli.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti 10 hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistus menetelmä- vaihtoehdon g) mukaisesti voidaan suorittaa sinänsä tunnetuin ja jokaisen alan ammattihenkilön tavallisesti käyttämin menetelmin. Kysymykseen tulevat tällöin farmaseuttisesti hyväksyttävien epäorgaanisten ja orgaanisten happo- 15 jen suolat. Edullisia happoadditiosuoloja ovat hydroklori-dit, hydrobromidit, sulfaatit, nitraatit, sitraatit, ase-taatit, sukkinaatit, fumaraatit, metaanisulfonaatit ja p-tolueenisulfonaatit.
Erilaiset lähtöaineina käytetyt yhdisteet voidaan
20 valmistaa esimerkiksi seuraavien reaktiokaavioiden I-VIII
ja niiden jälkeen kuvattujen erilaisten reaktioiden mukaisesti. Näissä reaktiokaavioissa R1, R2, R, R'( R", R"1, A, M, Q, Q' , X, Y, Y' merkitsevät samaa kuin edellä, M1 on -MgCl, -MgBr tai -Mgl, 0 tarkoittaa fenyyliä ja R3 on vety.
25
Reaktiokaavio I
R' '0 OR 1 " R' '0 OR" 1
_Y-C-Y' R Reaktio A _^Y-C-Y
- n Μ·-^Γ XJ + X-Q-CH2-X -* X-Q-CH2-£jr XJ
J R3 XII XIII XIV R3
Reaktio B
Y-C0-Y* yR II
35 10 102167
Reaktiokaavio II
Reaktio A HOOC-Y* M'-jwh + X-Q-CH2-X -* X-Q-CH2-^ r3 XIII XVI β3 Vllb 5 / XV / +r1r2nh/^^ / ^/Reaktio D Reaktio c 10 R>-e-CB2-@ X-Q-CH2Hi^C0"^" R3 VUIb Ila 15
Reaktiokaavio III
Y-COOR· Reaktio F R1 ^Y'C00R‘
OHC-^ * s2> 5 % -- XXIII
2 0 r3
XXI XXII
+H2 Reaktio G
V
>-Q-cK2Hgr iv 2 5 * R3
Reaktiokaavio IV
R· '0 OR’ " τη \/ ,. R '0 OR" ’ 0 0 ^^γ-C-V^^R Reaktio d , YVv· a x-c-cH2-i5r χϊ * r1r2nh-> R^N-Q-CH2^r " rl *3 XIV H2' % ^ vi 11 102167
Reaktiokaavio V
Y-COOR' Rl ^^Y-COOH
IV JSSSS-f r2>«-ch^3 VIIa 5
Reaktiokaavio VI
R' 1O OR 1 · ' VOOR·’· Reaktio A Y-C-CH3
^v->c-CH3 + x-q-ch2-X -* X-Q-CH2—QT
10 μ4$Γ XIII R3 ^
R3 XXIV
+r1R2NH Reaktio D
i > R''0 OR'* 1 Rk ^Y-C0"CH3 Reaktio B R^
r2' ^r3 ix R2 ^r3 XXVI
Reaktiokaavio VII
20 V-CO-Y·* . Rl^»-n-fi, Rttktio F. r1 ✓V'Y‘CC* *«!**>;* «c-er, Ό *>' Ά w
XXVII XXII
25 Reaktio λ Tämä reaktio voidaan suorittaa sinänsä tunnetuin, alalla yleisesti käytetyin menetelmin, edullisesti iner-tissä orgaanisessa liuottimessa sopivan kytkentäreagens-sin, kuten dilitiumtetrakloorikupraatin läsnä ollessa, 30 lämpötila-alueella noin 0 °C:sta noin huoneenlämpötilaan.
; Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi avoketjuiset ja sykli set eetterit, kuten dietyylieetteri, dimetoksietaani ja tetrahydrofuraani.
12 102167
Reaktio B
Tämä reaktio voidaan suorittaa sinänsä tunnetuin, alalla yleisesti käytetyin menetelmin, edullisesti käsittelemällä vesipitoisella hapolla. Tällöin käytetään edul-5 lisesti laimeata vesipitoista mineraalihappoa, esim. laimeata kloorivetyhappoa lämpötila-alueella noin 0 °C:sta huoneenlämpötilaan.
Reaktio C
Tämä reaktio voidaan suorittaa sinänsä tunnetuin, 10 alalla yleisesti käytetyin menetelmin. Kaavan Vllb mukaista yhdistettä käytetään reaktiokykyisen johdannaisen muodossa, esimerkiksi vastaavana karboksyylihappokloridina. Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa ja Lewis-hapon läsnä ollessa lämpötila-alueella noin 0 °C -15 100 °C. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi halogenoidut alemmat hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi ja etyleenikloridi, nitrobentseeni ja rikkihiili. Lewis-hap-poa käytetään edullisesti aluminiumkloridia.
Reaktio D
20 Reaktio HNR1R2 mukaisen amiinin kanssa voidaan suo rittaa sinänsä tunnetuin, alalla yleisesti käytetyin menetelmin. Reaktio suoritetaan edullisesti poolisessa liuottimessa käyttäen happoa sitovana aineena emästä, lämpötila-alueella noin 0 °C - 150 °C. Sopivia liuottimia ovat 25 esimerkiksi alemmat alkoholit, kuten metanoli ja etanoli, ja alemmat dialkyyliketonit, kuten asetoni. Sopivia emäksiä ovat esimerkiksi ylimäärin käytetty kaavan NHRXR2 mukainen amiini, tertiääriset amiinit, kuten trietyyliamii-ni, ja epäorgaaniset emäkset, kuten alkalimetallikarbonaa-30 tit, -hydroksidit ja -alkoholaatit.
Reaktio F
Tämä reaktio voidaan suorittaa sinänsä tunnetuin, alalla yleisesti käytetyin menetelmin, edullisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa vahvan emäksen läsnä ol-35 lessa, lämpötila-alueella noin -80 °C:sta noin huoneenläm- 13 102167 potilaan. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi avoketjuiset ja sykliset eetterit, kuten dietyylieetteri, tert-butyyli-metyylieetteri ja tetrahydrofuraani. Sopivia vahvoja emäksiä ovat esimerkiksi alemmat alkalimetallialkoholaatit, 5 kuten kalium-tert-butylaatti, natriumhydridi ja alempial-kyylilitium, kuten n-butyylilitium.
Reaktio 6 Tämä hydraus voidaan suorittaa sinänsä tunnetuin, alalla yleisesti käytetyin menetelmin, edullisesti se suo-10 ritetaan poolisessa liuottimessa molekulaarisella vedyllä sopivan hydrauskatalysaattorin läsnä ollessa, lämpötila-alueella noin 0 °C:sta noin huoneenlämpötilaan. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi alemmat alkoholit, kuten meta-noli ja etanoli. Sopivia katalysaattoreita ovat esimerkik-15 si palladium ja platina hiilikantaja-aineella, platinaok-sidi ja Raney-nikkeli.
Reaktio H
Tässä reaktiossa on kyseessä hydrolyysi. Se voidaan suorittaa sinänsä tunnetuin, alalla yleisesti käytetyin 20 menetelmin, edullisesti käsittelemällä alkalimetallihyd- roksidilla, kuten natrium- tai kaiiumhydroksidillä, tai mineraalihapolla, kuten kloorivetyhapolla tai bromivetyha-polla, poolisessa liuottimessa lämpötila-alueella noin 0 °C - 100 °C. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi alem-25 pien alkoholien seokset, kuten metanolin ja etanolin seokset veden kanssa, ja veden kanssa sekoittuvien avoketjuis-ten tai syklisten eetterien, kuten tetrahydrofuraanin ja veden seokset.
Kaavojen II, III ja VI mukaiset lähtöaineet, joissa 30 R1, R2, R, Q, Y ja Y' merkitsevät samaa kuin kaavan I
mukaisissa uusissa yhdisteissä, ovat myös uusia yhdisteitä .
Kuten jo mainittiin, kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoaddi-35 tiosuoloilla on arvokkaita sientenvastaisia ominaisuuksia.
14 102167
Ne vaikuttavat moniin paikallisia ja systeemisiä infektioita aiheuttaviin patogeenisiin sieniin, kuten Candida albicans ja Histoplasma capsulatum -sieniin, 2,3-epoksi-skvaleeni-lanosterolisyklaasi on eukaryoottinen solun ste-5 rolibiosynteesiin osallistuva entsyymi, joka on sienille välttämätön entsyymi. Esimerkiksi S. cerevisiae kanta, jolta tämä entsyymi puuttuu, ei ole elinkykyinen [F. Karst ja F. lacroute, Molec, Gen. Genet. 154, 269 (1977)]. Kaavan I mukaisten yhdisteiden estovaikutus edellä mainittuun 10 C. albicans -viljelmästä saatuun entsyymiin otettiin sien-tenvastaisen vaikutuksen mitaksi. Estovaikutus voidaan mitata esimerkiksi seuraavassa kuvatulla menetelmällä.
Candida albicans -sienen 2,3-epoksikvaleeni-lanos-terolin inhibition IC50-arvon määritys 15 Logaritmisen kasvuvaiheen lopussa olevan Candida albicans -viljelmän solut kootaan ja pestään 100 mM fosfaattipuskurilla (pH = 6,9), digestiopuskurilla ja 50 mM fosfaattipuskurilla (pH = 7,4), joka sisältää 1 M mannito-lia ja 5 mM DTT.
20 1,0 g näitä soluja lietetään 5 mlraan digestiopus- kuria, solulietteeseen lisätään 1 mg Zymolase 100T:tä (Seikagaku Kogyo, Japani) ja 12,5 μΐ β-merkaptoetanolia ja seosta inkuboidaan 30 °C:ssa 30 minuuttia. Saadut proto-plastit eristetään linkoamalla (10 minuuttia 2500 g:ssä) 25 ja saatetaan sitten puhkeamaan lisäämällä 2 ml 100 mM fosfaattipuskuria (pH = 6,9). Linkoamalla uudelleen (10 minuuttia 10000 g:ssä) saadaan päällä olevana kerroksena soluvapaa uute (CFE). Se laimennettiin 10 mg/ml proteiinipitoisuuteen ja pH säädetään 6,9:ksi.
30 2,3-epoksiskvaleeni-lanosterolisyklaasin aktiivi- : suus CFE:ssä mitataan 14C-skvaleeniepoksidin reaktiolla pinta-aktiivisen aineen n-dekyylipentaoksietyleenin läsnä ollessa. Titraamalla mitatuilla koeaineen määrillä saadaan määritetyksi IC50-arvo (koeaineen konsentraatio, joka alen-35 taa entsyymiaktiivisuuden puoleen).
15 102167
Kokeet suoritetaan seuraavasti:
Ultraäänikäsittelyllä valmistetaan 14C-skvaleeni-epoksidin 250 μΜ liuos 100 mM fosfaattipuskuriin (pH = 6,9), johon on lisätty 1 % n-dekyylipentaoksietyleeniä.
5 100 μ1:Ά3.η tätä liuosta lisätään 20 μΐ puhdasta dimetyyli- sulfoksidia). Sitten lisätään 880 μΐ CFE:tä, ja hyvin sekoitettua liuosta inkuboidaan ravistaen 30 °C:ssa tunnin ajan. Tämän jälkeen reaktion pysäyttämiseksi lisätään 500 μΐ 15-%:ista kaliumhydroksidia 90-%:isessa etanolissa. 10 Seos uutetaan 2 kertaa 1 ml :11a n-heksaania, hek- saani haihdutetaan ja lipidijäännös liuotetaan 200 μ1:Βαη dietyylieetteriä. Liuos kromatografoidaan silikageeliohut-kerroskromatografiällä käyttäen ajoaineena metyleeniklori-dia, ja levyt tutkitaan radioaktiivisuus-ohutkerroskar-15 toittajalla.
Käytetyissä olosuhteissa radioaktiivisena tuotteena löytyy ainoastaan lanosteroli. Sen määrää verrataan kontrollissa olevan radioaktiivisen lanosterolin määrään.
ICS0-arvot saadaan graafisesti ja ilmoitetaan koe-20 yhdisteen μg:oina/ml. Seuraavaan taulukkoon I on koottu edellä kaavan I avulla määriteltyjen yhdisteiden edellä kuvatussa kokeessa saadut IC50-arvot sekä samojen yhdisteiden akuutin myrkyllisyyden arvot (DI50, mg/kg) hiirillä ihonalaisen injektion jälkeen. 1 « 16 102167 o <η
It) a; n) m
C N
•H
O ° CM
m ·· <— .3 O' f1»
Ω E
-I
E
\
tO
β .j r- cocMinmoom·— ^·οοιη
— •5 -««.MinNtrin'-^NN
W U <s « K
in·· ooo>— o ·— oooooo O tn h a.
I -H
•H tl tl o
0 3 -H
Qi -H 3 rH -H -H H rH -H
v _ tl ΗΉ Ή tl tl tl >, tl O
^F=\ 0 Ή Η ·Η O 0 0 >ι0 tl
Gr a 06 κχ3·η>,όοο34->ο·ρι: V g rH tl >Ί I I—f l—i ·—I φΐ-|·Γ-|
- / in +J -t» ·Ί· Ai Ai -Ή E Ai C
I I <1) 1· I I I I I I
Y •i^gN^^^NC)^
H O
H o
o I
y >i . liiti··.
* . y- I I I I X CM (M CM CM CM X
3 \ I CJ X X X X X O
C V—T\ CM U O O O O CJ II
3 ff JA X X CM CSI CM CM CM X
g <£? v V 5 5 5 5 5 V
£ t
M (N
tq >. i i i i i i i i i i i >
U
O» 52^ H IN ^ v «r v «r V. v v « J» § 'te '«o 'ta 'ta 'te 'cm 'cm 'cm 'cm 'cm ‘cm Jcm £ x^ 5^ x1^ x^ x1^ lt x1^ χ**
“ ÖoOoööoöoooO
o- ΤΤΤΤΎ i i “ T T i i * tn tn n tn tn tn tn m m tn tn ?ΗίνΗ?^5 «θ’
CM
3C
O
T
n ro n ro ro ro ro ro ro ro ro - sggssssssss o 2 ^-CMcn^miei—eooio^^i 17 102167 υ U) χ
N
m .5 £ o o *? m ·· cm σ> — o e ^
»—I
e S 9 5 Ξ s 58 » JS s 2 s g SI s Ϊ s ^ oo o m o o o o o o ooooooooo m ·· (j O' h a.
•H
p o O Ή
•H ιΗ Ή ‘H rH -H
M -H Λ! G -H G H H -H >, O P
e οβ-rHrd e m eee>iHo X®KWOOO:H3 KOnJOOO+J-PO ~· P I >i p>,pppa)-H,-( .¾ Λ 'i· <n ΛΜΛΛΛβαΛ;
Il - I I I I I I I I I
vj CM vJ·
Jcsj I *111** 11)11*111
U
(M
X
0 co w 1111111« I I I | I I I I I ^ <X> ro
(N
t—1 ro "CT ^ ^ j " * 7 1 ‘ 0,1 ^ T T T T i i 1 i T i 1 i i i i i i nj •' jjj cm cm e- r— vo vo _vo m? νοιο ιο in m in m in m ij CM CM CM CM CM CM CM CM CMCMCMIMCMCMCMCMCM tn
5SSSSSS5 SSSS5S5j5S S
οι TTiTTTTTTTTTiTiiT ^ (Ö λ;
r—I 2 -n H -P
4J
G
1) m n en _n _n _en _cn m m _n _cn _^en _cn _rι _cn _en +>
GoGGGooGouSijoOoo | I · I I I I I I I I I I I I I I Dj U)
P
—^ CM N N CM 3 S s 5 5 O u li n n +-
T cj O G O
_ atii g „ n en n en ^_m jn _en _cm _cm cm cm m m _en _rn m e — uuuuOoC ΰΰουϋυΰΰυ ^
lelli·· lltllllll +J
o C _
* C22iC — — -S cmcmcm^cmcmcmSS -I
18 102167
Jo aikaisemmin mainittu kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoad-ditiosuolojen synergistinen vaikutus steroli-biosynteesi-inhibiittorien yhteydessä (kuten ketokonatsolin yhteydes-5 sä) voidaan osoittaa esimerkiksi agar-laimennusmenetelmäl-lä. Tähän käytetään Casitonagaria ja 48 tunnin ikäisestä Candida albicans -viljelmästä saatuja ymppejä (10 so-lua/ml). Koeyhdisteitä (TS, kaavan I mukaiset yhdisteet) lisätään konsentraatioina 80 - 1,25 Mg/ml ja sterolibio- 10 synteesi-inhibiittoreita (SBH) konsentraatioina 20 - 0,001 μg/ml, ja laimennusaskeleet ovat kulloinkin 1:2. Viljelmiä inkuboidaan kulloinkin 2 vrk 37 °C:ssa. Tällöin saadaan eri vaikuttavien aineiden minimi-estokonsentraatiot (MIC) yksin ja käytettyinä yhdessä SBH:n kanssa, ja saaduista 15 MIC-arvoista lasketaan fraktioitu estokonsentraatio (FIC) seuraavalla kaavalla: MIC (TS yksin) MIC (SBH yksin) FIC = ------------------- + ------------------------------------------ MIC (TS yhdistelmänä) MIC (SBH yhdistelmänä) 20
Kyseessä on synergistinen vaikutus, kun FIC<0,5. Seuraavassa taulukossa II olevan taulukon I yhdisteellä 1 (joka on kaavalla I määritellyn yhdisteluokan edustava yhdiste) yhdessä ketokonatsolin (edustava steroli-biosyn- 25 teesi-inhibiittori) saadut tulokset osoittavat, että ky-seessä on synergistinen vaikutus.
Taulukko II
3 0 C. albicans MIC μ9:θίηβ/ιη1
Yhdiste 1 Ketodatsoli Yhdiste 1 Ketokonatsoli
yksin yksin yhdistelmässä yhdistelmässä FIC
35 H„ 20 5 2,5 0,3 0,19 H„ 10 1,29 1,2 0,075 0,19 H(, 20 5 1,2 0,15 0,005 B5 20 0,15 1,2 0,075 0,53 B, 20 2,5 1,2 0,15 0,06 4 0 --------------------------------------- — 19 102167
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan käyttää lääkkeinä esimerkiksi farmaseuttisten valmisteiden muodossa ruuansulatuskanavan kautta, ruuansulatuskanavan ulko-5 puolisesti tai paikallisesti annettuina. Niitä voidaan antaa esimerkiksi suun kautta tabletteina, lakkatabletteinä, drageina, kova- ja pehmeägelatiinikapseleina, liuoksina, emulsioina tai suspensioina, peräsuolen kautta esimerkiksi suppositoreina, ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta 10 esimerkiksi injektioliuoksina tai infuusioliuoksina, tai paikallisesti esimerkiksi salvoina voiteina tai öljyinä.
Farmaseuttisia valmisteita valmistetaan sinänsä tunnetuin menetelmin, joita alalla yleisesti käytetään, muodostamalla edellä kuvatuista kaavan I mukaisista yhdis-15 teistä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävistä happoad-ditiosuoloista, mahdollisesti yhdessä muiden terapeuttisesti arvokkaiden yhdisteiden kanssa, esimerkiksi yhdessä edellä mainittujen steroli-biosynteesi-inhibiittorien kanssa, ja sopivien, myrkyttömien, inerttien, terapeutti -20 sesti hyväksyttävien kiinteiden tai nestemäisten kantaja-aineiden ja mahdollisten tavanomaisten farmaseuttisten apuaineiden kanssa sopiva galeeninen valmistemuoto.
Yhdistettäviksi kaavan I mukaisten yhdisteiden kanssa sopivia steroli-biosynteesi-inhibiittoreita ovat 25 esimerkiksi systeemisesti sientenvastaisesti vaikuttavat mikonatsolin-tyyppiset atsolit, esim. ketonatsoli, itra-konatsoli ja flukonatsoli, ja systeemisesti, sientenvastaisesti vaikuttavat naftifiinin-tyyppiset allyyliamiinit esim. naftifiini ja terbinafiini.
30 Kantaja-aineiksi sopivia ovat sekä epäorgaaniset että orgaaniset kantaja-aineet. Niinpä tableteissa, lakka-tableteissa, drageissa ja kovageltiinikapseleissa voidaan kantaja-aineina käyttää esimerkiksi laktoosia, maissitärk-kelystä tai sen johdannaisia, talkkia, stearinihappoa tai 35 sen suoloja. Pehmeägelatiinikapseleihin sopivat kantaja- 20 102167 aineiksi esimerkiksi kasviöljyt, vahat, rasvat ja puoli -kiinteät ja nestemäiset polyolit (vaikuttavan aineen laadusta riippuen ei pehmeägelatiinikapseleissa kuitenkaan välttämättä tarvita kantaja-ainetta). Liuosten ja siirap-5 pien valmistukseen sopivia kantaja-aineita ovat esimerkiksi vesi, polyolit, sakkaroosi, inverttisokeri ja glukoosi. Injektioliuoksiin sopivia kantaja-aineita ovat esimerkiksi vesi, alkoholit, polyolit, glyseroli ja kasviöljyt. Suppo-sitoreihin käytettäviksi sopivia kantaja-aineita ovat esi-10 merkiksi luonnonöljyt tai kovetetut öljyt, vahat, rasvat ja puolinestemäiset tai nestemäiset polyolit. Paikallisesti käytettäviin valmisteisiin sopivia kantaja-aineita ovat glyseridit, puolisynteettiset ja synteettiset glyseridit, hydratut öljyt, nestemäiset vahat, parafiiniöljy, neste-15 mäiset rasva-alkoholit, sterolit, polyetyleeniglykolit ja selluloosajohdannaiset.
Farmaseuttisina apuaineina tulevat kysymykseen tavanomaiset stabilointi-, säilytys-, pinta-aktiiviset ja emulgointiaineet, konsistenssin parantamiseen ja maun pa-20 rantamiseen käytettävät aineet, suolat osmoottisen paineen muuttamiseen, puskurit, liukenemista välittävät aineet, värit, päällysteaineet ja hapetuksenestoaineet.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden annostus on riippuvainen siitä, mitä patogeenisiä sieniä torjutaan, potilaan 25 iästä ja kunnosta ja lääkkeen annostustavasta, ja annosta voidaan luonnollisesti kustakin yksittäistapauksesta ja olosuhteista riippuen vaihdella laajoissa rajoissa. Patogeenisten sienien aiheuttamista paikallisten ja systeemisten infektioiden hoidossa ja torjunnassa aikuisella ihmi-30 sellä päivittäinen annos monoterapiassa on noin 0,01 -·· 4 g, varsinkin noin 0,05 - 2 g. Annostuksesta riippuen on tällöin tarkoituksenmukaista jakaa päivittäinen annos useammaksi osa-annokseksi. Kombinaatioterapiassa päivittäinen annos on noin 0,01 - 2 g, varsinkin noin 0,02 - 1 g 21 102167 kaavan 1 mukaista yhdistettä ja noin 0,02 - 0,2 g steroli-biosynteesi-inhibiittoria.
Farmaseuttiset monovalmisteet sisältävät tarkoituksenmukaisesti noin 10 - 1000 mg, edullisesti 50 - 500 mg 5 kaavan I mukaista yhdistettä. Kombinaatiovalmisteet sisältävät tarkoituksenmukaisesti noin 10 - 500 mg, edullisesti 20 - 250 mg kaavan I mukaista yhdistettä ja noin 50 - 100 mg steroli-biosynteesi-inhibiittoria.
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu esillä olevan 10 keksinnön valaisemiseksi. Kaikki lämpötilat on ilmoitettu celsius-asteina.
Esimerkki 1 a) 9,3 g 1,6-dibromiheksaania ja 5 g trifenyylifosfii- nia sekoitetaan argonkehässä 100 °C:ssa tunnin ajan. Sit-15 ten reaktioseos jäähdytetään ja kromatografoidaan 90 g:11a silikageeliä käyttäen eluointiin metyleenikloridi/metano-lisesta 95:5. Saatuun 6-bromiheksyylifosfoniumbromidiin (6,37 g, 65 %) lisätään 35 ml 33-%:ista dimetyyliamiinin etanoliliuosta ja seosta sekoitetaan 24 tuntia huoneenläm-20 pötilassa argonkehässä. Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kuivataan huolellisesti suurvakuumissa. Saatu 6 -(dimetyyliamino)heksyylitrifenyylifosfoniumbromidi-hyd-robromidi suspendoidaan 50 ml:aan tetrahydrofuraania, ja suspensioon lisätään annoksittain 0 °C:ssa 2,09 g kalium-I 25 tert-butylaattia. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia 0 °C:ssa. Sitten lisätään 0 °C:ssa 4-bentsoyylibentsalde-hydin [Tetrahded. Lett. 24, 4287 (1983)] (1,86 g) liuos 10 ml:ssa tetrahydrofuraania ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan kui-30 viin. Jäännös liuotetaan 100 ml:aan 1-n kloorivetyhappoa ja uutetaan 3 kertaa 100 ml :11a eetteriä. Vesifaasi jäähdytetään jäillä ja tehdään emäksiseksi 2-n NaOH-liuoksella ja uutetaan 3 kertaa metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu 22 102167 raakatuote kromatografoidaan 100 g:11a neutraalia alumi-niumoksidia (aktiivisuusaste III) käyttäen eluointiin me-tyleenikloridi/etyyliasetaattiseosta 95:5. Haihduttamalla liuotin saadaan 1,98 g (31 %) 4-[(Z)-7-(dimetyyliamino)-1-5 heptenyyli]bentsofenonia värittömänä öljynä.
"H-NMR (CDClj) : 1,3 - 1,8 (m, 6H) ; 2,22 (s, 6H) ; 2,29 (t, J = 8Hz, 2H); 2,35 (m, 2H), 5,80 (dxt, J = 12Hz, J = 7Hz, 1H); 6,48 (dxt, J = 12Hz; J = 2Hz, 1H); 7,39 (d, J = 8Hz, 2H), 7,4 - 7,8 (m, 7H) ppm.
10 b) 1,12 g 4-[(Z)-7-(dimetyyliamino)-1-heptenyyli]bent - sofenonia liuotetaan 30 ml:aan metanolia, liuokseen lisätään 20 mg 5-%:ista Pd/C-katalysaattoria ja suspensiota sekoitetaan vetykehässä normaalipaineessa huoneenlämpötilassa 2,5 tuntia. Reaktioseos suodatetaan piimaakerroksen 15 lävitse ja suodos haihdutetaan. Saadaan 1,10 g (98 %) 4-[7-(dimetyyliamino)heptyyli bentsofenonia värittömänä öljynä.
Ή-NMR (CDC13) : 1,3 - 1,6 (m, 8H) ; 1,67 (q, J = 7,5Hz, 2H) ; 2,23 (s, 6H); 2,29 (t, J = 8Hz, 2H); 2,69 (t, J = 7,5Hz, 20 2H); 7,3 -7,9 (m, 9H) ppm
Esimerkki 2 a) 6- (dimetyyliamino)heksyylitrifenyylifosfoniumbromi- di-hydrobromidin (vrt. esimerkki la) (5,06 g) suspensioon 50 ml:ssa tetrahydrofuraania lisätään argonkehässä .' 25 0 °C:ssa 2,47 g kalium-tert-butylaattia. Tähän suspensioon tiputetaan 15 minuutin kuluessa p-formyylibentsoehappom-etyyliesterin (1,64 g) liuos 20 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia, sitten seos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 30 100 ml:aan 1-n kloorivetyhappoa ja vesifaasi pestään 3 kertaa 100 ml :11a dietyylieetteriä. Vesifaasi tehdään emäksiseksi kiinteällä kaliumkarbonaatilla ja uutetaan 3 kertaa 100 ml :11a eetteriä. Eetterifaasit kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan 35 100 g:11a silikageeliä käyttäen eluointiin metyleeniklori- 23 102167 di/metanoli/ammoniumhydroksidiseosta 100:10:1. Saadaan 880 mg (32 %) 4-[(Z)-7-(dimetyyliamino)-1-heptenyyli bent-soehappometyyliesteriä värittömänä öljynä, b) 0,88 g 4-[ (Z)-7-(dimetyyliamino)-1-heptenyyli]bent- 5 soehappometyyliesteriä liuotetaan 20 ml:aan etanolia, liuokseen lisätään 20 mg 5-%:ista Pd/C-katalysaattoria ja suspensiota sekoitetaan vetykehässä normaalipaineessa huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos suodatetaan piimaa-kerroksen lävitse ja suodos haihdutetaan. Saadaan 0,85 g 10 (95 %) 4-[7-(dimetyyliamino)heptyyli]bentsoehappometyyli esteriä värittömänä öljynä.
c) 4-[7-(dimetyyliamino)heptyyli]bentsoehappometyy-liesterin (0,85 g) liuokseen 20 ml:ssa tetrahydrofuraania tiputetaan -78 °C:ssa argonkehässä 30 minuutin kuluessa 15 bentsyylimagnesiumbromidin liuos 20 ml:ssa eetteriä (valmistettu 74 mg:sta magnesiumia ja 524 mg:sta bentsyylibro-midia). Reaktioseosta sekoitetaan -78 °C:ssa 2 tuntia, sitten seos kaadetaan kyllästettyyn ammoniumkloridiliuok-seen (50 ml) ja uutetaan 3 kertaa 50 ml :11a etyyliasetaat-20 tia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään 100 ml :11a kyllästettyä natriumklroridiliuosta, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan 100 g:11a silikageeliä metyleenikloridi/metanoli/ammonium-hydroksidiseoksella 100:10:1, jolloin saadaan 340 mg ;; 25 (35 %) 41 -[7(dimetyyliamino)heptyyli]-2-fenyyliasetofeno- nia kellertävänä öljynä.
1H-NMR (CDC13) : 1,3 - 1,7 (m, 10H) ; 2,40 (s, 6H) ; 2,52 (t, J = 8Hz, 2H); 2,64 (t, J = 7Hz, 2H); 4,26 (s, 2H); 7,3 - 7,4 (m, 7H); 7,93 (d, J = 8Hz, 2H) ppm.
3 0 Esimerkki 3
Analogisesti esimerkin 2c) kanssa saadaan 4-[7-(dimetyyliamino) heptyyli]bentsoehappometyyliesteristä ja a) fenyylimagnesiumbromidista 4'-[7-(dimetyyliamino)- heptyyli]-3-fenyylipropiofenoni värittömänä öljynä (saanto 35 35 %) .
24 102167 XH-NMR (CDC13) : 1,3 -1,7 (m, 10H) , 2,20 (s, 6H) ; 2,1 - 2,3 (m, 2H); 2,64 (t, J = 8Hz, 2H); 3,0 - 3,4 (m, 4H); 7,2 - 7,4 (m, 7H); 7,88 (d, J = 8Hz, 2H) ppm.
b) p-(trifluorimetyyli)fenyylimagnesiumbromidista 4- 5 [7-(dimetyyliamino)heptyyli]-41 -(trifluorimetyyli)bentso- fenoni värittömänä öljynä (saanto 40 %).
1H-NMR (CDClj) : 1,3 - 1,7 (m, 10H) ; 2,24 (s, 6H) ; 2,28 (t, J = 8Hz, 2H) ; 2,69 (t, J = 8Hz, 2H) ; 7,29 (d, J = 9Hz, 2H); 7,7 - 7,9 (m, 6H) ppm.
10 MS: 391 (1,5 %, M*) ; 372 (1 %) ; 235 (2,5 %) ; 173 (3,8 %) ; 145 (4,5 %); 58 (100 %).
Esimerkki 4 a) 1,2 g:aan 4-[7-(dimetyyliamino)heptyyli]bentsoehap-pometyyliesteriä lisätään 25 ml metanolia ja 10 ml 15 25-%:ista NaOH-vesiliuosta, ja seosta kuumennetaan palau tus jäähdyttäen 2 tuntia. Liuos jäähdytetään 0 °C:seen ja pH säädetään etikkahapolla 5:ksi. Saostunut aine imusuoda-tetaan ja kuivataan suurvakuumissa (noin 6,7 P) yön yli. Saadaan 0,97 g (85 %) 4-[7-(dimetyyliamino)heptyylibent- 20 soehappoa.
b) Tämä aine suspendoidaan 20 ml:aan metyleeniklori-dia, suspensioon lisätään 1,2 ml oksalyylikloridia, reak-tioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia, sitten seos haihdutetaan kuiviin. Epäpuhdas happokloridi kuiva- ; 25 taan suurvakuumissa, liuotetaan 3 ml:aan fluoribentseeniä ja liuos jäähdytetään 0 °C:seen. Tähän liuokseen lisätään 760 ml aluminiumkloridia, seosta sekoitetaan 30 minuuttia 0 °C:ssa ja sitten 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktio-seos laimennetaan 50 ml :11a metyleenikloridia ja pestään 2 30 kertaa 50 ml :11a 2-n NaOH-liuosta. Metyleenikloridifaasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin.
Raakatuote puhdistetaan 100 g:11a silikageeliä metyleeni-kloridi/metanoli/ammoniumhydroksidiseoksella 90:10:1. Saadaan 0,5 g (40 %) 4-[7-(dimetyylamino)heptyyli]-4'-fluo- 35 ribentsofenonia värittömänä öljynä.
25 102167 "H-NMR (CDClj) : 1,3 - 1,7 (m, 10H) ; 2,23 (s, 6H) ; 2,26 (t, J = 7,5Hz, 2H) ; 2,68 (t, J = 7,5Hz, 2H) ; 7,1 - 7,2 (m, 2H); 7,28 (d, J = 8Hz, 2H); 7,70 (d, J = 8Hz, 2H) , 7,7 - 7,9 (tn, 2H) ppm.
5 Esimerkki 5
Analogisesti esimerkin 4b kanssa saadaan 4-[7-(di-metyyliamino)heptyyli]bentsoehaposta ja 1,3-difluoribent-seenistä 2,4-difluori-41 -[7-(dimetyyliamino)heptyyli]bent-sofenoni värittömänä öljynä (saanto 32 %).
10 ^-NMR (CDCI3) : 1,3 - 1,7 (m, 10H) ; 2,25 (s, 6H) ; 2,28 (t, J = 7Hz, 2H) ; 2,67 (t, J = 8Hz, 2H) ; 6,8 - 7,8 (m, 7H) ppm.
Esimerkki 6
Magnesiumlastujen (486 mg) suspensioon 10 ml:ssa 15 tetrahydrofuraania tiputetaan 30 minuutin kuluessa argon-kehässä 2-(p-bromifenyyli)-2-fenyyli-1,3-dioksolaanin (DE-hakemusjulkaisu 2 509 474) (6,1 g) liuos 50 ml:ssa tetra hydrofuraania. Saatua ruskeaa liuosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa tunnin ajan, sitten liuos jäähdytetään 20 0 °C:seen ja tiputetaan tunnin kuluessa 0 °C:ssa dibromi- heksaanin (5,12 g) ja dilitiumtetrakloorikupraatin (Synthesis, 1971, 303) (0,1 mmol) liuokseen 10 ml:ssa tet rahydrofuraania. Seosta sekoitetaan 18 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten seos haihdutetaan kuiviin. Jäännös 25 laimennetaan 100 ml :11a kyllästettyä ammoniumkloridiliuos-ta ja uutetaan 3 kertaa 100 ml :11a eetteriä. Orgaaniset faasit kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. 2-[4-(6-bromiheksyyli)fenyyli]-2-fenyyli-l,3-dioksolaania sisältävään jäännökseen lisätään 25 ml dimetyyliamiinin 30 33-%:ista etanoliliuosta ja seosta sekoitetaan 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuos haihdutetaan kuiviin, 2-[4-[6-(dimetyyliamino)heksyyli]fenyyli]-2-fenyyli-l,3-dioksolaa-nia sisältävään jäännökseen lisätään 100 ml 1-n kloorive-tyhappoa ja liuos pestään 3 kertaa 100 ml :11a eetteriä. 35 Jäillä jäähdytetty vesifaasi tehdään emäksiseksi 2-n NaOH- 26 102167 liuoksella ja uutetaan 3 kertaa 100 ml :11a eetteriä. Orgaaniset faasit kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Raakatuote puhdistetaan tislaamalla palloputki-uunissa 180 - 190 °C:ssa noin 6,7 Pa:ssa. Saadaan 2,55 g 5 (41 %) 4-[6-(dimetyyliamino) heksyyli] bentsofenonia keller tävänä öljynä.
Tämä öljy liuotetaan 5 ml:aan etanolia ja liuos lisätään fumaarihapon (0,956 g) kuumaan liuokseen 20 ml:ssa etanolia. Sitten lisätään 20 ml eetteriä, jääh-10 dytetään 0 °C:seen, värittömät kiteet suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan. Saadaan 3 g (85 %) 4-[6-(dimetyy-liamino)heksyyli]bentsofenoni-fumaraattia 1:1, sp. 87 -89 °C.
Esimerkki 7 15 a) 15 g 4-(3-bromipropyyli)asetofenonia ja 10,8 ml pyrrolidiinia liuotetaan 60 ml:aan etanolia ja liuosta kuumennetaan 24 tuntia 40 °C:ssa. Sitten reaktioseos haihdutetaan kuiviin, jäännökseen lisätään 250 ml etyyliasetaattia ja 150 ml puolikyllästettyä NaCl-liuosta ja seosta 20 ravistellaan. Vesifaasi uutetaan vielä kerran 250 ml :11a etyyliasetaattia ja orgaaniset faasit pestään vielä 150 ml :11a puolikyllästettyä NaCl-liuosta. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan 13,8 g (96 %) 41 - [3-(1-pyrrolidinyyli)pro- 25 pyyli]asetofenonia ruskehtavana nesteenä; massaspektri m/e: NT 431 (6,4), 84 (100), 42 (10,9).
b) 4 g 41 -[3-(1-pyrrolidinyyli)propyyli]asetofenonia ja 2 g bentsaldehydiä liuotetaan 80 ml:aan metanolia ja jäillä jäähdytettyyn liuokseen lisätään 15 minuutin ku-30 luessa kaliumkarbonaatin (9,55 g) liuos 38 ml:ssa vettä.
. Reaktion annetaan jatkua 18 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten vielä 18 tuntia noin 40 °C:ssa. Reaktioseos laimennetaan 200 ml :11a etyyliasetaattia ja uutetaan 100 ml :11a vettä. Vesifaasiin lisätään vielä 200 ml etyyliasetaattia 35 ja orgaaniset faasit uutetaan vielä 100 ml :11a puolikyl- 27 102167 lästettyä NaCl-liuosta. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kro-matografoidaan silikageelillä käyttäen asetonia eluoin-tiin. Saadaan 4,5 g (81 %) (E)-3-fenyyli-41 -[3-(1-pyrroli-5 dinyyli)propyyli]akrylofenonia keltaisena öljynä; massa-spektri m/e: M+ 319 (7,1), 131 (1,4), 84 (100), 42 (7,5). Hydrokloridin muodostamiseksi vapaa amiini liuotetaan vähäiseen määrään etanolia ja liuokseen lisätään 10-m HC1-etanoliliuosta. Saatu hydrokloridi kiteytetään uudelleen 10 isopropanolista, jolloin saadaan puhdas tuote, sp. 211 -213 °C.
Esimerkki 8 4,1 g 4-[3-(dimetyyliamino)propyyli]asetofenonia ja 3,1 g 4-klooribentsaldehydiä liuotetaan 80 ml:aan metano-15 lia ja liuokseen lisätään 15 minuutin kuluessa huoneenlämpötilassa natriumhydroksidin (6,4 g) liuos 32 ml:ssa vettä. Seosta sekoitetaan 48 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan sitten 150 ml:aan jäävettä. Saostuneet kiteet suodatetaan, pestään 3 kertaa 30 ml :11a vet-20 tä ja kuivataan 40 °C:ssa alennetussa paineessa. Saadaan 6,36 g (97 %) (E)-3-(4-kloorifenyyli)-4[3-(dimetyyliamino) propyyli] akrylof enonia, sp. 83 - 86 °C.
4-[3-(dimetyyliamino)propyyli]asetofenoni voidaan valmistaa analogisesti esimerkissä 7a) kuvatun kanssa.
25 Esimerkki 9 3 g (E)-3-(4-kloorifenyyli)-4'-[3-(dimetyyliamino)-propyyli]akrylofenonia liuotetaan 100 ml:aan etanolia, liuokseen lisätään 300 mg 5-%:ista Pd/C-katalysaattoria ja seos hydrataan. Kun teoreettinen vetymäärä on sitoutunut, 30 katalysaattori suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan.
Jäännös liuotetaan etanoliin ja reaktiotuote muutetaan 10-m HCl-etanoliliuoksella hydrokloridiksi, joka lisättäessä haksaania saostuu. Uudelleenkiteyttämällä etyyli-asetaatti/etanoliseoksesta 5:1 saadaan 1,44 g (43 %) 3-(4- 28 102167 kloorifenyyli)-41 -[3 -(dimetyyliamino)propyyli]propiofeno-ni-hydrokloridia, sp. 161 - 164 °C.
Esimerkki 10
Analogisesti esimerkkien 7b) ja 8 kanssa voidaan 5 valmistaa seuraavat yhdisteet: a) (E)-3-(4-metyylifenyyli)-4'-[3-(dimetyyliamino)propyyli] akrylofenoni, sp. 76,5 - 77,5 °C.
b) (E)-3-(4 -isopropyylifenyyli)-41 -[3-(dimetyyliamino) propyyli] akrylof enoni, sp 44 - 45 °C, 10 c) (E)-3-(4-metoksifenyyli)-41 -[3-(dimetyyliamino)propyyli] akrylof enoni öljynä; ^-NMR (CDC13, 400 MHz): 2,24 (s, 6H); 3,86 (s, 3H) ppm, d) (E) -3- [4- (trifluorimetyyli)fenyyli]-4'-[3-(dimetyy liamino) propyyli] akrylof enoni, sp. 71,5 - 73,5 °C, 15 e) (E)-3-(3-metyylifenyyli)-4'-[3-(dimetyyliamino)propyyli] akrylofenoni öljynä; 1H-NMR (CDC13, 400 MHz): 2,25 (s, 6H); 2,40 (s, 3H) ppm, f) (E)-3-(4-nitrofenyyli)-4'-[3-(dimetyyliamino)pro- : pyyli]akrylofenoni, sp. 97 - 99 °C, 20 g) (E)-3-(3-kloorifenyyli)-4'-[3-(dimetyyliamino)pro- pyyli]akrylofenoni, vaha; massaspektri m/e: M+ 327 (1,1), 205 (0,8), 143 (0,9), 58 (100), h) (E)-3-fenyyli-4'-[3-(etyylimetyyliamino)propyyli]-akrylofenoni öljynä; massaspektri m/e: M* 307 (4), 72 (100) 25 (lähtöaineena käytetty 4-[3 -(etyylimetyyliamino)propyyli)- asetofenoni voidaan valmistaa analogisesti esimerkin 7a) kanssa),
i) (E)-3-(4-tert-butyylifenyyli)-4-[3-(dimetyyliamino) propyyli]akrylofenoni-hydrokloridi, sp. 217 - 219 °C
30 (etanolista), j) (E)-3-(3,5-dikloorifenyyli)-4'-[3-(dimetyyliamino)-propyyli]akrylofenoni-hydrokloridi, sp. >230 °C (hajoaa), k) (E)-3-(4-fluorifenyyli)-4'-[3-(dimetyyliamino)propyyli] akrylofenoni-hydrokloridi, sp. 219 - 220,5 °C (eta- 35 nolista), 29 102167 1) (E)-3- (2-metyylifenyyli)-4'-[3-(dimetyyliamino)-
propyyli]akrylofenoni-hydrokloridi, sp. 150,5 - 152 °C
(etanoli/tolueeniseoksesta) .
Esimerkki 11 5 Analogisesti esimerkin 9 kanssa voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: a) 3-(4-metyylifenyyli)-4'-[3-(dimetyyliamino)propyyli] propiofenoni öljynä; ^-NMR (CDC13, 400 MHz) : 2,22 (s, 6H) ; 2,32 (s, 3H) ppm, 10 b) 3-(4-isopropyylifenyyli)-4[3 -(dimetyyliamino)propyyli] propiof enoni öljynä; massaspektri m/e: M+ 337 (5), 133 (4), 58 (100), c) 3-(4-metoksifenyyli)-4'-[3-(dimetyyliamino)propyyli] propiof enoni siirappina; massaspektri m/e: M* 325 (4), 15 121 (9), 58 (100), d) 3-[4-(trifluorimetyyli)fenyyli]-4'-[3-(dimetyyliamino) propyyli] propiof enoni öljynä; massaspektri m/e: M+ 363 (2), 159 (3), 58 (100), e) 3-(3-metyylifenyyli)-4'-[3-(dimetyyliamino)propyy- 20 li]propiofenoni öljynä; massaspektri m/e: M* 309 (10,4), 145 (3,8), 105 (7,0), 58 (100), f) 3-(3-kloorifenyyli)-4'-[3-(dimetyyliamino)propyyli] propiof enoni öljynä; massaspektri m/e: M+ 329 (1,0), 125 (2,5), 58 (100), 25 g) 3-fenyyli-4'-[3-(etyylimetyyliamino)propyyli]propiofenoni siirappina; massaspektri m/e: M+ 309 (6), 294 (1), 91 (6), 72 (100), h) 3-(4-tert-butyylifenyyli)-4'-[3-(dimetyyliamino)- propyyli]propiofenoni öljynä; massaspektri m/e: M+ 351 30 (34,7), 131 (32,8), 91 (34,5), 58 (100).
' i) 3-(4-fluorifenyyli)-41 -[3-(dimetyyliamino)propyyli] propiofenoni siirappina; massaspektri m/e: M+ 313 (3), 109 (11), 58 (100), j) 3 -(2-metyylifenyyli)-4'-[3-(dimetyyliamino)propyy- 35 li]propiofenoni, sp. 145 - 147 °C (tetrahydrofuraanista), 30 102167 k) 3-fenyyli-4'-[3-(1-pyrrolidinyyli)propyyli]propio- fenoni siirappina; massaspektri m/e: M+ 321 (/), 91 (6), 84 (100) .
Esimerkki 12 5 Analogisesti esimerkin 1 kanssa voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: a) 4-[5-(dimetyyliamino)pentyyli]bentsofenoni värittö mänä öljynä (saanto 96 %) ; massaspektri m/e: M+ 295 (2 %, M+) , 100 (3 %) , 58 (100 %) .
10 b) 4-[8-(dimetyyliamino)oktyyli]bentsofenoni värittömänä öljynä (saanto 88 %); massaspektri m/e: M* 337 (2 %, M*), 149 (2,8 %) , 105 (3,3 %) , 58 (100 %) .
Esimerkki 13 a) 7-klooriheptanolin (Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 99, 15 87 (1980)] (10 g) ja trietyyliamiinin (18,7 ml) liuokseen 100 ml:ssa metyleenikloridia tiputetaan 0 °C:ssa argonke-hässä tunnin kuluessa p-tolueenisulfonyylikloridin (13,3 g) liuos 100 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 6 tuntia, sitten seos pes-20 tään 2 kertaa 200 ml :11a 2-n kloorivetyhappoa, 2 kertaa 200 ml :11a kyllästettyä NaHC03-liuosta ja kerran 200 ml :11a kyllästettyä NaCl-liuosta. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Raakatuote, 7-kloori-heptyyli-p-tolueenisulfonaatti (19,5 g, 96 %) liuotetaan 25 40 ml:aan tetrahydrofuraania, joka sisältää 0,6 moolia dilitiumtetrakloorikupraattia. Tämä liuos jäähdytetään argonkehässä 0 °C:seen ja siihen tiputetaan 2 tunnin kuluessa fenyylimagnesiumbromidiliuos (valmistettu 3,1 g:sta magnesiumlastuja ja 20 g:sta bromibentseeniä 80 ml:ssa 30 tetrahydrofuraania). Reaktioseosta sekoitetaan 18 tuntia huoneenlämpötilassa, sitten seos haihdutetaan kuiviin.
Jäännökseen lisätään 200 ml kyllästettyä NH4Cl-liu-osta ja liuos uutetaan 3 kertaa 200 ml :11a eetteriä. Orgaaniset faasit kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdu-35 tetaan. Jäännös tislataan suurvakuumissa noin 13,4 Pa:ssa 31 102167 100 - 110 °C:ssa. Saadaan 13 g (86 %) 7-klooriheptyyli- bentseeniä värittömänä nesteenä.
b) 1,07 g 7-klooriheptyylibentseeniä ja 0,89 g 4-klooribentsoyylikloridia liuotetaan 10 ml:aan nitrobent- 5 seeniä, ja jäillä jäähdytettyyn liuokseen lisätään argon-kehässä 0,82 g aluminiumkloridia. Seosta sekoitetaan 18 tuntia huoneenlämpötilassa, seos lisätään 100 ml:aan jääkylmää 2-n kloorivetyhappoa ja uutetaan 3 kertaa 50 ml :11a eetteriä. Orgaaniset faasit pestään 50 ml :11a 10-%:ista 10 NaHC03-liuosta ja 50 ml :11a kyllästettyä NaCl-liuosta, kui vataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Nitrobentsee-ni poistetaan tislaamalla 80 - 100 °C:ssa 20 Pa:ssa. Tislaamalla jäännös 240 - 250 °C:ssa noin 13,4 Pa-.ssa saadaan 1,32 g (74 %) 4-kloori-4'-(7-klooriheptyyli)bentsofenonia 15 hieman kellertävänä öljynä.
1H-NMR (CDC13) : 1,2 - 1,9 (m, 9H) ; 1,72 (t, J = 7,5Hz, 2H) ; 3,53 (t, J = 7,2Hz, 2H); 7,2 - 7,9 (m, 8H) ppm.
c) 1,32 g4-kloori-4'-(7-klooriheptyyli)bentsofenonia ja 0,85 g natriumjodidia kuumennetaan palautusjäähdyt- 20 täen 20 ml:ssa etyylimetyyliketöniä. 24 tunnin kuluttua reaktioseos haihdutetaan kuiviin. Jäännös suspendoidaan 50 ml:aan vettä ja uutetaan sitten 3 kertaa 50 ml :11a etyyliasetaattia, yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään 50 ml :11a kyllästettyä NaCl-liuosta, kuivataan magnesium-25 sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 1,5 g (90 %) epäpuhdasta 4-kloori-4' - (7-jodiheptyyli)bentsofenonia kellertävänä öljynä, jota käytetään seuraavassa vaiheessa ilman enempää puhdistamista.
d) Tähän epäpuhtaaseen öljymäiseen tuotteeseen li-30 sätään 10 ml 33-%:ista dimetyyliamiinin etanoliliuosta, seosta sekoitetaan 24 tuntia huoneenlämpötilassa, reaktio-seos haihdutetaan kuiviin, jäännökseen lisätään 50 ml 1-n kloorivetyhappoa ja liuos pestään 3 kertaa 50 ml :11a eetteriä. Jäillä jäähdytetty vesifaasi tehdään emäksiseksi 35 2-n NaOH-liuoksella ja uutetaan 3 kertaa 50 ml :11a eette- 32 102167 riä. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Raakatuote kromatogra-foidaan 100 g:11a silikageeliä käyttäen eluointiin mety-leenikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidiseosta 90:10:1. 5 Saadaan 0,6 g (51 %) 4-kloori-4[7-(dimetyyliamino)hep-tyyli]bentsofenonia värittömänä öljynä. Massaspektri m/e: 357 (0,6 %, M+) , 128 (4 %) , 58 (100 %).
Esimerkki 14
Analogisesti esimerkin 13 kanssa voidaan valmistaa 10 seuraavat yhdisteet: a) 4-bromi-4'-[7-(dimetyyliamino)heptyyli]bentsofenoni värittömänä öljynä (saanto 38 %). Lisäämällä HCl-eetteri-liuosta saadaan vastaava hydrokloridi, sp. 122 - 123 °C (saanto 85 %).
15 b) 2,4-dikloori-41 -[7-(dimetyyliamino)heptyyli]bentso- fenoni värittömänä öljynä (saanto 73 %). Massaspektri m/e: 391 (0,3 %, ΜΊ , 173 (1,3 %) , 128 (4,2 %), 58 (100 %).
c) 4- [4- [ (dimetyyliamino)heptyyli]bentsoyyli]bentsoni-triili värittömänä öljynä (saanto 68 %) . Massaspektri m/e: 20 348 (0,6 %, ΜΊ , 128 (2,7 %), 58 (100 %) .
d) 4-[7-(allyylimetyyliamino)heptyyli]bentsofenoni värittömänä öljynä (saanto 66 %) . Massaspektri m/e: 349 (1,7 %, M*) , 167 (4,3 %) , 84 (100 %) .
e) 4- [7- (allyylimetyyliamino)heptyyli]-41-bromibentso- 25 fenoni kellertävänä öljynä (saanto 62 %) . Massaspektri m/e: 427 (0,7 %, M4) , 400 (3,3 %) , 84 (100 %) .
f) 4- [41 - [7-(allyylimetyyliamino)heptyyli]bentsoyyli]-bentsonitriili keltaisena öljynä (saanto 46 %) . Massa-spektri m/e: 374 (2 %, M") , 345 (8 %) , 84 (100 %).
30 g) 4-bromi-4[6-(dimetyyliamino)heksyyli]bentsofeno ni -hydrokloridi värittöminä kiteinä (saanto 72 %) , sp. 115 - 117 °C.
h) 4- [6-(allyylimetyyliamino)heksyyli] -4'-bromibentso- fenoni värittömänä öljynä (saanto 77 %). Massaspektri m/e: 35 415 (0,8 %, M+) , 413 (0,8 %) , 386 (2 %) , 84 (100 %) .
33 102167 i) 3-bromi-4'-[6-(dimetyyliamino)heksyyli]bentsofenoni kellertävänä öljynä (saanto 48 %) . Massaspektri m/e: 387 (0,3 %, M+) , 114 (7 %) , 58 (100 %) .
j) 4 -[6-(dimetyyliamino)heksyyli]-2'-metyylibentsofe-5 noni kellerätävänä öljynä (saanto 36 %). Massaspektri m/e: 325 (0,9 %, M+) , 114 (8 %) , 58 (100 %) .
k) 4- [6-(dimetyyliamino)heksyyli]-4'-nitrobentsofenoni keltaisena öljynä saanto 80 %) . Massaspektri m/e: 354 (0,4 %, M+) , 114 (6 %) , 58 (100 %) .
10 1) 2-kloori-4'-[6-(dimetyyliamino)heksyyli]bentsofeno ni (saanto 59 %). Käsittelemällä HCl-eetteriliuoksella saadaan vastaava hydrokloridi, sp. 176 - 178 °C (saanto 86 %) .
m) 4- [7-(dimetyyliamino)heptyyli]-2-metyylibentsofeno- 15 ni värittömänä öljynä. Massaspektri m/e: 337 (1,5 %, M+) , 128 (6 %), 105 (4 %), 77 (3 %), 58 (100 %).
Tablettien valmistus Käyttäen vaikuttavana aineena 4-[7-(dimetyyliamino) heptyyli] bentsofenonia tabletteja voidaan valmistaa 20 seuraavasti:
Aineosat mg/tabletti
Vaikuttava aine 200
Maitosokerijauhe 100
Povidoni K 30 15 25 Na-karboksimetyylitärkkelys 10
Talkki 3
Magnesiumstearaatti 2
Tabletin paino 330 30 Vaikuttava aine ja maitosokerijauhe sekoitetaan « hyvin keskenään. Saatu seos kostutetaan sitten Povidoni K 30 :n vesiliuoksella, seosta vaivataan ja saatu massa rakeistetaan, kuivataan ja seulotaan. Rakeet sekoitetaan muiden aineosien kanssa ja seos puristetaan sopivan kokoi-35 siksi tableteiksi.
Claims (4)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten sub-stituoitujen aminoalkyylibentseenijohdannaisten valmista-5 miseksi, joiden yleinen kaava on >-Q-ch2V'C°'V 10 jossa R1 ja R2 ovat kumpikin vetyjä tai alempia alkyyli-tai alkenyyliryhmiä tai muodostavat yhdessä suoraketjuisen 2-4 hiiliatomia sisältävän alkyleenin, Q on alkyleeni, jossa on 2 - 11 hiiliatomia ja vähintään 2 hiiliatomia kahden vapaan valenssin välissä, tai alkenyleeni, jossa on 15 4-11 hiiliatomia ja vähintään 4 hiiliatomia kahden va paan valenssin välissä, ja Y ja Y' ovat kumpikin suoria sidoksia tai ryhmiä -CH2-, -CH2CH2- tai -CH=CH-, ryhmä R1R2N-Q-CH2- on liittynyt A:11a merkityn renkaan 3- tai 4-asemaan, ja symboli R tarkoittaa, että rengas on substi-20 tuoimaton tai halogeeni-, trifluorimetyyli-, syaani-, nitro-, alempialkyyli- tai alempialkoksisubstituoitu, jolloin Y ja Y' eivät ole samanaikaisesti suoria sidoksia, kun R1 ja R2 ovat molemmat vetyjä tai alempia alkyyliryhmiä tai muodostavat yhdessä suoraketjuisen 2-4 hiiliatomia si-25 sältävän alkyleenin ja Q on suoraketjuinen alkyleeni, jossa on vähemmän kuin 4 hiiliatomia, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, t u nn e t t u siitä, että a) yhdiste, jonka yleinen kaava on 30 ^ Y-co-Y' .R (II) jossa X on poistuva ryhmä ja A, Q, Y, Y1 ja R merkitsevät 35 samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka yleinen kaava on HNR1R2, jossa R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, tai 35 102167 b) yhdiste, jonka yleinen kaava on Y-COOR' R>-5-ffl3-^T UV)
5 R2^ jossa R' on alempi alkyyli ja A, R1, R2, Q ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on
10 M-Y' ,R Xi <v> jossa M on -MgCl, -MgBr, -MgJ tai -Li ja Y' ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai 15 c) yhdistettä, jonka yleinen kaava on R·Ό OR''· rI ^^υΛγ-υ·ρ (vi) R2>-Q-cH2-^r >0 20 jossa R" ja R" ' ovat kumpikin alempialkyyliryhmiä tai muodostavat yhdessä dimetyleeni- tai trimetyleeniryhmän ja A, R1, R2, Q, Y, Y' ja R merkitsevät samaa kuin edellä, käsitellään vesipitoisella hapolla, tai 25 d) yhdiste, jonka yleinen kaava on d1 ^.Y-COOH tai HOOC-Y (Vllb) ^N-Q-CH2—βΓ R2X 30 (Vila) saatetaan reagoimaan reaktiokykyisen johdannaisen muodossa Lewis-hapon läsnä ollessa yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on
35. Rl ¢) (Villa) tai yN-Q-CBT-l® (VHIb) vastaa- n2r ^ vasti 36 102167 joissa kaavoissa A, R1, R2, Q, Y, Y' ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai e) yhdiste, jonka yleinen kaava on Y-CO-CH3
5. XN-Q-CH2— R2' ^ (IX) jossa A, R1, R2, Q ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan emäksen läsnä ollessa yhdisteen kanssa, 10 jonka yleinen kaava on OHCV0R (X) jossa R merkitsee samaa kuin edellä, tai 15 f) yhdiste, jonka yleinen kaava on , Y-C0-CH=CH ,R K 2y-Q-cu2-($f (Ia) tai 20 il ^ Y-CO-Y** (XI) *2>-q ' =ch Xl joissa Q' tarkoittaa yhtä vetyatomia vailla olevaa ryhmää 25 Q, ja R1, R2, Q, Y, Y' ja R merkitsevät samaa kuin edellä, hydrataan, ja g) saatu kaavan I mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuo-laksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 ja R2 ovat kumpikin vetyjä tai alempialkyyliryhmiä tai muodostavat yhdessä suoraket-juisen, 2-4 hiiliatomia sisältävän alkyleeniryhmän, Q on 2-11 hiiliatomia sisältävä alkyleeni, jossa on vähintään 35 2 hiiliatomia vapaiden valenssien välissä, ja Y ja Y' ovat 102167 37 kumpikin suoria sidoksia tai ryhmiä -CH2-, -CH2CH2- tai -CH=CH-, ryhmä R^N-Q-C^- on liittynyt A: 11a merkityn renkaan 3- tai 4-asemaan, ja symboli R tarkoittaa, että rengas on substituoimaton tai halogeeni-, trifluorimetyyli-, 5 nitro-, alempialkyyli- tai alempialkoksisubstituoitu, jolloin Y ja Y' eivät ole samanaikaisesti suoria sidoksia, kun Q on suoraketjuinen alkyleeni, jossa on vähemmän kuin 4 hiiliatomia.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan 4-[7-(dimetyyli-amino)heptyyli]bentsofenoni, 4'-[7-(dimetyyliamino)hep- tyyli]-2-fenyyliasetofenoni, 41-fluori-4-[7-(dimetyyli amino) heptyyli]bentsofenoni, 4-[7-(dimetyyliamino)heptyyli] -4'-(trifluorimetyyli)bentsofenoni tai 2,4-difluori- 15 4'-[7-(dimetyyliamino)heptyyli]bentsofenoni.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(4-kloorife-nyyli)-4'-[3-(dimetyyliamino)propyyli]propiofenoni, 3-(2-metyylifenyyli)-4'-[3-(dimetyyliamino)propyyli]propiofeno- 20 ni tai (E)-3-fenyyli-4'-[3-(1-pyrrolidinyyli)propyyli]ak-rylofenoni. 38 102167
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH215989 | 1989-06-08 | ||
| CH215989 | 1989-06-08 | ||
| CH89090 | 1990-03-19 | ||
| CH89090 | 1990-03-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI902769A0 FI902769A0 (fi) | 1990-06-04 |
| FI102167B true FI102167B (fi) | 1998-10-30 |
| FI102167B1 FI102167B1 (fi) | 1998-10-30 |
Family
ID=25686023
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI902769A FI102167B1 (fi) | 1989-06-08 | 1990-06-04 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen aminoalkyylibentseenijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5137920A (fi) |
| EP (1) | EP0401798B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0742257B2 (fi) |
| KR (1) | KR100195648B1 (fi) |
| AT (1) | ATE116963T1 (fi) |
| AU (1) | AU633923B2 (fi) |
| CA (1) | CA2016738A1 (fi) |
| CS (1) | CS276440B6 (fi) |
| DE (1) | DE59008219D1 (fi) |
| DK (1) | DK0401798T3 (fi) |
| DZ (1) | DZ1424A1 (fi) |
| ES (1) | ES2066907T3 (fi) |
| FI (1) | FI102167B1 (fi) |
| GR (1) | GR3015715T3 (fi) |
| HU (1) | HUT58278A (fi) |
| IE (1) | IE65830B1 (fi) |
| IL (1) | IL94605A (fi) |
| MC (1) | MC2130A1 (fi) |
| MY (1) | MY106220A (fi) |
| NO (1) | NO173136C (fi) |
| NZ (1) | NZ233901A (fi) |
| PH (1) | PH27360A (fi) |
| PT (1) | PT94310B (fi) |
| YU (1) | YU48452B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1250436B (it) * | 1991-07-01 | 1995-04-07 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Benzofenoni ad azione antifungina |
| TW438774B (en) * | 1993-07-14 | 2001-06-07 | Hoffmann La Roche | Pharmaceutical composition for lowering cholesterol containing phenalkylamines and certain novel phenalkylamines |
| GB9509631D0 (en) * | 1995-05-12 | 1995-07-05 | Sandoz Ltd | Antifungal combination |
| CA2190699A1 (en) * | 1995-12-08 | 1997-06-09 | Johannes Aebi | Tertiary amines |
| EP1456171B1 (en) * | 2001-12-12 | 2006-12-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted cyclohexane derivatives |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3123643A (en) * | 1964-03-03 | Basic - substituted x a alkyl triphenyl- | ||
| US1894865A (en) * | 1930-08-28 | 1933-01-17 | Soc Of Chemical Ind | Basic ether of aromatic ketones |
| US2668813A (en) * | 1952-07-21 | 1954-02-09 | Hoffmann La Roche | Basic ketones and salts thereof |
| US2668850A (en) * | 1952-04-24 | 1954-02-09 | Hoffmann La Roche | Phenyl-phenethyl ketones |
| US2796435A (en) * | 1955-02-16 | 1957-06-18 | Hoffmann La Roche | Derivatives of 4(diethylaminoethoxy)-diphenylpropane |
| GB923727A (en) * | 1960-02-04 | 1963-04-18 | Wellcome Found | Benzoylphenalkyl quaternary ammonium compounds and their preparation |
| US3312696A (en) * | 1964-02-20 | 1967-04-04 | Turbanti Luigi | 2-tertiary amino alkoxy-betaphenyl-propiophenones |
| US3494961A (en) * | 1965-03-12 | 1970-02-10 | Hoffmann La Roche | 1,4-bis-(p-(dialkylaminoalkoxy)aryl)-1,4-bis-(aryl)-2-b-1,4-diols |
| US3553332A (en) * | 1967-06-27 | 1971-01-05 | Hoffmann La Roche | Anti-tubercular benzophenone derivatives |
| US3864501A (en) * | 1973-10-10 | 1975-02-04 | Us Agriculture | Method of enhancing coloration of fruits and vegetables with a dialhylamino-alkoxybenzene |
| US4216326A (en) * | 1975-01-20 | 1980-08-05 | Sterling Drug Inc. | Intermediates for preparing anti-inflammatory phenyl-lower-alkylamines |
| DD158237A1 (de) * | 1981-04-21 | 1983-01-05 | Helmut Roehnert | Verfahren zur herstellung von substituierten[2-(aminomethyl)-phenyl]-phenylmethanonen |
| HU187204B (en) * | 1982-12-28 | 1985-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new diethyl-amino-alkoxy-benzhydrol derivatives, acid additional salts, and quaternary salts and pharmaceutical compositions contatining them |
| HU187208B (en) * | 1982-12-28 | 1985-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of new dialcil-amino-alcoxi-benzoalcohole derivates, their acid additional and quaterner soils and medical preparates consisting of them |
| US4568695A (en) * | 1983-12-07 | 1986-02-04 | A. H. Robins Company, Incorporated | 2-Amino-3-benzoyl-phenethylalcohols and intermediates therefor |
| DE3512179A1 (de) * | 1985-04-03 | 1986-12-04 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Fotoinitiatoren fuer die fotopolymerisation in waessrigen systemen |
-
1990
- 1990-05-14 CA CA002016738A patent/CA2016738A1/en not_active Abandoned
- 1990-06-01 NZ NZ233901A patent/NZ233901A/xx unknown
- 1990-06-04 AU AU56261/90A patent/AU633923B2/en not_active Ceased
- 1990-06-04 FI FI902769A patent/FI102167B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-06-04 HU HU903315A patent/HUT58278A/hu unknown
- 1990-06-04 IL IL94605A patent/IL94605A/xx not_active IP Right Cessation
- 1990-06-05 JP JP2145557A patent/JPH0742257B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-05 US US07/533,605 patent/US5137920A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-05 MC MC902130A patent/MC2130A1/xx unknown
- 1990-06-05 MY MYPI90000935A patent/MY106220A/en unknown
- 1990-06-06 EP EP90110724A patent/EP0401798B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-06 AT AT90110724T patent/ATE116963T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-06 ES ES90110724T patent/ES2066907T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-06 PH PH40626A patent/PH27360A/en unknown
- 1990-06-06 DK DK90110724.3T patent/DK0401798T3/da active
- 1990-06-06 DZ DZ900104A patent/DZ1424A1/fr active
- 1990-06-06 DE DE59008219T patent/DE59008219D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-07 NO NO90902528A patent/NO173136C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-06-07 IE IE204190A patent/IE65830B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-07 CS CS902831A patent/CS276440B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-06-07 PT PT94310A patent/PT94310B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-06-07 YU YU111390A patent/YU48452B/sh unknown
- 1990-06-07 KR KR1019900008323A patent/KR100195648B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-04-07 GR GR950400846T patent/GR3015715T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6143769A (en) | Phenylacetic acid benzylamides | |
| US5177067A (en) | Substituted aminoalkyl biphenyl compounds and method of treating fungal infections | |
| WO2000042023A1 (en) | Substituted imidazoles, their preparation and use | |
| BG100208A (bg) | Заместени 1н-имидазоли, метод за тяхното получаване и приложението им като лекарствени средства | |
| JPS61143346A (ja) | ジクロルアニリン誘導体 | |
| WO2008042896A2 (en) | Tetra-substituted ndga derivatives via ether bonds and carbamate bonds and their synthesis and pharmaceutical use | |
| US5239084A (en) | Substituted aminoalkyl biphenyl compounds | |
| FI102167B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen aminoalkyylibent seenijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JP2004527516A (ja) | ピペラジン誘導体、それらの製造方法および治療における使用（５ｈｔ１ｂ受容体活性） | |
| CA2354213C (en) | N-triazolylmethyl-piperazine compounds with neurokinin-receptor antagonist activity | |
| US5547972A (en) | Therapeutic agents useful for treating inflammatory diseases | |
| US4324792A (en) | Antihistaminic imidazoles | |
| US5171753A (en) | Derivatives of 2-amino-1-phenylethanol having antiulcer activity | |
| US5525633A (en) | Triaryl-ethylene derivatives | |
| EP1295880A1 (en) | Imidazole derivatives or salts thereof and drugs containing the derivatives or the salts | |
| WO2015131814A2 (zh) | [(芳氧基)(杂芳基)]甲基哌啶衍生物在制备治疗抑郁症的药物中的应用 | |
| AU678535B2 (en) | Triaryl-ethylene derivatives for use in therapy | |
| FI74271C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,1,2-trifenylpropan- och -propenderivat. | |
| JP2009533387A (ja) | 新規結晶性化合物 | |
| JP2007523073A (ja) | ジウレア誘導体 | |
| RU2033991C1 (ru) | Производные аминоалкилбензола или их фармацевтически приемлемые соли с кислотами | |
| US20020161007A1 (en) | Non-steroidal modulators of estrogen receptors | |
| Gazit et al. | Fluoro-clomiphene and its synthetic precursors: synthesis and receptor binding | |
| CA2700928A1 (en) | Novel compounds | |
| IE20020127A1 (en) | Non-steroidal Modulators of Estrogen Receptors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN - LA ROCHE AG |