FI74271C - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,1,2-trifenylpropan- och -propenderivat. - Google Patents

Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,1,2-trifenylpropan- och -propenderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI74271C
FI74271C FI802584A FI802584A FI74271C FI 74271 C FI74271 C FI 74271C FI 802584 A FI802584 A FI 802584A FI 802584 A FI802584 A FI 802584A FI 74271 C FI74271 C FI 74271C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
phenyl
diphenyl
group
preparation
trifluoro
Prior art date
Application number
FI802584A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI802584A (fi
FI74271B (fi
Inventor
Gizella Abraham
Tibor Horvath
Lajos Toldy
Janos Borvendeg
Endre Csanyi
Eva Kiss
Nee Szente Ilona Hermann
Kalman Tory
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of FI802584A publication Critical patent/FI802584A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI74271B publication Critical patent/FI74271B/fi
Publication of FI74271C publication Critical patent/FI74271C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C07C17/2635—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions involving a phosphorus compound, e.g. Wittig synthesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C07C17/14—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the side-chain of aromatic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/35—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction
    • C07C17/354—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction by hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/001—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain
    • C07C37/003—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain by hydrogenation of an unsaturated part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B63—SHIPS OR OTHER WATERBORNE VESSELS; RELATED EQUIPMENT
    • B63B—SHIPS OR OTHER WATERBORNE VESSELS; EQUIPMENT FOR SHIPPING 
    • B63B22/00—Buoys
    • B63B2022/006—Buoys specially adapted for measuring or watch purposes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B63—SHIPS OR OTHER WATERBORNE VESSELS; RELATED EQUIPMENT
    • B63B—SHIPS OR OTHER WATERBORNE VESSELS; EQUIPMENT FOR SHIPPING 
    • B63B2211/00—Applications
    • B63B2211/02—Oceanography
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

ι9·α^~;ί kuulutusjulkaisu [β] (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 74271 J (45) ^ί::Γ^ν:·ι·:Γιί :·1 1333
^ V’-,X
(51) KvIkVlntCI4 C 07 C 93/06, 117/00, 129/12, C 07 D 295/08
SUOMI-FINLAND
(Fl) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 80258^+ (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 15.08 .8 0
Patentti- ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä - Giitighetsdag 15.08.80
Patent-och reflisterstyrelsen (41) Tullut julkiseksi - Biivit offentiig ^ Q2 βι (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - -jq qq q·,
Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad y . y. / (86) Kv. hakemus - Int ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus - Begärd prioritet 15.08.79 Unkari-Ungern(HU) G0- 1455 (71) EGYT Gyogyszervegyeszet i Gyar, Kereszturi u. 30-38, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (72) Gizella Abraham, Szeged, Tibor Horvath, Budapest, Lajos Toldy,
Budapest, Janos Borvendeg, Budapest, Endre Csanyi, Budapest,
Eva Kiss, Budapest, Ilona Hermann nee Szente, Budapest,
Kalman Tory, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (7*0 Oy Koi ster Ab (5*0 Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,1,2-trifenyylipropaani- ja -propeenijohdannaisten valmistamiseksi - Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt användbara 1,1,2-trifenylpropan- och -propender i vat
Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,1,2-trifenyylipropaani- ja -propeeni-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I) A B --.
1 1 /ΓΛ CF— C — C —( 7“ OR, (I) I I w
X Y
jossa A ja B merkitsevät vetyä tai muodostavat yhdessä valenssi-sidoksen, X ja Y ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät fenyyli-ryhmää tai fenyyliryhmää, jossa on halogeenisubstituentti para-asemassa, 2 74271 on atsido-C^_g-alkyyliryhmä tai ryhmä, jolla on yleinen kaava (II) ^R2 -CH2-CH2-N (II) jossa R2 ja R^ ovat toisistaan riippumatta vety tai C·^ g-alkyyli-tai C2_4-hydroksialkyyliryhmä tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa heptametyleeni-imino-, morfolino-, N-/älempi alkyyli7piperatsino-, N-Thydroksialkyyli/piperatsino-tai nitroguanidinoryhmän, edellyttäen, että jos A ja B muodostavat yhdessä valenssisidok-sen ja X ja Y molemmat merkitsevät fenyyliä, R^ ei tarkoita di-metyyliaminoetyyli-, dietyyliaminoetyyli- tai morfolinoetyyli-ryhmää (Z)-isomeerien tapauksessa, ja sen stereoisomeerien ja isomeerien seosten sekä yleisen kaavan (I) mukaisten emäksisten yhdisteiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Tiedetään, että eräät trifenyylialkeenijohdannaiset omaavat estrogeenisiä ominaisuuksia /GrundayJ. Chem. Rev. 57 (1958) 281; Carter P.R. et ai. J. Chem. Soc. 1948, 150; Buu-Hoi N.P. et ai. Chim. Ther. 1969, 327; Middleton W.J. et ai. J. Med. Chem. 14 (1971) 1193; US-patenttijulkaisu 3 712 929[7· Vastaavat johdannaiset, joissa on emäksinen substituentti fenyylirenkaassa, omaavat pääasiassa antiestrogeenisiä vaikutuksia /_Collins D.J. et ai. J. Med. Chem. 14 (1971) 952~). Näiden yhdisteiden kaksi tärkeintä edustajaa ovat 1-/M-(2-dietyyliaminoetoksi) fenyyli7-1,2-difenyyli-2-kloorietyleeni (Clomifen) ja (Z)-1-/4-(2-dimetyy-liaminoetoksi)fenyyli7-l,2-difenyyli-l-buteeni (Tamoxifen) -ks. Palopoli F.P. et ai. J. Med. Chem. 10 (1966) 84; Bedford G.R. et ai. Nature 212 (1966) 733. Vaikka nämä molemmat yhdisteet omaavat antiestrogeenisiä (estrogeenisesti vaimentavia ja hieman estrogeenisesti edistäviä) ominaisuuksia, ensin mainittua yhdistettä käytetään pääasiassa ovulaation aikaansaamiseen Murray M. et ai. J. Obstet. Gynaec. Br. Commonw. 78 (1971) 11087 ja oligospermian hoitoon £Potts J.F. J. Am. Med. Ass. 231 (1975) 3 74271 9077, kun taas Tamoxifenin pääkäyttöalue on rintakasvaimien hoidossa /Cole M.P. et ai. Brit. J. Cancer 1971, 270/. Molempien yhdisteiden epäkohtana on kuitenkin se, että pitkäaikaisessa käytössä esiintyy haitallisia sivuvaikutuksia, kuten silmävau-rioita /^Silverman H.J. Am. J. Optom. 49 (1972) 335; Roch L.M. et ai. Cancer Treatment Rep. 62 (1978) 3157, maksavaurioita /Martindale, The Extra Pharmacopoeia XXVII, 1392 (1977), The Pharmaceutical Press, Lonto67 ja veritukoksia /Nevasaari K. et al. Lancet 946 (197817.
Keksinnön mukaiselle menetelmällä saadaan uusia yhdisteitä, joiden teho on parempi kuin tunnettujen yhdisteiden teho ja joiden vaikutus on spesifisempi kuin tunnettujen yhdisteiden vaikutus ja jotka aiheuttavat vain vähäisiä epäedullisia sivuvaikutuksia .
Keksinnön mukaisella menetelmällä saatavat uudet yhdisteet vaikuttavat eri tavoin endokriiniseen järjestelmään ja estävät tehokkaasti 7,12-dimetyylibents(a)antraseenilla (DMBA) kokeellisesti aiheutettujen rintakasvaimien kasvua.
Termillä "alkyyliryhmä" käytettynä joko yksinään tai yhdistelmissä (kuten alkoksi, atsidoalkyyli tai hydroksialkyyli) tarkoitetaan suoraketjuista tai haaroittunutta tyydyttynyttä alifaattista, 1-6, edullisesti 1-4 hiiliatomia sisältävää hiili-vetyryhmää (kuten metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, sek.-butyyliä jne., edullisesti metyyli- tai etyyli-ryhmää) . Termi "halogeeni" käsittää kaikki neljä halogeeniä, so. fluorin, kloorin bromin ja jodin.
Yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden edullisessa alaryhmässä A ja B muodostavat yhdessä valenssisidoksen.
Erikoisen suositeltavia yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden edustajina ovat seuraavat johdannaiset: (E)-l,2-di- fenyyli-3,3,3-trif luori-l-f,4-/T- (4-metyylipiperatsino) etoksi/-fenyylijpropeeni, (E) -1,2-difenyyli-3,3,3-trifluori-l-^4-/_2-(2-hydroksietyyliamino) etoks_i/fenyyli ypropeeni ja (E)-l-74-(2-atsidoetoksi)fenyyli/-l,2-difenyyli-3,3,3-trifluoripropeeni, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
Yleisen kaavan (I) mukaiset emäksiset yhdisteet muodostavat happoadditiosuoloja mineraali- tai orgaanisten happojen 4 74271 kanssa, kuten suolahapon, bromivetyhapon, rikkihapon, fosfori-hapon, maleiinihapon, fumaarihapon, maitohapon, metaanisulfoni-hapon, p-tolueenisulfonihapon, sitruunahapon jne. kanssa.
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat olla erilaisina stereoisomeereinä, kuten (Z)- ja (E)-isomeereinä, treo- ja erytroisomeereinä. Kaikki stereoisomeerit ja niiden seokset sekä niiden valmistus kuuluvat keksinnön alueeseen.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle yleisen kaavan (I) mukaisten 1,1,2-trifenyylipropaani- ja propeenijohdannaisten sekä niiden stereoisomeerien ja isomeeriseosten sekä suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että fenoksialkyylihalogenidi tai -sulfonaatti, jolla on yleinen kaava (III) I F /"Λ cf3 - c - c—^ y—o-ch2-ch2-z (hi) jossa A, B, X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä ja Z merkitsee halogeenia tai sulfonyylioksiryhmää, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on yleinen kaava R^^NH, jossa R2 ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, tai alkalimetalliatsidin kanssa, ja saatu atsidojohdannainen pelkistetään haluttaessa, ja saatu amino johdannainen muutetaan haluttaessa vastaavaksi nitroguanidino-johdannaiseksi; ja haluttaessa yksittäiset stereoisomeerit erotetaan saadusta isomeeriseoksesta, ja haluttaessa yleisen kaavan (I) mukainen emäksinen yhdiste muutetaan happoadditiosuo-lakseen tai vapautetaan happoadditiosuolastaan.
Keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan edullisesti siten, että yleisen kaavan (III) mukaista lähtöainetta kuumennetaan yleisen kaavan R^^NH mukaisen amiinin kanssa inertissä liuottimessa tai laimentimessa (kuten alkoholissa, alkoholin vesiseoksessa, asetonissa jne.) happoa sitovan aineen (kuten kaliumkarbonaatin tai amiinireaktantin ylimäärän) läsnäollessa tai sen annetaan reagoida alkalimetalliatsidin kanssa dimetyyli-formamidissa tai edullisesti 2-metoksietanolin vesiliuoksessa. Haluttaessa saatu atsidojohdannainen voidaan pelkistää sinänsä i 5 74271 tunnetulla tavalla, esimerkiksi alkalimetallihydridin tai vedyn avulla palladium/hiili-katalyytin läsnäollessa.
Yleisen kaavan (III) mukaisissa lähtöaineissa Z on edullisesti halogeeniatomi (fluori, kloori, bromi tai jodi), alkyyli-sulfonyylioksiryhmä (esim. metyylisulfonyylioksiryhmä) tai aryy-lisulfonyylioksiryhmä (esim. haluttaessa substituoitu fenyyli-sulfonyylioksiryhmä, kuten fenyylisulfonyylioksi-, p-tolueeni-sulfonyylioksi- tai p-bromifenyylisulfonyylioksiryhmä).
Yksittäiset stereoisomeerit voidaan eristää niiden seoksesta sinänsä tunnettujen menetelmien avulla, kuten jakokitey-tyksellä.
Yleisen kaavan (I) mukaiset emäksiset yhdisteet voidaan muuttaa happoadditiosuoloikseen antamalla niiden reagoida sopivan hapon kanssa inertissä liuottimessa. Happoadditiosuoloista ovat suositeltavia ne, jotka muodostetaan farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa. Emäkset voidaan vapauttaa vastaavista happoadditiosuoloista käsittelemällä niitä voimakkailla emäksillä.
Yleisen kaavan (III) mukaiset lähtöaineet ovat uusia yhdisteitä. Uusien lähtöaineiden valmistus on esitetty yksityiskohtaisesti esimerkeissä.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saatavien uusien yhdisteiden endokrinologiset ja syöpää estävät vaikutukset esitetään seuraavien testien avulla. Testattavat yhdisteet ovat seuraavat: a. (E) -1,2-difenyyli-3,3,3-trif luori-l-<4-£ 2-/J?is (2-hydr-oksietyyli) amino7etoksi] fenyyli>propeeni, b. (E)-1,2-difenyyli-3,3,3-trifluori-1-£4-£2-(4-metyyli-piperatsino)etoksi7 fenyylij propeeni, c. (E)-1,2-difenyyli-3,3-trifluori-1-/4-/?-(2-hydroksi-etyyliamino)etoksf7 fenyyli^propeeni, d. (E)-1,2-difenyyli-3,3,3-trifluori-l-ZJ-(2-morfolino-etoksi)fenyylf7propeeni, e. (E) -1-Z_4- (2-dietyyliaminoetoksi) fenyy yT/-l , 2-difenyy-li-3,3,3-trifluoripropeeni, f. (E)-1-/J-(2-atsidoetoksi)fenyy1Γ/-1,2-difenyyli-3,3,3-trifluoripropeeni, 6 74271 g. (E)-l,2-difenyyli-3,3, 3-trifluori-1- £l-/2-nitroguani- _ ·*» dino)etoksi/fenyylifpropeeni.
Antiestrogeeninen vaikutus määrättiin menetelmällä, jonka ovat esittäneet Harper M.J.K. et ai. /J. Reprod. Fert. 13 (1967) 101/. 24 vuorokauden vanhoja naaraspuolisia rotanpoikasia käsi teltiin antamalla niille päivittäin 5 /ig/kg estradiolia kolmen vuorokauden ajan. Testiyhdistettä annosteltiin myös kerran vuorokaudessa oraalisesti kolmen vuorokauden ajan. Neljäntenä päivänä eläimet surmattiin, niiden kohdut poistettiin ja punnittiin. Eräiden keksinnön mukaisten yhdisteiden antiestrogeenistä vaikutusta osoittavat arvot (estradiolin uterotrooppisen vaikutuksen esto) on esitetty taulukossa 1.
Eräiden taulukossa 1 esitettyjen yhdisteiden antiestrogeeninen teho vastaa Clomifenin tai Tamoxifenin tehoa, joita yhdisteitä käytettiin vertailuaineina.
7 74271 3
C
-H
ro CU
oo in i -P
». — — 4J
*r m oo 3
+ 1 +1 +1 CU
o ro vo cm o tn (0 - - » - ' o
iH O ro 00 CO CM rH P
.π r-π t-- vo r~ r- m Oj
•H I I I I I
en 3 to -p X P>
H CU
O e CU e e CM 3 3 in o in -p - - - e
O o m· m cm O
1-1 - +1+1 +1 ro σ> oo — rö * - - Cl
rH O n- rH O M
r—i r— vo r- co tn •H 'O’ I I I I Cd tn \ ή •h en
r-t x C
o ^ o
3 Cn C
a 1 e, ·+ en -5 ·«+ cd rö o r+ -a· & >-i tn - oo .n
rö o C
id e o +i h m 3 C C * r- σι +i+i Ό <C rH - en m x rHC n-oen»* 0·
(U VO VO tn rH 00 44 CU
o C I I I r- Ό — rH
X -H I I rH
X G w -H
3 :cö 3 6
rH :rö -P X
3 1h 3 >i rö :rd in ro 44 i-i
E-r :3 * σι rH *H
g cm - - 3 C
ro CM > dl C no +1 +1+1 6
dl - CM CM (M C -H
tn O *· - CU :r0 44 in ro in en C Ή 3 in in vo -h aj +> I I I I e
3 dl O
X CU rH
•h en i 3 O en s Cl in oo -P 3 3 oo cr> tn -h
di - *> dl -H
tn vo cm -ri -p •rH +i +i -P +> C rH rH VO in 3 01
dl - *· «. - 3 -P
di o r- m vo ή
ζη ro «» rH cm o P
O III I CU o P T3 3 -p___ -h tn tn cu
dl -P -P
•h tn tu +> -rl dl
e e Ό X
C 3 3 CU 4S O
-P dl dl +1 >H X
P +J MH -H
•rl tn -H X
x -rt e o PO O 6 3 Λ O 6
3 Jd rH 3 O
Eh >, u En 3 as 8 74271
Estrogeeninen (uterotrooppinen)vaikutus määrättiin menetelmällä, jonka on esittänyt Dorfman R.J. ^Endocrinology 55 (1954) 65_7. 24 vuorokauden ikäisiä naaraspuolisia rottia käsiteltiin yhdellä päivittäisellä oraalisella annoksella testiyh-disteitä. Neljäntenä päivänä eläimet surmattiin, niiden kohdut poistettiin ja punnittiin. Eräiden keksinnön mukaisten yhdisteiden estrogeenisiä (uterotrooppisia) vaikutuksia osoittavat arvot on esitetty taulukossa 2. Etynyyliestradioli, erittäin tehokas estrogeeninen aine ja Clomifen sekä Tamoxifen, kaksi tunnettua antiestrogeenista ainetta, testattiin myös ja niiden vaikutusta esittävät arvot on myös esitetty.
Taulukossa 2 esitetyt yhdisteet omaavat yleensä heikon estrogeenisen tehon tai, annostusalueella 0,1 - 1,0 mg/kg, niiden vaikutus on hieman pienempi kuin Tamoxifenin.
9 74271
o O
Λ r\
O (—I
OJ o
i—I
00 00 » 1Λ 1Λ Ι-H o h »ro » »
H -a » VO CO
O +1 + I OJ + I + I
" <M iH + I 00 CM
O » » _a » n
H C\J O » _a O OJ
H H -S' iH f—I iH
OJ rH On rH rH (—) <X> ΓΟ CO t- E'-
(0 » » rt O
rH -a· ro o » i—i +1 +1 + I -a . . O oj o co +1 m m oj ro no o r' •H On rH O O On i—I iH i—li—li—l On 0 S -3- C- CO t-- ^ m on oo on o [/] rt rt n —f rt (0 On NO NO » ,a M o + i +1 +1 -a- +1 - » co ro .a- +1 o y H » n rt 0J »
*“ no co ro -a » rH
G NO O O O o
rH i—If—I i—i On i—I
c O ° On m » -a- no •H ,Ρ -a o rH co ε I 1 rH , » n rt :ι0 Ί3 ro + | _a c\j ia •iti * -=f +1 +1+1 bC O » OJ o o M X CO rt 0J » rt
:(0 'h ON NO O H NO
:iti | rH On i—I On On
CO LTN CO +J
_ n O no ro _a no ä
CNO C » » » r. Q Q
SI G t— -a no o » x
O QJ <t H + I + I + | H IA
vhjj »no ro ro +1 +1 ce •j O " » » CO \£) o *5 -a oj t— » «t c 3^ CO O O On On On ·η rH £ rH rH i I On CO CO cd 3 <D · c+
g “ JO 3 .S
H ^ f- rH -H
Ch ^ f*·-" »f_| C
QJ rOHNO NO LTN Ep
(U OrH» rt rt ÄO
öi »+IOJ NO-a >, m
ST OO+I +1+1 M
u » O NO t— bO
M C^~ » rt rt Π Ή
+J On on On no ro O
tn * i c c co r— Eo <u o
.CO rH
OJ NO H \ * r— -=r t— oj C Π3 LTN ** * * g dl h H+iro -aoj o
II) H O NO +| +1+1 rH O
.j .j » « o no o i -p r?’”' O OJ * * « la -p -=r un vo vo oj o
Qrfti H +- NO C- t- cc o λ; -n c O ·Η ·Η cd
O O „ NO NO -P
H O ro ro ro oj oj +>C
*4—1 t-i-l * * * * * <DO
OC cjo i—| rH LTN LTN +J
M (ti r-ti,1 +1+1 +1+1 trio
n) n oroi/NcocrNroro CC
'H TT » rt rt rt rt rt O.^ i^P On H rH rH On On § cd +>M LO-a-J-jaL/NUO CO ft v § •H <1) 1 h Ö X Λ c ·η ο φ c o o
-P Φ rH ·Η <w CD Id NJ
+> +> -Ö -H ft •M CO rH CÖ ‘rl tr* o rl “ X -H C M O a Iti +J U g
-ΰ Ή -H g o O
C Ä +> co S H O
E-ι W (L) Eh O ffi 10 74271
Lutenisoivan hormonin (LH) eritykseen kohdistuva stimuloiva vaikutus määrättiin seuraavasti: 24 vuorokauden ikäisiä naaraspuolisia rotanpoikasia käsiteltiin subkutaanisesti tutkittavalla yhdisteellä kahtena peräkkäisenä päivänä. Kahden tunnin kuluttua toisesta käsittelystä eläimistä poistettiin veri ja lutenisoivan hormonin taso plasmassa määrättiin radioimmuuni-analyysin avulla. Annosteltaessa subkutaanisesti 1 mg/kg olevia annoksia, aiheuttivat tutkittavat yhdisteet huomattavan LH-tason nousun plasmassa. Tulokset on esitetty taulukossa 3.
Taulukko 3
Vaikutus LH-tason kasvuun naaraspuolisilla rotanpoikasilla
Tutkittu LH-tason prosentuaalinen kasvu yhdiste vertailueläimiin verrattuna
Tamoxifen 117 a 134 b 106 c 39
Huom: Tutkimukset suoritettiin 4 tai 5 eläintä käsittävillä ryhmillä.
Annostus: 2x1 mg/kg s.c.
Uusien yhdisteiden vaikutus hormoneista riippuviin kasvaimiin tutkittiin menetelmän avulla, jonka ovat esittäneet Griswold P. et ai. /Cancer Research 26 (1966) 21697 7,12-dimetyylibents(a)antra- seenin (DMBA) vaikutuksesta aiheutetun rintakasvaimen suhteen. Käsittely aloitettiin, kun kasvaimen paino oli suurentunut noin 500 mg:aan ja eläimiä käsiteltiin kolmen kuukauden ajan 20 mg/kg olevilla oraalisilla annoksilla aktiivista ainetta annosteltuna kolme kertaa viikossa. Kasvainten koot mitattiin, kuten edellä mainitut kirjoittajat ovat esittäneet sekä menetelmän mukaan, jonka ovat esittäneet Jordan V.C. et ai. /"Europ. J. Cancer 12 (1976) 419?, mittatulkin avulla. Kasvaimen tilavuus määrättiin Griswold'in menetelmän mukaan. Eläimiä tarkkailtiin vielä kaksi kuukautta käsitte-lyjakson päättymisen jälkeen ja kasvaimet mitattiin myös tämän jälkimmäisen jakson aikana.
i n 74271
Suhteellinen tehokkuusindeksi otettiin käyttöön tutkittavien yhdisteiden tehokkuuden osoittamiseksi. Suhteellisen tehokkuusin-deksin laskemiseksi määrättiin niiden eläinten lukumäärä, joissa esiintyi pysyvää tai ohimenevää parantumista tai lievitystä eripituisina aikoina ja arvosteltiin seuraavan taulukon mukaisesti: pysyvä parantuminen 10 pistettä ohimenevä parantuminen 8 pistettä kestävä lievitys 6 pistettä lyhyt lievitys tai muuttumaton tila 4 pistettä
Muutokset käsittelyjakson aikana tapahtuneessa keskimääräisessä kasvaimien lukumäärässä arvosteltiin seuraavan asteikon mukaan: ei kasvua kasvaimien lukumäärässä yhdelläkään eläimellä 8 pistettä kasvaimien keskimääräinen lukumäärä kasvoi kaksinkertaiseksi 6 pistettä vielä suurempi kasvaimien lukumäärän kasvu 0 pistettä
Edellä olevien asteikkojen mukaan yksittäisille eläimille määritetyt arvostelupisteet laskettiin yhteen ja tulos ilmaistiin prosentteina arvostelupisteestä, joka vastaa suurinta vaikutusta (pysyvä paraneminen). Tämä prosenttiluku on suhteellinen vaikutus- indeksi .
Testien tulokset on esitetty taulukossa 4, jolloin suluissa olevilla numeroilla on seuraava merkitys: (1) pysyvä parantuminen; (2) väliaikainen parantuminen; (3) kestävä lievitys; (4) lyhytaikainen lievitys; (5) muuttumaton tila.
12 74271
Taulukko 4 DMBA:n aiheuttaman rintasyövän estovaikutus rotilla
Tutkittu _Vaikutus_ Suhteellinen yhdiste (1) (2) (3) (4) (5) ' tehokkuusin- ___deksi_ Käsittelemätön vertailu - 25/25 0
Tamoxifen_2/5_1/5_-_1/5_1/5_70_ a 1/5 1/5 - 3/5 - 65 b - 3/4 1/4 - 60 c 2/5 1/5 1/5 - 1/5 78 d 4/5 - 1/5 90 e 1/5 - 3/5 - 1/5 72 f 2/5 2/5 1/5 - 85 g_-_1/4_3/4_-_-_73_
Uusista yhdisteistä voidaan valmistaa farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät aktiivisena aineena yhtä tai useampaa yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä yksittäisinä isomeereinä tai isomeeri-seoksina tai yleisen kaavan (I) mukaisten emäksisten yhdisteiden happoadditiosuoloina yhdessä tavanomaisten inerttien, kiinteiden tai nestemäisten farmaseuttisten kantajien kanssa. Näitä farmaseuttisia koostumuksia voidaan käyttää sekä ihmisten terapiassa että eläinlääkinnällisiin tarkoituksiin vaikuttamista varten endokriiniseen järjestelmään. Eräitä yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös kasvaimien hoitoon, koska ne estävät kokeellisesti DMBA:n aiheuttamien kasvainten kasvua erittäin tehokkaasti. Farmaseuttisia koostumuksia voidaan käyttää edullisesti oraalisesti annosteltavina valmisteina (kuten tabletteina, kapseleina, jauheseok-sina, liuoksina, suspensioina, emulsioina, lääkejuomina jne.) tai parenteraalisesti annosteltavina valmisteina (esim. injektoitavina liuoksina tai suspensioina). Nämä koostumukset voivat sisältää tavanomaisia inerttejä, kiinteitä tai nestemäisiä kantajia (kuten tärkkelystä, laktoosia, raagnesiumstearaattia, piidioksidia, magnesiumkarbonaattia, polyvinyylipyrrolidonia, vettä jne.). Koostumusten aktiivisten aineiden pitoisuus vaihtelee yleensä välillä 0,05 - 98 %. Farmaseuttiset koostumukset voivat sisältää myös tavanomaisia farmaseuttisia lisäaineita tai jatkoaineita, kuten emulgoivia, dispergoi-via, kostuttavia tai hajottavia aineita, puskureita jne.
Farmaseuttiset koostumukset voidaan valmistaa tavallisesti farmaseuttisessa teollisuudessa käytettyjen menetelmien mukaan.
13 74271
Keksinnön mukaisten yhdisteiden päivittäinen annostus riippuu useista tekijöistä, kuten potilaan iästä ja yleisestä terveydentilasta, sairausasteen vaikeudesta, yksittäisten yhdisteiden tehokkuudesta jne. Päivittäinen oraalinen annostus vaihtelee yleensä välillä noin 0,01 - 10 mg/kg ruumiinpainoa kohti.
Edellä esitetyt arvot ovat kuitenkin pelkästään suuntaa-an-tavia, koska suurempia tai pienempiä annoksia voidaan tarvittaessa käyttää.
Keksintöä esitellään yksityiskohtaisemmin seuraavien esimerkkien avulla.
Esimerkki 1
Erytro- ja treo-l,2-difenyyli-3,3,3-trifluori-l-/~4-(2-morfo-linoetoksi)-fenyyli/-propaanin valmistus
Seos, joka sisältää 1,20 g (2,67 mmol) erytro-l-/4-(2-bromi-etoksi)-fenyyli/-l,2-difenyyli-3,3,3-trifluoripropaania ja 4,80 g morfoliinia, kuumennetaan kiehumispisteeseen, jäähdytetään sitten, laimennetaan 50 ml :11a eetteriä ja pestään vedellä neutraaliksi. Eetteriliuos kuivataan, haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään heksaanista. Saadaan 1,02 g (83,6 %) erytro-l,2-difenyyli-3,3,3-tri-f luori-l-/”4- (2-morfolinoetoksi) -fenyyli/-propaania; sp. 112-115°C.
Analyysi kaavan C27H28F3N02 mukaan: laskettu: C 71,19 H 6,20 F 12,51 N 3,08 % havaittu: C 71,07 H 6,37 F 12,71 N 2,97 %.
Seos, joka sisältää 3,60 g (8 mmol) treo-l-/4-(2-bromietoksi)-fenyyll/-l,2-difenyyli-3,3,3-trifluoripropaania ja 14 g morfoliinia, kuumennetaan kiehumaan ja tämän jälkeeh menetellään, kuten edellä on esitetty. Saatu tuote kiteytetään heksaanista, jolloin saadaan 2,85 g (78,3 %) treo-l,2-difenyyli-3,3,3-trifluori-1-/4-(2-morfolinoetoksi)-fenyyli/-propaania; sp. 88-91°C.
Analyysi kaavan C27H28F3N02 mu^aan: laskettu: C 71,19 H 6,20 F 12,51 N 3,08 % havaittu: C 71,24 H 6,44 F 12,45 N 3,03 %.
Lähtöaineet, erytro- ia treo-l-/4-(2-bromietoksi)-fenyyli7- 1,2-difenyyli-3,3,3-trifluoripropaani valmistetaan seuraavasti:
Liuos, joka sisältää 456 g (1,17 mol) bentsyylitrifenyyli-fosfoniumkloridia /Vfittig G. Chem. Ber. 87 (1954) 13lJ7 1500 ml:ssa kuivaa etanolia, lisätään liuokseen, joka sisältää 27 g (1,17 g-ato-mia) natriumia 500 ml:ssa kuivaa etanolia, 0-2°C lämpötilassa. Saatuun seokseen yhdistetään liuos, joka sisältää 204 g (1,17 mol) 2,2,2- 14 74271 trifluoriasetofenonia 100 ml:ssa kuivaa etanolia ja seoksen annetaan seistä yön ylitse. Liuos haihdutetaan kuiviin, jäännös sekoitetaan 800 ml:n kanssa petrolieetteriä, suodatetaan ja suodoskakku pestään. Suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännös tislataan tyhjiössä. Saadaan 268 g (92,5 %) 1,2-difenyyli-3,3,3-trifluoripropeenia; kp. 107-109°C/ 0,2 mmHg; sp. 58-61°C.
Analyysi kaavan ci5HnF3 mukaan: laskettu: C 72,57 H 4,47 F 22,96 % havaittu: C 72,49 H 4,23 F 23,20 %.
268 g (1,08 mol) edellä saatua tuotetta hydrogenoidaan 20°C:ssa 6-8 tuntia 4000 ml:ssa etikkahappoa, kun läsnä on 20 g 10-%:ista palladium/hiilellä-katalyyttiä. Liuos haihdutetaan ja jäännös tislataan vakuumissa. Saadaan 252 g (93,3 %) 1,2-difenyyli- 3,3,3-trifluoripropaania, kp. 94-96°C/0,l mmHg, n^ = 1,5100.
Analyysi kaavan mukaan: laskettu: C 71,98 H 5,26 F 22,75 % havaittu: C 72,12 H 5,44 F 22,50 %.
5 g (0,02 mol) bentsoyyliperoksidia lisätään liuokseen, joka sisältää 250 g (1 mol) edellä esitettyä tuotetta 2 500 ml:ssa hiili-tetrakloridia ja seokseen lisätään sitten liuos, joka sisältää 176 g (1,1 mol) bromia 500 ml:ssa hiilitetrakloridia, 50°C:ssa 30 minuutin aikana. Saatua seosta keitetään kaksi tuntia, jäähdytetään sitten, pestään natriumtiosulfaattiliuoksella, natriumvetykarbonaattiliuoksella ja sitten vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään 1 260 ml:sta etanolia, jolloin saadaan 140 g (42,6 %) erytro-l-bromi-1,2-difenyyli-3,3,3-trifluoripropaania; sp. 164-165°C.
Analyysi kaavan ci5Hi2Br^3 mu^aan: laskettu: C 54,73 H 3,67 Br 24,28 F 17,32 % havaittu: C 54,97 H 3,93 Br 23,98 F 17,36 %.
Emäliuos haihdutetaan noin kolmannekseen alkuperäisestä tilavuudestaan. Tällöin eroaa 130 g (39,5 %) treo-l-bromi-1,2-difenyyli- 3,3,3-trifluoripropaania; sp. 91-94°C.
Analyysi kaavan c^5Hi2BrF3 mukaan: laskettu: C 54,73 H 3,67 Br 24,28 F 17,32 % havaittu: C 54,86 H 3,82 Br 24,01 F 17,27 %.
is 74271
Yhdisteiden NMR-spektrit vastaavat esitettyjä rakenteita.
270 g (0,82 mol) edellä esitetyllä tavalla saatua erytro-treo-isomeeriseosta liuotetaan 2 500 ml:aan anisolia, sekoitettuun liuokseen lisätään 110 g (0,83 mol) vedetöntä alumiinitrikloridia 6°C:ssa ja seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa yön ylitse. Reaktio-seos kaadetaan seokselle, joka sisältää 4 kg murskattuja jäitä ja 600 ml 36-%:ista suolahapon vesiliuosta ja uutetaan 3 litralla kloroformia. Orgaaninen liuos pestään natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja sitten vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Kuiva jäännös kiteytetään 750 ml:sta isopropanolia ja saatu raaka tuote (162 g, 55 %, sp. 121-126°C) kiteytetään uudestaan 1 500 mltsta isopropanolia. Saadaan 109 g (37 %) treo-1,2-difenyyli-3,3,3-trifluo-ri-1-(4-metoksifenyyli)-propaania; sp. 129-131°C.
Analyysi kaavan C22H19F3° laskettu: C 74,14 H 5,37 F 16,00 % havaittu: C 74,08 H 5,47 F 15,75 %.
Spetriarvot: \)_„ 3050, 3025, 2995, 2950, 2925, 2900, 2830 Cri v)c=c 1605, 1580, 1508 y 808, 786, 758, 702
iCH(Ar), = 4'60 ,d)' 1 H
4CH(CF3) * 4'23 <">' 1 H
i0CH3 - 3'60 (S)' 1 H {Ar = 6,7 - 7,3 (m) 14 H
Ensimmäisessä kiteytysvaiheessa saatu emäliuos haihdutetaan kuiviin, jäännös sekoitetaan 300 ml:aan heksaania ja suodatetaan. Saatu raaka tuote (96 g, 25 %, sp. 89-101°C) kiteytetään uudestaan 960 ml:sta isopropanolia, jolloin saadaan 41,4 g (14 %) erytro-1,2-difenyyli-3,3,3-trifluori-1-(4-metoksifenyyli)-propaania; sp. 108-111°C.
Analyysi kaavan C22H19F3° mukaan: laskettu: C 74,14 H 5,37 F 16,00 % havaittu: C 74,23 H 5,18 F 16,17 %.
Spektriarvot: V u 3090, 3060, 3025, 3010, 2960, 2940, 2915, 2840 CH
^=c 1658, 1612, 1590, 1513, 1500 yAr 808, 790, 762, 708, 702
w*,2 4-60 (d)' 1 H
*CH(CF3) = 4’23 (m)' 3 H
£ = 6,4 - 7,6 (m), 14 H.
°Ar ie 74271 100 g (0,28 mol) treo-l,2-difenyyli-3,3,3-trifluori-l-(4-metoksifenyyli)-propaania kuumennetaan 300 g kanssa pyridiinihydro-kloridia kolme tuntia 200-220°C:ssa. Seos jäähdytetään, laimennetaan 700 ml :11a kloroformia, pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään 1:2 olevasta kloroformin ja heksaanin seoksesta, jolloin saadaan 85,7 g (90 %) treo-l,2-di-fenyyli-3,3,3-trifluori-l-(4-hydroksifenyyli)-propaania; sp. 123-Analyysi kaavan ('21H17F3<^ mu^aan: laskettu: C 73,67 H 5,01 F 16,65 % havaittu: C 73,56 H 4,92 F 16,78 %.
40 g:n (0,11 mol) erytro-1,2-difenyyli-3,3,3-trifluori-1-(4-metoksifenyyli)-propaania annetaan reagoida 120 g:n kanssa pyridii-nihydrokloridia edellä esitetyllä tavalla. Saatu erytro-1,2-difenyy-li-3,3,3-trifluori-1-(4-hydroksifenyyli)-propaani kiteytetään 1:2 olevasta kloroformin ja heksaanin seoksesta, jolloin saadaan 32,5 g (84,5 %) tuotetta; sp. 114-117°C.
Analyysi kaavan ^21H17F30 mukaan: laskettu: C 73,67 H 5,01 F 16,65 % havaittu: C 73,52 H 4,97 F 16,71 %.
Seosta, joka sisältää 85,6 g (0,25 mol) treo-1,2-difenyyli- 3,3,3-trifluori-1-(4-hydroksifenyyli)-propaania, 400 ml 1,2-dibromi-etaania ja 18,5 g (0,33 mol) jauhettua kaliumhydroksidia, keitetään sekoittaen. Reaktioseosta laimennetaan 1,5 litralla dikloorimetaania, pestään 10-%:isella suolahapon vesiliuoksella ja vedellä, kuivataan ja liuotin sekä ylimäärä 1,2-dibromietaania poistetaan tislaamalla tyhjiössä. Jäännös kiteytetään bentseenistä, jolloin saadaan 97,7 g (87 %) treo-l-/4-(2-bromietoksi)-fenyyli/-1,2-difenyyli-3,3,3-tri-fluori-propaania; sp. 144-151°C.
Analyysi kaavan C23H20BrF3° mukaan: laskettu: C 61,48 H 4,49 Br 17,78 F 12,68 % havaittu: C 61,55 H 4,57 Br 17,63 F 12,71 %.
30 g:n (87,6 mmol) erytro-1,2-difenyyli-3,3,3-trifluori-1-(4-hydroksifenyyli)-propaania annetaan reagoida 1,2-dibromietaanin kanssa edellä esitetyllä tavalla. Saatu erytro-l-/4-(2-bromietoksi)-fen-yyli/-l,2-difenyyli-3,3,3-trifluoripropaani kiteytetään bentseenistä, jolloin saadaan 27,9 g (71 %) tuotetta; sp. 130-133°C.
I? 74271
Analyysi kaavan C23H20BrF3° mukaan: laskettu: C 61,48 H 4,49 Br 17,78 F 12,68 % havaittu: C 61,60 H 4,63 Br 17,60 F 12,77 %.
Esimerkki 2
Treo-1,2-difenyyli-3,3,3-trifluori-l-f4-/2-(2-hydroksietyyli-amino)-etoksi7~fenyyli} propaanin valmistus
Seosta, joka sisältää 6,74 g (15 mmol) esimerkissä 1 esitetyllä tavalla valmistettua treo-l-/4-(2-bromietoksi)-fenyyli/-l,2-di-fenyyli-3,3,3-trifluoripropaania, 9,15 g (150 mmol) 2-aminoetanolia ja 15 ml 2-metoksietanolia, keitetään 0,5 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, laimennetaan 200 ml :11a kloroformia, pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään 1:1 olevasta bentseenin ja heksaanin seoksesta, jolloin saadaan 4,32 g (67 %) haluttua yhdistettä; sp. 120-122°C.
Analyysi kaavan ^Ei^gF^N*^ mu^aan: laskettu: C 69,90 H 6,10 F 13,27 N 3,26 % havaittu: C 69,71 H 6,15 F 13,17 N 3,35 %.
Esimerkki 3
Erytro-1,2-difenyyli-3,3,3-trifluori-l-<4-{2-/bis-(2-hydrok-sietyyli)-aminpy-etoksi}-fenyyli}propaanin valmistus
Esimerkissä 1 esitetyllä tavalla valmistettua erytro-l-/4-(2-bromietoksi)-fenyyli/-l,2-difenyyli-3,3,3-trifluoripropaania (8,98 g, 20 mmol) liuotetaan 42 g (400 mmol) dietanoliamiinia ja liuosta kuumennetaan 100-120°C:ssa 0,5 tuntia. Reaktioseosta käsitellään esimerkissä 2 esitetyllä tavalla ja jäännös kiteytetään 1:2 olevasta suolahapon isopropanoliliuoksen ja eetterin seoksesta. Saadaan 5,98 g (58,7 %) haluttua yhdistettä; sp. 190-195°C.
Analyysi kaavan C27H3iclF3N°3 mukaan: laskettu: C 63,59 H 6,13 Cl 6,95 F 11,18 N 2,75 % havaittu: C 63,41 H 6,29 Cl 7,08 F 10,98 N 2,80 %.
Esimerkki 4
Erytro-l-/4-(2-atsidoetoksi)-fenyyli/-l,2-difenyyli-3,3,3-trifluoripropaanin valmistus
Liuos, joka sisältää 3,25 g (50 mmol) natriumatsidia 11 ml:ssa vettä, lisätään liuokseen, joka sisältää 11,2 g (25 mmol) esimerkin 1 mukaan valmistettua erytro-l-^-(2-bromietoksi)-fenyyli/-l,2-difen-yyli-3,3,3-trifluoripropaania 112 ml:ssa 2-metoksietanolia ja seosta 18 74271 keitetään yksi tunti. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin, jäännökseen lisätään 20 ml tolueenia ja seos haihdutetaan uudestaan kuiviin 2-metoksietanolin jäänteiden poistamiseksi. Kiinteää ainetta tritu-roidaan vedellä, suodatetaan ja pestään vedellä. Raaka tuote kiteytetään uudestaan kahdesti etanolista. Saadaan 7,83 g (76 %) haluttua tuotetta; sp. 144-148°C.
Analyysi kaavan C23H20F3N3° mukaan: laskettu: C 67,14 H 4,90 F 13,85 N 10,21 % havaittu: C 67,35 H 5,15 F 13,94 N 10,06 %.
Esimerkki 5
Erytro-l-/~4- (2-aminoetoksi) -fenyyli7~l, 2-difenvvli-3,3,3-tri-fluoripropaanin valmistus 5,15 g (12,5 mmol) esimerkin 4 mukaan valmistettua erytro-1-/4-(2-atsidoetoksi)-fenyyli/-l,2-difenyyli-3,3,3-trifluoripropaania hydrogenoidaan noin tunnin ajan seoksessa, joka sisältää 100 ml me-tanolia ja 40 ml tetrahydrofuraania, käyttäen 0,6 g 5-%:ista palla-dium/hiili-katalyyttiä. Liuos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään heksaanista. Saadaan 3,86 g (80,2 %) haluttua tuotetta; sp. 125-127°C.
Analyysi kaavan c23H22F3NO mukaan: laskettu: C 71,67 H 5,75 F 14,80 N 3,63 % havaittu: C 71,87 H 5,71 F 14,80 N 3,54 %.
Esimerkki 6 (E) *-l-/~4- (2-atsidoetoksi) -fenyyliy-l,2-difenyyli-3,3,3-tri-fluoripropeenin valmistus 9,83 g (22 mmol) (E)-l-/'4-(2-bromietoksi)-fenyyli7-l,2-difen-yyli-3,3,3-trifluoripropeenia liuotetaan 100 ml:aan 2-metoksietanolia, lisätään liuos, joka sisältää 2,86 g (44 mmol) natriumatsidia 10 ml:ssa vettä ja seosta keitetään yksi tunti. Reaktioseosta käsitellään esimerkissä 4 esitetyllä tavalla ja tuote kiteytetään kahdesti etanolista. Saadaan 7,40 g (82 %) haluttua yhdistettä; sp. 73-75°C.
Analyysi kaavan ^23H18F3N3^ rau,caan: laskettu: C 67,47 H 4,43 F 13,92 N 10,27 % havaittu: C 67,61 H 4,45 F 13,77 N 10,11 %.
i 19 74271 Lähtöaine (E)-1-/4-(2-bromietoksi)-fenyyli/-!,2-difenyyli- 3.3.3- trifluoripropeeni valmistetaan seuraavasti; 45,4 g (0,2 mol) 2,3-dikloori-5,6-disyaani-l,4-bentsokinonia /fralker D. et ai.: J. Org. Chem. 30 (1965) 32407 lisätään liuokseen, joka sisältää 44,7 g (0,1 mol) esimerkin 1 mukaan valmistettua treo-1-/4-(2-bromietoksi)-fenyyliy-1,2-difenyyli-3,3,3-trifluoripropaania 225 ml:ssa kuivaa bentseeniä ja seosta sekoitetaan ja keitetään 30 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään ja erottunut 2,3-dikloori-5,6-disyaani-l , 4-hydrokinoni erotetaan suodattamalla. Suodos haihdutetaan kuiviin, jäännös sekoitetaan 100 ml:aan kloroformia ja erottunut 2.3- dikloori-5,6-disyaani-l,4-bentsokinoni erotetaan suodattamalla. Suodos laimennetaan 400 ml:11a kloroformia, pestään 10-%:isella nat-riumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja sitten vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään 220 ml:sta etanolia, jolloin saadaan 34,4 g (77 %) raakaa tuotetta, joka sulaa 110-118°C:ssa. Raaka tuote, joka on suhteessa 4:1 oleva E- ja Z-isomeerien seos, kiteytetään uudestaan 200 ml:sta etanolia. Saadaan 29,5 g (66 %) E-isomeeriä, sp. 118-120°C.
Analyysi kaavan C23Hi8BrF3° mukaan: laskettu: C 61,67 H 4,06 Br 17,87 F 12,74 % havaittu: C 61,80 H 4,15 Br 17,59 F 12,90 %.
Spektriarvot: 3060, 3020, 2920, 2900, 2850
Vc=c 1590, 1495 YAR 815, 822, 759, 705 r = 4,08 (t), 2 H
«BrCH- = 3'46 (t)' 2 H
SAr = 6'4 - 7'4 (m)' 14 H·
Edellä saatu emäliuos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään useita kertoja etanolista. Saadaan 2,14 g (4,8 g) (Z)-1-/4-(2-bromietoksi) -fenyyli_7-l, 2-difenyyli-3,3,3-trif luoripropeenia ; sp. 135-138°C.
Spektriarvot: 3080, 3060, 3030, 2935, 2870
Lii
Uc=c 1610, 1510 yAr 832, 770, 760, 715
<5och_ = 4'28 (t)' 2 H *BrCH2 = 3'59 (t)' 2 H
SAr = 6,8 - 7,4 (m), 14 H
Esimerkki 7 (E)-1-/4-(2-aminoetoksi)-fenyyli^-1,2-difenyyli-3,3,3-tri- fluoripropeenin valmistus 20 7 4 2 71 7,40 g (18 mmol) (E)-1-/4-(2-atsidoetoksi)-fenyyli/-l,2-di-fenyyli-3,3,3-trifluoripropeenia valmistettuna esimerkissä 6 esitetyllä tavalla liuotetaan 100 ml:aan metanolia, lisätään 0,70 g 5-%:ista palladium/hiili-katalyyttiä ja seosta hydrogenoidaan noin yksi tunti. Katalyytti poistetaan suodattamalla, liuos haihdutetaan kuiviin, jäännös kiteytetään heksaanista. Saadaan 3,63 g (52,3 %) haluttua yhdistettä; sp. 71-76°C.
Analyysi kaavan C23H20F3NO mukaan: laskettu: C 72,05 H 5,26 F 14,87 N 3,65 % havaittu: C 72,36 H 5,30 F 14,88 N 3,52 %.
Esimerkki 8 (E) -1,2-difenyyli-3 t 3,3-trif luori-l-/~4- (2-morfolinoetoksi) -fenyyli/-propeenin valmistus
Seosta, joka sisältää 3,34 g (7,5 mmol) (E)-1-/4-(2-bromi-etoksi)-fenyyli/-l,2-difenyyli-3,3,3-trifluoripropeenia valmistettuna esimerkin 6 mukaisesti ja 13 g morfoliinia, keitetään yksi tunti. Reaktioseosta käsitellään esimerkissä 1 esitetyllä tavalla ja raaka tuote kiteytetään heksaanista. Saadaan 2,80 g (82,4 %) haluttua tuotetta; sp. 84-89°C.
Analyysi kaavan 02^25^1^02 mukaan: laskettu: C 71,51 H 5,78 F 12,57 N 3,09 % havaittu: C 71,80 H 5,98 F 12,70 N 3,28 %.
Esimerkki 9 (E) -1,2-difenyyli-3,3,3-trif luori-1- {4-/12- (metyylipiperatsino) -etoksi7-fenyyli] -propeenin valmistus 4,0 g N-metyylipiperatsiinia lisätään 4,47 g:aan (10 mmol) esimerkin 6 mukaan valmistettua (E)-1-/4-(2-bromietoksi)-fenyyli7-1,2-difenyyli-3,3,3-trifluoripropeenin liuosta 80 ml:ssa kuivaa etanolia ja seosta keitetään kuusi tuntia. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja sitä käsitellään esimerkissä 1 esitetyllä tavalla. Tuote kiteytetään heksaanista. Saadaan 3,45 g (74 %) haluttua tuotetta; sp. 94-97°C.
Analyysi kaavan C28H29F3N2° mukaan: laskettu: C 72,08 H 6,27 F 12,22 N 6,00 % havaittu: C 72,27 H 6,32 F 12,28 N 5,77 %.
I, 2i 74271
Esimerkki 10 (E) -1,2-difenyyli-3, 3,3-trifluori-l-<4-£2-/4- (2-hydroksietyyli) -piperatsino7-etoksi^-fenyyli^-propeenin valmistus
Seosta, joka sisältää 1,79 g (4 mmol) esimerkin 6 mukaan valmistettua (E)-1-/4-(2-bromietoksi)-fenyyli/-l,2-difenyyli-3,3,3-tri-fluoripropeenia ja 10,4 g 1-(2-hydroksietyyli)-piperatsiinia, kuumennetaan yksi tunti. Seosta käsitellään esimerkissä 1 esitetyllä tavalla ja tuote kiteytetään heksaanista. Saadaan 1,35 g (68 %) haluttua tuotetta; sp. 70-81°C.
Analyysi kaavan C29H3iF3N2°2 mu^aan: laskettu: C 70,14 H 6,29 F 11,48 N 5,64 % havaittu: C 70,15 H 5,65 F 11,36 N 5,48 %.
Esimerkki 11 (E) -1,2-difenyyli-3,3,3-trifluori-1- f4-/2- (2-hydroksietyyli-amino)-etoksi7-fenyylil-propeenin valmistus 6,71 g (15 mmol) esimerkin 6 mukaan valmistettua (E)-1-/4-(2-bromietoksi)-fenyyli/-l,2-difenyyli-3,3,3-trifluoripropeenia liuotetaan seokseen, joka sisältää 9,15 g 2-aminoetanolia ja 15 ml 2-metoksietanolia. Liuosta keitetään 30 minuuttia ja seosta käsitellään sitten esimerkissä 2 esitetyllä tavalla. Tuote kiteytetään 1:1 olevasta etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta. Saadaan 5,29 g (83 %) haluttua tuotetta; sp. 96-98°C.
Analyysi kaavan mukaan: laskettu: C 70,24 H 5,66 F 13,33 N 3,28 % havaittu: C 70,42 H 5,80 F 13,39 N 3,23 %.
Esimerkki 12 (E)-1,2-difenyyli-3,3,3-trifluori-l-<4-f2-/bis(2-hydroksietyy-li)-amino7-etoksi^-fenyyli>-propeenin valmistus
Liuosta, joka sisältää esimerkin 6 mukaan valmistettua (E)—1— /4-(2-bromietoksi)-fenyyli7~l,2-difenyyli-3,3,3-trifluoripropeenia (7,15 g, 16 mmol) 16,8 g:ssa dietanoliamiinia, kuumennetaan 120-140°C:ssa 0,5 tuntia ja sitä käsitellään sitten, kuten esimerkissä 2. Tuote kiteytetään 1:1 olevasta etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta. Saadaan 5,66 g (75 %) haluttua tuotetta; sp. 113,5 - 116°C.
Analyysi kaavan ^27H28F3N03 mu^aan: laskettu: C 68,78 H 5,99 F 12,09 % havaittu: C 68,75 H 5,78 F 12,13 %.
Esimerkki 13 l-/~4- (2-atsidoetoksi) -fenyyli7~l-fenyyli-3,3,3-trifluori-2- (4-fluorifenyyli)-propeenin valmistus 22 74271 11,63 g (25 mmol) 1-/4-(2-bromietoksi)-fenyyli7-l-fenyyli- 3,3,3-trifluori-2-(4-fluorifenyyli)-propaania muutetaan atsidojohdannaiseksi esimerkissä 4 esitetyllä tavalla. Tuote kiteytetään etanolista, jolloin saadaan 8,54 g (80 %) haluttua tuotetta; sp. 62-64°C.
Analyysi kaavan C23Hi4F4N3° mukaan: laskettu: C 64,63 H 4,01 F 17,78 N 9,83 % havaittu: C 64,71 H 4,13 F 17,74 N 9,63 %.
Lähtöaineena käytetty 1-/4-(2-bromietoksi)-fenyyli/-l-fenyy-li-3,3,3-trifluori-2-(4-fluorifenyyli)-propeeni valmistetaan esimerkeissä 1 ja 6 esitettyjen menetelmien avulla seuraavasti: 4 ' -fluori-2,2,2-trifluoriasetofenonin ^Harkes F. E. et ai.. : J. Org. Chem. 32 (1967) 1311-187 annetaan reagoida bentsyylitri-fenyylifosfoniumkloridin kanssa natriumetoksidin etanoliliuoksen läsnäollessa. Saadaan l-fenyyli-3,3,3-trifluori-2-(4-fluorifenyyli)-propeenia saannon ollessa 91 %; kp. 110-114°C/0,2 mmHg; sp. 43-45°C. Analyysi kaavan c^5H]_qF4 mu^aan: laskettu: C 67,67 H 3,79 F 28,54 % havaittu: C 67,83 H 3,90 F 28,33 %.
Tämä yhdiste hydrogenoidaan palladium/hiili-katalyytin läsnäollessa, jolloin saadaan l-fenyyli-3,3,3-trifluori-2-(4-fluorifenyyli) -propaania (saanto 91,7 %); kp. 100-104°C/0,2 mmHg; n^° = 1,4980. Analyysi kaavan C^5H^2F4 mukaan: laskettu: C 67,16 H 4,51 F 28,33 % havaittu: C 67,30 H 4,68 F 28,18 %.
Edellä esitetty tuote bromataan hiilitetrakloridissa ja bro-mattu tuote kiteytetään etanolista. Saadaan l-bromi-l-fenyyli-3,3,3-trifluori-2-(4-fluorifenyyli)-propaania (saanto 48,2 %) ; sp. 144-146°C.
Analyysi kaavan ci5HnBrF4 mukaan: laskettu: C 51,90 H 3,19 Br 23,02 F 21,89 % havaittu: C 51,70 H 3,18 Br 23,06 F 22,03 %.
i 23 74271
Broraatun tuotteen annetaan reagoida anisolin kanssa alumiini-trikloridin läsnäollessa. Saatu l-fenyyli-3,3,3-trifluori-2-(4-fluo-rifenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)-propaani (isomeeriseos) kiteytetään isopropanolista. Saanto: 79,8 %, sp. 152-167°C.
Analyysi kaavan C22H18F4° mu^aan: laskettu: C 70,58 H 4,85 F 20,30 % havaittu: C 70,80 H 4,78 F 20,40 %.
Edellä esitettyä tuotetta kuumennetaan pyridiinihydrokloridin kanssa ja saadun l-fenyyli-3,3,3-trifluori-2-(4-fluorifenyyli)-1-(4-hydroksifenyyli)-propaanin annetaan reagoida suoraan puhdistamatta 1,2-dibromietaanin kanssa kaliumhydroksidin läsnäollessa kuumentaen . Saatu 1-/4-(2-bromietoksi)-fenyyli/-l-fenyyli-3,3,3-trifluori-2-(4-fluorifenyyli)-propaani kiteytetään isopropanolista; 15-20 ml isopropanolia käytetään 1 g kohti raakaa tuotetta. Ensimmäinen jae, joka on isomeerien seos, sulaa 170-175°C:ssa.
Analyysi kaavan C23Hi9BrF4° mukaan: laskettu: C 59,11 H 4,10 Br 17,10 F 16,26 % havaittu: C 58,88 H 4,21 Br 16,96 F 16,50 %.
Emäliuos haihdutetaan kuiviin ja kiinteä aine kiteytetään bentseenistä. Käytetään 5 ml bentseeniä jokaista grammaa kohti kiinteää ainetta. Saatu toinen jae, joka on isomeerien seos, sulaa 100-110°C:ssa.
Analyysi kaavalle ^-jH^gBrF^O mukaan: laskettu: C 59,11 H 4,10 Br 17,10 F 16,26 % havaittu: C 58,96 H 4,07 Br 17,05 F 16,32 %.
Edellä esitetyt kaksi jaetta yhdistetään ja niitä keitetään 2,3-dikloori-5,6-disyaani-l,4-bentsokinonin kanssa 25 tuntia, kuten esimerkissä 6 on esitetty. Tuote kiteytetään etanolista. Saadaan 1-/4-(2-bromietoksi)-fenyyl\/-l-fenyyli-3,3,3-trifluori-2-(4-fluorifenyyli) -propaania (saanto 66,5 %); sp. 115-118°C.
Analyysi kaavan C23Hi7BrF4° mukaan: laskettu: C 59,37 H 3,68 Br 17,17 F 16,33 % havaittu: C 59,48 H 3,87 Br 17,19 F 16,51 %.
Esimerkki 14 1-/4-(2-aminoetoksi)-fenyyli7-l-fenyyli-3,3,3-trifluori-2- (4-fluorifenyyli)-propeenin valmistus 24 74271
Liuosta, joka sisältää 8,54 g (20 mmol) esimerkin 13 mukaan valmistettua 1-/4-(2-atsidoetoksi)-fenyyli/-l-fenyyli-3,3,3-tri-fluori-2-(4—fluorifenyyli)-propeenia 170 ml:ssa metanolia, hydro-genoidaan noin yksi tunti käyttäen 0,9 g 5-%:ista palladium/hiili-katalyyttiä. Liuos haihdutetaan kuiviin ja tuote kiteytetään heksaa-nista. Saadaan 4,51 g (56,4 %) otsikossa mainittua yhdistettä; sp. 83-89°C.
Analyysi kaavan C23H]_9F4NO mukaan: laskettu: C 68,82 H 4,77 F 18,93 N 3,49 % havaittu: C 68,94 H 4,99 F 18,83 N 3,33 %.
Esimerkki 15 1- fenyyli-3,3,3-trifluori-2-(4-fluorifenyyli)-1-/4-(2-morfo-linoetoksi)-fenyylj/-propeenin valmistus 3.25 g:n (7 mmol) esimerkin 13 mukaan valmistettua 1-/4-(2-bromietoksi)-fenyyli/-l-fenyyli-3,3,3-trifluori-2-(4-fluorifenyyli)-propaania annetaan reagoida morfoliinin kanssa esimerkissä 1 esitetyllä tavalla. Tuote kiteytetään heksaanista. Saadaan 2,5 g (75,7 %) haluttua yhdistettä; sp. 67-69°C.
Analyysi kaavan C27H25F4N02 mukaan: laskettu: C 68,78 H 5,35 F 16,12 N 2,97 % havaittu: C 68,62 H 5,94 F 16,40 N 3,14 %.
Esimerkki 16 2- fenyyli-3,3,3-trifluori-1-(4-fluorifenyyli)-1-/4-(2-morfo-]inoetoksi)-fenyyli/-propeenin valmistus 3.25 g:n (7 mmol) l-/4-(2-bromietoksi)-fenyyli/-2-fenyyli- 3,3,3-trifluori-1-(4-fluorifenyyli)-propeenia annetaan reagoida morfolinon kanssa esimerkissä 1 esitetyllä tavalla. Tuote kiteytetään heksaanista. Saadaan 3,03 g (92 %) haluttua yhdistettä; sp. 95-96°C.
25 74271
Analyysi kaavan C27H25F4N02 mu^aan: laskettu: C 68,78 H 5,35 F 16,12 N 2,97 % havaittu: C 68,96 H 5,83 F 15,98 N 3,00 %.
Lähtöaineena käytetty 1-/4-(2-bromietoksi)-fenyyli/-2-fenyy-li-3,3,3-trifluori-1-(4-fluorifenvvli)-propeeni valmistetaan esimerkin 1 mukaisen menetelmän avulla seuraavasti: 2,2,2-trifluoriasetogenonin annetaan reagoida trifenyyli-(4-fluoribentsyyli)-fosfoniumkloridin {Jones R.A. Australian J. Chem.
18 (1965) 903-_6? kanssa etanolissa natriumetoksidin läsnäollessa.
Saadaan 2-fenyyli-3,3,3-trifluori-1-(4 — fluorifenyyli)-propeenia (saanto 90 %); kp. 105-107°C/0,2 mmHg; sp. 35-41°C.
Analyysi kaavan C]_5HioF4 rau^aan: laskettu: C 67,67 H 3,79 F 28,54 % havaittu: C 67,58 H 3,95 F 28,50 %.
Edellä esitetty tuote hydrogenoidaan palladium/hiili-katalyy-tin avulla, jolloin saadaan 2-fenyyli-3,3,3-trifluori-1-(4-fluorifenyyli) -propaania, saanto 94 %; kp. 95-100°C/0,3 mmHg.
Analyysi kaavan ci5Hi2F4 mukaan: laskettu: C 67,16 H 4,51 F 28,33 % havaittu: C 67,22 H 4,73 F 28,40 %.
Saatu tuote bromataan hiilitetrakloridissa ja saatu 1-bromi- 2-fenyyli-3,3,3-trifluori-1-(4-fluorifenyyli)-propaani kiteytetään etanolista. Käytetään 3,5 ml etanolia yhtä grammaa kohti kiinteitä aineita. Saatu ensimmäinen jae, joka on isomeeriseos, sulaa 143-145°C:ssa.
Analyysi kaavan c^5HnBrF4 mukaan: laskettu: C 51,90 H 3,19 Br 23,02 F 21,89 % havaittu: C 51,91 H 3,13 Br 22,92 F 22,06 %.
Emäliuso haihdutetaan noin kolmannekseen alkuperäisestä tilavuudestaan. Saatu toinen jae, joka on isomeeriseos, sulaa 69-76°C:ssa. Analyysi kaavan C^^H^^BrF^ mukaan: laskettu: C 51,90 H 3,19 Br 23,02 F 21,89 % havaittu: C 51,74 H 3,33 Br 23,08 F 22,02 %.
Kokonaissaanto on 76 %.
Edellä mainitut jakeet yhdistetään ja niiden annetaan reagoida anisolin kanssa alumiinitrikloridin läsnäollessa. Saatu 2-fenyy-li-3,3,3-trifluori-1-(4-fluorifenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)-propaani kiteytetään etanolista. Käytetään 4 mg etanolia yhtä grammaa kohti 26 7 4 2 71 kiinteää ainetta. Ensimmäinen jae, joka on isomeeriseos, sulaa 120-127°C:ssa.
Analyysi kaavan ('22H18F4^ mukaan: laskettu: C 70,58 H 4,85 F 20,30 % havaittu: C 70,81 H 5,01 F 20,35 %.
Emäliuos väkevöidään noin kuudenteen osaan alkuperäisestä tilavuudestaan. Saatu toinen jae, joka on isomeerien seos, sulaa 84-95°C:ssa.
Analyysi kaavan C22H18F4° mu^aan: laskettu: C 70,58 H 4,85 F 20,30 % havaittu: C 70,72 H 4,92 F 20,18 %.
Kokonaissanto on 78,8 %.
Edellä esitetyt jakeet (isomeerien seokset) yhdistetään ja niitä kuumennetaan pyridiinihydrokloridin kanssa. Saadun raa'an 2-fenyyli-3,3,3-trifluori-1-(4-fluorifenyyli)-1-(4-hydroksifenyyli)-propeenin annetaan reagoida suoraan puhdistamatta 1,2-dibromietaa-nin kanssa kaliumhydroksidin läsnäollessa. Saatu 1-/4-(2-bromietok-si) -fenyyli,7-2-fenyyli-3,3,3-trif luori-1- (4—f luorifenyyli) -propaani kiteytetään etanolista. Käytetään 4 ml etanolia yhtä grammaa kohti kiinteää ainetta. Ensimmäinen jae, joka on isomeeriseos, sulaa 119-123°C:ssa.
Analyysi kaavan C23Hi9BrF4° mukaan: laskettu: C 59,11 H 4,10 Br 17,10 F 16,26 % havaittu: C 59,30 H 4,16 Br 17,03 F 16,26 %.
Emäliuos haihdutetaan noin puoleen alkuperäisestä tilavuudestaan. Saatu toinen jae, joka on isomeeriseos, sulaa 72-74°C:ssa.
Analyysi kaavan C23Hi9BrF4° mukaan: laksettu: C 59,11 H 4,10 Br 17,10 F 16,26 % havaittu: C 59,27 H 4,30 Br 17,13 F 16,36 %.
Edellä mainitut jakeet (isomeerien seokset) yhdistetään ja niiden annetaan reagoida 2,3-dikloori-5,6-disyaano-l,4-bentsokinonin kanssa bentseenissä keittäen, kuten esimerkissä 6 on esitetty. Reak-tioseosta käsitellään sitten esimerkissä 6 esitetyllä tavalla ja tuote kiteytetään isopropanolista. Saadaan 1-/4-(2-bromietoksi)-fenyy-li7-2-fenyyli-3,3,3-trifluori-1-(4-fluorifenyyli)-propeenia, saanto 58,4 %; sp. 142-144°C.
27 7 4 2 71
Analyysi kaavan ^23^17^^4^ mukaan: laskettu: C 59,37 H 3,68 Br 17,17 F 16,33 % havaittu: C 59,20 H 3,90 Br 17,36 F 16,20 %.
Esimerkki 17 (E) -1,2-difenyyli-3,3,3-tr if luori-l-Z-4- (2-heptametyleeni-imino-etoksi)fenyyli7-propeenin valmistus 2,32 9 (20 mmol) heptametyleeni-imiiniä lisätään liuokseen, jossa on 4,47 g (10 mmol) esimerkin 6 mukaan valmistettua (E)-l-/4-(2-bromietoksi)fenyyl£7-l,2-difenyyli-3,3,3-trifluoripropeenia, ja seosta keitetään 5 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin. Sen jälkeen menetellään esimerkissä 1 kuvatulla tavalla ja kiteytetään tuote heksaanista, jolloin saadaan 3,22 g (67 %) haluttua tuotetta, sp. 73-77°C.
Analyysi kaavan C3oH32F3NO mukaan laskettu: C 75,13 H 6,73 F 11,88 N 2,92 % havaittu: C 75,11 H 6,75 F 11,88 N 2,98 %.
Esimerkki 18 (E)-1-ZJ-(2-dietyyliaminoetoksi)fenyyljj-l,2-difenyyli-3,3,3-trifluoripropeenipikraatin valmistus 5,37 g (12 mmol) esimerkin 6 mukaan valmistettua (E)-l-Zjp (2-bromietoksi)fenyylf7-lr2-difenyyli-3,3,3-trifluoripropeenia keitetään 8,8 g:n kanssa dietyyliamiinia viisi tuntia. Reaktioseos laimennetaan 50 ml:11a bentseeniä, pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 20 ml:aan 95-%:ista etanolia ja lisätään liuos, joka sisältää 3,22 g (14 mmol) pikriini-happoa 32 ml:ssa 95-%:ista etanolia. Erottuneet kiteet poistetaan suodattamalla, pestään etanolilla ja eetterillä. Saadaan 6,46 g (80,4 %) haluttua tuotetta; sp. 131-135°C.
Analyysi kaavan C33H3iF3N4^g mukaan: laskettu: C 59,28 H 4,67 F 8,52 N 8,40 % havaittu: C 59,55 H 4,78 F 8,73 N 8,35 %.
Esimerkki 19 (E)-1-/4-(2-dimetyyliaminoetoksi)-fenyyli7~l,2-difenyyli-3,3,3- trifluoripropeenisulfaatin valmistus 28 74271 0,03 ml (0,55 mmol) 98-%:ista rikkihappoa lisätään liuokseen, joka sisältää 0,205 g (0,5 mmol) (E)-l-/4-(2-dimetyyliaminoetoksi)-fenyylj5/-l,2-difenyyli-3,3,3-trifluoripropeenia 1,5 mlrssa isopropanolia. Erottuneet kiteet poistetaan suodattamalla, pestään eetterillä ja raaka tuote kiteytetään isopropanolista. Saadaan 0,22 g (84,6 %) haluttua tuotetta; sp. 150-153°C.
Analyysi kaavan C25H26F3N05S mukaan: laskettu: C 58,93 H 5,14 F 11,19 N 2,75 S 6,29 % havaittu: C 59,07 H 5,30 F 11,29 N 2,70 S 6,45 %.
Lähtöaineena käytetty (E)-1-/4-(2-dimetyyliaminoetoksi)-fenvv-li7-l,2-difenyyli-3,3,3-trifluoriorooeeni valmistetaan seuraavasti.
10 ml dimetyyliamiinin 40-%:ista vesiliuosta lisätään liuokseen, joka sisältää 5,37 g (12 mmol) esimerkin 6 mukaan valmistettua (E)-1-/4-(2-bromietoksi)-fenyyli7-l,2-difenyyli-3,3,3-trifluoripro-peenia 10 ml:ssa etanolia. Seoksen annetaan seistä 3-4 vuorokautta, haihdutetaan sitten kuiviin, jäännös laimennetaan 50 ml :11a bentsee-niä, saatu liuos pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään heksaanista. Saadaan 4,26 g (86,2 %) (E)-1-/4-(2-dimetyyliaminoetoksi)-fenyyli/-l,2-difenyyli- 3,3,3-trifluoripropeenia; sp. 90-91°C.
Analyysi kaavan C25H24F2NO mukaan: laskettu: C 72,98 H 5,88 F 13,85 N 3,40 % havaittu: C 72,80 H 5,51 F 14,01 N 3,53 %.
Esimerkki 20 (E)-1,2-difenyyli-3,3,3-trifluori-l-<4- (2-/4- (2-hydroksietyy-li)-piperatsino7-etoksi^-fenyyli>-propeenimesylaatin valmistus
Liuos, joka sisältää 0,2 g (2 mmol) metaanisulfonihappoa 2 ml:ssa isopropanolia, lisätään liuokseen, joka sisältää 0,50 g (1 mmol) esimerkin 10 mukaan valmistettua (E)-1,2-difenyyli-3,3,3-trifluori-l-<4-{2-/4-(2-hydroksietyyli)-piperatsino/-etoksi}-fenyy-li>-propeenia 1 ml:ssa isopropanolia. Erottuneet kiteet poistetaan suodattamalla ja pestään eetterillä. Saadaan 0,58 g (96,7 %) haluttua yhdistettä; sp. 203-209°C.
29 7 4 2 71
Analyysi kaavan C3^H39F3N2°8S2 mu^aan: laskettu: C 54,06 H 5,71 F 8,28 N 4,07 S 9,31 % havaittu: C 53,71 H 5,90 F 8,42 N 3,81 S 9,03 %.
Esimerkki 21 (E)-1-ZJ-(2-aminoetoksi)fenyyl£7-l,2-difenyyli-3,3,3-trifluo-ripropeenitosylaatin valmistus
Liuos, joka sisältää 0,20 g (1 mmol) p-tolueenisulfonihappoa 1 ml:ssa isopropanolia, lisätään liuokseen, joka sisältää 0,30 g (0,8 mmol) esimerkin 7 mukaan valmistettua (E)-1-/4-(2-aminoetoksi)-fenyyli/-l,2-difenyyli-3,3,3-trifluoripropeenia 0,5 ml:ssa isopropanolia. Erottuneet kiteet poistetaan suodattamalla ja pestään eetterillä. Saadaan 0,37 g (84 %) haluttua yhdistettä; sp. 162-163°C. Analyysi kaavan C3qH28F3^4^ mukaan: laskettu: C 64,85 H 5,08 F 10,26 N 2,52 S 5,77 % havaittu: C 64,98 H 5,03 F 10,53 N 2,23 S 5,93 %.
Esimerkki 22 (E)-1,2-difenyyli-3,3,3-trifluori-1- (2-hydroksietyyli- amino)etoksjVfenyyli^propeenisitraatin valmistus
Liuos, joka sisältää 0,13 g (0,6 mmol) sitruunahappohydraat-tia 0,8 ml:ssa asetonia, lisätään liuokseen, joka sisältää 0,21 g (0,5 mmol) esimerkin 11 mukaan valmistettua (E)-1,2-difenyyli-3,3,3-trifluori-1-^4-/2- (2-hydroksietyyliamino)etoksf7fenyylijpropeenia 0,2 ml:ssa asetonia. Seos jäähdytetään, erottuneet kiteet poistetaan suodattamalla ja pestään asetonilla. Saadaan 0,18 g (58 %) haluttua yhdistettä; sp. 127-129°C.
Analyysi kaavan C3iH32F3N09 mukaan: laskettu: C 60,09 H 5,21 F 9,20 N 2,26 % havaittu: C 60,18 H 5,13 F 9,24 N 2,37 %.
Esimerkki 23 (E)-1,2-difenyyli-3,3,3-trifluori-1-/4-(2-nitroguanidino-etoksi)fenyyll7propeenin valmistus
Liuosta, joka sisältää 3,83 g (10 mmol) esimerkin 7 mukaan valmistettua (E)-1-L$-(2-aminoetoksi)fenyyl£7-l,2-difenyyli-3,3,3- 30 7 4 2 71 trifluoripropeenia ja 1,22 g (9 mmol) 2-metyyli-l-nitro-2-isotioureaa /'Fishbein L. et ai. J. Am. Chem. Soc. 76 (1954) 1877/ 25 ml:ssa etanolia, keitetään yksi tunti. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään metanolista. Saadaan 2,78 g (66 %) haluttua yhdistettä; sp. 112-116°C (haj.).
Analyysi kaavan ^24H21F3N4°3 mu^aan: laskettu: C 61,27 H 4,50 F 12,12 N 11,91 % havaittu: C 61,21 H 4,80 F 12,27 N 11,62 %.
Esimerkki 24 (Z) -l,2-difenyyli-3,3,3-trifluori-l-f4-/~2- (2-hydroksietyyli-amino) etoksi7fenyyli/propeenifumaraatin valmistus 0,59 g (1,17 mmol) esimerkin 6 mukaan valmistettua (Z)-l-/"4-(2-bromietoksi)fenyylij 1,2-difenyyli-3,3,3-trifluoripropeenia liuotetaan seokseen, joka sisältää 1,34 g 2-aminoetanolia ja 1,5 ml 2-metoksietanolia. Liuosta keitetään 30 minuuttia ja sitä käsitellään sitten esimerkissä 2 esitetyllä tavalla. Raaka tuote kiteytetään etyyliasetaatin ja heksaanin suhteessa 1:3 olevasta seoksesta. Saadaan 0,35 g (70 %) otsikossa mainittua yhdistettä; sp. 81-83°C. Vapaa emäs liuotetaan 1,5 ml:aan etanolia ja lisätään 0,12 g (1 mmol) fumaarihappoa sisältävä etanoliliuos. Erottuneet kiteet poistetaan suodattamalla ja pestään eetterillä. Saadaan 0,28 g (62,2 %) haluttua yhdistettä; sp. 168-172°C.
Analyysi kaavan C29H28F3N06 mu^aan: laskettu: C 64,08 H 5,19 F 10,49 N 2,58 % havaittu: C 64,40 H 5,32 F 10,65 N 2,85 %.
Esimerkki 25 (E)-1,2-difenyyli-3,3,3-trifluori-1- {4-/2-(N-metyyli-2-hydroksietyyliamino)etoks£?ffinyyli1propeenin valmistus
Liuosta, joka sisältää 3,58g (8 mmol) (E)-1-/*4-(2-bromietoksi) -fenyyli_7-1,2-difenyyli-3,3,3-trif luoripropeenia (esimerkki 6) ja 6,0g (80 mmol) N-metyyliaminoetanolia 10 ml:ssa isopropanolia, keitetään 30 minuuttia, minkä jälkeen reaktioseosta käsitellään esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Raakatuote kiteytetään heksaanista, jolloin saadaan 3,05g (86,4%) otsikon tuotetta; sp. 66-68°C.
Analyysi kaavan C2g H2g F^ N02 mukaan: laskettu: C 70,73 H 5,94 F 12,91 N 3,17% havaittu: C 70,67 H 5,94 F 13,04 N 3,00% i 31 74271
Esimerkki 26 (E)-1,2-difenyyli-3,3,3-trifluori-1- {¢-12-(4-metyylipipe-ratsino)etoksj/fenyyli}propeeni
Liuos, jossa on 4,62 g (10 nunol) (E)-1,2-difenyyli-3,3,3-trif luori-1-/J- (2-mesyylioksietoksi) fenyyli7propeenia (sp. 71-7 3°C) 80 ml:ssa etanolia, yhdistetään 4,0 g:n (40 mmol) kanssa N-metyyli-piperatsiinia ja saatua seosta keitetään 5 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja sen jälkeen sitä käsitellään esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Tuote kiteytetään uudelleen heksaanista.
Saanto 3,16 g (68 %), sp. 96-99°C.
Analyysi kaavan C28H29F3N2° mulcaan : laskettu: C 72,08 H 6,27 F 12,22 N 6,00 % havaittu: C 71,94 H 6,45 F 12,34 B 5,83 %.

Claims (5)

  1. 32 74271
  2. 1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,1,2-trifenyylipropaani- ja -propeenijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I) A B .__ ‘ 1 /TA CFt - C - C—{' 0R, 3. l \ — / 1 (I) X Y jossa A ja B merkitsevät molemmat vetyä tai muodostavat yhdessä valenssisidoksen, X ja Y ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät fenyyli-ryhmää tai fenyyliryhmää, jossa on halogeenisubstituentti para-asemassa, on atsido-C^g-alkyyliryhmä tai ryhmä, jolla on yleinen kaava (II) R2 -ch2-ch2-n ^ (II) R3 jossa R2 ja R3 ovat toisistaan riippumatta vety tai C1_6~alkyy-li- tai C2_4-hydroksialkyyliryhmä tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa heptametyleeni-imino-, morfo-lino-, N-(alempi alkyyli)piperatsino-, N-(hydroksialkyyli)pi-peratsino- tai nitroguanidinoryhmän, edellyttäen, että jos A ja B muodostavat yhdessä valenssisidoksen ja X ja Y molemmat merkitsevät fenyyliä, ei tarkoita dimetyyli-aminoetyyli-, dietyyliaminoetyyli- tai morfolinoetyyliryhmää (Z)-isomeerien tapauksessa, ja sen stereoisomeerien ja isomeerien seosten sekä yleisen kaavan (I) mukaisten emäksisten yhdisteiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että fenoksialkyylihalogenidi tai -sulfonaatti, jolla on yleinen kaava (III) i 33 7 4 2 71 A B cf3 - C - ^(3-o-ch2-ch2-z (III) X Y jossa A, B, X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä ja Z merkitsee halogeenia tai sulfonyylioksiryhmää, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on yleinen kaava R^^NH, jossa R2 ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, tai alkalimetalliatsidin kanssa, ja saatu atsi-dojohdannainen pelkistetään haluttaessa, ja saatu aminojohdannainen muutetaan haluttaessa vastaavaksi nitroguanidinojohdannaiseksi; ja haluttaessa yksittäiset stereoisomeerit erotetaan saadusta iso-meeriseoksesta, ja haluttaessa yleisen kaavan (I) mukainen emäksinen yhdiste muutetaan happoadditiosuolakseen tai vapautetaan happo-additiosuolastaan.
  3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä (E)-1,2-difenyy-li-3,3,3-trifluori-1-{4-/2- (2-hydroksietyyliamino) etoksi_7fenyyli} propeenin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään asianmukaisia lähtöaineita.
  4. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä (E)-1-/4-(2-atsi-doetoksi)fenyyli7-l, 2-difenyyli-3,3,3-trifluoripropeenin valmistaneeksi, tunnettu siitä, että käytetään asianmukaisia lähtöaineita . 54 7 4 2 71
  5. 1. Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt användbara 1,1,2-trifenylpropan- och -propenderivat med den all-männa formeIn (I) A B _ cf3 - f - 0*1 II) X Y väri A och B vardera betecknar väte eller bildar tillsammans en valensbindning, X och Y är lika eller olika och betecknar en fenylgrupp eller en fenylgrupp med en halogensubstituent i para-ställningen, är en azido-C^_g-alkylgrupp eller en grupp med den allmänna forme In (II) R2 -ch2-ch2-n ^ (II) R3 väri R2 och R^ är oberoende av varandra väte eller en C^^-alkyl-eller C2_4-hydroxialkylgrupp eller R2 och R3 bildar tillsammans med den närliggande kväveatomen en heptametylenimino-, morfolino-, N-(lägre alkyl)piperazino-, N-(hydroxialkyl)piperazino- eller nitroguanidinogrupp, med villkor att ifall A och B tillsammans bildar en valensbindning och X och Y vardera betecknar fenyl, betecknar R^ ej en dimetylaminoetyl-, dietylaminoetyl- eller morfo-linoetylgrupp ifall det är fräga om (Z)-isomerer, och stereoisomerer och isomeriska blandningar därav, och syraadditions-salter av basiska föreningar med den allmänna formeln (I), k ä n -netecknat därav, att fenoxialkylhalogenid eller ett -sul-fonat med den allmänna formeln (III)
FI802584A 1979-08-15 1980-08-15 Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,1,2-trifenylpropan- och -propenderivat. FI74271C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUGO001455 1979-08-15
HU79GO1455A HU178253B (en) 1979-08-15 1979-08-15 Process for preparing 1,1,2-triphenyl-propane and -propane derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI802584A FI802584A (fi) 1981-02-16
FI74271B FI74271B (fi) 1987-09-30
FI74271C true FI74271C (fi) 1988-01-11

Family

ID=10996899

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI802584A FI74271C (fi) 1979-08-15 1980-08-15 Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,1,2-trifenylpropan- och -propenderivat.

Country Status (22)

Country Link
JP (1) JPS5668637A (fi)
AT (1) AT372074B (fi)
BE (1) BE884716A (fi)
BG (3) BG34903A3 (fi)
CA (1) CA1179359A (fi)
CH (1) CH649758A5 (fi)
CS (1) CS241030B2 (fi)
DD (1) DD152536A5 (fi)
DE (1) DE3030802A1 (fi)
DK (1) DK351780A (fi)
ES (1) ES494286A0 (fi)
FI (1) FI74271C (fi)
FR (1) FR2463121B1 (fi)
GB (1) GB2058061B (fi)
GR (1) GR69821B (fi)
HU (1) HU178253B (fi)
IT (1) IT1228130B (fi)
NL (1) NL8004542A (fi)
PL (3) PL131226B1 (fi)
SE (1) SE450250B (fi)
SU (3) SU1253426A1 (fi)
YU (2) YU42980B (fi)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0175188A1 (de) * 1984-09-11 1986-03-26 Nihon Tokushu Noyaku Seizo K.K. Carbamoylimidazol-Derivate
US5681835A (en) * 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
AU3879095A (en) * 1994-11-02 1996-05-31 Egis Gyogyszergyar Rt. Process and intermediates for preparing triphenyltrifluoropropanes and -propenes
RU2214236C2 (ru) 1997-08-15 2003-10-20 Дьюк Юниверсити Способ профилактики или лечения эстрогензависимых заболеваний и расстройств
CN1061334C (zh) * 1998-06-02 2001-01-31 中国科学院上海有机化学研究所 不饱和键三氟乙基化化合物的制备方法
US7935697B2 (en) * 2006-12-28 2011-05-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE637389A (fi) * 1962-09-13
US3712929A (en) * 1969-10-31 1973-01-23 Du Pont 1-perfluoroalkyl-1,2,2-triphenylethylenes

Also Published As

Publication number Publication date
PL131227B1 (en) 1984-10-31
YU42980B (en) 1989-02-28
BG35031A3 (en) 1984-01-16
PL226254A1 (en) 1983-01-17
GR69821B (fi) 1982-07-13
SU1253426A3 (ru) 1986-08-23
GB2058061A (en) 1981-04-08
YU43182B (en) 1989-04-30
BE884716A (fr) 1981-02-11
SE450250B (sv) 1987-06-15
CS241030B2 (en) 1986-03-13
SU1097192A3 (ru) 1984-06-07
DD152536A5 (de) 1981-12-02
NL8004542A (nl) 1981-02-17
DK351780A (da) 1981-02-16
CH649758A5 (de) 1985-06-14
JPH0234933B2 (fi) 1990-08-07
ATA419280A (de) 1983-01-15
YU206880A (en) 1983-12-31
ES8104782A1 (es) 1981-04-16
DE3030802A1 (de) 1981-03-12
SU1114332A3 (ru) 1984-09-15
JPS5668637A (en) 1981-06-09
BG34903A3 (en) 1983-12-15
ES494286A0 (es) 1981-04-16
YU123983A (en) 1986-04-30
FR2463121A1 (fr) 1981-02-20
PL238085A1 (en) 1983-04-11
GB2058061B (en) 1983-07-20
HU178253B (en) 1982-04-28
FI802584A (fi) 1981-02-16
DE3030802C2 (fi) 1987-06-04
FR2463121B1 (fr) 1987-01-02
SU1253426A1 (ru) 1986-08-23
CS561680A2 (en) 1985-06-13
IT1228130B (it) 1991-05-28
PL130386B1 (en) 1984-08-31
SE8005688L (sv) 1981-02-16
AT372074B (de) 1983-08-25
IT8024152A0 (it) 1980-08-14
BG35032A3 (en) 1984-01-16
CA1179359A (en) 1984-12-11
PL131226B1 (en) 1984-10-31
FI74271B (fi) 1987-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4145955B2 (ja) ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン及びその使用
EP0524742B1 (en) Benzo(a)fluorene compounds
HU219230B (en) 1-[(4-chloro-phenyl)-phenyl-methyl]-4-[(4-methyl-phenyl)-sulfonyl]-piperazine enanthiomeres and process for producing them
HU226635B1 (en) Piperidine and piperazine derivatives, medicines containing them as active ingredient and their use
FI74271C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,1,2-trifenylpropan- och -propenderivat.
DE69707611T2 (de) Dihydronaphthalen- und Naphthalenderivate, Zwischenverbindungen, Zusammensetzungen und deren Herstellungsverfahren
US4304721A (en) Adrenergic blocking agents
US4806685A (en) 1,1,2-triphenylpropane and -propene derivatives
EP0239461A1 (fr) Dérivés de N-¬¬(hydroxy-2 phényl) (phényl) méthylène amino-2 éthyl acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
JPH04321676A (ja) ヘキサヒドロアゼピン誘導体、それらの製造方法およびそれを含む医薬組成物
US5171753A (en) Derivatives of 2-amino-1-phenylethanol having antiulcer activity
CA2420935A1 (en) N-(3,5-dichloro-2-methoxyphenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-yl-benzenesulfonamide
NZ205024A (en) 1-(3-(1oh-phenothiazin-10-yl)propyl)-4-(omega-aminophenoxyalkyl)piperazines
CZ82097A3 (en) Method of minimizing uterotropic effect of tamoxiphen and tamoxiphen analogs
US4329289A (en) Adrenergic blocking agents
US4281189A (en) Sulfonamide intermediates for adrenergic blocking agents
US20150374709A1 (en) Tetra-substituted ndga derivatives via ether bonds and carbamate bonds and their synthesis and pharmaceutical use
US4285873A (en) Adrenergic blocking agents
IT9021305A1 (it) Derivati aminopropanolici, procedimenti per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
FI102167B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen aminoalkyylibent seenijohdannaisten valmistamiseksi
JPS647995B2 (fi)
DK154071B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede benzenderivater
DE69712425T2 (de) Naphthalin-Derivate, Zwischenprodukte und Verwendungen
JPH0288547A (ja) ｐ−ヒドロキシフエノン誘導体及びこれを含有する抗不整脈剤
JPS628115B2 (fi)

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: E GY T GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR