PL131227B1 - Process for preparing novel derivatives of 1,1,2-triphenyl-propene - Google Patents

Process for preparing novel derivatives of 1,1,2-triphenyl-propene Download PDF

Info

Publication number
PL131227B1
PL131227B1 PL1980238085A PL23808580A PL131227B1 PL 131227 B1 PL131227 B1 PL 131227B1 PL 1980238085 A PL1980238085 A PL 1980238085A PL 23808580 A PL23808580 A PL 23808580A PL 131227 B1 PL131227 B1 PL 131227B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
phenyl
compound
trifluoro
Prior art date
Application number
PL1980238085A
Other languages
English (en)
Other versions
PL238085A1 (en
Inventor
Gizella Abraham
Tibor Horvath
Lajos Toldy
Janos Borvendeg
Enare Csanyi
Eva Kiss
Hermann Ilona Sz Nee
Kalmoan Tory
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of PL238085A1 publication Critical patent/PL238085A1/xx
Publication of PL131227B1 publication Critical patent/PL131227B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C07C17/2635—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions involving a phosphorus compound, e.g. Wittig synthesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C07C17/14—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the side-chain of aromatic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/35—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction
    • C07C17/354—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction by hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/001—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain
    • C07C37/003—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain by hydrogenation of an unsaturated part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B63—SHIPS OR OTHER WATERBORNE VESSELS; RELATED EQUIPMENT
    • B63B—SHIPS OR OTHER WATERBORNE VESSELS; EQUIPMENT FOR SHIPPING 
    • B63B22/00—Buoys
    • B63B2022/006—Buoys specially adapted for measuring or watch purposes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B63—SHIPS OR OTHER WATERBORNE VESSELS; RELATED EQUIPMENT
    • B63B—SHIPS OR OTHER WATERBORNE VESSELS; EQUIPMENT FOR SHIPPING 
    • B63B2211/00—Applications
    • B63B2211/02—Oceanography
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,1,2-trójfenylopro- penu, wykazujacych dzialanie farmakologiczne i uzytecznych jako skladniki preparatów farma¬ ceutycznych* Wiadomo, ze pewne pochodne trójfenyloalkanów posiadaja wlasciwosci estrogenowe /JiGrun- dy: Chenu Revi 57, 281 (1957) J P»Ri Carter i in.i Ji Chemi Soc. 1948, 1501 NiPi Suu-Hoi i imi Chinu Ther* 1969, 327\ ViJ* Middleton i in#: Ji Medi Chenu 14, 1193 (1971 )| opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 712 929/i Analogiczne pochodne posiadajace podstawnik za¬ sadowy przy pierscieniu fenylowym posiadaja w pierwszym rzedzie dzialania antyestrogenowe /DiJi Collins i im: Ji Medi Chenu 14, 952 (1971)/. Dwoma najwazniejszymi reprezentantami tych zwiazków sa 1-/V»/2-dwuetyloaminoetoksy/-fenyloy-1,2«^wufenylo-2-chloroetylen (Clomifen) i /z/-1-/4-/2-dwumetyloaminoetoksy/-fenylo7-1,2-dwufenylobuten-1 (Tamoxifen) - patrz. FiP.Palopoli i ini: Ji Medi Chemi 10, 84 (1966) i CiRi Dedford i in.t Nature 212, 733 (1966).Chociaz oba zwiazki wykazuja aktywnosc antyestrogenowa (estrogenoantagonistyczna i slaba estrogenowo-agonistyczna), to pierwszy z tych zwiazków stosowany jest przede wszystkim do wywolywania owulacji /Mi Murray i ini: Ji Obstet* Oynaeci Bri Commonwi 78, 1108 (1971)/ i w leczeniu oligospermii (skape nasienie) /jiFi Potts: Ji Ami Medi Assi 231, 907 (1975)/, na¬ tomiast glównym polem stosowania tamoxifenu jest leczenie nowotworów sutka /MiP. Cola i im: Briti Ji Cancer 1971, 270/i Jednak oba zwiazki maja te wade, ze po dluzszym ich stosowaniu wystepuja szkodliwe efekty uboczne, takie jak uszkodzenia oczu /HiJi Silverman: Am* Ji Optonu 49, 335 (1972); UMi Roch i in.: Archi Ophtalnu 77, 14 (1967) | MiJi Kaiser-Kupfer i ln« s Cancer Treatment Repi 62, 315 (1978)/, uszkodzenia watroby /Martindale: The Extra Fharmaco- peioa XXVIIi 1392 (1977) \ The Eharmaceutical Press, Londyn i choroby zakrzepicowe /KiNevassari i ini: Lancet, 946 (1978)/i Celem sposobu wedlug wynalazku jest znalezienie nowych zwiazków o aktywnosci dosko¬ nalszej od aktywnosci znanych zwiazków, których dzialanie byloby ponadto bardziej specyficzne i wywolywaloby tylko niewielkie, niepozadane dzialanie ubocznei2 131 22? Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja róznorodna aktywnosc wobec ukladu wydzielania wewnetrznego i w znacznym stopniu hamuja wzrost nowotworów sutka wywola¬ nych 7,12-dwumetylo-benz(a)antracenesj* Nowe pochodne 1,1,2-trójfenylopropenu wytwarzane sposobem wedlug wynalazku okreslone sA wzorem 1, w którym X i Y, takie same lub rózne, oznaczaja grupe fenyIowa ewentualnie pod¬ stawiona w pozycji para grupa hydroksylowa,, metoksymetoksylowa, alkoksylowa o 1-4 atoniach wegla lub benzyloksylowaf R2 i FU oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub hydroksyalkilowa o 2-4 atomach wegla albo R2 i FU tworza razem z sasiadujacym z nimi atomem azotu grupe morfolinowa lub grupe N-/2«hydroksyetylo/piperazynowa, pod warunkiem, ze jezeli kazdy z podstawników X i Y oznacza grupe fenyIowa, to w przypadku izomerów Z ugrupo¬ wanie -CHpClUNFUK^ ma inne znaczenie niz grupa dwumetyloaminoetylowa, dwuetyloaminoetyIowa lub morfolinoetylowa.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie równiez stereoizomery, mieszaniny izomeryczne zwiazków o wzorze 1, a ponadto addycyjne sole kwasowe zasadowych zwiazków o wzorze 1* Okreslenie "grupa alkilowa" stosowane w niniejszym tekscie samodzielnie lub jako ele¬ ment wiekszego ugrupowania, takiego jak grupa alkoksylowa lub hydroksyalkilowa dotyczy na¬ syconej alifatycznej grupy weglowodorowej o lancuchu prostym lub rozgalezionym i o 1-4 ato¬ mach wegla, takiej jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, II- rzedi butylowa itd», korzystnie grupa metylowa lub etylowa.Korzystne sa równiez te zwiazki o wzorze 1, w którym X i Y, takie same lub rózne, oznaczaja grupe fenylowa lub grupe p-hydroksyfenyIowa, a R2 i FU oznaczaja atom wodoru, gru¬ pe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub hydroksyalkilowa o 2-4 atomach wegla albo R2 i R* two¬ rza razem z sasiadujacym z nimi atomem azotu grupe morfolinowai Szczególnie korzystnymi reprezentatywnymi zwiazkami o wzorze 1 sa nastepujace pochod¬ ne: (E)^1,2-dwufenylo-3,3#3-trójfluoro-1- { 4-/2-/4-metylopiperazyno/-etoks^/-fenyloi -pro- pen, 1 -^f«-/2-dwumetyloaminoetoksy/-fenylo7~2-fenylo-3,3,3-trójfluoro-1 -/4-hydroksyfenylo/- propen, 1,2-dwufenylo-3•3,3-trójfluoro-1- { 4-/2-/2-hydroksyetyloaminoZ-etoks^-fenyloJ -pro- pen, 1-/4-/2-dwuinetyloaminoetoksy/-fenylp7-3,3,3-trójfluoro-1,2-bis-/4-hydroksyfenylo/-pro- pen i dopuszczalne farmaceutycznie addycyjne sole kwasowe tych zwiazkowi Zasadowe zwiazki o wzorze 1 tworza kwasowe sole addycyjne z kwasami mineralnymi i orga¬ nicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, maleinowy, fumarowy, mlekowy, metanosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cytrynowy itdl Zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w postaci róznych izomerów przestrzennych, takich jak stereoizomery (Z) i (E), izomery treo i erytro itd« Wszystkie te stereoizomery i ich mieszaniny otrzymuje sie sposobem wedlug wynalazku* Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych pochodnych 1,1,2-trójfenylopropenu o wzo¬ rze 1, w którym X, Y, Rg i R^ maja wyzej podane znaczenie, ich stereoizomerów i mieszanin izomerycznych oraz addycyjnych soli kwasowych zasadowych zwiazków o wzorze 1 polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X i Y, takie same lub rózne, oznaczaja grupe fenylowa ewen¬ tualnie podstawiona w pozycji para grupa metoksymetylowa, alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub benzyloksylowa, poddaje sie reakcji z pochodna alkoholu o wzorze 3f w którym M oznacza atom metalu alkalicznego, aRg iRi maja wyzej podane znaczenie, w bipolarnym, aprotycznym rozpuszczalniku., w temperaturze 140-180°C i ewentualnie odszczepia sie grupe metoksymeto- ksylowa lub benzyloksylowa w warunkach kwasowych lub przez redukcje i ewentualnie z otrzy¬ manej mieszaniny izomerycznej wyodrebnia sie poszczególne stereoizomery i ewentualnie zasa¬ dowy zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w addycyjna sól kwasowa albo uwalnia sie z jego addycyjnej soli kwasowej.Sposób wedlug wynalazku przeprowadza sie korzystnie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z pochodna alkoholu o wzo¬ rze 5, w którym M, Rg i R^ maja wyzej podane znaczenie w bipolarnym rozpuszczalniku aprotycz¬ nym, np. takim jak dwumetyloacetamid, szesciometylotrójamid kwasu fosforowego, albo korzys¬ tnie w nadmiarze alkoholu o wzorze R^OH, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie*131 227 3 Otrzymana sposobem wedlug wynalazku pochodna metoksymetoksylowa lub benzyloksylowa zadaje sie nastepnie kwasem albo redukuje sie w celu rozszczepienia grupy eterowej albo chro¬ niona grupe hydroksyalkiIowa w znany sposób przeksztalca sie w wolna grupe hydroksyalkilowa* Pojedyncze izomery przestrzenne mozna wyodrebnic z ich mieszanin metodami znanych per se, takimi jak na przyklad frakcjonowana krystalizacja.Zasadowe zwiazki o wzorze 1 mozna przeksztalcic w ich addycyjne sole kwasowe poddajac te zwiazki reakcji z odpowiednim kwasem w obojetnym rozpuszczalniku* Sposród kwasowych soli addycyjnych korzystne sa sole z dopuszczalnymi farmaceutycznie kwasami* Z odpowiednich kwa¬ sowych soli addycyjnych mozna uwolnic zwiazki w postaci zasadowej, dzialajac na te sole moc¬ na zasada* Z wyjatkiem /z/-1,2-dwufenylo-3f3,3-trójfluoro-1-/4-fluorofenylo/-propenu, znanego z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 712 929f zwiazki wyjsciowe o wzorze 2f sa nowe* Wytwarzanie nowych zwiazków wyjsciowych jest opisane szczególowo w przykladach* Dzialania na uklad wydzielania wewnetrznego (endokrynologiczny) i hamujace wzrost no¬ wotworów nowych zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku wykazano w nastr mjacyeh ba¬ daniach, w których uzyto wymienione nizej zwiazki o wzorze 1, oznaczone podanymi obok licz¬ bami* 3 ¦ /E/-1,2-Dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-1- ^4-/2-/bis-/2-hydroksyetylo/-amino/-etoksy/-fe- nyloj -propen, 4 » /E/-1,2-Dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-1-¦[ 4-/2-/4-metylopiperazyno/-etoksy/-fenyloJr -propen, 5 m 1 -/4-/2-Dwumetyloaminoetoksy/-fenylo^-2-fenylo-3,3,3-trójfluoro-1 -/4-metoksyfenylo/- propen, 6 = 1-^-/2-Irumetyloaminoetoksy/-fenylo^-2-fenylo-3,3,3-trójfluoro-1-/4-hydroksyfenylo/- propen, 7 * 1,2-Dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-1 -{ 4-/2-/2-hydroksyetyloaraino/etoksyr7-fenylo f -propen, 8 = 1-A-/2-Dwumetyloaminoetoksy/ ^enylc7-1-fenylo-3,3,3-trójfluoro-2-/4-hydroksyfenylo/- propen, 9 « /E/-1,2-Dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-2-/4-^2-pirolidynoetoksy/-fenylo/-propen, 10 - /e/-1,2-Dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-1-^4-/2-morfolinoetoksy/-fenylo7-propent 11 ¦ /E/-1-^A-/2-Dwuetyloaminoetoksy/-fenylo^-1,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropen, 14 o Chlowodorek 1-/4-/2-dwuetyloaminoetoksy/-fenylc/-3,3,3-trójfluoro-1,2-bis-/4-hydroksy- fenylo/-propenu, 15 = 1-Fenylo-2-/4-metoksyfenylo/-1-/4-/2-dwumetyloaminostoksy/-fenylo7-3,3,3-trójfluoropropen, 16 m /E/-1,2-Dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-1-/4-/2-/nitroguanidyno/-etoksjj7-fenylo-propen.Dzialanie antyestrogenowe (przeciwurjowe) okreslano metoda M*J*K* Kaerper i in* /j»Re- prod. Rert* 13, 101 (1967)/« Mlodym, 24-rodniowym samicom szczurów podawano w ciagu 3 dni 5/ug/kg dziennie oestradiolu* V czwartym dniu zwierzeta zabijano i usuwano im macice, które wazono* Dane charakteryzujace aktywnosc antyestrogenowa, hamowanie uterotropowego dzialania oestradiolu, niektórych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku zestawiono w tabeli 1* Aktywnosc antyestrogenowa niektórych zwiazków zestawionych w tabeli 1 osiaga poziom aktywnosci Clomifenu lub Tamoxifenu przy podawaniu w równorzednych dawkach* Zwiazek 1 wykazu¬ je jednak tylko nieznaczne dzialanie hamujace przy stosowaniu w dawce doustnej 1 mg/kg* Sto¬ pien hamowania pozostaje wciaz niski (39$) przy podwyzszeniu dawki do 10 mg/kg* Dzialanie estrogenowe (uterotropowe) okreslano wedlug metody R*J* Dorfman /findocrino- logy 55, 65 (1954)/* Samicom szczurów w wieku 24 dni podawano pojedyncza dawke doustna bada¬ nych zwiazków. W czwartym dniu zwierzeta zabijano, usuwano ich macice i wazono je* Dane cha¬ rakteryzujace dzialanie estrogenowe (uterotropowe) niektórych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku zestawiono w tabeli 2* Entynyloestradiol, wysoce efektywna substancja estro- genowa, oraz Clomifen i Tamoxifen, dwa znane czynniki antyestrogenowe, zbadano równiez i dane o ich aktywnosci zamieszczono takze w tabeli 2* Zwiazki zestawione w tabeli 2 posiadaja zwykle slabe wlasciwosci Estrogenowe w dawkach 0,1-1,0 mg/kg. Aktywnosc ich jest cokolwiek nizsza niz aktywnosc Tamoxifenu*i 131 2?7 •N O N O N «) OJ O C O bO I O bO 2 •P w 0) f •H ¦a •H •S (U N O cd o SC •rl N h bO •* b cd ¦* * r o to o T- o to ro O to T~ CM •k O T~ to O •* 9* -d-H ss ro •» rO tN 1 t- to c- V0 1 v •» IN to 1 £ 0) •H a o d ro OD +i 8 1 irTi • er +l Ch O 1 «d- O •? et +1 c^ » ? m CM +1 CM ft LA m i lO CO to V0 lO er i c •H X O s _ rO IN 1 t v£) 1 LO 1 IO LO ! ef 1 ro * + 1 ru OJ c- 1 O to m +1 Q0 * 1 ?"¦ co ** r- + 1 cn *. ro ro +1 CM *. m UD 1 er G0 v£ ro +1 o ro v£ i CM ro •t ro +1 CM s a ro r- «* CM +1 oo #* ¦? CM t- * UD + 1 CM l* CM in f t- * V£) + 1 CM to CM m 8 LA • ro +1 ro O • v£ 1 c er to ro +1 v0 1 T" KO s* CO +1 er f ro CO to ro +1 ts ** 1A ro 1 ro to 1T\ +1 O ro 0 vO co +1 O to in 1 in to CM -#-1 3 to 8 1 er T" to in +1 m •k i to CM +1 CM to o\ 1 00 en • . CM +! m to VD CM 1 t- ?* I er lO l 1 sD CM 1 co r- v£) 1 O in 1 ro -* 1 CM ro f V 1 ro 1 et T- 1131 227 C\J w (U •n •H O Pi I O N 03 0) -d o ¦a i H -P Pu -p o u 4) 3 •H a CD N O O *G 1 1 *H 1 N 1 **n* bO X 1 ^ 1 cd h r o o I •* 1 o I T~ 1 o •k 1 ro o • r- ro » O T- •* 1 O o o 1 T- O O o 1 •* 1 a cd cdl 1 tJ-H ,3S co •k 1 x~ 1 t- 1 + 1 OJ CM *~ 1 OJ ro * 1 -d- +1 C\J • 1 OJ o\ r- -3 ro » °^ •H co •* W v£ T" o\ •k •J- x~ +1 ^t CO rr KD •» t- +1 vO •» -3" CD t- lf\ IN ** T™ T- + 1 o •k f- CT\ t- CM 1 «. m +1 \£ OJ 1 X" OJ 1 •» 1 m +1 1 ^ 1 «k 1 cr» 1 irs 1 H 1 i o 1 O-H H*2 &2 1 h^ 1 £ h 1 w *~ 1 r- 1 IA *" 1 cr +1 5~ 1 •* 1 O V i T~ I ¥| *¦ l ro + 1 o » l fO T" 1 r- 1 1^ 0^ •k 1 UD +1 ro •k 00 o T- • <*" o •k Ol Ci la ro •» +1 ro •k OJ o r- tN \Q •* OJ +1 o •» o\ tN 1 •» ro +1 o 1 • 1 ia f- vO ro i «k 1 *"~ +1 1 in i » 1 *~ 1 S 1 & 1 1 § la ro » 1 OJ +1 -^ 1 •o I o co ro •k vO +1 •k ro o V T~ «k vO +1 ro «k IN i O T- KD ro i «k 1 ^" +1 1 IA 1 •* 1 *~ 1 ^ £ fi 1 o 1 d ^ r- 1 T~ 1 vO o t— 1 o r~ OJ o OA CT» CJ\ f- 1 ^ 1 ^ m i * 1 ?" -a- ro °or V 1 «k 1 ^D I +1 co o 1 \- 1 T- 1 t- O + 1 CO •k 1 § 5- 1 ro -^ •k -cf +1 OJ •k t*- ON VO r- •k OJ + 1 O •k X- 0 vO •k O T- + 1 ' co •k 0 00 KO •k VD +1 MD •k vo co "^ 1 •» +1 VD 1 «k v£) tN OJ 1 «k LO + 1 ro i •» Ch 1 io ^ o •k i co +1 OJ •k 1 OJ 1 *- 1 r- 1 •k 1 +1 • -^ •k i CTn (?\ o\ •k I T- +1 o •k X- o V co •k m +1 o •k vO cr* o •k m +1 vD •k (J\ co in •k "^ +1 ^ 1 •* ro IN IN 1 «k Ol +1 o 1 •* OJ tN OJ 1 «k LT\ + 1 1 ^ 1 m o\ m t *• 1 ro 1 +1 ° 1 •» i vo 1 ° 1 T" 1 OJ •k 1 ro 1 +1 co •k i OJ o T" 1 t^ v0 •k ro +1 CO •k LA 0^ ¦v0 •k T- + 1 OJ O' a •k ro +1 o •» 00 IN ^ •k LO + 1 LO 1 «k CJ* IN ^- 1 «k ro +1 ro 00 OJ 1 «k 1 {PK + 1 1 ^ 0 1 ^ co oj » 1 T~ 1 + | 1 ° I ** 1 SP 1 ro 1 •k 1 OJ +1 o 1 •k 1 9^ IN 1 T~ 1 «t 1 vo I +1 o •k 1 c^ ^ 1 ro 1 •« i +1 O •k 1 -^ N- 1 tN •k 1 T~ 1 + 1 O I •k 1 CJN in 1 °^ 1 ^ +1 o 1 *k 1 CO ro ^ 1 r- rzat CU •H g o 1 LO a X! O et) iala o 2 cd » •H O U) ^1 O o X- & "^ S W) s o CJ dzo s % o s »d a 5 &¦ S Pi cd Tl S •• •H ? •H O 53 a 13 * U6 131 227 Dzialanie polegajace na stymulowaniu wydzielania hormonu cialka zóltego (hormon lute- inizujacy LU) okreslano nastepujacoi Mlodym 24-dniowym samicom szczurów podawano podskórnie badany zwiazek w ciagu dwóch kolejnych dnii W dwie godziny po drugim wstrzyknieciu zwiazku zwierzeta wykrwawiano i dokonujacy próby radioimmunologicznej okreslano zawartosc hormonu cialka zóltego (LH) w plazmie krwi. Przy podawaniu podskórnym dawek 1 mg/kg badane zwiazki wywolywaly znaczny wzrost poziomu LH w plazmie* "Wyniki zestawiono w tabeli 3* T a b e 1 a 3 Dzialanie powodujace wzrost zawartosci LH u mlodych samic szczurów Badany zwiazek Tajaoxifen [ 3 f 4 1 7 1 9 Procent zmiany zawartosci LH w stosunku do zwierzat kontrolnych 117 134 I 106 39 | 53 | Uwagi t Badania prowadzono w grupach 4 lub 5 zwierzati Dawka podskórna wynosila 2x1 mg/kg 4 Wplyw zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku na nowotwory hormono-zalezne ba* dano metoda Pi Griswolda i in* /Cancer Research 26, 2169 (1966)/ w przypadku raka sutka wy¬ wolanego 7f12-dwumetylobenz(a)antracenem (EMBA)* Leczenie rozpoczynano w momencie, kiedy ciezar nowotworu osiagnal okolo 500 mg i kontynuowano w ciagu 3 miesiecy podajac dawki doust¬ ne 20 mg/kg substancji czynnej, które podawano trzykrotnie w ciagu tygodnia* Rozmiary nowo¬ tworów mierzono w sposób opisany przez cytowanych wyzej autorów jak równiez wedlug metody V*C* Jordana i in* /Europ* J* Cancer 12, 419 (1976)/ za pomoca standardowego przyrzadu pomiarowego* Zwierzeta obserwowano w ciagu dalszych 2 miesiecy po uplywie okresu leczenia i pomiarów nowo¬ tworu dokonywano równiez w okresie obserwacji po zakonczeniu leczenia* Wskaznik wzglednej skutecznosci wprowadzono w celu charakteryzowania aktywnosci bada¬ nych zwiazków* W celu obliczenia wskaznika wzglednej skutecznosci okreslano liczba zwierzat wykazujacych trwale lub przemijajace wyleczenie albo remisje o róznych czasach trwania i re¬ jestrowano wedlug nastepujacej tabeli ocen: Trwale wyleczone 10 punktów Przejsciowo wyleczone 8 punktów Dlugotrwala remisja 6 punktów Krótka remisja lub stan niezmieniony 4 punkty Zmiany w sredniej liczbie guzów pojawiajacych sie podczas okresu leczenia wyrazano wedlug nastepujacej skali: Brak przyrostu liczby guzów u wszystkich zwierzat 8 punktów srednia liczba guzów wzrasta dwukrotnie 6 punktów Wyzszy wzrost sredniej liczby guzów 0 punktów* Punktacje oznaczona dla poszczególnych zwierzat wedlug dwóch przytoczonych wyzej skal sumowano i wynik wyrazano w procentach w stosunku do liczby punktów odpowiadajacych maksimum aktywnosci, czyli trwalemu wyleczeniu* Okreslone wartosci procentowe odpowiadaja wskaznikom wzglednej skutecznosci*131 227 7 Wyniki badan zestawione w tabeli 4, w której liczby w nawiasach maja nastepujace zna¬ czenia: (1) trwale wyleczenie, (2) wyleczenie przejsciowe, (3) dlugotrwala remisja, (4) krótkotrwala remisja, (5) stan bez zmian* T a b e 1 a 4 Dzialanie na raka sutka u szczurów wywolanego DMBA Badany zwiazek Kontrola Tamoxifen 3 4 6 7 10 11 15 16 L iii ¦ uwiiwiii ii ¦¦ ¦ n« .i Aktywno s,c (1) - 2/5 1/5 — 2/5 2/5 4/5 1/5 2/5 - (2) - 1/5 1/5 - 1/5 1/5 - - - 1/4 (3) - - - 3/4 1/5 1/5 - 3/5 .2/5 | 3/4 (4) - 1/5 3/5 1/4 - - - - i - (5) 25/25 1/5 i - 1/5 1/5 1/5 1/5 1/5 - Wskaznik wzglednej skutecznosci 0 70 65, 60 78 78 I 90 72 70 73 Preparaty farmaceutyczne zawieraja jako substancje czynna jeden lub kilka zwiazków o wzo¬ rze 1 w postaci pojedynczych izomerów lub mieszanin izomerów albo addycyjnych soli kwasowych zasadowych zwiazków o wzorze 1 oraz znane, obojetne, stale lub ciekle nosniki farmaceutyczne* Preparaty te moga byó podawane zarówno w leczeniu ludzi, jak i w leczeniu weterynaryjnym w ce¬ lu wplywania na uklad wewnatrz-wydzielniczy* Niektóre zwiazki o wzorze 1 moga byc równiez sto¬ sowane w terapii nowotworów, poniewaz hamuja one znacznie wzrost nowotworów wywolanych do¬ swiadczalnie za pomoca DMBA* Preparaty farmaceutyczne przygotowuje sie korzystnie w postaci kompozycji do podawania doustnego, w takiej postaci jak tabletki, kapsulki, mieszaniny w for¬ mie proszku, roztwory, zawiesiny, emulsje, eliksiry, itp*, albo jako kompozycje do podawania pozajelitowego, w takiej postaci jak roztwory lub zawiesiny do wstrzykiwania• Preparaty te mo¬ ga zawierac znane, obojetne, stale lub ciekle nosniki, takie jak skrobia, laktoza, stearynian magnezu, krzemionka, weglan magnezu, poliwinylopirolidon, woda itd* Zawartosci substancji czyn¬ nej w preparatach farmaceutycznych zmieniaja sie zwykle w zakresie 0,05-98?6# Kompozycje farma¬ ceutyczne moga równiez zawierac konwencjonalne dodatki lub substancje stosowane w preparatach farmaceutycznych, takie jak srodki emulgujace, dyspersujace, zwilzajace lub rozkruszajace, bu¬ fory itd.Kompozycje farmaceutyczne wytwarza sie metodami powszechnie stosowanymi w przemysle farmaceutycznym • Dawka dzienna zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku zalezy od wielu czynników, takich jak wiek i ogólny stan pacjenta, stopien zaatakowania choroba, aktywnosc konkretnych zwiazków itd. Dawki dzienne podawane doustnie zawieraja sie zwykle w zakresie 0,01-10 mg/kg wagi ciala*6 131 227 Dane te maja oczywiscie jedynie charakter informacyjny, poniewaz wieksze lub mniejsze dawki moga byc stosowane równiez w razie potrzeby.Przyklad I. wytwarzanie 1-/4-/2-dvnametyloaminoetoksy/-fenylo/~1«»£enylo-3,3,3- trójfluoro-2-/4-metoksyfenylo/-propenu W 3,12 g (35 mmoli) 2-dwumetyloaminoetanolu rozpuszcza sie 0,39 g (0,017 gramoatomów) sodu, do otrzymanego roztworu dodaje sie 3,15 g (8,5 mmoli) 1-fenylo-3,3,3-trójfluoro-1-/4- fluorofenylo/-2-/4-metoksyfenylo/«propenu i mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 150-155 C przez 1 godzine. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, rozciencza sie 200 ml eteru, przemywa sie woda az do uzyskania obojetnego odczynu popluczek, suszy i odparowuje. Pozostalosc rozpusz¬ cza sie w 30 ml heksanu, roztwór suszy sie i przesacz odparowuje sie* Otrzymuje sie 3,39 g (90%) 1-/A-/2-dwumetyloaminoetoksy/-fenylo7-1--fenylo-3,3,3-trójfluoro-2-/^-metoksyfenylo/- propenu w postaci zywicowej substancji. Produkt jest mieszanina w stosunku 3:4 izomerów (Z) i (E). Analiza: obliczono dla C^H^F^IK^: C 70,73%, H 5,94%, F 12,91%, N 3,17?s znaleziono: C/70,65%, H 6,07%, F 13,05%, N 3,26%, 1-Fenylo-3,3,3-trójfluoro-1-/4-fluorofenylo/-2-/4-metoksyfenylo/-propen stosowany jako .. substancja wyjsciowa otrzymuje sie nastepujaco, 4'-Metoksy-2,2,2-trójfluoroacetofenon /FU Fuchs: J, Org, enem* 22f 993-994 (1957)/ pod¬ daje sie reakcji z chlorkiem trójfenylo-/4-fluorobenzylo/-fosfoniowym w etanolu, w obecnosci etanolami sodu. Otrzymuje sie z wydajnoscia 87% 3,3,3-trójfluoro-1-/4-fluorofenylo/-2-/4- metoksyfenylo/-propen o temperaturze wrzenia 138-142°C/0,665,10 Pa* Analiza: Obliczono dla ^^\zFh°l C 64,8690, H 4,08!*, F 25,65% znaleziono C 65,03%, H 4,27%, F 25,40% Otrzymany zwiazek uwodornia sie w obecnosci palladu na weglu jako katalizatora i otrzy¬ muje sie z wydajnoscia 93% 3,3,3-trójfluoro-1-/4-fluorofenylo/-2-/4-metokByfenylo/-propanol o temperaturze wrzenia 134-136°C/0,553;102 Pa i n*° » 1,5070, Analiza: Obliczono dla Oj^Ji^F^O: C 64,43%, H 4,73%, F 25,48% znaleziono: C 64,60%, H 4,85%, F 25,35% Otrzymany zwiazek bromuje sie w czterochlorku wegla, produkt krystalizuje sie z heksanu i z wydajnoscia 49% otrzymuje sie 1-bromo-3,3,3-trójfluoro-1-/4-fluorofenylo/-2-/4-metoksy- fenylo/-propan (mieszanina izomerów) o temperaturze topnienia 73-94°CU Analiza: Obliczono dla Oj^^BrF^O: C 50,95%, H 3,47%, Br 21,19%, F 20,15% znaleziono: C 50,82%, H 3,60%, Br 21,11%, F 20,30%* Otrzymany zwiazek poddaje sie reakcji z benzenem w obecnosci czterochlorku glinu i otrzymany 1-fenylo-3,3,3-trójfluoro-1 -/4-fluorofenylo/-2-/4-metoksyfenylo/-propan krystalizu¬ je sie z izopropanolu biorac na 1 g ciala stalego 5 ml izopropanolu. Pierwsza frakcja, mie¬ szanina izomerów, ma temperature topnienia 126«145°C* Analiza: Obliczono dla C22H18F40; C 70,58%, H 4,85%, F 20,30% Znaleziono: C 70,77%, H 4,67%, F 20,45% Roztwór macierzysty, odparowuje sie do 1/5 objetosci* Otrzymana druga frakcja, miesza¬ nina izomerów, ma temperature topnienia 102-110°Ci Analiza: Obliczono dla ^22^QFh0t C 70,58%, H 4,85%, F 20,30% znaleziono: C 70,65%, H 4,80%, F 20,51%131 227 9 Otrzymane dwie frakcje laczy sie i poddaje reakcji z 2,3~dwuchloro-5,6"»dwucyjgiLnoben- zochinonem-1,4 w ciagu 120 godzin w temperaturze wrzenia* Produkt krystalizuje sie z izopro- panolu i z wydajnoscia 62% otrzymuje sie 1-fenylo-3,3f3~trójfluoro~1-/4«fIucrofenylo/-2-/ 4~metoksy£enylo/«*propenu o temperaturze topnienia 113~120°C» Analiza: Obliczono dla ^H^gF^O: C 70,96%, H 4,33%, F 20,41% Znaleziono: C 71,17*, H 4,48%, F 20,70% Przyklad Iii Wytwarzanie 1-/4V2niwumetyloaminoetoksy/-fenylo7-2-l'enylo-33f 3- trójfluoro-1-/4-metoksy£enylo/-propenu* W 4,5 g (50 mmoli) 2-dwumetyloamlnoetanolu rozpuszcza sie 0,46 g (0,02 gramoatomów) sodu i do roztworu dodaje sie 3,72 g (10 mmoli) 2~£enylo-3,3,3-trójfluoro-W4-fluorofenylo/- 1-/4-metoksyfenylo/-propenTU Mieszanine ogrzewa sie do temperatury 150-155°C przez 1 godzine, a nastepnie obrabia sie w sposób, opisany w przykladzie I i otrzymuje sie 3,95 g (89,6%) 1 -/4-/2-dwumetyloaminoetoksy/-fenylo/— 2—fenylo-3 , 3,3-trójfluoro-1 -/4-metoksyfenylo/-prope- nu w postaci zywicowatej substancjii Produkt jest mieszanina izomerów (Z) i (E) w stosunku 9:1 ? Analiza: Obliczono dla C26H26F3N02: C 70,73%, H 5,94%, F 12,91%, N 3,17% Znaleziono: C 70,50%, H 6,11%, F 12,73%, N 2,91%i 2-Fenylo-3,3,3-trójfluoro-1-/4-fluorofenylo/-1 -/4-metoksy£enylo/-propen stosowany jako zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie nastepujaco* 2-Fenylo-3,3,3-trójfluon-1-/4-fluonfenylo/-1~/4-metoksyfenylo/-propan poddaje sle reakcji z 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyjanobenzoch±nonem-1f4, w temperaturze wrzenia, w ciagu 8 go¬ dzin. Mieszanine reakcyjna obrabia sie, a produkt krystalizuje sie z etanolu i otrzymuje sie z wydajnoscia 51% 2-fenylo-3,3,3-tr^jfluoro-1-/4«-fluorofenylo/-1-/4-metoksyfenylo/-propen o temperaturze topnienia 52-56°C* Analiza: Obliczono dla C^H^gF^O: C 70,96%, H 4,33%, F 20,41% Znaleziono: C 71,22%, H 4,51%, F 20,54%i Przyklad III* stwarzanie chlorowodorku 1-/4-/2-dwumetyloamino*toksy/-fenylo7« -1-fenylo-3,3,3-trójfluoro-2-/4-hydroksyfenylo/-propanu ¥ 8 ml 1% metanolowego roztworu chlorowodorku rozpuszcza sie 0,76 g (1,62 mmola) 1-/4» /2-dwumetyloaminoetoksy/-fenyloJ-1-fenylo-3,3,3-trójfluoro-2-^4-/metoksymetoksy/-fenylo7-pro- penu i roztwór ogrzewa sie 0,5 godziny, a nastepnie odparowuje* Produkt krystalizuje sie z izopropanolu i otrzymuje sie 0,56 g (74%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 196-220°C# Analiza: Obliczono dla C25H25C1F*N02: C 64,72%, H 5,43%, Cl 7,64%, F 12,29%, N 3,02% Znaleziono: C 64,51%, H 5,31%, CL 7,49%, F 12,51%, N 2,84% 1 -^-/2-Dwumetyloaminoetoksy/-fenylo/-1-fenylo-3,3,3-trójfluoro-2-/4-/raetoksymetoksy/- fenylo/-propen, stosowany jako substancja wyjsciowa otrzymuje sie nastepujaco* Mieszanine 18,72 g (50 mmoli) 1-fenylo-3,3,3-trófjluoro-1-/4-fluorofenylo/-2-/4-metoksy- fenylo/-propanu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie I i 56 g chlorowodbrku pirydyny ogrzewa sie 3 godziny w temperaturze 200°C, a nastepnie poddaje sie dalszej obróbce* Otrzyma¬ ny surowy 1-fenylo-3,3,3-trójfluoro-1-/4-fluorofenylo/-2-/4-hydroksyfenylo/-propan rozpuszcza sie w 70 ml benzenu, a nastepnie dodaje sie 6,44 g (80 mmoli) eteru chlorometylowego i 6 g (300 mmoli) sproszkowanego wodorotlenku sodu, po czym mieszanine te ogrzewa sie 1 godzine w temperaturze wrzenia* Mieszanine reakcyjna rozciencza sie 100 ml benzenu, przemywa sie do od-I ) 10 131 227 czynu obojetnego 2096 wodnym roztworem chlorku amonu, suszy i odparowuje* Pozostalosc krysta¬ lizuje sie z izopropanolu i otrzymuje sie 12,54 g (62%) 1-fenylo-3,3,3-trójfluoro-1«/4-fluoro- fenylo/-2~/5-/metoksymetoksy/-fenylo7-propanu o temperaturze topnienia 96,5-99 Ci Analiza: Obliczono dla C23ll20F4°2: C 68,31%, H 4,99%, F 18,79% Znaleziono: C 68,45%, H 5,07%, F 18,73% / ciagu 12 godzin ogrzewa sie do temperatury wrzenia 12,13 g (30 mmoli) otrzymanego zwiazku z 13,62 g (60 mmoli) 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyjanobenzochinolinonu-1,4* Mieszanine re¬ akcyjna poddaje sie dalszej obróbce i produkt krystalizuje sie z izopropanolu* Otrzymuje sie 3,38 g (28%) 1-fenylo-3,3,3-trójfluoro-1-/4-fluorofenylo/-2-/2i-»/metoksymetoksy/-fenylo7-pro- panu o temperaturze topnienia 85-88°C* Analiza: Obliczono dla ^H-^F^l C 68,65%, H 4,51%, F 18,89% Znaleziono: C 68,78%, H 4,65%, F 18,81% W 0,89 g (10 mmoli) 2-dwumetyloaminoetanolu rozpuszcza sie 0,09 g (0,004 gramoatomów) sodu i do roztworu*do da je sie 0,80 g (2 mmole) otrzymanego wyzej zwiazku* Mieszanine poddaje sie reakcji w sposób, opisany w przykladzie Ii Otrzymuje sie 0,76 g (80,6%) 1-^2f-/2-dwumety- loaminoetoksy/-fenylo/-1 -fenylo-3,3,3-trójfluoro-2-/if-/metoksyraetoksy/-fenylo^-propenu w po¬ staci zywicowatej substancji, która wykorzystuje sie w nastepujacym etapie bez oczyszczania* Przyklad IV* Wytwarzanie 1 -/4-/2-dwumetyloetoksy/-fenylo7~2-fenylo-3,3,3-trój- fluoro-1-/4-hydroksyfenylo/-propenu v 45 ml kwasu octowego rozpuszcza sie 2,06 g (4,56 mmoli) 1-/4-benzyloksyfenylo/-1- -/^/2-dwumetyloaminietoksy/-fenylo^-2-fenylo-3,3,3-trójfluoropropenu i uwodornia sie w obec¬ nosci 0,5 g 10% palladu na weglu jako katalizatora* Roztwór odparowuje sie, a pozostalosc krystalizuje sie z eteru i otrzymuje sie 0,77 g (39,5%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 149-155°C Analiza: Obliczono dla C23H24F3N02J C 70,24%, H 5,66%, F 13,33%, N 3,28% Znaleziono: C 69,92%, H 6,12%, F 13,28%, N 3,38%. 1 -/4-Benzyloksyfenylo/-1 -/4-/2-dwumetyloaminoetoksy/-fenylo^-2-fenylo-3,3,3-trójflu- oropropan stosowany jako zwiazek wyjsciowy, otrzymuje sie nastepujaco* 2-/Fenylo-3,3,3-trójfluoro-1-/4-fluorofenylo/-1-/4-metoksyfenylo/propen poddaje sie reakcji z chlorowodorkiem pirydyny i otrzymany 2-fenylo-3,3,3-trójfluoro-1-/4-fluorofenylo/ -1-/4-hydroksyfenylo/-propan poddaje sie reakcji z chlorkiem benzylu w roztworze etanolowym, w obecnosci wodorotlenku sodu* Produkt krystalizuje sie z etanolu i z wydajnoscia 64% otrzy¬ muje sie 1-/4-benzyloksyfenylo/-2-fenylo-3,3,3-trójfluoro-1-/4-fluorofenylo/-propanu o tem¬ peraturze topnienia 104-125°C* Analiza: Obliczono dla C28H22F40: C 74,65%, H 4,92%, F 16,87% Znaleziono: C 74,82%, H 4,68%, F 16,92% Zwiazek ten poddaje sie reakcji z 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyjanobenzochinolinera-1,4 w cia¬ gu 6 godzin. Otrzymany produkt krystalizuje sie z etanolu i otrzymuje sie z wydajnoscia 24,5% 1-/4-benzyloksyfenylo/-2-fenylo-3,3,3-trójfluoro-1-/4-fluorofenylo/-propanu o temperaturze topnienia 111-1140C*131 227 11 Analiza: Obliczono dla C28H20F40t C^,9», H 4,50%, F 16,94% Znaleziono: C 75,17%, H 4,81%, F 16,91% Zwiazek ten poddaje sie reakcji z roztworem sodu w 2-dwumetyloaminoetSinolu w sposób, opisany w przykladzie I i otrzymany 1-/4-benzyloksyfenylo/-1-/4-/2-dwumetyloaminoetoksy/- fenylo/-2-fenylo-3,3,3**trójfluoro-propan stosuje sie w dalszym etapie bez oczyszczania* Przyklad V, wytwarzanie 1-/A,«-/2-dwumetyloaminoetoksy/-fenylo/-3t3,3-trójfluo- ro-1,2-bis~/4-raetoksyfenylo/-propenu W 3,56 g (40 mraoli) 2-dwumetyloaminoetanolu rozpuszcza sie 0,46 g (0,02 gramoatomów) sodu, dodaje sie 4,02 g (10 mmoli) 1-/4-fluorofenylo/-3,3,3-trójfluoro-1,2-bis-/4-raetoksyfe- nylo/-propanu i mieszanine ogrzewa sie 1 godzine w temperaturze 170°C* Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, rozciencza 200 ml eteru, przemywa woda do momentu zobojetnienia, suszy, a nas¬ tepnie odparowuje sie* Pozostalosc rekrystalizuje sie z 45 ml heksanu i otrzymuje sie 3,43 g (73%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 77-79°C* Analiza: Obliczono dla C27H28F3N03: C 68,92%, H 5,78%, F 12,11%, N 2,98% Znaleziono: C 68,97%, H 5,85%, F 12,10%, N 2,99% 1-/4-Fluorofenylo/-3,3,3-trójfluoro-1,2-bis-/4-metoksyfenylo/-propen, stosowany jako zwiazek wyjsciowy, otrzymuje sie nastepujaco* Do roztworu 56,6 g (0,15 mmola) 1-bromo-3,3,3-trójfluoro-1-/4-fluorofenylo/-2-/4-meto- ksyfenylo/-propanu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie I w 570 ml anizolu dodaje sie w temperaturze 6°C, podczas mieszania, 20 g (0,15 mmola) bezwodnego trójchlorku glinu* Mie¬ szanine reakcyjna pozostawia sie w temperaturze pokojowej na noc, a nastepnie wylewa sie do mieszaniny 600 g pokruszonego lodu ± 100 ml 36% wodnego roztworu kwasu solnego, po czym otrzy¬ mana mieszanine poddaje sie ekstrakcji 500 ml chloroforomu; Warstwe organiczna przemywa sie wodnym roztworem wodoroweglanu sodu i woda, suszy i odparowuje sie rozpuszczalnik. Sucha po¬ zostalosc krystalizuje sie z 240 ml izopropanolu i otrzymuje sie 34,6 g (57%) 1-/4-fluorofe¬ ny}.o/-3,3, 3-trójfluoro-1,2-bis«/4-metoksyfenylo/-propan o temperaturze topnienia 132-135°C* Analiza: Obliczono dla C25H20FZf02: C 68,31%, H 4,99%, F 18,79% Znaleziono: C 68,45%, H 5,14%, F 18,63% Do roztworu 12,13 g (30 mmoli) otrzymanego produktu w 60 ml suchego benzenu dodaje sie 13,62 g (60 mmoli) 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyjanobenzochinonu-1,4 i calosc miesza sie, ogrzewa¬ jac do temperatury wrzenia, w ciagu 16 godzin* Surowy produkt krystalizuje sie z 40 ml izo¬ propanolu i otrzymuje sie 8,75 g (72,5%) 1-/4-fluorofenylo/-3,3,3-trójfluoro-1,2-bis-/4-me- toksyfenylo/-propenu o temperaturze topnienia 75-77°C* Analiza: Obliczono dla 023^18F4°2: C 68,65%, H 4,51%, F 18,89% Znaleziono: C 69,07%, H 4,57%, F 19,03% Przyklad VI* Wytwarzanie chlorowodorku 1-/i-/2-dwumetyloaminoetoksy/-fenylo/~ *3,3,3-trójfluoro-1,2-bis-/4-hydroksyfenylo/-propenu Do roztworu 4,0 (7,47 mmoli) 1-/4-/2-dwumetyloaminoetoksy/-fenylo/-3,3,3-trójfluoro- 1f2-bis-/4-metoksy-metoksyfenylo/-propenu w 40 ml metanolu dodaje sie 10 ml 9% metanolowego roztworu kwasu chlorowodorowego i mieszanine ogrzewa sie 1 godzine w temperaturze wrzenia* Roztwór odparowuje sie do sucha a pozostalosc krystalizuje oie z etanolu i otrzymuje sie 2,67 g (74,4%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 256-262°C*i 12 131 227 Analiza: Obliczono dla Cg^^dF^NO^: C 62,57%, H 5,25%, Cl 7,39%, F 11,88%, N 2,92% Znaleziono: C 62,61%, H 5,52%, Cl 7,62%, F 11,69%, N 2,81% 1-//t-/2-I/uroetyloaminQetoksy/»;f^^ propen stosowany jako substancja wyjsciowa, otrzymuje sie nastepujaco: Mieszanine 18,72 g (46 mmoli) 1*/^-fluorofenylo/-.3,3,3-tr<5jfluoro-1,2-bisA-metoksyfe- nylo/-propenu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie VI i 76 g chlorowodorku pirydyny ogrzewa sie w temperaturze 200-210°C w ciagu 3 godzin* Mieszanine chlodzi sie, rozciencza 200 ml chloroformu i przemywa sie woda do momentu zobojetniania* Roztwór suszy sie i odparowuje, a otrzymane 17,7 g 1-/^-fluorofenylo/-3,3,3-trójfluoro-1,2-bis-/4-hydroksyfenylo/-propanu rozpuszcza sie bez oczyszczania w 200 ml benzenu* Do otrzymanego roztworu dodaje sie 11,1 g (138 mmoli) eteru chlorometylowego i 10 g (275 mmoli) sproszkowanego sodu i mieszanine ogrze¬ wa sie 1 godzine do temperatury wrzenia* Mieszanine rozciencza sie 100 ml benzenu, przemywa 20% wodnym roztworem chlorku amonowego do momentu zobojetnienia, suszy i odparowuje* Pozosta¬ losc krystalizuje sie z izopropanolu i otrzymuje sie 15,63 g (73%) 1-/4-fluorofenylo/-3,3,3- trójfluoro-1,2-bis/4-iDetoksymetok^yfenylo/-propanu o temperaturze topnienia 106-107°C* Analiza: Obliczono dla C25H24F4°4: C 64,65%, H 5,21%, F 16,36% Znaleziono: C 64,60%, H 5,52%, F 16,47%* Do roztworu 6,0g (12,9 mmoli) 1-/4-fluorofenylo/-3,3,3-trójfluoro-1,2-bis/-4-metoksy- metoksyfenylo/-propanu w 30 ml suchego benzenu dodaje sie 5,86 g (26 mmoli) 2,3-dwuchloro-5,6- dwucyjanobenzochinonu-1,4 i mieszanine ogrzewa sie 28 godzin w temperaturze wrzenia, a nas¬ tepnie poddaje sie dalszej przeróbce* Produkt krystalizuje sie z izopropanolu i otrzymuje sie 4,42 g (74%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 73-74°C* Analiza: Obliczono dla ^2^H22Fi*°Ul C 64,93%, H 4,80%, F 16,43% Znaleziono: C 64,67%, H 4,98%, F 16,49% Do roztworu 0,36 g (0,015 graraoatomów) sodu w 2,67 g (30 mmoli) dwumetyloaminoetanolu dodaje sie 3,0 g (6,5 mmoli) powyzszego produktu i mieszanine obrabia sie w sposób, opisany w przykladzie I* Otrzymuje sie 3,97 g (100%) 1-/4-/2-dwumetyloaminoetoksy/-fenylo/-3,3,3- trójfluoro-1,2-bis/4-metokgymetoksy/fenylopropenu w postaci zywicowatej substancji* Produkt ten wykorzystuje sie w nastepnym etapie bez oczyszczania* Przyklad VII* Wytwarzanie 2-fenylo-3,3,3-trójfluoro-1-/4-hydroksyfenylo/-1- /4-/2-morfolinoetoksy/-fenylo/-propenu Do roztworu 3,08 g (6 mmoli) 2-fenylo-3,3,3-trójfluoro-1-/2f-/2-morfolinoetoksy/fenylo^. -1-/4-metoksymetoksyfenylo/-propenu w 40 ml metanolu dodaje sie 10 ml 9% metanolowego roz¬ tworu kwasu chlorowodorowego i mieszanine ogrzewa sie 1 godzine w temperaturze wrzenia* Roztwór alkalizuje sie 1,5 ml 10n roztworu wodorotlenku sodu i nastepnie odparowuje sie* Pozostalosc rozpuszcza sie w 400 ml eteru, roztwór przemywa sie woda do momentu zobojetnienia, suszy i odparowuje* Pozostalosc krystalizuje sie z acetonu i otrzymuje sie 2,23 g (73,6%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 154-157°C* Analiza: Obliczono dla C27H25F,N05: C 69,07%, H 5,58%, F 12,14%, N 2,98% Znaleziono: C 69,37%, H 5,82%, F 12,04%, N 2,87% 2-Fenylo-3,3,3-trójfluoro-1-/4-metoksymetoksyfenylo/-1-/4-2-morfolino6toksy/-fenylo/- propan, stosowany jako substancja czynna, otrzymuje sie nastepujaco:131 227 13 Do roztworu 27,7 g (76 roraoli) 2-fenylo«-3f3t3-tróófluoro-1--/^fluorofenylo/-1-*/4-'hy- droksyfenylo/-propanu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie IV, w 100 ml benzenu doda¬ je sie 9,6 g (120 mmoli) eteru chlorometylowego i 8,4 g (210 ©moli) sproszkowanego wodoro¬ tlenku sodu i mieszanine ogrzewa sie 1 godzine w temperaturze wrzenia* Mieszanine reakcyjna rozciencza sie 150 ml benzenu, przemywa 20% wodnym roztworem chlorku amonu do momentu zobo¬ jetnienia, suszy sie i odparowuje* Pozostalosc rozpuszcza sie w benzenie i przepuszcza sie przez kolumne chromatograficzna wypelniona 650 g zelu krzemionkowego* Pierwsze frakcje la¬ czy sie i odparowuje, przy czym otrzymuje sie 20,66 g (66,696) 2-fenylo-3,3f3-trójfluoro-1- /4~fluorofenylo/-1-/4-metoksymetoksyfenyl.o/-propenul który stosuje &ia w nastepnym etapie bez oczyszczania* Do roztworu 19,70 g (48,7 mmoli) otrzymanego produktu w 100 ml suchego benzenu dodaje sie 27,7 g (100 mmoli) 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyjanobenzochinonu-1,4 i mieszanine ogrzewa sie 17 godzin w temperaturze wrzenia, a nastepnie poddaje sie dalszej obróbce* Produkt krystali¬ zuje sie z izopropanolu i otrz7muje sie 7t20 g (36,7%) 2-fenylo-3,3,3-trójfluoro-1-/4-fluo~ rofenylo/-1-/4-metoksymetoksyfenylo/-propanu o temperaturze topnienia 66-68°C* Analiza: Obliczono dla C23H18F4°2: C 68,65%, H 4,51%, F 18,89% Znaleziono: C 68,50%, H 4,73%, F 19,01% V 4,72 g (36 mmoli) 2-hydroksyetylo/-morfoliny rozpuszcza sie 0,28 g (0,012 gramoato- mu) sodu i dodaje sie 2,40 g (6 mmoli) otrzymanego wyzej produktu i mieszanine ogrzewa sie 1 godzine w temperaturze 150°C* Mieszanine chlodzi sie, rozciencza 100 ml eteru, przemywa sie woda do momentu zobojetniania i suszy* Otrzymuje sie 3,08 g (100%) 2-fenylo-3,3,3-trójfluoro- -1-/4-metoksymetoksyfenylo/-1-/4-/2-morfolinoetoksy/-fenylo7-propenu w postaci zywicowatej substancji* Produkt ten stosuje sie w dalszym etapie bez oczyszczania* Przyklad VIII* Wytwarzanie chlorowodorku 2-fenylo-3,3,3-*trójfluoro-1-/4-hydro~ ksyfenylo/-1-/4-/2-metyloaminoetoksy/-fenylo7-propenu Do roztworu 1,50 g (3,28 mmoli) 2-fenylo-3,3,3-trójfluoro-1-/^-/2-metyloaminoetoksy/- fenylo7-1-/4-metoksymetoksyfenylo/-propenu w 15 ml metanolu dodaje sie 1,5 ml 9% metanolowego roztworu kwasu chlorowodorowego i mieszanine ogrzewa sie 1 godzine w temperaturze wrzenia* Roztwór odparowuje sie do sucha a pozostalosc krystalizuje sie z izopropanolu* Otrzymuje sie 1,06 g (71,6%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 213-218°C* Analiza: Obliczono dla C24H23CIF3NO2: C 64,07%, H 5,15%, Cl 7,88%, F 12,67%, N 3,11% Znaleziono: C 64,74%, H 5,53%, Cl 8,01%, F 12,45%, N 3,03% 2-Fenylo-3f3,3-trójfluoro-1-/4-/2-metyloamino6toksy/fenylo7-1-/4-metoksymetoksyfenylo/- propen, stosowany jako substancja wyjsciowa, otrzymuje sie nastepujaco* W 2,70 g (36 mmoli) N-metyleaminoetanolu rozpuszcza sie 0,28 g (0,012 gramoatomdw) so¬ du i dodaje sie 2,36 g (5,86 mmoli) 2-fenylo-3,3,3-"trójfluoro-1-/4-fluorofenylo/-1-/4-metoksy- raetoksyfenylo/propenu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie VII, i mieszanine ogrzewa sie 1 godzine w temperaturze 150°C. Mieszanine chlodzi sie, rozciencza sie 100 ml eteru, prze¬ mywa woda do momentu zobojetniania, suszy i odparowuje* Pozostalosc krystalizuje sie z heksa¬ nu. Otrzymuje sie 1,94 g (72,4%) 2-/fenylo-3,3,3-trójfluoro-1-/4-/2-metyloaminoetoksy/-feny- lo/-1-/4-metoksymetoksyfenylo/-propenu o temperaturze topnienia 87-90°C* Analiza: Obliczono dla 02^^P^0y.C 69,25%, H 5,73%, F 12,46%, N 3,06% Znaleziono: C 70,08%, H 5,65%, F 12,66%, N 3,16%*14 131 22? Przyklad IX# Wytwarzanie mezylanu (E)~1,2-dwufenylo-33,3-trójfluoro«1-J4-/2- /4-2-hydroksyetylo/-piperazyno/-Gtoksy/-fenylo \ -propenu Roztwór 0,2 g (2 mmoli) kwasu metanosulfonowego w 2 ml izopropanolu dodaje sie do roz¬ tworu 0^0 g (1 mniola) (E)-1 ,2-dwufenylo-3,3,3'-trójfluoro~1- £/i/2-/4-/2--hydrokryetylo/-pipe~ razyno/-etoksy7fenyloJ -propenu w 1 nil izopropanolu. Odsacza sie wydzielone krysztaly, które przemywa sie eterem. Otrzymuje sie 0,58 g (96,7%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnie¬ nia 203-209°C Analiza: Obliczono dla c^1J^qF^N20QS2 C 54,0656, H 5,7156, F 8,28%, N 4,0796, S .9,319* Znaleziono: C 53,7196, H 5,90%, F 8,42%, N 3,8196, S 9,03% Przyklad Xi Wytwarzanie tosylanu (E)-1-/4-/2-aminoetoksy/fenylo7-1f2-dwufenylo- 3,3,3-trójfluoropropenu Roztwór 0,20 g (1 mmola) kwasu p-toluenosulfonowego w 1 ml izopropanolu dodaje sie do roztworu 0,30 g (0,8 mmola) (E)*1-/4-/2-aminoetoksy/-fenylo/-1,2-dwufenyio-3f3,3-trójfluoro- propenu w 0,5 nil izopropanolu. Odsacza sie wydzielone krysztaly, które przemywa sie eterem.Otrzymuje sie 0,37 g (84%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 162-163°C4 Analiza: . Obliczono dla C3oH28F3N04S: C 64,8596, H 5,0894, F 10,2696, N 2,5296, S 5,7796 Znaleziono: C 64,98%, H 5,0396, F ,10,53*6, N 2,2396, S 5,9396 Przyklad Xli "Wytwarzanie cytrynianu (E)-1,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-1- J 4- w^2-/2-hydroksyetyloamino/-etoksy7-fenylo \ -propenu Roztwór 0,13 g (0,6 mmola) wódziami kwasu cytrynowego w 0,8 ml acetonu dodaje sie do roztworu 0,21 g (0,5 mmola) (E)-1,2-dwufenylo-3f3,3-trójfluoro-1-»-[4-/2-/2-hydroksyetyloamino/- etoksy^-fenylo j—propenu w 0,2 ml acetonu* Mieszanine chlodzi sie, saczy wydzielone kryszta¬ ly, które przemywa sie acetonem* Otrzymuje sie 0,18 g (5896) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 127-129°C, Analiza: Obliczono dla C^H^F^NO^: C 60,0996, H 5,2196, F 9,2096, N 2,2696 Znaleziono: C 60,18%, H 5,13%, F 9,24%f N 2,37% Zastrzezenia patentowe 1* Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,1,2-trójfenylopropenu o wzorze 1, w którym X i Y, takie same lub rózne, oznaczaja grupe fenyIowa ewentualnie podstawiona w pozycji para grupe hydroksylowa, metoksymetoksylowa, alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub benzyloksylowa, 1*2 i R3 oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub ewentualnie chroniona grupe hydroksyalkilowa o 2-4 atomach wegla albo R2 i R* tworza razem z sasiadujacym z nimi atomem azotu grupe morfolinowa lub grupe N-/2-hydroksyetylo/piperazynowa pdd warunkiem, ze jezeli kazdy z podstawników X i Y oznacza grupe fenyIowa, to w przypadku izomerów Z ugrupo¬ wanie -CHgCI^NRgR^ ma inne znaczenie niz grupa dwumetyloaminoetylowa, dwuetyloaminoetylowa lub morfolinoetylowa, ich stereoizomerów i mieszanin izomerycznych oraz kwasowych soli addy¬ cyjnych zasadowych zwiazków o wzorze 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X i Y, takie same lub rózne, oznaczaja grupe fenyIowa ewentualnie podstawiona w po¬ zycji para grupa metoksymetoksylowa, alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub benzyloksylowa, poddaje sie reakcji z pochodna alkoholu o wzorze 3, w którym M oznacza atom metalu alkalicz¬ nego, a R2 i R^ maja wyzej podane znaczenie, w bipolarnym, aprotycznym rozpuszczalniku, w temperaturze 140-180°C i ewentualnie odszczepia sie grupe metoksymetoksylowa lub benzyloksy-131 227 15 Iowa w warunkach kwasowych lub -przez redukcje i ewentualnie z otrzymanej mieszaniny izome¬ rycznej wyodrebnia sie poszczególne stereoizomery i ewentualnie zasadowy zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w addycyjna sól kwasowa, albo uwalnia sie z jego addycyjnej soli kwasowej* 2* Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwia¬ zek o wzorze 2, w którym kazdy z podstawników X i Y ozjiacza grupe fenylowa, ze zwiazkiem o wzorze 3 w którym Rg oznacza atom wodoru, a FU oznacza chroniona grupe hydroksyetylowa, zwlaszcza grupe benzyloksyetylowa,a nastepnie chroniona grupe hydroksyetylowa przeksztalca sie w wolna grupe hydroksyetylowa przy uzyciu kwasu lub przez redukcje* 3* Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwia¬ zek o wzorze 2, w którym X oznacza grupe fenyIowa, a Y oznacza grupe p-metoksyfenylowa ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym Rg i R, oznaczaja grupe metylowa lub etylowa,, a M ma znacze¬ nie, podane w zastrz* 1* hi Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwia¬ zek o wzorze 2, w którym X oznacza grupe p-metoksyfenylowa, a Y oznacza grupe fenylowa, ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym kazdy Rg i R* oznacza grupe metylowa lub fitylowa, a M ma zna¬ czenie, podane w zastrz* 1* 5* Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym M oznacza atom sodu lub potasu, a FU i R3 maja znaczenie, podane w zastrz.1* 6* Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze jako bipolarny rozpusz¬ czalnik aprotyczny stosuje sie dwumetyloacetamid lub szesciometylotrójamid kwasu fosforowego* CF3- C=C-O-O-WH-N Wzór 1 R; R; CF3-C=C-(^F X Y Wzór 2 MO-CH2-CH2-N Wzór 3 R2 R3 PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe 1* Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,1,2-trójfenylopropenu o wzorze 1, w którym X i Y, takie same lub rózne, oznaczaja grupe fenyIowa ewentualnie podstawiona w pozycji para grupe hydroksylowa, metoksymetoksylowa, alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub benzyloksylowa, 1*2 i R3 oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub ewentualnie chroniona grupe hydroksyalkilowa o 2-4 atomach wegla albo R2 i R* tworza razem z sasiadujacym z nimi atomem azotu grupe morfolinowa lub grupe N-/2-hydroksyetylo/piperazynowa pdd warunkiem, ze jezeli kazdy z podstawników X i Y oznacza grupe fenyIowa, to w przypadku izomerów Z ugrupo¬ wanie -CHgCI^NRgR^ ma inne znaczenie niz grupa dwumetyloaminoetylowa, dwuetyloaminoetylowa lub morfolinoetylowa, ich stereoizomerów i mieszanin izomerycznych oraz kwasowych soli addy¬ cyjnych zasadowych zwiazków o wzorze 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X i Y, takie same lub rózne, oznaczaja grupe fenyIowa ewentualnie podstawiona w po¬ zycji para grupa metoksymetoksylowa, alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub benzyloksylowa, poddaje sie reakcji z pochodna alkoholu o wzorze 3, w którym M oznacza atom metalu alkalicz¬ nego, a R2 i R^ maja wyzej podane znaczenie, w bipolarnym, aprotycznym rozpuszczalniku, w temperaturze 140-180°C i ewentualnie odszczepia sie grupe metoksymetoksylowa lub benzyloksy-131 227 15 Iowa w warunkach kwasowych lub -przez redukcje i ewentualnie z otrzymanej mieszaniny izome¬ rycznej wyodrebnia sie poszczególne stereoizomery i ewentualnie zasadowy zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w addycyjna sól kwasowa, albo uwalnia sie z jego addycyjnej soli kwasowej* 2* Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwia¬ zek o wzorze 2, w którym kazdy z podstawników X i Y ozjiacza grupe fenylowa, ze zwiazkiem o wzorze 3 w którym Rg oznacza atom wodoru, a FU oznacza chroniona grupe hydroksyetylowa, zwlaszcza grupe benzyloksyetylowa,a nastepnie chroniona grupe hydroksyetylowa przeksztalca sie w wolna grupe hydroksyetylowa przy uzyciu kwasu lub przez redukcje* 3* Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwia¬ zek o wzorze 2, w którym X oznacza grupe fenyIowa, a Y oznacza grupe p-metoksyfenylowa ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym Rg i R, oznaczaja grupe metylowa lub etylowa,, a M ma znacze¬ nie, podane w zastrz* 1* hi Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwia¬ zek o wzorze 2, w którym X oznacza grupe p-metoksyfenylowa, a Y oznacza grupe fenylowa, ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym kazdy Rg i R* oznacza grupe metylowa lub fitylowa, a M ma zna¬ czenie, podane w zastrz* 1* 5* Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym M oznacza atom sodu lub potasu, a FU i R3 maja znaczenie, podane w zastrz.1* 6* Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze jako bipolarny rozpusz¬ czalnik aprotyczny stosuje sie dwumetyloacetamid lub szesciometylotrójamid kwasu fosforowego* CF3- C=C-O-O-WH-N Wzór 1 R; R; CF3-C=C-(^F X Y Wzór 2 MO-CH2-CH2-N Wzór 3 R2 R3 PL PL PL
PL1980238085A 1979-08-15 1980-08-15 Process for preparing novel derivatives of 1,1,2-triphenyl-propene PL131227B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU79GO1455A HU178253B (en) 1979-08-15 1979-08-15 Process for preparing 1,1,2-triphenyl-propane and -propane derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL238085A1 PL238085A1 (en) 1983-04-11
PL131227B1 true PL131227B1 (en) 1984-10-31

Family

ID=10996899

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1980238085A PL131227B1 (en) 1979-08-15 1980-08-15 Process for preparing novel derivatives of 1,1,2-triphenyl-propene
PL1980238084A PL131226B1 (en) 1979-08-15 1980-08-15 Process for preparing novel derivatives of 1,1,2-triphenyl-propane or -propene
PL1980226254A PL130386B1 (en) 1979-08-15 1980-08-16 Process for preparing novel derivatives of 1,1,2-triphenyl-propane or-propene

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1980238084A PL131226B1 (en) 1979-08-15 1980-08-15 Process for preparing novel derivatives of 1,1,2-triphenyl-propane or -propene
PL1980226254A PL130386B1 (en) 1979-08-15 1980-08-16 Process for preparing novel derivatives of 1,1,2-triphenyl-propane or-propene

Country Status (22)

Country Link
JP (1) JPS5668637A (pl)
AT (1) AT372074B (pl)
BE (1) BE884716A (pl)
BG (3) BG35032A3 (pl)
CA (1) CA1179359A (pl)
CH (1) CH649758A5 (pl)
CS (1) CS241030B2 (pl)
DD (1) DD152536A5 (pl)
DE (1) DE3030802A1 (pl)
DK (1) DK351780A (pl)
ES (1) ES8104782A1 (pl)
FI (1) FI74271C (pl)
FR (1) FR2463121B1 (pl)
GB (1) GB2058061B (pl)
GR (1) GR69821B (pl)
HU (1) HU178253B (pl)
IT (1) IT1228130B (pl)
NL (1) NL8004542A (pl)
PL (3) PL131227B1 (pl)
SE (1) SE450250B (pl)
SU (3) SU1253426A1 (pl)
YU (2) YU42980B (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0175188A1 (de) * 1984-09-11 1986-03-26 Nihon Tokushu Noyaku Seizo K.K. Carbamoylimidazol-Derivate
US5681835A (en) * 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
AU3879095A (en) * 1994-11-02 1996-05-31 Egis Gyogyszergyar Rt. Process and intermediates for preparing triphenyltrifluoropropanes and -propenes
WO1999008682A1 (en) 1997-08-15 1999-02-25 Duke University A method of preventing or treating estrogen-dependent diseases and disorders
CN1061334C (zh) * 1998-06-02 2001-01-31 中国科学院上海有机化学研究所 不饱和键三氟乙基化化合物的制备方法
US7935697B2 (en) * 2006-12-28 2011-05-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE637389A (pl) * 1962-09-13
US3712929A (en) * 1969-10-31 1973-01-23 Du Pont 1-perfluoroalkyl-1,2,2-triphenylethylenes

Also Published As

Publication number Publication date
BG35032A3 (en) 1984-01-16
FI802584A (fi) 1981-02-16
FI74271C (fi) 1988-01-11
DK351780A (da) 1981-02-16
BG34903A3 (en) 1983-12-15
YU206880A (en) 1983-12-31
YU42980B (en) 1989-02-28
SE450250B (sv) 1987-06-15
IT8024152A0 (it) 1980-08-14
SU1114332A3 (ru) 1984-09-15
HU178253B (en) 1982-04-28
YU43182B (en) 1989-04-30
ES494286A0 (es) 1981-04-16
FI74271B (fi) 1987-09-30
SU1253426A3 (ru) 1986-08-23
BG35031A3 (en) 1984-01-16
FR2463121B1 (fr) 1987-01-02
YU123983A (en) 1986-04-30
PL131226B1 (en) 1984-10-31
GR69821B (pl) 1982-07-13
PL130386B1 (en) 1984-08-31
CS241030B2 (en) 1986-03-13
SU1253426A1 (ru) 1986-08-23
IT1228130B (it) 1991-05-28
NL8004542A (nl) 1981-02-17
GB2058061B (en) 1983-07-20
AT372074B (de) 1983-08-25
GB2058061A (en) 1981-04-08
CH649758A5 (de) 1985-06-14
DD152536A5 (de) 1981-12-02
JPS5668637A (en) 1981-06-09
CA1179359A (en) 1984-12-11
BE884716A (fr) 1981-02-11
DE3030802A1 (de) 1981-03-12
DE3030802C2 (pl) 1987-06-04
SU1097192A3 (ru) 1984-06-07
CS561680A2 (en) 1985-06-13
JPH0234933B2 (pl) 1990-08-07
ATA419280A (de) 1983-01-15
FR2463121A1 (fr) 1981-02-20
PL226254A1 (en) 1983-01-17
ES8104782A1 (es) 1981-04-16
PL238085A1 (en) 1983-04-11
SE8005688L (sv) 1981-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2124932C (en) Sex steroid activity inhibitors
FI77839B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt effektiva trifenylalkan- och alkenderivat.
EP1098874B1 (de) Benzocycloheptene, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
US5491173A (en) Tri-phenyl alkene derivatives and their preparation and use
Hartmann et al. Antiestrogens. Synthesis and evaluation of mammary tumor inhibiting activity of 1, 1, 2, 2-tetraalkyl-1, 2-diphenylethanes
EP1272481B1 (de) 4-fluoralkyl-2h-benzopyrane mit antiestrogener wirksamkeit
Jones et al. Synthesis and antiestrogenic activity of [3, 4-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1-naphthalenyl][4-[2-(1-pyrrolidinyl) ethoxy] phenyl] methanone, methanesulfonic acid salt
CA2683522A1 (en) 17alpha-substituted steroids as systemic antiandrogens and selective androgen receptor modulators
DE69628246T2 (de) Naphthyl- und Dihydronaphthylverbindungen als Arzneimittel
DE2658307A1 (de) Neu di-(3&#39;-hydroxyphenyl)-alkanverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE69834271T2 (de) Steroid-3-o-sulfamat-derivate als estronsulfatase-hemmer
PL131227B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 1,1,2-triphenyl-propene
DE60202590T2 (de) 2h-1-benzopyran-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren pharmazeutische zusammensetzungen
DE69736945T2 (de) Biphenylverbindungen sowie ihre anwendung als östrogene mittel
WO2007053915A2 (en) Naringenin derivatives with selectivity on ers
EP0078158B1 (en) Novel alkane and alkene derivatives and their preparation and use
DE60305450T2 (de) Substituierte 10-Aryl-11H-Benzo(b)bluorene für selektive Effekte auf Östrogen-Rezeptoren
Gauthier et al. Synthesis and structure–activity relationships of analogs of EM-652 (acolbifene), a pure selective estrogen receptor modulator. Study of nitrogen substitution
RU2320669C2 (ru) Целенаправленная химиотерапия опухолей половых органов
JPH0419973B2 (pl)
JPS6045191B2 (ja) 新しい抗受精剤
Dimmock et al. Synthesis of Oximes, Aziridines, and Allyl Alcohols Derived from Substituted l-Phenyl-l-nonen-3-ones as Potential Cytotoxic and Antitumor Agents
JPH1087578A (ja) ナフタレン化合物、中間体、製剤、及び方法
CS241045B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů 1,1,2-trifenylpropenu
JPS6241704B2 (pl)