Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,1,2-trójfenylopro- penu, wykazujacych dzialanie farmakologiczne i uzytecznych jako skladniki preparatów farma¬ ceutycznych* Wiadomo, ze pewne pochodne trójfenyloalkanów posiadaja wlasciwosci estrogenowe /JiGrun- dy: Chenu Revi 57, 281 (1957) J P»Ri Carter i in.i Ji Chemi Soc. 1948, 1501 NiPi Suu-Hoi i imi Chinu Ther* 1969, 327\ ViJ* Middleton i in#: Ji Medi Chenu 14, 1193 (1971 )| opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 712 929/i Analogiczne pochodne posiadajace podstawnik za¬ sadowy przy pierscieniu fenylowym posiadaja w pierwszym rzedzie dzialania antyestrogenowe /DiJi Collins i im: Ji Medi Chenu 14, 952 (1971)/. Dwoma najwazniejszymi reprezentantami tych zwiazków sa 1-/V»/2-dwuetyloaminoetoksy/-fenyloy-1,2«^wufenylo-2-chloroetylen (Clomifen) i /z/-1-/4-/2-dwumetyloaminoetoksy/-fenylo7-1,2-dwufenylobuten-1 (Tamoxifen) - patrz. FiP.Palopoli i ini: Ji Medi Chemi 10, 84 (1966) i CiRi Dedford i in.t Nature 212, 733 (1966).Chociaz oba zwiazki wykazuja aktywnosc antyestrogenowa (estrogenoantagonistyczna i slaba estrogenowo-agonistyczna), to pierwszy z tych zwiazków stosowany jest przede wszystkim do wywolywania owulacji /Mi Murray i ini: Ji Obstet* Oynaeci Bri Commonwi 78, 1108 (1971)/ i w leczeniu oligospermii (skape nasienie) /jiFi Potts: Ji Ami Medi Assi 231, 907 (1975)/, na¬ tomiast glównym polem stosowania tamoxifenu jest leczenie nowotworów sutka /MiP. Cola i im: Briti Ji Cancer 1971, 270/i Jednak oba zwiazki maja te wade, ze po dluzszym ich stosowaniu wystepuja szkodliwe efekty uboczne, takie jak uszkodzenia oczu /HiJi Silverman: Am* Ji Optonu 49, 335 (1972); UMi Roch i in.: Archi Ophtalnu 77, 14 (1967) | MiJi Kaiser-Kupfer i ln« s Cancer Treatment Repi 62, 315 (1978)/, uszkodzenia watroby /Martindale: The Extra Fharmaco- peioa XXVIIi 1392 (1977) \ The Eharmaceutical Press, Londyn i choroby zakrzepicowe /KiNevassari i ini: Lancet, 946 (1978)/i Celem sposobu wedlug wynalazku jest znalezienie nowych zwiazków o aktywnosci dosko¬ nalszej od aktywnosci znanych zwiazków, których dzialanie byloby ponadto bardziej specyficzne i wywolywaloby tylko niewielkie, niepozadane dzialanie ubocznei2 131 22? Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja róznorodna aktywnosc wobec ukladu wydzielania wewnetrznego i w znacznym stopniu hamuja wzrost nowotworów sutka wywola¬ nych 7,12-dwumetylo-benz(a)antracenesj* Nowe pochodne 1,1,2-trójfenylopropenu wytwarzane sposobem wedlug wynalazku okreslone sA wzorem 1, w którym X i Y, takie same lub rózne, oznaczaja grupe fenyIowa ewentualnie pod¬ stawiona w pozycji para grupa hydroksylowa,, metoksymetoksylowa, alkoksylowa o 1-4 atoniach wegla lub benzyloksylowaf R2 i FU oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub hydroksyalkilowa o 2-4 atomach wegla albo R2 i FU tworza razem z sasiadujacym z nimi atomem azotu grupe morfolinowa lub grupe N-/2«hydroksyetylo/piperazynowa, pod warunkiem, ze jezeli kazdy z podstawników X i Y oznacza grupe fenyIowa, to w przypadku izomerów Z ugrupo¬ wanie -CHpClUNFUK^ ma inne znaczenie niz grupa dwumetyloaminoetylowa, dwuetyloaminoetyIowa lub morfolinoetylowa.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie równiez stereoizomery, mieszaniny izomeryczne zwiazków o wzorze 1, a ponadto addycyjne sole kwasowe zasadowych zwiazków o wzorze 1* Okreslenie "grupa alkilowa" stosowane w niniejszym tekscie samodzielnie lub jako ele¬ ment wiekszego ugrupowania, takiego jak grupa alkoksylowa lub hydroksyalkilowa dotyczy na¬ syconej alifatycznej grupy weglowodorowej o lancuchu prostym lub rozgalezionym i o 1-4 ato¬ mach wegla, takiej jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, II- rzedi butylowa itd», korzystnie grupa metylowa lub etylowa.Korzystne sa równiez te zwiazki o wzorze 1, w którym X i Y, takie same lub rózne, oznaczaja grupe fenylowa lub grupe p-hydroksyfenyIowa, a R2 i FU oznaczaja atom wodoru, gru¬ pe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub hydroksyalkilowa o 2-4 atomach wegla albo R2 i R* two¬ rza razem z sasiadujacym z nimi atomem azotu grupe morfolinowai Szczególnie korzystnymi reprezentatywnymi zwiazkami o wzorze 1 sa nastepujace pochod¬ ne: (E)^1,2-dwufenylo-3,3#3-trójfluoro-1- { 4-/2-/4-metylopiperazyno/-etoks^/-fenyloi -pro- pen, 1 -^f«-/2-dwumetyloaminoetoksy/-fenylo7~2-fenylo-3,3,3-trójfluoro-1 -/4-hydroksyfenylo/- propen, 1,2-dwufenylo-3•3,3-trójfluoro-1- { 4-/2-/2-hydroksyetyloaminoZ-etoks^-fenyloJ -pro- pen, 1-/4-/2-dwuinetyloaminoetoksy/-fenylp7-3,3,3-trójfluoro-1,2-bis-/4-hydroksyfenylo/-pro- pen i dopuszczalne farmaceutycznie addycyjne sole kwasowe tych zwiazkowi Zasadowe zwiazki o wzorze 1 tworza kwasowe sole addycyjne z kwasami mineralnymi i orga¬ nicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, maleinowy, fumarowy, mlekowy, metanosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cytrynowy itdl Zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w postaci róznych izomerów przestrzennych, takich jak stereoizomery (Z) i (E), izomery treo i erytro itd« Wszystkie te stereoizomery i ich mieszaniny otrzymuje sie sposobem wedlug wynalazku* Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych pochodnych 1,1,2-trójfenylopropenu o wzo¬ rze 1, w którym X, Y, Rg i R^ maja wyzej podane znaczenie, ich stereoizomerów i mieszanin izomerycznych oraz addycyjnych soli kwasowych zasadowych zwiazków o wzorze 1 polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X i Y, takie same lub rózne, oznaczaja grupe fenylowa ewen¬ tualnie podstawiona w pozycji para grupa metoksymetylowa, alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub benzyloksylowa, poddaje sie reakcji z pochodna alkoholu o wzorze 3f w którym M oznacza atom metalu alkalicznego, aRg iRi maja wyzej podane znaczenie, w bipolarnym, aprotycznym rozpuszczalniku., w temperaturze 140-180°C i ewentualnie odszczepia sie grupe metoksymeto- ksylowa lub benzyloksylowa w warunkach kwasowych lub przez redukcje i ewentualnie z otrzy¬ manej mieszaniny izomerycznej wyodrebnia sie poszczególne stereoizomery i ewentualnie zasa¬ dowy zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w addycyjna sól kwasowa albo uwalnia sie z jego addycyjnej soli kwasowej.Sposób wedlug wynalazku przeprowadza sie korzystnie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z pochodna alkoholu o wzo¬ rze 5, w którym M, Rg i R^ maja wyzej podane znaczenie w bipolarnym rozpuszczalniku aprotycz¬ nym, np. takim jak dwumetyloacetamid, szesciometylotrójamid kwasu fosforowego, albo korzys¬ tnie w nadmiarze alkoholu o wzorze R^OH, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie*131 227 3 Otrzymana sposobem wedlug wynalazku pochodna metoksymetoksylowa lub benzyloksylowa zadaje sie nastepnie kwasem albo redukuje sie w celu rozszczepienia grupy eterowej albo chro¬ niona grupe hydroksyalkiIowa w znany sposób przeksztalca sie w wolna grupe hydroksyalkilowa* Pojedyncze izomery przestrzenne mozna wyodrebnic z ich mieszanin metodami znanych per se, takimi jak na przyklad frakcjonowana krystalizacja.Zasadowe zwiazki o wzorze 1 mozna przeksztalcic w ich addycyjne sole kwasowe poddajac te zwiazki reakcji z odpowiednim kwasem w obojetnym rozpuszczalniku* Sposród kwasowych soli addycyjnych korzystne sa sole z dopuszczalnymi farmaceutycznie kwasami* Z odpowiednich kwa¬ sowych soli addycyjnych mozna uwolnic zwiazki w postaci zasadowej, dzialajac na te sole moc¬ na zasada* Z wyjatkiem /z/-1,2-dwufenylo-3f3,3-trójfluoro-1-/4-fluorofenylo/-propenu, znanego z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 712 929f zwiazki wyjsciowe o wzorze 2f sa nowe* Wytwarzanie nowych zwiazków wyjsciowych jest opisane szczególowo w przykladach* Dzialania na uklad wydzielania wewnetrznego (endokrynologiczny) i hamujace wzrost no¬ wotworów nowych zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku wykazano w nastr mjacyeh ba¬ daniach, w których uzyto wymienione nizej zwiazki o wzorze 1, oznaczone podanymi obok licz¬ bami* 3 ¦ /E/-1,2-Dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-1- ^4-/2-/bis-/2-hydroksyetylo/-amino/-etoksy/-fe- nyloj -propen, 4 » /E/-1,2-Dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-1-¦[ 4-/2-/4-metylopiperazyno/-etoksy/-fenyloJr -propen, 5 m 1 -/4-/2-Dwumetyloaminoetoksy/-fenylo^-2-fenylo-3,3,3-trójfluoro-1 -/4-metoksyfenylo/- propen, 6 = 1-^-/2-Irumetyloaminoetoksy/-fenylo^-2-fenylo-3,3,3-trójfluoro-1-/4-hydroksyfenylo/- propen, 7 * 1,2-Dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-1 -{ 4-/2-/2-hydroksyetyloaraino/etoksyr7-fenylo f -propen, 8 = 1-A-/2-Dwumetyloaminoetoksy/ ^enylc7-1-fenylo-3,3,3-trójfluoro-2-/4-hydroksyfenylo/- propen, 9 « /E/-1,2-Dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-2-/4-^2-pirolidynoetoksy/-fenylo/-propen, 10 - /e/-1,2-Dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-1-^4-/2-morfolinoetoksy/-fenylo7-propent 11 ¦ /E/-1-^A-/2-Dwuetyloaminoetoksy/-fenylo^-1,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropen, 14 o Chlowodorek 1-/4-/2-dwuetyloaminoetoksy/-fenylc/-3,3,3-trójfluoro-1,2-bis-/4-hydroksy- fenylo/-propenu, 15 = 1-Fenylo-2-/4-metoksyfenylo/-1-/4-/2-dwumetyloaminostoksy/-fenylo7-3,3,3-trójfluoropropen, 16 m /E/-1,2-Dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-1-/4-/2-/nitroguanidyno/-etoksjj7-fenylo-propen.Dzialanie antyestrogenowe (przeciwurjowe) okreslano metoda M*J*K* Kaerper i in* /j»Re- prod. Rert* 13, 101 (1967)/« Mlodym, 24-rodniowym samicom szczurów podawano w ciagu 3 dni 5/ug/kg dziennie oestradiolu* V czwartym dniu zwierzeta zabijano i usuwano im macice, które wazono* Dane charakteryzujace aktywnosc antyestrogenowa, hamowanie uterotropowego dzialania oestradiolu, niektórych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku zestawiono w tabeli 1* Aktywnosc antyestrogenowa niektórych zwiazków zestawionych w tabeli 1 osiaga poziom aktywnosci Clomifenu lub Tamoxifenu przy podawaniu w równorzednych dawkach* Zwiazek 1 wykazu¬ je jednak tylko nieznaczne dzialanie hamujace przy stosowaniu w dawce doustnej 1 mg/kg* Sto¬ pien hamowania pozostaje wciaz niski (39$) przy podwyzszeniu dawki do 10 mg/kg* Dzialanie estrogenowe (uterotropowe) okreslano wedlug metody R*J* Dorfman /findocrino- logy 55, 65 (1954)/* Samicom szczurów w wieku 24 dni podawano pojedyncza dawke doustna bada¬ nych zwiazków. W czwartym dniu zwierzeta zabijano, usuwano ich macice i wazono je* Dane cha¬ rakteryzujace dzialanie estrogenowe (uterotropowe) niektórych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku zestawiono w tabeli 2* Entynyloestradiol, wysoce efektywna substancja estro- genowa, oraz Clomifen i Tamoxifen, dwa znane czynniki antyestrogenowe, zbadano równiez i dane o ich aktywnosci zamieszczono takze w tabeli 2* Zwiazki zestawione w tabeli 2 posiadaja zwykle slabe wlasciwosci Estrogenowe w dawkach 0,1-1,0 mg/kg. Aktywnosc ich jest cokolwiek nizsza niz aktywnosc Tamoxifenu*i 131 2?7 •N O N O N «) OJ O C O bO I O bO 2 •P w 0) f •H ¦a •H •S (U N O cd o SC •rl N h bO •* b cd ¦* * r o to o T- o to ro O to T~ CM •k O T~ to O •* 9* -d-H ss ro •» rO tN 1 t- to c- V0 1 v •» IN to 1 £ 0) •H a o d ro OD +i 8 1 irTi • er +l Ch O 1 «d- O •? et +1 c^ » ? m CM +1 CM ft LA m i lO CO to V0 lO er i c •H X O s _ rO IN 1 t v£) 1 LO 1 IO LO ! ef 1 ro * + 1 ru OJ c- 1 O to m +1 Q0 * 1 ?"¦ co ** r- + 1 cn *. ro ro +1 CM *. m UD 1 er G0 v£ ro +1 o ro v£ i CM ro •t ro +1 CM s a ro r- «* CM +1 oo #* ¦? CM t- * UD + 1 CM l* CM in f t- * V£) + 1 CM to CM m 8 LA • ro +1 ro O • v£ 1 c er to ro +1 v0 1 T" KO s* CO +1 er f ro CO to ro +1 ts ** 1A ro 1 ro to 1T\ +1 O ro 0 vO co +1 O to in 1 in to CM -#-1 3 to 8 1 er T" to in +1 m •k i to CM +1 CM to o\ 1 00 en • . CM +! m to VD CM 1 t- ?* I er lO l 1 sD CM 1 co r- v£) 1 O in 1 ro -* 1 CM ro f V 1 ro 1 et T- 1131 227 C\J w (U •n •H O Pi I O N 03 0) -d o ¦a i H -P Pu -p o u 4) 3 •H a CD N O O *G 1 1 *H 1 N 1 **n* bO X 1 ^ 1 cd h r o o I •* 1 o I T~ 1 o •k 1 ro o • r- ro » O T- •* 1 O o o 1 T- O O o 1 •* 1 a cd cdl 1 tJ-H ,3S co •k 1 x~ 1 t- 1 + 1 OJ CM *~ 1 OJ ro * 1 -d- +1 C\J • 1 OJ o\ r- -3 ro » °^ •H co •* W v£ T" o\ •k •J- x~ +1 ^t CO rr KD •» t- +1 vO •» -3" CD t- lf\ IN ** T™ T- + 1 o •k f- CT\ t- CM 1 «. m +1 \£ OJ 1 X" OJ 1 •» 1 m +1 1 ^ 1 «k 1 cr» 1 irs 1 H 1 i o 1 O-H H*2 &2 1 h^ 1 £ h 1 w *~ 1 r- 1 IA *" 1 cr +1 5~ 1 •* 1 O V i T~ I ¥| *¦ l ro + 1 o » l fO T" 1 r- 1 1^ 0^ •k 1 UD +1 ro •k 00 o T- • <*" o •k Ol Ci la ro •» +1 ro •k OJ o r- tN \Q •* OJ +1 o •» o\ tN 1 •» ro +1 o 1 • 1 ia f- vO ro i «k 1 *"~ +1 1 in i » 1 *~ 1 S 1 & 1 1 § la ro » 1 OJ +1 -^ 1 •o I o co ro •k vO +1 •k ro o V T~ «k vO +1 ro «k IN i O T- KD ro i «k 1 ^" +1 1 IA 1 •* 1 *~ 1 ^ £ fi 1 o 1 d ^ r- 1 T~ 1 vO o t— 1 o r~ OJ o OA CT» CJ\ f- 1 ^ 1 ^ m i * 1 ?" -a- ro °or V 1 «k 1 ^D I +1 co o 1 \- 1 T- 1 t- O + 1 CO •k 1 § 5- 1 ro -^ •k -cf +1 OJ •k t*- ON VO r- •k OJ + 1 O •k X- 0 vO •k O T- + 1 ' co •k 0 00 KO •k VD +1 MD •k vo co "^ 1 •» +1 VD 1 «k v£) tN OJ 1 «k LO + 1 ro i •» Ch 1 io ^ o •k i co +1 OJ •k 1 OJ 1 *- 1 r- 1 •k 1 +1 • -^ •k i CTn (?\ o\ •k I T- +1 o •k X- o V co •k m +1 o •k vO cr* o •k m +1 vD •k (J\ co in •k "^ +1 ^ 1 •* ro IN IN 1 «k Ol +1 o 1 •* OJ tN OJ 1 «k LT\ + 1 1 ^ 1 m o\ m t *• 1 ro 1 +1 ° 1 •» i vo 1 ° 1 T" 1 OJ •k 1 ro 1 +1 co •k i OJ o T" 1 t^ v0 •k ro +1 CO •k LA 0^ ¦v0 •k T- + 1 OJ O' a •k ro +1 o •» 00 IN ^ •k LO + 1 LO 1 «k CJ* IN ^- 1 «k ro +1 ro 00 OJ 1 «k 1 {PK + 1 1 ^ 0 1 ^ co oj » 1 T~ 1 + | 1 ° I ** 1 SP 1 ro 1 •k 1 OJ +1 o 1 •k 1 9^ IN 1 T~ 1 «t 1 vo I +1 o •k 1 c^ ^ 1 ro 1 •« i +1 O •k 1 -^ N- 1 tN •k 1 T~ 1 + 1 O I •k 1 CJN in 1 °^ 1 ^ +1 o 1 *k 1 CO ro ^ 1 r- rzat CU •H g o 1 LO a X! O et) iala o 2 cd » •H O U) ^1 O o X- & "^ S W) s o CJ dzo s % o s »d a 5 &¦ S Pi cd Tl S •• •H ? •H O 53 a 13 * U6 131 227 Dzialanie polegajace na stymulowaniu wydzielania hormonu cialka zóltego (hormon lute- inizujacy LU) okreslano nastepujacoi Mlodym 24-dniowym samicom szczurów podawano podskórnie badany zwiazek w ciagu dwóch kolejnych dnii W dwie godziny po drugim wstrzyknieciu zwiazku zwierzeta wykrwawiano i dokonujacy próby radioimmunologicznej okreslano zawartosc hormonu cialka zóltego (LH) w plazmie krwi. Przy podawaniu podskórnym dawek 1 mg/kg badane zwiazki wywolywaly znaczny wzrost poziomu LH w plazmie* "Wyniki zestawiono w tabeli 3* T a b e 1 a 3 Dzialanie powodujace wzrost zawartosci LH u mlodych samic szczurów Badany zwiazek Tajaoxifen [ 3 f 4 1 7 1 9 Procent zmiany zawartosci LH w stosunku do zwierzat kontrolnych 117 134 I 106 39 | 53 | Uwagi t Badania prowadzono w grupach 4 lub 5 zwierzati Dawka podskórna wynosila 2x1 mg/kg 4 Wplyw zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku na nowotwory hormono-zalezne ba* dano metoda Pi Griswolda i in* /Cancer Research 26, 2169 (1966)/ w przypadku raka sutka wy¬ wolanego 7f12-dwumetylobenz(a)antracenem (EMBA)* Leczenie rozpoczynano w momencie, kiedy ciezar nowotworu osiagnal okolo 500 mg i kontynuowano w ciagu 3 miesiecy podajac dawki doust¬ ne 20 mg/kg substancji czynnej, które podawano trzykrotnie w ciagu tygodnia* Rozmiary nowo¬ tworów mierzono w sposób opisany przez cytowanych wyzej autorów jak równiez wedlug metody V*C* Jordana i in* /Europ* J* Cancer 12, 419 (1976)/ za pomoca standardowego przyrzadu pomiarowego* Zwierzeta obserwowano w ciagu dalszych 2 miesiecy po uplywie okresu leczenia i pomiarów nowo¬ tworu dokonywano równiez w okresie obserwacji po zakonczeniu leczenia* Wskaznik wzglednej skutecznosci wprowadzono w celu charakteryzowania aktywnosci bada¬ nych zwiazków* W celu obliczenia wskaznika wzglednej skutecznosci okreslano liczba zwierzat wykazujacych trwale lub przemijajace wyleczenie albo remisje o róznych czasach trwania i re¬ jestrowano wedlug nastepujacej tabeli ocen: Trwale wyleczone 10 punktów Przejsciowo wyleczone 8 punktów Dlugotrwala remisja 6 punktów Krótka remisja lub stan niezmieniony 4 punkty Zmiany w sredniej liczbie guzów pojawiajacych sie podczas okresu leczenia wyrazano wedlug nastepujacej skali: Brak przyrostu liczby guzów u wszystkich zwierzat 8 punktów srednia liczba guzów wzrasta dwukrotnie 6 punktów Wyzszy wzrost sredniej liczby guzów 0 punktów* Punktacje oznaczona dla poszczególnych zwierzat wedlug dwóch przytoczonych wyzej skal sumowano i wynik wyrazano w procentach w stosunku do liczby punktów odpowiadajacych maksimum aktywnosci, czyli trwalemu wyleczeniu* Okreslone wartosci procentowe odpowiadaja wskaznikom wzglednej skutecznosci*131 227 7 Wyniki badan zestawione w tabeli 4, w której liczby w nawiasach maja nastepujace zna¬ czenia: (1) trwale wyleczenie, (2) wyleczenie przejsciowe, (3) dlugotrwala remisja, (4) krótkotrwala remisja, (5) stan bez zmian* T a b e 1 a 4 Dzialanie na raka sutka u szczurów wywolanego DMBA Badany zwiazek Kontrola Tamoxifen 3 4 6 7 10 11 15 16 L iii ¦ uwiiwiii ii ¦¦ ¦ n« .i Aktywno s,c (1) - 2/5 1/5 — 2/5 2/5 4/5 1/5 2/5 - (2) - 1/5 1/5 - 1/5 1/5 - - - 1/4 (3) - - - 3/4 1/5 1/5 - 3/5 .2/5 | 3/4 (4) - 1/5 3/5 1/4 - - - - i - (5) 25/25 1/5 i - 1/5 1/5 1/5 1/5 1/5 - Wskaznik wzglednej skutecznosci 0 70 65, 60 78 78 I 90 72 70 73 Preparaty farmaceutyczne zawieraja jako substancje czynna jeden lub kilka zwiazków o wzo¬ rze 1 w postaci pojedynczych izomerów lub mieszanin izomerów albo addycyjnych soli kwasowych zasadowych zwiazków o wzorze 1 oraz znane, obojetne, stale lub ciekle nosniki farmaceutyczne* Preparaty te moga byó podawane zarówno w leczeniu ludzi, jak i w leczeniu weterynaryjnym w ce¬ lu wplywania na uklad wewnatrz-wydzielniczy* Niektóre zwiazki o wzorze 1 moga byc równiez sto¬ sowane w terapii nowotworów, poniewaz hamuja one znacznie wzrost nowotworów wywolanych do¬ swiadczalnie za pomoca DMBA* Preparaty farmaceutyczne przygotowuje sie korzystnie w postaci kompozycji do podawania doustnego, w takiej postaci jak tabletki, kapsulki, mieszaniny w for¬ mie proszku, roztwory, zawiesiny, emulsje, eliksiry, itp*, albo jako kompozycje do podawania pozajelitowego, w takiej postaci jak roztwory lub zawiesiny do wstrzykiwania• Preparaty te mo¬ ga zawierac znane, obojetne, stale lub ciekle nosniki, takie jak skrobia, laktoza, stearynian magnezu, krzemionka, weglan magnezu, poliwinylopirolidon, woda itd* Zawartosci substancji czyn¬ nej w preparatach farmaceutycznych zmieniaja sie zwykle w zakresie 0,05-98?6# Kompozycje farma¬ ceutyczne moga równiez zawierac konwencjonalne dodatki lub substancje stosowane w preparatach farmaceutycznych, takie jak srodki emulgujace, dyspersujace, zwilzajace lub rozkruszajace, bu¬ fory itd.Kompozycje farmaceutyczne wytwarza sie metodami powszechnie stosowanymi w przemysle farmaceutycznym • Dawka dzienna zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku zalezy od wielu czynników, takich jak wiek i ogólny stan pacjenta, stopien zaatakowania choroba, aktywnosc konkretnych zwiazków itd. Dawki dzienne podawane doustnie zawieraja sie zwykle w zakresie 0,01-10 mg/kg wagi ciala*6 131 227 Dane te maja oczywiscie jedynie charakter informacyjny, poniewaz wieksze lub mniejsze dawki moga byc stosowane równiez w razie potrzeby.Przyklad I. wytwarzanie 1-/4-/2-dvnametyloaminoetoksy/-fenylo/~1«»£enylo-3,3,3- trójfluoro-2-/4-metoksyfenylo/-propenu W 3,12 g (35 mmoli) 2-dwumetyloaminoetanolu rozpuszcza sie 0,39 g (0,017 gramoatomów) sodu, do otrzymanego roztworu dodaje sie 3,15 g (8,5 mmoli) 1-fenylo-3,3,3-trójfluoro-1-/4- fluorofenylo/-2-/4-metoksyfenylo/«propenu i mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 150-155 C przez 1 godzine. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, rozciencza sie 200 ml eteru, przemywa sie woda az do uzyskania obojetnego odczynu popluczek, suszy i odparowuje. Pozostalosc rozpusz¬ cza sie w 30 ml heksanu, roztwór suszy sie i przesacz odparowuje sie* Otrzymuje sie 3,39 g (90%) 1-/A-/2-dwumetyloaminoetoksy/-fenylo7-1--fenylo-3,3,3-trójfluoro-2-/^-metoksyfenylo/- propenu w postaci zywicowej substancji. Produkt jest mieszanina w stosunku 3:4 izomerów (Z) i (E). Analiza: obliczono dla C^H^F^IK^: C 70,73%, H 5,94%, F 12,91%, N 3,17?s znaleziono: C/70,65%, H 6,07%, F 13,05%, N 3,26%, 1-Fenylo-3,3,3-trójfluoro-1-/4-fluorofenylo/-2-/4-metoksyfenylo/-propen stosowany jako .. substancja wyjsciowa otrzymuje sie nastepujaco, 4'-Metoksy-2,2,2-trójfluoroacetofenon /FU Fuchs: J, Org, enem* 22f 993-994 (1957)/ pod¬ daje sie reakcji z chlorkiem trójfenylo-/4-fluorobenzylo/-fosfoniowym w etanolu, w obecnosci etanolami sodu. Otrzymuje sie z wydajnoscia 87% 3,3,3-trójfluoro-1-/4-fluorofenylo/-2-/4- metoksyfenylo/-propen o temperaturze wrzenia 138-142°C/0,665,10 Pa* Analiza: Obliczono dla ^^\zFh°l C 64,8690, H 4,08!*, F 25,65% znaleziono C 65,03%, H 4,27%, F 25,40% Otrzymany zwiazek uwodornia sie w obecnosci palladu na weglu jako katalizatora i otrzy¬ muje sie z wydajnoscia 93% 3,3,3-trójfluoro-1-/4-fluorofenylo/-2-/4-metokByfenylo/-propanol o temperaturze wrzenia 134-136°C/0,553;102 Pa i n*° » 1,5070, Analiza: Obliczono dla Oj^Ji^F^O: C 64,43%, H 4,73%, F 25,48% znaleziono: C 64,60%, H 4,85%, F 25,35% Otrzymany zwiazek bromuje sie w czterochlorku wegla, produkt krystalizuje sie z heksanu i z wydajnoscia 49% otrzymuje sie 1-bromo-3,3,3-trójfluoro-1-/4-fluorofenylo/-2-/4-metoksy- fenylo/-propan (mieszanina izomerów) o temperaturze topnienia 73-94°CU Analiza: Obliczono dla Oj^^BrF^O: C 50,95%, H 3,47%, Br 21,19%, F 20,15% znaleziono: C 50,82%, H 3,60%, Br 21,11%, F 20,30%* Otrzymany zwiazek poddaje sie reakcji z benzenem w obecnosci czterochlorku glinu i otrzymany 1-fenylo-3,3,3-trójfluoro-1 -/4-fluorofenylo/-2-/4-metoksyfenylo/-propan krystalizu¬ je sie z izopropanolu biorac na 1 g ciala stalego 5 ml izopropanolu. Pierwsza frakcja, mie¬ szanina izomerów, ma temperature topnienia 126«145°C* Analiza: Obliczono dla C22H18F40; C 70,58%, H 4,85%, F 20,30% Znaleziono: C 70,77%, H 4,67%, F 20,45% Roztwór macierzysty, odparowuje sie do 1/5 objetosci* Otrzymana druga frakcja, miesza¬ nina izomerów, ma temperature topnienia 102-110°Ci Analiza: Obliczono dla ^22^QFh0t C 70,58%, H 4,85%, F 20,30% znaleziono: C 70,65%, H 4,80%, F 20,51%131 227 9 Otrzymane dwie frakcje laczy sie i poddaje reakcji z 2,3~dwuchloro-5,6"»dwucyjgiLnoben- zochinonem-1,4 w ciagu 120 godzin w temperaturze wrzenia* Produkt krystalizuje sie z izopro- panolu i z wydajnoscia 62% otrzymuje sie 1-fenylo-3,3f3~trójfluoro~1-/4«fIucrofenylo/-2-/ 4~metoksy£enylo/«*propenu o temperaturze topnienia 113~120°C» Analiza: Obliczono dla ^H^gF^O: C 70,96%, H 4,33%, F 20,41% Znaleziono: C 71,17*, H 4,48%, F 20,70% Przyklad Iii Wytwarzanie 1-/4V2niwumetyloaminoetoksy/-fenylo7-2-l'enylo-33f 3- trójfluoro-1-/4-metoksy£enylo/-propenu* W 4,5 g (50 mmoli) 2-dwumetyloamlnoetanolu rozpuszcza sie 0,46 g (0,02 gramoatomów) sodu i do roztworu dodaje sie 3,72 g (10 mmoli) 2~£enylo-3,3,3-trójfluoro-W4-fluorofenylo/- 1-/4-metoksyfenylo/-propenTU Mieszanine ogrzewa sie do temperatury 150-155°C przez 1 godzine, a nastepnie obrabia sie w sposób, opisany w przykladzie I i otrzymuje sie 3,95 g (89,6%) 1 -/4-/2-dwumetyloaminoetoksy/-fenylo/— 2—fenylo-3 , 3,3-trójfluoro-1 -/4-metoksyfenylo/-prope- nu w postaci zywicowatej substancjii Produkt jest mieszanina izomerów (Z) i (E) w stosunku 9:1 ? Analiza: Obliczono dla C26H26F3N02: C 70,73%, H 5,94%, F 12,91%, N 3,17% Znaleziono: C 70,50%, H 6,11%, F 12,73%, N 2,91%i 2-Fenylo-3,3,3-trójfluoro-1-/4-fluorofenylo/-1 -/4-metoksy£enylo/-propen stosowany jako zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie nastepujaco* 2-Fenylo-3,3,3-trójfluon-1-/4-fluonfenylo/-1~/4-metoksyfenylo/-propan poddaje sle reakcji z 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyjanobenzoch±nonem-1f4, w temperaturze wrzenia, w ciagu 8 go¬ dzin. Mieszanine reakcyjna obrabia sie, a produkt krystalizuje sie z etanolu i otrzymuje sie z wydajnoscia 51% 2-fenylo-3,3,3-tr^jfluoro-1-/4«-fluorofenylo/-1-/4-metoksyfenylo/-propen o temperaturze topnienia 52-56°C* Analiza: Obliczono dla C^H^gF^O: C 70,96%, H 4,33%, F 20,41% Znaleziono: C 71,22%, H 4,51%, F 20,54%i Przyklad III* stwarzanie chlorowodorku 1-/4-/2-dwumetyloamino*toksy/-fenylo7« -1-fenylo-3,3,3-trójfluoro-2-/4-hydroksyfenylo/-propanu ¥ 8 ml 1% metanolowego roztworu chlorowodorku rozpuszcza sie 0,76 g (1,62 mmola) 1-/4» /2-dwumetyloaminoetoksy/-fenyloJ-1-fenylo-3,3,3-trójfluoro-2-^4-/metoksymetoksy/-fenylo7-pro- penu i roztwór ogrzewa sie 0,5 godziny, a nastepnie odparowuje* Produkt krystalizuje sie z izopropanolu i otrzymuje sie 0,56 g (74%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 196-220°C# Analiza: Obliczono dla C25H25C1F*N02: C 64,72%, H 5,43%, Cl 7,64%, F 12,29%, N 3,02% Znaleziono: C 64,51%, H 5,31%, CL 7,49%, F 12,51%, N 2,84% 1 -^-/2-Dwumetyloaminoetoksy/-fenylo/-1-fenylo-3,3,3-trójfluoro-2-/4-/raetoksymetoksy/- fenylo/-propen, stosowany jako substancja wyjsciowa otrzymuje sie nastepujaco* Mieszanine 18,72 g (50 mmoli) 1-fenylo-3,3,3-trófjluoro-1-/4-fluorofenylo/-2-/4-metoksy- fenylo/-propanu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie I i 56 g chlorowodbrku pirydyny ogrzewa sie 3 godziny w temperaturze 200°C, a nastepnie poddaje sie dalszej obróbce* Otrzyma¬ ny surowy 1-fenylo-3,3,3-trójfluoro-1-/4-fluorofenylo/-2-/4-hydroksyfenylo/-propan rozpuszcza sie w 70 ml benzenu, a nastepnie dodaje sie 6,44 g (80 mmoli) eteru chlorometylowego i 6 g (300 mmoli) sproszkowanego wodorotlenku sodu, po czym mieszanine te ogrzewa sie 1 godzine w temperaturze wrzenia* Mieszanine reakcyjna rozciencza sie 100 ml benzenu, przemywa sie do od-I ) 10 131 227 czynu obojetnego 2096 wodnym roztworem chlorku amonu, suszy i odparowuje* Pozostalosc krysta¬ lizuje sie z izopropanolu i otrzymuje sie 12,54 g (62%) 1-fenylo-3,3,3-trójfluoro-1«/4-fluoro- fenylo/-2~/5-/metoksymetoksy/-fenylo7-propanu o temperaturze topnienia 96,5-99 Ci Analiza: Obliczono dla C23ll20F4°2: C 68,31%, H 4,99%, F 18,79% Znaleziono: C 68,45%, H 5,07%, F 18,73% / ciagu 12 godzin ogrzewa sie do temperatury wrzenia 12,13 g (30 mmoli) otrzymanego zwiazku z 13,62 g (60 mmoli) 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyjanobenzochinolinonu-1,4* Mieszanine re¬ akcyjna poddaje sie dalszej obróbce i produkt krystalizuje sie z izopropanolu* Otrzymuje sie 3,38 g (28%) 1-fenylo-3,3,3-trójfluoro-1-/4-fluorofenylo/-2-/2i-»/metoksymetoksy/-fenylo7-pro- panu o temperaturze topnienia 85-88°C* Analiza: Obliczono dla ^H-^F^l C 68,65%, H 4,51%, F 18,89% Znaleziono: C 68,78%, H 4,65%, F 18,81% W 0,89 g (10 mmoli) 2-dwumetyloaminoetanolu rozpuszcza sie 0,09 g (0,004 gramoatomów) sodu i do roztworu*do da je sie 0,80 g (2 mmole) otrzymanego wyzej zwiazku* Mieszanine poddaje sie reakcji w sposób, opisany w przykladzie Ii Otrzymuje sie 0,76 g (80,6%) 1-^2f-/2-dwumety- loaminoetoksy/-fenylo/-1 -fenylo-3,3,3-trójfluoro-2-/if-/metoksyraetoksy/-fenylo^-propenu w po¬ staci zywicowatej substancji, która wykorzystuje sie w nastepujacym etapie bez oczyszczania* Przyklad IV* Wytwarzanie 1 -/4-/2-dwumetyloetoksy/-fenylo7~2-fenylo-3,3,3-trój- fluoro-1-/4-hydroksyfenylo/-propenu v 45 ml kwasu octowego rozpuszcza sie 2,06 g (4,56 mmoli) 1-/4-benzyloksyfenylo/-1- -/^/2-dwumetyloaminietoksy/-fenylo^-2-fenylo-3,3,3-trójfluoropropenu i uwodornia sie w obec¬ nosci 0,5 g 10% palladu na weglu jako katalizatora* Roztwór odparowuje sie, a pozostalosc krystalizuje sie z eteru i otrzymuje sie 0,77 g (39,5%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 149-155°C Analiza: Obliczono dla C23H24F3N02J C 70,24%, H 5,66%, F 13,33%, N 3,28% Znaleziono: C 69,92%, H 6,12%, F 13,28%, N 3,38%. 1 -/4-Benzyloksyfenylo/-1 -/4-/2-dwumetyloaminoetoksy/-fenylo^-2-fenylo-3,3,3-trójflu- oropropan stosowany jako zwiazek wyjsciowy, otrzymuje sie nastepujaco* 2-/Fenylo-3,3,3-trójfluoro-1-/4-fluorofenylo/-1-/4-metoksyfenylo/propen poddaje sie reakcji z chlorowodorkiem pirydyny i otrzymany 2-fenylo-3,3,3-trójfluoro-1-/4-fluorofenylo/ -1-/4-hydroksyfenylo/-propan poddaje sie reakcji z chlorkiem benzylu w roztworze etanolowym, w obecnosci wodorotlenku sodu* Produkt krystalizuje sie z etanolu i z wydajnoscia 64% otrzy¬ muje sie 1-/4-benzyloksyfenylo/-2-fenylo-3,3,3-trójfluoro-1-/4-fluorofenylo/-propanu o tem¬ peraturze topnienia 104-125°C* Analiza: Obliczono dla C28H22F40: C 74,65%, H 4,92%, F 16,87% Znaleziono: C 74,82%, H 4,68%, F 16,92% Zwiazek ten poddaje sie reakcji z 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyjanobenzochinolinera-1,4 w cia¬ gu 6 godzin. Otrzymany produkt krystalizuje sie z etanolu i otrzymuje sie z wydajnoscia 24,5% 1-/4-benzyloksyfenylo/-2-fenylo-3,3,3-trójfluoro-1-/4-fluorofenylo/-propanu o temperaturze topnienia 111-1140C*131 227 11 Analiza: Obliczono dla C28H20F40t C^,9», H 4,50%, F 16,94% Znaleziono: C 75,17%, H 4,81%, F 16,91% Zwiazek ten poddaje sie reakcji z roztworem sodu w 2-dwumetyloaminoetSinolu w sposób, opisany w przykladzie I i otrzymany 1-/4-benzyloksyfenylo/-1-/4-/2-dwumetyloaminoetoksy/- fenylo/-2-fenylo-3,3,3**trójfluoro-propan stosuje sie w dalszym etapie bez oczyszczania* Przyklad V, wytwarzanie 1-/A,«-/2-dwumetyloaminoetoksy/-fenylo/-3t3,3-trójfluo- ro-1,2-bis~/4-raetoksyfenylo/-propenu W 3,56 g (40 mraoli) 2-dwumetyloaminoetanolu rozpuszcza sie 0,46 g (0,02 gramoatomów) sodu, dodaje sie 4,02 g (10 mmoli) 1-/4-fluorofenylo/-3,3,3-trójfluoro-1,2-bis-/4-raetoksyfe- nylo/-propanu i mieszanine ogrzewa sie 1 godzine w temperaturze 170°C* Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, rozciencza 200 ml eteru, przemywa woda do momentu zobojetnienia, suszy, a nas¬ tepnie odparowuje sie* Pozostalosc rekrystalizuje sie z 45 ml heksanu i otrzymuje sie 3,43 g (73%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 77-79°C* Analiza: Obliczono dla C27H28F3N03: C 68,92%, H 5,78%, F 12,11%, N 2,98% Znaleziono: C 68,97%, H 5,85%, F 12,10%, N 2,99% 1-/4-Fluorofenylo/-3,3,3-trójfluoro-1,2-bis-/4-metoksyfenylo/-propen, stosowany jako zwiazek wyjsciowy, otrzymuje sie nastepujaco* Do roztworu 56,6 g (0,15 mmola) 1-bromo-3,3,3-trójfluoro-1-/4-fluorofenylo/-2-/4-meto- ksyfenylo/-propanu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie I w 570 ml anizolu dodaje sie w temperaturze 6°C, podczas mieszania, 20 g (0,15 mmola) bezwodnego trójchlorku glinu* Mie¬ szanine reakcyjna pozostawia sie w temperaturze pokojowej na noc, a nastepnie wylewa sie do mieszaniny 600 g pokruszonego lodu ± 100 ml 36% wodnego roztworu kwasu solnego, po czym otrzy¬ mana mieszanine poddaje sie ekstrakcji 500 ml chloroforomu; Warstwe organiczna przemywa sie wodnym roztworem wodoroweglanu sodu i woda, suszy i odparowuje sie rozpuszczalnik. Sucha po¬ zostalosc krystalizuje sie z 240 ml izopropanolu i otrzymuje sie 34,6 g (57%) 1-/4-fluorofe¬ ny}.o/-3,3, 3-trójfluoro-1,2-bis«/4-metoksyfenylo/-propan o temperaturze topnienia 132-135°C* Analiza: Obliczono dla C25H20FZf02: C 68,31%, H 4,99%, F 18,79% Znaleziono: C 68,45%, H 5,14%, F 18,63% Do roztworu 12,13 g (30 mmoli) otrzymanego produktu w 60 ml suchego benzenu dodaje sie 13,62 g (60 mmoli) 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyjanobenzochinonu-1,4 i calosc miesza sie, ogrzewa¬ jac do temperatury wrzenia, w ciagu 16 godzin* Surowy produkt krystalizuje sie z 40 ml izo¬ propanolu i otrzymuje sie 8,75 g (72,5%) 1-/4-fluorofenylo/-3,3,3-trójfluoro-1,2-bis-/4-me- toksyfenylo/-propenu o temperaturze topnienia 75-77°C* Analiza: Obliczono dla 023^18F4°2: C 68,65%, H 4,51%, F 18,89% Znaleziono: C 69,07%, H 4,57%, F 19,03% Przyklad VI* Wytwarzanie chlorowodorku 1-/i-/2-dwumetyloaminoetoksy/-fenylo/~ *3,3,3-trójfluoro-1,2-bis-/4-hydroksyfenylo/-propenu Do roztworu 4,0 (7,47 mmoli) 1-/4-/2-dwumetyloaminoetoksy/-fenylo/-3,3,3-trójfluoro- 1f2-bis-/4-metoksy-metoksyfenylo/-propenu w 40 ml metanolu dodaje sie 10 ml 9% metanolowego roztworu kwasu chlorowodorowego i mieszanine ogrzewa sie 1 godzine w temperaturze wrzenia* Roztwór odparowuje sie do sucha a pozostalosc krystalizuje oie z etanolu i otrzymuje sie 2,67 g (74,4%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 256-262°C*i 12 131 227 Analiza: Obliczono dla Cg^^dF^NO^: C 62,57%, H 5,25%, Cl 7,39%, F 11,88%, N 2,92% Znaleziono: C 62,61%, H 5,52%, Cl 7,62%, F 11,69%, N 2,81% 1-//t-/2-I/uroetyloaminQetoksy/»;f^^ propen stosowany jako substancja wyjsciowa, otrzymuje sie nastepujaco: Mieszanine 18,72 g (46 mmoli) 1*/^-fluorofenylo/-.3,3,3-tr<5jfluoro-1,2-bisA-metoksyfe- nylo/-propenu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie VI i 76 g chlorowodorku pirydyny ogrzewa sie w temperaturze 200-210°C w ciagu 3 godzin* Mieszanine chlodzi sie, rozciencza 200 ml chloroformu i przemywa sie woda do momentu zobojetniania* Roztwór suszy sie i odparowuje, a otrzymane 17,7 g 1-/^-fluorofenylo/-3,3,3-trójfluoro-1,2-bis-/4-hydroksyfenylo/-propanu rozpuszcza sie bez oczyszczania w 200 ml benzenu* Do otrzymanego roztworu dodaje sie 11,1 g (138 mmoli) eteru chlorometylowego i 10 g (275 mmoli) sproszkowanego sodu i mieszanine ogrze¬ wa sie 1 godzine do temperatury wrzenia* Mieszanine rozciencza sie 100 ml benzenu, przemywa 20% wodnym roztworem chlorku amonowego do momentu zobojetnienia, suszy i odparowuje* Pozosta¬ losc krystalizuje sie z izopropanolu i otrzymuje sie 15,63 g (73%) 1-/4-fluorofenylo/-3,3,3- trójfluoro-1,2-bis/4-iDetoksymetok^yfenylo/-propanu o temperaturze topnienia 106-107°C* Analiza: Obliczono dla C25H24F4°4: C 64,65%, H 5,21%, F 16,36% Znaleziono: C 64,60%, H 5,52%, F 16,47%* Do roztworu 6,0g (12,9 mmoli) 1-/4-fluorofenylo/-3,3,3-trójfluoro-1,2-bis/-4-metoksy- metoksyfenylo/-propanu w 30 ml suchego benzenu dodaje sie 5,86 g (26 mmoli) 2,3-dwuchloro-5,6- dwucyjanobenzochinonu-1,4 i mieszanine ogrzewa sie 28 godzin w temperaturze wrzenia, a nas¬ tepnie poddaje sie dalszej przeróbce* Produkt krystalizuje sie z izopropanolu i otrzymuje sie 4,42 g (74%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 73-74°C* Analiza: Obliczono dla ^2^H22Fi*°Ul C 64,93%, H 4,80%, F 16,43% Znaleziono: C 64,67%, H 4,98%, F 16,49% Do roztworu 0,36 g (0,015 graraoatomów) sodu w 2,67 g (30 mmoli) dwumetyloaminoetanolu dodaje sie 3,0 g (6,5 mmoli) powyzszego produktu i mieszanine obrabia sie w sposób, opisany w przykladzie I* Otrzymuje sie 3,97 g (100%) 1-/4-/2-dwumetyloaminoetoksy/-fenylo/-3,3,3- trójfluoro-1,2-bis/4-metokgymetoksy/fenylopropenu w postaci zywicowatej substancji* Produkt ten wykorzystuje sie w nastepnym etapie bez oczyszczania* Przyklad VII* Wytwarzanie 2-fenylo-3,3,3-trójfluoro-1-/4-hydroksyfenylo/-1- /4-/2-morfolinoetoksy/-fenylo/-propenu Do roztworu 3,08 g (6 mmoli) 2-fenylo-3,3,3-trójfluoro-1-/2f-/2-morfolinoetoksy/fenylo^. -1-/4-metoksymetoksyfenylo/-propenu w 40 ml metanolu dodaje sie 10 ml 9% metanolowego roz¬ tworu kwasu chlorowodorowego i mieszanine ogrzewa sie 1 godzine w temperaturze wrzenia* Roztwór alkalizuje sie 1,5 ml 10n roztworu wodorotlenku sodu i nastepnie odparowuje sie* Pozostalosc rozpuszcza sie w 400 ml eteru, roztwór przemywa sie woda do momentu zobojetnienia, suszy i odparowuje* Pozostalosc krystalizuje sie z acetonu i otrzymuje sie 2,23 g (73,6%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 154-157°C* Analiza: Obliczono dla C27H25F,N05: C 69,07%, H 5,58%, F 12,14%, N 2,98% Znaleziono: C 69,37%, H 5,82%, F 12,04%, N 2,87% 2-Fenylo-3,3,3-trójfluoro-1-/4-metoksymetoksyfenylo/-1-/4-2-morfolino6toksy/-fenylo/- propan, stosowany jako substancja czynna, otrzymuje sie nastepujaco:131 227 13 Do roztworu 27,7 g (76 roraoli) 2-fenylo«-3f3t3-tróófluoro-1--/^fluorofenylo/-1-*/4-'hy- droksyfenylo/-propanu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie IV, w 100 ml benzenu doda¬ je sie 9,6 g (120 mmoli) eteru chlorometylowego i 8,4 g (210 ©moli) sproszkowanego wodoro¬ tlenku sodu i mieszanine ogrzewa sie 1 godzine w temperaturze wrzenia* Mieszanine reakcyjna rozciencza sie 150 ml benzenu, przemywa 20% wodnym roztworem chlorku amonu do momentu zobo¬ jetnienia, suszy sie i odparowuje* Pozostalosc rozpuszcza sie w benzenie i przepuszcza sie przez kolumne chromatograficzna wypelniona 650 g zelu krzemionkowego* Pierwsze frakcje la¬ czy sie i odparowuje, przy czym otrzymuje sie 20,66 g (66,696) 2-fenylo-3,3f3-trójfluoro-1- /4~fluorofenylo/-1-/4-metoksymetoksyfenyl.o/-propenul który stosuje &ia w nastepnym etapie bez oczyszczania* Do roztworu 19,70 g (48,7 mmoli) otrzymanego produktu w 100 ml suchego benzenu dodaje sie 27,7 g (100 mmoli) 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyjanobenzochinonu-1,4 i mieszanine ogrzewa sie 17 godzin w temperaturze wrzenia, a nastepnie poddaje sie dalszej obróbce* Produkt krystali¬ zuje sie z izopropanolu i otrz7muje sie 7t20 g (36,7%) 2-fenylo-3,3,3-trójfluoro-1-/4-fluo~ rofenylo/-1-/4-metoksymetoksyfenylo/-propanu o temperaturze topnienia 66-68°C* Analiza: Obliczono dla C23H18F4°2: C 68,65%, H 4,51%, F 18,89% Znaleziono: C 68,50%, H 4,73%, F 19,01% V 4,72 g (36 mmoli) 2-hydroksyetylo/-morfoliny rozpuszcza sie 0,28 g (0,012 gramoato- mu) sodu i dodaje sie 2,40 g (6 mmoli) otrzymanego wyzej produktu i mieszanine ogrzewa sie 1 godzine w temperaturze 150°C* Mieszanine chlodzi sie, rozciencza 100 ml eteru, przemywa sie woda do momentu zobojetniania i suszy* Otrzymuje sie 3,08 g (100%) 2-fenylo-3,3,3-trójfluoro- -1-/4-metoksymetoksyfenylo/-1-/4-/2-morfolinoetoksy/-fenylo7-propenu w postaci zywicowatej substancji* Produkt ten stosuje sie w dalszym etapie bez oczyszczania* Przyklad VIII* Wytwarzanie chlorowodorku 2-fenylo-3,3,3-*trójfluoro-1-/4-hydro~ ksyfenylo/-1-/4-/2-metyloaminoetoksy/-fenylo7-propenu Do roztworu 1,50 g (3,28 mmoli) 2-fenylo-3,3,3-trójfluoro-1-/^-/2-metyloaminoetoksy/- fenylo7-1-/4-metoksymetoksyfenylo/-propenu w 15 ml metanolu dodaje sie 1,5 ml 9% metanolowego roztworu kwasu chlorowodorowego i mieszanine ogrzewa sie 1 godzine w temperaturze wrzenia* Roztwór odparowuje sie do sucha a pozostalosc krystalizuje sie z izopropanolu* Otrzymuje sie 1,06 g (71,6%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 213-218°C* Analiza: Obliczono dla C24H23CIF3NO2: C 64,07%, H 5,15%, Cl 7,88%, F 12,67%, N 3,11% Znaleziono: C 64,74%, H 5,53%, Cl 8,01%, F 12,45%, N 3,03% 2-Fenylo-3f3,3-trójfluoro-1-/4-/2-metyloamino6toksy/fenylo7-1-/4-metoksymetoksyfenylo/- propen, stosowany jako substancja wyjsciowa, otrzymuje sie nastepujaco* W 2,70 g (36 mmoli) N-metyleaminoetanolu rozpuszcza sie 0,28 g (0,012 gramoatomdw) so¬ du i dodaje sie 2,36 g (5,86 mmoli) 2-fenylo-3,3,3-"trójfluoro-1-/4-fluorofenylo/-1-/4-metoksy- raetoksyfenylo/propenu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie VII, i mieszanine ogrzewa sie 1 godzine w temperaturze 150°C. Mieszanine chlodzi sie, rozciencza sie 100 ml eteru, prze¬ mywa woda do momentu zobojetniania, suszy i odparowuje* Pozostalosc krystalizuje sie z heksa¬ nu. Otrzymuje sie 1,94 g (72,4%) 2-/fenylo-3,3,3-trójfluoro-1-/4-/2-metyloaminoetoksy/-feny- lo/-1-/4-metoksymetoksyfenylo/-propenu o temperaturze topnienia 87-90°C* Analiza: Obliczono dla 02^^P^0y.C 69,25%, H 5,73%, F 12,46%, N 3,06% Znaleziono: C 70,08%, H 5,65%, F 12,66%, N 3,16%*14 131 22? Przyklad IX# Wytwarzanie mezylanu (E)~1,2-dwufenylo-33,3-trójfluoro«1-J4-/2- /4-2-hydroksyetylo/-piperazyno/-Gtoksy/-fenylo \ -propenu Roztwór 0,2 g (2 mmoli) kwasu metanosulfonowego w 2 ml izopropanolu dodaje sie do roz¬ tworu 0^0 g (1 mniola) (E)-1 ,2-dwufenylo-3,3,3'-trójfluoro~1- £/i/2-/4-/2--hydrokryetylo/-pipe~ razyno/-etoksy7fenyloJ -propenu w 1 nil izopropanolu. Odsacza sie wydzielone krysztaly, które przemywa sie eterem. Otrzymuje sie 0,58 g (96,7%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnie¬ nia 203-209°C Analiza: Obliczono dla c^1J^qF^N20QS2 C 54,0656, H 5,7156, F 8,28%, N 4,0796, S .9,319* Znaleziono: C 53,7196, H 5,90%, F 8,42%, N 3,8196, S 9,03% Przyklad Xi Wytwarzanie tosylanu (E)-1-/4-/2-aminoetoksy/fenylo7-1f2-dwufenylo- 3,3,3-trójfluoropropenu Roztwór 0,20 g (1 mmola) kwasu p-toluenosulfonowego w 1 ml izopropanolu dodaje sie do roztworu 0,30 g (0,8 mmola) (E)*1-/4-/2-aminoetoksy/-fenylo/-1,2-dwufenyio-3f3,3-trójfluoro- propenu w 0,5 nil izopropanolu. Odsacza sie wydzielone krysztaly, które przemywa sie eterem.Otrzymuje sie 0,37 g (84%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 162-163°C4 Analiza: . Obliczono dla C3oH28F3N04S: C 64,8596, H 5,0894, F 10,2696, N 2,5296, S 5,7796 Znaleziono: C 64,98%, H 5,0396, F ,10,53*6, N 2,2396, S 5,9396 Przyklad Xli "Wytwarzanie cytrynianu (E)-1,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-1- J 4- w^2-/2-hydroksyetyloamino/-etoksy7-fenylo \ -propenu Roztwór 0,13 g (0,6 mmola) wódziami kwasu cytrynowego w 0,8 ml acetonu dodaje sie do roztworu 0,21 g (0,5 mmola) (E)-1,2-dwufenylo-3f3,3-trójfluoro-1-»-[4-/2-/2-hydroksyetyloamino/- etoksy^-fenylo j—propenu w 0,2 ml acetonu* Mieszanine chlodzi sie, saczy wydzielone kryszta¬ ly, które przemywa sie acetonem* Otrzymuje sie 0,18 g (5896) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 127-129°C, Analiza: Obliczono dla C^H^F^NO^: C 60,0996, H 5,2196, F 9,2096, N 2,2696 Znaleziono: C 60,18%, H 5,13%, F 9,24%f N 2,37% Zastrzezenia patentowe 1* Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,1,2-trójfenylopropenu o wzorze 1, w którym X i Y, takie same lub rózne, oznaczaja grupe fenyIowa ewentualnie podstawiona w pozycji para grupe hydroksylowa, metoksymetoksylowa, alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub benzyloksylowa, 1*2 i R3 oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub ewentualnie chroniona grupe hydroksyalkilowa o 2-4 atomach wegla albo R2 i R* tworza razem z sasiadujacym z nimi atomem azotu grupe morfolinowa lub grupe N-/2-hydroksyetylo/piperazynowa pdd warunkiem, ze jezeli kazdy z podstawników X i Y oznacza grupe fenyIowa, to w przypadku izomerów Z ugrupo¬ wanie -CHgCI^NRgR^ ma inne znaczenie niz grupa dwumetyloaminoetylowa, dwuetyloaminoetylowa lub morfolinoetylowa, ich stereoizomerów i mieszanin izomerycznych oraz kwasowych soli addy¬ cyjnych zasadowych zwiazków o wzorze 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X i Y, takie same lub rózne, oznaczaja grupe fenyIowa ewentualnie podstawiona w po¬ zycji para grupa metoksymetoksylowa, alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub benzyloksylowa, poddaje sie reakcji z pochodna alkoholu o wzorze 3, w którym M oznacza atom metalu alkalicz¬ nego, a R2 i R^ maja wyzej podane znaczenie, w bipolarnym, aprotycznym rozpuszczalniku, w temperaturze 140-180°C i ewentualnie odszczepia sie grupe metoksymetoksylowa lub benzyloksy-131 227 15 Iowa w warunkach kwasowych lub -przez redukcje i ewentualnie z otrzymanej mieszaniny izome¬ rycznej wyodrebnia sie poszczególne stereoizomery i ewentualnie zasadowy zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w addycyjna sól kwasowa, albo uwalnia sie z jego addycyjnej soli kwasowej* 2* Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwia¬ zek o wzorze 2, w którym kazdy z podstawników X i Y ozjiacza grupe fenylowa, ze zwiazkiem o wzorze 3 w którym Rg oznacza atom wodoru, a FU oznacza chroniona grupe hydroksyetylowa, zwlaszcza grupe benzyloksyetylowa,a nastepnie chroniona grupe hydroksyetylowa przeksztalca sie w wolna grupe hydroksyetylowa przy uzyciu kwasu lub przez redukcje* 3* Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwia¬ zek o wzorze 2, w którym X oznacza grupe fenyIowa, a Y oznacza grupe p-metoksyfenylowa ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym Rg i R, oznaczaja grupe metylowa lub etylowa,, a M ma znacze¬ nie, podane w zastrz* 1* hi Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwia¬ zek o wzorze 2, w którym X oznacza grupe p-metoksyfenylowa, a Y oznacza grupe fenylowa, ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym kazdy Rg i R* oznacza grupe metylowa lub fitylowa, a M ma zna¬ czenie, podane w zastrz* 1* 5* Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym M oznacza atom sodu lub potasu, a FU i R3 maja znaczenie, podane w zastrz.1* 6* Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze jako bipolarny rozpusz¬ czalnik aprotyczny stosuje sie dwumetyloacetamid lub szesciometylotrójamid kwasu fosforowego* CF3- C=C-O-O-WH-N Wzór 1 R; R; CF3-C=C-(^F X Y Wzór 2 MO-CH2-CH2-N Wzór 3 R2 R3 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL