DE3030802A1 - 1,1,2-triphenyl-n.propan- beziehungsweise 1,1,2-triphenyl-n-prop-1-enderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel. - Google Patents

1,1,2-triphenyl-n.propan- beziehungsweise 1,1,2-triphenyl-n-prop-1-enderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel.

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Description

DR. STEPHAN G. BESZiDES PATENTANWALT
ZUGELASSENER VERTRETER AUCH BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT
PROFESSIONAL REPRESENTATIVE ALSO BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE
£060 DACHAU BEI MÖNCHEN
"^"^ Ö'SO 8 0 2 MDNCHENER STRASSE 8OA
Bundesrepublik Deutschland
TELEPHON: DACHAU 4371
Postscheckkonto München (BLZ 700 100 80)
Konto-Nr. 1 3G8 71
Bankkonto Nr. 906 370 bei der Kreis- und Stadtsparkasse Dachau-Indersdorf (BLZ 700 515 40) (VIA Bayerische Landesbank Girozentrale, München)
P 1 376
Beschreibung
zur Patentanmeldung
EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAE
Budapest, Ungarn
"betreffend
1,1,2-Triphenyl-n-propan- beziehungsweise 1,1,2-Triphenyl-n-prop-i-enderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue 1t1,2-Triphenyl-n-propan- beziehungsweise 1,1,2-Triphenyl-n-prop-i-enderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen
130011/0677
enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit endokrinen, wie östrogenen beziehungsweise antiöstrogenen, und das Wachstum der durch 7,12-Dimethylbenz[a]anthrazen herbeigeführten Mammatumore hemmenden Wirkungen.
Es ist bekannt, daß einige Triphenylalkenderivate östrogene Eigenschaften haben [j. Grundy: Chem. Rev. J?Z [^957], 281; P. E. Garter und Mitarbeiter: J. Chem. Soc. 1948, 150; N. P. Buu-Hoi und Mitarbeiter: Chim. Ther. 1969, 327; W. J. Middleton und Mitarbeiter: J. Med. Ghem. 14 [1971], 1 193; US-Patentschrift 3 712 929}. Am aromatischen Ring basische Substituenten aufweisende analoge Derivate wirken in erster I/inie als antiöstrogene Mittel (d. J. Collins und Mitarbeiter: J. Med. Chem. 14 [1971], 952}. Die 2 wichtigsten Vertreter dieser Verbindungsgruppe sind das 1-[4!- -(21 '-DiathylaminoathOXy)-phenyl]-1 ^-diphenyl^-chloräthylen {ClomifenJ OT. P. Palopoli und Mitarbeiter: J. Med. Chem. ^O [1966], 84>und das (Z)-1-[4f-(2· ·-Dimethylaminoäthoxy) -phenyl ] -1,2-diphenyl-n-but-i -en ^Tamoxif en^ ^G. R. Bedford und Mitarbeiter: Nature 212 [1966], 73^. Obwohl die beiden obigen Verbindungen antiöstrogene (östrogen antagonisierende und schwach agonistische) Eigenschaften haben, wird 1 -[4 · -(2'' -Diäthylaminoäthoxy)-phenyl] -1,2-diphenyl- -2-chloräthylen zur Hervorrufung der Ovulation (M. Murray und Mitarbeiter: J. Obstet. Gynaec. Br. Commonw. 78 [1971], 1 108) und in der Oligospermie (J. Ϊ. Potts: J. Am. Med. Ass. 231 [1975], 907) verwendet. Dagegen findet (Z)-1- -[4·-(2''-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl]-1,2-dipheny1-n-but- -1-en in erster Linie bei der Behandlung von Mammatumoren Anwendung (M. P. CoIe und Mitarbeiter: Brit. J. Cancer 1971, 270). Bei langdauernder Anwendung beider Verbindungen wurden jedoch unerwünschte Nebenwirkungen, und zwar augen-
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schädigende (H. J. Silverman: Am. J. Optom. 49 [1972], 535; L. M. Rock und Mitarbeiter: Arch. Ophtalm. 77 [1967], 14; M. J. Kaiser-Kupfer und Mitarbeiter: Cancer Treatment Rep. 62 [1978], 315), leberschädigende (Martindale: The Extra Pharmacopoeia XXVII. [1977]» 1 392, The Pharmaceutical Press, London) und Thrombose hervorrufende (K. Nevasaari und Mitarbeiter: Lancet 946 [1978]) Wirkungen beobachtet.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene und spezif !schere pharmakologische Wirkungen bei verminderten unerwünschten Nebenwirkungen aufweisende neue Triphenylalkan- und Triphenylalkenderivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind 1,1,2-Triphenyl-n-propan- beziehungsweise 1,1,2-Triphenyl-n-prop-i-enderivate der allgemeinen Formel
A B
O -
X Y
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-Z2.
worin
A und B für je 1 Wasserstoffatom stehen oder
zusammen eine Valenzbindung darstellen,
X und Y, die identisch oder verschieden sein können, je 1, gegebenenfalls in der p-Stellung durch ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, einen Methoxymethoxyrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beziehungsweise einen Benzyloxyrest substituierten, Phenylrest bedeuten und
R. für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Epoxyalkylrest mit 2 bis 6 (beziehungsweise 1 bis 6) Kohlenstoffatomen, einen Epoxy-(2-hydroxy)-alkylrest mit 4- bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Azidoalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Methoxymethylrest oder einen Benzylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel
' O
_ C - C - NC 1^
. H2 H2
in welchletzterer
und R, unabhängig voneinander jeweils Wasserstoffatome, Alky Ire ste mit 1 bis 6 Kohlen-
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ORIGINAL INSPECTED
stoffatomen, Hydroxyalkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen "beziehungsweise Halogenalkylreste mit 1 bis Kohlenstc"fatomen bedeuten oder sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls durch ί oder mehr Alkyl- und/oder Hydroxyalkylreste mit 1 bis 4-Kohlenstoffatomen substituierten und/oder gegebenenfalls auch 1 oder mehr weitere Heteroatome aufweisenden, höchstens 8-gliedrigen beziehungsweise im Falle des Vorliegens von mehr als 1 Heteroatom höchstens 6-gliedrigen heterocyclischen Rest oder einen Guanidino-, Aminoguanidine- oder Nitroguanidinorest darstellen,
steht,
mit den weiteren Maßgaben, daß a^|) im Falle daß
A und B zusammen eine Valenzbindung darstellen und
130011/0677
X und Y jeweils für stellen,
L von einem Methyloder Äthylrest verschieden ist,
im Falle daß
A und B zusammen eine Valenz-
tindung darstellen und
X und Y jeweils für Phenylreste stehen,
für (Z)-Isomere
R,- von einem Dimethylaminoäthyl-, Diät hylamin ο äthy 1-, Morpholinoäthyl- oder Piperidinoäthylrest verschieden ist,
b) im Falle daß
A und B zusammen eine Valenzbindung darstellen,
X für einen Phenylrest
steht und
Y einen p-Methoxyphenylrest
bedeutet,
- 7 -13001 1/0677
-r-
R- von einem Methy1- oder Pyrrolldinoäthylrest verschie den ist,
c) im Falle daß
A und B zusammen eine Valenzbindung darstellen,
χ für einen p-Methoxyphenyl-, p-Fluorphenyl- oder p-Äthoxyphenylrest steht
und
Y einen Phenylrest "bedeutet,
Ry. von einem Methylrest verschieden ist;
d) im Falle daß
A und B zusammen eine Valenzbindung darstellen,
X für einen Phenylrest
steht und
Y einen p-Hydroxyphenylrest bedeutet,
Ry. von einem Methylrest verschieden ist, und
- 8 130011/0677
- sr-
e) im Falle daß
A und B zusammen eine Valenzbindung darstellen und
X und Y für p-Methoxyphenylreste stehen,
Ex| von einem Methylrest verschieden ist,
sowie, soweit sie basisch sind, ihre Säureadditionssalze einschließlich der Stereoisomere.
Die Alkylreste, auch soweit sie als Teile in Resten, wie in den Alkoxy-, Azidoalkyl-, Epoxyalkyl-, Epoxy-(2-hydroxy)-alkyl-,~ Hydroxyalkyl- beziehungsweise Halogenalkylresten vorliegen, können geradkett'ig oder verzweigt sein und sind gesättigte aliphatisch^ Kohlenwasserstoffreste. Beispiele für sie sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- und sek.-Butylreste, wobei von ihnen die Methyl- und Äthylreste bevorzugt sind. Der Ausdruck "Halogenatome" umfaßt Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.
Vorzugsweise ist das Halogenatom, durch welches 1 der Phenylreste, für die X und T stehen, substituiert sein kann, beziehungsweise sind die Halogenatome, durch welche beide Phenylreste, für die X und Y stehen, substituiert sein können, Fluor und/oder Chlor.
Es ist auch bevorzugt, daß der Alkoxyrest, durch welchen 1 der Phenylreste, für die X und Y stehen, substituiert
- 9 -130011/0677
sein kann, beziehungsweise die Alkoxyreste, durch welche beide Phenylreste, für die X und Y stehen, substituiert sein können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
Ferner ist es bevorzugt, daß der Alkylrest, für den R stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist.
Weiterhin ist es bevorzugt, daß der Epoxyalkylrest, für den Ey. stehen kann, ein solcher mit 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3» Kohlenstoffatomen ist.
Vorzugsweise ist der Azidoalkylrest, für den R- stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en).
Es ist auch bevorzugt, daß der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste, für den beziehungsweise die R2 und/oder R3, stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
Ferner ist es bevorzugt, daß der Eydroxyalkylrest beziehungsweise die Hydroxyalkylreste, für den beziehungsweise die Rp und/oder R, stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 4, insbesondere 2 oder 3, Kohlenstoffatom^en) ist beziehungsweise sind.
Weiterhin ist es bevorzugt, daß der Halogenalkylrest beziehungsweise die Halogenalkylreste, für den beziehungsweise die R2 und/oder R, stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit Λ bis 4, ins-
- 10 -
130011/0677
- te-
besondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist "beziehungsweise sind.
Auch ist es bevorzugt, daß das Halogen des Halogenalkylrestes beziehungsweise der Halogenalkylreste, für den beziehungsweise die R2 und/oder R, stehen kann beziehungsweise können, Chlor und/oder Fluor ist beziehungsweise sind, wobei Chlor besonders bevorzugt ist.
Vorzugsweise ist der nur 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisende heterocyclische Rest, den Rp und R, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, 6-bis 8-gliedrig, insbesondere 7- oder 8-gliedrig, ganz besonders 8-gliedrig.
Es ist auch bevorzugt, daß das weitere Heteroatom beziehungsweise die weiteren Heteroatome, welche der heterocyclische Rest, den Bo ^11^- ^x zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, aufweisen kann, Sauerstoff und/oder Schwefel und/oder Stickstoff ist beziehungsweise sind.
Ferner ist es bevorzugt, daß der mehr als 1 Heteroatom aufweisende heterocyclische Rest, den R2 und R, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, 5- oder 6-gliedrig ist.
Weiterhin ist es bevorzugt, daß der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste, durch welchen beziehungsweise welche der heterocyclische Rest, den R2 und R2. zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, substituiert sein kann, ein solcher beziehungsweise solche mi-t 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
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Auch ist es bevorzugt, daß der Hydroxyalkylrest beziehungsweise die Hydroxyalkylreste, durch welchen beziehungsweise welche der heterocyclische Rest, den Rp und R-. zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, substituiert sein kann, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2, insbesondere 2, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
Diese Substituenten sind bevorzugt an ein Stickstoffatom gebunden, soweit mehr als 1 Stickstoffatom vorliegt.
Vorzugsweise ist der heterocyclische Rest, den Rp und R2. zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein Piperazino-, N-Methylpiper-azino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Heptamethyleniminorest.
Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen innerhalb der erfindungsgemäßen Festlegungen sind diejenigen, bei welchen A und B zusammen eine Valenzbindung darstellen.
Eine weitere bevorzugte Gruppe der erfindung-gemäßen Verbindungen innerhalb der erfindungsgemäßen Festlegungen sind diejenigen, bei welchen A und B für je 1 Wasserstoffatom stehen oder zusammen eine Valenzbindung darstellen, X und Y, die gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander einen Phenyl- beziehungsweise p~Hydroxyphenylrest bedeuten und R,. für einen Epoxyalkylrest mit 2 bis 4 [1 bis 4] Kohlenstoffatomen, einen Azidoalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel II, worin R2 und R, unabhängig voneinander jeweils Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen beziehungsweise Hydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten,
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Piperazino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest darstellen, steht.
Ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind threo-i-^1-^1 ' ,3''-Epoxy-n-propoxy)-phenyl]-1,2- -diphenyl-3,3,3-tr if luor-n -propan,
(E)-1,2-Diphenyl-3,3i3-trifluor-1-^4l-[2l'-(4-··«-methylpiperazino)-äthoxy]-phenyl}— n-prop-1-en, 1-[4-'~(2''-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl]-2-phenyl-3,3»3-trifluor-1-(4l ' ·- -hydroxyphenyl)-n-prop-1-en, 1,2-Diphenyl-3,3 > 3-trifluor-1- -[4'-[2''-(21''-hydroxyäthylamino)-äthoxy]-phenyl]-n-prop- -1-en, (E)-1-[4'-(2·'-Azidoäthoxy)-phenyl]-1,2-diphenyl- -3»3»3-trifluor-n-prop-1-en und 1-[4'-(2*'-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl]-3»3^3-trifluor-1 ,2-bis-(4''·-hydroxyphenyl)- -n-prop-1-en sowie Säureadditionssalze derselben, vor allem 1-[4··-(2·'-Dimethylaminoäthoxy)-phenylJ-3,3,3-tri- f luor-1,2-bis-(4 fll^hydroxyphenyl)-n-prop-1-enhydrochlorid.
Die Säureadditionssalze von erfindungsgemäßen 1,1,2- -Triphenyl-n-propan- beziehungsweise 1,1,2-Triphenyl-n- -prop-1-enderivaten der allgemeinen Formel I sind zweckmäßig solche mit therapeutisch brauchbaren Säuren. Sie können solche mit üblichen anorganischen Säuren, insbesondere Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren, insbesondere Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Zitronensäure, sein.
Die erfindungsgemäßen 1,1,2-Triphenyl-n-propan- beziehungsweise 1,1,2-Triphenyl-n-prop-i-enderivate der allgemeinen Formel I können in Form von verschiedenen Stereoisomeren [als (Z)- oder (E)-Isomere, threo- oder erythro- -Isomere] und deren Gemischen vorliegen. Die Erfindung umfaßt alle Stereoisomere und deren Gemische.
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Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß
a) zur Herstellung von 1,1,2-Triphenyl-n-propan- beziehungsweise 1,1,2-Triphenyl-n-prop-1-enderivaten
der allgemeinen Formel I, bei welchen X und Y für je 1 identischen oder verschiedenen, gegebenenfalls in der p-Stellung durch ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierten, Phenylrest stehen und R, einen Azidoäthylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel II bedeutet, Phenoxyäthylhalogenid- beziehungsweise Phenoxyäthylsulfonatderivate der allgemeinen Formel
A B
O - C - 0 - Z
III t
X Y
worin A und B sowie X und Y wie oben festgelegt sind und Z ein Halogenatom oder einen Kohlenwasserstoff sulfonyloxyrest (SuIfonyloxyrest) darstellt, mit Aminen der allgemeinen Formel
H -
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worin R2 und R5 wie oben festgelegt sind, ocsr mit Alkalimetallaziden umgesetzt werden sowie gegebenenfalls die erhaltenen
1 ,1,2-Triphenyl-n-propan- beziehungsweise 1,1,2- ~Triphenyl-n-prop-1-enderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R. für einen Azidoäthylrest steht, (Azidoderivate) zu 1,1,2-Triphenyl-n-propan- beziehungsweise 1,1,2-Triphenyl-n-prop-i-enderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen R,. für einen Rest der allgemeinen Formel II, deren Rp und R- jeweils Wasserstoffatome bedeuten, steht, (Amino&erivaten) reduziert werden und gegebenenfalls die letzteren in die entsprechenden 1,1,2-Triphenyl-n- -propan- beziehungsweise 1,1,2-Triphenyl-n-prop- -1-enderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Rx. für einen Rest der allgemeinen Formel II, deren Ep und R- zusammen einen Guanidino-, Aminoguanidino- beziehungsweise Fitroguanidinorest darstellen, steht, (Guanidino-, Aminoguanidine- beziehungsweise Nitroguanidinoderivate) überführt werden oder
b) zur Herstellung von 1,1,2-Triphenyl-n-prop-i-enderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen A und B zusammen eine Valenzbindung darstellen, X und Y für je 1 identischen oder verschiedenen, gegebenenfalls in der p-Stellung durch ein Chloroder Bromatom oder einen Methoxymethoxyrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzyloxyrest substituierten, Phenylrest stehen und R^ einen Rest der allgemeinen Formel II, worin Rp und R^ unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoffatome beziehungsweise Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen oder sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten und/oder gegebenen-
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_ 33-
falls auch 1 oder mehr weitere Heteroatome aufweisenden, höchstens 8-gliedrigen beziehungsweise im Falle des Vorliegens von mehr als 1 Heteroatom höchstens 6-gliedrigen heterocyclischen Rest darstellen, bedeutet, 1,1,2-Triphenyl-n-propanderivate der allgemeinen Formel
A B
X Y
worin A und B für je 1 Wasserstoffatom stehen und X und Y wie oben festgelegt sind, dehydriert und danach die erhaltenen 1,1,2-Triphenyl-n-prop-i-enderivate der allgemeinen Formel V, worin A und B zusammen eine Valenzbindung darstellen und X und Y wie oben festgelegt sind, mit Alkoholaten der allgemeinen Formel
R1-O-M
VI
worin R. wie oben festgelegt ist und M für ein Alkalimetall steht, umgesetzt werden oder
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c) zur Herstellung von 1,1,2-Triphenyl-η-propan- beziehungsweise 1,1,2-Triphe.nyl-n-prop-i-enderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen X und Y für je 1 identischen oder verschiedenen, gegebenenfalls in der p-Stellung durch ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierten, Hienylrest stehen und R. einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Epoxyalkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Epoxy-(2-hydroxy)-alkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Methoxymethylrest oder einen Benzylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel II, worin R2 und R, unabhängig .voneinander jeweils für Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen oder sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen^ gegebenenfalls durch 1 oder mehr Alkylreste mit 1 bis 4-Kohlenstoffatomen substituierten und/oder gegebenenfalls auch 1 oder mehr weitere Heteroatome aufweisenden, höchstens 8-gliedrigen beziehungsweise im Falle des Vorliegens von mehr als 1 Heteroatom höchstens 6-gliedrigen heterocyclischen Rest darstellen, bedeutet, 1,1,2-Triphenyl-n-propan- beziehungsweise 1,1,2-Triphenyl-n-prop-i-enderivate der allgemeinen Formel
A B
worin A und B sowie X und Y wie oben festgelegt sind, mit Halogeniden oder Sulfonaten der allgemeinen Formel
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VIII
worin IL. wie oben festgelegt ist land Z ein Halogenatom oder einen Kohlenwasserstoffsulfonyloxyrest darstellt, oder, im Falle daß R. einen Epoxy-(2- -hydroxy)-alkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wahlweise mit Diepoxyalkanen der allgemeinen Formel
worin η eine ganze Zahl von O bis 2 ist, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln umgesetzt werden oder
d) zur Herstellung von 1,1,2-Triphenyl-n-prop-i-enderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen A und B zusammen eine Valenzbindung darstellen, X und/oder Y für einen beziehungsweise je 1 p-Hydroxyphenylrest steht beziehungsweise stehen und R. einen Rest der allgemeinen Formel II, worin Rp und R-, unabhängig voneinander Jeweils für Wasserstoffatome beziehungsweise Alkylreste mit Λ bis 6 Kohlenstoffatomen stehen oder sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Alkylreste mit 1 bis 4- Kohlens ,offatocaen substituierten und/oder gegebenenfalls auch 1 oder mehr weitere Heteroatome aufweisenden, höchstens 8-gliedrigen beziehungsweise im Falle des Vorliegens von mehr als 1 Heteroatom höchstens
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e-gliedrigenheterocyclischen Best darstellen, "bedeutet, 1,1,2-Triphenyl-n-prop-1-enderivate der allgemeinen Formel
worin A und B wie oben festgelegt sind und X und/oder Y für einen beziehungsweise je 1 p-(Methoxymethoxy)-phenylrest und/oder p-Benzyloxyphenylrest steht beziehungsweise stehen, mit Alkoho!derivaten der allgemeinen Formel
R1-Q-M VI
worin R^ wie oben festgelegt ist und M für ein Alkalimetall steht, umgesetzt werden und danach die erhaltenen erfindungsgemäßen 1,1,2-Triphenyl- -n-prop-1-enderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen A und B wie oben"festgelegt sind und X und/oder Y für einen beziehungsweise je 1 p-(Methoxymethoxy)-phenylrest und/oder p-Benzyloxyphenylrest steht beziehungsweise stehen, am Methoxymethoxy- beziehungsweise Benzyloxyteil einer Ätherspaltung unterworfen werden oder
e) zur Herstellung von 1,1,2-Triphenyl-n-prop-1-enderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen A und B zusammen eine Valenzbindung darstellen,
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X und Y für je 1 identischen oder verschiedenen, gegebenenfalls in der p-Stellung durch ein Halogenatom, einen Methoxymethoxyrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzyloxyrest substituierten, Phenylrest stehen und R. einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Epoxyalkylrest mit 2 bis 6 Kohlen-• stoffatomen, einen Epoxy-(2-hydroxy)-alkylrest mit 4- bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Azidoäthylrest, einen Methoxymethylrest oder einen Benzylrest bedeutet, erfindungsgemäße 1,1,2-Triphenyl- -n-propanderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen A und B für je 1 Wasserstoffatom stehen und X, Y und R,. wie oben festgelegt sind, dehydriert werden oder
f) zur Herstellung von 1,1,2-Triphenyl-n-propan-
beziehungsweise 1,1,2-Triphenyl-n-prop-i-enderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen R^, für einen Rest der allgemeinen Formel II, worin Rp und/oder R^ einen beziehungsweise Je" 1 Halogenalkylrest mit Λ bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet beziehungsweise bedeuten, steht, erfindungsgemäße 1,1,2-Triphenyl-n-propan- beziehungsweise 1,1,2- -Triphenyl-n-prop-1 -enderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R^, für einen Rest der allgemeinen Formel II, worin R2 und/oder R, einen beziehungsweise je 1 Hydroxyalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet beziehungsweise bedeuten, steht, halogeniert werden,
worauf in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen 1,1,2-Triphenyl-n-propan- beziehungsweise 1,1,2- -Triphenyl-n-prop-1-enderivate der allgemeinen Formel I, soweit sie basisch sind, in Säureadditionssalze überführt
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werden oder gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze der 1,1,2-Triphenyl-n-propan- beziehungsweise 1,1,2-Triphenyl-n-prop-i-enderivate der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien Basen der allgemeinen Formel I oder in andere Salze überführt werden und/oder gegebenenfalls eine Trennung der erhaltenen Stereoisomergemische der 1,1,2-Triphenyl-n- -propan- beziehungsweise 1,1,2-Triphenyl-n-prop-i- -enderivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise von deren Säureadditionssalzen in die einzelnen Stereoisomere beziehungsweise ein Überführen einzelner Stereoisomere in Stereoisomergemische vorgenommen wird.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Phenoxyäthylhalogenid- beziehungsweise Phenoxyäthylsulfonatderivate der allgemeinen Formel III in inerten Lösungs- oder Verdünnungsmitteln, zum Beispiel Alkohol, wäßrigem Alkohol oder Aceton, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, zum Beispiel von Kaliumcarbonat oder eines Überschusses des als Reaktionsteilnehmer eingesetzten Amines, mit den Aminen der allgemeinen Formel IV erwärmt öder mit Alkalimetallaziden in Dimethylformamid oder noch vorteilhafter wäßrigem 2-Methoxyäthanol umgesetzt. Die gegebenenfalls erfolgende Reduktion der erhaltenen 1,1,2-Triphenyl-n-propan- beziehungsweise 1,1,2-Triphenyl-n-prop-i-enderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R^. für einen Azidoäthylrest steht, (Azidoderivate) zu den entsprechenden 1,1,2-Triphenyl-n-propan- beziehungsweise 1,1,2-Triphenyl-n-prop-i- -enderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen R^ für
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- gr
Rest der allgemeinen Formel II, deren Rp und R-, jeweils Wasserstoffatome bedeuten, steht, (Aminoderivaten) kann in an sich bekannter Weise mit Alkalimetallhydriden oder durch Hydrieren in Gegenwart von Palladium auf Kohle als Katalysator durchgeführt werden. Die gegebenenfalls erfolgende Überführung der erhaltenen 1,1,2-Triphenyl-n- -propan- beziehungsweise 1,1,2-Triphenyl-n-prop-i-enderivate der allgemeinen Formel I1 bei welchen R^ für einen Rest der allgemeinen Formel II, deren R2 und iL jeweils Wasserstoffatome bedeuten, steht, (Aminoderivate) in die entsprechenden 1,1,2-Triphenyl-n-propan- beziehungsweise 1,1,2-Triphenyl-n-prop-i-enderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R^ für einen Rest der allgemeinen Formel II, deren R~ und R, zusammen einen Guanidino-, Aminoguanidinobeziehungsweise Nitroguanidinorest darstellen, steht, (Guanidino-, Arinoguanidino- beziehungsweise Nitro-.guanidinderivate) kar η in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise mit 2-Alkyl-2-isothioharnstoffen, wie 2-Methyl-2-isothioharnstoff, 2-Alkyl-1- -amino-2-isothioharnstoffen, wie 2-Methyl-1-amino-2-isothioharnstoff, beziehungsweise 2-Alkyl-1-nitro-2-isothioharnstoffen, wie 2-Methyl-1-nitro-2-isothioharnstoff. Das Halogenatom, für welches Z in der allgemeinen Formel III stehen kann, kann ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom sein. Der Kohlenwasserstoffsulfonyloxyrest, für welchen Z in der allgemeinen Formel III stehen kann, kann ein Alkylsulfonyloxyrest, zum Beispiel Methansulfonyloxyrest, oder ein Arylsulfonyloxyrestj zum Beispiel ein, gegebenenfalls, beispielsweise durch 1 oder mehr Halogenatome oder Alkylreste, substituierter, Phenylsulfonyloxyrest, wie Phenylsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder p-Bromphenylsulfonyloxyrest, sein.
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Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die 1,1,2-Triphenyl- -n-propanderivate der allgemeinen Formel V in inerten Lösungsmitteln, zum Beispiel Benzol oder Dioxan, mit, vorteilhaft 1 bis 3 Mol, 2,3~Dichlor-5j6~dicyan-j1,4—benzochinon beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches umgesetzt und danach mit den Alkoholderivaten der allgemeinen Formel VI in bipolaren aprotonischen Lösungsmitteln, zum Beispiel D ime thy Iac et amid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder noch vorteilhafter in einem Überschuß der Alkohole der allgemeinen Formel R. - OH, von welchen sich die Alkoholderivate der allgemeinen Formel VI ableiten, auf Temperaturen von 100 bis 160°C erhitzt.
Nach der Variante c) -des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Phenole darstellenden 1,1,2-Triphenyl-n-propan- beziehungsweise 1,1,2-Triphenyl-n-prop-i-enderivate der allgemeinen Formel VII, vorteilhaft in Form ihrer Alkalimetallsalze, in Lösungsmitteln oder Verdünnungsmitteln, zum Beispiel Benzol oder Alkohol, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, zum Beispiel Alkalimetallhydroxide η oder Alkalimetallcarbonaten, mit den Halogeniden oder SuI-fonaten der allgemeinen Formel VIII umgesetzt.
Die Variante d) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorteilhaft analog der oben beschriebenen vorteilhaften Ausführungsform der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens durchgeführt und die gegebenenfalls danach erfolgende Ätherspaltung der erhaltenen erfindungsgemäßen 1,1,2-Triphenyl-n-prop-i-enderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen A. und B wie oben festgelegt sind und Σ und/oder Y für einen beziehungsweise je Λ p-(Methoxymethoxy)-phenylrest und/oder p-Benzyloxyphenylrest steht
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"beziehungsweise stehen, am Methoxymethoxy- "beziehungsweise Benzyloxyteil kann in an sich "bekannter Weise durch Behandlung mit Säuren oder mittels Reduktion durchgeführt werden.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Variante e) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird deren Dehydrierung vorteilhaft mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1V4-benzochinon in inerten Lösungsmitteln, zum Beispiel Benzol oder Dioxan, beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt (Org. Synth. Coll...Vol. 5, 4-28 bis 4-31).
Die Variante f) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann durch Umsetzen der erfindungsgemäßen 1,1,2-Triphenyl-npropan- beziehungsweise 1,1,2-Triphenyl-n-prop-1-enderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Rx. für einen Rest der allgemeinen Formel II, worin Rp und/oder H, einen beziehungsweise je 1 Hydroxyalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet beziehungsweise bedeuten, steht, in an sich bekannter Weise mit Halogenierungsmxtteln, zum Beispiel mit Thionylchlorid oder anderen üblichen Halogenierungsmxtteln, durchgeführt werden.
Das gegebenenfalls eriblgende Trennen von erhaltenen Stereoisomergemischen der erfindungsgemäßen 1,1,2-Triphenyl-n-propan- beziehungsweise 1 ,1,2-Triphenyl-n-prop-1- -enderivate in die einzelnen Stereoisomere kann durch übliche Verfahrensweisen, zum Beispiel durch fraktionierte Kristallisation, durchgeführt werden.
Das gegebenenfalls erfolgende Überführen von erfindungsgemäßen 1,1,2-Triphenyl-n-propan- beziehungsweise 1,1,2-Triphenyl-n-prop-i-enderivaten der allgemeinen Formel I, soweit sie basisch sind, in Säureadditionssalze kann durch Umsetzen der ersteren mit den passenden Säuren
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in inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden. Das gegebenenfalls erfolgende Freisetzen der 1,1,2-Triphenyl-n- -propan- beziehungsweise 1,1,2-Triphenyl-n-prop-i-enderivatbasen aus ihren Säureadditionssalzen kann durch Behandeln der ersteren mit starken Basen durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln III, V und VII des erfindungsgemäßen Verfahrens sind zum größten Teil neue Verbindungen, deren Herstellung in den Beispielen beschrieben wird.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, zweckmäßigerweise zusammen mit üblichen inerten pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoffen, enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben" nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische, insbesondere endokrine Wirkungen verschiedener Art, wie östrogene beziehungsweise antiöstrogene., Wirkungen und das Wachstum der durch 7»12-Dimethylbenz[a]anthrazen herbeigeführten experimentellen Mammatumore ausgezeichnet hemmende, Wirkungen.
Die endokrinen und tumorhemmenden Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden durch die folgenden
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Vergleichsversuche nachgewiesen.
Die antiöstrogene Wirkung wurde nach der Verfahrensweise von M. J. K. Harper und Mitarbeitern (J. Reprod. Fert. H [1967], 101)bestimmt. Es wurden 24 Tage alte unreife (infantile) weibliche Ratten wärend 3 Tage 1-mal täglich mit 5 /ng östradiol subkutan behandelt. Die Tiere waren in Gruppen von je 5 bis 10 Tieren unterteilt. Auch die je nach der Gruppe der Tiere betreffende zu untersuchende erfindungsgemäße Verbindung beziehungsweise Vergleichsverbindung wurde während 3 Tage 1-mal täglich verabreicht, und zwar peroral. Am 4— ten Tag wurden die Tiere getötet und das Gewicht der Gebärmutter beziehungsweise des Uterus wurde nach seiner beziehungsweise ihrer Reinigung bestimmt, Als Vergleichssubstanzen- dienten die anerkannt gut wirksamen 1-[4»-(2f' -Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-1,2-diphenyl-2- -chloräthylen [Clomifenjj und (Z)-1-[4'-(2' '-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl]-1,2-diphenyl-n-but-1-en {Tamoxifen} gleicher Wirkungsrichtung.
In der folgenden Tabelle I ist die antiöstrogene Wirkung (Hemmung der Uterotrop-Wirkung des östradioles) der untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen und Vergleichsverbindungen bei verschiedenen Dosen angegeben.
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--Ö6- Tabelle I
Antiostrogene Wirkung an unreifen weiblichen Ratten
Verbindung Verminderung des Gebärmuttergewichtes
in
bei
Dosis
von
0,1 mgAg/Tag '0,3 mg As/T ag
1,0 mg/kg/Tag
3,0 mg/kg/Tag! 10,0 mgAg/Tag j
threo-1-[4'-(2'' ,3" -Epoxy-n· -propoxy)-phenyl]-1^-diphenyle»3» 3-trifluor-n-propan - 3,0
-39
1-[4'-(2'·,3"'-Epoxy-n-pröpoxy)-phenyl]-1,2-diphenyl- -3«313-trifluor-n-prop-1-en
-29
-38
(E)-1t2-Diphenyl-3,3,3-trif luor-1 -{.A- · -[ 2 " -(bis-<2- -hydroxyäthy 1) -amino ) -äthoxy] -phenyl} -n-prop-1 -en
-59
-78
-66
O OO O
-67
■ -73
JTortsetzung der Tabelle I
Verbindung
,. Verminderung, des Gebärmuttergewichtes
in
bei
Dosis
von
0,1 mg/kg/Tag 0,5
1,0 mg/kg/Tag
5,0 mgAg/Pag
10,0 mg/kg/Tag
-er Cr,
O OO O
(E)-1,2-Dipheny 1-5,5,3-trifluor-1-{4'-[2"-(4" '-methylpiperazino)-athoxy] -phe nyl} -n-prop-1-en -65,2 ± 5,95
-71,9 - 1,81
-71,8 t 5,0
-72,2 i 5,5
1_[/μ_(2' · -Dimethylaminoäth oxy)-phenyl]-2-phenyl-5,5,5 -trifluor-1-(4-'''-methoxyphenyl)-n-prop-1-en
-52,8 ± 4,2 -52,2 ± 6,12
-60,8 i 2,15
-68,2 ± 5,52
-65,0 i 5,68
- "SS,
- -ge. -
Fortsetzung der Tabelle I Verbindung Verminderung des Gebärmuttergewichtes
in
%
bei
Dosis
von
0,3 mg/kg/D.ag 1,0 mg/kg/Tag
3,0 mg/lsg/Dag
10,0mgAg/Tag
1_[4i_(2· ' -Dimethylaminoäth.-oxy)-phenyl]-2-phenyl-3,3»3- -trlfluor-1-(4-' ' '-hydrosqypheny1)-n-prop-1-en
-37,0 ± 5,3
-35,7 i 3,85
,4 £ 8,61
-51,6 £ 3,49
-61,0 £ 3,9
CO O CO O
1,2-Diph.enyl-3,3,3-trifluor- _-1_J/i.· -[21 · -(2 '-hydroxy äthylamino ) -äthoxy ] -phenyl} —n- -prop-1-en
-26,5 £ 2,98 -49,2 £ 2,1
-68,5 £ 5,14
-60,4 £ 2,5
-51,0 £ 8,1
Fortsetzung; der Tabelle I
Verbindung
Verminderung des Gebärmuttergewichtes
bei
Dosis
von
1,0 mg/kg/Tag
3,0 mg/tg/Dag
1-[4'-(2''-Dimethylaminoäthoxy ) -phenyl] -1-phenyl-3 ,3,3- -trif luor-2-(4' -hy dr oxy phenyl) -n-prop-1-en
-61
CO CD OO CD
-[4-'-(2' '-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl]-3,3,3-trif liior- -1,2-bis-(4"''-hydroxyphenyl)- -n-prop-1-enhydrochlorid
-43
-50
-61
Fortsetzung der Tabelle I
Verbindung
Verminderung des Gebärmuttergewichtes
in
bei Dosis '
von
0,1 mg/kg/Tag
1,0 mg/kg/Tag
3,0 mg/kg/Dag
10,0 mgAg/Tag
-Cr Oo
CO O OO O
°| 1-[4'-(2·■-Diäthylaminoäth- -J I oxy ) -phenyl ] -1,2-diphenyl-
-2-chlorathylen
{ciomifen}
<Vergleichsver bindung)»·
-37,1 -67,7
-73,3
(Z)-1-[4'~(2M-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl]-1,2-diphenyl- -n-but-1-en
ί Tamoxif enl·
<^Vergleichsverbindung>
-45,6 £ 6,85 -55,2 £ 2,5
-60,9 £ 4,04
-70,9 £ 4,52
-68,6 £ 4,83
Die antiöstrogene Wirkung einiger der in der obigen Tabelle I gebrachten erfindungsgemäßen Verbindungen erreicht beziehungsweise übertrifft die entsprechende Wirkung der Vergleichsverbindungen 1-[4-' -(21 ' -Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-1,2-diphenyl-2-chloräthylen und (Z)-1- -[V-(2' '-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl]-1 ^2-diphenyl-n- -but-1-en. In einer peroralen Dosis von 1 mg/kg ruft die Verbindung ΐητβο-1-[4·-(2'' ,3''-Epoxy-n-propoxy)-phenyl]- -1,2-diphenyl-3,3»3-trifluor-n-propan nur eine unbedeutende antiöstrogene Wirkung hervor und bei Verwendung dieser Verbindung in einer peroralen Dosis von sogar 10 mg/kg beträgt die ant!Östrogene Wirkung auch nur 39%·
Die östrogene (uterotrope) Wirkung wurde nach der Verfahrensweise von R. J. Dorfman (Endocrinology 5j> [1954-]» 65) bestimmt. Es wurden weibliche Ratten (Alter 24 Tage) in Gruppen von je 5 bis 10 Tieren mit der je nach der Gruppe der Tiere betreffenden zu untersuchenden erfindungsgemäßen Verbindung beziehungsweise Vergleichsverbindung 1-mal täglich peroral behandelt. Am 4-ten Tag wurden die Tiere getötet und das Gewicht der Gebärmutter wurde nach ihrer Reinigung bestimmt. Als Vergleichssubstanzen dienten wiederum 1-[4'-(2*'-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-1,2- -diphenyl-2-chloräthylen [Clomifen^ und (Z)-1-[4-'-(2· '- -Dimethylaminoäthoxy) -phenyl ]-1,2-diphenyl-n-but-i-en ^Tamoxifen^ sowie ferner das sehr aktive 17-lthinyl- -3,17-dioxy-1 ^^-östratrien ^Ithinylöstradiolj .
In der folgenden Tabelle II ist die östrogene (uterotrope) Wirkung der untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen und Vergleichsverbindungen bei verschiedenen Dosen angegeben.
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Tabelle II Östrogene (uterotrope) Wirkung an unreifen weiblichen Batten
CO O O
Verbindung O 49,2+3,48 0,03Bg/ks/Iag Gebärmu
mg/
I
0,1 mg/kg/Iag 		ttergewicht
in
100 kg
bei
losls
▼on
0,3 BgAs^ae 		118,2+9,9 130,6+11,2 10,0ipe/3cs/XBg 20|0ag/][g/Tag 138,0
threo-1-[4l-(2" ,3'' -Epoxy-n-
-propo*j-)-phenyl]-1,2-dlphe-
njl-3,3i3-trlfluor-n-propan 		41,5+1,36 84,5+4,33 52,2+ 2,67 65,8+ 5,7 72,0+4,6 101,2+4,3 107,0+2,19 142,0+10,47
1-[4'-(2"',3''-Epoqcy-n-prop-
017)-phenyl]-1,2-diphenyl-
-3.3,3-trlfluor-n-prop-1-βη 		59,5+5,2 66 87,5+ 8,7. 90,8+ 5,4 95,0+3,14 104 106 128,4+5,83
(£)-1,2-Diphenyl-3,3,3-trl-
riuor-1-:.4'-[2"-(bie-<2- 		41,5 79 99 102 114
oxy!-phenyl}-n-prop-1-βη
O OO O
Fortsetzung der Tabelle II
CO O O
Verbindung O 0^>1 mg /lcg/tog 0,03 ig/lig/tog Gebärmi
1
0,1 mgAg/Xag 		lttergewioht
in
'100 kg.
bei,
losis
▼on
0,3 mg/kg^CaB 		1,0 OgAg/Bbb 3iOng4s/XBg 10,0DgA5/Tae
(i)-1,2-I)lphenyl-3,3,3-tri-
ηυοΐ-1-ΐ4·-[2' >-(4'"-methyl-
plf erailno)-attiox3r]-paenylj -n-
-prop-1-βη 		59,3+5,2 76,6+4,4 86,6+ 6,6 89,8+10,6 91,0+2,16 97,2+4,43 100,8+ 0,7 110,8i 6,18
1,?-Diphenyl-3,3,3-tririuor-1-
.J4>_[2 " -(2'-hydroxyäthylami-
no)-äthoxy]-pnenyij-a-prop-'V-en 		59,3+5,2 72,0+2,7 73,7+ 4,5 89,6+ 5,0 96,0+5,8 101,0+.1,9 99,4+4,07 112,2+ 8,0
1-[4'-(2' '-Dimethylaninoäthoaci-
-pheny 1 ] -i-pheiijrl-3,3 »3-tri—
fluor-2-(4'-hydroiyphenyl)-n-
-prop-1-βη 		59,3+5,2 83,9+4,7 79,5+ 5,4 76,0+ 3,4 92,2+1,6 95,8±3,67 102,8+5,2 106,0+ 3,4
CO CD OO O
Fortsetzung der Tabelle II
CO O O
O CD -J
Verbindung 0 I 0,03 KgAg/Big Gebärmu
ng/
I) 		ttergewicht
in
100 kg
bei
osis
von		 77,0+6,1 3,0ngAg/aiag 10,OmgAg/TaJ 20,0«g/kB/lis ;
-phenyl]-?,},3-trifluor-1,2-bla-
-(<»· · '-hydroxyphenyl)-n-prop-1-
-eciydrochlorld 		38,0+2,9 59,0+ 1,7 74,0+4,3 79,0+2,3 78,0+ 1,2
1_[i»<_(2"-Dläthylaminoäthoxy)-
-pbenjlj-i^-diphenyl^-chlor-
äthylen
{Cloaifen}
^ 7erglelchsve rbindung) 		41,5+1,36 107,3+ 6,4ö 94,4+ 2,35
.Fortsetzung der Tabelle II
CO O O
Verbindung 0 Gebärmuttergewicht Ο,ΟΙηβΛβ/ΟΟΒίβ 0,03B6/kB/a&g 0,1 mg/lcg/Tas 0,3 mgAe/Cag 1,0ogAB/l8B 3,OmgAg/3!ag 10,O)IgAgZTaE1 20,0»εΛΒ^ε 101,0 J
in
mg/100 kß
♦1,5+1,36 bei 75,0+3,76 79,0+ 2,67 102,3+ 4,35 96,2X 4,04 108,3+6,97 113,0+3,88 110,1+ 4,5
Dosis
von
i (Z)-1-[4'-(2"-DiBiethylajaino- 59,3+5,2 142,6+5,2 197,0+11,75 184,6+7,6 199,4+14,9 166,8+9,34 192^+ 4,3 212,2+11,8
ätho;qr)-phenjrl]-1,2-dlphenyl-
-n-but-1-βη
ί Taxoxlfen}
<VerRlelchsverbindung>
17-Λthin/l-3,17-dioxy-1,5,5-
-östratrien
{Äthlnylöatradiolij
<Vergleichaverbindung>
CD CO CD
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben im allgemeinen schwache Östrogene Eigenschaften oder ihre Wirkung ist in einem bestimmten Dosisbereich. (0,1 bis 1,0 mg/kg) ein wenig geringer als die entsprechende Wirkung des (Z)-1-[4'-(2' '-Dimethylamineäthoxy)-phenyl]-1,2-diphenyl- -n-but-1-enes [Tamoxif enes] . Die Dosis/Wirkung-Kurve der Verbindung threo-1-[4-'-(2' ' ,3' ' -Epoxy-n-propoxy)- -phenyl]-1,2-diphenyl-5,5,3-trifluor-n-propan ist von derselben des (Z)-1-[4'-(2''-Dime thy laminoäthoxy)-phenyl ]- -1,2-diphenyl-n-but-1-enes {Tamoxifenes} verschieden, und zwar ist sie ein wenig steiler. Im angewandten Dosisbereich (0,01 bis 0,3 mg/kg peroral) ist die östrogene Wirkung sogar geringer als die schwache agonistische Wirkung der antiöstrot,enen Mittel, wobei die maximal erreichbare Gebärmuttergewichtssteigerung die bei Verwendung von antiöstrogenen Mitteln erzielbare maximale Wirkung übertrifft. Bei den letzteren Verbindungen ist in den verwendeten höheren Dosen die antiöstrogene Wirkung bereits dominierend und unterdrückt die schwachen agonistischen Wirkungen.
Die die Abtrennung des luteiiisierenden Hormones anregende Wirkung wurde wie folgt bestimmt:
Es wurden in Gruppen von Je 4 bis 5 Tieren unterteilte unreife weibliche Hatten im Alter von 24 und 25 Tagen mit der je nach der Gruppe der Tiere betreffenden zu untersuchenden erfindungsgemäßen Verbindung beziehungsweise Vergleichssubstanz (Z)-1-[4!-(2" -Dimethylaminoäthoxy) -phenyl]-1,2-diphenyl-n-but~1-en in einer Dosis von 2x1 mg/kg subkutan behandelt. 2 Stunden nach der zweiten Behandlung wurden die Tiere verbluten gelassen
- 37 -
13001 1/0677 ORIGINAL INSPECT^
- yr-
und der Spiegel des luteinisierenden Hormones (LH-Spiegel) wurde aus dem Plasma mit Hilfe der strahlenunempfindlichen beziehungsweise radioimmunen Verfahrensweise gemessen. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle III zusammengestellt.
130011/0677
ORIGINAL INSPECTED
'Jabelle III
Den Spiegel des luteinisierenden Hormones (LH-Spiegel) im
Plasma erh.oh.ende Wirkung an unreifen weiblichen Ratten
Verbindung Änderung des Spiegels des luteinisierenden
Hormones (LH-Spiegels)
in
im Vergleich zum Blind- beziehungsweise
Kontrollversuch
threo-1-[4'-(2'',3''-Epoxy-n-propoxy)-
-phenyl]-1,2-diphenyl-3,3 > 3-trifluor-
-n-propan		 96
(E)-1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-1-{4'-
-[2' ' -(bis-<2-hydroxyäthyi)-amino)-äth-
oxy]-phenyl]-n-prop-1-en		 134
(E)-1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-1-{4'-
-[21'-(41·'-methylpiperazino)-äthoxy]-
-phenyl]-n-prop-1-en		 106
CO O OO CD
Fortsetzung der Tabelle III
Verbindung Änderung des Spiegels des luteinisierenden
Hormones (LH-Spiegels)
in
%
im Vergleich zum Blind- beziehungsweise
Kontrollversuch
1 ,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-1-\4'-[2"-(2'-
-hydroxyäthylamino)-äthoxy]-phenyl} -n-prop-
-1-en		 39
(E)-1,2-Dipheny 1-3,3,3-trifluor-2-[^-'-
-(21'-pyrrolidinoäthoxy)-phenyl]-n-
-prop-1-en		 53
(Z)-1-[4'-(2''-Dimethylaminoäthoxy)-phe-
nyl]-i, 2-dipheny l-n-but-1 -en
{Tamoxifen}
<(Vergleichsverbind-ang">		 117
CO O OD O
/us der obigen Tabelle III gellt also hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer subkutanen Dosis von 1 mg/kg den Spiegel des luteinisierenden Hormondes (HT-Spiegel) im Plasma von weiblichen Ratten wesentlich erhöhen.
Die auf hormonabhängige Tumore ausgeübte Wirkung der ».rfindungsgemäßen Verbindungen wurde nach der Verfahrensweise von P. Griswold und Mitarbeitern (Cancer Research [1966], 2 169) an durch 7,12-Dimethylbenz[a]anthrazen {DMBA} herbeigeführten Mammakarzinomen bestimmt. Die Behandlung wurde bei einem Tumorgewicht von 500 mg begonnen und während 1 Monat 3-mal wöchentlich mit einer peroralen Dosis von 20 mg/kg durchgeführt. Die Größe der entstandenen Tumore wurde nach der Verfahrensweise der obigen Verfasser und gemäß der Verfahrensweise von V. C. Jordan und Mitarbeitern (Europ. J. Cancer. 12 [1976], 419)mit einer Schublehre gemessen. Das Tumorvolumen wurde nach der Verfahrensweise von P. Griswold bestimmt. Die Messung der Tumore und Beobachtung der Tiere wurde 2 Monate lang nach dem Ende des BehandlungsZeitraumes fortgesetzt.
Zur Bewertung der Wirkung wurde ein relativer Effektivitätsindex eingeführt: Dieser wurde auf Grund der Zahl der endgültig beziehungsweise vorübergehend geheilten beziehungsweise eine dauerhafte oder kurze Remission zeigenden Tiere bestimmt. Die Auswertung erfolgte auf Grund der folgenden Zusammenstellung:
Endgültige Heilung 10 Punkte
Vorübergehende Heilung 8 Punkte Dauerhafte Remission 6 Punkte
Kurze Remission oder unverän-
derter Zustand 4 Punkt*
- 41 -
130011/0677
ORIGINAL INSPECTED
Die im Laufe der Behandlung eingetretene Änderung der durchschnittlichen Tumorzahl wurde auf Grund des folgenden Schlüssels bewertet:
Die Anfangstumorzahl wurde in
keinem Tier höher 8 Punkte
Die durchschnittliche Tumorzahl
wurde verdoppelt 6 Punkte
Eine größere Erhöhung der durchschnittlichen Tumorzahl wurde "beobachtet O Punkte
Die Summe der auf 2-fache Weise bestimmten Punktzahl wurde für Jedes Tier als Prozent der Punktzahl der eine endgültige Heilung hervorrufenden maximalen Wirkung ausgedrückt. Diese Werte stellen die relative Effektivität dar. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV zusammengestellt.
- 4-2 -
130011/0877
ORIGINAL INSPECTED
Tabelle IV
Wirkung'gegen durch 7,"12-Dimethylbenz[a]anthrazen herbeigeführte Mammakarzinome an Ratten
Verbindung
Gesund
endgültig vorübergehend
throo-1-[4'-(2·■,5''-Epoxy-n- -propoxy)-phenyl]-Λ ,2-diphenyl-31313-trifluor-n-propan
(E)-1,2-Dipheny1-3,3,3-tri fluor-1-[4'-[2· '-(bis-<2- -hydro2q7äthyi) -amino ) -äthoxy]-phenyl^—n-prop-1-en
(E)-1,2-Dipheny1-3,3,3-tri fluor-1-{4'-[2''-(4··'-methylpiperazino)-äthoxy]- -phenyl}-n-prop-1-en Wirkung
Remission
dauerhaft kurzdauernd
Unwirksam
Relative Effektivität in
Fortsetzung der Tabelle IV
co O O
σ>
Verbindung
I
I		 Wirkung Gesv
endgültig		 ind
vorübergeheni		 Remis jsion
"Vni γ» γ{\ R\\ ί»τγι fl		 Ilawirksam Relative
Effektivi
tät
in
>
1-[4'-(2' ' -D ime thy lamino äthoxy )-
-phenyl] -2-ph.enyl-3,3 ,3-tri-
£luor-1-(4·''-hydroxyphenyl)-
-n-prop-1-en		 2 1 Λ
3 		- Λ
3 		78
1,2-Dipheny1-3,3,3-trifluor-1-
J4'-[2' '-(2'-hydroxyäthylamino)-
-äthoxy]-phenyl}-n-prop-1-en		 2
3 		1
3 		Λ
3 		- 1
3 		78
(E)-1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-
-1-[4'-(2' '-morpholinoäth-oxy)-
-phenyl]-n-prop-1-en		 4 , - - - 90
OO O
Fortsetzung der Tabelle IV
ca ο ο
ο cn» -a —α
Verbindung Wirkung Ges\
endgültig		 vorübergehend Remis
dauerhaft		 3Sion
ki i ν 7^ ph firm Ί		 Unwirksam Relative
Effektivi
tät
in
%
(E)-I-O1 -(2' ' -Diäthylaminoäth
oxy )-phenyl] -1,2-diphenyl-3,3,3-
-trifluor-n-prop-1-en		 Λ
3 		- 3 - 1
3 		72
(E) -1-[ 4 '-(2"-Azidoäthoxy) -
-phenyl]-1,2-diphenyl-3,3 »3-tri-
fluor-n-prop-1-en		 2
3 		2
3 		1
3 		- - 85
(E) -1,2-Diphenyl-3,3 > 3-tr if luor-
_1-[4i-[2» '-(bis-<2' ' · -chlor-
äthyl)—amino ) -äthoxy] -phenyl^ -
-n-prop-1-en		 1
3, " 		1 • 1
3 		2 - 67
O OO
Fortsetzung der Tabelle IV
Verbindung Wirkung Gas\
endgültig		 I and
vorübergeheni		 Remif
dauerhaft		 jsion - Unwirksam Relative
Effektivi
tät
in
1-Phenyl-2-(4'-methoxyphenyl)-1-
-[4" -(2 · ' ' -dimethylaminoäthoxy)-
-phenyl]-3»313-trifluor-n-prop-
-1-en		 2
3 		- 2
3 		- 1
3 		70
(E)-1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-
_1- γ±'_[2'·-(nitroguanidine)-
-äthoxy]-phenyl}-n-prop-1-en		 - 1 3 1
3 		73
30011/0677 (Ζ)-1-[4'-(2·'-Dimethylamino-
äthoxy)-phenyl]-Λ ,2-diphenyl-
-n-but-1-en ,
^Vergleichsverbindung^		 2 "
3 		1
3 		- 3 70
Fortsetzung der Tabelle IV
Verbindung
Wirkung
Gesund
endgültig vorübergehen!
Remission
d&ueiiiaft
km? aiaiiemd.
Unwirksam
Relative
Effektivität
in
Unbehandelt (Blind- beziehungsweise Kontrollversuch)
CO
CD CO O OO O N)
\
3
Aus der obigen Tabelle IV geht also die überlegene Wirkung der erfindungegemäßen Verbindungen gegen durch. 7,12-Dimethylbenz[a]anthrazen ^DMBAJ herbeigeführte li'ammakarzinome an Ratten hervor. ■
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Arzneimittelpräparaten vorliegen. Die in diesen enthaltenen Träger- und/oder ^ilfsstoffe können fest oder flüssig sein. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können vorteilhaft in Form von zur peroralen Verabreichung geeigneten Zubereitungsformen, zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Pulvergemischen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen oder Elixieren, oder als zur parenteralen Verabreichung geeigneten Zubereitungsformen, zum Beispiel Lösungen oder Suspensionen, vorliegen. Sie können als übliche inerte feste oder flüssige Träger zum Beispiel Stärke, Milchzucker, Magnesiumstearat, Siliciumdioxid, Magnesiumcarbonat, Polyvinylpyrrolidon und/oder Wasser enthalten. Als weitere in der Pharmazie übliche Hilfsstoffe können sie zum Beispiel Emulgiermittel, Dispergiermittel, Netzmittel, das Zerfallen beziehungsweise Zergehen fördernde Mittel und/oder Puffer enthalten. Der Wirkstoffgehalt der erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate beträgt im allgemeinen 0,05 bis 98 Gew.-%.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können nach an sich bekannten üblichen Verfahren der pharmazeutischen Industrie bereitet worden sein.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können sowohl in der Humantherapie als auch in der Tierheilkunde zur Beeinflussung des endokrinen Systemes und zur Hemmung des
- 48 -
130011/0677
Wachsturnes der induzierten experimentellen Tumore verwendet werden.
Die tägliche Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hängt von mehreren Faktoren, zum Beispiel dem Zustand des Patienten, der Schwere der Krankheit und der Wirksamkeit der betreffenden Verbindung, ab. Zweckmäßig beträgt die tägliche perorale Dosis etwa 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Sie kann aber je nach dem Fall auch unterhalb oder oberhalb dieses Bereiches liegen.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. In diesen bedeuten der Ausdruck
"-propan" "-n-propan" und der Ausdruck "-propen"
"-n-prop-1-en".
13001 1/0677
Baispiel 1
Herstellung von erythro- und fahreo-lt2-Diphenylluor- l--/4"-(2-porpbol·^no-äthoxy)-pher^yl7-pΓopan
1,20 g (2,67 Millimole) erythro-l-^4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl7-l,2-diphenyl-3f3»3-trifluor-propan werden mit 4,80 g Morpholin zum Sieden erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch
Il
wird mit 50 ml Äther verdünnt und mit Wasser neutral gewaschen. Die ätherische Lösung wird filtriert, zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Hexan kristallisiert. Es werden 1,02 g (83,6 %) des erythro-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-^i-{2-morpholino-äthoxy)-phenyl7-propans erhalten. F.: 112-115 C.
Analyse (auf die Formel C21-J1H28F^NO2)":
berechnet: C% = 71,19, H% = 6,20, F% = 12,51, Wo = 3,08; gefunden: C% = 71,07, H% = 6,37, Έ% = 12,71, Wo = 2,97.
3,60 g (8 Millimole) threo-l-/,4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl7-l,2-diphenyl-3,3,3-fcrifluor-propan werden mit 14 g Morpl olin zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird, wie oben angegeben, aufgearbeitet. Das erhaltene threo-1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-/5-(2-morpholino-äthoxy)-phenyl7-propan wird aus Hexan kristallisiert. Ausbeute: 2,85 g (78,3 %)·
F.: 88-910O.
Analyse (auf die Formel C2P7H28F^NO2) :
berechnet: C% = 71,19, H% = 6,20, F% = 12,51, N% = 3,08} gefunden: C% = 71,24, U% = 6,44, F% = 12,45, N% = 3,03.
Do« ale Ausgangsstoff verwendete erythro- und threol_/24L(2-Brom-äthoxy)-ph-rxyl7-l,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propan
- 50 -
130011/0677 COPV
kann folgendermaßen hergestellt werden:
Einer Lösung von 27 g (1,17 g-Atome) Natrium und
It
500 ml wasserfreiem Äthanol wird bei 0-2 C eine Lösung von ' 456 g (1,17 Mole) Benzyl-triphenyl-phosphonium-chlorid /G. Wittig: Chenu Ber. 8_Z, 1318 (1954.17 und I5OO ml wasserfreiem
- ti
Äthylalkohol zugesetzt, worauf das Gemisch mit einer Lösung von 204- g (1,17 Mole) 2,2,2-Trifluor-acetophenon und 100 ml
Il
wasserfreiem Äthylalkohol vermischt wird. Das Reaktionsgemisch wird eine Nacht stehengelassen, danach eingedampft, der Rückstand mit 800 ml Petroläther vermischt, filtriert und gewaschen· Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand einer Vakuumdestillation unterworfen. Jfs weiden 268 g [92,5 %) des . l,2-Diphenyl-3,3»3-trifluor-propens erhslten. Siedepunkt:' 1O7-1O9°C/O,2 Hgmmj F.: 58-6I0C.
15 .... Analyse (auf die Formel Gi5£LllF3^:
berechnet: C% = 72,57t BS6 = 4,47, FS6 = 22,96; gefunden:- C% = .72,49, H% = 4,23, F% = 23,20.
268 g (1,08 Mole) des obigen Produktes werden in Gegenwart eines 10 #-igen Palladium/Kohle-Katalysators in 4000 ml Essigsäure, bei 200C 6-8 Stunden.lang hydriert. Die . Lösung wird eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 252 g (93i3 %) des 1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-propans erhalten. Siedepunkt: 94-960C/
on
0,1 Hgmrn; nju = 1,5100·
25 Analyse (auf die Formel C^H^F^):
berechnet: C% = 71,98, HSS = 5i26, F% = 22,75?. gefunden: C% = ^.,12, Wo = 5,44, Έ% = 22,50.
250 g (1 Mol) des obigen Produktes werden in 2500 ml Kohlenstofftetrachlorid gelöst, wonach 5 g (0,02 Mol) Ben-
JO zoylperoxyd und dansch eine Lösung von 176 g (1,1 gMol)
13001 1/0677 - 51 -
Brom in 5OO ml Kohlenstofftetrachlorid innerhalb 50 Minuten bei 5O0C zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt, mit einer . Natriumthiosulfat-Lösung, einer Natriumhydrogenkarbonat-Lösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rück-
tl
stand wird aus 1260 ml Athenol kristallisiert. Bs werden 14-0 g des erythro-l-Brom-l,2~diphenyl-5,3,3-trifluor-propans erhalten. Ausbeute: 42,6 %. F.: 164-165°C.
Analyse (auf die Formel cX5%2BrI13^ J
LO berechnet: C% = 54,73. H% = 5,67, Br% = 24,28, F% = 17,32j gefunden: C% = 54,97, H% = 3,93, Br% = 23,98, F% = 17,36.
Die Mutterlauge wird auf ein Drittel des Ursprungliehen Volumens eingedampft. Das ausgeschiedene Produkt wird ebfiltriert. Bs werden I30 g (39,5 %) des threo-l-Brom-1,2-' L5 diphenyl-3,3,3-trifluor-propans erhalten. F.: 91-940C.
Analyse (auf die Formel C^H^BrF,):
berechnet: C% = 54,73, Wo - 3,67, Br% = 24,28, F% = 17,32; gefunden: C% - 54,86, H% = 3,82, Br% = 24,01, F% = 17,27.
Die Struktur der obigen Verbindungen wurde mit den 20 NMR Spektren bestätigt.
270 g (0,82 Mole) des obigen erythro- und threo-Isomerengemischeswsräen in 25ΟΟ ml Anisol gelöst. Der Lösung werden unter Rühren bei 60C 110 g (0,83 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid zugefügt und das Gemisch wird eine Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit einer Mischung von 4 kg Bis und 600 ml 36 %-iger Salzsäure vermiacht und mit 3 1 Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumhydrogenkarbonat und V/asser gewaschen, getrocknet und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wird aus 750 ml Ieopropanol kristallisiert. Das erhaltene Rohprodukt
130011/0677 -52-
(162 g, 55 %t P·: 121-1260C) wird aus I5OO ml Isopropanol nochmals kristallisiert. Es werden IO9 g (37 %)■ des fchrao-l,2-Diphanyl-3,3,3-trifluor-l-(4-methoxy-phenyl)-propans erhalten.. F.: 129-1510C.
Analyse (auf die Formel C22H1QF5O):
berechnet: C% - 74,14, H% = 5,37, F% = 16,00} gefunden: C% = 74,08, H% = 5,47, F% = 15,75.
Spektrumangaben: \) CH 3050, 3025, 2995» 2950, 2925,
29OO, 2830 10 - V>c=0 1605, 1580, 1508
t Ar 808' 786» 7^8» 7°2
CH(CP5) « *.23 (m), OH s 5.60 (S), IH
3
15 .. iTAr = 6,7-7,3 (m), MH
Die Mutterlauge der ersten Kristallisierung wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand mit 3°0 &1 Hexan vermischt und filtriert. Das erhaltene Rohprodukt (96 g-, 27%,. F.: 89-1010C) wird aus 960 ml Isopropanol mehrmals kristall!- siert. Es werden 41,4 g (14 %) des erythro-l^-Diphenyl^tJi?- trifluor-l-(4-methoxy-phenyl)-propans erhalten. F.: 108-1110C,
Analyse (auf die Formel C22H19F30^ s berechnet: C% = 7^,14, HS6 = 5,37, F% = 16,00} gefunden: C% = 74,23, H% = 5.18, F% = 16,17. Spektrumangaben: Ό CH 3090, 3060, 3025, 3010, 2960,
2940, 2915, 2840
v/c=c 1658, 1612, 1590, 1513, 1500 fAv 808, 790, 762, 708, 702
CrCH(Ar) ο s 4,60 (d), IH
r ;
30 c OCH, = 3,60 (s), 3H
1 30OfI /0677
- 53
1Η
6 (m), 14Η
100 g (0,28 Mol) threo-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluo3S-1-(4-ßisthoxy-phenyl)-propan werden mit 300 g Pyridin-hydrochlorid 5 Stunden 1*ng bei 200-2200C erwärmt, dann abgekühlt, mit 700 al Chloroform verdünnt und mit Wasser neutral gewaschen. Die Lösung wird filferiert, eingedampft, der Rückstand aua einem Gemisch voa Chloroform und Hexan (1:2) kristallisiert· Ea werden 85,7 g (90 %) des threo-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluorl-(4-hydroxy-phenyl)-propans erhalten. F.: 123-135°C.
Analyse (auf die Formel Oo-jH-jnF^O) : berechnet:. C% - 73,67, H% = 5,01, Έ% = 16,65; gefunden: C% = 73,56, H% = 4,92, F% = 16,78.
40 g (0,11 Mol) erythro-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluorl-(4-methoxy-phenyl)-propan werden in der im obigen Absatz beschrieben Weise mit 120 g Pyridin-hydrochlorid umgesetzt. Das erhaltene erythro-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyphenyl)-propan wird aus einem Gemisch von Chloroform und Hexan (1:2) kristallisiert. Bs werden 32,5 g (84,5 %) dieses Produktes erhalten. F.: 114-1170C. j
Analyse (auf die Formel Opl^lT^^^ : '■
berechnet: C% = 73,67, H% = 5,01, F% = 16,65; .. ■
gefunden: C% = 73*52, H% = 4,97, F% = 16,71. J
Bin Gemisch von 85,6 g (0,25 Mol) threo-l,2-Diphenyl-3»3»3-trifluor-l-(4-hydroxy-phenyl)-propan, 400 ml 1,2-Dibromäthan und 18,5 g (0,33 Mol) gepulvertem Kaliurahydroxid werden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1,5 1 Dichlormethan verdünnt, mit 10 %-iger Salzsäure und Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel und das überschüssige 1.2-Dibrom-äthan wex*den unter vermindertem Druck
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entfernt und dar Rückstand wird aus Benzol kristallisiert.
Ea werden 97*7 S (87 %) des I lire 0-1-/4-(2-Brom-äfchoxy)-phe nyl7--l,2~diphanyl-3,3,3-trifluor~propans erhalten. F.: 144-1510C.
Analyse (auf die Formel C25H20BrF5O):
berechnet: C% = 61,48, H% = 4,49, Bx% = 17,78, F% = 12,68; gefunden: C>5 = 61,55, H% = 4,57, Br% = 17,63, S% = 12,71.
30 s (87,6 Millimole) erythro-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxy-phenyl)-propan werden mit 1,2-Dibrom-äthan auf die im vorherigen Absatz beschriebene Weise umgesetzt. Das erhaltene erythro-l-/4-(2-Brom-äthoxy)-phanyl7-l,2-diphenyl-3,3,3-trifluor~propan wird aus Benzol kristallisiert. Ausbeute: 27,9 g (71 %). F.: 13O_133°C.
Aialyse (auf die Formel C25H20BrF5O): ' ·
berechnet: C% = 61,48, H% = 4,49, Br% = 17,78, F% = 12,68; gefunden: C% - 61,60, Έ% - 4,63, Br% = 17,60, F% = 12,77. Beispiel 2
Herstellung von threo«-l,2-Diphenyl-3t3>3-"trifluor-l-Z4^(2-/2-hydroxyäth,yl-apiQo/-äthoxy)-phenyl7-propan /
_6,74 g (15 Millimole) threο-1-ß-(2-Brom-äthoxy)-phenyl7-l^-diphenyl-^j^iJ-fcrifluor-propan (hergestellt nach Beispiel 1) und 9,15 g (I5O Millimole) 2-Amino-äthanol we-rden in I5 ml 2-Methoxy-äthanol eine halbe Stunde lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 200 ml Chloroform verdünnt, mit V/asser gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von.
Benzol und Hexan (1:1) kristallisiert. Es werden 4,32 g (67 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 120-1220C.
Analyse (auf die Formel C25H25F52 berechnet: C% = 69,90, HJS = 6,10, Έ% = 13,27, Wo = 3,26; gefunden: ' C% = 69,71, H% = 6,15, FfS = 13,17, W> = 3,35.
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OBlGJNAL INSPECTED COPY '
Herstellung; von erythro-l,2-Dipbonyl-3,3,3-fcrifluor-1-/4-(2-/bis-(2-hydroxyäbhyl)-araino/-äbho:x:y)-pheDyl7-prop3nhydrochlorid
8,98 g (20 Millimole) erybhro-l-/4-(2~Brom-äthoxy)-phenj17-1,2~diphenyl-3,3,3-trifluor-propan (hergestellt nach Beispiel 1) werden in 42 g (400 Willimole) Diabhanol-amin gelöst und eine halbe Stunde lang auf 100-1200C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise aufgearbeitet und der Rückstand,aus einem Gemisch von chlorwasserstoffhaltigem Isopropanol und Äther (Volumverhältnis 1 : 2) kristallisiert. Es werden 5,98 g (58,7%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 19O-195°C.
Analyse (auf die Formel G0nHx, CIF-,NO-,):
<=■( pl t> 3
berechnet: C% = 63,59, H% = 6,13, Cl% = 6,95, F% = 11,18,
Wo = 2,75;
gefunden: C% = 63,41, H% = 6,29, F% = 10,98, Cl% = 7,08,
N% = 2,80. Beispiel 4
Herstellung von erTthro-l,2-Diphenyl-3^3,3-trifluor- · l-/4-( 2-/bis-( 2-chloräthyl) -amino/-äbhoxy) -pheny^-propanhydrochlorid
2,04 g (4 Millimole) erythro-1,2-Dipheny1-3,3,3-trifluor-l-^4-(2-/bis~( 2-hydroxyäthyl) -aminoZ-äthoxy) -phenyl/-propan-hydrochlorid (hergestellt nach Beispiel 3) werden in 10 ml Chloroform mit 3 ml (40 Millimole) Thionylchlorid 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Der Überschuss von Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und Äther (Volunverhäl-fcnis 1:2) kristallisiert. Es werden 1,16 g (53%) der im Titel genannten 1 . - 56 -
1 30011/0677
Verbindung erhalten. F.:
Analyse (auf die Formel C27H29Cl5F5NO):
berechnet: C% = 59,30, H% = 5,34, 01% = 19,4-5, E% = 10,42,
N% = 2,56j gefunden: C% = 59,16, E% = 5,53, Cl% = 19,32, F% = 10,60,
N% = 2,62. Beispiel 5
Herstellung von arythro-l-/4*-(2~Azido-äthoxy)-phenyl7- ' 1f2-diphenyl-3, 3 t 3-trifluor- propan
11,2 g (25 Millimole) eryfchr0-1-/4-{2-Brom-äthoxj)-phenyl7-l,2-diphenyl-3',3,3-trifluor-propan (hergestellt nach Beispiel l) werden in 112 ml 2-Methoxy-äthanol .gelöst und die lösung mit einer Lösung von 3,25 g (50 Millimole) Natriumazid und 11 ml Wasser vermischt. Das Reaktionsgemisch wird" zur Trockne eingeengt und durch Entfernen von 30 ml Toluol lösungsmittelfrei gemacht. Der feste Rückstand wird mit Wasser verrieben, filtriert und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird aus Äthanol zweimal umkristallisiert.' Bs werden 7,83 g (76 %) eier im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 144-1480O.
Analyse (auf die Formel 023H20F5NyD):
berechnet: C% - 67,14, HJS = 4,90, F% = 13,85; M = 10,21} gefunden: C% = 67,35, B% = 5,12, Έ% = 13,94-, Wo = 10,06.
Beispiel 6
Herstellung von erythro-l-/4-(2-Amino-äthoxy)-phenyl7-
1 t2-dipbenyl-3 ^ 3«3-fcrif luor-propan
5,15 g (12,5 Millimole) erythro-l-/^4-(2-Azido-äthoxy)-
phenyl7-1,2-diPfcLeny1"5»5»5~trifluor'"propan (hergestellt nach Beispiel 5) werden in einem Gemisch von 100 ml Methanol und 40 ml Tetrahydrofuran in Gegenwarb eines 5 vS-igen Palladium-
13 0 0 11/0677 - 57 -
Kohle-Katalysators ungefähr eine Stunde lang hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert. Es werden 3,86 g
(80,2 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.:
125-1270C
Analyse (auf die Formel C25H22F5NO): 1
berechnet: C% = 71,67, B% = 5,75, F% = 14,80, N% = 3,63} gefunden: C% = 71,87, H% = 5,71, Wo = 14,80, N% = 3,54.
Beispiel 7
Herstellung; von (B) -l-/%-( 2-A ζ ido-äthoxy) -pheny l7- 1,2-diphenyl-3«313-trif1uor-propen
9,83 g (22 Millimole) (E)~l-^4"-(2-Brom-äthoxy)-phenyl7-l,2-diphenyl-3,3»3-trifluor-propen werden in 100 ml 2-Mgthoxy-äthanol gelöst, und die Lösung wird mit einer Lösung 15 von 2,86 g (44 Millimole) Natriumazid und 10 ml Wasser vermischt· Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang zum Sieden erhitzt und auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise aufgearbeitet. Nach zweimaliger Umkristallisierung aus Äthanol werden 7,40 g (82 %) der im Titel genannten Verbindung er-20 halten. F.: 73-750C
Analyse (auf die Formel Go^lß^^fö :
berechnet: C% = 67,4-7, H% = 4,43, F% = 13,92, N% = 10,27» gefunden: C% - 67,61, Ή% - 4,45, F% = 13,77, Wo = 10,11.
Das als Ausgangsstoff verwendete (B)-1-^4-(2-Bromäthoxy)-phenyl7-l,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propen wird
folgendermaßen hergestellt:
Bine Lösung von 44,7 g (0,1 Mol) threo-l-/.4^-(2-Bromäthoxy)-phenyl7-l»2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propan (Beispiel 1) in 225 ml Benzol wird mit 45,4 £ (0,2 Hol) 2,3-Dichlor-
5,6-dicyäno-l,4-benzochinon ^Ü.V/'alker et al.: J. Org. Chem.
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L -· INSPECTED
, 3240 (196517 unter Rühren pO Stunden lang zum "Sieden erhitzt. Das Resktionsgemisch wird abgekühlt und das ausgeschiedene 2,3-Dicb-lor-5,e-dicyano-l,4-hydrochinon abfiltriert. Der Rückstand wird mit 100 ml Chloroform vermischt und das ausgeschiedene 2,3-"Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon abfiltriert· Der Rückstand wird mit 400 ml Chloroform verdünnt, mit einer 10 %-igen Natriumhydrogenkarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus 220 ml Äthanol kristallisiert. Das erhaltene Rohprodukt (Gewichtsverhältnis des E-Isomers zum Z-Isomer = = 4:1, 34,4 g, 77%, F.: 110-1180C) -'ird aus 200 ml Äthanol nochmals umkfistallisiert. Bs werden 29»5 g (66 %) des (B)-Isomers erhalten. F.: 118-1200C.
"Analyse (auf die Formel C^H^BrF^O) :
berechnet: C% = 61,67, B% = 4,06, Br% = 17,87, S# = 12,74} gefunden: C% = 61,80, H% = 4,15, Br% = 17,59f ϊ% = 12,90. Die Mutterlauge des obigen Produktes wird eingedampft und der Rückstand aus Äthanol mehrmals umkrista.llisiert. Es. werden 2,14 g (4,8 %) des (Z)-1-/2M2-Brom-äthoxy)-phenyl/-
l,2-diphenyl-5,3,3-trifluor-propens erhalten. F.: 135-138°C Spektrumangaben:
Isomer (B): 0CR = 3060, 3020, 2920, 2900, 2850 ·
fAv = 815, 822, 758, 705
^0CH2 ~ ^
25 C^rCH2= 5^ it). 2H
/Ar = 6,4-7,4 (m), 14H
Isomer (Z): JCE = 3080, 3060, 3030, 2935, 2870 ^C=C = 1610I^10
Γαγ = 832> 7?°* 76Of 715 30 " - cTf^xr = 4,28 (t), 2H
130011/0677 -59-
= 5,59 (t), 2H = 6,8-7/1· (m), 14H Beispiel 8
Herstellung von (E)-l-A-(2-Amino-äthoxy)-phenyl7'-l,2-. dipheny1-5*3f3~trifluor-propen
7,4Og (18 Millimole) (E)-l-£4"-(2-Azido-äthoxy)-phenyl7-l,2-diphenyl-3»3,3-fcrifluor-propen (Beispiel 7) werden in
100 ml Methanol in Gegenwart eines 5 %-igen Palladium-Kohle--Katalysators ungefähr eine Stunde lang hydriert. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstands aus Hexan kristallisiert· Es werden 3,63 g (52,3 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 71-760C.
Analyse (auf die Formel C35H qF,NO) :
berechnet: C% = 72,05, Έ% = 5|26, F% = 14,87, H% = 3»65; gefunden: C% = 72,36, HSS = 5,30, Έ% = 14,80, K% = ^,52. Beispiel 9
Herstellung von (E)-l,2-Diph6nyl-3,3,3-trifluor-l- /T\—[ 2-morpholino-äthoxy) >-phenyl7-pr open
3,34 g (7,5 Millimole) (E)-1-/Jh-(2-Brom-äthoxy)-phenyljl,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propen (hergestellt nach Beispiel 7) werden mit 13 g Morpholin eine Stunde lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 1 angegebene Weise aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird aus Hexan
kristallisiert. Es werden 2,80 g (82,4 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 84-890C.
Analyse (auf die Formel C
berechnet: C% = 71,511 H% = 5,78, F% = 12,57, H% = 3|O9| gefunden: C% = 71,80, Ή% = 5,98, F% = 12,70, N% = 3,28.
- 60 -
13001 1 /0677
ORIGINAL INSPECTED
30308O2» —
Betspiel 10
Herstellung von (E)-I.2-Dipbenyl-5«3»5-trifluor-/4-me thyl-pipera zino/-a* thcxy) -ph6nyl7-propen ■ 4,47 g (10 Millinole) (E)-1-/3"-(2-Brom-älhoxy)-phenylJ7_lJ2-diphenyl-3,3»3-trifluor-propen (hergestellt nscli Beispiel 7) werden in 80 ml wasserfreiem Äthanol mit 4,0 g IT-Me thyl-pipera ζ in 6 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Daa Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt und auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet. Fach Eristallisierung aus Hexan werden 3,4-5 g (74 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 94-970C.
Analyse (auf die Formel CpgE^gF^N2O):
berechnet: C% = 72,08, H% = 6,27, Έ% = 12,22, N& =. 6,00| gefunden: C% = 72,27, H% = 6,32, Έ% = 12,28, K% = 5,77-Beispiel 11 .
Herstellung: von (B)-1^2-Diphenyl-3,3i3-trifluor-l- -/4-( 2-hydroxy-äthyl) -piperaz ino/-äthoxy) -phenylZ-proper
1",79 g (4 Millimole) (E)-l-/,4^(2-Brom-äthoxy)-l^-diphenyl^^^-trifluor-propen (Beispiel 7) werden mit 10,4 g l-(2-Hydroxy-äthyi)-pipera2in eine Stunde lang zum Sieden erhitz t. Das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 1 angegebene Weise aufgearbeitet. Das Produkt wird aus Haxan kristallisiert. Es werden 1^55 g (68 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 79-81°C. Analyse (auf die Formel c 2QH3iF3N202^:
berechnet: C% = 70,14, H3S = 6,29, F% = 11,48, N% = 5,64; gefunden: C% = 70,15, H% = 5,65, F% = 11,36, K% = 5,48.
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130011/0677 COP^
Beispiel 12
Herstellung von (E) -l,2-Diphenyl-3,3t3-fcrif lüor-l-/^-(2-/2~hydxoxy-ät;hylamino/-äfchoxy)-pheriyl7-propen
6,71 S (15 Millimole) (E)~l-£4"_(2-Brom-äthoxy)-phenyl7-l,2-diphenyl-3,3»3-fcrifluor-propen (Beispiel 7) werden in eiuem Gemisch von 9,15 S 2-Amino-äthanol und 15 ml 2-Methoxyäthanol gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang zum Sieden erhitzt und auf die im Beispiel 2 angegebene Weise aufgearbeitet. Das erhaltene Produkt wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan (Volumverhältnis 1:1) kristallisiert. Es werden 5»29 g (83 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten.
F.: 96-98pC.
Analyse (auf die Formel C25H2^F5NO2):
berechnet: C% = 70,24, H% = 5,66, F% = 13,33, N% = 3,28; gefunden: C% = 70,42, H% = 5,80, F% = 13,39, Wo - 3,23. Beispiel 13
Har3tellunp; von (E)-l,2-Diphenyl-3,5;3-trifluor--l-/4*-(2-/bis-(2-hydroxy~äthyl)-amino/-äthoxy)-phenyl7-propen
7115 S (16 Millimole) (J?)-l-^4-(2-Brom-äthoxy)-
phenyl7-l|2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propen (Beispiel 7) werden in 16,8 g Diethanolamin eine halbe Stunde lang auf 120-1400C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird,, wie im Beispiel 2 angegeben, aufgearbeitet. Nach Kristallisierung aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan (VdliMveriälfcnis 1:1) werden 5£6 g (7590 cLer im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 113,5-1160C.
Analyse (a uf die Formel C2r7H28F3N03^ : berechnet: C% = 68,73, H% = 5,99, γ% = 12,09; gefunden: C% = 68,75, HJS = 5,78, Έ% = 12,13.
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COPY
Beispiel 14
Hera bell ιιη,ς von (B^l^-Diphenyl-^^-trifl ucr-l~ /^,(2-/big~(2-chlor-ät;hyl·)-amino/-äthoxy)-pheIlyl7--propcIl
2,36 g (5 Millimole) (E)-l,2-Diphenyl-3,3,3-trif Ιιτιγ-Ι-/^ (2-/bis~(2-hydroxy-äthyl)-amino/-äthoxy)-phenylT-proE- n (Beispiel 13) werden in 12 ml Chloroform mit 3,6 nil (50 Milli-' mole) Thionylchlorid 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Der Überschuss an Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Hexan kristallisiert. Bs werden . 1,90 g (74,7 %) der im Titel genannten Verbinduug erhalten. F.: 74-76°C.
Analyse (auf die Formel CgnlLjgCloFJTO)·: · berechnet: C% = 63,79, B3& = 5,15, Cl% = 13,95, F% a 1-1,21, B%·= 2,751-gefunden: C% = 64,03, H% = 5,03, Cl% = 14,00, FjS = 10,93, "
Wo = 2,75, Beispiel 15
Herstellung von l-/4^-(2-Azido-äthoxy)-phenyl7-lphenyl-3« 5 < 5-trifluor-2-(4-fIuor-phenyl)-propen 11,63 g (25 Millimole) l-^4V(2-Brom-äthoxy)-phenyl7-l-phenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fluor-phenyl)-propen werden analog der Verfahrensweise des Beispieles 5 in das entsprechende Azidoderivat überführt. Nach Kristallisierung aus Äthanol werden 8,54 g (80 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 62-640C, Analyse (auf die Formel C23H14E4N30^:
berechnet: 0% - 64,63, Wo = 4,01, Έ% = 17,78, 13% = 9,83? . gefunden: C% = 64,71, HjSi = 4,13, FtS = 17,74, Wo = 9,63.
Das als Ausgangsstoff verwendete l-^4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl7-l-phenyl-3,3,3-trif luor-2-(4-f luor-phenyl)-propen wird analog den Beispielen Λ und 7
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herge.. teilt:
4'-Fluor-2,2,2-trifluor-acetophenon /ß.E. Herkea.et
al.: J. Org. Chem. £2, I3II-I8 (1967)7 wird in einer Lösung
tt
von Natriumäthylot und Äthanol mit Benzyl-triphenyl-phoGphonium-
Chlorid umgesetzt. Daa l-Phenyl~3,3,3-trifluor~2-(4-fluorphenyl)-propen wird in einer Ausbeute von 91 % erhalten. Siedepunkt: 110-114°C/0,2 Hgmmj F.: 0
Analyse (auf die Formel C-,
berechnet: C% = 67,67, HSS = 3,79, F% = 28,54; LO gefunden: C% =67,83, HJS = 3,90, F% = 28,33.
Daa obige Produkt wird in Gegenwart eines Palladium-• Kohle-Katalysatora hydriert. Daa l-Phenyl-3,3,3-trifluor-2-(4—fluor-phenyl)-propan wird in einer Ausbeute von 91,7% erhalten. Siedepunkt: 100-104°C/0,2 Hgmm, n^° = 1,4980. .. L5 Analyse (auf die Formel C-,cH-,ρ^/ι) ί
berechnet: Q% = 67,16, H% = 4,51, F% = 28,33} gefunden: C%. = 67,30, H% = 4,68, F% = 28,18..
Das erhaltene Produkt wird in Kohlenstofftetrachlorid
Il
bromiert. Nach Kristallisierung aus Äthanol wird das 1-Broml-phenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fluor-phenyl)-propan in einer
Ausbeute von 48,2 % erhalten. F.: 144-1460C. Analyse (auf die Formel C-Ji-H11BrF^):
berechnet: C% = 51,90, E% = 3,19, Br% = 23,02, S% = 21,89;
gefunden: C% = 51,70, E% = 3,18, Br% = 23,06, S% = 22,03. 25 Das erhaltene Produkt wird mit Anisol in Gegenwart
von Aluminiumtrichlorid umgesetzt. Das erhaltene 1-Phenyl-
3,3,3-trifluor-2-(4-fluor-phanyl)-1-(4-mathoxy-phenyl) -propan
(Isomerenmischung) wird aus Isopropanol umkri3tallisiert.
Ausbeute: 79,8 %. F.: 152-167°C.
Analyse (auf die Formol C22H10F4O):
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COPV
berechnet: C% = 70,58, H% = 4,85, F55 = 20,30} gefunden: CSS = 70,80, E% = 4,78, FjS = 20,40.
Das obige Produkt wird mit Pyridin-hydr-ochlorid or-, wärmt. Das erhaltene rohe l-Phenyl-3,3,3-trifluor-2~(4-fluorphenyl) -1- (4-hydr oxy-phenyl) -proj m wird ohne Reinigung tait 1,2-Dibrom-äthan in Gegenwart von Kaliumhydroxid erwärmt. Das erhaltene 1~/J^~ (2-Brom-äthoxy) -phenyl/- l-phenyl-3,3,3- trif luor-2-(4-fluor-phenyl)-propan wird aus Isopropanol kristallisiert. Als erste Fraktion wird ein Isomerenge misch erhalten. F.:
10 170-1750C
Analyse (auf die Formel C25H10BrF^O):
berechnet: C% = 59iH» HSS = 4,10, Br% = 17,10, F% = 16,26^ gefunden: C% = 58,88, Ή% = 4,21, i>r% = 16,96, F% =-1.6,50.
Die Mutterlauge wird zur Trockne eingeengt und dar Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Dar Schmelzpunkt der zweiten Fraktion (Isomerenge misch) beträgt 100-11O0C.
Analyse (auf die Formel C25H1QBrF^O): . ■
berechnet: C%=59,1^, H% = 4,10, Br% = 17,10, Έ% - 16,26} gefunden:' C%=58,96, H55 = 4,07, Br% = 17,05, F% = 16,32.
Die obigen ersten und zweiten Fraktionen werden vereinigt und analog dem Beispiel 7 niit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon 25 Stunden lang zum Sieden erhitzt« Nach Kristallisierung aus Äthanol wird das 1-/4*-(2-Brom-äthoxy) -pheny27-1-Pke°yl-3! 5,3-trif luor-2-(4-f luorphenyl)-propan in einer Ausbaute vom 66,5 % erhalten. F.:
115-1180C.
Analyse (auf die Formel C^H^BrF^O):
berechnet: CSS = 59,37, HSS = 3,68, Br^ = 17,17, I# a 16,33j gefunden: C% = 59,48, E% = 3,87, Br?3 = 17,19, F^ = 16,51.
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13 0011/0677 COPY
Beispiel 16
Herstellung von l-/^-(2-Amino-äbhoxy)-p;.leD,yl7-l-pheny3-5 *313~fcrif luor--2- (4-fluor-phenyl) -propen • 8,54 B (20 Millimole) l-^5-(2-Azido-äthoxy)-phenyl7-l-phenyl-3,;5,3-trifluor-2-(4-fluor-phenyl)-propen (hergestellt nach Beispiel 15) werden in 17O ml Methanol in Gegenwarb \^n 0,9 6 eines 5 %-igen Palladium-Kohle-Kafcalysafcors eine Stunde lang hydriert. Nach Filtrierung dos Katalysators wird die Lösung eingedampft und daa Produkt aus Hexan kristallisiert· - Es werden 4,51 g (56,4 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten. P.: 83-890C.
. Analyse (auf die Formel C25H1QF4NO):-
berechnet: C% = 68,82, E% = Ί-,77, Έ% = 18,93, N% = 3»49; gefunden: C% = 68,94, H% = 4,99t F% = 18,83, N% =.3,33. · Beispiel 1?
Herstellung von l-Phenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fluorphenyl)-l·-/4-(2·-morpholino-äthoxy)-phθnyl7-PΓopen
3,25 g (7 Millimole) l-/i-(2-Brom-äthoxy)-phenyl7-l-phenyl-3,3,3-trifluor_2-(4-fluor-phenyl)-propen (Beispiel 15) werden analog der VerfEhrensweise des Beispieles 1 mit Morpholin umgesetzt. Nach Kristallisierung aus Hexan werden 2,5 g (75i7%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 67-69°C.
Analyse (auf die Formel C
berechnet: C% - 68,78, H% = 5,35, ?% = 16,12, N% = 2,97; gefunden: C% - 68,62, H% = 5,94, Έ% = 16,40, N^ = 3,14.
Beispiel 18
Herstellung von 2-Phenyl-3,3.5-trifluor-l-(4-fluorphenyl)-l-/4*-(2-morpholino-äthoxy)-phenyl7--propen 3,25 g (7 Millimole) l-/zf-(2-Brom-äthoxy)-phenyl7-2-phenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluor-phenyl)-propen werden
130011/0677 -66-
analog der Verfahrensweise des Beispieles 1 mit ftarpbdlicr üi^eset: j.' Bes ei haltene Produkt wird aus Hexan kristallisiert. Ba warden 3,03 g (92 %) der in Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 95-960C,
Analyse (auf die Formel C27H25F^NO2):
berechnet: C% = 68,78, E% = 5,35, Y% = 16,12, M = 2,97; gefunden: C% = 68,96, B% = 5,83, F^ = 15,93, Wo = 3,<"Ό. Daa als Ausgangastoff verwendete l-/4-(2-Brom~äfchoxy) -phenyl7-2-phenyl-3,3,3-trif luor-l-(4-f luor-phenyl)-propen wird analog dem Beispiel 1 folgendermaßen hergestellt: 2,2,2-Trifluor-acetophanon wird in Äthanol in Gegenwarb von Natriumäthylat mit Triphenyl-(4-fluor-benzy3)-phosphonium-chlorid ^.A. Jones: Australian J. Chem· 18, 9Ο3-6 · (196517 umgesetzt. Daa 2-Pheny 1-3,3,3-trifluor-l-(^-fIuo2>phenyl)-propen wird in einer Ausbeute von 90 % erhalten· Siedepunkt: 105-107°C/0,2 Hgmm, F.: 35-0
Analyse (auf die Formel 615 • berechnet: C% = 67,67, H% = 3,79. F% = 28,54; gefunden: G% = 67,58, H% = 3,95, F% = 28,50. "
• Daa erhaltene Produkt wird in Gegenwart eines · · Palladium-Kohle-Katalyaatora hydriert. Daa 2-Phenyl-3,3,-3-trifluor-l-(4-fluor-phenyl)-propan wird ia. einer Ausbeute vom 94 % erhalten. Siedepunkt: 95-lOO°C/O,3 Hgmm.
Analyse (auf die Formel C-IcHj2I1^): berechnet: C% = 67,16, H% = 4,51, ?% = 28,33} 25 gefunden: C% - 67,22, H% = 4,73, ?% - 28,40.
■ Das erhaltene Produkt wird in Ko hie ns t off te trachlorid bromiert. Das erhaltene 1-Brom-2-pheny 1-3,3,3-toifluor-l-(4-fluor-phenyl)-propan wird aus Äthanol kristallisiert. Als erste Fraktion wird ein bei 143-145°C schmelzendes Iso-
30 merangemisch erhalten.
- 67 -
13001 1/0677
Analysa (auf dia Formal Gi5
berechnet: G% = 51,90, Ή% = 3,19, Br% = 25,02, Έ% = 21,89; gefunden: C% = 51,91, H% = 3,13, Br% = 22,92, F% = 22,06.
Die Mutterlauge wird auf etwa ein Drittel des ursprünglichen Volumens eingeengt. Dar Schmelzpunkt der erhaltenen aweiten Fraktion beträgt 69-76°C (Isomerengemisch).
Analyse (auf die Formel C15H, -jBrF^):
berechnet:· C% = 51,90, H% = 3,19, Br% = 23,02, F% = 21,89} gefunden: C% = 51,74, H& = 3,33, Br% = 23,08, F% =22,02.
Die erhaltenen Produkte (Isomerengemiach; Geaamtausbeute = 76 %) werden in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid mit Anisol umgesetzt. Das erhaltene 2~Phenyl-3,3,3-trifluor-1-(^ f luor-phe nyl )~l-(4-me thoxy-phe nyl)-pro ]ia η wird aus Äthanol kristallisiert. Der Schmelzpunkt der ersten Fraktion beträgt 120-1270G (Isomerengemisch).
Analyse (auf die Formel G22^18^4·°^ : berechnet: G% =-:7O,58, H% = 4,35, Έ% = 20,30; gefunden: C% = 70,81, H% = 5,01, F% = 20,35.
Die Mutterlauge wird auf etwa ein Sechstel des ursprünglichen Volumens eingedampfte Dia zweite Fraktion (Isomerengemisch) schmilzt bei 84-95°C.
Analyse (auf die Formal C22H10F^O): berechnet: Q% - 70,58, Wo = 4,35, F% = 20,30; gefunden: C% = 70,72, H% = 4,92, Έ% = 20,18.
Gesamtausbeute: 78,8%.
Die obigen Produkte (Isomerengemisch) werden mit Pyridin-hydrochlorid erwärmt. Das erhaltene rohe 2-Phenyl-3f5J3_trifluor-l-(4-fluor-phenyl)-l-(4-hydroxy-pheiTyl)-propan wird ohne weitere Reinigung mic 1,2-Dibrom-ü.than in üesen./art von Kaliumhydroxid umgesetzt. Das erhaltene l-£4"-(2-Brom-
130011/0677 -68-
äthoxy) -phonylT-^-phenyl-J., 3,3-trif 1 uor-l-{ 4-f luor-phenyl) propan wird aus Äthanol kristallisiert. Die erste Fraktion schmilzt bei 119-1230C (Isomerengemisch).
Analyse (auf die Formel C23H1QBrF4O):
berechnet: CSS = 59,11, H% = 4,10, Br^ = 17,10, Έ% = 16,26$ gefunden: C% = 59,30, H% = 4,16, Βτ% = 17,03, Έ% = 16,26.
Die Mutterlauge wird auf etwa die Hälfte eingeengt. Der Schmelzpunkt der zweiten Fraktion beträgt 72-740C (Isomerengemisch).
Analyse (auf dia Formel C23H1QBrF4O):
berechnet: G% = 59*11, Έ% = 4,10, Br?S = 17,10, Έ% = 16,26; gefunden: C% = 59,27, H% = 4,30, Βτ% = 17,13, F% = 16,36. Gesamtausbeute: 62 %»
Die erhaltenen Produkte (Isomerengemisch) werden analog dem Beispiel 7 in Benzol mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon 10 Stunden lang zum Sieden erhitzt und aufgearbeitet. Nach Kristallisierung aus Isopropanol schmilzt das erhaltene l-/4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl7-2-phenyl-3,3,3-trifluor-l-( 4-f luor-phenyl) -propen bei 142-1440C. Ausbeute: 58,4% Analyse (auf die Formel C23H11JBrF4O):
berechnet: C% - 59,37, Wo = 3,68, Br% = 17,17, Έ% = 16,33; gefunden: C% = 59,20, H% = 3,90, Br% = 17,36, Έ% = 16,20. Beispiel 19
Herstellung; von l-/4-(2-Dimebhylamino-äthoxy)-phenyl7-1-phenyl-·^, 3,3-trif luor- 2- (4-me thoxy-phenyl) -propen
1-Phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorphenyl)-2-(4- -methoxyphenyl)-propan (vereinigte bei seiner im folgenden beschriebenen Herstellung erhaltene erste und zweite Fraktionen) wird analog dem Beispiel 7 mit 2,3-Dichlor-5i6-dicyano-1,4-benzochinon 120 Stunden lang zum Sieden erhitzt.
- 69 -130011/0877
Das erhaltene 1-Phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fiuorphenyl)'-2-(4-mcthoxyphenyl)-propen, wird aus Isopropanol kristallisiert. F.: 113-1200C. Ausbeute: 62 %.
Analyse (auf die Formel C22HxJ6F^O): berechnet: C% = 70,96, H% = 4,33, F% = 20,41; gefunden: C% = 71,17, H% = 4,48, F% = 20,70.
Dann wird 0,39 g (0,017 g-Atome) Natrium in 3,12 g (35 Millimole) 2-Dimethylamino-äthanol gelöst, wonach 3,15 g (8,5 Hillimole) l-Phenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluor-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-propan zugegeben werden, und das Reaktionsgemisch eine Stunde lang auf 15O-155°C_ erwärmt wird. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 200 ml Äther verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Dia Lösung wird eingedampft, der Rückstand in 30 ml Hexan gelöst, filtriert und nochmals eingedampft. Es werden 3,39 @ {^Q %) des harzartigen l-/4~-(2-Dima thylamino-äthoxy)-phenyl7-l-P^e°yl-3i3f 3-trifluor-2-(4-methoxy-phenyl)-propens erhalten, welche3 aus einem Gemisch der (Z)- und (E)-Isomere im Gewichtsverhältnis von 3 · 4 besteht.
Analyse (auf die Formel C26H26FJTO2)'
berechnet: .. C% = 70,73, H% = 5,94, F% = 12,91, N% = 3,17? gefunden: C% = 70,65, H% = 6,07, F% =.13,05, M = 3ι26·
Das als Ausgangsstoff verwendete l-Phenyl-3,3,3-trifluor-l-(4~fluor-phenyl)-2-(4-mathoxy-phanyl)-propan wird · analog dem Beispiel 1 folgendermaßen hergestellt:
4>-Methoxy-2,2,2-trifluor-acetophenon ^jR. .Fuchs, J. Org. Chem. 22, 993 (195717 wird in Äthanol in Gegenwart von Natriumäthylat mit Triphenyl-(4-fluor-benzyl)-phosphoniumchlorid>:(Beispiel 18) umgesetzt. Das 3,3,|-Trifluor-l-(4-fluor-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-propen wird in einer
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130011/0677
■ >
c.nt>v
Ausbeute von 87 % erhalten. Siedepunkt: 138-142°C/OT5 Hgnn.
Analyse (auf die Formel C-w-H-jpF^O) : berechnet: C% = 64,86, HyS = 4,08, F% = 25,65; gefunden: C% - 65,03, H?S = 4,27, FfS = 25,40.
Das erhaltene Produkt wird in Gegenwart eines Palladium-Kohle-Katalysators hydriert. Das 3»3i3-Trifluorl-(4-fluor~phenyl) -2-(4-nethoxy-phenyl)-propan wird in einer Ausbeute von 93 % erhalten. Siedepunkt: 134-136°C/ 0,4 Hgmm, n^ ~ 1,5070.
Analyse (auf die Formel ^^Η,^ϊ^Ο] berechnet: C% = 64,43, KJ = 4,73, Ffc = gefunden: C% = 64,60, H.j = 4,85, T* = 25,55.
Das obige Produkt wird in Kohlenstofftetrachlorid bromiert. Nach Kristallisierung aus Hexan schmilzt das erhaltene l-Brom-3,3,3-trif luor-l-(4-f luor-phenyl) -2- (4-me thoxyphenyl) -propan .(Isomerengemisch) bei 73-940C. Ausbeute: 49 %· Analyse (auf die Formel C^H-j^BrF^O) :
berechnet: C% = 50,95, H% = -3,4-7, Br% = 21,19, S% - 20,15; gefunden: C% = 50,82, H% = 3,70, Br% = 21,11, I,., = 20,30.
Das erhaltene Produkt wird mit Benzol in Gegenwart eines Aluminiumtrichlorid-Katalysators umgesetzt· Das erhaltene l-Phenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-f luor-phenyl)-2-(4-me thoxyphenyl)-propan wird aus Isopropanol kristallisiert. Der Schmelzpunkt der ersten Fraktion (Isomerengemisch) beträgt 126-1450C " :< " ·
Analyse (auf die Formel 022^18^4^ : 15 berechnet: C% - 70,58,· H% = 4,85, F% = 20,30; gefunden: C% = 70,77, H% = 4,67, "3% = 20,45- -
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"130011/0677
Die Mutterlauge wird eof ein r-ünf tel des ursprünglichen Volumens eingedampft. Die zweite Fraktion (Isomerengemi.sch) schmilzt bei 102-1100C.
(auf die Formel C^H-^gF^O) :
berechnet: C% = 70,58, H% : 4,85, F% = 20,30; gefunden: . C% = 70,65, H% = 4,80,' F% = 20,51.
Beispiel 20
Hera teilung; von l-/4*-( 2-Dime thylamino-äthoxy) -phenyl/l. 2-phen,yl-3i5t5-t;rif lüor-l-(4-me thoxy-phenyl) -propen
2-Phenyl-3,3,3-trif luor-1-(4-f 1 uor-phenyl)-1-(4-ma th-_ oxy-phenyl)-propan (Beispiel 18) wird aaalog dem Beispiel 7 mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon 8 Stunden lang zum Sieden erhitzt und aufgearbeitet. Das erhaltene 2-Phenyl-2,3t35-trifluor-l-(4-fluor-phenyl)-l_(4-niethoxy-phenyl)-propan wird aus Äthanol kristallisiert. Ausbeute: 51 %. F.: 52-560C.
Analyse (auf die Formel C22H16F^O):
berechnet: C% = 70,96, Wo = 4,33, F% = 20,41; gefunden: C% = 71,22, H% = 4,51, Έ% = 20,54.
Dann wird 0,46 g (0,02 g-Atome) Natrium in 4,5 g (50 Milli-
mole) 2-Dimethylamino-äthanol gelöst. Nach Zugabe von 3,72 g (10 Millimole) 2-Phenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluor-phenyl)-l-(4-methoxy-phenyl)-propen wird da3 Reaktionsgemisch eine Stunde lang auf 150-1550C erwärmt und auf die im Beispiel angegebene V/eise aufgearbeitet. Bs werden 3,95 g (89,6 %) der im Titel genannten Verbindung in Form eines Harzes erhalten. Das Ebodukt ist ein Gemisch der (Z)- und (E)-Isomere -
im Gewichtsverhältnis von 9:1.
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COPY
*" : "3030502
Analyse (auf die Formel C26H26F
berechnet: CSS = 70,73, Wo = 5,94, F% = 12,91, K3S = 3»17j gefunden: CSS = 70,50, H% = 6,11, BSS = 12,73, Wo = 2,91.
Beispiel 21
Herstellung von l-/4^(2-Mmathylamino-ätho:}Cy)-pb.enyl^~ l-phenyl-3t 5»3--fcrif luor-2- (4-hydroxy-phenyl) -propen-hyo eochlorld
0,09 (O,004g-Atome) Natrium werden in 0,89 g (10 M1II2-mole) 2-Dimethylamino-äthanol gelöst, und die Lösung wird mit 0,80 g (2 Millimole) 1-Phenyl-5,3,3-trifluor-1-(4-fluorphe.iyl)- _2-[4-(methoxymethoxy)-phenyl]-propen analog dem Beispiel 19 umgesetzt. Es werden 0,76 g (80,6 %) des harzigen 1-[4-(2- -Dimethylamino-äthoxy) -phenyl] -1 -phenyl-3,3,3-trif luor-2- ~[4-(methoxy-methoxy)-phenyl]-propens erhalten, welches ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.
Dann wird 0,76 g (1,62 Millimole) 1-[4-(2-Dimethylamino-äthoxy) -phenyl] -1 -phenyl- 3,3,3-trif luor-2- - [ 4-methoxymethoxy-phenyl j-propen
in 8 ml 1%-igem salzsaurem Methanol gelöst und eine halbe Stunde lang erwärmt·- Die Lösung wird eingedampft, und dna Produkt aus Isopropanol kristallisiert. Es werden 0,56 g (74 %) der im Titel genannten Vsrbindung erhalten. F.: 196-2200C,
Analyse (auf die Formel C25H2cCIE\N02):
berechnet: C% = 64,72, HJS = 5,4-3, 01% = 7,64, F% = 12,29,
Wo = 3,02;
gefunden: C% = 64,51, Wo = 5,31, CT% = 7,4-9, ESS = 12,51,
Wo = 2·,84.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Phenyl-3»3T3-trif luor-1-(4-f luorphenyl) -2-[4-(methoxymethoxy) -phenyl] -propen wird wie folgt hergestellt:
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130011/0677
303G802
18)72 s (50 Millimole) l-Phenyl~3,3,3-trif luor-l~(4-fluorphenyl)~2-{4—methoxy-phenyl)-propan (Eeispiel 19) werden mib 56 s Pyridin-hydrochlorid 3 Stunden lang auf 2000C erwärmt. Das Reaktionsgemi: eh wird auf die im Beispiel 1 engegebene Weise aufgearbeitet. Das erhaltene l~Phenyl-3,3»3-trifluor-1-(4-fluor-phenyl) -2·-(4—hydroxy-phenyl)-propan wird ohne weitere Reinigung in 70 ml Benzol gelöst und mit 6,44 g (80 Millimole) Chlormethyläther in Gegenwart von 6 g (300 Millimole) gepulvertem Natriumhydroxid eine Stunde lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 nil Benzol verdünnt, mit einer 20 %-igen Ammoniumchloridlösung neutral gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol kristallisiert, Es werden 12,54- g
(62 %) des l-Phen/1-3,313-brifluor-1-(4-fluor-phenyl)-2-/4^- (methoxy-methoxy)-phanyl7-propans erhalten. F.: 96,5--990C
Analyse (auf die Formel C23H20F4-°2^ : berechnet: CjS = 68,31, HSS = 4-s99, F?S = 18,79; gefunden: C% = 68,4-5, H% = 5,07, F% = 18,73.
12,13 g (30 Millimole) des obigen Produktes werden in Benzol mit 13,62 g (60 Millimole) 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4—benzochinon 120 Stunden lang zum Sieden erhitzt, und das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 7 angegebene Weise aufgearbeitet. Das Produkt wird aus Isopropanol umkristalli— siert. Es werden 3,38 g (28 %) des l-Phenyl-3,3,3-trifluorl-(4—fluor-phenyl)-2-^4~(methoxy-methoxy)-phenyl7~propens erhalten. F.: 85-880C.
Analyse (auf die Formel O^H^F^O^ : '
berechnet: C% = 68,65, HSS =.4,51, F% = 18,89; gefunden: C% = 68,78, H% = 4-,65, Έ% = 18,81. '
- 74 -
1 3001 1 /0677
Herstellung von !-/£-( 2-Dimethyl· raino-afrhoxy) -ph'enyl7~ 2-phenyl~3,3,3-tr? fluor-l~(4-hydroxy· phe. yl)-propen
1-(4-Ben£jaoxyphenyl)-2-pnenyl-3,3,3-trifluor-1-(4- -fluorphenyl)-propen wird auf die im Beispiel 19 angegebene Weise mit 2-Dimethylamino-äthanol in Geg&nvjart von Natrium umgesetzt. Das erhaltene l-(4-Benzyloxy--phenyl)-l- ß- (2-dima thylsmino-äthoxy) -phenyl7-2-phenyl-3,3,3-trifluorpropen wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Dann wenden 2,06 g (4,5 S Mülimole) 1-(4-Benzyloxy-phenyl)-1- -[4-(2-dimethylamino-äthoxy) -phenyl] -2-phenyl-3,313-trif luorpropen in 45 ml Essigsäure gelöst und in Gegenwart eines 10 %-igen Palladium-Kohle-Katalysators, hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der
Il
Rückstand aus Äther kristallisiert. Bs werden 0,77 g {39f$ %) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 149-1550O.
Analyse (auf die Formel C21-H2^F5NO2):
berechnet: C% = 70,24, E% = 5,66, F% = 13,33f W - 3t28| gefunden: C% = 69,92, H% = 6,12, F% = 13,28, Wo = 3,38.
Das als Ausgangsstoff eingesetzte 1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-phenyl-3,313-trifluor-1-(4-fluorphenyl)-propen kann wie folgt hergestellt werden:
2-Phenyl-3,3,3-trif luor-1- (4-f luor-phenyl) -l-(4-me thoxy-phenyl)-propan.(Beispiel 18) wird auf die im Beispiel 1 angegebene Weise mit Pyridin-hydrochlorid umgesetzt» Das erhaltene 2-Phenyl-3,3,3-trif luor-l-(4-fluor-phenyl)-l-(4-hydr-
Il
oxy-phenyl)-propan wird in Äthanol mit Benzylchlorid in Gegenwart von Natriumhydroxid umgesetzt. Das erhaltene 1—(4—Benzyloxy-phenyl)-2-phe nyl-3,3»3-trif 1 uor-1-(4-f luor-phe nyl)-
11 -
propan wird aus Äthanol kristallisiert. Ausbeute: 64 %· F.: 104-12£°C.
130011/0877 -75-
ORIGINAL INSPECTED
Analyse (auf die Formel C28H22F4O):
berechnet: C% = 74,65, E% = 4,92, F% = 16,87; gefunden: C% = 74,82, H% =4,68, F% = 16,92.
Das obige Produkt wird auf die im Beispiel 7 angegebene V/eise mit 2,3-Dichlor-5,6-dic;yano-l,4~benzochinon 6 Stunden lang amgesetzt. Das erhaltene l~(4-Benzyloxy-phenyl)~ 2-phenyl ~3,3,3-trifluor-l-(4-fluor~phenyl)-propen wird aua Äthanol kristallisiert. Ausbeute: 24,5 %. F.: 111-114 C.
Analyse (auf die Formel C28H20F^O):
berechnet: C% = 74,99, H% = 4,50, P% = 16,94,· gefunden: ü% = 75,17, H% - Ί-,γϊΙ, F% = 16,91.
Beispiel 23
Heratellunp; von threo-l^-Diphenyl-^^^-trifli or-1-/4^· (me thoxy-me thoxy) ~phenyl7-propan
10,26 g (30 Millimole) threo-l^-Diphenyl^^j^-trifluor-l-(4-hydro.xy-phenyl)-propan (Beispiel 1) werden in 40 ml Benzol gelöst; und die Lösung wird mit 2 g (50 Millimole) Natriumhydroxid und 4 g (50 Millimole) Chlorme'thyläther vermischt und eine Stunde lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Benzol verdünnt, mit einer 20 %-igen AmmoniumchloridloBung gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird eingedampft, und der Rückstand aus Isopropanol kristallisiert. Bs werden 7,45 g (64,2 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 100-1030O.
Analyse (auf die Formel
berechnet: C% = 71»49, H% = 5,
gefunden: C% = 71,72, Wo = 5,71, S% = 14,91.
' - 76 -
130011/0677
ORIGINAL WSPECTED
- ?6 -Beispiel ?4
' von tbjeo-l~/'r -(2,3--ffpoxy"Propoxy)-ph9^yl7-1,2-diphenyl-3 > 3»3-brifluor-propan
3,42 ε (IO Millimole) threo-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hyoroxy-phenyl)-propan (Beispiel l) werden in 40 ml Äthanol gelöst; und die Lösung wird mit 0,48 g (12 Millimole) Natriumhydroxid und 9,2 g (100 Millimole) 1,2-Epoxy-3-chlor-propan vermischt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang zum Sieden erhitzt, eingedampft und durch Entfernen von n-Buty!alkohol lösungsmittelfrai gemacht. Der Rückstand wird mit 30 ^l Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die lösung wird einga-. dampft und der Rückstand aus Methanol kristallisiert. Es -werden 2,85 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute: 71»6 %. F.: 113-1160O.
Analyse (auf die Formel C2^H21F5O2): berechnet: C% = 72,35, H% = 5.31, P% = 14,31; gefunden: C% = 72,26, E% = 5,14, Wo = 14,47.
Beispiel 25
ν Herstellung; von erythro-l-/4^-(2,3-EpQxy~propoxy)-
phenyl7-lt2-diphenyl-3»3*3-frPiflaor-oropan
4,28 g'(12,5 Millimole) erythro-l,2-Dip!ienyl-3t3,3-trifluor-l-(4-hydroxy-phenyl)-propan (Beispiel 1J werden auf die im Beispiel 24 angegebene Weise mit l,2-Spoxy-3-cb.lorpropan in Gegenwart von Natriumhydroxid umgesetzt· Das erhaltene Produkt wird aus Methanol zweimal umkristallisiert. Ea werden 2,18 g (44 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 115-1180C.
- 77 -
13001 1/0677
Analyse (auf die Formel C2 berechnet: 0% - 72*35, HJS = 5,31, gefunden: C% = 72,18, Ή% = 5,46, Έ% = 14,37.
Beispiel 26
Herstelluq^ von (JS)-1-/4"-(2,5-Epoxy-propoxy) ~phenyl]7-1 t2-d:' phenyl-3t 3i3-trif luor-propen
3,40 g (IO Millimole) (E)-1,2-Diphenyl-3,3,3-trifl uor-l-( 4- hydroxy -phenyl) -propen werden in 30 ml wasserfreiem Benzol gelöst, und die Lösung wird mit 0,29 S (12 Millimole) Hatriumhydrid eine haIb3 Stunde lang gerührt» !lach Zugabe von 1,39 S (15 lÄillimole) l,2-3pox:'-3-chlorpropan wir'd das Hoaktions^enisch 5 Stunden lan^ erwärmt, mit 70 ml Benzol verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand aus Methanol kristallisiert. Bs werden 2,46 g (62 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten. P.: 73,5-760C.
Analyse (auf die Formel C24HigF3°): berechnet: C% = 72,72, H% = 4,83, . Έ% - 14,38; gefunden:" C% = 72,89, H% = 4,88, S% - 14,61.
Das als Ausgangsstoff verwendete (B)-1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxy-phenyl)-propen wird wie folgt hergestellt:
15,4 g (45 Millimole) l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluorl_(4-hydroxy-phenyl)-propan (Beispiel 1) werden in 75 ml Äthanol in Gegenwart von 2,2 g (55 Millimole) Natriumhydroxid mit 6,9 g" (55 Millimole) Benzylchlorid. eins Stunde lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 300 ml V/asser
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CCPY
verdünnt, mit 1 η Salzsäure neutralisiert und mit 200 ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Es werden 17 g (86,6 %) 1-(4-Benzyloxyphenyl)-1,2-diphenyl-3,3»3-trifluor-propan erhalten. F.: 94-1180C.
Analyse {auf die'Formel C28H25F3O):
berechnet: G% = 77,76, H% = 5,36, F% = 13,18; gefunden: C% = 77,95, H% = 5,Vf, ¥% = 13,42;
16,42 g (38 Millimole) der obigen Verbindung werden mit 17,25 g (76 Millimole) 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochfnon in 80 ml Benzol 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt, und auf die im Beispiel 7 angegebene Weise aufgearbeitet. Das erhaltene (E)-l-(4-^enzyloxy-phenyl)-l,2-dipheny 1-3,3,3-fc^ifluor-propen schmilzt bei 128-129°C '(nach Kristallisierung aus Äthanol). Ausbeute: 6,21 g (38 %).
analyse (auf die Forpel C28H21F5O):
berechnet: CjS = 78,13, H% = 4,92, F% = 13,24; gefunden: C% = 78,34, H% = 5,10, F% = 13,24.
Die Struktur der obigen Verbindung wurde mittels NMR-Spektrum nachgewiesen.
- 79 -
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6.02 g (14 Millimole) der obigen Verbindung werden in eineor Gemisch von Mgthanol und Te bra hy dr of uran (1:1) in Gegenwart eines Palladium-Kohle-Katalysators hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft, und der Rückstand aus einem Gemisch von Chloroform und Hexan (1:2) kristallisiert. Bs werden 3,50 g (73,5 %) des (E)-1,2-Diphenyl-3»3 >3-trifluor-l-(4-hydroxy-phenyl)~propens erhalten. F.: 113-12O0C. " ' "
Analyse (auf die Formel Ορ-,Η-,(-F^O): berechnet: C% = 74,11, H% = 4,45, F% = 16,75; gefunden: C% = 74,17, HSS = 4,85, F% = 16,53.
Beispiel 27
Herstellung von l-/4-(2t3-Epoxy-propoxy)-phen,yl7-l-ph-9Pyl-,3t5t^-trifluor-2-(4-chlor-phe nyl)-propan
6.03 g (16 Millimole) l-Phenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxy-phenyl)-2-(4-chlor-phenyl)-propan werden in 60 ml Methanol gelöst, die Lösung wird mit 0,8 g (20 Millimole) Natriumhydroxid und 14,8 g (160 Millimole) l,2-Epoxy-3-chlor-propan vermischt und 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf dia im Beispiel 2 5 angegebene tfeise aufgearbeitet. Nach Kristallisierung aus Methanol werden 4,44 g (64 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 141-1440C.
Analyse (auf die Formel C^H^CIF^) :
berechnet: CSS = 66,59, Hf0 - 4,66, Clft = 8,19, FfS = 13,17; gefunden: C% = 66,71, HJS = 5,05, 01Λ = 8,35, FS = 13|29.
Das als Ausgangsstoff verwendete l-Phcnyl-3»3»3-tri-
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COPY
'fluor-l-(/l-hydroxy-pheiiyl)-2-(4-chlor-phenyl)-propan wird cuf die im Beispiel 1 angegebene Weise folgenderma hergestellt:
41-Chlort, 2,2-trifluor-Bcetophenon /R.Fuchs: J. Org. Chem. 22, 993-991I- (1957)7 wird in Äthanol in Gegenwart von Natriumäthylat mit Benzyl-triphenyl-phosphonium-chlorid umgesetzt. Das l-Phenyl-3,3,3-trifluor-2~(4-chlor-phenyl)-propen wird in einer Ausbeute von 68 % erhalten. F.: 63-660C (nach Kris ta Hi ε ierung aus Hexan).
Analyse (auf die Formel ^χ^χςΡ^^) :
berechnet! C% = 65,73, H% = 3,57, Gl% = 12,54, F% = 20,16; gefunden: G% = 63,91, H% = 3,81, Cl% =12,37, Έ% = 20,03.
Das erhaltene Produkt wird in Essigsäure in Gegenwart eines 10 %-igen Palledium-Kohle-Eatalysators hydriert. Das l~Phenyl~3,3»3~fcrifluor-2-(^chlor-phenyl)-propen wird in einer Ausbeute von 86 % erhalten. Siedepunkt: 118-120°C/0,4 Fgmm;
=. 1,5230.
Analyse (auf die Formel O1CH12 berechnet: C% = 63,28, Wo = ^,25, Cl% = 12,^5, F% = 20,02;
gefunden: Q% = 63,51, H% = 4,40, CIf0 = 12,38, F% = 19,93. Das obige Produkt wird in Kohlenstofftetrachlorid bromiert. Nach Kristallisierung aus Hexan schmilzt das erhaltene 1-Brom-l-phe nyl-3,3,3-trif luor-2- (4-chlor-phenyl) -propan bei 143-1460C. Ausbeute: 45,3%.
Analyse (auf die Formel C^H^BrClF^):
berechnet: C%=49,55, H%=3,05, Br%=21,98, Cl%=9,75, F%=15,68} gefunden: C%=49,68, H%=3,15, Br%=22,03, Clvi=9,71, F%=15,53·
Das erhaltene Produkt wird in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid mit Anisol umgesetzt. Nach Kristallisierung aus Isopropenol schmilzt das erhsltene l-Phenyl-i>,i· ,5-trifluor-2-(4-chlor-phenyl)-l-(4-methoxy-phenyl)-propan bei 164-171 C.
130011/0677 -81-
ORlGfNAL INSPECTED
Ausbeute: 66 %. 303080?
Ai alyse (auf die Formel C
b( rechnet: 0% = 67,61, HJS = 4,64, Cl% = 9,0?, Έ% = 14,58; gefunden: Cf0 = 67,76, H% = 4,70, Cl% = 9,01, T% = 14,45.
Das obige Produkt wird mit Pyridin-hydrochlorid umgesetzt. Das erhaltene-l-Fhenyl-3,3,3-trifluor-l~(4-hydrbxyphenyl)~2_(4-chlor-phenyl)-propan wird ohne weitere Reinigung •weiter umgesetzt.
■ Beispiel 28
Herstellung von threo-l-/4^-(2-Dimethylamino-äthoxy)-phenyl7-l»2-diphenyl-3t3«5-trifluor-propan-hydrochlorid
6,84 g (20 Millimole) threo-l,2-Diphenyl-;5,3,3~trifluor~ l-(4-hydroxy-phenyl)-propan (Beispiel 1) werden in 60 ml · wasserfreiem Xylol mit 0,6 g (24 Millimole) Natriumhydrid eine. halbe Stunde lang gerührt· Das Gemisch wird mit einer 4,16-molaren, mit Xylol gebildeten Lösung von 2-Dimethylamino-äthylchlorid (7,2 ml; 30 Millinoüe) vermischt. Das IteakHonsgenasch wird 2 Stunden lang erwärmt, danach eingedampft, der Rückstand mit 10 ml 9,36 %-igem salzsaurem Methenol vermischt und wieder eingedampft. Das Produkt wird aus Isopropenol kristallisiert. Bs werden 5»76 g (64 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Analyse (auf die Formel
berechnet: C%=66,74, H%=6,05, Cl%=7,88, F%=12,67, N%=3,H; gefunden: C%=66,47, H%-,6,03, 0155=7,96, F%=12,86, N%=3,00.
Beispiel 29
Herstellung von threo-1.2-Diphenyl-3»3<3-trifluor-1-/4*.. (2-morphol·ino-äthoxy) -phenyl7-propan
3,42 g (10 Millimole) threo-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxy-phenyl)-propan (Beispiel 1) werden auf die
130011/0677 ORIGINAL INSPECTED
-im Baispiel 28 beschriebene Weise zuerst mit Nafcriumhydrid und danach mit 2-(Chlor-ächyl)-morpholin in Xylol umgesetzt. Nach Kristallisierung aus Kexan werden 3,12 g (68,5 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 87-8900.
Analyse (auf die Formel C27H23F5NO2):
berechnet: G% - 71|19i Wo = 6,20, Έ% =12,51, N% = 3,08$ gefunden: C% = 7ItA-I1 H% = 6,48, F% = 12,35, N% = 3,01.
Beispiel 30
Herstellung von (E)-1,2-Diphenyl~3i3»5~trifluor-1- /\- (2-pyrrolidino-äthoxy) -phenyl7-propen
2,72 g (8 MilÜmole) (E)-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluorl-(4-hydroxy-phenyl)-propen (Beispiel 26) werden auf die im Beispiel 26 angegebene V/eise zuerst mit Natriumhydrid und danach mit 2-(Chlor-äthy 1)-pyrrolidin in Xylol umgesetzt. Nach Kristallisierung aus Hexan werden 2,15 g (61,4· %) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 84,5-860C.
Analyse (auf die Formel C27H2^F,NO):
berechnet: G% = 74,12, H% = 5,99f ?% = 13,03, N% = 3,2Oj gefunden: G% = 74,40, H% = 6,11, F% = 13,15, Wo - 3,15·
Beispiel 31
Herstellung von l-/?-(2-Dimethylamino-äthoxy)-phenyl7-3,3,3-trifluor-l,2-bis-(4-methoxy-phenyl) -propen
12,13 g (30 Millimole) 1-(4-Itluorph.enyl)-3,3,3-trifluor-1,2-bis-(4-methoxyphenyl)-propan werden in 60 ml wasserfreiem Benzol mit 13,62 g (60 I.Iillimole) 2,3-Dichlor^j.e-dicyano-l^-benzochinon 16 Stunden lang unter Rühren zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 7 beschriebene V/eise aufgearbeitet. Das Rohprodukt · v/ird aus 40 ml Isopropsnol Lccistallisiert. Es werden 3,75 S (72,5 %) des l-(4-Fluor-phenyl)-3,3,3-trifluor-l,2-bis-
- 83 -. 1.30,01.1/0677
(4-methoxy-phenyl)-propene erhalben. F.: 75-77°C.
Analyse (auf die Formel C0xH^F71O0): berechnet: C% = 68,65, H% =4,51, F% = 18,89; gefunden: Cf0 = 69,07, R% = 4,57, F% = 19,03.
0,46 g (op2 g-Atome) Natrium werden in 5,56 g (40 Millimole) 2-Di1Iethylamino-äthanol gelöst, wonach das Gemisch mit 4,02 g (10 Millimole) l-(4-Fluor~phenyl)~3,3,3-brifluor-l,2-bis~(4~methoxy-phenyl)-propen vermischt und eine Stunde lang auf 17O0C erwärmb wird. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt,
Il
mit 200 ml Äther verdünnt, mit V/asser neutral gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand aus 45 ml Hexan umkristallisiert. Es werden 3,43 g (73 %) der im · Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 77-790Q.
Analyse (auf die Formel Ο^^ζζΡψ®?). :
berechnet: G% = 68,92, H% = 5,78, F% = 12,11, N% = 2,93; ', gefunden: 0% = 68,97, HSS =5,85, F% = 12,10, Wo = 2,99.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(4-Fluor-phenyl)-3»3»3-fcrifluor-l,2-bis-(4-methoxy-phenyl)-propan wird aus l-Brom-3,3»3-fcrif luor-l-( 4-fluor-phe nyl)-2-(4-me thoxy-phenyl )-propan (Beispiel 19) wie folgt hergestellt:
Siner Lösung von 56,6 g (0,15 Mole) l-Brom-3,3,3-trifluor-l-(4-fluor-phenyl)-2-(4-Eiethoxy-phenyl)-propan in 57Ο ml Anisol werden bei 60C 20 g (0,15 Mole) wasserfreies Aluminiumtrichlorid ul ,er Rühren zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, danach in ein Gemisch, von 600 g Sis und 100 ml 36 %-iger Salzsäure gegossen und mit 500 ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumhydrogenkarbonat und V/asser gewaschen, getrocknet und die Lösung eingeengt. Der trockene Rückstand wird aus 240 ml Isopropanol kristallisiert. JSs werden 34,6 g (57 ?°) des
130011/0677 -84-
ORIGiNAL INSPECTED
3,3,3-trifluor-l,2-bis (4-oebhoxy-phenyl)-propans erhalten. F.: 132-1350C.
Analyse (auf die Formel C^H^F^O,}) :
berechnet: C% = 68,31, E% = 4,99, E5S - 18,79; gefunoen: C% = 68,45, Wo - 5,14, Έ% - 18,63.
Beispiel 32
Herstellung von l-l/^-(2-Dimethylamiiio-äthoxy)-pheD,yl7·- 313i 3-trifluor-l,2-bi s-(4- hydroxy- phenyl) -propeη-hydrochlorid
0,35 E (0,015 g-Atome) Natrium werden in 2,67 6 (30 Millimole) Dimethylamino-äthanol gelöst und die Löstmg wird mit 3,0 g (6,5 Hillimole) 1-(4-Fluorphenyl)-3,3,3-trifluor-1,2-bis-(4-methoxymethoxyphenyl)-propen auf die im Beispiel 19 beschriebene ./eise umgesetzt. Es werden 3,97 g (100 %) des harzartigen l-^4-(2-Dimebhylsmino-äthoxy)-pheny3i7-3,3,3-brifluor-l",2-bis-(4-mothoxy-iaethoxy-phenyl)-propens erhalten, welches ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.
4,0 g (7,47 Millimole) l-^-(2-Dimethyl3mino-äbhoxy)-phe nyl7-3,3,3-trif luor-1,2-bis-( 4-nie thoxy-me thoxy-phenyl)-propea werden in 40 ml Methanol mit 10 ml 9 %-igem chlorwass erst offhaltägem Methanol eine Stunde lang zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird zur Trockne eingeengt und aus Äthanol kristallisiert. Ss ■werden 2,67 g (74,4 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 256-2620C.
Analyse (auf die Formel C25H2CClFxNO,):
berechnet: C%=62,57, H%=5,25, Cl^=7,39, F%=11,88, N%=2,92; gefunden: C%=62,61, H%=5,52, Cl^=7,62, 1^=11,69, 1^=2,81.■
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13001 1/067?
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(4-Fluorphenyl) -3,3» 3-trif luor-1,2-bis-(4-methoxy-methoxy-phenyl) -propen wird folgendermaßen hergestellt:
18,72 g (46 Millimole) l-(4-Fluor~phenyl)~3,3,3~tri-
fluor-1,2~bis-(4-methoxy-phenyl)-propan (Beispiel 31) werden mit 76 g Pyridin-hydrochlorid 3 Stunden lang auf 200-21O0C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 200 ml Chloroform verdünnt und mit V/asser neutral gewaschen. Dia Lösung wird getrocknet und eingeengt. Das erhaltene 1-(4-FlUOrphenyl)-3,3,3-trif luor-1,2-bis-(4-hydroxy-phenyl)-propan (17,7~g) wird ohne weitere Reinigung in 200 ml Benzol gelöst, nib 11,1 g (133 Uillimole) Chlormethyläther und 10 g (275 ".!illimole). ^apulvertera Natriumhydroxid vermischt und eine Stunde lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Benzol verdünnt, mit einer 20 %-igen Ammoniumchloridlösung neutral gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand mit Isopropanol kristallisiert. Es werden 15i63 g (73 %) des l-(4-Fluor-phenyl)-3,3,3-trifluorl,2-bis-(4-methoxy-methoxy-phenyl)-propans erhalten. F.: 106-1070C.
Analyse (auf die Formel CgcH^F^O^) : berechnet: C% = 64,65, H% = 5,21, S% s 16,36; gefunden: C% = 64,60, H% = 5,52, Έ% = 16,47.
6,0 g (12,9 Millimole) l-(4-Fluor-phenyl)-3,3,3-trifluor-l,2-bis-(4-methoxy-methoxy-phenyl)-propan werden in 30 ml wasserfreiem Benzol mit 5,86 g (26 Millimole) 2,3-Dichlor-5»6-dicyano-l,4-benzochinon vermischt und 28 Stunden, lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 7 angegebene v/eise aufgearbeitet. Das Produkt wird aus Isopropanol kristallisiert. Es werden 4,42 g (74 %) des l-(4-Fluor-
- 86 13001 1/0677
ORIGINAL INSPECTED
phenyl)-3i3»5-trifluor-l,2-bi£-(4-iiiefchoxy-mebhoxy-phenyl)-propens erhalten. F.: 73-740C.
Analyse (auf die Formel C25H22F4°4^: berechnet: G% = 64,93, B% = 4,80, S% = 16,43; gefunden: G% = 64,67, H;5 = 4,98, Έ% = 16,49.
Beispiel 33
Herstellung von 2-Phgnyl-3<3,3-brl·fl·uor-l-(4-h.γdroxyphepyl-l-/4"-(2-morpholino-äthoxy)-phenyl7-propen
0,28 6 (0,012 g-Atome) Natrium werden in 4,72 g (36 Millimole) 2-Hydroxyäthyl-morpholin gelöst und die Lösung mit 2,40 g (6 Millimole) 2-Pheny1-3,3,5-trifluor-1-(4-fluorphenyl)-1- -(4-methoxymethoxyphenyl)-propen eine Stunde lang auf I50 C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 100 ml Äther verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Es werden 3,08 g (100 %) des harzartigen 2-Phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-methoxy-methoxy-phenyl)-1-[4-(2-morpholino-äthoxy)- -phenyl]-propene erhalten, welches ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.
3,08 g (6 Millimole) 2-Phenyl-3,3,3-brifluor-l-/£-(2-morpholino-äbhoxy) -phenyl7-l-(4—me thoxy-me bhoxy-phe nyl) -propen werden in 40 ml Pfefchanol mit 10 ml 9 %-igem chlxjrTirassersfcafShaLtigeni Methanol eine Stunde lang zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird durch Zugabe einer 10 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch ge-
macht und eingeengt. Der Rückstand wird in 400 ml Äther gelöst, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Aceton kristallisiert. Bs werden 2,23 g (73,6 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.:
Analyse (auf die Formel C27H2O-IMTC^ * berechnet: C% = 69,07, B36 = 5,58, Έ% = 12,14, 19% =.2,98; gefunden: ' G% = 69,37, ES = 5,82, Wo = 12,04, 13% = 2,87.
13001 1/0677 _ Qr? _
ORiGlFML INSPEOTFn
-Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Phenyl-3,3,3-tri-
fluor-1-(4-fluorphenyl)-1-(4-methoxy-methoxy-ph nyl)-propen wird folgendermaßen hergestellt:
27,7 S (76 Millimole) 2-Phenyl-3,3,3-trifluor-l~(4-fluor-phenyl)-l-(4~hydroxy~phenyl)-propan (Beispiel 22) werden in 100 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Die Lösung wird mit 9,6 g (120 Millimole) ChIormafchylather und 8,4 g (210 Millimole) gepulverfcem Natriumhydroxid vermischt und eine Stunde lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird jit 150 ml Benzol verdünnt, und mit einer 20 %-igen Ammoniumchloridlösung neutral gewaschen. Die Lösung wird getrocknet, eingedampft, und der Rückstand wird auf einer Silikagelsäule (65O g) in Benzol c) romatographiert. Durch Eindampfen des ersten tfluats werden 20,66 g (66,6 %) des harzartigen 2-Phenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluorphenyl)-l-(4—methoxy-metho::y-ph3nyl)-propans erhalten, welches ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.
Eine Lösung von 19,7Og (48,7 Millimole) des obigen Produktes und 100 ml wasserfreiem Benzol wird mit 22,7 g (100 Millimole) 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-lj4-benzochinon 17 Stunden lang zjm Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 7 beschriabene weise aufgearbeitet, und das Produkt aus Isopropanol kristallisiert. Es werden 7,20 g (36,7 %) des 2-Phenyl-3,3,3-trif luor-1-(4-f 1 uor-phe nyl)-1-(4-me thoxy-me thoxy—phenyl)-propens erhalten. F.: 66-680C.
Analyse (auf die Formel C23H18F^O2): berechnet: C% = 68,65, W* = 4,51, F% = 18,89; gefunden: C% = 68,50, H% = 4,73, ~S% = 19,01.
- 88 -
130011/0677
- S8--
Beispiel 34
Herstellung von 2-Phenyl-3^* 3-^rJfIuOr-I-(^-hydroxyphenyl) -!-/£-(2-ir 3 thylamino-äbhoxy) -phenylT-propen-hydrochlorid
0,28 g (0,012 g-Atome) Natrium warden in 2,70 g (36 Miliimola) N-Methylamino-äthanol gelöst, worauf 2,36 g (5,86 Millimole ) 2-Phenyl-3,313-fcrif 1 uor-1-(4-f1uor-phenyl)-1-(4-me thoxymethoxy-phenyl)-propen-(Beispiel 33) zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde lang bei 15O0C erwärmt, danach
I*
abgekühlt, mit 100 ml Äther verdünnt, mit Wasser neutral gewaschei und getrocknet. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand
aus Hgxan kristallisiert. Es werden 1,94- g (72,4 %) des 2-Pha nyl-3-, 313-fer if luor-l-Zji- (2-me thylamino-äthoxy) -phecyl7-1-(4-methoxy-mathoxy-phenyl)-propens erhalten. F.: 87-900C,
Analyse (auf die Formel C26H26F^NO,): berechnet: C% - 68,25, H5S = 5,73, F% = 12,46, Wo = 3,06;
gefunden: CSS = 70,08, E% = 5,65, Έ% = 12,66, N% = 3,16.
Eine Lösung von 1,50 g (3,28 Millimole) 2-Phenyl-31313-trif luor-1-/?- (2-me thyla mino-äthoxy) -phe nyl7-l- (4-me thoxy-methoxy-phenyl)-propen in 15 ml Methanol wird mit 1,5 ml 9 %-3gern chlnrwasserstoffhRltigem Methanol wnp Stunde lang zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol kristallisiert. Es werden 1,06 g (7%6 %)
- 89 -
13001 1/0677 COPY
der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 213-21O0C.
Analyse (auf die Formel C2 ^H2-.C IF-,NO2) : berechnet: C%=64,07, H^, 15, Cl%=7,88, F%=12,67, J^=J1IIj.
gefunden: C%=64,74-, Wl=5,53, Cl?S=8,01, F%=12,45, N%=3,03. Beispiel ^j
Herstellung von (E)-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-/ff-(2-heptamethylenimino-ät;hoxy)--phenyl7--propen
4,4-7 S (IO Millimole) (E)-1-/4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl7-l,2-diphenyl-3,3i3-fciwifluor-propen (Beispiel 7) v/erden in
ti
30 ml Äthanol gelöst, und die Lösung wird mit 2,32 g (20 Millimole) Heptamethylenimin 5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft; und auf die im Beispiel 1 beschriebene '.'.eise aufgearbeitet. Nach Kristallisierung au3 Hexan werden 3»22 g (67 .j) der im Titel genannten
Verbindung erhalten. F.: 73-770C
Analyse (auf die formel Ο^Η-,^,ΝΟ) :
berechnet: · C% = 75,13, H% = 6,73i ~$% = 11,88, Έ% = 2,92j gefunden: C% = 75.,H, H% = 6,75, F% = 11,88, N% = 2,98.
Beispiel 36
Herstellung: von (B)-l-/4-(2-Diäthylamino-äthoxy)"phenyl7~ l,2-diphenyl-3,3T3-trifluor-propon-pilcrat
5,37 S (12 Millimole) (E)-l-£4-(2-Brom-äfchoxy)-phenyl7-l,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propen (Beispiel 7) werden mit 8,8 g Diethylamin 5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemrsch wird mit 50 ml Benzol verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird eingedampft, dar
Il
Rückstand in 20 ml 95 %-igem Äthanol gelöst und mit einer-Lösung von 3,22 g (14 Millimole) Pikrinsäure, und 32 ml 95 %-igem
Äthanol vermischt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert,
- 90 -1 3001 1/0677
. —SI
COPY ....
3 O 3 O 8 D_2
M ti
mit Äthanol und Äther gewaschen. j£r werden 6,46 g (80,4 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 131-1350C.
Analyse (auf die Forael C2IzH3n FJJ,.0Q) :
PP pi 3 4 8'
berechnet:. C% = 59,28, H% = 4,67, FSS = 8,52, Wo = 8,40; gefunden: CSS = 59,55, Wo = 4,78, S% = 8,73, %% = 8,35.
Beispiel 37
Herstellung von (B)-1-/4-(2-Dimethylamino-äthoxy)- phenyl7-l t2-diphenyl-3T 3, 5-trif luor-propen-sulf a t
5,37 g (12 Millimole) (B)-1-/4-(2-Brom-äthoxy)~phenyl7-l,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propen (Beispiel 7) werden in 10 ml
Äthanol gelöst, und die Lösung wird mit 10 ml einer 40 %-igen wässrigen Dime thylamin-Lö sung vermischt. Das -Reaktionsgeniisch ; wird 3-^ Tage stehengelassen,, danach eingedampft, der Rückstand mit 50 ml Benzol verdünnt, mit v'/asser neutral gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstandaua Hexan kristallisiert. Bs werden 4,26 g (86,2 %) des (B)-1-/4^- (2-Dime thylamino-äthoxy)-phenyl/-!,2-diphenyl-3,3,3-trifluorpropens erhalten. F.: 9O-91°C.
Analyse (auf die Formel C25H24.F-NO) :
berechnet: C% = 72,98, Wo = 5,88, FJS =13,85, M = 3,40; gefunden: 0% = 72,80, H$S = 5,51, F% = 14,01, KJS = 3,53-
0,205 g (0,5MaUtIQk.) (E)-1-/4-(2-Dime thy la mino-äthoxy)-phenyl7-l,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propen werden in 1,5 ml Isopropanol gelöst, und der Lösung werden 0,03 ml (0,55 Millitnole) 98 %-iger Schwefelsäure zugesetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Xther gewaschen. Das Rohprodukt wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ss werden 0,22 g (84,6 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 15O-155°C
- 91 -
13001 1/0677 COPY
Analyse (auf die For .el C25H26F3N°5S^ :
berechnet: C%=58,93, Η35=5,14, F%=11,19, K5S=2,75i &Γ«=6,29| gefunden: 'c%=59,07, Η<5=5,30, Pf0=Il,29, N%=2,70, S%=6,4-6. .
Beispiel 38
Herstellung von (E)~l,2-Diphenyl-3,5,3-trifluor-l-/^-(2-/4-(2-hydroxy~äthyl)-pipera ζ ino/-äthoxy)-p_henyl7~propenpegyla t
0,50 g (1 Millimol) (E)-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluoi>l-^-(2-/4-(2-hydx-oxy-äthyl)-piperazxno/-äthoxy)-phenyl7-propen (Eaispiel 11) werden in 1 ml Isopropanol gelöst, und die Lösung wird mit einer LÖ3ung von 0,2 g (2 Millimole) Methansulfonsäure und 2 ml Isopropanol vermischt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 0,58 g
(96,7 %) der im Titel genormten Verbindung erhalten. F.: 20p-209 C,
Analyse (auf die Formel CxIHxQFxN0OqS-):
31 P9 3 2 ö 2'·
berechnet: C^=54,06, H5i=5,71, F%=8,28, N%=4,07, S%=9,31} gefunden: Ci?-53,71, Hfo=5,9O, P;;=8,42, Nf0=J,81, S%=9,03. ·
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1 3001 1/0677
Beispiel 39
Herstellung von (E)_W4M2-Amino·-äthoxy)~phen,yl·7-»
l,2--diphenyl~3»3«3-trifluor-propen--tosylat
0,30 g (0,8 Millimole) (B)-l-^f-(2-Amino-äfchDxy)-phenyl7-l,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propen (Beispiel 8) verden in 0,5 rol Iropropanol gelöst, und die Lösung wird mit einer Lösung von 0,20 g (1 Millimol) p-Toluolsulfonsäure und 1 ml Isopropenol vermischt;. 'Die .ausgeschiedenen Kristalle werden fil-. triert und mit Äther gewaschen. Ea werden O,$7 g (84· %) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 162-1630C. ' ·
Analyse (auf die Formel 0,QH28FJfTO^S) ι
berechnet:- C%=64,85, H%=5,08, F%=10,26, N%=2,52, SfT=5,77; gefunden: G%=64,98, H5S=5,O3, P^=IO1531 K%=2,23, S%=5»93. Beispiel 40
Herstellung; von (E)-l,2-Diphenyl-3, 3^3-trif luor~l~ _ -/2-hydroxy-äthyl-amino/-äthoxy) -phenylZ-prop en rcitrat.
0,21 g (0,~5 Millimole) (E)-l,2-Diphenyl-3,3,3~trifl uor-1-^ϊ- (2-/2-hydroxy-äthylamino/-äthoxy) -phe nyl7-pr open (Beispiel 12) werden in 0,2 ml Aceton gelöst, und die Lösung wird mit einer Lösung von 0,13 g (0,6 Millimole) Zitronensäurehydrat und 0,8 ml Aceton vermischt. Nach Abkühlen des Reaktionagemisches werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Aceton gewaschen. Ss werden 0,18 g (58 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 127-129 C.
Analyse (auf die Formel C^H^F^KOg) : berechnet: CTo = 60,09, Wo = 5,21, Έ% = 9,20, Wo = 2,26; gefundem: Cf0 = 60,18, IK = 5,13, FS = 9,24-, B=S = 2,37. ■
- 93 -
130011/0677 ORIGINAL INSPECTED
303080?
Beispiel 41
Herstellung; von (B)-' ,2
/2fL(2-.hexylamino-äthoxy)-phenyl7-propen~boj3ylat
2,23 g (5 Millimole) [K)-1-/4"-(2-Brom-äfchoxy)-phenyl7-l,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propen (Beispiel 7) werden in einem Gemisch von 5,0 g (50 Millimole) n-Hexylamin und IO ml 2-Methoxy-äthanol gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang zum Sieden erhitzt und danach eingedampft. Der Rückstand
wird aif einer Sllikagelsäule (90 g) in Benzol chroma tographiert. Die Bluate, welche eine einheitliche Substanz enthalten, werden €"' ngedampft, der Rückstand wird in 5 ml Isopropanol gelöst und mit einer Lösung von 1,20 g (6 Millimole) p-Toluolsulfonsäure und 6 ml Isopropanol vermischt. Die ausgeschiedenen Kristalle
Il
werden filtriert und mit Äther gewaschen. Bs werden 2,14 g 5 (91,8 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.:
151-1530C
Analyse (auf die Formel C,gH/^->NO.SFx) :
berechnet: C%=67,58, H%=6,3O, F%=8,91, N%=2,19, S%=5,O1; gefunden: C%=67,61, H%=6,55, F%=9,08, N%=2,39, S%=5,15. 3 Beispiel 42
Herstellung von (E)-l,2-Diphenyl-3«3»3-trifluor-l-/4"- (2-/3-hydroxy-pr opyla mino/-äthoxy) -phenyl7-propen
2,23 g (5 Millimole) (B)-1-/4"-(2-Brom-äthoxy)-phenyl7-l,2-dip};;enyl-3,3,3-trifluor~propen (Beispiel 7) werden in j einem Gemisch von 3,80 g l-Amino-3-propanol und 10 ml 2-Methoxy-äthanol gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang ■ zum Sieden erhitzt und auf die im Beispiel 2 angegebene Weise aufgearbeitet. Das erhaltene Produkt wird aus einem Gemisch voa Äthylacetat und Hexan (ybaimiverhältnis 1:1) kristallisiect. Es werden 1,77 g (80,5%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 97-99°C
_ 94 t 30 0 1 1/0677
. 3Q30802
Analyse (auf die Formel
berechnet: C% = 70,73, HJS = 5,94, NSS - 3,17, F56 = 12,91; gefunden: C% = 70,71, H% = 5,94, N% = 3,23, F% = 12,83.
Beispiel 45
Herstellung von (E)-l,2-DiphefrYl-3,5.5-trifluor--W4^- (2-/nitro-p;üanidino/-äthoxy) -phen.yl7-propen
Eine Lösung von 3,83 g (10 Millimole) (B)-I-^(2-Amino-äfchoxy)-phenyl7-l,2-diphenyl-3,393-fcrifluor-propen (Beispiel 8) und 1,22 g (9 Millimole) von a-Methyl-l-nUro-S-isothioharnstoff /Z.TFishbein et al.: J. Am. Chem. Soc. 2^, 1Q77
·_ Il
(1954J/ in 25 ml Äthanol wird eine Stunde lang zum Sieden, erhitzt· Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand aus Methanol.kristallisiert. Bs werden 2,78 g (66. %) der -im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 112-1160C (Zersetzung).
Analyse (auf die Formel C2/,Hp1F,N^O,):
berechnet: 0% = 61,27, H% = 4,50, F% = 12,12, Wo = 11,91; gefur.ien: C% = 61,21, H% = 4,80, FSS =12,27, Wo = 11,62.
Beispiel 44
Herstellung von (Z)-l,2--Diphen,yl-3»5.3-trifluor-l'-/IjL. (2-/2-hydroxy~äthylamino/--äthoxy) -phenyl7-propen-f umarat
0,59 g (1,17 Millimole) (Z)-l-/4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl7-l,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propen (Beispiel 7) werden
in einem Gemisch von 1,34g 2-Amino-äthanol und 1,5 ml 2-Methoxy-äthanol gelöst.'Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang gerührt und auf die im Beispiel 2 angegebene V/eise aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt wird in einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan. (Vb3innveirhält33is 1:3) kristallisiert. Es v^rden 0,35 g (70 %) der im Titel genannten Verbindung (als Base) erhalten. F.: 81-830C. Eine Lösung des erhaltenen Produktes in 1,5 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 0,12 g (1 Millimol) Fumar-
- 95 13001 1/0677
ORIGINAL INSPECTED
säure, in Äthanol vermischt. Die ausgeschiedenen Kristalle wer-
tl
den filtriert, mit Äther gewaschen. Es werden 0,28 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute: 62,2 %. F.: · 168-1720C.
Analyse (auf die Formel C2gH28F,N06):
berechnet: C% = 64,08, H% = 5,19, ·$% = 10,4-9, Έ% = 2,58;
gefunden: C% = 64,40, H% = 5,32, F% = 10,65, E% = 2,85.
Beispiel 45
Herstellung von threo-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor--l-J4-propoxy-phenyl)-propan
Eine Lösung von 3,42 g (10 Millimole) threo-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-(4~hydroxy-phenyl)-propan (Beispiel 1) und 35 ml wasserfreiem Benzol wird mit 0,8 g (20 Millimole) gepulvertem Natriumhydroxid und 6,8 g (40 Millimole) n-Propyljodid vermischt. Das Reaktionsgemische wird 4 Stunden lang zum Sieden erhitzt, mit 50 ml Benzol verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird eingeengt und der · Rückstand aus Isopropanol kristallisiert. j5s werden '3»2>2 g
■
(86,5 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 77-800C. Analyse (auf die Formel C2^H ^F5O) :
berechnet: C% = 74,98, Wo = 6,03, SE = gefunden: C% = 75,01, E% = 6,20, F% = 14,95.
Beispiel 46
Herstellung von threo~l-/4-(/T3»4-5poxy)-2-hydroxy7~n- -butoxy) ~phenyl7-l , 2~diphenyl-3,3,3-trif luor-propan
3,42 g (10 Millimole) threo-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxy-phenyl) -propan (Beispiel 1) werden mit 17 ^l DIr-Diepoxy-butan eine halbe Stunda lang auf 1000C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand mit 300 ml Äther verdünnt, mit .Vasser gewaschen und getrocknet. Die Lösung
- 96 -1 3001 1/0677
- 96 -
wird eingeengt und der Rückstand aus Isopropanol kristallisiert. Es werden 5,22 g (75,2 %) der im Titel genannten Verbind erhaltea. F.: 121-126°C. Das erhaltene Produkt wird in einem Ge Edschvcn Bexan und Aceton (Volumverhältnis 3:2) chromatographier Das chromatographisch einheitliche threo-l-/i-(^T3,4-J?poxy)-2-hydrox27-butoxy) -phe nyl7-l, 2-diphenyl-3,3,3-trif luor-propan wird aus Isopropanol kristallisiert. Ausbeute: 1,90 g P.: 130-1330C
Analyse (auf die Formel COC-IL,-,F-,O-z) :
berechnet: CJS = 70,08, Ή% = 5,4-1, F% = 13,30; gefunden: Gf0 = 70,30, H% = 5,74-, Έ% = 13^09.
_- Beispiel 4-7 - " - '
Herstellung; von pharmazeutischen Präparaten a) Tabletten
15 . Zur oralen Verabreichung geeignete, 10 mg 7/irkstoff
enthaltende Tabletten folgender Zusammensetzung werden nach an sich bekannten Verfahrensweisen der pharmazeutischen Indust] hergestellt:
Komponente " Menge (mg)
(B)-I,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor- - ·
1_/Z{L (2-/2 -hydr oxy-äthyla mino/-äthoxy)-phenyl7~propen (als Base angegeben) 10»° Maisstärke 4-9 »6
■ Milchzucker 109,0
Polyvinylpyrrolidon 5 Λ
Magnesiumstearat li°
Kolloidales Siliciumdioxyd 5ι°
Gesamtgewicht: 180,0 mg
- 97 1 3001 1 /0677
COPY
b) Kapseln
Hartgelatinekapseln folgender Zusammensetzung werden nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie hergestellt:
Komponente Menge [m%)
threo-l-/i-(2,3-Epoxy-propoxy)-phe ny l7-
lf2-diphenyl-3,35»3-fcrifluor-propan 10,0
. Maisstärke · 84-,O
Magnesiumstearat . 1|O
Koloirial es Siliciumdioxid 5.0
Gesamtgewicht: · 100,0 mg
Patentansprüche
130011/0677

Claims (23)

  1. Patentansprüche
    A und B für je 1 Wasserstoffatom stehen oder
    zusammen eine Valenzbindung darstellen,
    X und Y, die identisch oder verschieden sein können, je 1, gegebenenfalls in der p-S te llung durch ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, einen Methoxymethoxyrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beziehungsweise einen Benzyloxyrest substituierten, Phenylrest bedeuten und
    R. . für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Epoxyalkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Epoxy-2-(hydroxy)-alkylrest mit 4 bis Kohlenstoffatomen, einen Azidoalkylrest
    - 99 -
    13001 1/0677
    COPY
    mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Methoxymethylrest oder einen Benzylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel
    II
    in welchletzterer
    Ep und R^ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beziehungsweise Halogenalkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Alkyl- und/oder Hydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten und/oder gegebenenfalls auch 1 oder mehr weitere Heteroatome
    - 100 -
    130011/0677
    aufweisenden, höchstens 8-gliedrigen beziehungsweise im Falle des Vorliegens von mehr als 1 Heteroatom höchstens 6-gliedrigen heterocyclischen Rest oder einen Guanidino-, Aminoguanidino- oder Nitroguanidinorest darstellen^
    steht,
    mit den weiteren Maßgaben, daßj im Falle daß
    A und B zusammen eine Valenzbindung darstellen und
    X und Y jeweils für Phenylreste stehen,
    R„ von einem Mei
    thyl- oder Äthylrest verschieden ist,
    im Falle daß
    A und B zusammen eine Valenzbindung darstellen
    - 101 13001 1/0677
    ORIGINAL INSPECTED
    X und T jeweils für Phenylreste stehen^.
    für (Z)-Isomere
    Rx. von einem Dirne thylaminoäthyl-, Diätinylaminoäthyl-, Mor pho 1 ino äthyl·- oder Piperidinoäthylrest verschieden ist,
    b) im Falle daß
    A und B zusammen eine Valenzbindung darstellen,
    Σ für einen Pnenylrest steht und
    Y einen p-Methoxyphenylrest bedeutet,
    R^. von einem Methyl- oder Pyrrolidinoäthylrest verschieden ist,
    c) im Falle daß
    A und B zusammen eine Valenzbindung darstellen,
    - 102 -
    130011/0677 INSPECTED
    X für einen p-Meth-
    oxyphenyl-, p-Fluorphenyl- oder p-Äthoxyphenylrest steht und
    Γ einen Fhenylrest bedeutet,
    R^ von einem Methylrest verschieden ist,
    d) im Falle daß
    A und B zusammen eine Valenzbindung darstellen,
    X für einen Phenylrest steht und
    Y einen p-Hydroxyphenylrest bedeutet,
    Ry. von einem Methylrest verschieden ist, und
    e) im Falle daß
    A und B zusammen eine Valenzbindung darstellen und
    - 103 130011/0677
    ORIGINAL INSPECTED
    X und Y für p-Methoxyphenylreste stehen,
    R^. von einem Methylrest verschieden ist,
    sowie, soweit sie basisch sind, ihre Säureadditionssalze einschließlich der Stereoisomere.
  2. 2.) 1,1,2-Triphenyl-n-propan- beziehungsweise 1,1,2-Triphenyl-n-prop-1-enderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenatom, durch welches 1 der Phenylreste, für die X und Y .stehen, substituiert sein kann, beziehungsweise die Halogenatome, durch welche beide Phenylreste, für die X und Y stehen, substituiert sein können, Fluor und/oder Chlor ist beziehungsweise sind.
  3. 3.) 1,1,2-Triphenyl-n-propan-beziehungsweise 1,1,2-Triphenyl-n-prop-1-enderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkoxyrest, durch welchen 1 der Phenylreste, für die X und Y stehen, substituiert sein kann, beziehungsweise die Alkoxyreste, durch welche beide Phenylreste, für die X und Y stehen, substituiert sein können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
  4. 4.) 1,1,2-Triphenyl-n-propan- beziehungsweise 1,1,2-Triphenyl-n-prop-1-enderivate nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den R*-stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2,Kohlenstoffatom(en) ist.
    - 104 130011/0877
  5. 5.) 1,1,2-Triphenyl-n-propan- beziehungsweise 1,1,2-Triphenyl-n-prop-1-enderivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Epoxyalkylrest, für den R^ stehen kann, ein solcher mit 2 bis 4-, insbesondere 2 oder 3, Kohlenstoffatomen ist.
  6. 6.) 1,1,2-Triphenyl-n-propan- beziehungsweise 1,1,2-Triphenyl-n-prop-1-enderivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Azidoalkylrest, für den R^. stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4-, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist.
  7. 7·) 1,1,2-Triphenyl-n-propan- beziehungsweise 1,1,2-Triphenyl-n-prop-1-enderivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste, für den beziehungsweise die R2 und/oder R, stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 4-, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
  8. 8.) 1,1,2-Triphenyl-n-propan- beziehungsweise 1,1,2-Triphenyl-n-prop-1-enderivate nach Anspruch 1 bis 3 oder 7t dadurch gekennzeichnet, daß. der Hydroxyalkylrest beziehungsweise die Hydroxyalkylreste, für den beziehungsweise die Rp und/oder R7, stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 4·, insbesondere 2 oder 3, Kohlenstoffatom^en) ist beziehungsweise sind.
  9. 9.) 1,1,2-Triphenyl-n-propan- beziehungsweise 1,1,2-Triphenyl-n-prop-1-enderivate nach Anspruch 1 bis 3, 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Halogenalkylrest beziehungsweise die Halogenalkylreste, für den beziehungsweise die R2 und/oder R, stehen kann
    - 105 130011/0677
    beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen) ist beziehungsweise sind.
  10. 10.) 1,1,2-Triphenyl-n-propan- beziehungsweise 1,1,2-Triphenyl-n-prop-1-enderivate nach Anspruch 1 bis J oder 7 "bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogen des Halogenalkylrestes beziehungsweise der HaIogenalkylreste, für den beziehungsweise die R« und/oder R, stehen kann beziehungsweise können, Chlor und/oder Fluor ist beziehungsweise sind.
  11. 11.) 1,1,2-Triphenyl-n-propan- beziehungsweise 1,1,2-Triphenyl-n-prop-1-enderivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der nur 1 Stickstoff-"atom als Heteroatom aufweisende heterocyclische Rest, den R2 und R, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, 6- bis 8-gliedrig, insbesondere 7- oder 8-gliedrig, ist.
  12. 12.) 1,1,2-Triphenyl-n-propan- beziehungsweise 1,1,2-Triphenyl-n-prop-1-enderivate nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß das weitere Heteroatom beziehungsweise die weiteren Heteroatome, welche der heterocyclische Rest, den R2 und R, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, aufweisen kann, Sauerstoff und/oder Schwefel und/oder Stickstoff ist beziehungsweise sind.
  13. 13·) 1,1,2-Triphenyl-n-propan- beziehungsweise 1,1,2-Triphenyl-n-prop-1-enderivate nach Anspruch 1 bis 3 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß der mehr als 1 Heteroatom aufweisende heterocyclische Rest, den R0 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, 5- oder 6-gliedrig ist. _ 1Q6 __
    130011/087 7
    ORIGINAL INSPECTED
  14. 14.) 1,1,2-Triphenyl-n-propan- beziehungsweise 1,1,2-Triphenyl-n-prop-1-enderivate nach Anspruch 1 bis 3 oder 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste, durch welchen beziehungsweise welche der heterocyclische Rest, den ßp und R, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, substituiert sein kann,· ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatomen) ist beziehungsweise sind.
  15. 15·) 1,1,2-Triphenyl-n-propan- beziehungsweise 1,1,2-Tri- -phenyl-n-prop-1-enderivate nach Anspruch 1 bis 3 oder 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Hydroxyalkylrest beziehungsweise die Hydroxyalkylreste, durch welchen beziehungsweise welche der heterocyclische Rest, den Rp und R, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, substituiert sein kann, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2, insbesondere 2, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
  16. 16.) 1,1,2-Triphenyl-n-propan- beziehungsweise 1,1,2-Triphenyl-n-prop-1-enderivate nach Anspruch 1 bis 3 oder 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Rest, den R2 und R, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein Piperazino-, N-Methylpiperazino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Heptamethyleniminorest ist.
    - 107 -
    13001 1/0877 ORIGINAL INSPECTED
  17. 17.) threo-1-[4-'-(2' ' ,3' '-Epoxy-n-propoxy)-phenyl]-1,2- -diphenyl-3,3,3-trifluor-n-propan *
  18. 18.) (E)-1,2-Dipheny .1-3,3,3-trif luor-1-{4'-[21 '-(4-1 "- -metliylpiperazino ) -äthoxy] -phenyl} -n-prop-1 -en.
  19. 19.) 1-[4-'-(2! l-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl]-2-phenyl- -3»3,3~trifIuOr-I-(2I-1 ' '-hydroxyphenyl)-η-prop-1 -en.
  20. 20.) 1,2-Diphenyl-3,3,3-trif luor-1 -[V -[2 " -(2· · f -hydroxyäthylamino) -äthoxy] -phenyl] -n-prop-1 -en.
  21. 21.) (Ε)-1-[4«-(2·'-Azidoäthoxy)-phenyl]-1,2-diphenyl-"-3,3»3-trifluor-n-prop-1-en.
  22. 22.) 1-[4f-(2f ·-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl]-3,3,3-tri fluor-1,2-bis-(4' · '-hydroxyphenyl)-n-prop-1-en.
  23. 23.) 1-O'-(2« · -Dimethylaminoäthoxy)-phenyl]-3,3,3-trif luor-1 i2-bis-(4l '' -hydroxyphenyl)-n-prop-1-enhydrochlorid.
    2^.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) zur Herstellung von 1,1,2-Triphenyl-n-propan- beziehungsweise 1,1,2-Triphenyl-n-prop-i-enderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen X und Y für je 1 identischen oder verschiedenen, gegebenenfalls in der p-Stellung durch ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierten,
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    Phenylrest stellen und R,. einen Azidoäthylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel II "bedeutet, Phenoxyäthylhalogenid- beziehungsweise Phenoxyäthylsulfonatderivate der allgemeinen Formel
    O - C - C - Z
    worin A und B wie im Anspruch 1 und X und Y wie oben festgelegt sind und Z ein Halogenatom oder einen Kohlenwasserstoffsulfonyloxy rest darstellt, mit Aminen der allgemeinen Formel
    H - N
    worin R2 und R, wie im Anspruch 1 oder 7 bis 16 festgelegt sind, oder mit Alkalimetallaziden umsetzt sowie gegebenenfalls die erhaltenen 1,1,2-Triphenyl-n-propan- beziehungsweise 1,1,2-Triphenyl-n-prop-i-enderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R^, für einen Azidoäthylrest steht, zu 1,1,2-Triphenyl-n-propan- beziehungsweise 1,1,2-Triphenyl-n-prop-1-enderivaten der
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    130011/0677
    allgemeinen Formel I, bei welchen R. für einen Rest der allgemeinen Formel II, deren R2 und R, jeweils Wasserstoffatome bedeuten, steht, reduziert und gegebenenfalls die letzteren in die entsprechenden 1,1,2-Triphenyl-n-propan- beziehungsweise 1,1,2-Triphenyl-n-prop-i-enderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R^. für einen Rest der allgemeinen Formel II, deren R~ und R^ zusammen einen Guanidino-, Aminoguanidino- beziehungsweise Nitroguanidinorest darstellen, steht, überführt oder
    b) zur Herstellung von 1,1,2-Triphenyl-n-prop-i- -enderivaten der allgemeinen'Formel I, bei welchen A und B zusammen eine Valenzbindung darstellen, X und Y für je 1 identischen oder verschiedenen, gegebenenfalls in der p-Stellung durch ein Chlor- oder Bromatom oder einen Methoxymethoxyrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzyloxyrest substituierten, Fhenylrest stehen und Rx. einen Rest der allgemeinen Formel II, worin R~ und R^ unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoffatome beziehungsweise Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen oder sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Alkylreste mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen substituierten und/oder gegebenenfalls auch 1 oder mehr weitere Heteroatome aufweisenden, höchstens 8-gliedrigen beziehungsweise im Falle des Vorliegens von mehr als 1 Heteroatom höchstens 6-gliedrigen heterocyclischen Rest darstellen, bedeutet,
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    ORIGINAL INSPECTED
    - 04er _
    1,1,2-Triphenyl-n-propanderivate der allgemeinen Formel
    A B
    X Y
    worin A und B für Je 1 Wasserstoffatom stehen und X und Y wie oben festgelegt sind, dehydriert und danach die erhaltenen 1,1,2-Triphenyl-n- -prop-1-enderivate der allgemeinen Formel V, worin A und B zusammen eine Valenzbindung darstellen und X und Y wie oben festgelegt sind, mit Alkoholaten der allgemeinen Formel
    E1-O-M VI
    worin R1 wie oben festgelegt ist und M für ein Alkalimetall steht,-umsetzt oder
    c) zur Herstellung von 1,1,2-Triphenyl-n-propanbe ziehungsweise 1,1 j2-Triphenyl-n-prop-1-enderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen X und Y für je 1 identischen oder verschiedenen, gegebenenfalls in der p-Stellung durch ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierten, Phenylrest stehen und R1 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Epoxyalkylrest mit
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    2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Epoxy-(2~ -hydroxy)-alkyIrest mit 4- bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Methoxymethylrest oder einen Benzylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel II, worin R2 und R^ unabhängig voneinander jeweils für Aükylreste mit 1 bis Kohlenstoffatomen stehen oder sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten und/oder gegebenenfalls auch 1 oder mehr weitere Heteroatome aufweisenden, höchstens 8-gliedrigen beziehungsweise im Falle des.Vorliegens von mehr als 1 Heteroatom höchstens 6-gliedrigen heterocyclischen Rest darstellen, bedeutet, 1,1,2-Triphenyl-n-propan- beziehungsweise 1,1jS-Triphenyl-n-prop-i-enderivate der allgemeinen Formel
    VIE ,
    X Y
    worin A und B wie im Anspruch 1 und X und Y wie oben festgelegt sind, mit Halogeniden oder SuIfonaten der allgemeinen Formel
    R1- Z VIII ,
    worin R1 wie oben festgelegt ist und Z ein Halogenatom oder einen Kohlenwasserstoffsulfonyloxyrest darstellt, oder, im Falle daß R1
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    ORlGiNAL INSPECTED
    einen Epoxy-(2-hydroxy)-alkylrest mit 4 bis Kohlenstoffatomen bedeutet, wahlweise mit Diepoxyalkanen der allgemeinen Formel
    H H
    CH0. IX
    H2C C / \
    / —"—4— \j --4-—— C     \ O     \/ 1 I O
    worin η eine ganze Zahl von O bis 2 ist, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln umsetzt
    oder
    d) zur Herstellung von 1,1,2-Triphenyl-n-prop-i- -enderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen A und B zusammen eine Valenzbindung darstellen, X und/oder Y für einen beziehungsweise je 1 p-Hydroxyphenylrest steht beziehungsweise stehen und R^ einen Rest der allgemeinen Formel II, worin R2 und R, unabhängig voneinender jeweils für Wasserstoffatome beziehungsweise Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen oder sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls durch Λ oder mehr Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten und/oder gegebenenfalls auch Λ oder mehr weitere Heteroatome aufweisenden, höchstens 8-gliedrigen beziehungsweise im Falle des Vorliegens von mehr als 1 Heteroatom höchstens 6-gliedrigen heterocyclischen Rest darstellen, bedeutet, 1,1,2-Triphenyl-n- -prop-1-enderivate der allgemeinen Formel
    - 113 1 30011/0677
    ν ,
    worin A und B wie often festgelegt sind und X und/oder Y für einen beziehungsweise je 1 p-(Methoxymethoxy)-phenylrest und/oder p-Benzyloxyphenylrest steht beziehungsweise stehen, mit Alkoholderivaten der allgemeinen Formel
    R1-O-M VI
    worin IL· wie oben festgelegt ist und M für ein Alkalimetall steht, umsetzt und danach die erhaltenen 1,1,2-Triphenyl-n-prop-i-enderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen A und B wie often festgelegt sind und X und/oder Y für einen beziehungsweise je 1 p-(Methoxymethoxy)-phenylrest und/oder p-Benzyloxyphenylrest steht beziehungsweise stehen, am Methoxymethoxy- beziehungsweise Benzyloxyteil einer Ätherspaltung unterwirft oder
    e) zur Herstellung von 1,1,2-Triphenyl~n-prop-1- -enderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen A und B zusammen eine Valenzbindung darstellen, X und Y für je 1 identischen oder verschiedenen, gegebenenfalls in der p-Stellung
    - 114- -
    130011/067 7
    ORIGINAL INSPECTED
    durch ein Halogenatom, einen Methoxymethoxy- [
    rest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff- \
    atomen oder einen Benzyloxyrest substituierten, ■
    Rienylrest stehen und R^ einen Alkylrest mit ]
    1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Epoxyalkylrest '
    mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Epoxy-(2- '
    -hydroxy)-alkylrest mit 4- bis 6 Kohlenstoff- *
    atomen, einen Azidoäthylrest, einen Methoxy- \
    methylrest oder einen Benzylrest bedeutet, \
    1,1,2-Triphenyl-n-propanderivate der allge- | meinen Formel I, bei welchen A und B für je 1 Wasserstoff atom stehen und X, Y und R,. wie oben festgelegt sind, dehydriert oder
    f) zur Herstellung von 1,1,2-Triphenyl-n-propan- beziehungsweise 1,1,2-Triphenyl-n-prop-i-enderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen R. für einen Rest der allgemeinen Formel II, worin Rp und/oder R, einen beziehungsweise je 1 Halogenalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet beziehungsweise bedeuten, steht, Λ ,1,2-Triphenyl-n-propan- beziehungsweise 1,1,2- -Triphenyl-n-prop-1-enderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R^, für einen Rest der allgemeinen Formel II, worin Rp und/oder R, einen beziehungsweise je 1 Hydroxyalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet beziehungsweise bedeuten, steht, halogeniert,
    worauf man in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen 1,1,2-Triphenyl-n-propan- beziehungsweise 1,1,2-Triphenyl-n~prop-1-enderivate der allgemeinen Formel I, soweit sie basisch sind, in Säureadditionssalze überführt oder gegebenenfalls die er-
    - 115 130011/0677
    ORIGINAL INSPECTED
    haltenen Säureadditionssalze der 1,1,2-Triphenyl-n- -propan- beziehungsweise 1,1,2-Triphenyl-n-prop-i- -enderivate der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien Basen der allgemeinen Formel I oder in andere Salze überführt und/oder gegebenenfalls eine Trennung der erhaltenen Stereoisomergemische der 1,1,2-Triphenyl-n-propan- beziehungsweise 1,1,2-Triphenyl-n-prop-i-enderivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise von deren Säureadditionssalzen in ^Lie einzelnen Stereoisomere beziehungsweise ein Überführen einzelner Stereoisomere in Stereoisomergemische vornimmt.
    25·) Arzneimittel, gekennzeichnet durch'einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1 bis 23 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, zweckmäßigerweise zusammen mit üblichen inerten pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
    130011/0677
    ÖtffGINAL INSPECTED
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Free format text: DIE BEZEICHNUNG LAUTET RICHTIG: 1,1,2-TRIPHENYL-N-PROPAN- BEZIEHUNGSWEISE 1,1,2-TRIPHENYL-N-PROPAN-1-ENDERIVATE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL

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