NL8004542A - 1,1,2-trifenylpropaan en -propeenderivaten en werkwijze voor het bereiden van deze derivaten en geneesmiddelen met deze derivaten als actieve stof. - Google Patents

1,1,2-trifenylpropaan en -propeenderivaten en werkwijze voor het bereiden van deze derivaten en geneesmiddelen met deze derivaten als actieve stof. Download PDF

Info

Publication number
NL8004542A
NL8004542A NL8004542A NL8004542A NL8004542A NL 8004542 A NL8004542 A NL 8004542A NL 8004542 A NL8004542 A NL 8004542A NL 8004542 A NL8004542 A NL 8004542A NL 8004542 A NL8004542 A NL 8004542A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
group
phenyl
compound
general formula
trifluoro
Prior art date
Application number
NL8004542A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of NL8004542A publication Critical patent/NL8004542A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C07C17/2635—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions involving a phosphorus compound, e.g. Wittig synthesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C07C17/14—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the side-chain of aromatic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/35—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction
    • C07C17/354—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction by hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/001—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain
    • C07C37/003—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain by hydrogenation of an unsaturated part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B63—SHIPS OR OTHER WATERBORNE VESSELS; RELATED EQUIPMENT
    • B63B—SHIPS OR OTHER WATERBORNE VESSELS; EQUIPMENT FOR SHIPPING 
    • B63B22/00—Buoys
    • B63B2022/006—Buoys specially adapted for measuring or watch purposes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B63—SHIPS OR OTHER WATERBORNE VESSELS; RELATED EQUIPMENT
    • B63B—SHIPS OR OTHER WATERBORNE VESSELS; EQUIPMENT FOR SHIPPING 
    • B63B2211/00—Applications
    • B63B2211/02—Oceanography
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

-4 -1- 21445/Vk/mv
Aanvrager:Egyt Gyogyszervegyészeti Gyar, Budapest , Hongarije Korte aanduiding’: 1,1,2-trifenylpropaan en -propeenderivaten en werkwijze voor het bereiden van deze derivaten en geneesmiddelen 5 met deze derivaten als actieve stof.
De uitvinding heeft betrekking op 1,1,2-trifenylpropaan en -propeenderivaten met algemene formule 1. De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor het bereiden van deze derivaten en 10 op een werkwijze voor het bereiden van geneesmiddelen met deze derivaten als actieve stof en op de aldus bereide geneesmiddelen.
Het is bekend dat enkele trifenylalkaanderivaten oestrogene eigenschappen hebben, zoals aangegeven door J. Grundy in Chem. Rev.
57, 281, (1957), P.R. Carter et al.: Chem. Soc. 1948, 150; N.P. Buu-Hoi 15 et al., Chim. Ther. 1969, 327; W.J. Middleton et al.: J. Med. Chem. 14, 1193 (1971), en zoals aangegeven in het Amerikaanse octrooischrift 3.712.929. Analoge derivaten met een basische substituent in de fenyl-ring hebben in hoofdzaak anti-oestrogene eigenschappen zoals beschreven door D.J. Collins et al. in J. Med. Chem. 14, 952, (1971). De twee 20 belangrijkste voorbeelden van deze verbindingen zijn 1 jj4-(2-diethyl- aminoethoxy)fenylj-1,2-difeny1-2-chloorethyleen!(Clomifen) en (Z)-1-£4-(2-dimethylaminoethoxy)feny^-1,2-difenyl-l-buteen ( Tamoxifen) zoals beschreven door F.P. Palopoli et al in J. Med. Chem. 10, 84 (1966) en G.R.
Bedford et al. in Nature 212, 733 (1966). Hoewel beide verbindingen een 25 anti-oestrogene (oestrogen-antagoniserende en lichte oestrogeen-agoni-serende) activiteit hebben wordt de eerste verbinding in hoofdzaak toegepast om ovulatie te bewerkstelligen zoals beschreven door M. Murray et al. in J. Obstet. Gynaec. Br. Commonw. 78, 1108 (1971) en voor de behandeling van oligospermy zoals aangegeven door J. F. Potts in J. Am. Med. Ass.
50 231, 907 (1975), terwij1 de voornaamste toepassing van Tamoxifen de behan deling is voor borsttumoren zoals beschreven door M.P. Cole et al. in Brit J. Cancer 1971, 270. Beide verbindingen hebben echter het nadeel dat na langdurige behandeling ongewenste nevenverschijnselen optreden zoals oog-aandoeningen, vermeld door H.J. Silverman in Am. J. Optom. 49, 335 (1972), 55 L.M. Roch et al. Arch. Ophtalm. 77, 14 (1967), M.J. Kaiser-Kupfer et al.
Cancer Treatment Rep. 62, 315 (1978),leveraandoeningen zoals beschreven door Martindale. in The Extra Pharmacopoeia XXVII, 1392 (1977), The Pharmaceutical Press, London, en trombose zoals vermeld door K. Navasaari et al. in -2- 21445/Vk/mv
Lancet 946 (1978).
De doelstelling volgens de uitvinding is het verkrijgen van nieuwe verbindingen die een betere activiteit hebben dan de vergelijkbare bekende verbindingen en... bovendien een meer specifieke werking hebben 5 en geen of weinig ongewenste neveneffecten hebben.
De nieuwe verbindingen volgens de uitvinding hebben diverse werkingen op het endocrine systeem (systeem met irfteme secretie) en hebben een sterkè -remmende werking op de groei van borsttumoren, die bij de experimenten zijn veroorzaakt door 7,12-dimethyl-benz(a)anthraceen 10 (DMBA).
De nieuwe 1,1,2-trifenylpropaan en -propeenderivaten volgens de uitvinding met algemene formule worden hierdoor gekenmerkt dat A en B beide de betekenis hebben van waterstof of ze vormen samen een valentiebinding, 15 X en Y zijn gelijk of verschillend en wel een fenylgroep of een fenylgroep met halogeen, hydroxy, methoxymethoxy, alkoxy met 1-6 koolstofatomen of benzyloxysubstituent in de para-positie, is een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, epoxyalkyl, azi-doalkyl, methoxymethyl of een benzylgroep of een groep met formule 2, 2® aangegeven op het formuleblad, waarbij R2 en elk waterstof zijn of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, hydroxyalkyl of haloalkylgroep of R£ en R^ vormen samen met het nabijgelegen stikstofatoom een8-ring heterocyclische groep, een 6-ring heterocyclische groep eventueel met verdere heteroatomen, welke hetero-25 cyclische groepen eventueel een lagere alkyl- of hydroxyalkylsubstituent hebben, een guanidinogroep, een aminoguanidinogroep of een nitroguani-dinogroep, onder voorwaarde dat indien A en B samen een valentieverbinding vormen en X en Y de betekenis hebben van fenyl of X is fenyl en Y is p-methoxy-fenyl, R^ niet de betekenis heeft van dimethylaminoethyl, diethylaminoethyl, pyrrolidinoethyl, piperidinoethyl of morfolinoethylgroep'bij de (Z)-isomeren, stereo-isomeren en isomere mengsels daarvan, en de zure additiezouten van de basische stoffen met formule 1.
De aanduiding (alkylgroep), zoals alleen gebruikt of in com-35 binatie, met name alkoxy, azidoalkyl, epoxyalkyl, hydroxyalkyl of halo-alkyl heeft betrekking op een rechte of vertakte verzadigde alifatische hydrocarbylgroep met 1-6, bij voorkeur 1-4 koolstofatomen zoals methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec.-butyl en dergelijke bij voorkeur
enn l 5 LI
.»£·’' ·" * * -3- 21445/Vk/mv een methyl of ethylgroep. De aanduiding "halogeen" omvat de vier halogeen-atomen te weten fluorj chloor, broom en jodium. Indien en samen met het nabijgelegen stikstofatoom een eventueel alkyl- of hydroxyalkyl gesubstitueerde heterocyclische groep vormen kan deze groep bij voorkeur 5 een pyrrolidino, piperidino, heptamethyleenimino, morfolino, piperazino, of N-methylpiperazinogroep zijn.
In een bij voorkeur toegepaste subgroep van de verbindingen met algemene formule 1, vormen A en B samen een valentiebinding.
De verbindingen met algemene formule 1 verdienen ook de 10 voorkeur waarbij A en B elk de betekenis hebben van waterstof of wanneer deze samen een valentiebinding vormen, en waarbij X en Y gelijk of verschillend zijn en wel een fenylgroep of een p-hydroxyfenylgroep en R^ is een hydroxyalkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een azidoalkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een guoep met algemene formule 2, waarbij R^ en R^ 15 elk de betekenis hebben van waterstof een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen of een hydroxyalkylgroepmet 1-4 koolstof atomen of zij vormen samen met het nabijgelegen stikstofatoom een piperazino-, pyrrolidino-, piperidino-of morfolinogroep met eventueel een alkylsubstituent met 1-4 koolstofatomen.
Met name de voorkeur verdienen stoffen volgens algemene formule 20 1, zoals hieronder vermeld te weten: threo-1- {4- ( 2,3—ep oxypropoxy) - f eny 1_J-1,2- di feny 1- 3,3,3- tri-fluorpropaan, (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-1- β-Q-(4-methylpiperazino)-ethoxy)-feny lj-propeen, 25 1-^4-(2-dimethylaminoethoxy)feny lJ-2-feny1-3,3,3-trifluor-1- (4-hydroxy fenyl)-propeen 1,2 ·*τ di feny 1-3,3,3- tri fluor-1 - 2- (2-hydroxy e thy lamino) - ethoxy)-feny propeen, <E)-l-|-( azidoethoxy)-fenylJ-l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropeen, 50 1-^4-(2-dimethylamino-ethoxy)-fenyl}-3,3,3-trifluor-1,2-bis- (4-hydroxyfenyl)-propeen en farmaceutisch acceptabele zure additiezouten • hiervan, en l-£4-(2-dimethylamino-ethoxy)-ienyl-3,3,3-trifluor-l,2-bis-(4-hy-droxyfeny^-propeenhydrochloride. De laatste twee verbindingen verdienen bij- i zonder de voorkeur.
55 De basische verbindingen met algemene formule 1, vormen de zure additiezouten met minerale of organische zuren zoals zoutzuur, broomwaterstof, zwavelzuur, fosforzuur, maleïnezuur, fumaarzuur, melkzuur, methaansulfonzuur, p-tolueensulfonzuur, citroenzuur en dergelijke. Verbindingen -4- 21445/Vk/mv met algemene formule 1, kunnen worden weergegeven in de vorm van diverse stereoisomeren zoals de (£> en fl^isoraeren, threo en erythro-isomeren en dergelijke. Alle stereo-isomeren en mengsels hiervan en de bereiding en de farmaceutisch toepassing vallen binnen de bescherming van deze uitvinding.
5 De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor de bereiding van 1,1,2-trifenylpropaan en -propeenderivaten met algemene formule 1, aangegeven op het formuleblad waarbij A, B, X, Y; en dezelfde betekenis hebben als hierboven is aangegeven evenals de *·8ίβΓΒθ is omeren en isomere mengsels hiervan en zure adöitiezouten van de basische ver-10 bindingen met algemene formule 1. Deze verbindingen worden bereid volgens de uitvinding door het toepassen van de hieronder vermelde werkwijzen.
a) Ter bereiding van een verbinding met algemene formule 1, waarbij A en B dezelfde betekenis hebben als boven is aangegeven X en Y
15 gelijk of verschillend zijn en wel een fenyl-groep, een p-halofenylgroep of een p-(alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen)-fenylgroep, de betekenis heeft van een azidoethylgroep of een groep met algemene formule 2, waarbij R2 en Rg dezelfde betekenis hebben als hierboven is aangegeven, wordt een fenoxyalkylhalide of een sulfonaat met algemene formule 3, waarbij 20 A en B dezelfde betekenis hebben als boven is aangegeven, Y en X dezelfde betekenis hebben als vermeld onder a) en Z de betekenis heeft van een halo-geenatoom of een sulfonyloxygroep, in reactie gebracht met een amine met algemene formule R2R3NH waarbij R2 en R^ dezelfde betekenis hebben als boven is aangegeven, of met een alkalimetaalazids en desgewenst wordt 25 het verkregen azidoderivaat gereduceerd en desgewenst een verkregen amino -derivaat omgezet tot het respectievelijke guanidino-, aminoguanidino- of nitroguanidinoderivaat of b) een verbinding met algemene formule 1, waarbij A en B samen een valentiebinding vormen^X en Y gelijk of verschillend zijn en wel een 50 niet-gesubstitueerde fenylgroep of een fenylgroep met een chloor, broom, methoxymethoxy, alkoxy met 1-6 koolstofatomen of benzyloxysubstituent in * de para-positie en R^ de betekenis heeft van een groep met algemene formule 2, waarbij R2 en R^ elk een waterstofatoom zijn of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, of R2 en R^ samen mst het nabijgelegen stikstofatoom 55 een heterocyclische groep vormen met tot 8 koolstofatomen of een heterocyclische groep met tot 6 atomen in de ring, met verdere hetero-atomen, welke heterocyclische groepen eventueel lagere alkylgroepen of hydroxy-alkylsubstituenten kunnen hebben, door een verbinding met algemene formule η η n 4 5 42 -5- 21445/Vk/mv 4, aangegeven op het formuleblad, waarbij A en B de betekenis hebben van waterstof en X en Y dezelfde betekenis hebben als hierboven vermeld onder punt b), te dehydrogeneren en vervolgens in reactie wordt gebracht met een alkoholderivaat met algemene formule R^OM, waarbij dezelfde betekenis 5 heeft als hierboven vermeld onder b) en M de betekenis heeft van een alkalimetaalatoom, of c) een verbinding met algemene formule l, waarbij A en B dezelfde betekenis hebben als boven is aangegeven en X en Y gelijk of verschillend zijn en wel een niet-gesubstitueerde fenylgroep of een fenyl- 10 groep met een halogeen- of alkoxysubstituent met 1-6 koolstofatomen in de para-positie en R^ de betekenis heeft van een alkylgroep met 1-6 koolstof- atomen, epoxyalkyl, methoxymethyl of benzylgroep of een groep voorstelt met algemene formule 2, waarbij R^ en R^ elk de betekenis hebben van een alkylgroep met 1-6 Ikoolstofatomen of ze vormen samen met het nabijgelegen * 15 stikstofatoom een heterocyclische groep met tot 8 atomen in de ring of een heterocyclische groep xmet tot 6 atomen in de ring die eventueel verder heteroatomen kan bevatten, welke heterocyclische groepen eventueel een lagere alkylsubstituent kunnen hebben, doordat een verbinding met algemene formule 5, aangegeven op het formuleblad, waarbij A en B dezelfde betekenis 20 hebben als boven is aangegeven en X en Y de betekenis hebben als vermeld onder c), in reactie wordt gebracht met een R^-halide of een R^-sulfonaat waarbij R^ dezelfde betekenis heeft als hierboven vermeld onder c), in aanwezgiheid van een zuur-bindmiddel, of d) de bereiding van een verbinding met algemene formule 1, waar-25 bij A en B samen een valentiebinding vormen, X en/of Y de betekenis hebben van een p-hydroxyfenylgroep en R^ een groep is met algemene formule 2, waarbij R£ en Rg elk waterstof zijn of een alkylgroep met 1-6 koolstof-atomen of zij vormen samen met het nabijgelegen stikstofatoom een heterocyclische groep met tot 8 atomen in de ring of een heterocyclische groep 30 met 6 atomen in de ring eventueel met verdere heteroatomen, welke heterocyclische groepen eventueel een lagere alkylsubstituent kunnen hebben, door een verbinding met algemene formule 4, waarbij A en B dezelfde betekenis hebben als vermeld onder d) en X en/of Y een -p-(methoxymethoxy)fenylgroep of een benzyloxyfenylgroep is in reactie wordt gebracht met een alko-35 holderivaat met algemene formule R^OM,waarbij R^ dezelfde betekenis heeft als vermeld onder d) en M een alkalimetaalatoom is en vervolgens wordt de methoxymethoxygroep of de benzyloxygroep onderworpen aan een ethersplitsings-reactie, of -6- 21445/Vk/mv e) de bereiding van een verbinding met algemene formule 1, waarbij A en B samen een valentiebinding vormen, X en Y gelijk of verschillend zijn en wel een niet-gesubstitueerde fenylgroep of een fenylgroep die een halo·, methoxyraethoxy, alkoxy met 1-6 koolstofatomen of een benzyloxy-5 substituent heeft in de para-positie en een alkylgroep is met 1-6 koolstofatomen, epoxyalkyl, azidoethyl, methoxymethyl of benzylgroep, door een verbinding met algemene formule 1, waarbij A en B 8e betekenis hebben van een watersto*fatoom en X , Y en dezelfde betekenis hebben als aangegeven onder e) wordt gedehydrogeneerd, of 10 11 £) de bereiding van een verbinding met algemene formule 1, waarbij R^ een groep voorstelt met algemene formule 2, aangegeven op het formuleblad en in deze formule R2 en/of R^ de betekenis hebben van een haloalkylgroep met 1-6 koolstofatomen, door een'verbinding met algemene formule 1, waarbij R^ een groep is met algemene formule 2, en hierin R2 en/of R^ 15 een hydroxyalkylgroep zijn met 1-6 koolstofatomen, te halogeneren, en desgewenst worden de afzonderlijke stereo-isomeren afgescheiden uit het verkregen isomere· mengsel en desgewenst wordt een basische verbinding met algemene formule 1 omgezet in het zure additiezout of vrijgemaakt uit het zure additiezout.
20 De werkwijze die vermeld is onder a) wordt bij voorkeur zodanig uitgevoerd dat het uitgangsmateriaal met algemene formule 3 wordt verwarmd met een amine met algemene formule R^^NH in een inert oplosmiddel of verdunningsmiddel zoals een alkohol, waterige alkohol of aceton in aanwezigheid van een zuur-bindingsmiddel zoals kaliumcarbonaat of een over-25 maat van het amine dat als reactant wordt toegepast, of in reactie wordt gebracht met aan ^alkalimetaalazide in dimethylformamide of bij voorkeur in waterige 2-methoxyethanol. Desgewenst kan, een verkregen azidoderivaat worden gereduceerd op een op zich bekende wijze met een alkalimetaalhydride of met waterstof in aanwezigheid van een katalysator bestaande uit palla-30 dium op koolstof.
Van de uitgangsstoffen met algemene formule 3, is Z bij voor-„ keur een halogeenatoom met name fluor, chloor, broom of jodium een alkyl- sulfonyloxygroep zoals methylsulfonyloxygroep of een arylsulfonyloxygroep zoals een eventueel gesubstitueerde fenylsulfonyloxygroep zoals fenylsulfo-35 nyloxy, prtolueensulfonyloxy of p-broomfenylsulfonyloxy.
De werkwijze vermeld onder b) volgens de uitvinding wordt bij voorkeur uitgevoerd waarbij een verbinding met algemene formule 4, waarbij A en B. dezelfde betekenis hebben van waterstof in reactie wordt gebracht 80 0 4 5 42 w * -7- 21445/Vk/mv met een tot drie molaire equivalenten 2,3”dichloor-5,6-dicyano-1^4-benzo-chinon in een inert oplosmiddel zoals benzeen of dioxaan bij het kookpunt van het reactiemengsel en de verkregen verbinding wordt in reactie gebracht met een alkoholderivaat met algemene formule R^OM in een bipolair 5 aprotisch oplosmiddel zoals dimethylaceetamide,hexamethylfosforzuurtri-amide en dergelijke of bij voorkeur in een overmaat van de alkohol met algemene formule R^OH. Deze reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een temperatuur tussen 100 en 160 °C.
Volgens de voorgestelde werkwijze c) wordt een fenolderivaat 10 met algemene formule 5, aangegeven op het formuleblad, in reactie gebracht met een R^-halide of een R^-sulfonaat in een oplosmiddel of verdunnings-middel zoals benzeen, of een alkohol in aanzwezigheid van een zuur-bindings-middel met name een alkalimetaalhydroxyde of een alkalimetaalcarbonaat.
Volgens een bij voorkeur toegepaste werkwijze wordt de werkwijze uitgevoerd 15 met een alkalimetaalzout van het fenolderivaat waarvan wordt uitgegaan dat ook dienst doet als zuur-bindingsmiddel.
De bovenvermelde werkwijze d) volgens de uitvinding wordt bij voorkeur uitgevoerd als beschreven voor variant b). De verkregen methoxy-methoxy of benzyloxyderivaat wordt vervolgens behandeld met een zuur of 20 gereduceerd om de splitsing te bewerkstelligen van de ethergroep.
Bij^de variant e) volgens de uitvinding wordt een verbinding met algemene formule 1, waarbij A en B de betfekenis hebben van waterstof gedehydrogeneerd. De dehydrogenering wordt bij voorkeur bewerkstelligd door de uitgangsstof in reactie te brengen met 2,3-dichloor-5,6-dicyano-25 1,4-benzochinon in een inert oplosmiddel als benzeen of dioxaan, bij het kookpunt van het reactiemengsel zoals beschreven in Org. Synth. Coll.
Vol. 5, 428-431.
Volgens variant f) wordt een verbinding met algemene formele 1, waarbij R^ een groep is met algemene formule 2, en waarbij in deze 30 laatste verbinding R^ en/of R^ de betekenis hebben van hydroxyalkyl, in reactie gebracht met een halogeneringsmiddel ter verkrijging van de respectievelijke derivaat waarbij en/of een haloalkylgroep is. Het halogeneren wordt uitgevoerd volgens een op zich bekende wijze onder toepassing van conventionele halogeneringsmiddelen zoals thionylchloride.
35 De afzonderlijke stereo-isomeren kunnen worden afgescheiden uit de mengsels volgens op zich bekende werkwijzen zoals fractionele kristallisatie.
De basische verbindingen met algemene formule 1 kunnen worden ann l r kl -8- 21445/Vk/mv omgezet in de zure additiezouten door ze in reactie te brengen met een hiertoe geschikt zuur in een inert oplosmiddel. Van de zure additiezouten verdienen de zouten die gevormd zijn met de farmaceutisch acceptabele zuren de voorkeur. De basen kunnen worden vrijgemaakt uit de respectievelijke 5 zure additiezouten door ze te behandelen met een sterke base.
De uitgangsstoffen met algemene formule 3, 4 en 5 zijn met uitzondering van (Z)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluorfenyl)-propeen/ (Z)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl)-propeen, en (E)-2-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl)-l-(4-methoxy-10 feny1)-propeen, nieuwe stoffen. De bereiding van de nieuwe stoffen waarvan wordt uitgegaan is nader vermeld in de voorbeelden.
De endocrinologe en tumor-remmende werking van de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding zijn nader aangetoond met behulp van de 15 volgende experimenten. De verbindingen die onderzocht zijn,zijn hieronder vermeld en in de tabellen aangegeven met de corresponderende getallen.
1. = threo-l-£4-(2,3-epoxypropoxy)-fenylJ -l,2-difenyl-3,3,3-tri fluorpropaan.
2. ® 1-J4-(2,3-epoxypropoxy)-fenylJ-l,2-difenyl-3,3,3-tri-20 fluorpropeen, 3. ® (E)-l,2-difeny1-3,3,3-trifluor-l-£4-(2-(bis-2-hydroxy-ethyl)amino)-ethoxy)-fenylj-propeen, 4. ® (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-1-^4-(2-(4-raethylpiper-azino-ethoxy)-fenylj-propeen, 25 5.® 1-[4-(2-dimethylaminoethoxy)-fenylJ-2-fenyl-3,3,3-trifluor- 1-(4-methoxyfenyl)-propeen, 6. ® l-(^4-(2-dimethylaminoeithoxy)-ienylJ-2-fenyl-3, 3, 3-tri-fluor-1-(4-hydroxyfeny1)-propeen, 7. ® l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-£4-(2-(2-hydroxyethylamino)-30 ethoxy)-fenylj-propeen, 8. ® l-£4-(2-dimethylaminoethoxy)-fenylJ-l-fenyl-3^3,3-tri-fluor-2-(4-hydroxyfenyl)-propeen, 9. * (E)-1,2-difeny1-3,3,3-trifluor-2-/4-(2-pyrrolidinoethoxy)-fenylj-propeen, 35 10.= (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-£4-(2-morfolinoethoxy)- fenylj-propeen, 11.® (E)-vL- {4-(2-diethylaminoethoxy)-fenylJ-l,2-difenyl-3,3,3-•trifluor-propeen,
Ann l 5 42 « i -9- 21445/Vk/mv 12. = (E)-l-jf4-(2-azidoethoxy)-fenylJ-l,2-difenyl-3,3,3-tri-fluorpropeen, 13. = (E)-1,2-difeny1-3,3, 3-tri fluor-1-^4- (2- (bis-(2-chloor-ethy1)-amino)-ethoxy)-feny lj-propeen, 5 14.= l-j4-(2-dimethylaminoethoxy)-fenyl|-3,’3,3-trifluor-l,2- bis-(4-hydroxyfenyl)-propeenhydrochloride, 15, = 1-feny1-2-(4-methoxyfeny1)-1- j\-(2-dime thy1aminoa th oxy)-fenylJ-3,3,3-trifluorpropeen, 16. = (E)-I,2*difenyl-3,3,3-trifluor-l- £4-(2r(nitroguanidino)-10 ethoxy)-fenyl}-propeen.
De anti-oestrogene werking wordt bepaald volgens de methode van M.J.K. Harper et al. zoals beschreven in J. Reprod, Fert. 13, 101, (1967). Hiertoe werden 24 dagen oude (infantile ) vrouwelijke ratten behandeld met een dagelijkse dosering van 5 jag/kg oestradiol gedurende drie dagen.
15 De onderzochte verbinding werd ook een keer per dag gedurende drie dagen oraal toegediend. Op de vierde dag werden de dieren gedood en de uterus werd verwijderd en gewogen, De gegevens met betrekking tot de anti-oestrogene avtiviteit (remming van de uterotrope werking van oestradiol) van de verbindingen volgens de uitvinding is weergegeven in tabel A.
20 De anti-oestrogene werking van enkele verbindingen vermeld in tabel A bereiken de activiteit van Clomifen of Tamoxifen, welke stoffen als vergelijkende stoffen worden toegediend . Verbinding nr. 1 heeft echter slechts een lichte remming wanneer toegepast bij een orale dosering van 1 mg/kg. De mate van remming blijft nog laag (39%) wanneer de dosering wordt 25 verhoogd tot 1Θ mg/kg.
ann i5 42 -10- 21455/Vk/rav '~T~—T"’"’ e <u «η co “ ο οο in ο ^ η Β ι-Η ο η λ ** ·* *y*j «si· m cn cn οο g g
o + i + i +i +1+1 SR
i-H ff“) *0 CN O O O ^
η η AA·* iO
n oo ff o η μ ei 'ri n I—· w m r^vof0voi^r«vovoiri vo ï- I I I I I 1 I I I · ? § φ > Ό - " ...... — -—- e C <υ tö Cu > 0) ' o CM N ff c in o P"> <1* m ® 00 A *1 Λ Λ *1 p <j· in cn cn cm S g +1 +1 +1 +1 +i R ° O σι ® N Ό <f ητ,
A « A A A A
Men ο ΟΟΓ-'ι-ΗΟΟγ-ΙΟ'-ΙΟ mm
co r·» ΓΆνοΓΊνοίΛνο^οιη S
T3 1 « I I I I I I Ό £ >n . c <ü i——— co ba C > w I - -3
B JC
Öfi Mi- t-i cn r-i -σ SS? C O 0O r-H VO rH ίιο •W .« «AA- 9 Ό U O <1- rH CS 00 in ®L Γ dj " +i +i +i +i+i οο» ω aji-ir^-criC ff « cf m 9 O aAa » a « - mm
tj Γ^οοηοοσιι—iooooo<f<n SS
vo vo . cn in vo -tf vo m Mf· Έ ® I 1 I t I I I I I I I m
C C
cO <D
—— 1 11 ' ...... ............ > B
•t-l t>0 u £ 01 •rl Oa C Ö0 « cn cm m « o) tJ m σιιΗοΟι-ι u a\ W « « « « « ΪΓ,Λ ca cn cm cn vo co cm Jü m 5 ·* +i +1+1+1+1 ^
M O CM (N ff Is M
A -Ml A A A ΑΛ Η
m •dcnincstno'^na 2PR
m Niniomffcrffff Sm
I . I I I I I I I ·Η C
μ O
" —— (U o
s M
cu 0)
tn oo S S
00 ff ff ff Si i-H « -A a SP m A VO 4 in N S 5 O +1 +i +1+1 iJ Ϊ rH VO 00 O in „ Ϊ, A A A A A W 0) f-'in ffl d CMI^VOvOrH Sir cn <+ cmi-h m cn cm cm cn PS.
ii ii I I I I I μ .
"" '"— 1 ---------- .......... ........................-" +1 <U c
C 0) <D
to s μ
rti 0J
JJ (jn 0) B *r<
See Ω Ή T) Q ·γ) e <u ο o οι A - N e ΜΗ -rj g
0)j3 aoi-ievicn-dinvof^-oo-d H
•e μ oS i-H & C £ rH to £? o > u H g <£ 800 4 5 42 * 4 -11- 21445/Vk/mv
De oestrogene (uterotropische) werking werd bepaald volgens de methode van R.J. Dorfman beschreven in Endocrinologie 55, 65 (1954). Hiertoe werden vrouwelijke ratten van 24 dagen behandeld met een enkelvoudige dagelijkse orale dosering van de te onderzoeken verbindingen. Op de 5 vierde dag werden de dieren gedood en de uterus werd verwijderd en gewogen.
De gegevens van de oestrogene (uterotropische)werking van de verbindingen volgens de uitvinding zijn .isamengevat in tabel B. Efchynyloestradiol, een zeer effectieve oestrogene stof en Clomifen en Tamoxifen, twee bekende anti-oestrogene middelen werden eveneens getest op hun activiteit en de 10 gegevens zijn eveneens vermêld in tabel B.
De verbindingen die vermeld zijn in tabel B hebben in het algemeen zwakke oestrogene eigenschappen of bij een dosering van 0,1-1,0 mg/kg is de activiteit hiervan iets lager dan die van Tamoxifen. De doserings activiteitscurve van verbinding nr. 1 is echter iets steiler dan van de 15 andere verbindingen. Zodoende geldt dat wanneer de verbinding in een lagere dosering wordt toegepast te weten 0,01 tot 3,0 mg/kg de oestrogene werking van verbinding nr. 1 zelfs zwakker is dan de zwakke agonistische werking van de anti-oestrogene middelen, waarbij de maximum toename in het gewicht van de uterine, bereikbaar bij hogere doseringen (10 mg/kg) van verbinding 20 nr. 1 hoger is dan bereikbaar met de anti-oestrogene middelen.
-12- 21445/Vk/mv « 1 -τ*~— ......... "' ο Ο Ο
W « « 4J
- ^ 00 χ S ο «ο υ W ·“< pH ·Η . a
m η· co oo S
00 in tn <t 03 i-h ο cm ÖO
A A A A A * Λ Λ · pH Mt CM O m sO OQ CO rH jj i-H i-i Q)
_ +i +i + i +i + » + i + t + i +> SC
O cs| Γ—l <t o <t 00 CM O O
" - - - · - « " ·* - < 5 ΓΜΟ·>ίΐΝ®<ί·Ο£Ννθ00 53 ” 1—I 1—I CT% -St· ’—1 ·—1 1— 0) (Μ H rH pH rH rH rH i—I μ ....... ......... 0)
•H
00 OS Is- * Ό η oo es| ι-t o cm on n « η Λ ****** Λ
<ƒ· t-iCM rH
rH
_ + i +i +1+1 +1+1+1+·» μ
° CM O 43 o 00 Sf 00 o O
" - - *> « - - - -A 4J
CM CO O O'* Ό O Os CM Os _ σ\ r-i cn o o o os o m ^ ««__ —I t1- —1 -n —* —1 — ^ - ·
* 4J
° <t r- oo co r- <r( • cn os oo os cn >ί Φ o ^ 3
· <1 n A A a A A A
w O' Ό so 05 ··+ Mf rH CO Ό ¢) + 1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +· +1 T3
_ CM η Ό N CM CM Ο 00 O C
O - - - - - 1-0-- Π3 . „ * sDOOCnOOrH^O-iHinr- (8 * ” SOOO'-^OOOSOOSO' μ
-2 t—1 rH rH rH r-1 i-H rH CD
----— · « S sf nt so Λ *“ 0\O vO fM 0Q vO CH Ö*
j! AM * * aama (X) 4J
S' <ƒ· <t <f cn cn m h <f u si
» <y O
V, -Λ +1 +1 +! + I +1 +1 +1 +1 ·Η *rl « ^ CN OO OOCMO na £ p** AA AA A A A A φ
o- -Jj O 00 VO CM in CM 1-1 SO CM Mi CM
^ a os Os Γ OS O O' Os Os n· (8 CO
Ö s______ > i S o m oo .« C « S so « <f Is ·ί - o -tf ^ 5 j: -<*--» — 0,0 ^ n-^-vomcn y m co -ή ο)·η ^ +1 +1 +1 +1 +1 +1 +! +1 +* o I-* " so co co oo oo oovooo μ €5 - - - - - ---- DO 30 «+cMr'-moo'Ososooos oooOsOOsos®®n-m o,
—1 —1 -n Ο O
o m t*» r- Ό ih _ r- so son* ό m <t μ Π A A AA AAA φ00
ι—l CM CM 00 O St in OS
0 +M +1 +1 +1 +1 +1+1 3 CD
oo cm m ό r— m Mi-i A A AA AAA 4J flj r-> os cm os so cn os <h os r— in oo r- oo n- r- ΡΌ T—1 f—1 — C 0) sO 00 CO ® 0 cm Is* sf co <1· r*· r». τι μ - i, -- - - - μ o . men cn -cf cm sf* 3 > ” +i +i +i +i +i +i +i a σ sO o CM in Ό O Os to " -» -- --- e*rl ® cm in os <f so so cm cn <u -<j· oo so η- Γ-- co um — ......ml-----— ...... — II I. Ill C 3 3 μ sO sO so gd)
CM cn CO cn CM CM CM CM OS -rl-U
e - - -.- ---- μ 3 m rH ph ih m m in m cm tu + 1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +· 0.3 _ commmcoincococoo χ ό
® AAAAAAAaAA (XJ
Os 1—Ir—l·—I Os ι-H Os Os Os no 53 inMfMtMfm'tfminmco 3¾ -- . .. - · 1.- --------------- O > 3 u ω , ;· *3 ·μ I O 3 2
Ο tj Η ·μ 3 C H
μ >5 c 2 *rj .¾ « O'S O SrHCMCOMl-r-OOMt g
0 5 μ w S 0 «-< S
§ > m g £ 3 0 >" |"lrt ™ ^111 “ '"Ί 800 4 5 42 -13- 21445/Vk/mv
De stimulerende werking die werd uitgeoefend op de secretie van het luteiniserend hormoon (LH) werd als volgt bepaald. Vrouwelijke ratten die 24 dagen oud waren werden subcutaan behandeld met de te onderzoeken verbindingen op twee opeenvolgende dagen. Twee uren na de tweede 5 behandeling werd bloed afgenomen enhat luteïneserend hormoon (LH)-niveau van het plasma werd bepaald volgens een radio-immuno-bepaling. Wanneer de verbindingen subcutaan werden toegediend in een dosering van 1 mg/kg bewerkstelligden de onderzochte verbindingen een aanzienlijk verhoging van het LH-gehalte van het plasma. De hierbij verkregen resultaten zijn 10 samengevat in tabel C.
TABEL C
onderzochte verbinding procentuele verandering van het LH-gehalte ten opzichte van de vergelijkende stof.
-fc 15___
Tamoxifen 117 1 96 3 134 4 106 20 7 39 9 53 OPMERKING: De experimenten werden uitgevoerd op groepen van 4 of 5 dieren en de dosering was 2x1 mg/kg s.c.
25
De invloed van de nieuwe verbindingen op de afscheiding van hormoonafhankelijke tumoren werd onderzocht volgens de methode van P. Griswold et al. beschreven in Cancer Research 26, 2169 (1966) op borstkanker .veroorzaakt door 7,12-dimethyl-benz(a)anthraceen (DMBA) De be-30 handeling werd gestart wanneer het gewicht van de tumor een waarde bereikte van ongeveer 500 mg en de dieren werden gedurende 3 maanden behandeld door een orale dosering van 20 mg/kg actieve stof, die drie keren per week werd toegediend. De grootte van de tumor werd gemeten zoals beschreven is door de bovenvermelde auteur evenals volgens de methode van •35 V.C. Jordan et al beschreven in Europ. J. Cancer 12, 419 (1976), met een cilinderspeernaald. Het volume van de tumor werd bepaald volgens de methode van Griswold. De dieren werden gedurende de twee rverdere maanden geobserveerd na het beëindigen van de behandeling en de tumor werd eveneens a η Λ /. K /. 9 “14- 21445/Vk/mv in deze laatste periode gemeten.
Een relatieve effectiviteits-index werd ingevoerd om de activiteit te karakteriseren van de onderzochte verbindingen. Om de relatieve effectiviteitsindex te bereken werd het aantal dieren dat een 5 permanente of transistoire genezing of remissie vertoonde bij de verschillende tijdsduren .bepaald en hieraan werd een beoordeling toegekend volgens het hieronder vermelde schema.
permanent genezen 10 punten tijdelijk genezen 8 punten 10 duurzame remissie 6 punten korte remissie of onveranderde toestand 4 punten
De veranderingen in het gemiddeld aantal tumoren dat verscheen tijdens de behandelingsperiode werd beoordeeld volgens het hieronder vermelde schema: -» 15 geen toeneming in het aantal tumoren bij een van de dieren 8 punten het gemiddeld aantal tumoren nam tweevoudig toe 6 punten hogere toeneming van het gemiddeld aantal tumoren 0 punten
De verkregen waarderingen , bepaald v-or de afzonderlijke dieren 20 volgens de bovenvermelde twee schema's, werden samengevoegd en het resultaat werd uitgedrukt in % met betrekking tot de waardering die correspondeert met de maximum activiteit (permanente genezing). Deze procentuele waarde is de relatieve effectiviteitsindex.
De resultaten van deze experimenten zijn samengevat in tabel 25 d, waarbij de getallen tussen haakjes de volgende betekenis hebben: (1) permanent genezen, (2) tijdelijk genezen, (3) duurzame remissie, (4) korte remissie, (5) onveranderde toestand.
800 4 5 42 -15- 21445/Vk/mv
TABEL D
Invloed op borstkanker bij ratten bewerkstelligd door DHBA
onderzochte activiteit relatieve effec- 5 verbinding (1) (2) (3) (4) (5) tiviteitsindex.
niet-behan-delde blan- ko dieren - - - 25/25 0 -
Tamoxifen 2/5 1/5 - 1/5 1/5 70 10 I 4/5 1^5 - - - 96 3 1/5 1/5 - 3/5 - 65 4 --3/4 1/4 - 60 6 2/5 1/5 1/5 - 1/5 78 7 2/5 1/5 1/5 - 1/5 78 15 10 4/5 - - - 1/5 90 II 1/5 - 3/5 - 1/5 72 12 2-/5 2/5 1/5 - - 85 13 1/5 1/5 1/5 2/5 - 67 15 2/5 - 2/5 - 1/5 70 20 16 - 1/4 3/4 - - 73
Be uitvinding heeft verder betrekking op de farmaceutische samenstellingen die als actief middel een of meer van de verbindingen van de formule 25 1 bevatten in de vorm van enkelvoudige isomeren of mengsels van iso-meren of zure additiezouten van de basische verbinding met algemene formule 1, samen met conventionele inerte, vaste of vloeibare farmaceutische dragers. Deze farmaceutische samenstellingen kunnen worden toegediend zowel voor menselijke therapie als voor veterinaire doel-30 einden om het endocnne-systeem te beïnvloeden. Enkele verbindingen met algemene formule 1 kunnen ook worden toegediend voor het behandelen van een tumor, omdat ze een remmetide werking hebben op de groei van tumor die experimenteel is bewerkstelligd met DMM, welke remmende ^ werking groot is. De farmaceutische samenstellingen kunnen worden verkregen bij voorkeur in de vorm voor orale toedienbare preparaten , zoals tabletten,capsules, poedermengsels, oplossingen, suspensies, 'emulsies en laxeermiddelen en dergelijke of als samenstellingen voor paren-terale toediening zoals injecteerbare oplossingen of suspensies. Deze -16- 21445/Vk/rav samenstellingen kunnen conventionele inerte, vaste of vloeibare dragers bevatten zoals zetmeel, lactose, magnesiumstearaat, siliciumdioxyde, magnesiumcarbonaat, polyvinylpyrrolidon of water. De actieve stof is aanwezig in een hoeveelheid die gewoonlijk ligt tussen 0,05 en 98%.
5 De farmaceutische samenstellingen kunnen ook conventionele farmaceutische toevoegstoffen of hulpstoffen bevatten zoals emulgeermiddelen, dispersiemid-delen, bevochtigingsmiddelen of desintegratiemiddelen, buffers en dergelijke.
De farmaceutische samenstellingen kunnen worden bereid volgens werkwijzen die algemeen worden toegepast in de farmaceutische in-10 dustrie.
De dagelijkse dosering van de verbindingen volgens de uitvinding is afhankelijk van diverse factoren zoals de leeftijd en de algemene gezondheidstoestand van de patient, de ernst van de ziekte, de activiteit van de afzonderlijke verbindingen en dergelijke. De dagelijkse orale 15 dosering varieert in het algemeen van 0,01 tot 10 mg/kg lichaamsgewicht.
De bovenvermelde gegevens hebben slechts een informatief^karakter omdat ook hogere of lagere doseringen kunnen worden toegepast indien dit noodzakelijk is.
De uitvinding wordt nader toegelicht aan de h and van de volgende 20 niet-beperkende voorbeelden.
Voorbeeld I
De bereiding van erythro- en threo-l,27difenyl-3, 3,3-trifluor-1-^4-(2-morfolinoethoxy)-fenylj-propaan.
Een mengsel van 1,20 g (2,67 mmol) erythro-l-£4-(2-broometho-25 xy)-fenyi^-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-prppaan en 4,80 g morfoline werd tot koken verwarmd en vervolgens afgekoeld , verdund met 50 ml diethylether en gewassen met water tot neutraal. De cherhöudende oplossing werd gedroogd ingedampt tot droog en het residu werd herkristalliseerd uit hexaan.
Zodoende werd 1,02 g (83,6%) erythro-1,2-difeny1-3,3,3-trifluor-l-£4-(2-30 morfolinoethoxy)-fenylJ-propaan verkregen, welke stof een smelttraject heeft van 112-115 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C _H„0F NO zijn: 2/ Zo j 2 C(%) H(%) F(%) N(%) 35 berekend 71,19 6,20 12,51 3,08 gevonden 71,07 6,37 12,71 2,97
Een mengsel van 3,60 g ( 8 mmol ) threo-l-[4-(2-broomethoxy)-fenylj-l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropaan en 14 g morfoline werd tot koken ft 00 4 5 42 -17- 21445/Vk/mv verwarmd een daarna werd . de bovenvermelde werkwijze gevolgd. Het verkregen product werd herkristalliseerd uit hexaan ter verkrijging van 2,85 g (78,3%) threo-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-£-4-(2-morfolinoethoxy)-fenylj-propaan, welke stof smelt bij 88-91 °C.
5 De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^27^28^3^2 z^n: C(%) H(%) F(%) N(Z) berekend 71,19 6,20 12,51 3,08 gevonden 71,24 6,44 12,45 3,03 10 De uitgangsstoffen erythro en threo-l-£4-(2-broomethoxy)- fenyl]}"l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropaan werden als volgt bereid.
Een oplossing van 456 g (1,17 mol) benz^ltrifenylfosfonium chloride zoals beschreven door G. Wittig in Chem. Ber. 87, 1318 (1954), in 1500 ml droge ethanol werd toegevoegd aan een oplossing van 27 g 15 (1,17 g-atoom) natrium in 500 ml droge ethanol bij een temperatuur van 0-2 °C. Het verkregen mengsel werd gecombineerd met een oplossing van 204 g (11,7 mol), 2,2,2-trifluoracetofenon in 100 ml droge ethanol en het mepgsèl bleef gedurende 1 nacht staan. De oplossing werd ingedampt, het residu gemengd met 800 ml petroleumether, afgefiltreerd en de folterkoek werd 20 gewassen. Het filtraat werd ingedampt en het residu werd afgedestilleerd onder verlaagde druk. Zodoende werd 268 g ( 92,5 %) 1,2-difenyl-3,3,3- trifluorpropaan verkregen,welke stof een kookpunt heeft van 107-109 °C bij een druk van 0,2 mm kwik en een smelttraject van 58-61 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de 25 verbinding met formule zijn: C(%) H(%) F(%) berekend 72,57 4,47 22,96 gevonden 72,49 4,23 23,20
Van het bovenvermelde product werd 268 g (1,08 mol) gehydro-30 geneerd bij een temperatuur van 20 °C gedurende 6-8 uren in 4000 ml azijnzuur in aanwezigheid van 20 g 10% palladium op koolstof·als katalysator.
* Deoplossing werd ingedampt en het residu werd gedestilleerd onder verlaagde druk. Zodoende werd 252 g (93,3 %) 1,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropaan verkregen welke stof een kookpunt heeft van 94-96 °C bij een druk van 55 0,1 mm kwik en een brekingsindex n^= 1,5100.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule zijn: -18- 21445/Vk/mv CC%) H(%) F(%) berekend 71,98 5,26 22,75 gevonden 72,12 5,44 22,50
Aan een oplossing van 250 g (1 mol) van het bovenvermelde pro-5 duet in 2500 ml tetrachloorkoolstof werden 5 g (0,02 mol) benzoylperoxyde toegevoegd en vervolgens werd een oplossing van 176 g (1,1 mol) broom in 500 ml tetrachloorkoolstof toegevoegd aan het mengsTel bij een temperatuur van 50 °C binnen dertig minuten. Het verkregen mengsel werd gedurende 2 uren gekookt vervolgens afgekoeld, gewassen met natriumthiosulfaatoplossing 10 natriunhydrocarbonaatoplossing en vervolgens met water, gedroogd en ingedampt. Het residu werd herkristalliseerd uit 1260 ml ethanol ter verkrijging van 140 g ( 42,6%) erythro-l-broom-l,2-difenyl-3,3,3rtrifluorpropaan, welke stof een smeltpunt heeft van 164-165 ^C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de 15 verbinding met formule zijn: C(%) H(%) Br(%) F(%) berekend 54,73 3,67 24,28 17,32 gevonden 54,97 3,93 23,98 17,36
De moedervloeistof werd ingedampt tot ongeveer 1/3 van het 20 oorspronkelijke volume. Zodoende werd 130 g (39,5%) threo-1-broom-1,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropaan afgescheiden, welke stof een smelttraject heeft van 91-94 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C^H^BrF^ zijn: 25 C(%) H(%) Br(%) F(%) berekend 54,73 3,67 24,28 17,32 gevonden 54,86 3,82 24,01 17*27
Het NMR-spectrum van de verbindingen bevestigt de hieraan toegeschreven structuur.
50 In 2500 ml anisol· werden 270 g (0,82 mol) erythro-threo-iso- meermengsel, zoals hierboven beschreven, opgelost en 110 g (0,83 mol) . watervrij aluminiumtrichloride werd toegevoegd aan de geroerde oplossing bij een temperatuur van 6 °G en het mengsel bleef staan gedurende 1 nacht bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd uitgegoten op een mengsel 55 van 4 kg fijngemaakt ijs en 600 ml 36 % waterig zoutzuur en geëxtraheerd met 3 liter chloroform. De organische oplossing werd gewassen met een waterige natriumhydrocarbonaatoplossing en vervolgens met water, gedroogd en en ingedampt. Het droge residu Verd herkristalliseerd uit 750 ml iso-O Λ Λ A R lx 9 -19- 21445/Vk/rav propanol en het verkregen ruwe product werd in een hoeveelheid van 162 g .(55%) met een smeltpunt van 121-126 °C herkristalliseerd uit 1500 ml isopropanol. Zoodoende werd 109 g (37 %) threo-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-methoxyfenyl)-propaan verkregen, welke stof een smeltpunt heeft van 5 129-131 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^2^19^3° z*jn: C(%) H(%) F(%) berekend 74,14 5,37 16,00 10 gevonden 74,08 5,47 15,75
De gegevens met betrekking tot de opfeenomen spectra zijn.* «VCH is 3050, 3025, 2995, 2950, 2925, 2900, 2830. wö=c is 1605, 1580, 1508 YAr is 808, 786, 758, 702
15 W). = 4·60 (d>· 1H
5ch(cf.) ” 4,23 1H
3OCH. · - 3>60 <S)· 111
6Ar = 6,7-7,3 (m), 14H
20 De moedervloeistof , verkregen bij de eerste kristalli saties tap werd ingedampt tot droog, het residu gemengd met 300 ml hexaan f en afgefiltreerd. Het verkregen ruwe product werd in een hoeveelheid van 96 g (27%) en met een smelttraject van 89-101 °G, opnieuw herkristalliseerd ui't 960 ml' isopropanol ter verkrijging van 41,4 g (14%) erythro-l,2-difenyl-25 3,3,3-trifluor-l-(4-methoxyfenyl)-propaan, welke stof een smelttraject heeft van 108-111 °C.
De gegevens met betrekking tot.de elementair analyse voor de verbinding met formule c22Hi9F3° zijn: C(%) H(%) F(%) 30 berekend 74,14 5,37 16,00 gevonden 74,23 5,18 16,17
De gegevens met betrekking tot de opgenomen spectra zijn: vCH 3090, 3060, 3025, 3010, 2960, 2940, 2915, 2840 vr_r 1658, 1612, 1590, 1513, 1500 35
YAr 808» 790» 762> 708» 702 SCH(Ar), " 4·60 <d>· 1H SCH(CF3) ” 4,23 1H
-20- 21445/Vk/mv
W = 3*60 (s)> 3H
6Ar 3 = 6,4-7,6 (m), 14H
Bij een temperatuur van 200-220 °C werd gedurende 3 uren 5 100 g (0,28 mol) threo-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-methoxyfenyl)- propaan verwarmd samen met 300 g pyridinehydrochloride. Het mengsel werd afgekoeld , verdund met 700 ml chloroform, gewassen met water tot neutraal gedroogd en ingedampt. Het residu werd herkristalliseerd uit een 1:2 mengsel van chloroform en hexaan ter verkrijging van 85,7 g (90%) threo-10 l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl)-propaan, welke stof een smelt-traject heeft van 123-125 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C^jH^F^O zijn: C(%) H(%) F(%) 15 berekend 73,67 5,01 16,65 gevonden 73,56 4,92 16,78
Erythro-1,2-difeny1-3,3,3-triflpor-1-(4-raethoxyfeny1)-propaan werd in een hoeveelheid van 40 g (0,11 mol) in reactie gebracht met 120 g pyridinehydrochloride zoals boven beschreven. Het verkregen erythro-1,2-20 difenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydr oxyfenyl)-propaan werd herkristalliseerd uit een 1:2 mengsel van chloroform en hexaan ter verkrijging van 32,5 g (S4,5 %) van het product, welke stof een smelttraject heeft van 114-117 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^1^17^3^ zijn: 25 C(%) H(%) F(%) berekend 73,67 5,01 16,65 gevonden 73,52 4,97 16,71
Een mengsel van 85,6 g (0,25 mol) threo-l,2'-difenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl)-propaan, 400 ml 10,2-dibroomethaan en 18,5 g 50 (0,33 mol) poedervormig kaliumhydroxyde werd gekookt onder roeren. Het reactiemengsel werd verdund met 1,5 1 dichloormethaan, gewassen met 10% , waterig zoutzuur en water, gedroogd en het oplosmiddel en de overmaat 1,2-dibroomethaan werden onder verlaagde druk afgedestilleerd. Het residu werd herkristalliseerd uit benzeen ter verkrijging van 97,7 g (87,%) 55 threo-lr£4-(2-broomethoxyHenylJ-l,2-difenyl-3,:3,3-trifluorpropaan, welke stof een smelttraject heeft van 144-151 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule zijn: ann i >5 Δ2 -21- 21344/Vk/mv C(%) H(%) Br(%) F(%) berekend 61,48 4,49 17,78 12,68 gevonden 61,55 4,57 17,63 12,71
Erythro-1; 2-difeny1-3,3,3-trifluor-1-(4-hydroxyfeny1)-5 propaan werd in een hoeveelheid van 30 g (87,6 mmol) in reactie gebracht met 1,2-dibroomethaan zoals boven is aangegeven . Het verkregen erythro-1- |*4-(2-broome thoxyj-fenylj- 1,2-difenyl-3,3,3- trifluorpropaan werd herkris -talliseerd uit benzeen ter verkrijging van 27,9 g (71%) van het product met een smelttraject van 130-133 °C.
10 De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C23H20BrF3° zijn: C(%) H(%) Br(%) F(%) berekend 61,48 4,49 17,78 12,68 gevonden 61,60 4,63 ,17,60 12,77
15 Voorbeeld II
De bereiding van threo-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-^4-(2- (2-hydroxyethylamina?ethoxy)-fenylj-propaan.
Een mengsel van 6,74 g (15 mraol) threo-l~£4-(2-broomethoxy).
-fenyl^J-l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropaan, bereid zoals aangegeven 20 in voorbeeld I, 9,15 g ( 150 mmol) 2-aminoethanol en 15 ml 2-methoxyethanol werden gedurende 0,5 uur gekookt. Het reactiemengsel werd afgekoeld, verdund met 200 ml chloroform, gewassen met water ,gedroogd en ingedampt.
Het residu werd herkristalliseerd uit een mengsel van benzeen en hexaan (1:1) ter verkrijging van 4,32 g (67%) van de in de aanhef vermelde ver- 25 binding, Het smeltpunt is 120-122 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C H F N0„ zijn:
ΔΟ Zo j Z
C(%) H(%) F(%) N(%) berekend 69,90 6,10 13,27 3,26 30 gevonden 69,71 6,15 13,17 3,35
Voorbeeld III
« De bereiding van erythro-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-(4- (2-(bis-(2-hydroxyethyl)-amino)-ethoxy)fenylJ-propaanhydrochloride 8,98 g (20 mmol) Erythro-l-£4-(2-broomethoxy)-fenyl^-33 l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropaan, bereid zoals aangegeven in voorbeeld I; werd opgelost in 42 g (400 mmol) diethanolamine en de oplossing werd verwarmd bij 100-120 °C gedurende 0,5 uur. Het reactiemengsel werd verder bewerkt zoals aangegeven in voorbeeld I en het residu werd herkristalliseerd -22- 21445/Vk/mv uit een mengsel van isopropanol-zoutzuur en diethylether (1:2). Zodoende werd 5,98 g (58,7%) van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen met een -smelttraject van 190-195 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor 5 de : verbinding met formule ^27^1^^3^3 ζ·*··ίη: C(%) H(%) Cl(%) F(%) N(%) berekend 63,59 6,13 6,95 11,18 2,75 gevonden 63,41 6,29 7,08 10,98 2,80
Voorbeeld IV
10 De bereiding van erythro-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-£4- (2-(bis-(2-chloorethyl)-amino)-ethoxy)lfenylj-propaarihydrochloride.
Een mengsel van 2,04 g (4 mmol) erythro-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-1-^4-(2-(bis.-(2-hydroxyethyl)-amino)-ethoxy) -fenyljj-propaan -hydrochloride bereid zoals aangegeven in voorbeeld ..III, 10 ml chloroform 15 en 3 ml ( 40 mmol) thionylchloride werd gedurende 2 uren gekookt. De overmaat thionylchloride werd afgedampt onder verlaagde druk en het residu werd herkristalliseerd uit een 1:2 mengsel van methanol en ether. Zodoende werd 1,16 g 63%) van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen met een smelttraject van 140-143 °C.
20 De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C27H29C*3F3NO waren: C(%) H(%) Cl(%) F(%) N(%) berekend 59,30 5,34 19,45 10,42 2,56 gevonden 59,16 5,53 19,32 10,60 2,62
25 Voorbeeld V
De bereiding van erythro-1-0·- ( 2- azidoethoxy) - fenylj-1,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropaan.
Een oplossing van 3,25 g (50 mmol) natriumazide in 11 ml water werd toegevoegd aan een oplossing van 11,2 g (25 mmol) erythro-30 1- (^-(2-broomethojsy)-fenyl^-l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropaan, bereid zoals aangegeven in voorbeeld I ,Ln 112 ml 2-methoxyethanol en het mengsel , werd gekookt gedurende 1 uur. Het reactiemengsel werd ingedampt tot droog waarna 30 ml tolueen aan het residu werd toegevoegd en het mengsel werd opnieuw ingedampt ter verwijdering van de laatste sporen 2-methoxyethanol.
35 Het vaste residu werd fijngemaakt met water, afgefiltreerd en gewassen met water. Het ruwe product werd twee keren herkristalliseerd uit ethanol. Zodoende werd 7,83 g (76%) van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen met een smelttraject van 144-148 °C.
a λ λ / e in -23- 21445/Vk/mv
De gegevens met .betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C23H20*3^3° z*jn: C(%) H(%) F(%) NC%) berekend 67,14 4,90 13,85 10,21 gevonden 67,35 5,15 13,94 10,06
Voorbeeld VI
De bereiding van erythro-l-£-4-(2-azidoethoxy)fenyl7-l,2-difeny1-3,3,3-trifluorpropaan 5,15 g (12,5 mmol) Erythro-l-/*4-(2-azidoethoxy)-fenyl7-l,2-10 ^ J difeny1-3,3,3-trifluorpropaan, bereid zoals aangegeven in voorbeeld V, werd gehydrogeneerd gedurende ongeveer 1 uur in een mengsel van 100 ml ethanol en 40 ml tetrahydrofuran in aanwezigheid van 0,6 g 5% palladium op kool. Deoplossing werd ingedampt en het residu herkristalliseerd uit hexaan. Zodoende werd 3,86 g (80,2%) van de gewenste verbinding verkregen met een smelttraject van 125-12 7 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule zijn: C(%) H(%) F(%) N(%;) berekend 71,67 5,75 14,80 3,63 20 gevonden 71,87 5,71 14,80 3,54
Voorbeeld VII
De bereiding van (E)-l-^4-(2-azidoethoxy)-fenylJ-l,2-difenyl- 3,3,3-trifluorpropeen.
9,83 g (22 mmol) (E)-l-^4-(2-broomethoxy)-fenylJ-l,2-25 dif eny 1-3,3,3-trxf luorpropeen werden .7‘opgelost m 100 ml 2-methoxyethanol waaraan een oplossing van 2,86 g ( 44 mmol) van ’natriumazide in 10 ml water werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende 1 uur gekookt. Het
reactiemengsèl werd verder verwerkt zoals aangegeven is in voorheeld V
en het. product werd twee keren ^herkristalliseerd uit ethanol. Zodoende 30 werd 7,40 g (82%) van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen met een smelttraject van 73-75 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^23^18^3^3° ’ C(%1 H(%) F(%) N(%) berekend 67,47 4,43 13,92 10,27 gevonden 67,61 4,45 13,77 10,11 O Λ Λ / K A Ο 35 “24* 21445/Vk/mv
De stof waarvan werd uitgegaan te weten (E)-l-£4-(2-broom-ethoxy)-fenylJ-l,2-difeny1-3,3,3-trifluorpropeen werd bereid zoals hieronder is aangegeven.
Hiertoe wérd 45,4 g (0,2 mol) 2,3-dichloor-5,6-dicyano-5 1,4-benzochinon (volgens D. Walker et al. beschreven in J. Org. Chem.
30, 3240 (1965)),toegevoegd aan een oplossing van 44,7 g (0,1 mol) threo-1-£4-(2-broomethoj^)-feny]J-l,2-difeny 1-3,3,3-trifTuorpropaan, bereid zoals aangegeven in voorbeeld I, in 225 ml droge benzeen en het mengsel werd geroerd en gekookt gedunende 30 uren. Het reactiemengsel werd afge-10 koeld en het afgescheiden 2,3-dichloor-5,6-dicyano-l,4-hydrochinon werd afgefiltreerd. Het filtraat werd tot droog ingedampt en het residu gemengd met 100 ml chloroform en het afgescheiden 2,3-dichloorr5,6-dicyano-l,4-benzchinon werd afgefiltreerd. Het filtraat werd verdund met 400 ml chloroform, gewassen met een 10% waterige natriumhydrocarbonaatoplossing i5 en vervolgens met water, gedroogd en ingedampt, Het residu werd herkristal-liseerd uit 220 ml ethanol ter verkrijging van 34,4 g (77%) van een ruw product met een smelttrajectvan 110-118 °C. Dit ruwe product, hetgeen een 4:1 mengsel is van E en Z-isomeren werd herkristalliseerd uit 200 ml ethanol. Zodoende werd 29,5 g(66%) verkregen van het (E)-isomeer met een smelttraject 20- van 118^120 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C23Hi8BrF3° zijn: C(%) H(%) Br(%) F(%) berekend 61,67 4,06 17,87 12,74 25 gevonden 61,80 4,15 17,59 12,90
De gegevens, met betrekking tot de spectraalspectra waren-3U60, 3020, 2920, 2900, 2850 vc_c ,1590, 1495 ^ 815, 822, 758, 305
30 5 OCH " 4j08 (t)’ 2H
SBrCH*3·46
$Ar 6,4-7,4 (m), 14H
De anoedervloeistof, verkregen zoals boven is aangegeven werd ingedampt en het residu werd enkele keren herkristalliseerd uit ethanol. 35 Zodoende werd 2,14 g ( 4,8%) (Z)-l-£4-(2-broomethoxy)-fenylJ-l,2-difeny1- 3,3,3-trifluorpropeen verkregen met een smelttraject van 135-138 °C.
De gegevens met betrekking tot de spectraalspectra zijn':' 800 4 5 42 * r -25- 21445/Vk/mv vCH 3080, 3060, 3030, 2935, 2870 vc=c 1610, 1510 YAr 832, 770, 760, 715
5och„s ^,28 2H
5 SrCH = 3’59 (t)> 2H 5Ar -6,8-7,4 (m), 14H
Voorbeeld VIII
De bereiding van (E)-l-£4-(2-aminoethoxy)-fenylJ-l,2-difenyl- 3.3.3- trifXuorpropeen.
10 7,40 g (18mmol.) (E)-l~[4-(2-azidoethoxy)-fenylJ-l,2-difenyl- 3.3.3- trifluorpropeen bereid zoals aangegeven als in voorbeeld VII, werden opgelost in 100 ml methanol, waaraan 0,70 g 5% palldium op kool als katalysator was toegevoegd en het mengsel werd gedurende 1 uur gehydro-geneerd. De katalysator werd afgefiltreerd, de oplossing ingedampt en het 15 residu herkristalliseerd uit hexaan, Zodoende werd 3,63 g (52,3%) van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen met een smelttraject van 71-76 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C23H 20F3NO zijn: C(%) H(%) F(%) N(%) 20 berekend 72,05 5,26 14,87 3,65 gevonden 72,36 5,30 14,88 3,52
Voorbeeld IX
De bereiding van (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-£4-(2-morfolinoethoxy)-fenyl^-propeen 25 Een mengsel van 3,34 g (7,5 mmol) (E)-l7|4-(2-broorethoxy)- fenyl^-l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropeen bereid zoals aangegeven is in voorbeeld VII»en 13 g morfoline werden gedurende 1 uur gekookt. Het reactie-m&ngsel werd verder verwerkt zoals aangegeven is in voorbeeld I en het product werd herkristalliseerd uit hexaan. Zodoende werd 2,80 g (82,4%) 30 yan de in de aanhef vermelde verbinding verkregen met een smelttraject van 84-89 °C.
t De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule zijn: C(%) H(%) F(%) N(%) 35 berekend 71,51 5,78 12,57 3,09 gevonden 71,80 5,98 12,70 3,28
Voorbeeld X*
De bereiding van (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-|4-(2- -26- 21445/Vk/mv (4-me thylpiperazino)-ethoxy)-feny J-propeen 4,0 g N~methylpiperazine werden toegevoegd aan een oplossing van 4,47 g (10 mmol) (E)-l-£4-(2-broomethoxy)-fenylJ-l,2-difenyl-3,3,3-tri-fluorpropeen,bereid zoals aangegeven is in voorbeeld VII,in 80 ml droge 5 ethanol en het mengsel werd gedurende 6 uren gekookt. Het reactiemengsel werd ingedampt tot droog en vervolgens verder verwerkt zoals aangegeven is in voorbeeld I. Het product werd herkristalliseerd uit hexaan. Zodoende werd 3,45 g (74%) van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen met een smelttraject van 94-97 C.
10 De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^28^29^3^2^ zijn: C(%) H(%) F(%) N(%) berekend 72,08 6,27 12,22 6,00 gevonden 72,27 6,32 12,28 5,77
15 Voorbeeld XI
De bereiding van (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-£4-(2-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazino)-ethoxy)-fenyl J-propeen.
Een mengsel van 1,79 g (4 mmol) (E)-l-jji-(2-broomethoxy)-fenylj -l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropeen»bereid zoals beschreven is in 20 voorbeeld VII »en 10,4 g l-(2-hydroxyethyl)piperazine werd gedurende 1 uur verwarmd. Het mengsel werd verder verwerkt zoals aangegeven is in voorbeeld I en het product werd herkristalliseerd uit hexaan. Zodoende werd 1,35 g (68%) van de £n de aanhef vermelde verbinding verkregen met een smelttraject van 79-81 °C, 25 De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de Verbinding met formule C29H31F3N2°2 21311: C(%) H(%) F(%) N(%) berekend 70,14 6,29 11,48 5,64 gevonden 70,15 5,65 11,36 5,48
30 Voorbeeld XII
De bereiding van (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-£4-(2-(2-hydroxyethylamino)-ethoxy)-fenylj-propeen·
In een mengsel van 9,15 g 2-aminoethanol en 15 ml 2-methoxy-ethanol werden 6,71 g (15 mmol) (E)-l-[4-(2-broomethoxy)-fenylJ-l,2-difenyl-35 3,3,3-trifluorpropeen bereid zoals aangegeven is in voorbeeld VII,opgelost.
De oplossing werd gedurende 30 minuten gekookt en vervolgens werd het mengsel verder verwerkt zoals aangegeven is in voorbeeld II. Het product werd herkristalliseerd uit een mengsel van ethylacetaat en hexaan (1:1).
A Λ Λ /. C /. O
"27- 21445/vk/mv
Hierbij werd 5,29 g (83%) van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen met een smelttraject van 96-98 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^25^24^3^2 z^n: 5 C(%) H(%) F(%) N(%) berekend 70,24 5,66 . 13,33 3,28 gevonden 70,42 5,80 13,39 3,23
Voorbeeld XIII
De bereiding van (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-1-£4-(2-(bis-10 (2-hydroxyethyl)-amino)-ethoxy) f eny ij-propeen.
Een oplossing van 7,15 g (16 mmol) (E)-l-£4-(2-broomethoxy)-fenylJ-l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropeenjbereid zoals aangegeven is in voorbeeld VII,in 16,8 g diethanolamine werd verwarmd gedurende 0,5 uur bij een temperatuur van 120-140 °C en vervolgens werd het mengsel verder 15 verwerkt zoals aangegeven is in voorbeeld II. Het product werd herkristalli-seerd uit een mengsel van ethylacetaat en hexaan (1:1),waarbij 5,66 g (75%) van de gewenste verbinding werd verkregen , die een smelttraject heeft van 113,5-116 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor 20 de verbinding met formule ^7^285^3N03 z*-jn: C(%) H(%) F(%) berekend 68,78 5,99 12,09 gevonden 68,75 5,78 12,13
Voorbeeld XIV
25 De bereiding van (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-|4-(2-<bis- (chloorethy1)-amino)-ethoxy)fenylj-propeen.
Aan een oplossing van 2,36 g (5 mmol) (E)-l,2-difenyl- 3,3,3-trifluor-1-£4-(2-(bis-(2-hydroxyethyl)-amino)-ethoxy)-feny lj-propeen, bereid zoals aangegeven in voorbeeld XIII,in 12 ml chloroform werd 3,6 ml 30 (50 mmol) thionylchloride toegevoegd en het mengsel werd gedurende 2 uren gekookt. De overmaat thionylchloride werden onder verlaagde druk afgedampt en het residu werd herkristalliseerd uit hexaan. Zodoende werd 1,90 g (74,7%) van de gewenste verbinding verkregen met een smelttraject van 74-76 °C.
35 De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C27®26C^2^3^° z^3n: o η n / E zo -28- 21445/Vk/mv C(%) H(%) Cl(%) F(%) N(%) berekend 63,79 5,15 13,95 11,21 2,75 gevonden 64,03 5,03 14,00 10,93 2,75
Voorbeeld XV
5 De bereiding van l-0'-(2--azidoethoxy)-fenylJ-l“fenyl- 3,3,3-trifluor-2-(4-fluorfenyl)-propeen .
l-[4-(2-Broomethoxy)-fenyQ-l-fenyl-3;3,3-trifluor-2-(4-fluo£fenyl)-propeen, «erd in een hoeveelheid van 11,63 g (25 mmol) omgezet in het azidoderivaat zoals aangegeven is in voorbeeld V. Het product 10 werd herkristalliseerd uit ethanol ter verkrijging van 8,54 g (80%) van de gewenste verbinding die een sitelttraject heeft van 62-64 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^23^4^4^3^ zijn: C(%) H(%) ' F(%) , N(%) 15 berekend 64,63 4,01 17,78 9,83 gevonden 64,71 4,13 17,74 9,63
De bereiding van l-[4-(2-broomethoxy)-fenylJ-l-fenyl-3,3,3-tri-fluor-2-(4-fluorfenyl)-propeen, gebruikt als uitgangsstof, werd bereid volgens de werkwijzen zoals aangegeven in de voorbeeld I en VII door 20 4'-fluor-2,2,2-trifluoracetofenon volgens een reactie beschreven door E.E. Herkes et al, in J. Org. Chem. 32f1311-18 (1967) in reactie te brengen met benzyltrifenylfosfoniumchloride in aanwezigheid vaneen ethanol-oplossing van natriumethoxyde. Zodoende werd l-fenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fluorfenyl)-propeen verkregen met een opbrengst van 91%, welke stof een kooktraject 25 heeft van 110-114 °C bij een druk van 0,2 mm kwik en een snelttraject van 43-45 °C.
De gegevens met betrekking tot/de elementair analyse voor de verbinding met formule zijn: C(%) H(%) F(%) 30 berekend 67,67 3,79 28,54 gevonden 67,83 3,90 28,33 » Deze verbinding werd gehydrogeneerd in aanwezigheid van een palladium opkooi katalysator ter verkrijging van l-fenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fluorfenyl)-propaan met een opbrengst van 91,7%. Deze stof had een 35 kooktraject van 100-104 °C bij een druk van 0,2 mm kwik en een brekingsindex11^ van 1,4980.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C -HjiF, zijn: αηηΛ'Λ? -29- 21445/Vk/mv C(%) H(%) F(%) berekend 67,16 4,5.1 28,33 gevonden 67,30 4,68 28,18
Het bovenvermelde product werd gebromeerd in tetrachloor-koolstof en de gefcrermeerde verbinding werd herkristalliseerd uit ethanol. Zodoende werd 1-broom-1-feny1-3,3,3-tri fluor-2-(4-fluor feny1)-propaan verkregen met een opbrengst van 48,2%. Het smelttrajéct was 144-146 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair 'analyse voor de verbinding met formule C^H^BrF^ zijn: C(%) H(%) Br(%) F(%) berekend 51,90 3,19 23,02 21,89 gevonden 51,70 3,18 23,06 22,03
De gebromeerde verbinding werd in reactie gebracht met anisol in aanwezigheid van aluminiumtrifluoride. Het verkregen 1-fenyl- 3,3,3-tr£fluor-2-(4-£luorfenyl)-l-(4imethoxyfenylJ-propaan, (mengsel van isomeren) werd herkristalliseerd uit isopropanol. De opbrengst bedroeg 79,8% en het smelttraject 152-167 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair 'analyse voor de verbinding met de formule C^H^gF^O zijn: C(%) H(%) F(%) berekend 70,58 4,85 20,30 gevonden 70,80 4,78 20,40
De bovenvermelde verbinding werd verwarmd met pyridinehydro-chloride en het verkregen l-fenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fluorfenyl)-l-(4-hydroxyfenyl)-propaan werd direct zonder zuivering in reactie gebracht met 1,2-dibroomethaan in aanwezigheid van kaliumhydroxyde onder verwarmen.
Het verkregen 1-£V·(2-broomethoxy)-feny1-fëny 1-3,3,3-trifluor-2-1!4-fluorS-fenyl)-propaan werd herkristalliseerd uit isopropanol. Hiertoe werden 15 tot 20 ml isopropanol toegevoegd aan 1 g ruw peoduct. De eerste fractie hetgeen een mengsel van isomeren is smelt bij 170-175 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^23^19^^4^ zijn: C(%) H(%) Br(%) F(%) berekend 59,11 4,10 17,10 16,26 gevonden 58,88 4,21 16,96 16,50
De moedervloeistof werd tot droog ingedampt en de vaste stof werd herkristalliseerd uit benzeen. Hiertoe werd 5 ml benzeen toegepast op i g vaste stof, De verkregen tweede fractiewas een mengsel van isomeren en smelt bij 100-110 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voer de verbinding met formule C^Hj^BrF^O zijn; -30- 21445/Vk/mv C(X) H(%) Br(%) F(%) 5 berekend 59,11 4,10 17,10 16.26 gevonden 58,96 4,07 17,05 16,32
De bovenvermelde twee fracties werden gecombineerd en gekookt met 2,3-diehloor-5,6-dicyano-l,4-benzochinnn gedurende 25 uren zoals beschreven is in voorbeeld VII. Het product werd herkristalliseerd uit 10 ethanol, Zodoende werd l-^-(2-broomethoxy)-fenylj|-l-fenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fluorfenyl)-propeen verkregen bij een opbrengst van 66,5% welke stof een smelttraject heeft van 115-118 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C^H^BrF^O zijn: , 15 C(%) H(%) Br(%) F(%) berekend 59,37 3,68 17,17 16,33 gevonden 59,48 3,87 17,19 16,51
Voorbeeld XVI
De bereiding van 1- [4-(2-aminoethoxy)-fenyl[|“l-fenyl-20 3,3,3-trif luor-2-(4-fluorfenyl'*lpropeen.
Een oplossing van 8,54 g (20 mmol) l-[,4-(2-azidoethoxy)-fenylJ--l-fenyl-3,3,3-trifluor-2-(fluorfenyl)'i,propeen, bereid zoals aangegeven in voorbeeld X^ in 170 ml methanol werd gehydrogeneerd gedurende ongeveer 1 uur in aanwezigheid van 0,9 g 5% palladium op koolstof als katalysator .
25 De oplossing werd ingedampt en het product werd herkristalliseerd uit hexaan. Zodoende werd 4,51 g (56,4%) van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen met een usmelttraject van 83-89 ^C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C23H19F4N0 Zijn! 30 C(%) H(%) F(%) N(%) berekend 68,82 4,77 18,93 3,49 gevonden 68,94 4,99 18,83 3,33
Voorbeeld XVII
De bereiding van l-fenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fluorfenyl)-l-35 £4-(2-morfolinoethoxy)-fenylj-propeen
Volgens een werkwijze die aangegeven is in voorbeeld I werd 3,25 g (7 mmol) 1-|4-(2-broomethoxy)-fenylJ-l-fenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fluorfenyl)-propeen,bereid zoals aangegeven in voorbeeld XV , in reactie e Λ fl L R A 9 -31- 21445/Vk/mv gebracht met morfoline. Het product werd herkristalliseerd uit hexaan. Zodoende werd 2,5 g (75,7%) van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen met een smelttraject van 67-69 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor 5 de verbinding met formule C27®25F4N02 zijn: C(%) H(%) F(%) N(%) berekend 68,78 5,35 16*, 12 2,97 gevonden 68,62 5,94 16,40 3,14
Voorbeeld XVIII
10 De bereiding van 2-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluorfenyl)- 1- [4-(2-morfolinoethoxy)-fenylj-propeen.
Volgens een werkwijze die aangegeven is in voorbeeld I werd 3,25 g (7 mmol) 1-|4-(2-broomethoxy)-fenylJ-2-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluorfenyl)-propeen in reactie gebracht met morfpline. Het product werd 15 herkristalliseerd uit hexaan. Zodoende werd 3,03 g (92%) van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen met een smeltpunt van 95-96 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule G27^25F4N°2 z^in: C(%) H(%) F(%) N(%) .20 berekend 68,78 5,35 16,12 2,97 gevonden 68,96 5,83 15,98 3,00
Volgens de werkwijze die aangegeven is in voorbeeld I werd l-^4-(2-broomethoxy)-fenylJ-2-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluorfenyl)-propeenfgebruikt als uitgangsstof, als volgt bereid: 25 2,2,2-trifluoracetofenon werd in reactie gebracht met tri- fenyl-(4-fluorbenzyl)-fosfoniumchloride, beschreven door R.A. Jones in Australian J. Chem. 18, 903-6 (1965), in ethanol in aanwezigheid van natriumethoxyde, Zodoende werd 2-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluorfenyl)-propeen verkregen met een opbrengst van 90%, welke stof een k0<jktraject 30 heeft van 105-107 °C bij een druk van 0,2 mm kwik en een smelttraject van 35-41 °G.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule Ci5HioF4 zijn: C(%) H(%) F(%) 35 berekend 67,67 3,79 28,54 gevonden 67,58 3,95 28,50
Het bovenvermelde product werd gehydrogeneerd met een palladium op kool-katalysator ter verkrijging van 2-fenyl-3,3,3-trifluor-1-(4- -32- 21445/Vk/mv fluor£enyl)-propeen met een opbrengst van 94%. Deze stof heeft een kook-traject van 95-100 °C bij een druk van 0,3 mm kwik.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formulé zijn: 5 C(%) H(%) F(%) berekend 67,16 4,51 28,33 gevonden 67,22 4,73 ' 28,40
Het verkregen product werd gebromeerd in tetrachloorkool-stof en het verkregen l-broom-2-feny1-3,3,3-trifluor-l-(4-fluorfenyl)-10 propaan werd herkris talliseerd uit ethanol. Aan 1 g vaste stof werd 3,5 ml ethanol toegevoegd. De verkregen eerste fractie hetgeen een mengsel van isomeren is smelt bij 143-145 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C^H^BrF^ zijn: 15 C(%) H(%) Br(%) F(%) berekend 51,90 3,19 23,02 21,89 gevonden 51,91 3,13 22,92 22,06
De moedervloeistof werd ingedampt tot ongeveer 1/3 van het oorspronkelijke volume. De verkregen tweede fractie was een mengsel van 20 isomeren en smolt bij 69-76 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C^H^jBrF^ zijn: C(%) . H(%) Br(%) F(%) berekend 51,90 3,19 23,02 21,89 25 gevonden 51,74 3,33 23,08 22,02
De totale opbrengst bedraagt 76%.
De bovenvermelde fracties werden gecombineerd en in reactie gebracht met anisol in aanwezigheid van aluminiumtrichloride. Het verkregen 2-feny1-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorfeny1)-1-(4-methoxyfeny1)-propaan werd 30 herkristalliseerd uit ethanol. Hiertoe werd 4 ml ethanol gebruikt op 1 g vaste stof. De eerste fractie is een mengsel van isomeren en heeft een smelttraject van 120-127 °C.
De gegevens betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C „Η,-F.O zijn:
22 18 4 J
35 C(%) H(%) F(%) berekend 70,58 4,85 20,30 gevonden 70,81 5,01 20,35
De moedervloeistof werd ingedampt tot ongeveer 1/6 van het 800 4 5 42 -33- 21445/Vk/mv oorspronkelijke volume. De verkregen tweede- fractie is een mengsel van isomeren en heeft een smelttraject van 84-95 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^2^18^4° z^Jn: 5 C(%) H(%) F(%) berekend 70,58 4,85 20,30 gevonden 70,72 4,92 20,18
De totale opbrengst bedroeg 78,8 %.
De bovenvermelde fracties (mengsels van isomeren) werden 10 gecombineerd en verwarmd met pyridinehydrochloride. Het verkregen ruwe 2-feny1-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorfeny1)-1-(4-hydroxyfenyl)-propaan werd direct in reactie gebracht zonder verdere zuivering met 1,2-dibroomethaan in aanwezigheid van kaliunfeydroxyde. Het verkregen l-[^4-(2-broomethoxy)-fenylJ-2-feny1-3p3,3-trifluor-1-(4-fluorfenyl)-propaan werd herkristalli-15 seerd uit ethanol. Hiertoe werd 4 ml ethanol toegevoegd aan 1 g vaste stof. De eerste fractie, hetgeen een mengsel van isomeren is^had een smelttraject van 119-123 °G.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C23Hi9BrF4° ziJn: 20 C(%) H(%) Br(%) F(%) berekend 59,11 4,10 17,10 16.26 gevonden 59,30 4,16 17,03 16,26
De gioedervloeis tot werd ingedampt tot ongeveer de helft van het orspronkelijke volume. De verkregen tweede fractie is een mengsel van 25 isomeren en smelt bij 72-74 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C^gH^BrF^O zijn: C(%) H<%) Br(%) F(%) berekend 59.,11 4,10 17,1C 16,26 30 gevonden 59,27 4,30 17,13 16,36
De bovenvermelde fracties (mengsels van isomeren) werden gecombineerd en in reactie gebracht met 2,3-dichloor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon in benzeen onder koken zoals beschreven is in voorbeeld VII.
Het reactiemengsel werd verder verwerkt zoals is aangegeven in voorbeeld 35 VII en het product werd herkristalliseerd uit isopropanol. Zodoende werd 1- [4-(2-broomethoxy)-fenyl^-2-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluorfenyl)-propeen verkregen met een opbrengst van 58,4% welke stof een smelttraject heeft van 142-144 °C.
“34- 21445/Vk/mv
De gegevens met betrekking tot elementair analyse voor de verbinding met formule C^H^BrF^O zijn: C(%) H(%) Br(%) F(%) berekend 59,37 3,68 17,17 16,33 5 gevonden 59,20 3,90 17,36 16,20
Voorbeeld XIX
De bereiding van l-£4-(2-dimethylaminoethoxy)-fenyl]-l-feny1-3,3,3-trifluor-2-(4-me thoxyfeny1)-propeen
In 3,12 g (35 mmol) 2-dimethylamino-ethanol werd 0,39 g 10 (0,017 g-atoom) natrium opgelost. Aan de oplossing werd toegevoegd 3,15 mg (8,5 mmol) l-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluorfenyl)-2-(4-methoxyfenyl)-propeen en het mengsel werd verwarmd gedurende 1 uur bij 150-155 °C. Het reactiemengsel werd afgekoeld, verdund met 200 ml ether, gewassen met water tot neutraal, gedroogd 'en ingedampt. Het residu werd opgelost in 30 ml 15 hexaan}de oplossing afgefiltreerd en het filtraat werd ingedampt. Zodoende werd 3,39 g (90%) l-£V-(2-dimethylaminoethoxy)-fenylJ-l-fenyl-3,3,3-tri-fluor-2-(4-methoxyfenyl)-propeen verkregen als een harsachtige stof. Het product is een 3:4 mengsel van de (z)-en (E)-isomeren.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor 20 de verbinding met formule W3®2 zijn! C(%) H(%) F(%) N(%) berekend 70,73 5,94 12,91 3,17 gevonden 70,65 6,07 13,05 3,26 1 feny1-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorfeny1)-2-(4-methoxyfenyl)-25 propeen , toegepast als uitgangsstof, werd bereid volgens de werkwijze die aangegeven is in voorbeeld I en wel door 4-methoxy-2,2,2-trifluoraceto-fenon (R. Fuchs: J. Org. Chem. 22 993-994 (1957)) in reactie te brengen met trifenyl-(4-fIuorbenzyl)fosfonïumchloride zoals aangegeven in voorbeeld XVIII, in ethanol in aanwezigheid van natriumethoxyde. Zodoende werd 50 3,3,3-trifluor-l-(4-fluorfenyl)-2-(4-methoxyfenyl)-propeen verkregen met een opbrengst van 87%. Het kooktraject bedroeg 138-142 °C bij een druk van 0,5 mm kwik.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule waren: 35 C(%) H(%) F(%) berekend 64,86 4,08 25,65 gevonden 65,03 4,27 25,40
De bovenvermelde verbinding werd gehydrogeneerd in aanwezig- βΠn 4 5 42 -35- 21445/Vk/mv heid van palladium op kool ter verkrijging van 3,3,'3-trif luor-l-(4-fluor-fenyl)-2-(4-methoxyfenyl)-propaan met een opbrengst van 93%: Het kêok -traject bedroeg 134-136 °C bij een druk van 0,4 mm kwik. De brekingsindex hp° is 1,5070.
5 De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^gH^F^O zijn: c(%) h(%) nn berekend 64,43 4,73 25,48 gevonden 64,60 4,85 25,35 10 De bovenvermelde verbinding werd gebromeerd in tetrachloor- koolstof en het product werd herkristalliseerd uit hexaan. Zodoende werd 1-b room-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorfeny1)-2-(4rme thoxyfeny1)-propaan (mengsel van isomeren) verkregen met een opbrengst van 49%. Het smelttraject was 73-94 °C.
» 15 De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule zijn: C(%) H(%) Br(%) F(%) berekend 50,95 3,47 21,19 20,15 gevonden 50,82 3,60 21,11 20,30 20 De bovenvermelde verbinding werd in reactie gebracht met benzeen in aanweizgheid van aluminiumtrichloride en het verkregen 1-fenyl- 3,3,3-trifluor-1-(4-fluorfeny1)-2-(4-methoxyfeny1)-propaan werd herkristalliseerd uit isopropanol. Op 1 g vaste stof werd 5 ml isopropanol toegepast. De eerste fractie is een mengsel van isomeren en heeft een smelttraject 25 van 126-145 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C2^H^gF^0 zijn: C(%) H(%) F(%) berekend 70,58 4,85 20,30 30 gevonden 70,77 4,67 20,45
De moedervloeistof werd ingedampt tot 1/5 van het oorspronkelijke volume. De verkregen tweede fractie is een mengsel van isomeren en heeft een smelttraject van 102-110 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor 35 de verbinding met formule C22H^gF40 zijn: C(%) “ H(%) F(%) berekend 70,58 4,85 20,30 gevonden 70,65 4,80 20,51 -36- 21445/Vk/mv
De bovenvermelde twee fracties werden gecombineerd en in reactie gebracht met 2,3-dichloor-5,6-dicayano-l,4-benzochinon zoals beschreven in voorbeeld VII gedurende 120 uren onder koken. Het product werd herkristalliseerd uit isopropanol. Zodoende werd l-fenyl-3,3,3-tri-5 fluor-l-(4-fluorfenyl)-2-(4-methoxyfenyl)-propeen verkregen met een opbrengst van 62% welke stof een smelttraject heeft van 113-120 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule c22®i6F4° ζ*··ίη: C(%) H(%) F(%) 10 berekend 70,96 4,33 20,41 gevonden 71,17 4,48 20,70
Voorbeeld XX
De bereiding van 1-[4-(2-dimethylaminoethoxy)-fenylJ-2-feny1-3,3,3-trifluor-1-(4-methoxyfeny1)-propeen 15 In 4,5 g (50 mmol) 2-dimethylaminoethanol werd 0,46 g (0,02 g-atoom) natrium opgelost. Aan deze oplossing werd toegevoegd 3,72 g (10 mmol) 2-feny1-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorfeny1)-1-(4-methoxyfeny l)propeen en het mengsel werd gedurende 1 uur verwarmd bij 150-155 °C en vervolgens verder verwerkt zoals is aangegeven in voorbeeld XIX.
20 Zodoende werd 3,95 g (89,6%) l-^4-(2-dimethylarainoethoxy)-fenylJ-2-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-methoxyfenyl)propeen verkregen als een harsachtige stof. Het product was een mengsel van (Z)- .en (E)-isomeren in een verhouding van 9:1.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor 25 de verbinding met formule 6H26F3N02 ζ*·ΐη: C(%) H(%) F(%) N(%) berekend 70,73 5,94 12,91 3,17 gevonden 70,50 6,11 12,73 2,91 2- F%y 1- 3,3,3 - tri f luor-1 - ( 4- fluorfeny 1) -1 - (4-me th oxy f eny 1) -30 propeen , toegepast als uitgangsmateriaal , werd als volgt bereid.
2- Feny1-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorfeny1)-1-(4-methoxyfeny1)-propaan, bereid zoals aangegeven is in voorbeeld XVIII(werd in reactie gebracht met 2,3-dichloor-5,6-dicyano-l,4«benzochinon onder koken gedurende 8 uren zoals aangegeven is in voorbeeld VII. Het'reactiemengsel werd 35 verder verwerkt en het product herkris’talliseerd uit ethanol. Zodoende werd 2-fenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-»fluorfeny 1)-1-(4-methoxyfeny 1)-propeen verkregen met een opbrengst van 51%, welke stof een smelttraject heeft van 52-56 °C.
800 4 5 42 -37- 21445/Vk/mv
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^2^16^4^ zijn: C(%) H(%) F(%) berekend 70,96 4,33 20,41 5 gevonden 71,22 4,51 20,54
Voorbeeld XXI
De bereiding van l-C4-(2-dimethylaminoethoxy)-feny]J-l-feny1-3,3,3-trifluor-2-(4-hydroxyfeny1)-propeenhydrochlrride.
In 8 ml van een 1% methanoloplossing in zoutzuur werd 10 0,76 g (1,62 mmol) l-j|4-(2-dimethylaminoethoxy)-feny]J-l-fenyl-3,3,3-tri-fluor-2-C4-(methoxy-methoxy)-fenyl3-propeen opgelost. De oplossing werd verwarmd gedurende 0,5 uur en vervolgens ingedampt en het product werd her-kristalliseerd uit isopropanol. Zodoende werd 0,56 g (74%) van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen met een smeltt;raject van 196-220 °C.
15 De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^25^25^^3^2 zijn: C(%) H(%) Cl(%) F(%) N(%) berekend 64,72 5,43 7,64 .12,29 3,02 gevonden 64,51 5,31 7,49 12,51 2,84 20 1-[4-(2~Dimethylaminoethoxy)-fenylJ-l-fenyl-3,3,3-trifluor- -2-£4-(methoxymethoxy)-fenylJ-propeen, toegepast als uitgangsmateriaal werd als volgt bereid.
Een mengsel van 18,72 g (50 mmol) l-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluorfenyl)-2-(4-methoxyfenyl)-propaan, bereid zoals aangegeven is 25 in voorbeeld XIX en 56 g pyridinehydrochloride werd verwarmd gedurende 3 uren bij een temperatuur van 200 °C en vervolgens verder bewerkt zoals aangegeven is in voorbeeld I. Het verkregen ruwe l-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluorfenyl)-2-(4-hydroxyfenyl)-propaan werd opgelost in 70 ml benzeen· Vervolgens werd 6,44 g ( 80 mmol) chloormethylether en 6 g ( 300 mmol ) 30 poedervormig natriumhydroxyde toegevoegd en het mengsel werd gedurende 1 uur gekookt. Het reactiemengsel werd verdund met 100 ml benzeen,tot neutraal gewassen met 20% waterige ammoniumchloride-oplossing , gedroogd en ingedampt. Het residu werd herkristalliseerd uit isopropanol. Zodoende werd 12,54 g (62%) l-fen$r3,3,3-trifluor-l-(4-fluotfenyl)-2-C4~(methoxy-35 methoxy)-fenyl)-propaan vefckregen met een smelttraject van 96,5-99 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^23^20^4°2 ζ^η: ο η Λ k R Δ9 -38- 21445/Vk/mv C(%) H(%) F(%) berekend 68,31 4,99 18,79 gevonden 68,45 5,07 18,73
Van de bovenvermelde verbinding werd 12,13 g (30 mmol) 5 gekookt met 13,62 g (60 mmol) 2,3-dichloor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon in benzeen gedurende 120 uren. Het reactiemengsel werd verder bewerkt zoals is aangegeven in voorbeeld VII en het product werd herkristalliseerd uit isopropanol. Zodoende werd 3,38 g (28%) l-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluorfenyl)-2-C4-^thoxymethoxy)-fenylJ-propaan verkregen, welke stof een 10 smelttraject heeft van 85-88 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^23H18^4°2 z*-in: C(%) H(%) F(%) berekend 68,65 4,51 , 18,89 15 gevonden 68,78 4,65 18,81
In 0,89 g (10 mmol) 2-dimethylaminoethanol werd 0,09 (0,004 g-atoom) natrium opgelost. Van de bovenvermelde verbinding werd 0,80· g (2 mmol) toegevoegd en het mengsel werd im reactie gebracht zoals aangegeven is in voorbeeld XIX. Zodoende werd 0,76 g (80,6%) 1-^4-(2-dimethylamino-20 ethoxy)-feny]J-l-fenyl-3,3,3-trifluor-2- [4-(methoxymethoxy)-fenyl^1propeen verkregen als een harsachtige stof , welke toegepast kan worden in een volgende stap zonder verdere zuivering.
Voorbeeld XXII
De bereiding van 1-[4-(2-dimethylaminoethoxy)-fenylJ-25 2-feny1-3,3,3-trifluor-1-(4-hydroxyfeny1)-propeen v In 45 ml azijnzuur werd 2,06 g (4,56 mmol) l-(4-benzyloxy-feny 1)-1-[£-(2-dimethylaminoethoxy)-feny1^-2^feny1-3,3,3-trifluorpropeen opgelost en gehydrogeneerd in aanwezigheid van 0,5 g 10% palladium op kool als katalysator. De oplossing werd ingedampt en het residu herkristalli-30 seerd uit ether. Zodoende werd 0,77 g (39,5%) van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen welke stof een smelttraject heeft van 149-155 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C25®24^3^°2 z^3n: C(%) H(%) F(%) N(%) 35 berekend 70,24 5,66 13,33 3,28 gevonden 69,92 6,12 13,28 3,38 1 - ( 4-Benzy loxy feny 1 )-l-C4-(2-dimethylaminoethoxy)-fenyi|-2-feny1-3,3,3-trifluor-propeen, toegepast als uitgangsstof werd als volgt 800 4 5 42 -39- 21445/Vk/mv bereid.
2-Feny1-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorfeny1)-1-methoxyfeny1)-propaan, bereid zoals aangegeven is in voorbeeld XVIII, werd in reactie gebracht met pyridinehydrochloride zoals aangegeven is in voorbeeld I en 5 het verkregen 2i*fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-£luorfenyl)-l-(4-hydroxy£enyl)-propaan werd in reactie gebracht met benzylchloride in een ethanol-oplossing in aanwezigheid van natriumhydroxyde. Het product werd herkristalli-seerd uit ethanol. Zodoende werd l-(4-benzyloxyfenyl)-2-feny1-3,3,3-tri-fluor-l-(4-fluorfenyl)-propaan verkregen met een opbrengst van 64%. Het 10 smelttraject bedroeg 104-125 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^28^22*4^ ζ:Μη: C(%) H(%) F(%) berekend 74,65 4,92 16,87 't 15 gevonden 74,82 4,68 16,92
Deze verbinding werd in reactie gebracht met 2,3-dichloor- 5,6-dicyano-l,4-benzochinon gedurende 6 uren zoals aangegeven is in voorbeeld VII. Het verkregen product werd herkristalliseerd uit ethanol. Zodoende werd 1-(4-benzyloxyfeny1)-2-feny1-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorfeny1)-propaan 20 verkregen met een opbrengst van 24,5 %. Het smelttraj.ect bedroeg 111-114 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule zijn : C(%) H(%) F(%) berekend 74,99 4,50 16,94 25 gevonden 75,17 4,81 16,91
Deze verbinding werd in reactie gebracht met een oplossing van 2-dimethylamino-ethanol en natrium zoals aangegeven in voorbeeld XIX.
Het verkregen l-(4-benzyloxyfenyl)-l-[4-(2-dimethylaminoethoxy)-fenylJ-2-fenyl-3,3,3-trifluor-propaan kan worden toegepast in de volgende stap 50 zonder verdere zuivering.
Voorbeeld XXIII
De bereiding van threo-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-[4-(methoxymethoxy)-feny lj-propaan.
Aan een oplossing van 10,26 g (30 mmol) threo-l,2-difenyl-35 3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl)-propaan, bereid zoals aangegeven in voorbeeld Ifin 40 ml benzeen werd toegevoegd 2 g (50 mmol) natriumhydroxyde en 4 g (50mmol)· chloormethylether, en het mengsel werd gedurende 1 uur gekookt. Het reactiemengsel werd verdund met 100 ml benzeen,gewassen met een 20%ige -40- 21445/Vk/mv waterige ammoniumchlorideoplossing gedroogd en ingedampt. Het residu werd herkristalliseerd uit isopropanol. Zodoende werd 7,45 g (64,2%) van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen welke stof een smelttraject heeft van 100-103 °C.
5 De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^23^21^3^2 z^n: C(%) H(%) . , F(%) berekend 71,49 5,48 14,75 gevonden 71,72 5,71 14,91
10 Voorbeeld XXIV
De bereiding van threo-1-£4-(2,3-epoxypropoxy)-fenylJ-l,2- difeny1-3,3,3-trifluorpropaan.
Aan een oplossing van 3,42 g (10 mmol) threo-l,2-difenyl- 3,3,3-tri fluor-1-(4-hydroxyfeny1)-propaan, bereid zoals aangegeven in voor- » 15 beeld I in 40 mml ethanol werd toegevoegd 0,48 g (12 mmol) natriumhydroxyde en 9,2 g (100 mmol) l,2-epoxy-3-chloorpropaan, en het mengsel werd gedurende 1 uur gekookt. Het reactiemengsel werd ingedampt, n-butanol werd aan het residu toegevoegd en het mengsel werd opnieuw ingedampt. Het residu werd verdund met 30 ml dichloormethaan gewassen met water, gedroogd en ingedampt. 20 Het residu werd herkristalliseerd uit methanol en zodoende werd 2,85 g (71,6%) van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen met een sraelt-traject van 113. -116 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^4^1^3^2 z^n: 25 C(%) H(%) F(%) berekend 72,35 5,31 14,31 gevonden 72,26 5,14 14,47
Voorbeeld XXV
De bereiding van erythro-1-^4-(2,3-epoxypropoxy)-fenylJ-l,2-30 difeny1-3,3,3-trifluorpropaan.
Volgens de werkwijze die aangegeven is in voorbeeld I werd 4,28 g (12,5 mmol) erythro-l-,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl)-propaan bereid en in reactie gebracht met 1,2-epoxy-3-chloorpropaan in aanwezigheid van natriumhydroxyde zoals vermeld in voorbeeld XXIV. Het 35 product werd twee keren herkristalliseerd uit methanol. Zodoende werd 2,18 g (44 %) van de inde aanhef vermelde verbinding verkregen meteen smelttraject van 115-118 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor 800 4 5 42 -41- 21445/Vk/mv de verbinding met formule ^24^21^3°2 ζ*3η: C(%) H(%) F(%) berekend 72,35 5,31 14,31 gevonden 72,18 5,46 14,37
5 Voorbeeld XXVI
De bereiding van (E)-l-[4-(2,3-epoxypropoxy)-£enylJ-l,2-difeny1-3,3,3-trifluorpropeen
Aan een oplossing van 3,40 g (10 mmol) (E)-l,2-difenyl- 3,3,3-trifluór-l-(4-hydroxyfenyl)-propeen in 30 ml droge benzeen werd 10 0,29 g (12 mmol) natriumhydride toegevoegd en het mengsel werd gedurende 0,5 uur geroerd. Daarna werd39-g (15 mmol) l,2-epoxy-3-chloorpropaan toe-gevoegd*' en het mengsel werd gedurende 5 uren verwarmd. Het reactiemengsel werd verdund met 70 ml benzeen ,gewassen met water, gedroogd, ingedampt en het residu werd herkristalliseerd uit methanol. .Zodoende werd 2,46 g 15 (62%) van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen met een smelttra- ject van 73,5-76 oc.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule zijn: C(%) H(%) F(%) 20 berekend 72,72 4,83 14,38 gevonden 72,89 4,88 14,61 (E)-l,2-Difenyl-3,3,3-trif1uor-1-(4-hydroxyfenyl)-propeen, toegepast als uitgangsmateriaal, werd als volgt bereid.
Aan een oplossing van 15,4 g (45 mmol) 1,2-difenyl-25 3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl)-propaan^bereid zoals aangegeven in voorbeeld I , in 75 ml ethanol werd toegevoegd 2,2 g (55 mmol) natrium-hydroxyde en 6,9 g (55 mmol) benzylchloride,'en het verkregen mengsel werd gedurende 1 uur gekookt. Het reactiemengsel werd verdund met 300 ml water geneutraliseerd met een 1-N waterige oplossing van zoutzuur en geëxtraheerd 30 met 200 ml chloroform. De organische fase werd gewassen met water, gedroogd en ingedampt. Het residu werd herkristalliseerd uit ethanol.
Zodoende werd 17 g (86,6%) van het product verkregen welke stof een smelttraject heeft van 94-118 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor 35 de verbinding met formule 028^23*3° ζ*·ΐη: C(%) H(%) F(%) berekend 77,76 5,36 13,18 ·. » Λ gevonden 77,95 5,44 13,42 A Λ Λ /. H L / -42- -21445/Vk/mv
Een mengsel van 16,42 g ( 38 mmol) van het bovenvermelde product , 17,25 g (76 mmol) 2,3-dichloor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon en 80 ml benzeen werd gekookt gedurende 2 uren en vervolgens verwerkt zoals aangegeven in voorbeeld VII. Het product werd herkristalliseerd uit ethanol. 5 Zodoende werd 6,21 g (38%) (E)-l-(4-benzyloxyfenyl)-l,2-difenyl-3,3,3-tri-fluorpropeen verkregen met een smelttraject van 128-129 °C.
De gegevens met betrekking tot de élémentair analyse voor de verbinding met formule ^8^21^3° z^3n: C(%) H(%) F(%) 10 berekend 78,13 4,92 13,24 gevonden 78,34 5,10 13,24
Het NMR-sepctrum van het product bevestigjt de structuur. Zodoende werd 6,02 g (14 mmol) van het bovenvermelde product gehydrogeneerd in een mengsel van methanol en.,tetrahydrofuran (l: 1) 15 in aanwezigheid van 5% palladium op koolstof als katalysator. De oplossing werd ingedampt en het residu werd herkristalliseerd uit een chloroform-hexaanmengsel (1:2). Zodoende werd 3}50 g (73,5%) (E)-l:2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl)-propeen verkregen welke stof een smelttraject heeft van 113-120 °C.
20 De gegevens met betrekking tot elementair analyse voor de verbinding met formule C2iHi5F3° z^Jn: C(%) H(%) F(%) berekend 74,11 4,44 16,75 gevonden 74,17 4,85 16,53
25 Voorbeeld XXVII
De bereiding van l-£4-(2,3-epoxypropoxy)-fenylJ-l-fenyl- 3,3,3-trifluor-2-(4-chloorfenyI)-propaan
Aan een oplossing van 6,03 g (16 mmol) l-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-chloorfenyl)-propaan in 60 ml methanol werd 0,8 g 30 (20 mmol) natriumhydroxyde en 14,8 g (16 mmol) l,2-epoxy-3-chloorpropaan toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 2 uren gekookt en vervolgens verwerkt zoals aangegeven is in voorbeeld XXV. . Het product werd herkristalliseerd uit ethanol. Zodoende werd 4,44 g ( 64%) van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen met een smelttraject van 141-144 °C.
35 De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C_.H-_ClFo0o zijn: 2 U J 2 800 45 42 -43- 21445/Vk/mv C(%) H(%) Cl(%) F(%) berekend 66,59 4,66 8,19 13,17 gevonden 66,71 5,05 8,35 13,29 l-Fenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-hydroxyfeny1)-2-(4-chloorfeny1)-5 propaan, gebruikt als uitgangsmateriaal, werd bereid zoals aangegeven in voorbeeld I en hierbij werd 4'“chloor-2,2,2-trifluoracetofenon ( R. Fuchs J. Org. Chem. 22, 993-994 (1957)) in reactie gebracht met benzyltrifenyl-fosfoniumchloride in aanwezigheid van een ethanoloplossing van natrium-hydroxyde. Het product werd herkristalliseerd uit hexaan. Zodoende werd 10 l-fenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-chloorfenyl)-propeen verkregen met een opbrengst van 68%. Het smelttraject bedroeg 63-66 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C15H10C1F3 zi->n: C(%) H(%) .. Cl(%) F(%) 15 berekend 63,73 3,57 12,54 20,16 gevonden 63,91 3,81 12,37 20,03
Het bovenvermelde product werd gehydrogeneerd in azijnzuur een aanwezigheid van 10 % ·palladium op koolstof ter verkrijging van l-fenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-chloorfenyl)-propaan bij een opbrengst van 20 86%. Deze stof heeft een kooktraject van 118-120 °C bij een druk van . . 20 .
0,4 mm kwik. De brekingsindex 'h^ is 1,5230.
De gegevens giet betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule G j^H^ClF^ z*Jn: C(%) H(%) Cl(ï) F(%) 25 berekend 63,28 4,25 12,45 20,02 gevonden 63,51 4,40 12,38 19,93
Het bovenvermelde product werd gebromeerd in tetrachloor-koolstof en het broomderivaat werd herkristalliseerd uit hexaan. 1-Broom-l-fenylv"3,3,3-trifluor-2-(4-chloorfenyl)-propaan werd verkregen bij een 30 opbrengst van -45,3 % welke stof een smelttraject heeft van 143-146 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor * de verbinding met formule C^H^BrClFg zijn: C(%) H(%) Br(%) Cl(%) F(%) berekend 49,55 3,05 21,98 9,75 15,68 35 gevonden 49,68 3,15 22,03 9,71 15,53
Het bovenvermelde product werd in reactie gebracht met anisol in aanwezigheid van aluminiumtrichloride en het verkregen 1-fenyl- 3,3,3-trifluor-2-(4-chloorfenyl)-l-(4-methoxyfenyl)-propaan werd herkris- 44- 21445/Vk/mv talliseerd uit: isopropanol. De opbrengst bedroeg 66% en het smelttraject was 164-171 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C22H18CU?3° 2ijn: 5 C(%) H(%) Cl(%) F(%) berekend 67,61 4,64 9,07 14,58 gevonden 67,75 4,70 .9,01 14,45
Het bovenvermelde product werd in reactie gebracht met pyridine-hydrochloride ter verkrijging van een l-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxy-10 fenyl)-2-(4-.chloorfenyl)-propaan, welke stóf werd gebruikt in de volgende stap zonder zuivering.
Voorbeeld XXVIII*
De bereiding van threo-1-&-(2-dimethylaminoethoxy)-feny]J --1,2-difeny1-3,3,3-trifluorpropaanhydrochloride.
15 Een mengsel van 6,84 g (20 mmol) threo-1,2-difenyl-3,3,3-tri- fluor-l-(4-hydroxyfenyl)-propaan bereid zoals aangegeven in voorbeeld I , 0,6 g (24 mmol) natriumhydride en 60 ml droge xyleen werd gedurende 0,5 uur geroerd. Hieraan werd toegevoegd 7,2 ml van een 4,16 molaire xyleen-oplossing van 2-dimethylaminoethylchloride (30 mmol) en het reactiemengsel 20 werd gedurende 2 uren verwarmd. Het mengsel werd ingedampt en het residu gemengd met 10 ml 9,36 % methanolhoudend zoutzuur en het oplosmiddel werd ingedampt. Het residu werd herkristalliseerd uit isopropanol. Zodoende werd 5,76 g (64%) van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen met een smelttraject van 229-231 °G.
25 De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C^H^CIF^NO zijn: C(%) H(%) Cl(%) F(%) N(%) berekend 66,74 6,05 7,88 12,67 3,11 gevonden 66,47 6,03 7,96 12,86 3,00
30 · Voorbeeld XXIX
De bereiding van threo-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-1- |4-(2-morfolin oethoxy)-feny lj-propaan
In xyleen werd 3,42 g (10 mmol) threo-l,2-difenyl-3,3,3-tri-fluor-l-(4-hydroxyfenyl)-propaan, bereid zoals aangegeven in 35 voorbeeld I,in reactie gebracht met natriuniiydride en vervolgens met 2-chloorethylmorfoline zoals aangegeven in voorbeeld XXVIII. Het product werd herkristalliseerd uit hexaan. Zodoende werd 3,12 g (68,5%) van de gewenste verbinding verkregen met een smeltpunt van 87-89 °C.
800 45 42 “45- 21445/Vk/mv
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C27H28F3N02 zijn: C(%) H(%) F(%) N(%) berekend 71,19 6,20 12,51 3,08 5 gevonden 71,41 6,48 12,35 3,01
Voorbeeld XXX
De bereiding van (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-J4-(2-pyrrolidinoe thoxy)-feny -propeen
In xyleen werd 2,72 g ( 8 mmol) (E)-l,2-difenyi-3,3,3-trifluor-10 l-(4-hydroxyfenyl)-propeen, bereid zoals aangegeven in voorbeeld XXVI, in reactie gebracht met natriumhydride en vervolgens met 2-chloorethylpyrro-dine zoals aangegeven in voorbeeld XXVI.' . Het product werd herkristalliseerd uit hexaan. Zodoende werd 2,15 g ( 61,4%) van de gewenste verbinding verkregen met een smelttraject van 84,5-86 °C.
15 De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C^yH^gFgNO zijn: C(%) H(%) F(%) N(%) berekend 74,12 5,99 13,03 3,20 gevonden 74,40 6,11 13,15 3,15
20 Voorbeeld XXXI
De bereiding van 1- [4-(2-dimethylaminoethoxy)-fenylJ-3,3,3-trifluor-1,2-bis-(4-methoxyfeny1)-prppeen.
In 3,56 g (40 mmol) 2-dimethylaminoethanol werd 0,46 g (0,02 g-atoom) natrium opgelost en hieraan werd 4,02 g (10 mmol). 1-25 (4-fluorfenyl)-3,3,3-trifluor-1,2-bis(4-methoxyfenyl)-propeen toegevoegd en het mengsel werd verwarmd gedurende 1 uur bij 170 °C. Het reactiemengsel werd afgekoeld verdund met 200 ml ether gewassen met water tot neutraal gedroogd en vervolgens ingedampt. Het residu werd herkristalliseerd uit 45 ml hexaan. Zodoende werd 3,43 g (73%) van de in de aanhef vermelde 30 verbinding verkregen met een smelttraject van 77-79 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor . de verbinding met formule ^27®28*3^°3 z^n: C(%) H(%) F(%) N(%) berekend 68,92 5,78 12,11 2,98 35 gevonden 68,97 5,85 12,10 2,99 1-(4-Fluor feny1)-3,3,3-tri fluor-1,2-bis(4-me thoxyfeny1)-propeen, toegepast als uitgangsmateriaal werd bereid door 20 g (0,15 mmol) watervrij aluminiumtrichloride toe te voegen aan een oplossing van 56,6 g “46- 21445/Vk/mv (0,15 mol) 1-broom-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorfeny1)-2-(4-methoxyfeny1)-propaan zoals aangegeven in voorbeeld XIX, in 570 ml anisol bij 6 °C onder roeren. Het reactiemengsel bleef gedurende 1 nacht bij kamertemepera-tuur staan en werd vervolgens uitgegoten in een mengsel van 600 g fijnge-5 maakt ijs en 100 ml 36% waterig zoutzuur en het verkregen mengsel werd geëxtraheerd met 500 ml chloroform. De organische oplossing werd gewassen met een oplossing van natriumhydrocarbonaat in water, gedroogd en het oplosmiddel werd ingedampt. Het droge residu werd herkrsitalliseerd uit 240 ml isopro-panol ter verkrijging van 34,6 g (57%) l-(4-fluorfenyl)-3,3,3-trifluor-10 1,2-bis-(4-methoxyfenyl)propaan, welke stof een smelttraject heeft van 132-135 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^3^20^4° 2 ζ^η: C(%) H(%) F(%) ·* 15 berekend 68,31 4,99 18,79 gevonden 68,45 5,14 18,63
Aan een oplossing van 12,13 g (30 mmol) van de bovenvermelde product in 60 ml droge benzeen werd 13,62 g ( 60 mmol) 2,3-dichloor- 5,6-dicyano-l,4-benzochinon toegevoegd en het mengsel werd geroerd en 20 gekookt gedurende 16 uren. Vervolgens ging men te werk zoals aangegeven is in voorbeeld VII. Het ruwe product werd herkristalliseerd uit 40 ml isopropanol ter verkrijging van 8,75 g (72,5%) l-(4-fluor-fenyl)-3,3,3-tri-fluor-l,2-bis-(4-methoxyfenyl)-propeen , welke stof een smelttraject heeft van 75-77 °C.
25 De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C H F.0o zijn:
2 o Ιο η· Z
C(%) H(%) F(%) berekend 68,65 4,51 18,89 gevonden 69,07 4,57 19,03
30 Voorbeeld XXXII
De bereiding van 1- |^-(2-dimethylaminoethoxy)-fenyl]-3,3,3-trifluor-l,2-bis-(4-hydroxyfenyl)-propeenhydrochloride.
Aan een oplossing van 4,0 g (7,47 mmol) l-C4-(2-dimethyl-aminoethoxy)-fenyl)j-3,3,3-trifluor-1,2-bis - (4-raethoxyme thoxyfenyDpropeen 35 in 40 ml methanol werd 10 ml 9% methanolhoudend zoutzuur toegevoegd en het mengsel werd gedurende l’'uur gekookt. De oplossing werd tot droog ingedampt en het residu werd herkristalliseerd uit ethanol. Zodoende werd 2,67 g (74,4%) van de gewenste verbinding verkregen met een smelttraject 800 4 5 42 -47- 21445/Vk/mv
O
256-262 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C^H^ClF^NO^ zijn: C(%) H(%) Cl(%) F(%) N(%) 5 berekend 62,57 5,25 7,39 11,88 2,92 gevonden 62,61 5,52 7,62 11,69 2,81 1- [4- (2 -me thy laminoe thoxy) - f eny lj -3,3; 3- trif luor-1,2 -bis -(4rmethoxyfenyl)propeen, toegepast als uitgangsmateriaal werd bereid door 18,72 g (46 mmol) l-(4-fluorfenyl)-3,3,3,-trifluor-l,2-bis-(4-methoxy-10 fenyl)proaan, bereid zoals aangegeven in voorbeeld XXXI en 76 g pyridine-hydrochloride te verwarmen gedurende 3 uren bij een temperatuur van 200-210 °C. Het mengsel werd afgekoeld, verdund met 200 ml chloroform en gewassen met water tot neutraal. De oplossing werd gedroogd en ingedampt. Zodoende werd 17,7 g l-(4-fluor£enyl)-3,3,3-trifluor-l,2-bis-(4-hydroxy-15 fenyl)propaan opgelost zonder verdere zuivering in 200 ml benzeen. Aan de oplossing werden 11,1 g (138 mmol) chloorme thy lettier en 10 g (275 mmol) poedervormig ndtriumhydroxyde toegevoegd en het mengsel werd gedurende 1 uur gekookt. Het mengsel werd verdund met 100 ml benzeen, gewassen met 20 % waterige ammoniumchlorideoplossing tot neutraal, ge-20 droogd en ingedampt? Het residu werd herkristalliseerd uit isopropanol. Zodoende werd 15,63 g 0^.%) l-(4-fluorfenyl)-3,3,3-trifluor-l,2-bis-(4?methoxyme thoxy fenyDpropaan verkregen welke stof een smeltpunt heeft van 106-107 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor 25 de verbinding met formule ^25^24^4¾ ζ:*·3η : CU) H(%) F(%) berekend 64,65 5,21 16,36 gevonden 64,60 5,52 16,47
Aan een oplossing van 6,0 g (12,9 mmol) l-(4-fluorfenyl)-50 3,3,3-trifluor-l,2-bis-(4-ipethoxymethoxyfenyl)propaan in 30 ml droge benzeen werden 5,86 g(26 mmol) 2,3-dichloor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon toegevoegd Het mengsel werd gedurende 28 uren gekookt en vervolgens verwerkt zoals aangegeven in voorbeeld VII. Het product werd herkristalliseerd uit isopropanol. Zodoende werd 4,42 g (74%) van de in de aanhef vermelde 35 verbinding verkregen met een smelttraject van 73-74 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C25H22F404 z*Jn:
O Λ Λ A C AO
-48- 21445/Vk/mv C(%) H(%) F(%) berekend 64,93 4,80 16,43 gevonden 64,67 4,98 16,49
Aan een oplossing van 0,35 g (0,015 g-atoom) natrium in 5 2,67 g (30 mmol) dimethylaminoethanol werd 3,0 g (ö^mmol) van het boven vermelde product togevoegd en het mengsel werd verder behandeld zoals aangegeven in voorbeeld XIX. Zodoende werd 3,97 g (100%) 1-£4-(2-dimethyl-aminoe thoxy)-feny^-3,3,3-trifluor-1,2-b is-(4-me thoxyme thoxyfeny1)propeen verkregen als harsachtige stof. Dit product werd in de volgende 10 stap zonder verdere zuivering gebruikt.
Voorbeeld XXXIII
De bereiding van 2-fenyl-3}3#3-tri£luor-l-(4-hydroxyfenyl)-1“ Qi·· (2 -morf olinoe thoxy) - feny 1^propeen
Aan een oplossing van 3,08 g ( 6 mmol,) 2-fenyl-3,3,3-trifluor-15 l-£4-(2-morfolinaethoxy)-feny]Q“l-(4-methoxyniethoxyfenyl)propeen in 40 ml methanol werd 10 ml 9% methanolhoudend zoutzuur toegevoegd en het mengsel werd gedurende 1 uur gekookt. De oplossing werd alkalisch gemaakt met 1,5 ml 10 N natriumhydroxydeoplossing en vervolgens ingedampt. Het residu werd opgelost in 400 ml ether, de oplossing gewassen met water tot neutraal 20 gedroogd en ingedampt. Het residu werd herkristalliseerd uit aceton. Zodoende werd 2,23 g ( 73,6 %) van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen welke stof een smelttraject heeft van 154-157 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule Cj^^gF^NO^ zijn: 25 C(%) H(%) F(%) N(%) berekend 69,07 5,58 12,14 2,98 gevonden 69,37 5,82 12,04 2,87 2 -Feny 1-3,3,3-trif luor-1-( 4-me thoxyme thoxy feny 1)-1-(^4-( 2-morfolinoethoxy)-fenyl3"propeen, toegepast als uitgangsmateriaal werd 30 bereid door 9,6 g ( 120 mmol) chloormethylether en 8,4 g (210 mmol) poedervormig natriumhydroxyde toe te voegen aan een oplossing van 27,7 g (76 mmol) 2-feny 1-3,3,3-tri 'fluor- l-(4-tfluorfenyl)-l-(4-hydroxyfenyl)-propaan in 100 ml benzeen bereid zoals aangegeven in voorbeeld XXII, en het mengsel werd gedurende 1 uur gekookt. Het reactiemengsel werd verdund 3^ met 150 ml benzeen, gewassen met 20% waterige ammoniumchlorideoplossing tot neutraal, gedroogd en ingedampt. Het residu werd opgelost in benzeen en over een chromatografische kolom geleid gevuld met 650 g silicagel. De eerste fracties van het eluaat werden gecombineerd en ingedampt ter ver- 800 4 5 42 -49- 21445/Vk/mv krijging van 20,66 g (66.6%) 2-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluorfenyl)- 1- (4-methoxymethoxyfeny1)-propaan welke stof werd toegepast in de volgende stappen zonder zuivering. Aan een oplossing van 19,70 g (48,7 mmol) van het bovenvermelde product in 100 ml droge benzeen werd 22,7 g (100 tranol) 5 2,3-dichloor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 17 uren gekookt en vervolgens bewerkt zoals aangegeven is in voorbeeld VII. Het product werd herkristalliseerd uit isopropanol. Zodoende werd 7,20 g (36,7%) 2-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluorfenyl)-l-(4-methoxymethoxyfenyl)-propeen verkregen(welke stof een smelttraject heeft 10 van 66-68 °C.
De gegeven» met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^23^18^4^2 zijn: C(%) H(%) F(%) berekend 68,65 4,51 18,89 13 gevonden 68,50 4,73 19,01
In 4,72 g ( 36 mmol) £-hydroxyethyl)-morfoline werd 0,28 g (0,012 g-atoom) natrium». opgelost en hieraan werd 2,40 g (6 mmol) van het bovenvermelde product toegevoegd en het mengsel werd gedurende 1 uur verwarmd op 150 °C. Het mengsel werd afgekoeld, verdund met 100 ml ether, 20 gewassen met water tot neutraal en gedroogd. Zodoende werd 3,08 g (100%) 2- feny1-3,3,3-trifluor-1-(4-me thoxyme thoxy feny1)-1-^4-(2-morfolinoe th oxy)-fenylJ-propeen verkregen als een harsachtige stof. Dit product werd in de volgende stap zonder zuivering toegepast.
Voorbeeld XXXIV
25 De bereiding 2-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl)-l- £4-(2-methylaminoethoxy)-feny J-propeenhydrochlori de.
Aan een oplossing van 1,50 g (3,28 mmol) 2-fenyl-3,3,3-tri-fluor-1- j[4-(2-methylaminoethoxy)-fenyl^-l-(4~methoxymethoxyfenyl)propeen in 15 ml methanol werd 1,5 ml 9% methanolhnudend zoutzuur toegevoegd en 30 het mengsel werd gedurende 1 uur gekookt. De'oplossing werd tot droog ingedampt en het residu werd herkristalliseerd uit isopropanol. Zodoende werd 1,06 g (71,6%) van de gewenste verbinding verkregen, welke stof een smelttraject heeft van 213-218 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor 35 de verbinding met formule C24H 22CIF2NO2 zijn: C(%) H(%) Cl(%) F(%) N(%) berekend 64,07 5,15 7,88 12,67 3,11 gevonden 64,74 5,53 8,01 12,45 3,03 -50- 21445/Vk/mv 2-Fenyl-3,3,3-trifluor-l-£4-(2-methylaminoethoxy)-fenylJ-(4-methoxymethoxyfenyl)propeen, toegepast als uitgangsstof werd bereid door 0,28 g (0,012 g-atoom) natrium op te lossen in 2,70 g ( 36 mmol) N-methyl arainoethanol, waaraan 2,36 g (5,86 mmol) 2-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluor-3 fenyl)-l-(4-methoxymethoxyfenyl)propeen, bereid zoals aangegeven in voorbeeld XXXIII, werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende 1 uur verwarmd bij 150 °C. Het mengsel werd afgekoeld, verdund met 100 ml ether, gewassen met water tot neutraal, gdroogd en ingedampt.
Het residu werd herkristalliseerd uit hexaan. Zodoende werd 1,94 g (72,4%) 2 -f eny1-3,3,3-trifluor-1- (2-methylaminoethoxy)fenylj" 1-(4-methoxy- methoxyfenyl)propeen verkregen welke stof een smelttraject heeft van 87-90 °C.
De gegervens met betrekking tot de elementair ' analyse voor de verbinding met formule ζ:*·3η: 15 C(%) H(%) F(%) N(%) berekend 69,25 5,73 12,46 3,06 gevonden 70,08 5,65 12,66 3,16
Voorbeeld XXXV
De bereiding van (E)-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-1-^4-(2-20 heptamethyleeniminoethoxy)-fenylJ-propeen.
Aan een oplossing van 4,47 g (10 mmol) (E)-1-^4-(2-broomethoxy) fenyj-l, 2-difenyl-3,3,3-trifluorpropeen, bereid zoals aangegeven in voorbeeld VII in 30 ml ethanol, werd 2,32 g ( 20 mmol) heptamethyleenimine toegevoegd en het mengsel werd gedurende 5 uren gekookt. Het reactiemengsel 25 werd tot droog ingedampt. Daarna ging men te werk zoals aangegeven in voorbeeld I en het product werd herkristalliseerd uit hexaan. Zodoende werd 3,22 g (67%) van de gewenste verbinding verkregen, welke stof een smelttraject heeft van 73-77 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor 30 (je verbinding met formule 0 zijn: C(%) H(%) F(%) N(%) berekend 75,13 6,73 11,68 2,92 gevonden 75,11 6,75 11,88 2,98
Voorbeeld XXXVI
35 De bereiding van (E)-l-^4-(2-diethylaminoethoxy)-fenylJ-’ 1,2-di feny1-3,3,3-trifluorpropeenpicraat.
(E)-l-^4-(2-broomethoxy)-fenylJ-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-propeen, bereid zoals aangegeven in voorbeeld VII, werd in een hoeveel- 800 4 5 42 -51- 21445/Vk/mv heid van 5,37 g (12 mmol) gekookt met 8,8 g dimethylamine gedurende 5 uren.
Het reactiemengsel werd verdund met 50 ml benzeen gewassen met water tot neutraal gedroogd en ingedampt. Het residu werd opgelost in 20 ml 95% ethanol en een oplossing van 3,22 g (14mmol) picrinezuur in 32 ml 95% 5 ethanol werd toegevoegd. De afgescheiden kristallen werden afgefiltreerd gewassen met ethanol en ether. Zodoende werd 6,46 g (80,4%) van de gewenste verbinding verkregen ,welke stof een smelttraject heeft van 131-135 °C.
•De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^3^32^31^0 g zijn: 10 C(%) H(%) F(%) N(%) berekend 59,28 4,67 8,52 8,40 gevonden 59,55 4,78 8,73 8,35
Voorbeeld XXXVII
De bereiding van (E)-l-j%-(2-dimethylaminoethoxy)-fenyl]~ 15 1,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropeensulfaat.
Aan een oplossing van 0,205 g (0,5 mmol) (E)-l-[4-(2-dimethyIaminc-ethoxyfenyj-1,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropeen in 1,5 ml isppropanol werd 0,03 ml (0,55 mmol) 98% zwavelzuur toegevoegd. De afgescheiden kristallen werden afgefiltreerd, gewassen met ether en het ruwe product werd her-20 kristalliseerd uit isopropanol. Zodoende werd 0,22 g (84,6%) van de gewenste verbinding verkregen , welke stof een smelttraject heeft van 150-153 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair .analyse voor
de verbinding met formule C__H_,ν,ΝΟ,-δ zijnY
Lj 2d J j 25 C(%) H(%) F(%) N(%) S(%) berekend 58,93 5,14 11,19 2,75 6,29 gevonden 59,07 5,30 11,29 2,70 6,46 (E)-l-(4-(2-Dimethylaminoethoxy)fenylJ-l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropeen, welke stof werd gebruikt als uitgangsstof werd bereid door 30 10 ml van een 40 % waterige oplossing van dimethylamine toe te voegen aan een oplossing van 5,37 g (12 nmol') (E)-l-£4-(2-broomethoxy)-fenylJ- 1,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropeen, bereid zoals aangegeven in voorbeeld VII in 10 ml ethanol. Het mengsel bleef gedurende 3-4 dagen staan en werd vervolgens ingedampt, het residu verdund met 50 ml benzeen, de 35 verkregen oplossing gewassen met water tot neutraal, gedroogd en ingedampt. Het residu werd herkristalliseerd uit hexaan. Zodoende werd 4,26 g ( 86,2%) (E)-l-{4-(2-dimethyIaminoethoxy)-fenylJ-l,2-difenyl- 3,3,3-trifluorpropeen verkregen welke stof een smeltpunt heeft van 90-91 °C.
-52- 21445/Vk/mv
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met zijn: C(%) H(%) F(%) N(%) berekend 72,98 5,88 13,85 3,40 5 gevonden 72,80 5,51 14,01 3,53
Voorbeeld XXXVIII
De bereiding van (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-£4-(2-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazino)-ethoxy)-fenylJ-propeenmesylaat.
Een oplossing van 0,2 g (2 mmol) methaansulfonzuur in 2 ml 10 isopropanol werd toegevoegd aan een oplossing van 0,50 g (1 mmol) (E)- 1,2-d ifeny1-3,3,3-trifluor-1- [\- (2-(4-(2-hydroxyethy1)-piperaz ino)-ethoxy)-fenyj-propeen, bereid zoals aangegeven in voorbeeld XI in 1 ml isopropanol. De afgescheiden kristallen werden afgefiltreerd en gewassen met ether. Zodoende werd 0,58 g (96,7%) van de gewenste verbinding verkregen, welke 15 stof een smelttraject hééft van 203-209 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C3xH39F3N20gS2 zi-jn: C(%) H(%) F(%) N(%) S(%) berekend 54,06 5,71 8,28 4,07 9,31 20 gevonden 53,71 5,90 8,42 3,81 9,03
Voorbeeld XXXIX
De bereiding van (E)-l-£4-(2-aminoethoxy)-fenylJ-l,2-difenyl- 3,3,3-trifluorpropeentosylaat.
Een oplossing van 0,20 g (1 mmol) p-tolueensülfonzuur in 1 ml 25 isopropanol werd toegevoegd aan een oplossing van 0,30 g (0,8 mmol) (E)-l-\km (2-aminoethoxy)-fenylj-l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropeen bereid zoals aangegeven in voorbeeld VIII,in 0,5 ml isopropanol. De afgescheiden kristallen werden afgefiltreerd en gewassen met ether. Zodoende werd 0,37 g (84%) van de gewenste verbinding verkregen, welke stof een smeltpunt heeft 30 van 162-163 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C^g^gF^NO^S zijn: C(%) H(%) F(%) N(%) S(%) berekend 64,85 5,08 10,26 2,52 5,77 35 gevonden 64,98 5,03 10,53 2,23 5,93
Voorbeeld XL
De bereiding van (E)-l,2~difenyl-3,3,3-trifluor-l-|4-(2-(2-hy droxy e thy lamino) - e thoxy) - f eny lj- pr opeenc i tr aa t.
800 4 5 42 “53- 21445/Vk/mv
Een oplossing van 0,13 g (0,6 mmol) citroenzuurhydraat in 0,8 ml aceton werd toegevoegd aan een oplossing van 0,21 g (0,5 mmol) CE)-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-£4-(2-£2-hydroxyethylamino)-fenylJ-propeen, bereid volgens voorbeeld XII, in 0,2 ml aceton. Het mengsel werd afge-5 koeld, de afgescheiden kristallen afgefiltreerd én gewassen met aceton. Zodoende werd 0,18 g (58%) van de gewenste verbinding verkregen welke stof een smelttraject heeft van 127-129 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule zijni 10 C(%) H(%) F(%) N(%) berekend 60,09 5,21 9,20 2,26 gevonden 60,18 5,13 9,24 2,37
Voorbeeld XLI
De bereiding van (E)-l,2-difenyl-3,3,3-J:rifluor-l-&“(2-hexyl-aminoethoxy)-fenyl3"propeentosylaat.
(E) -1- £4- ( 2-broomethoxy ) - feny jj-1,2 - dif enyl -3,3,3- tri fluor-propeen, bereid zoals aangegeven in voorbeeld VII, werd in een hoeveelheid van 2,23 g (5 mmol) opgelost in een mengsel van 5,0 g (50 mmol) n'*hexyl-amine en 10 ml 2-methoxyethanol. Het mengsel werd gedurende 30 minuten gekookt 20 vervolgens ingedampt en het residu werd over een chromatografische kolom geleid met 50 g silicagel. De kolom werd geëlueerd met benzeen. De fracties die chromatografisch homogeen waren , werden gecombineerd en •ingedampt, het residu opgelost in 5 ml isopropanol en een oplossing van 1,20 g ( 6 mmol) p-tolueensulfonzuur in 6 ml isopropanol werd toegevoégd. De af-25 gescheiden kristallen werden afgefiltreerd en gewassen met ether. Zodoende werd 2,14 g (91,8%) van de gewenste verbinding verkregen welke stof een smelttraject heeft van 151-153 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair anaiyse voor de verbinding met formule C^gH^F^NO^S zijn: 30 C(%) H(%) F(%) N(%) S(%) berekend 67,58 6,30 8,91 2,19 5,01 gevonden 67,61 6,55 9,08 2,39 5,15
Voorbeeld XLII
De bereiding van (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-{4-(2-(3-33 hydroxypropylamino)-ethoxy)-fenyl}-propeen (E)-l-(4-(2-broomethoxy)-fenyl}-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-propeen,bereid zoals aangegeven in voorbeeld VII, werd in een hoeveelheid van 2,23 g (5 mmol) opgelost in een mengsel van 3,80 g l-amino-3-propanol O O Λ / f? L0 "54- 21445/Vk/rav en 10 ml 2-methoxyethanol. Het mengsel werd gedurende 30 minuten gekookt en vervolgens verwerkt zoals aangegeven in voorbeeld II. Het mengsel werd herkristalliseerd uit ethylacetaat en hexaan (1:1). Zodoende werd 1,77 g (80,5%) van de gewenste verbinding verkregen, welke stof een smelttraject 5 heeft van 97-99 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^26H26F3N°2 ζ*3η: C(%) H(%) F(%) N(%) berekend 70,73 5,94 12,91 3,17 10 gevonden 70,71 5,94 12,83 3,23
Voorbeeld XLIII
De bereiding van (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-^4-(2-nitro-guanidinoethoxy)-fenylj-propeen.
Een oplossing van 3,83 g (10 mmol) (E)-l-£4-(2-aminoethoxy)-15 fenylJ-l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropeen, bereid zoals aangegeven in voorbeeld VIII, en 1,22 g (9mmol) 2-methyl"l-nitro-2-isothiooureum (L.Fishbein et al.
J. Am.Chem. Soc. 76. 1877 (1954)), in 25 ml ethanol werd gedurende 1 uur gekookt. Het reactiemengsel werd ingedampt en het residu herkristalliseerd uit methanol. Zodoende werd 2,78 g (66%) van de gewenste verbinding verkre-20 gen welke stof een smelttraject heeft van 112-116 °C onder ontleding.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^24®2lF3N4°3 z^Jn: C(%) H(%) F(%) N(%) berekend 61,27 4,50 12,12 11,91 25 gevonden 61,21 4,80 12,27 11,62
Voorbeeld XLIV
De bereiding van (Z)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-[4-(2-(2-hydroxyethylamino)-ethoxy)-fenyl^-propeenfumaraat.
In een mengsel van 1,34 g 2-aminoeth'anol'en 1,5 ml 2- methoxy-30 ethanol werd 0,59 g (1,17 mmol) (Z)-l-£4-(2-broomethoxy)-fenyl3-l,2-difenyl- 3,3,3-trifluorpropeen, bereid zoals aangegeven in voorbeeld VII, opgelost.
De oplossing werd gedurende 30 minuten gekookt en daarna verder verwerkt zoals aangegeven is in voorbeeld II. Het ruwe product werd herkristalliseerd uit een 1:3 mengsel van ethylacetaat en hexaan. Zodoende werd 0,35 g 35 (70%) van de base van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen , welke stof een smelttraject heeft van 81-83 °C. De vrije base werd opgelost in 1,5 ml ethanol en een ethanoloplossing van 0,12 g (1 mmol) fumaarzuur werd toegevoegd. De afgescheiden kristallen werden afgefiltreerd en gewassen 80045 42 55- 21445/Vk/tnv met ether. Van de gewenste verbinding werd 0,28 g (62,2%) verkregen, welke stof een smelttraject heeft van 168-172 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C29H28F3N°6 z*3n: 5 C(%) H(%) F(%) N(%) berekend 64,08 5,19 10,49 2,58 gevonden 64,40 5,32 10,65 2,85
Voorbeeld XLV
De bereiding van threo-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-propoxy-10 fenyl)-propaan.
Aan een oplossing van 3,42 g (10 mmol) threo-1,2-difenyl- 3,3,3-trifluor-l-(4-hydroTqrfenyl)propaan, bereid zoals aangegeven is in voorbeeld I, in 35 ml droge benzeen werd toegevoegd 0,80 g (20 mmol) poedervormig natriumhydroxyde en 6,8 g (40 mmol) h-propyliodide en het mengsel > werd gedurende 4 uren gedroogd. Het mengsel werd verdund met 50 ml benzeen, ^5 gewassen met water tot neutraal, gedroogd en ingedampt. Het residu werd her-kristalliseerd uit isopropanol. Zodoende werd 3,32 g (85,5%) van de gewenste verbinding verkregen, welke stof een smelttraject heeft van 77-80 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^24^23^3^ 3^ίη'' 20 C(%) H(%) Π%) berekend 74,98 6,03 14,83 gevonden 75,01 6,20 14,95
Voorbeeld XLVI
De bereiding van threo-1-£4-(((3 ,'4-epoxy)-2-hydroxy)-butoxy)-2^ fenylj-1,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropaan
Eenemengsel van 3,42 g (10 mmol) threo-1,2-difenyl-3,3,3-tri-fluor-1-(4-hydroxyfenyl)-propaan, bereid zoals aangegeven in voorbeeld lf en 17 ml DL-diepoxybutaan werd gedurende 0,5 uur verwarmd bij 100 °C. Het reactiemengsel werd ingedampt, het residu verdund met 300 ml ether gewassen met water, gedroogd en ingedampt. Het residu werd herkristalliseerd uit isopropanol. De verkregen stof in een hoeveelheid van 3,22 g (75,2%) had een smelttraject van 121-126 °C en werd chromatografisch gezuiverd met een 3:2 mengsel van hexaan en aceton en het chromatografisch homogene product wetd herkristalliseerd uit isopropanol. Zodoende werd 1,90 g (44,4%) van de gewenste verbinding verkregen, terwijl de stof een smelttraject heeft van 130-133 °C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de florus 42 -56- 21445/Vk/rav verbinding met formule C25®23F3°3 ζ:*·3η: C(%) H(%) F(%) berekend 70,08 5,41 13,30 gevonden 70,30 5,74 13,09
5 Voorbeeld XLVII
De bereiding van farmaceutische samenstellingen, a) tabletten
Tabletten voor orale toediening, elk 10 mg actieve stof bevattend,werden bereid volgens een op zich bekende wijze. De samenstelling 10 van een tablet was als volgt: (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-1-^4-(2-(2-hydroxyethylamino)-ethoxy)-fenyD-propaan'(berekend als vrije base) 10,0 mg maïszetmeel ' 49,6 mg lactoae 109,0 mg 15 polyvinylpyrrolidone 5,4 mg magnesiumstearaat 1,0 mg colloïdaal siliciumdioxyde 5,0 mg gemiddeld gewicht: 180,0 mg 20 b) capsules
Harde gelatinecapsules, elk met 10 mg actieve stof, werden bereid volgens een op zich bekende wijze. De samenstelling van een capsule was ais volgt: threo-1-^-(2,3-epoxypropoxy)ïfenylJ-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-25 propaan 10,0 mg maïszetmeel 84,0 mg magnesiumstearaat 1,0 mg colloxdaal silicdumdioxyde 5,0 mg 30 “conclusies- 800 45 42

Claims (12)

  1. 2. Derivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat A en B samen een valentiebinding vormen.
  2. 3. Derivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat A en B samen een valentiebinding vormen of elk van deze groepen is een waterstofatoom, Y en X zijn gelijk of verschillend en wel fenyl of p-hydroxy-30 fenyl en R^ is een epoxyalkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een azidoalkyl-groep met 1-4 koolstofatomen of een groep met algemene formule 2, waarbij en R^ de betekenis hebben van waterstof, een alkylgroep met 1-4 koolstofa-tomen of een hydroxy alkylgroep met 1-4 koolstof a tomen of zij.-.vormen samen roet het nabijgelegen stikstofatoom een piperazino-, pyrrolidino-, piperidino 35 of morfolinogroep met eventueel een alkylsuhstituent met 1-4 koolstofato-men.
  3. 4. Derivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat dit threo-1-JV(2,3-epoxypropoxy)-fenyljp1,2-difeny1-3,3,3-trifluor-propaan is. -58- 21445/Vk/mv
  4. 5. Derivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat dit (E )-l,2-difeny 1-3,3,3-trifluor-1-&-(2-(4-methylpiperazino)-ethoxy )-fenyl^J-propeen is.
  5. 6. Derivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat dit 5 l-£4-(2-dimethylaminoethoxy)fenylJ-2-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl)-propeen is.
  6. 7. Derivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat dit 1,2-difeny 1-3,3,3-trifluor- l-I^4-(2-(2-hydroxyethylamino)-ethoxy )-fenyQ— propeen is.
  7. 8. Derivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat dit (E)-1-£4-(2-azidoethoxy)-fenyl]-1,2-difeny1-3,3,3-trifluorpropeen is.
  8. 9. Derivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat dit 1-Ï4-( 2-dime thylaminoe thoxy)--fenylJ-3·, 3,3-trifluor-l,2-bis-(4-hydrcxyfenyl)-propeen is.
  9. 10. Derivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat dit 1" £4-(2-dimethylaminoethoxy)-fenylJ-3,3,3-trifluor-l,2-bis-(4-hydroxyfenyl)-propeenhydrichloride is.
  10. 11. Werkwijze voor de .bereiding van 1,1,2-trifenylpropaan-of propeenderivaten met algemene fonpule 1, waarbij 20 A en B beide de betekenis hebben van waterstof of ze vormen samen een valentiebinding, X en Y zijn gelijk of verschillend en wel een fenylgreep of een fenylgroep met halogeen, hydroxy, methoxy-methoxy, alkoxy met 1-6 koolstofatomen of benzyloxysubstituent in de para-positie, 25 is een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, epoxyalkyl, azidoalkylj methoxymethyl of een benzylgroep of een groep met formule 2, aangegeven op het formuleblad, waarbij en R^ dk waterstof zijn of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, hydroxyalkyl of haloalkyl, of R£ en R^ vormen samen met het nabijgelegen stikstofatoom eentot 8-ring heterocy-30 clische groep , een 6-ring heterocyclische groep, eventueel met verdere hetero-atomen, welke heterocyclische groepen eventueel een lagere alkyl-of hydroxyalkylsubstituent hebben een guanidinogroep, een aminoguanidinogroep of een nitroguanidinogroep, onder voorwaarde dat indien A en B samen een valentie-' 35 binding vormen en X en Y de betekenis hebben van fenyl of X is fenyl en Y is p-mê't|no3tyfenyl, niet de betekenis heeft van dimethylaminoèthyl·; diethylaminoethyl, pyrrolidinoethyl, piperidinoethyl of morfolinoethyl-groep bij de (Z)-isomeren, 800 4 5 42 -59- 21445/Vk/mv en de stereo-isomeren en isomere mengsels daarvan en de zure additiezouten van de basische stoffen met formule 1, met het kenmerk, dat a) een verbinding wordt bereid met algemene formule 1 waarin 5 A en B dezelfde betekenis hebben zoals boven is aangegeven, X en Y gelijk zijn of verschillend en wel een fenylgroep, een p-halofenylgroep of een p-(alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen)fenylgroep, R^ de betekenis heeft van azidoethylgroep of een groep met algemene formule 2, waarbij en R^ dezelfde betekenis hebben als boven is aangegeven, door een fenoxyalkyΙ-ΙΟ halide of -sulfonaat met algemene formule 3, waarbij A en B dezelfde betekenis hebben als boven is aangegeven X en Y de betekenis hebben zoals vermeld onder a) en (zj de betekenis heeft van'halogeen of een sulfonyl-oxygroep in reactie te brengen met een amine met algemene formule R2RgNH, waarbij R2 en R^ dezelfde betekenis hebben als boven is aangegeven, of 15 met een alkalimetaalazide en desgewenst het verkregen azidoderivaat wordt gereduceerd en desgewenst het verkregen aminoderivaat wordt omgezet in het respectievelijke guanidino, aminoguanidino of nitroguanidinoderivaat, of b) een verbinding met algemene formule 1 wordt bereid 20 waarbij A en B samen een valentiebinding vormen, X en Y gelijk zijn of verschillend en wel een niet-gesubstitueerde fenylgroep of een fenylgroep met een chloor, broom, methoxymethoxy, alkoxygroep met 1-6 koolstof-atomen of een benzyloxysubstituent in de para-positie en R^ de betekenis heeft van een groep met algemene formule 2, waarbij R2 en R^ samen met 25 het nabijgelegen stikstofatoom een 8-ring heterocyclische groep of een 6-ring heterocyclische groep vormen, eventueel met verder heteroatomen, welke heterocyclische groepen eventueel een lagere alkyl of hydroxyalkylsubstituent hebben door een verbinding met algemene formule 4, waarbij A en B de: betekenis hebben van waterstof 30 en X en Y dezelfde betekenis hebben als boven is aangegeven onder b),wordt ge-dehydrogeneerd en vervolgens in reaciie gebracht met een alkoho1derivaat met algemene formule R^OM, waarbij R^ dezelfde betekenis heeft als boven is aangegeven onder b) en M de betekenis heeft van een alkalimetaalatoom of c) een verbinding met algemene formule 1, wordt bereid-, 35 waarbij A en B dezelfde betekenis hebben als boven is aangegeven, X en Y gelijk zijn of verschillend en wel een niet-gesubstitueerde fenylgroep of een fenylgroep met een halogeenatoom of een alkoxysubstituent met 1-6 koolstofatomen in de para-positie en R^ de betekenis heeft van een ΑΛΠΑΚΑ? -60- 21445/Vk/mv alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, epoxyalkyl, methoxymethyl of benzyl-groep of een groep voorstelt met algemene formule 2. waarbij en elk de betekenis hebben van een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen of ze vormen samen met het nabijgelegen stikstofatoom een tot 8-ring heterocyclische 5 groep of een 6-ring heterocyclische groep eventueel met verdere hetero-atomen, welke heterocyclische groepen eventueel een lagere alkylsubsti-tuent kunnen hebben door een verbinding met algemene formule 5, waarbij A en B dezelfde betekenis hebben als boven is aangegeven en X en Y dezelfde betekenis hebben als boven vermeld onder c) in reactie wordt ge-10 bracht met een R^-halide of een R^-sulfonaat, waarbij dezelfde betekenis heeft als boven is aangegeven onder c), in aanwezigheid van een bindmiddel voor zuur, of d) een verbinding met algemene formule 1, wordt bereid, waarbij A en B samen een valentiehinding vormen, X en/of Y de betekenis 15 hebben van een p-hydroxyfenylgroep en een groep'is met algemene formule 2, waarbij en elk een waterstofatoom of een alkylgroep voorstellen met 1-6 koolstofatomen of ze vormen samen met het nabijgelegen stikstof- < atoom een tot 8-ring heterocyclische groep of 1 tot 6-ring heterocyclische groep eventueel met verdere heteroatomen , welke heterocyclische groepen 20 eventueel een lagere alkylsubstituent kunnen hebben, door een verbinding met algemene formule 4, waarbij A en B dezelfde betekenis hebben als boven vermeld onder d), en X en/of Y een p-(methoxymethoxy)-fenylgroep of een benssyloxygroep vormen in reactie wordt gebracht met een alkoholderivaat met algemene formule R^OM, waarbij R^ dezelfde betekenis heeft als vermeld 25 onder d) en M een alkalimetaalatoom is en vervolgens de methoxymethoxygroep of de benzyloxygroep wordt onderworpen aan een ethersplitsingsreactie, of e) een verbinding met algemene formule 1 wordt bereid waarbij A en B samen een valentiebiriding vormen, X en Y gelijk zijn of verschillend en wel een niet-gesubstitueerde fenylgroep of een fenylgroep die 30 een halo, methóxymethoxy, alkoxy met 1-6 koolstof atomen of een benzyloxy-substituent heeft in de para--positie en R1 een alkylgroep is met 1-6 koolstofatomen , epoxyalkyl, azidoethyl, methoxymethyl of benzylgroep door een verbinding met algemene formule 1, waarbij A en B de betekenis hebben van waterstof en X, Y en R^ dezelfde betekenis hebben als aangege-35 ven onder e) wordt gedehydrogeneerd, of f) een verbinding met algemene formule 1 wordt bereid waarbij R^ de betekenis heeft van formule 2, aangegeven op het formuleblad en in deze formule R2 en/of R^ de betekenis heeft van een haloalkylgroep met 800 45 42 -61- 21445/Vk/mv 1-6 koolstofatomen, door een verbinding met algemene formule 1, waarbij R^ een groep is met algemene formule 2 en waarbij in deze laatste formule R2 en/of R^ een hydroxyalkylgroep zijn met 1-6 koolstofatomen, wordt gehalogeneerd, 5 en desgewenst de afzonderlijke stereo-isomeren worden ge scheiden uit het verkregen isomere .mengsel en desgewenst een basische verbinding met algemene formule 1 wordt ongezet in het zure additiezout of vrijgemaakt uit het zure additiezout.
  11. 12·. Werkwijze volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat 10 de verbindingen worden bereid zoals vermeld in conclusies ^·*Ί0 door uit te gaan van de hiervoor geschikte uitgangsstoffen.
  12. 13. Werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel dat onder meer actief is ter bestrijding van tumoren, met het kenmerk, dat men derivaten met algemene formule 1, waarbij A, B, X, Y ep R^ dezelfde beteke-15 nis hebben als aangegeven in conclusie 1, of een stereo-isomeer of een iso-meermöEgsel of een farmaceutisch acceptabel zuur additiezout of een basische verbinding met algemene formule 1 wordt omgezet tot een voor geneeskun-r. dige doeleinden geschikte toedieningsvorm. 800 4 5 42 ‘62_ 21445/Vk/mv FORMULEBLAD cf3 - J . |-/ΓΛ_.οε1 X Y \ — / 2* -ch2-gh2-k * 3- " ï /T\ cf3 - <j - c —r o - ch2 - ch2 - z x Y \—/ 4* f f /T\ CF3 - C - X\-F OT3 - | - 800 4 5 42
NL8004542A 1979-08-15 1980-08-11 1,1,2-trifenylpropaan en -propeenderivaten en werkwijze voor het bereiden van deze derivaten en geneesmiddelen met deze derivaten als actieve stof. NL8004542A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU79GO1455A HU178253B (en) 1979-08-15 1979-08-15 Process for preparing 1,1,2-triphenyl-propane and -propane derivatives
HUGO001455 1979-08-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8004542A true NL8004542A (nl) 1981-02-17

Family

ID=10996899

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8004542A NL8004542A (nl) 1979-08-15 1980-08-11 1,1,2-trifenylpropaan en -propeenderivaten en werkwijze voor het bereiden van deze derivaten en geneesmiddelen met deze derivaten als actieve stof.

Country Status (22)

Country Link
JP (1) JPS5668637A (nl)
AT (1) AT372074B (nl)
BE (1) BE884716A (nl)
BG (3) BG35032A3 (nl)
CA (1) CA1179359A (nl)
CH (1) CH649758A5 (nl)
CS (1) CS241030B2 (nl)
DD (1) DD152536A5 (nl)
DE (1) DE3030802A1 (nl)
DK (1) DK351780A (nl)
ES (1) ES494286A0 (nl)
FI (1) FI74271C (nl)
FR (1) FR2463121B1 (nl)
GB (1) GB2058061B (nl)
GR (1) GR69821B (nl)
HU (1) HU178253B (nl)
IT (1) IT1228130B (nl)
NL (1) NL8004542A (nl)
PL (3) PL131226B1 (nl)
SE (1) SE450250B (nl)
SU (3) SU1253426A3 (nl)
YU (2) YU42980B (nl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0175188A1 (de) * 1984-09-11 1986-03-26 Nihon Tokushu Noyaku Seizo K.K. Carbamoylimidazol-Derivate
US5681835A (en) * 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
AU3879095A (en) * 1994-11-02 1996-05-31 Egis Gyogyszergyar Rt. Process and intermediates for preparing triphenyltrifluoropropanes and -propenes
DE69840126D1 (de) 1997-08-15 2008-11-27 Univ Duke Verfahren zur prophylaxis oder behandlung von östrogen-abhängigen krankheiten
CN1061334C (zh) * 1998-06-02 2001-01-31 中国科学院上海有机化学研究所 不饱和键三氟乙基化化合物的制备方法
US7935697B2 (en) * 2006-12-28 2011-05-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE637389A (nl) * 1962-09-13
US3712929A (en) * 1969-10-31 1973-01-23 Du Pont 1-perfluoroalkyl-1,2,2-triphenylethylenes

Also Published As

Publication number Publication date
PL130386B1 (en) 1984-08-31
PL226254A1 (en) 1983-01-17
BG35031A3 (en) 1984-01-16
BG35032A3 (en) 1984-01-16
AT372074B (de) 1983-08-25
SE8005688L (sv) 1981-02-16
ATA419280A (de) 1983-01-15
FR2463121A1 (fr) 1981-02-20
SU1097192A3 (ru) 1984-06-07
ES8104782A1 (es) 1981-04-16
FI802584A (fi) 1981-02-16
YU42980B (en) 1989-02-28
YU123983A (en) 1986-04-30
PL238085A1 (en) 1983-04-11
ES494286A0 (es) 1981-04-16
DE3030802A1 (de) 1981-03-12
FR2463121B1 (fr) 1987-01-02
DD152536A5 (de) 1981-12-02
IT8024152A0 (it) 1980-08-14
FI74271C (fi) 1988-01-11
JPH0234933B2 (nl) 1990-08-07
GB2058061B (en) 1983-07-20
HU178253B (en) 1982-04-28
SU1114332A3 (ru) 1984-09-15
CH649758A5 (de) 1985-06-14
FI74271B (fi) 1987-09-30
SU1253426A1 (ru) 1986-08-23
CS241030B2 (en) 1986-03-13
YU206880A (en) 1983-12-31
BG34903A3 (en) 1983-12-15
SE450250B (sv) 1987-06-15
BE884716A (fr) 1981-02-11
SU1253426A3 (ru) 1986-08-23
JPS5668637A (en) 1981-06-09
CA1179359A (en) 1984-12-11
DE3030802C2 (nl) 1987-06-04
CS561680A2 (en) 1985-06-13
YU43182B (en) 1989-04-30
PL131227B1 (en) 1984-10-31
DK351780A (da) 1981-02-16
IT1228130B (it) 1991-05-28
GB2058061A (en) 1981-04-08
PL131226B1 (en) 1984-10-31
GR69821B (nl) 1982-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2490645A1 (fr) Nouveaux derives phenyliques utiles notamment pour la preparation de medicaments phenylpiperaziniques
US11453641B2 (en) Methods of treating neurofibromatosis with N-((R)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-benzamide
JP2002534511A (ja) 置換型イミダゾール、それらの調製及び使用
HU197293B (en) Process for producing new phenoxy-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
HU204501B (en) Process for producing stabil solvent adducts of z-1-(p-beta-dimethyl-amino-ethoxy-phenyl)-1-(p-hydroxy-phenyl)-2-phenyl-but- -1-ene
NL8004542A (nl) 1,1,2-trifenylpropaan en -propeenderivaten en werkwijze voor het bereiden van deze derivaten en geneesmiddelen met deze derivaten als actieve stof.
US4806685A (en) 1,1,2-triphenylpropane and -propene derivatives
FR2740134A1 (fr) Derives d&#39;amines cycliques d&#39;aryl-piperazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
DE60202590T2 (de) 2h-1-benzopyran-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren pharmazeutische zusammensetzungen
CZ167694A3 (en) The use of phenyl alkylamines when preparing medicaments reducing cholesterol level
SU1710558A1 (ru) Замещенные 1Н-имидазолы, про вл ющие антиишемическую активность
NZ205024A (en) 1-(3-(1oh-phenothiazin-10-yl)propyl)-4-(omega-aminophenoxyalkyl)piperazines
US4329289A (en) Adrenergic blocking agents
HU193268B (en) Process for preparing novel substituted alkane and alkene derivatives
EP0041233B1 (de) Substituierte Phenoxy-aminopropanol-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
EP0589039A1 (en) Triphenylethylene derivative and pharmaceutical preparation containing the same
CA3211395A1 (en) Compositions of essentially pure form iv of n-((r)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-benzamide and uses thereof
CS241046B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů 1,1,2-trifenylpropanu a 1,1,2-trifenylpropenu
SI8311239A8 (sl) Postopek za pripravo novih derivatov 1,1,2-trifenil-propana in 1,1,2-trifenil-propena
US20020161007A1 (en) Non-steroidal modulators of estrogen receptors
KR880001563B1 (ko) 3-아미노프로폭시페닐 유도체의 제조방법
TWI379829B (en) Triazole substituted aminobenzophenone compounds
AT368989B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 1,1,2-triphenyl-propen-derivaten
WO2000069814A1 (en) (e,3r)-enantiomer of 4-(3-chloro -4-cyanophenyl) -1-(p- methylsulphonyl -phenylsulphonyl) -2-trifluoromethylbut -trans-3-en-ol
CS241045B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů 1,1,2-trifenylpropenu

Legal Events

Date Code Title Description
A1A A request for search or an international-type search has been filed
BT A notification was added to the application dossier and made available to the public
BT A notification was added to the application dossier and made available to the public
BT A notification was added to the application dossier and made available to the public
BB A search report has been drawn up
A85 Still pending on 85-01-01
BC A request for examination has been filed
BV The patent application has lapsed