CS241030B2 - Method of 1,1,2-triphenylpropane and 1,1,2-triphenylpropene's new derivatives production - Google Patents

Method of 1,1,2-triphenylpropane and 1,1,2-triphenylpropene's new derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS241030B2
CS241030B2 CS805616A CS561680A CS241030B2 CS 241030 B2 CS241030 B2 CS 241030B2 CS 805616 A CS805616 A CS 805616A CS 561680 A CS561680 A CS 561680A CS 241030 B2 CS241030 B2 CS 241030B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
phenyl
group
diphenyl
trifluoro
analysis
Prior art date
Application number
CS805616A
Other languages
English (en)
Other versions
CS561680A2 (en
Inventor
Gizella Abraham
Tibor Horvath
Lajos Toldy
Janos Borvendeg
Endre Csanyi
Eva Kiss
Ilona Szente
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority to CS805616A priority Critical patent/CS3038480A2/cs
Priority to CS84303A priority patent/CS241046B2/cs
Publication of CS561680A2 publication Critical patent/CS561680A2/cs
Publication of CS241030B2 publication Critical patent/CS241030B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C07C17/2635—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions involving a phosphorus compound, e.g. Wittig synthesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C07C17/14—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the side-chain of aromatic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/35—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction
    • C07C17/354—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction by hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/001—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain
    • C07C37/003—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain by hydrogenation of an unsaturated part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B63—SHIPS OR OTHER WATERBORNE VESSELS; RELATED EQUIPMENT
    • B63B—SHIPS OR OTHER WATERBORNE VESSELS; EQUIPMENT FOR SHIPPING 
    • B63B22/00—Buoys
    • B63B2022/006—Buoys specially adapted for measuring or watch purposes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B63—SHIPS OR OTHER WATERBORNE VESSELS; RELATED EQUIPMENT
    • B63B—SHIPS OR OTHER WATERBORNE VESSELS; EQUIPMENT FOR SHIPPING 
    • B63B2211/00—Applications
    • B63B2211/02—Oceanography
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

Způsob výroby nových derivátů 1,1,2-trifenylpropanu a 1,1,2-trifenylpropenu obecného vzorce I
O
CřÁ-C-C 3 I I X Y se provádí tak, že se příslušný fenoxyalkylhalogenid nebo fenoxyalkylsulfonát, substituovaný na skupině Ri skupinou Z značící atom halogenu nebo sulfonyloxyskupinu, nechá reagovat s aminem R2R5NH nebo s azidem alkalického kovu a získaný azidový derivát se popřípadě redukuje a přemění v příslušný ' aminoguanidinový nebo nitroguanidinový . derivát ' a popřípadě ' jednotlivé stereoisomery se oddělí z isomerní směsi á popřípadě bazická sloučenina . se převede v adiční sůl .s kyselinou.
X a Y jsou stejné nebo rozdílné substituenty značící fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu v poloze para,
Ri znamená azidoethyl nebo skupinu obecného vzorce II
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 1,1,2-triíenylpropanu a -propenu.
Jé známo, že některé deriváty trifenylalkenů mají estrogenní vlastnosti (J. Grundy: Chem. Rev. 57, 281, 1957; P. R. Carter se sp.: J. Chem. Soc. 1948, 150; N. P Buu-Hoi se sp.: Chim. Ther. 1969, 327; W. J. Middleton se sp.: J. Med. Chem. 14, 1 193, 1971; USA pat. spis č. 3 712 929). Analogické deriváty s bazickým substítuentem na fenylovém jádře mají především antiestrogenní účinky (D. J. Collins se sp.: J. Med. Chem. 14, 952, 1971). Dva nejdůležltější reprezentanti těchto sloučenin jsou l-[4-(2-diethylaininoethoxy)fenyl]-l,2-difenyl-2-chlorethylen (clomifen) a (Z)-1-(4-( 2-dimethylaminoethoxy) fenyl ] -1,2-difenyl-l-buten (tamoxifen). F. P. Palopolí se sp.: J. Med. Chem. 10, 84, 1966; G. R. Bedford se sp.: Nátuře 212, 733,
1966). Ačkoliv obě sloučeniny vykazují antiestrogenní aktivitu (aktivitu antagonizující a slabě agonizující estrogeny), používá se prvního z nich především к indukci ovulace (M. Muray se sp.: J. Obstet. Gynaec. Br. Commonw. 78, 1 108, 1971) а к léčbě oligospermie (F. J. Potts: J. Am. Med. Aass. 231, 907, 1975), zatímco hlavní oblastí použití tamoxifenu je léčení nádorů prsů (Μ. P. Cole se sp.: Brit. J. Cancer 1971, 270). Obě sloučeniny jsou však nevýhodné tím, že se při dlouhodobé léčbě objevují nežádoucí vedlejší účinky, jako poruchy zraku (H. J. Silverman: Am. J. Optom. 49, 335, 1972; L.
M. Roch se sp.: Arch. Ophtalm. 77, 14 [1967]; M. J, Kalser-Kupfei; se sp.: Cancer Treatment Rep. 62, 315, 1978), poškození jater (Martindale: The Extra Pharmacopoeia XXVII, 1 392, 1977; The Pharmaceutical Press, London) a trombóza (K. Nevasaari se sp.: Lancet, 946, 1978).
Úkolem vynálezu je získat nové sloučeniny, které by byly účinnější než známé látky, které by vykazovaly specifičtější účinky a které by vyvolávaly pouze málo nežádoucích vedlejších účinků.
Nové sloučeniny, připravené . způsobem podle vynálezu, projevují různé účinky na endokrinní systém a značně inhibují růst nádorů prsů, vyvolaných experimentálně působením 7,12-dlmethylbenz(a)anthracenu (DMBA).
Podstata výroby nových derivátů 1,1,2-trifenylpropanu a 1,1,2-trífenylpropenu obecného vzorce I B r-\
CF4-C-Č-<^y-0R1 | I >—'
Rz / —CH2-CH2-N \
R3
ve kterém
Rí a R3 znamenají jednotlivě atom vodíku, C!_6alkyl nebo Ca-íhydroxyalkyl nebo tvoří společně s přilehlým atomem dusíku aminoguanidinovou nebo nitroguanidinovou skupinu nebo skupinu heptamethyleniminovou, N-methylpiperazinovou, N-(2-hydroxyethyljpiperazinovou nebo morfolinovou, s podmínkou, že v případě, kdy А а В tvoří spolu valenční vazbu а X a Y znamenají jednotlivě fenyl, má Ri jiný význam než dimethylaminoethyl, diethylaminoethyl nebo morfolinoethyl v (Z)-isomerech, a jejich stereoisomerních a isomerních směsí a adičních solí bazických sloučenin obecného vzorce I, způsobem podle tohoto vynálezu je v tom, že se fenoxyalkylhalogenid nebo fenoxyalkylsulfonát obecného vzorce III
А В c$-č- c-0-ochžch2-z
X Ϊ (III) ve kterém
А, В, X a Y mají shora uvedený význam a
Z znamená atom halogenu nebo sulfonyloxyskupinu, nechá reagovat s aminem obecného vzorce R2R3NH, v němž R2 a Rs mají shora uvedený význam, nebo s azidem alkalického kovu a získaný azidový derivát se popřípadě redukuje a přemění v příslušný aminoguanidinový - nebo nltroguanidinový derivát a popřípadě Jednotlivé stereoisomery se oddělí z výsledné isomerní směsi a popřípadě bazická sloučenina obecného vzorce I se přemění v její adiční sůl s kyselinou.
Termín „alkylskupina“, používaný buď samotný, nebo v kombinaci (například jako alkoxy-, azidoalkyl-, epoxyalkyl-, hýdroxyalkyl- nebo halogenalkylskupina) se týká přímé nebo rozvětvené nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny s 1 až 6, š výhodou 1 až 4 atomy uhlíku (jako je methyl-, ethyl-, η-propyl-, isopropyl-, η-butyl-, sek.butylskupina apod., s výhodou methyl- neve kterém
А а В znamenají jednotlivě atom vodíku nebo tvoří spolu valenční vazbu, bo ethylskupina). Termín „atom halogenu“ zahrnuje všechny . čtyři halogeny, tj. fluor, chlor, brom a jod. Když Rj a Rs tvoří společně s atomem dusíku, na který. jsou vázány, heterocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou . alkylovou nebo hydroxyalkylovou skupinou, je ’ touto skupinou s výhodou pyrrolidinová, piperazinová nebo N-methylplperazlnová skupina.
Ve výhodné podskupině sloučenin obecného vzorce I tvoří A a B společným spojením valenční vazbu.
Rovněž jsou výhodné ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A a B značí atom vodíku nebo spolu spojeny tvoří valenční vazbu, X a Y jsou .. stejné nebo různé a značí fenylovou nebo p-methoxyfenylovou skupinu a Rt značí Ci-aazidoalkylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce II, ve kterém R2 a R3 značí atom vodíku, Ci_4alkylovou nebo Ci-.|hydroxyalkylovou skupinu nebo tvoří s atomem dusíku, na který jsou vázány, piperazinovou, pyrrolidinovou, piperidinovou nebo morfolinovou skupinu, která je popřípadě substituována C . . 4alkylovou skupinou.
Zvlášť výhodnými představiteli sloučenin obecného vzorce I jsou tyto deriváty:
(E) -1,2-difenyl-3,3,3-^rif luor-1-(4-( 2-/4-methylpiperazino/ethoxy) fenyl] propen, (E) -l,2-difenyl-3,3,i^--tňfluor-l- [ 4- (2-/2-hydroxyethy lamino/ethoxy) fenyl ] propen, (E) -1- [ 4- (2-azidoethoxy) fenyl ] -l,2-difenyl-3,3,3-trif luorpropen a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
Bazické “sloučeniny obecného vzorce I tvoří adiční soli s minerálními nebo organickými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkvou, sírovou, fosforečnou, maleinovou, fumarovou, mléčnou, methansulfonovou, p-toluensulfonovou, citrónovou apod.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat ve formě různých stereoisomerů, například (Z)- a (E)-isomerů, threo- a erythroisomerů. Všechny tyto isomery a jejich směsi, dále přípravky z nich, jakož i farmaceutické směsi, které obsahují tyto isomery nebo směsi isomerů jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu.
Způsob podle vynálezu se s výhodou provádí tak, že se . výchozí látka obecného vzorce III zahřívá s aminem obecného vzorce R2R3NH v netečném rozpouštědle nebo zředovadle (jako je alkohol, . vodný alkohol, aceton atd.),' . v přítomnosti činidla poutajícího kyselinu (například uhličitanu ' draselného nebo přebytku reagujícího aminu) nebo se nechá reagovat s azidem alkalického kovu v dimethylformamidu nebo s výhodou ve vodném 2-n)ethoxyethanolu. Je-li to žádoucí, může být rezultující azidoderlvát redukeván o sobč známým způsobem, například hydridem alkalického kovu nebo vodíkem v přítomnosti paladia na uhlí . jako katalyzátoru.
Ve výchozí sloučenině . obocmúho vzorce III je Z s výhodou atom halogenu (fluoru, chloru, bromu nebo jodu), alkylsulfonyloxyskupina (například . methylsulfonyloxyskupina) nebo arylsulfonyloxyskupina . (například fenylsulfonyloxyskupina, popřípadě substituovaná, jako fenylsulfonyloxy-, p-toluensulfonyloxy- nebo p-bromfenylsulfonyloxyskupina).
Individuální stereoisomery lze izolovat z jejich směsí o sobě známými metodami, například frakcionovanou krystalizaci.
Bazické sloučeniny obecného vzorce I lze převádět v příslušné . adiční soli s kyselinami reakcí s vhodnou kyselinou v netečném rozpouštědle. Z adičních solí š kyselinami mají přednost ty, které vznikly reakcí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami. Báze je možno uvolňovat z příslušných adičních solí s kyselinami působením silné báze.
Výchozí látky obecných vzorců III, IV a V jsou nové sloučeniny a jejich příprava je podrobně popsána v příkladech provedení.
Endokrinologické a kancerostatické účinky nových sloučenin podle 'vynálezu jsou prokázány následujícími testy. Testované sloučeniny jsou uvedeny níže:
— (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-1-
-{4- [ 2- (bis-/2-hydroxyethyI/-aminO') ethoxy ] feny Ijpropen, .
— (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-[4-(2-/4-methylpiperazino/ethoxy)fenyl]propen, — l-[4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl ] -2-fenyl-3,3,3-tr if luoro-1-
- (4-methoxyfenyl) propen, = (E)-12-ďifenyl-3,3,3-trifluor-l-
- [ 2- (2t/2-hydroxyethylamino/ethoxy)fenylJ propen, = (E)-1,2tdifenylt3,3,3-trif luor-2-
-(4-( 2-pyr rolidinoe thoxy) fenyl] propen, . — . (E)-l.,2-difenyl-3,3,3-^-^rifluor-l^-
- [ 4-(2-morf olinoethoxy)fenyl] propen, — (E)-l-[4-(2-diethylaminoethoxy)fenyl]-l,2-dif enyl-3,3,3-trifluorpropen, == (E)-1-[4-(2-aaidoethoxy)fenyl]-l,2-difenyl-3,3,3-trif luorpropen, =- (E)-lL2^-difenyl-3,3,3^fd'ifluor-l^- '
-|4-[2- (bis-/2-chlorethyl/amíno) ethoxy ] fenyljpropen, 4 — l-fenyl-2-(4-methox.yfeiiyl)-
-1- ( 4- (2-dime thylaminoetboxy) -feny 1 j -3,3,3-trif luorpropen, .
— (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-
-(4-( 2-/nitroguanidino/ethoxy)fenyl]propen.
Antiestrogenní efekt byl stanoven metodou podle M. J. K. Harpera se sp. (J. Reprod. Fert. 13, 101, 1967); 24 dnů staré infantilní krysí samice byly premedikovány denními dávkami 5 ^g/kg estradiolu po dobu 3 dnů. . Testované sloučeniny byly podávány rovněž jednou denně orálně po dobu 3 dnů.
Čtvrtého dne byla zvířata usmrcena, byl vyjmut jejich uterus a zvážen. Data charakterizující antiestro/enní aktivitu (inhibice uterotropního efektu estradiolu) některých sloučenin podle vynálezu jsou uvedena v tabulce 1.
Antiestrogenní aktivita některých sloučenin uvedených v tabulce 1 dosahuje aktivity clomifenu nebo tamoxifenu, použitých jako srovnávací látky. Sloučenina č. 1 vyvolává pouze slabou inhibici při aplikaci v crální dávce 1 mg/kg. Stupeň inhibice zůstává stále nízký (39%), i když se dávkování zvýší na 10 mg/kg.
Tabulka 1
Stanovení antiestrogenního účinku u infantilních ' krysích samic
Zkoušená látka 0,1 0,3 Dávka mg/kg/den 1,0 3,0 10,0
Clomifen —37,1 —67,7 -7 7-,3
Tamoxifen —45,6 + 6,85 —55,2+2,5 —60,9+4,04 —70,3+4,52 —68,61-4,83
3 —14 —53 —59 -67 —73
4 —65,2+3,93 —71,9+1,81 —71,8+5,0 —72,2+5,5
5 —52,8+4,2 —222+6,12 —60,i^^J2,13 —68,2-1-3,32 -63,+-3,68
7 —26,5+2,98 -49,2+2,1 —68,5+5,14 —60,4+2,5 -51,0+8,1
Požn.: antiestrogenní účinky (snížení hmotnosti uteru) sloučenin jsou uvedeny, v · procentech. Testy byly prováděny · se skupinami 5 až 10 zvířat. .
Estrogenní (uterotropní) efekt byl stanoven metodou podle R. J. Dorfmana (Endocrinolcgy 55, 65, 1954). 24 dnů staré krysí samice byly premedikovány jedinou denní orální dávkou testovaných sloučenin. Čtvrtý den byla zvířata usmrcena, jejich uterus byl vyjmut a zvážen. Údaje charakterizující estrogenní (uterotropní) · účinky některých sloučenin podle vynálezu · jsou ' shrnuty v tabulce 2. Ethinylestrradiol, vysoce účinná estrogenní · látka, jakož i clomifen a tamoxifen, dvě známé antiestrogenně účinné látky, byly rovněž estovány a údaje o ' jejich aktivitě jsou rovněž uvedeny.
Sloučeniny uvedené v tabulce ' 2 mají obecně slabě estrogenní vlastnosti., popřípadě v rozmezí dávek od 0,1 do · 1,0 mg/kg je ,ч jejich aktivita o něco nižší než 'aktivita ta moxifenu. Křivka závislosti, aktivity na dávce je vzhledem k dříve známým sloučeninám různá, je totiž poněkud strmější. V použitém· rozsahu dávek (0,01 až 0,3. mg/kg per · os) · je estrogenní 'účinek dokonce, ' menší než slabý agonistický účinek antiestrogenních prostředků, přičemž maximálně dosažitelné · zvýšení hmotnosti děloh přesahuje maximální účinek dosažitelný za · použití antiestrogenních prostředků. '
Tabulka 2
Stanovení uterotropního (estrogenního) účinku u infantilních krysích samic
Zkoušená Dávka mg/kg/den p. o.
látka 0 0,01 0,03 0,1 0,3 1,0 3,0 10,0 20,0
CD_ θ ’Τ. °° ’Φ См UO +1+1 +1+1
CM CD CD oo со cm r-T co CD CD O OD CD
Ю 00
CO~ 00 <D Q b? Tjt cd cd LO +Η-ΙΉ +1+1
CO 00 00 00 co •>F C\T θ CD CD CD 00 O CD CD CO 00 H т-l rl
LD o o CD~ CD^ID
r-Γ cm r4 co xí
+1+1 +1+1
CD O~ CD^tS
cd CD CD CO
CD O r4 00
co N (x
id* co cm
+1+1 +1+1
CD CD CD~Č0
cm ld CD CD CM
r4 CD b> Гч
CD CD
CM~ 00 CO CM^ CM^
ID T-H т-i LD LD +1+1+1 +1+1 01 lil 1Л in 01 01 CD r4 r4* r4 CD CD LD ID LD >»
4-» ω
CD H
Stimulační účinek na sekreci luteotropního hormonu (LH) byl stanoven takto: 24 a 25 dnů starým infantilním krysím samicím byly podkožně aplikovány dva po sobe následující dny testované sloučeniny. Za dvě hodiny po druhé dávce byla zvířata usmrcena vykrvácením a hladina luteotropního hormonu (LH) v plazmě byla stanovena radioimunitním testem. Při aplikaci podkožní dávky 1 mg/kg vyvolaly sloučeniny značný vzestup hladiny LH v plazmě. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 3.
Tabulka 3 dou podle V. C. Jordana se sp. (Europ. J. Cancer 12, 419, 1976), posuvným dotykovým měřítkem. Objem nádoru byl stanoven metodou podle Griswolda. Zvířata byla pozorována po dobu dalších dvou měsíců po ukončení období léčení a nádory byly měřeny i v tomto období.
Byl stanoven index relativní účinnosti, aby bylo možno charakterizovat účinnosti testovaných sloučenin. Aby bylo možno vypočítat index relativní účinnosti byl stanoven počet zvířat vykazujících trvalé přechodné vyléčení nebo remisi různé trvání a sestaven do této tabulky:
nebo doby
Efekt zvyšující hladinu LH u infantilních krysích samic
Zkoušená Procentuální změna sloučenina hladiny LH ve srovnání s kontrolami trvalé vyléčení10 přechodné vyléčení8 trvalá remise6 krátká remise nebo nezměněný stav body.
bodů bodů bodů tamoxifen117
3134
4106
739
953
Změny v průměrné velikosti nádoru, které se objevily v průběhu léčebného období, byly vyhodnoceny podle následující nice:
stupPoznámka: testy byly provedeny se skupinami 4 až 5 zvířat; dávkování: 2X1 mg /kg s. c.
nádor beze změny dvojnásobné zvětšení průměrné velikosti nádoru vícenásobné zvětšení průměrné velikosti nádoru bodů bodů bodů.
Účinky nových sloučenin projevující se u nádorů dependentních na hormony byly testovány metodou podle P. Griswolda se sp. (Cancer Research 26, 2 169, 1966) 4ia nádo ru mléčné žlázy vyvolaného 7,12-dimethylbenz(a)anthracenen) (DMBA). Léčba byla zahájena tehdy, když hmotnost nádoru dosáhla asi 500 mg a zvířata byla léčena po dobu 3 měsíců orálními dávkami 20 mg/kg účinné látky, podávané třikrát týdně. Veli-. kost nádorů byla měřena metodou popsanou výše uvedenými autory a rovněž metoČísla zjištěná u jednotlivých zvířat pomocí obou výše uvedených stupnic byla sečtena a výsledek byl vyjádřen jako procenta v relaci к součtu čísel, která odpovídají maximu aktivity (trvalé vyléčení). Tato hodnota v procentech představuje index relativní účinnosti.
Výsledky jsou zahrnuty v tabulce 4, ve které čísla v závorkách mají tento význam: (1) trvalé vyléčení; (2) přechodné vyléčení; (3) trvalá remise; (4) krátká remise; (5) nezměněný stav.
Tabulka 4
Účinek na nádor mléčné žlázy vyvolaný u krysy DMBA
Zkoušená látka (i) (2) Účinnost (3) (4) (5) Index relativní účinnosti
Neléčené kontroly — — — — 25/25 0
Tamoxifen 2/5 1/5 — 1/5 1/5 70
3 1/5 1/5 — 3/5 — 65
4 — — 3/4 1/4 — 60
7 2/5 1/5 1/5 — 1/5 78
10 4/5 .— —. — 1/5 90
11 1/5 — 3/5 — 1/5 72
12 2/5 2/5 1/5 — 85
13 1/5 1/5 1/5 2/5 — 67
15 2/5 — 2/5 —· 1/5 70
16 — 1/4 3/4 — — 73
Vynález se rovněž týká farmaceutických kompozic, které obsahují jako účinnou složku jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I ve formě individuálních isomerů nebo směsí isomerů, nebo adiční soli s kyselinami bazických sloučenin obecného vzorce I, společně s obvyklými netečnými, pevnými nebo tekutými farmaceutickými nosič’. Tyto farmaceutické kompozice mohou být aplikovány jak v humánní terapii, tak к veterinárním účelům, aby působily na endokrinní systém. Některé ze sloučenin obecného vzorce I mohou být rovněž aplikovány při léčbě nádorů, poněvadž inhibují značnou měrou růst nádorů experimentálně vyvolaných pomocí DMBA. Farmaceutické kompozice mohou být к dispozici s výhodou ve formě orálně aplikovatelných přípravků (jako jsou tablety, kapsle, práškové směsi, roztoky, suspenze, emulze, elixíry atd.) nebo jako kompozice pro parenterální aplikaci (například injikovatelné roztoky nebo suspenze). Tyto kompozice mohou obsahovat obvyklé netečné, pevné nebo tekuté nosiče (například škrob, laktózu, stearan horečnatý, kysličník křemičitý, uhličitan horečnatý, polyvinylpyrrolidon, vodu apod.). Obsah účinné látky v kompozici se obecně může měnit od 0,05 až do 98 % hmot. Farmaceutické kompozice mohou rovněž obsahovat obvyklé farmaceutické přísady nebo pomocné látky, jako emulgační, dispergační, smáčecí nebo desintegrační činidla, pufry atd.
Farmaceutické kompozice lze vyrábět metodami obvyklými ve farmaceutickém průmyslu.
Denní dávkování sloučenin podle vynálezu závisí na různých faktorech, například na věku a na celkovém zdravotním stavu pacienta, na vážnosti onemocnění, na účinnosti jednotlivých sloučenin atd. Denní crální dávkování může obecně kolísat v rozmezí 0,01 až 10 mg/kg tělesné hmtnosti.
Výše uvedené údaje mají ovšem pouze informativní charakter, poněvadž v případě potřeby lze aplikovat vyšší nebo nižší dávky.
Vynález je v dalším podrobně ilustrován následujícími příklady provedení, kterými však není nijak omezen.
Příklad 1 /
Příprava erythro- a threo-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l- [ 4- (2-morf olinoethoxy jfenyl ] propanu
Směs 1,20· g (2,67 mmol) erythro-l-[4-{2-brómethoxy) fenyl ]-l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropanu a 4,80 g morfolinu se zahřeje к varu, potom ochladí, zředí 50 ml etheru a promyje vodou do neutrality. Etherický roztok se vysuší, odpaří к suchu a odparek se krystaluje z hexanu. Získá se 1,02 g (83,6 procenta teorie) erythro-l,2-difenyl-3,3,3-triflucr-1-[ 4- (2 morfolinoethoxy)fenyl 1propanu; t. t. 112 až 115 °C.
Analýza:
vypočteno pro CsrltoFsNOž:
C 71,19 %, II 6,20 %, F 11,5.1 %, N 3,08 %, nalezeno:
C 71,07 %, H 6,37 %, F 12,71 %, N 2,97 %.
Směs 3,60 g (8 mmol) threo-l-[4-(2-br omethoxy) fenyl ] -1,2-dif enyl-3,3,3-trffluorpropanu a 14 g morfolinu se zahřeje к varu a potom se pokračuje výše popsaným způsobem. Vzniklý produkt se překrystaluje z hexanu a získá se 2,85 g (78,3 % teorie) threo-1,2-dif enyl-3,3,3-trifluor-l-[ 4-(2-morfoiinoethoxy)fenyl]propanu; t. t. 88 až 91 'C.
Analýza:
vypočteno pro CízHsaFsNOž:
C 71,19 %, H 6,20 %, F 12,51 %, N 3,08 %, nalezeno:
C 71,24 %, II 6,44 %, F 12,45 %, N 3,03 %.
Výchozí látky, tj. erythro- a threo-l-[4- (2-bromethoxy) fenyl ] -l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropan, se připraví takto: roztok 456 g (1.17 mol) benzyl-trifenylfosfoniumchloridu (G. Wittig: Chem. Ber. 87, 1318, 1954), v 1500 ml bezvodého ethanolu se přidá к roztoku 27 g (1,17 gatom) sodíku v 500 ml bezvodého ethanolu při teplotě 0 až 2 CC. Vzniklá směs se spojí s roztokem 204 g (1,17 mol) 2,2,2-trifluoracetofenonu ve 100 ml bezvodého ethanolu a směs se nechá stát přes noc. Roztok se odpaří, odparek se rozmíchá s 800 ml petroletheru, zfiltruje a filtrační koláč se promyje. Filtrát se odpaří a odparek se destiluje ve vakuu. Získá se 268 g (92,5% teorie) 1,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropenu; teplota varu 107 až 109°C) 27 Pa, t. t. 58 až 61 °C.
Analýza:
vypočteno pro C15H11F3:
C 72,57 %, H 4,47 %, F 22,96 %,
C 72,49 %, H 4,23 %, F 23,20 %.
268 g (1,08 mol) předešlého produktu se hydrogenuje při teplotě 20 0С po dobu 6 až 8 hodin ve 4 000 ml octové kyseliny, v přítomnosti 20 g 10% paládia na uhlí, jako katalyzátoru. Roztok se odpaří a odparek se destiluje ve vakuu. Získá se 252 g (93,3 % teorie) 1,2-dif enyl-3,3,3-trif luorpropanu;
teplota varu 94 až 96 O/13,3 Pa, nD 20 —
--= 1,5100.
alkoholu. Získá se 109 ,g (37% teorie) threo-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-inethoxyfenyljpropanu; t. t. 129 až 131CC.
Analýza:
Analýza:
vypočteno pro C15H13F3:
C 71,98 %, H 5,26 %, F 22,75 %, nalezeno:
C 72,12 %, H 5,44 %., F 22,50 %.
g (0,02 mol) benzoylperoxidu se přidá к roztoku 250 g (1 mol) předešlého produktu v 2 500 ml chloridu uhličitého а к tomuto roztoku se potom přidá roztok 176 g ,(1,1 mol) bromu v 500 ml chloridu uhličitého při teplotě 50 QC v průběhu 30 minut. Vzniklý roztok se zahřívá к varu po dobu 2 hodin, potom se ochladí, promyje roztokem thiosíranu sodného, roztokem hydrcgenuhličitanu sodného a posléze vodou, vysuší a odpaří. Odparek se krystaluje z 1 260 ml ethanolu a získá 140 g (42,6 % teorie) erythro-l-brom-l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropanu; t. t. 164 až 165 °C.
Analýza:
vypočteno pro CisHizBrFs:
C 54,73 %, H 3,67 %, Br 24,28 %,
F 17,32 %, nalezeno:
C 54,97 %, H 3,93%, Br 23,98 %,
F 17,36 %.
Matečný louh se odpaří asi na jednu třetinu původního objemu. Vyloučí se 130 .g (39,5% teorie) threo-l-brom-l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropanu; t. t. 91 až 94 °C.
Analýza:
vypočteno pro CisHttBrFs:
C 54,83 %, H 3,67%, Br 24,28 %,
F 17,32 %, nalezeno:
C 54,86 %, H 3,82 %, Br 24,01 %,
F 17,27 %.
NMR spektra uvedených sloučenin potvrzují navrženou strukturu.
270 g (0,82 mol) směsi erythro-threo-isomerů, získané výše popsaným způsobem, se rozpustí v 2 500 ml anisolu, к roztoku se za míchání při teplotě 6CC přidá 110 g (0,83 mol) bezvodého chloridu hlinitého a směs se nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se nalije na směs 4 kg drceného ledu a 600 ml vodné 36% kyseliny chlorovodíkové a extrahuje 3 litry chloroformu. Organický roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou, vysuší se a odpaří. Suchý odparek se krystalizuje ze 750 ml isopropylalkoholu a získaný surový produkt (162 gramů, 55 % teorie, t. t. 121 až 126 °C.) se překrystaluje znovu z 1500 ml isopropyl vypočteno pro C^HisFsO:
C 74,14 %, H .5,37 %, F 16,00 %, nalezeno:
C 74,08 %, H 5,47 %, F 15,75 %.
Spektrální hodnoty:
kCH 3 050, 3 025, 2 995, 2 950, 2 925, 2 900, 2 830 vC—C 1 605, 1 580, 1 508 /Ar 808, 786, 758, 702
ÍCH(Arh = 4,60 (d), 1H <ЮН(СЕз) -= 4,23 (m), 1H dOCHs 3,60 (s), 1H <5Ar = 6,7-7,3 (m), E4H.
Matečný louh získaný při první krystalizaci se odpaří do sucha, odparek se rozmíchá s 300 ml hexanu a zfiltruje se. Získaný surový produkt (96 g, 27 % teorie, t. t. 89 až 101°C) se překrystaluje znovu z 960 ml isopropylalkoholu a získá se 41,4 g (14% teorie) erythro-l,2-difen.yl-3,3,3-tr!fluor-l- (4-methoxyf enyl) propanu; t. t. 108 až lil1 Celsia.
Analýza:
vypočteno pro C22H;f.F3O:
C 74,14%, Ή 5,37%, F 16,00%, nalezeno:
C 74,23 %, H 5,18 %, F 16,17 %.
Spektrální hodnoty:
>CH 3 090, 3 060, 3 025, 3 010, 2 960, 2 940, 2 915, 2 840 uC=C 1 658, 1612, 1 590, 1513, 1 500 /Ar 808, 790, 762, 708, 702 ÓCH(Ar)2 = 4,60 (d), 1H 5CH(CF3) = 4,23 (m), 1H <5ОСНз = 3,60 (s), 3H <5Ar = 6,4-7,6 (m), 14H.
100 g (0,28 mol) threo-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-methoxyfenyl)propanu se zahřívá se 300 g hydrochloridu pyridinu po dobu 3 hodin na teplotu 200 až 220 °C. Reakční směs se ochladí, zředí 700 ml chloroformu, promyje vodou do neutrality, vysuší a odpaří. Odparek se krystaluje ze směsi chloroformu s hexanem (1 ; 2) a získá se
85,7 g (90% teorie) threo-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-.(4-hydroxyfenyl)propanu; t. tání 123 až 125 °C.
Analýza:
vypočteno pro C21H17F3O:
C 73,67 %, H 5,01 %, E 16,65 %., i
1δ nalezeno:
C 73,56 · %, H 4,92 %, F 16,78 %.
g (0,11 mol) erythro-1,2-difenyl-3,3,3-trifiuor-l-(4-methoxyfenyl)propanu · se nechá reagovat se ' 120 g · hydrochloridu · . pyridinu výše popsaným způsobem. Vzniklý · erythro-l,2-difenyl-3,3,3-trif luor-1- (4-hydroxyfenyl) propanu se krystaluje · ze směsí · chloroformu s hexanem (1:2) azíská se 32,5 · g (84,5 · % teorie) produktu; · t. t. 114 až 117 °C.
Analýza:
vypočteno pro C21H17F3O:
C ·73,67 %, H 5,01 %, F 16,65 ·%, nalezeno:
C 73,52 · %, H · 4,97 %, F 16,71 %.
Směs 85,6 g (0,25 mol) threo-l,2-difenyl-3,3,3--rifluor-l-(4-hydroxyfenyl)propanu, 400 ml 1,2-dibromethanu a · 18,5 g (0,33 mol) práškového hydroxidu draselného se · za míchání-zahřívá k ·varu. Reakční směs se ··zředí 1,5 litry dichlormethanu, promyje se 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodou, vysuší se a rozpouštědlo a přebytek · 1,2-dibromethanu · se oddestiluje ve · vakuu. Odparek se krystaluje z benzenu · a· získá se 97,7 g (87% teorie) threo-1-[4-(2-bromethoxy )fenyl ]-l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropanu; t. t. 144 až 1^1 °C.
Analýza:
vypočteno pro C;3HtoBrFsO:
C 61,48 %, H 4,49 %, Br 17,78 %,
F 12,68¾ nalezeno: ·
C 61,55%, H 4,57 ·%, Br 17,63%,
F 12,71%.
g (87,6 mmol) erythvo-l,2-d:fenyl-3,3,3trif luor-1-(4-hydroxyf enyl) propanu se nechá reagovat s 1,2-dibromethanem -výiše popsaným způsobem. Vzniklý · erythro-1-[4- (2-bromethoxy) fenyl ] -1,2-dif eny 1-3,3,3-trifluorpropan se · překrystaluje z · · benzenu a · -získá · -se 27,9 · g (71% - teorie) · produktu; · t. t: 130 · až 133 '-°C.
Analýza:.
vypočteno pro Cr3H’oBrFgO:
C 61,48· %, H · · 4,49 ·%, Br· 17,78·%,
F 12,68 %, nalezeno:
C 61,60 %, H 4,63 %, Br · 17,60 %,
F 12,77 %.
Příklad 2
Příprava threo-1,2-difenyl-3,3,3-trif luor-1- [ 4- (2-/2-hydroxyethylamino/ethoxy )f enyl J propanu
Směs · 6,74· g (15 · mmol) threo-1-[4-(2-bromethoxy jfenyl ί-1,2-άί^πν1-3,3,34Ηfluorpropanu, připraveného způsobem · podle příkladu 1, 9,15 g (150 mmol) 2-aminoethanolu a 15 ml 2-methoxyethanolu . se zahřívá k varu po dobu 1/2 hodiny. Reakční směs se ochladí, zředí 200 ml chloroformu, promyje vodou, vysuší a odpaří. · Odparek se · krystaluje ze směsi benzenu.s · hexanem (1 : 1) · a získá se 4,32 g (67% teorie) žádané sloučeniny; t. t. 120 až 122 °C.
Analýza:
vypočteno pro C25H23F3NO2:
C 69,90 %, H 6,10 %, F 13,27 %, N 3,26 %, nalezeno:
C 69,71 %, H 6,15 %, F · 13,17 %, N 3,35 %.
Příklad 3
Příprava · hydrochloridu · ei'ythiΌl,2-difenyl-33,3 · ti·ifluorl1-!4- [ 2- (bis-/2-hydroxyethyl/amin 3) e thoxy ] feny Γ propanu
8,98 g (20 · mmol) erythro-1-[4-(2-bromethoxy Jfenyl ] -1,2-dif enyl-3,3,3-tri fluorpropanu, připraveného způsobem popsaným v příkladu 1, se rozpustí ve 42 g (400 mmol) diethanolaminu a roztok se zahřívá · na · teplootu 100 až 120 °C · po dobu 1/2 hodiny. ReakčnLsměs se · zpracuje způsobem popsaným v příkladu · 2 a · odparek se krystaluje ze směsi roztoku chlorovodíku v isopropylalkoholu s etherem (1 : 2). Získá se · 5,98· g (58,7 · % · teorie) žádané sloučeniny;· t. t.· 190 až 195 °C.
Analýza:
vypočteno pro CZ7H31CIF3NO3:
C 63,59 Ψο, H 6,13 %, Cl 6,95 %, F 11,18 %, N 2,75 %, nalezeno:
C 63,'41-%ó; H .6,29 ·%, · Cl 7,08 %, F· 10,98 %, N · 2,80· %.
Příklad 4
Příprava · erythro-1-[ 4- (2laaidoethoxy-)f eny.l)-1,2-dif enyl-3,3,3-trif luorpropanu
Roztok 3,25 g (50 mmol) azidu sodného v 11 ml vody se přidá k roztoku 11,2 ' · g- (25 mmol) · erythro-1- [ 4- (2-biOmethoxy.)fenyl] -1,2-dif enyl-3,3,3-trifluorpropanu,·. připraveného způsobem- · popsaným v · příkladu. 1,. ve 112 ml 2-methoxyethanolu a směs se zahřívá k varu po dobu 1 hodiny. Reakční směs se odpaří k suchu, k odparku se přidá 30 mililitrů toluenu a směs se odpaří ještě jednou, aby se odstranily poslední zbytky
2-methoxyethanolu. Pevný odparek se rozetře s vodou, zfiltruje a promyje vodou. Surový produkt se překrystaluje dvakrát z ethanolu. Získá se 7,83 g (76 % tesrie) žádané sloučeniny; t. t. 144 až 148 °C.
Analýza:
vypočteno pro C23H20F3N5O:
C 67,14 %, H 4,90 %, F 13,85 %,
N 10,21 %, nalezeno:
C 67,35 %, H 5,15 %, F 13,94 %,
N 10,06 %.
Příklad 5
Příprava erythro-1- [ 4- (2-aminoethoxy) fenyl ] -1,2-dif eny 1-3,3,3-trif luorpropanu
5,15 g (12,5 mmol) erythro-1-(4-(2-azidoethoxy )fenyl]-l,2-difenyl-3,3,3-trif luorpropanu, připraveného způsobem popsaným v příkladu 1, se hydrogenuje po dobu asi 1 hodiny ve směsi 100 ml methanolu se 40 mililitry tetrahydrofuranu, v přítomnosti 0,6 g 5% paládia na uhlí jako katalyzátoru. Roztok se odpaří a odparek se překrystaluje z hexanu. Získají se 3,86 g (80,2% teorie) žádaného produktu; t. t. 125 až 127 CC.
Analýza:
vypočteno pro C?3H22F3NO:
C 71,67 %, H 5,75 %, F 14,80 %, N 3,63 %, nalezeno:
C 71,87 %, H 5,71 %, F 14,80 %, N 3,54 %.
Příklad 6
Příprava (E)-l-(4-(2-azidoethoxy)fenyl ] -l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropenu
9,83 g (22 mmol) (E)-1-(4-(2-bromethoxy) fenyl ] -l,2-difenyl-3,3,3-tr if luorpropenu se rozpustí ve 100 ml 1-methoxyethanolu, к roztoku se přidá roztok 2,86 g (44 mmol) azidu sodného v 10 ml vody a směs se zahřívá к varu po dobu 1 hodiny. Reakční směs se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 4 a produkt se překrystaluje dvakrát z ethanolu. Získá se 7,40 g (82 % teorie) žádaného produktu; t. t. 73 až 75 °C.
Analýza:
výpočteno pro C25H18F5N3O:
C 67,47 %, H 4,43 %, F 13,92 %,
N 10,27 %, nalezeno:
C 67,61 %, H 4,45 %, F 13,77 %,
N 10,11 %.
Výchozí sloučenina, (E)-l-(4-(2-bromethoxyjf enyl )-l,2-difenyl-3,3,3-trif luorpropen, se připraví takto:
45,4 g (0,2 mol) 2,3-dichlor-5,6-dikyan-1,4-benzochinonu (D.’Walker se sp.: J. Or. Chem. 30, 3 240, 1965) se přidá к roztoku
44,7 g (0,1 mol) threo-l-(4-(2-bromethoxy)fenyl]-l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropanu, připraveného způsobem popsaným v příkladu 1, ve 225 ml bezvodého benzenu a reakční směs se míchá a zahřívá к varu po dobu 30 hodin. Reakční směs se ochladí a vyloučený 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-hydrochlnon se odfiltruje. Filtrát se odpaří к suchu, odparek se rozmíchá se 100 ml chloroformu a vyloučený 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochinon se odfiltruje. Filtrát se zředí 400 ml chloroformu, promyje 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou, vysuší se a odpaří. Odparek se překrystaluje z 220.ml ethanolu a získá se 34,4 gramu (77% teorie) surového produktu, který taje při 110 až 118 °C. Tento surový produkt, který je směsí E a Z isomerů v poměru 4 : 1, se překrystaluje z 200 ml ethanolu. Získá se 29,5 g (66 % teorie) Isomeru E; t. t. 118 až 120 CC.
Analýza:
vypočteno pro С2зН1бВ1ТзО:
C 61,67%, H 4,06%, Br 17,87%,
F 12,74 %, nalezeno:
C 61,80%, H 4,15%, Br 17,59%, F 12,90%.
Spektrální hodnoty:
vCH 3 060, 3 020, 2 920, 2 900, 2 850 >C—C 1 590, 1 495 yAr 815, 822, 758, 705 ЙОСН2 = 4,08 (t), 2H А'ВгСНг = 3,46 (t), 2H óAr = 6,4-7,4 (m), 14 H.
Získaný matečný louh se odpaří a odparek se několikrát překrystaluje z ethanolu. Získá se 2,14 g (4,8% teorie) (Z)-l-(4-(2-bromethoxy)fenyl)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropenu, t. t. 135 až 138 °C.
Spektrální hodnoty:
vCH 3 080, 3 060, 3 030, 2 935, 2 870 i>C=C 1 610, 1 510 yAr 832, 770, 760, 715 ÓOCH2- -4,28 (t), 2H í BrCHž — 3,59 (t), 2H <5Ar = 6,8-7,4 (m), 14H.
Příklad 7
Příprava (E)-1-[4-(2-aminoethoxyj fenyl ] -1,2-d i f eny 1 -3,3,3-ΐ r i f luorpropenu
7,40 g (18 mmolJ (El-l^-H-aaiddeethoxy )fenyl J-l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropenu, připraveného způsobem popsaným v příkladu 6, se rozpustí ve 100 ml methanolu, přidá se 0,70 g 5% paládia na uhlí jako katalyzátoru a směs se hydrogenuje po dobu asi 1 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří a odparek se překrystaluje z hexanu. Získá se 3,63 g (5(3% teorie) žádané sloučeniny; t. t. 71 až 76 °C.
Analýza:
vypočteno pro C23H20F3NO:
C 72,05 %, H 5,26 %, F 14,17 %, N 3,65 %, nalezeno:
C 72,36 %, H 5,30 %, F 14,11 %, N 3,52 %.
P říkladfi
Příprava (E)tl,2-difet'iyl-3,3,3-triiluo.r-'l-[ 4-(2-morfolinoe thoxy ]f enyl ]propenu
Směs 3,34 g (7,5 mmol) (E)-l-[4-(2-bromerhoxy)fenyl]-l,2-difeny--3,3,3-trifluorpropenu, připraveného způsobem popsaným v příkladu 6, a 13 g morfolinu ' se zahřívá k varu po dobu 1 hodiny. Reakční směs se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 1 a surový produkt se překrystaluje z hexanu. Získá se 2,10 g (12,4 % teorie) žádané sloučeniny; t. t. 14 až 19 °C.
Analýza:
vypočteno pro CazHzuFoNO?:
C 71,51 %, H 5,71 %, F 12,57 %, N 3,09 %, nalezeno:
C 71,10 %, H 5,91 %, F 12,70 %, N 3,21 %.
P ř í k 1 a d 9
Příprava (E)-l,2-difeny--3,3,3- '
-trifluor-l-l 4-2 2-/4-methylpiperazino/ethoxy)feny1]propenu
4,0 g N-methylpiperazinu se přidá k roztoku 4,47 g (10 mmol) (E)-l-[4-(2-bromet thoxy)fenyl]-l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpro- ч penu, připraveného způsobem popsaným v příkladu . 7, v δ0 ml bezvodého ethanolu a reakční směs se zahřívá k varu po dobu 6 hodin. Reakční směs se odpaří k suchu a potom se postupuje způsobem popsaným v příkladu 1. Produkt se překrystaluje z hexanu. Získá se 3,45 g (74% teorie) žádané sloučeniny; t. t. 94 až 97 °C.
Analýza:
vypočteno pro C23H29F3N2O:
C 72,0δ ·%, H 6,27 %, F 12,22 %, N 6,00 %, nalezeno:
C 72,27 %, H 6,32 %, F 12,21 %, N 5,77 %.
Příklad 10
Příprava (E)-17--dH^ť^r^yT13J3,3-trif luor-l-[4- [ 2-( 4-/2-hydroxyethyl/piperazino) ethoxy ] f enyljpropenu
Směs 1,79 g (4 mmol) (E)-l-[-í-(2-br-.jinethoxy)fenyl|-l,З^Гену—),3,3itrifluorpropenu, připraveného způsobem popsaným v příkladu 6, a 10,4 g li(2thydroxyethyl)piperazinu se zahřívá po dobu 1 hodiny. Směs se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 1 a produkt se překrystaluje z hexanu. Získá se 1,35 g (68% teorie) žádané sloučeniny; t. tt. 79 až H ’C.
Analýza:
vypočteno pro CL9H31F..N .. Oz:
C 70,14 %, H 6,29 %, F 11,41 %, M 5,64 %, nalezeno:
C 70,15 %, H 5,65 %, F .1^1,36 %, N 5,41 %.
Příklad 11
Příprava (Е)11,2-0Иепу--3,3,3ttrifluortl-H-^-.^-hydroxyethylamino/ethoxy) feny1]propenu
6,71 g (15 mmol) (E)ili[4i(2-bro.methoxy) fenyl ] -l,2idifenyl-3,3,3ttrif luorpropenu, připraveného způsobem popsaným v příkladu 6, se rozpustí ve směsi 9,15 g 2-aminoethanolu a 15 ml methoxyethanolu. Roztok se zahřívá k varu po dobu 30 minut, potom se směs zpracuje způsobem popsaným v příkladu 2. Produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem v poměru 1 : 1. Získá se 5,29 g (13 % teorie) žádané sloučeniny; t. t. 96 až 91 °C.
Analýza:
vypočteno pro C25H24F3NO2:
C 70,24 %, H 5,66 %, F 13,33 %, N 3,21 %, nalezeno:
C 70,42 %, H 5,10 %, F 13,39 %, N 3,23 %.
P ř í k 1 a d 12
Příprava (E)-l,2-difenyl-3,3,3-tr if luor-l-{4-[ 2- (bis/2-hydroxye thyl/amino)ethoxy]fenyl'propenu
Roztok 7,15 g (16 mmol) (E)-l-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-l,2-dif eny1-3,3,3ttrit fluorpropenu, připraveného způsobem popsaným v příkladu 6, v 16,8 g diethanolaminu se zahřívá na teplotu 120 až 140 °C po dobu 1/2 hodiny a potom se postupuje způsobem popsaným v příkladu 2. Produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem (1 : 1]. Získá se 5,66 g (75 % teorie) žádané sloučeniny; t. t. 113,5 až 116'-'C.
Analýza:
vypočteno pro C27H23F3NO.Í:
C 68,78 %, H 5,99 %, F 12,09 %, nalezeno:
C 63,75 %, H 5,78 %, F 12,13 %.
Příklad 13
Příprava 1- [ 1- (2-azidoe thoxy) fenyl ]-l-fenyl-3,3,3-t rif lu.or-2-(4-fluorfenyl)propenu
11,63 g (25 minul) l-[4-(2-broraethoxy)fenyl ;-l-fenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fluorfenyljpropenu se převede v azidoderivát způsobem popsaným v příkladu 4. Produkt se překrystaluje z ethanolu a získá se 8,54 gramu (80% teorie) žádané sloučeniny; t. t. 62 až 64 °C.
Analýza:
vypočteno pro CžoHhFíNsO:
C 64,63 %, II 4,01 %, F 17,78 %, N 9,82 %, nalezeno:
C 64,71 %, H 4,13 %, F 17,74 %, N 9,63 %.
1-| C-(2-Brome thoxy) fenyl J-l-fenyl-3,3,3-tr!f’iuor-2-(4-fluorfenylpropen, použitý jako výchozí látka, se připraví způsobem popsaným v příkladech 1 a 6 takto:
4‘-fluor-2,2,2-triflu oracetofenon (F. E.
Herkes se sp.: J. Org. Chem. 32, 1 311—18,
1967) se nechá reagovat s benzyl-trifenvlfosfoniumchloridem v přítomnosti elhanolického roztoku ethylátu sodného. Získá se l-fenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fluorf enyl) propen ve výtěžku 91 % teorie; teplota varu 110 až 114 °C/27 Pa, t. t. 43 až 45 °C.
Analýza:
vypočteno pro CtsHjdFi:
C 67,67 %, H 3,79 %, F 28,54 %, nalezeno:
O 67,83 %, H 3,90 %, F 28,33 %.
Tato sloučenina se hydrogenuje v přítomnosti. paládia na uhlí jako katalyzátoru a poskytne l-fenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fluorfenyljpropan ve výtěžku 91,7 % teorie; teplota varu 100 až 104°C/27 Pa; nD 20 == 1,4980.
Analýza:
vypočteno pro C15H12F4:
C 67,16 «/o, H 4,51 %, F 28,33 %, nalezeno:
C 67,30 %, H 4,68 %, F 28,18 %.
Získaný produkt se brómuje v chloridu uhličitém a hromovaná sloučeniny se přokrystaluje z ethanolu. Získá se l-brom-l-fenyl-3,3,3-trif luor-2- (4-f luorf enyl) propan ve výtěžku 48,2% teorie; t. t. 144 až 146 CC.
Analýza:
vypočteno pro CjsIIijBrFí:
C 51,90%, H 3,19%, Br 23,02 %,
F 21,98 %, nalezeno:
C 51,70 %, H 3,18 %, Br 23,06 %,
F 22,03 .%.
Brómovaná sloučenina se nechá reagovat s anisolem za přítomnosti chloridu hlinitého. Získaný l-fenyl-3,3,3-ti’ifluor-2-(4-fluorfenyl)-l-(4-methtoxyfenylpropan (směs isomerů) se překrystaluje z isopropylalkoholu. Výtěžek 79,8% teorie; t. t. 152 až 167 °C.
Analýza:
vypočteno pro CszHr-FiO:
C 70,58 %, H 4,85 %, F 20,30 %, nalezeno:
C 70,30 %, II 4,73 %, F 20,40 %.
Uvedená sloučenina se zahřívá s hydrochloridem pyridinu a získaný l-fenyl-3,3,3- triflu :.:r-2- (4-fluorfenyl )-l- (4-hydroxyfenvljpropaň se přímo, bez Čištění, nechá reagovat s 1,2-dibromethanem v přítomnosti hydroxidu draselného za zvýšené teploty. Získaný 1- [ 4- (2-broinethoxy) fenyl ] -1-fenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fluorfenyl)propan se přěkrystalnje z isopropylalkoholu; 15 až 20 ml isopropylalkoholu se použije na.l g .surového prcduktu. První frakce, která· je směší isomerů, taje při 170 až 175 °C.
Analýza:
vypočteno pro C23H:9BrF.:O:
C 59,11%, H 4,10%, Br 17,10 %,
F 16,26 %, nalezeno:
C 58,88 %, H 4,21%, Br 16,96 %,
F 16,50 %.
Matečný louh se odpaří к suchu a pevná' látka se překrystaluje z benzenu. 5 ml benzenu se použije na.l g pevné látky. ZíšKa241030 ná druhá frakce, která je směsí isomerů, taje při 100 až 110 °C.
Analýza:
vypočteno pro C^HioBrFiO:
C 59,11%, H 4,10%, Br 17,10%,
F 16,26 %, nalezeno:
C 58,96 %, H 4,07 %, Br 17,05 %,
F 16,32 %.
Obě výše uvedené frakce se spojí a zahřívají к varu s 2,3-dichler-5,6-.dikyan-l,4-benzochinonem po dobu 25 hodin způsobeni popsaným v příkladu 6. Produkt se prckrystaluje z ethanolu. Získá se 1-(4-(2-bromethoxy )fenyl]-l-fenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fluorfenyl)propen ve výtěžku 66,5% teorie; t. t. 115 až 118 °C.
Analýza:
vypočteno pro CzsHnBrFjO:
C 59,37 %, H 3,68%, Br 17,17%,
F 16,33 %, nalezeno:
C 59,48 %, H 3,87 %, Br 17,19 %,
F 16,51 %.
Příklad 14
Příprava 1- [ 4- (2-ami noethoxy) fenyl )-l-fenyl-3,3,3-trifluor-2-
- (4-f luorfenyl) propenu
Roztok 8,54 g (20 mmol) l-[4-(2-azidoetbo.xy)fenyl]-l-fenyl-3,3,3-trífluor-2-(4-fluorfenyl) propenu, připraveného způsobem popsaným v příkladu 13, ve 170 ml methanolu se hydrogenuje po dobu asi 1 hodiny v přítomnosti 0,9 g 5% paládia na uhlí jako katalyzátoru. Roztok se odpaří a produkt se překrystaluje z hexanu. Získá se 4,51 g (56,4 % teorie) titulní sloučeniny; t. t. 83 až 89 °C.
Analýza:
vypočteno pro G23H19F4NO:
C 68,82 %, H 4,77 %, F 18,93 %, N 3,49 %, nalezeno:
C 68,94 %, H 4,99 %, F 18,83 %, N 3,33 %.
Příklad 15
Příprava l-fenyl-3,3,3-trifluor-2-
- (4-f luorfenyl) -1- [ 4- (2-
-morfolinoethoxy Jfenyl Jpropenu
3,25 g (7 mmol) l-[4-(2-bromethoxy)feny 1 ] -1-f enyl-3,3,3-trif l.uor-2- (4-f luorfenyl) propenu, připraveného způsobem popsaným v příkladu 13, se nechá reagovat s morfolinem, způsobem popsaným v příkladu 1.
Produkt se překrystaluje z hexanu. Získá se 2,5 g (75,7% teorie) žádaného produktu; t. . 67 až 69 °C.
Analýza:
vypočteno prto C27H25F4NO:
C 68,78 %, H 5,35 %, F 16,12 %, N 2,97 %, nalezeno:
C 68,62 %, H 5,91 %, F 16,40 %, N 3,14 %.
P ř í к 1 a d 16
Příprava 2-fenyl-3.3,3-trífluor-l-(4-fluorfenyl)-l-(4-(2-morfolinoethoxy) fenyl Jpropenu
3,25 g (7 mmol) l-[4-(2-bromethoxy )fenyl! -2*fenyl-3,3,3-trjf luor-l- (-1-f luorfenyl)propenu se nechá reagoval s morfolinem způsobem popsaným v příkladu 1. Produkt se překrystaluje z hexanu. Získá se 3,03 g (92% teorie) žádané sloučeniny; t. t. 95 až 96 °C.
Analýza:
vypočteno pro C27H2-F1NO:
C 68,78 %, H 5,35 %, F 16,12 %, N 2,97 %, nalezeno*
C 68,96 %, H 5,83 %, F 15,98 %, N 3,00 %.
1-(4-(2-Bromethoxy lfenyl ] -2-fenyl-3,3,3-trif luor-l- (4-f luorfenyl) propen, použitý jako výchozí látka, se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 takto:
2,2,2-trifluoracetofenon se nechá reagovat s trifenyl-(4-fluorbenzyl)fosfonlumchlondem (R. A. Jones: Australian J. Chem. 18, 903—-6, 1965) v ethanolu v přítomnosti ethylatu sodného; 2-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4fluorfenyll propen se získá ve výtěžku. 90 procent teorie; teplota varu 105 až 107 QC/ /27 Pa, t. t. 35 až 41 °C.
Analýza:
vypočteno pro C15H10F4:
C 67,67 %, H 3,79 %, F 28,54 %,
ΤΊ O 1 P *7 ΡΪΎΓΊ *
C 67,58 %., H 3,95 %, F .28,50.
Výše uvedený produkt se hydrogenuje s použitím paládia na uhlí jako katalyzátoru a získá se 2-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluorfenyl)propan ve výtěžku 94% teorie; teplota varu 95 až 100 °C/40 Pa.
Analýza:
vypočteno pro C15H12F4:
C 67,16 %, H 4,51 %, F 28,33 %, nalezeno:
С 67,22 %, Η 4,73 %, F 28,40 %.
Získaný produkt se brómuje v chloridu uhličitém, a vzniklý l-brom-2-fenyl-3,3,3 trifluor-l-(4-fluorfenyl) propan se překrystaluje z ethanolu. Použije se 3,5 ml ethanolu na 1 g pevné látky. Získaná první frakce, která je směsí isomerů, taje při 143 až 145 °C.
Analýza:
vypočteno pro CtíHiíBrFa:
C 51,90 %, H 3,19 %, Br 23,02 %,
F 21,89 %, nalezeno:
C 51,91 %, I-I 3,13 %, Br 22,92 %,
F 22,06 %.
Matečný louh se odpaří asi na jednu třetinu svého původního objemu. Získaná druhá frakce, směs isomerů, taje při 69 až 76' . Celsia.
Analýza:
vypočteno pro CisHuBrFi:
C 51,90 %, H 3,19 %, Br 23,02 %,
F 21,89 %, nalezeno:
C 51.74 %, H 3,33 %, Br 23,08 %,
F 22,02 %.
Celkový výtěžek činí 76 % teorie.
Výše uvedené frakce se spojí a nechají reagovat s anisolem v přítomnosti chloridu hlinitého. Získaný 2-fenyl-3,3,3-trlfluor-l-(4-fluorfenyl)-l-(4-methoxyfenyl) propan se překrystaluje z ethanolu. Použijí se 4 ml ethanolu na 1 g pevné látky. První frakce, směs isomerů, taje při 120 až 127 CC.
Analýza:
vypočteno pro C22H18F4O:
C 70,58 %, H 4,85 %, F 20,30 %, nalezeno:
C 70,81 %, И 5,01 %, F 20,35 %.
Matečný louh se zahustí asi na jednu šestinu svého původního objemu. Získaná druhá frakce, směs isomerů, taje při 84 až 95° Celsia.
Analýza:
vypočteno pro CžžHteEíO:
C 70,58 %, H 4,85 %, F 20,30 %, nalezeno:
C 70,72 %, H 4,92 %, F 20,18 %.
Celkový výtěžek činí 78,8 % teorie.
Výše.uvedené frakce (směsi isomerů).se spojí a zahřívají s hydrochloridcin pyridinu.
Získaný surový 2-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-f 1 uorf enyl) -1- (4-hydroxyf enyl) propan se přímo uvádí v reakci, bez čištění, s 1,2-dibromethanem v přítomnosti hydroxidu draselného. Vzniklý l-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-fenyl-3,3..3-trifluov-l-(4-fluorfenyl)propan se překrystaluje z ethanolu. Použijí se 4 ml ethanolu na 1 g pevné látky. První frakce, směs isomerů, taje při 119 až 123’ Celsia.
Analýza:
vypočteno pro CžsHigBrFiO:
C 59,11 %, H 4,10 %, Br 17,10 %,
F 12,26%, nalezeno:
C 59,30 %, H 4,16 %, Br 17,03 %, F 16,26 %.
Matečný louh se odpaří asi na jednu polovinu svého původního objemu. Získaná druhá frakce, směs isomerů, taje při 72 až 74 °C.
Analýza:
vypočteno pro CžsHieBrFíO:
C 59,1.1 %, H 4,10 %, Br 17,10 %,
F 16,26 %, nalezeno:
C 59.27 %, H 4,30 %, Br 17,13 %,
F 16,36 %.
Výše uvedené frakce (směsi isomerů) se spojí a uvedou do reakce s 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochinonem v benzenu za varu, jak je popsáno v příkladu 6. Reakční směs se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 6 a produkt se překrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se l-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluorf enyl I propen ve výtěžku 58,4% teorie; t. t 142 až 144 °C.
Analýza:
vypočteno pro CzsHizBrFíO:
C 59,37 %, H 3,68 %, Br 17,17 %,
F 16,33%, nalezeno:
C 59,20 %, H 3,90 %, Br 17,36 %,
F 16,20 %.
Příklad 17
Příprava (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l- [ 4- (2-heptamethyleniminoethoxy) fenyl] propenu
2,32 g (20 mmol] heptamethyleniminu se přidá к roztoku 4,47 g (10 mmol) (E)-l-[4241030
- [ 2-brometlioxy Jfenyl ]-l,2-difenyl-3,3,3-trlfluorpropenu, připraveného způsobem popsaným v příkladu 6, ve 30 ml ethanolu a směs se zahřívá k varu po dobu 5 hodin. Reakční směs se odpaří k suchu. Potom se postupuje tak, jak je . popsáno v příkladu 1 a produkt se překrystaluje z hexanu. Získá se 3,22 g (67% teorie) žádaného produktu; t. t. 73 až 77 °C.
Analýza:
vypočteno pro C3<>H.uF3NO:
C 75,13 %, H 6,73 %, F 11,88 . %, Ň 2,92 %, nalezeno:
C 75,11 %, H 6,75 %, F 11,88 %, N 2,98 %.
P ř í k 1 a d 18
Příprava plkranu (E)-l-[4-(2-diethylamino · ethoxy) fenyl ]-l,2-difenyl-3,3,3-triflu orpropenu
5,37 g (12 mmol· (E)-l-[4((2-bromelho xy)fenyl l-l,2-dlfenyl-3,3,3-trifluorpropenu, připraveného způsobem popsaným v příkladu 6, se zahřívá k varu s 8,8 g diethylaminu po dobu 5 hodin. Reakční směs se zředí 50 ml benzenu, promyje vodou · do neutrality, vysuší a odpaří. .Odparek se rozpustí ve 20 ml 95% ethanolu a přidá se roztok 3,22 g (14 mmol) pikrové kyseliny ve 32 ml 95% ethanolu. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí ethanolem a etherem. Získá se 6,46 g (80,,4% teorie) žádané sloučeniny; t. t. 131 až 135 C.
Analýza:
vypočteno pro C35H51F3N1O):
C 59,28 %, H 4.67 %, F 8,52 %, N 8,40 %, nalezeno:
C 59,55 %, H 4,78 %, F 8,73 %, N 8,35 %.
Příklad 19
Příprava síranu (E)-l-[4-(2-dimethylaminoethoxy) feny 1 ]-1,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropenu
0,03 ml (0,55 mmol) 98% kyseliny sírové se přidá k roztoku 0,205. g (0,5 mmol) (Ej-1- [ 4- (2-dime thylaminoethoxy )fenyl ] -1,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropenu v 1,5 . ml isopropylalkoholu. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí etherem a surový produkt se překrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se 0,22 g (84,6 % teorie) žádané sloučeniny; 1.1. 150 až 153 °C. ·
Analýza:
vypočteno pro C25H26F3NO5S:
C 58,93 %, H 5,14 %, F 11,19 %, N 2,75 %,
S 6,29 %, nalezeno:
C 59,07 %, H 5,30 %, F 11,29 %, N 2,70 %,
S 6,46 %.
(E) -1- [ 4- (2-Dimethylaminoethoxy) fenyl]-l,2-dif eny 1-3,3,3-trifluorpropen, použitý jako výchozí látka, se připraví · takto:
ml 40% · vodného roztoku methylaminu se přidá k rozteku 5,37 g (12 mmol) (E)-l-[4-(2-bromethoxy)fenylj -1,2-difenyl-3,3,3--rifluorpropenu, připravenému způsobem . popsaným v příkladu 6, v 10 · ml ethanolu. Směs se nechá stát po dobu 3 až 4 dnů, potom se odpaří, odparek se zředí 50 mililitry benzenu, vzniklý roztok se promyje vodou do neutarlity, vysuší a odpaří. Odparek se překrystaluje z hexanu. Získá se 4,26 g (86,2% teorie) (E)-1--4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl '|-l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropenu; t. t. 90 až 91 °C.
Analýza:
vypočteno pro Cs.-HnFsNO:
C .72,98 %, H 5,88 %, F 13,85 %, N 3,49 %, nalezeno:
C 72,80 %, H 5,51 %, F 14,01 %, N 3,53 %. Příklad 20
Příprava mesylátu (E)-1,2-di'fenyl-.
-3,3,3-trifluor-l-(4-[2-(4-/2-hydroxyethyllpiperazino) ethoxy j fenyl’propenu
Roztok 0,2 g (2 mmol) kyseliny methansulfonové ve 2 ml isopropylalkoholu se přidá k roztoku 0,50 g (1 mmol) (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trif luor-l-{4- [ 2- (4-/2-hydroxyethyl/piperazino) ethoxy Ifenyípropenu, připravenému způsobem popsaným v příkladu 10, v 1 ml isopropylalkoholu. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí etherem. Získá, se 0,58 g (96,7 % teorie) žádané sloučeniny; t. t. 203 až 209 °C.
Analýza:
vypočteno pro C3ÍH39F3N200S?:
C · 54,06 %, H 5,71 %, F 8,28 %, N 4,07 %, S 9,31 %, nalezeno:
C 53,71 %, H 5.90 %, F 8,42 %, N 3,81 %, S 9,03 %.
Příklad 21
Příprava tosylátu (E · )-1-(4- (2-aminoethoxy )fenyl ] -1,2-difenyl-3,3,3,-tri fluor propenu
Roztok 0,20 g (1 mmol) p-toluensulfonové kyseliny v 1 ml isopropylalkoholu se
4 1 О 3 Π přidá к roztoku 0,30 g [0,8 mnul) (E)-l-[4-(2-aminoethoxy ] fenyl (-1,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropenu, připraveného způsobem podle příkladu 7, v 0,5 ml isopropylalkoholu. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí etherem. Získá se 0,37 g (84% teorie) žádané sloučeniny; t. t. 162 až 163 °C.
Analýza:
vypočteno pro C30H28F3NO1S:
C 6:1,85 %, H 5,08 %, F 10,26 %, N 2,52 %, S 5,77%, nalezeno:
C 64,98 %, H 5,03 %, F 10,53 %, N 2,23 %, S 5,93 %.
Příklad 22
Příprava (E)-l,2-dífenyl-3,3,3-trifluor-l-[4-(2-/2-hydroxyethylamino/ethoxy) fenyl ] propencitrátu
Roztok 0,13 g (0,6 mmol) hydrátu kyseliny citrónové v 0,8 ml acetonu se přidá к roztoku 0,21 g (0,5 mmol) (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-[4-(2-/2-hydroxyethylaniino/ethoxy) fenyl ] propenu, připraveného způsobem popsaným v příkladu 11, v 0,2 ml acetonu. Směs se ochladí, vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí acetonem. Získá se 0.18 g (58% teorie) žádané sloučeniny; t. t. 127 až 129 JC.
Analýza:
vypočteno pro CsiHkFsNOj:
C 69,09 %, H 5,21 %, F 9,20 %, N 2,26 %, nalezeno:
C 60,18 %, H 5,13 %, F 9,24 %, N 2,37 %.
Příklad 23
Příprava tosylátu (E)-l,2 difenvl-3,3,3-trifluor-l-(4-(2-hexylaminoethoxy) fenyl) propenu
2,23 g (5 mmol) (E)-l-(4-(2-bromethoxy Jfenyl j -1,2-dif enyl-3,3,3-trif luorpropenu, připraveného způsobem popsaným v příkladu 6, se rozpustí ve směsi 5,0 g (50 mmol) n-hexylaminu a 10 ml 2-methoxyethanolu. Směs se zahřívá к varu po dobu 30 minut, potom se odpaří a odparek se chromatográfuje na sloupci naplněném 50 g silikagelu. Sloupec se promývá benzenem. Frakce, které jsou chromatograficky jednotné, se spojí a odpaří, odparek se rozpustí v 5 ml isopropylalkoholu a přidá se roztok 1,20 g (6 mmol) p-toluensulfonové kyseliny v 6 ml isopropylalkoholu. Vyloučené krystaly se .odfiltrují a promyjí etherem. Získá se 2,14 g (91,8 % teorie) žádané sloučeniny; t. t. 151 až 153 °C.
Analýza:
vypočteno pro C36H10F3NO1S:
C 67,58 %, Ή 6,30 %, F 8,91 %, N 2,19 %,
S 5,01 %, nalezeno:
C 67,61 %, H 6,55 %', F 9,08 %, N 2,39 %, S 5,15 %.
P ř í к 1 a d 24
Příprava (E)-1,2-dif enyl-3,3,3-trifluor-1- (4- (2-/3-hydroxypr opylamino/ethoxy) fenyl) propenu
2,23 g (5 mmol) (E)-l-(4-(2-bromethoxy)fenyl )-l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropenu, připraveného způsobem popsaným v příkladu 6, se rozpustí ve směsi 3,80 g l-amino-3-propanolu a 10 ml 2-méthoxyethanolu. Směs se zahřívá к varu po dobu 30 minut a potom se zpracuje tak, jak je popsáno v příkladu 2. Směs se překrystaluje ze směsi octanu ethylnatého s hexanem (1 : 1). Získá se 1,77 g (80,5 % teorie) žádané sloučeniny; t. t. 97 až 99 °C.
Analýza:
vypočteno pro CzaHžoFóNOz:
C 70,73 %, H 5,94 %, F 12,91 %, N 3,17 %, nalezeno:
C 70,71 %, H 5,94 %, F 12,83 %, N 3,23 %.
Příklad 25
Příprava (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l- [ 4- (2-nitroguanidinoethoxy )fenyljpropenu
Roztok 3,83 g (10 mmol) (E)-l-(4-(2-a-minoethoxy) fenyl ] -1,2-dif enyl-3,3,3-trif luorpropenu, připraveného způsobem popsaným v příkladu 7, a 1,22 g (9 mmol) 2-methyl-l. -nitro-2-isothiomočoviny (L. Fishbein se sp.: J. Am. Chem. Soc. 76, 1 877, 1954) ve 25 ml ethanolu se zahřívá к varu po dobu 1 hodiny. Reakční směs se odpaří a odparek se překrystaluje z methanolu. Získá se 2,78 g (66 % teorie) žádané sloučeniny; t. t. 112 až 116 °C (za rozkladu).
Analýza:
vypočteno pro Cz^HziFsNdOs:
C 61,27 %, H 4,50 %: F 12,12 %,
N 11,91 %, nalezeno:
C 61,21 %, H 4,80 %, F 12,27 %,
N 11,62 %.
Příklad 26
Příprava fumaranu (Z)-l,2-difenyl-3,3,34г1Пиог-1-[4-(2-/2-hydroxyethylamino 'ethoxy) fenyl] propenu
0,59 g (1,17 mmol) (Z)-1-[4-(2-bromethoxy) fenyl ]-l,2-difeny1-3,3,3-trif luorpropenu, připraveného způsobem uvedeným v příkladu 6, se rozpustí ve směsi 1,34 g 2-amínoethanolu a 1,5 ml 2-meth3xyethanolu. Roztok se zahřívá k varu po dobu 30 minut a potom se postupuje tak, jak je popsáno v příkladu 2. Surový produkt se překrystaluje ze směsi octanu ethylnatého s hexanem (1 : 3). Získá se 0,35 g (70% teorie) titulní sloučeniny ve formě báze; t. t. 81 až 83' Celsia. Volná báze se rozpustí v 1,5 ml ethanolu a přidá se ethanolický roztok 0,12 gramu (1 mmol) kyseliny fumarové. Vyloučené krystaly se odsají a promyjí etherem. Získá se 0,28 g (62,2 % teorie) žádané sloučeniny; t. t. 168 až 172 °C.
Analýza:
vypočteno pro C?jHoíF3NO;:
C 64,08 %, H 5,19 %, F 10,49 %, N 2,58 %, nalezeno:
C 64,40 %, H 5,32 %, F 10,65 %, N 2,85 %.
Příklad 27
Příprava (E)-1- [ 4- (2-/aminoguanidino'ethoxy) fenyl ]-l,2-difeny--3,3,3-trifluorpropenhydrojodidu
K roztoku 3,85 g (10 mmolů) (E)-1-(4-(2-bromeťhoxý Jfenyl ]-1,2-dif enyl-3,3,3-tr:·· fluorpropenu (příklad 6) ve 25 ml methanolu se přidá 2,3 g (10 mmolů) S-methylisothiuroniumjodidu a získaná směs se zahřívá k varu po dobu dvou hodin. Reakční směs se potom odpaří k suchu a odparek se promyje velkým množstvím vody a etheru. Získá se 3,44 g (60,61%) požadovaného produktu; teplota tání produktu je 190 až 193 °C.
Analýza:
vypočteno pro C24H21F3JN4P:
C 50,72 %, H 4,26 %, F 10,03 %,
J 22,33 %, N 9,86 %,
ΎΛ O 1 O ·
C 50,91 %, H 4,54 %, F 10,22 %,
J 22,60· %, N 9,86 %.
Příklad 28
Příprava (E]-l.,2-difenyl-3,3,^-ttři^l uor-1-[4-(2-/N-methyl-2-hydr oxyethylamino/ethoxy) fenyl] propenu
3,58 g (8 mmolů) .
xy) fenyl ]-1,2-difenyl-3,3,3--trif luorprcpenu (příklad 6) a 6 g (80 mmolů) N-methylaminoethanolu v 10 ml isopropylalkoholu se zahřívá k varu po dobu 30 minut, načež se získaná reakční směs zpracuje způsobem, popsaným v příkladu. Surový produkt se nechá vykrystalizovat z hexanu, přičemž se získá 3,05 g (86,4%) požadovaného produktu; teplota tání tohoto produktu je 66 až 68 °C. '
Analýza:
vyoočteno pro CuH2-3F3NO?:
Č 70,73 %o. H 5,94 %, F 12,91 %, xN 3,17 %, nalezeno:
C 70,67 %, H 5,94 %, F 13,04 %, N 3,00 %.
Příklad 29
Příprava farmaceutických preparátů
a) Tablety
Tablety pro orální aplikaci, obsahující po 10 mg účinné látky, se připravují o sobě známým způsobem. Složení jedné tablety je toto (v mg):
(E) -1,2-dif enyl-3,3,3-trif luor-1- [ 4- (2-/2-hydroxyethylaminoZethoxy) fenyl ] propen
počítán jako volná báze) 10.0
kukuřičný škrob 49,6
laktóza 109,0
polyvinylpyrrolidon 5,4
stearan hořečnatý 1,0
koloidní kysličník křemičitý 5,0
průměrná hmotnost 180,0
h) Kapsle
Tvrdé želatinové kapsle, obsahující po 10 miligramech účinné látky, se připravují o sobě známým způsobem. Složení jedné kapsle je toto (v mg):
thr eo-1- [ 4- (2,3-epoxypropoxy) ienyl]t1,2-diieny1-3,3,3t
-trifluorpropan10,0 kukuřičný škrp)b81,0 stearan hořečnatý1,0 koloidní kysličník křemičitý5,0
Příklad 30
Příprava (Е)-1,2^Иепу--3,3,3-МПио--1 -[4-(2-/4^^i^^hylpiperazino/ethoxy)fenyl] propenu
Roztok. 4,62 g (10 mmol) (Epi^-difenyl-3,3,34гИ luor-1- [ 4- (2-mesylo xyethoxy) fenyljpropenu (t. t. 71 až 73 °C) v 80 ml e241030
Analýza:
vypočteno pra C^HaFjNzO:
, C 72,08 %, H 6,27 %, F 12,22 %, N 6,00 %, nalezeno:
C 71,94 %, H 6,45 %, F 12,34 %, N 5,83 %.
thylalkoholu se zahřívá se 4,0 g (40 mmol) N-methylpiperazinu po dobu 5 hodin.
Reakční směs se odpaří do sucha a zpracuje postupem, jak je uvedeno v příkladě
1. Produkt se nechá krystalizovat z hexanu, jeho hmotnost je 3,16 g (68%), teplota tání 96 až 99 °C.

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    Způsob výroby nových derivátů 1,1,2-trifenylpropanu a 1,1,2-trifenylpropenu obecného vzorce I
    X Y (I) ve kterém
    А а В znamenají jednotlivě atom vodíku nebo tvoří spolu valení ní vazbu,
    X a Y jsou stejné nebo rozdílné substituenty značící fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu v poloze para,
    Ri znamená azidoethyl nebo skupinu obecného vzorce II
    Rz /
    -CH2-CH2-N \ R3 (II), ve kterém
    R2 a R3 znamenají jednotlivě atom vodíku, Ci_6alkyl nebo C2-4hydroxyalkyl nebo tvoří společně s přilehlým atomem dusíku aminoguanidinovou nebo nitroguanidinovou skupinu nebo skupinu heptamethyleniminovou, N-methylpiperazinovou, N-(2-hydroxyethyljpiperazinovou nebo morfolinovou. s podmínkou, že v případě, kdy А а В tvoří spolu valenční vazbu а X a Y znamenají jednotlivě fenyl, má Ri jiný význam než dimethylaminoethyl, diethylaminoethyl nebo morfolinoethyl v (Z)-lsomerech, a jejich stereoisomerních a isomerních směsí a adičních solí bazických sloučenin 0becného vzorce I, vyznačující se tím, že se fenoxyalkylhalogenid nebo fenoxyalkylsulfonát obecného vzorce III (III) ve kterém
    А, В, X a Y mají shora uvedený význam a Z znamená atom halogenu nebo sulfonyloxyskupinu, nechá reagovat s aminem obecného vzorce R2R5NH, v němž R2 a Rs mají shora uvedený význam, nebo s azidem alkalického kovu a získaný azidový derivát se popřípadě redukuje a přemění v příslušný amlnoguanidinový nebo nltroguanidinový derivát a popřípadě jednotlivé stereoisomery se oddělí z výsledné isomerní smeši a popřípadě bazická sloučenina obecného vzorce 1 se přemění v její adiční sůl s kyselinou.
CS805616A 1979-08-15 1980-08-14 Method of 1,1,2-triphenylpropane and 1,1,2-triphenylpropene's new derivatives production CS241030B2 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS805616A CS3038480A2 (en) 1979-08-15 1980-08-14 Zpusob vyroby novych derivatu 1,1,2 trifenylpropanu a 1,1,2trifenylpropenu
CS84303A CS241046B2 (cs) 1979-08-15 1980-08-14 Způsob výroby nových derivátů 1,1,2-trifenylpropanu a 1,1,2-trifenylpropenu

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU79GO1455A HU178253B (en) 1979-08-15 1979-08-15 Process for preparing 1,1,2-triphenyl-propane and -propane derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS561680A2 CS561680A2 (en) 1985-06-13
CS241030B2 true CS241030B2 (en) 1986-03-13

Family

ID=10996899

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS805616A CS241030B2 (en) 1979-08-15 1980-08-14 Method of 1,1,2-triphenylpropane and 1,1,2-triphenylpropene's new derivatives production

Country Status (22)

Country Link
JP (1) JPS5668637A (cs)
AT (1) AT372074B (cs)
BE (1) BE884716A (cs)
BG (3) BG35031A3 (cs)
CA (1) CA1179359A (cs)
CH (1) CH649758A5 (cs)
CS (1) CS241030B2 (cs)
DD (1) DD152536A5 (cs)
DE (1) DE3030802A1 (cs)
DK (1) DK351780A (cs)
ES (1) ES494286A0 (cs)
FI (1) FI74271C (cs)
FR (1) FR2463121B1 (cs)
GB (1) GB2058061B (cs)
GR (1) GR69821B (cs)
HU (1) HU178253B (cs)
IT (1) IT1228130B (cs)
NL (1) NL8004542A (cs)
PL (3) PL131227B1 (cs)
SE (1) SE450250B (cs)
SU (3) SU1253426A3 (cs)
YU (2) YU42980B (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0175188A1 (de) * 1984-09-11 1986-03-26 Nihon Tokushu Noyaku Seizo K.K. Carbamoylimidazol-Derivate
US5681835A (en) * 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
WO1996014283A1 (en) * 1994-11-02 1996-05-17 EGIS Gyógyszergyár Rt. Process and intermediates for preparing triphenyltrifluoropropanes and -propenes
CN1275911A (zh) 1997-08-15 2000-12-06 杜克大学 一种预防或治疗雌激素依赖性疾病及失调的方法
CN1061334C (zh) * 1998-06-02 2001-01-31 中国科学院上海有机化学研究所 不饱和键三氟乙基化化合物的制备方法
US7935697B2 (en) * 2006-12-28 2011-05-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE637389A (cs) * 1962-09-13
US3712929A (en) * 1969-10-31 1973-01-23 Du Pont 1-perfluoroalkyl-1,2,2-triphenylethylenes

Also Published As

Publication number Publication date
FR2463121B1 (fr) 1987-01-02
DD152536A5 (de) 1981-12-02
SU1097192A3 (ru) 1984-06-07
ES8104782A1 (es) 1981-04-16
SU1253426A1 (ru) 1986-08-23
DE3030802A1 (de) 1981-03-12
FI74271B (fi) 1987-09-30
DK351780A (da) 1981-02-16
IT1228130B (it) 1991-05-28
PL131226B1 (en) 1984-10-31
PL226254A1 (en) 1983-01-17
ES494286A0 (es) 1981-04-16
PL131227B1 (en) 1984-10-31
GB2058061B (en) 1983-07-20
DE3030802C2 (cs) 1987-06-04
BG34903A3 (bg) 1983-12-15
CS561680A2 (en) 1985-06-13
JPH0234933B2 (cs) 1990-08-07
SE8005688L (sv) 1981-02-16
SE450250B (sv) 1987-06-15
NL8004542A (nl) 1981-02-17
YU42980B (en) 1989-02-28
SU1114332A3 (ru) 1984-09-15
YU43182B (en) 1989-04-30
HU178253B (en) 1982-04-28
BG35031A3 (bg) 1984-01-16
SU1253426A3 (ru) 1986-08-23
GR69821B (cs) 1982-07-13
CA1179359A (en) 1984-12-11
FI74271C (fi) 1988-01-11
YU123983A (en) 1986-04-30
IT8024152A0 (it) 1980-08-14
YU206880A (en) 1983-12-31
BG35032A3 (bg) 1984-01-16
BE884716A (fr) 1981-02-11
GB2058061A (en) 1981-04-08
PL130386B1 (en) 1984-08-31
CH649758A5 (de) 1985-06-14
JPS5668637A (en) 1981-06-09
AT372074B (de) 1983-08-25
FR2463121A1 (fr) 1981-02-20
PL238085A1 (en) 1983-04-11
FI802584A7 (fi) 1981-02-16
ATA419280A (de) 1983-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2118320C1 (ru) Энантиомеры 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]-4-[(4-метилфенил)сульфонил]пиперазина, способ их получения, способ получения энантиомеров 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина, энантиомеры 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина,энантиомеры производных 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина
JP4145955B2 (ja) ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン及びその使用
EA005809B1 (ru) Производные хиназолина в качестве ингибиторов киназы
MXPA04005999A (es) Derivado de piperazina.
SK283918B6 (sk) Substituované deriváty 1,2,3,4-tetrahydronaftalénu, spôsob ich prípravy, medziprodukty na ich prípravu, farmaceutické prípravky s ich obsahom a ich použitie
DE60202590T2 (de) 2h-1-benzopyran-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren pharmazeutische zusammensetzungen
CS241030B2 (en) Method of 1,1,2-triphenylpropane and 1,1,2-triphenylpropene&#39;s new derivatives production
EP0049779B1 (en) 3-aminoindazole derivatives and process for preparation thereof
US4806685A (en) 1,1,2-triphenylpropane and -propene derivatives
AU3964393A (en) Novel amidoalkyl- and imidoalkyl-piperazines
CA2420935A1 (en) N-(3,5-dichloro-2-methoxyphenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-yl-benzenesulfonamide
EP0011372B1 (en) 1-acyloxyphenyl-1,2-diphenylalkene derivatives, processes for their manufacture and a pharmaceutical composition containing these derivatives
JPH10306024A (ja) 糸球体疾患の予防および治療剤
JPH0372061B2 (cs)
US6673939B2 (en) Process for the preparation of 1,2,4-triazolin-5-one derivatives
EP0589039A1 (en) Triphenylethylene derivative and pharmaceutical preparation containing the same
US6235738B1 (en) Diphenyl-substituted heterocycles with 6-membered ring, processes for the preparation thereof and the use thereof as medicaments
EP0625514B1 (fr) Dérivés de 2-aminopyrazine-5-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
US4503075A (en) Derivatives of 1-alkylamine-3[4(p-alkyloxy-benzamide)phenoxy]-2-propanol, having beta-sympatholytic activity, their salts, and production processes thereof
US4880807A (en) Nicotinoylpiperazines useful for treatment of convulsions
US4010268A (en) Derivatives of hexahydrodibenzofuran-3-one, their preparation and use in pharmaceutical compositions
KR850000274B1 (ko) 나프트 이미다졸 및 나프트 옥사졸 유도체의 제조방법
CS241045B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů 1,1,2-trifenylpropenu
CS241046B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů 1,1,2-trifenylpropanu a 1,1,2-trifenylpropenu
JPS6299352A (ja) １，１，２−トリフエニル−１−ブテン誘導体