Opis patentowy opublikowano: 1987 03 10 131226 Int. Cl.» C07C 93/06 C07C 43/225 Twórcy Wynalazku: Gizella Abraham, Tibor Horv6th, Lajos Toldy, Jdnos Borvendsg, Endre Csanyi, Eva Kiss, Ilona Szente nce Hermann, Kslman Tory Uprawniony z patentu: Egyt Gyógyszervegysszeti Gysr, Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,1,2-trójfenylo-propanu lub -propenu Pirzedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 1,1,2-trójfenylo-propanu lub -propenu, wykazujacych dzialanie farmakolo¬ giczne i (uzytecznych jako skladniki preparatów farmaceutycznych.Wiadomo, ze pewne pochodne trójfenyloalkanów posiadaja wlasciwosci estrogenowe [J. Grundy: Chem. Rev. 57, 281 (1957); P. R. Carter i in.: J. Chem. Soc. 1948, 150: N. P. Buu-Hoi i in.: Chim. Ther. 1969, 327; W. J. Middleton i in.: J. Med. Chem. 14, 1193 (1971); opis patentowy Sta¬ nów Zjednoczonych Ameryki nr 3 712 929]. Analo¬ giczne pochodne posiadajace podstawnik zasadowy przy pierscieniu fenylowym posiadaja w pierw¬ szym rzedzie dzialania antyestrogenowe [D. J. Col¬ lins i in.: J. Med. Chem. 14, 952 (1971)].Dwoma najwazniejszymi reprezentantami tych zwiazków sa l-{4-<2- -l,2-dwufenylo-2-chloroetylen (Clomifen) i (2)-l- -[4-(2-cLwuimetyloaminoetoksy)-fenylo]-l,2-dwufeny- lolruten-1 (Tamoxifen) — patrz F. P. Palopoli i in.: J. Med. Chem. 10, 84 (1966) i G. R. Bedford i in.: Nature 212, 733 (1966). Chociaz oba zwiazki wy¬ kazuja aktywnosc antyestrogenowa (estrogeno- -antagonistyczna i slaba esfcrogeno-agonistyczna), to pierwszy z tych zwiazków stosowany jest prze¬ de wszystkim do wywolywania owulacji [M. Mur- sray i in.: J. Obstet. Gynaec. Br. Commonw. 78, 1108 (1971)] i w leczeniu oligospermii (skape na¬ sienie) [J. F. Potts: J. Am. Med. Ass. 231, 907 10 15 20 25 (1975)], natomiast glównym polem stosowania ta- moxifenu jest leczenie nowotworów sutka [M. P.Cole i in.: Brit. J. Cancer 1971, 270]. Jednak oba zwiazki maja te wade, ze po dluzszym ich sto¬ sowaniu wystepuja szkodliwe efekty uboczne, ta¬ kie jak uszkodzenia oczu [H. J. Silverman: Am.J. Optom. 49, 335 (1972); L. M. Roch i in.: Arch, Ophtalm. 77, 14 (1967); M. J. Kaiser-Kupfer i in.: Cancer Treatment Rep. 62, 315 (1978)], uszkodzenia watroby [Mantindale: The Extra Pharmacopoeia XXVII. 1392 (1977); The Pharmaceutical Press, Londyn] i choroby zakrzepicowe [K. Nevasaari i in.: Lancet, 946 (1978)].Celem sposobu wedlug wynalazku jest znale¬ zienie nowych zwiazków o aktywnosci doskonalszej od aktywnosci znanych zwiazków, których dzia¬ lanie byloby ponadto bardziej specyficzne i wy¬ wolywaloby tylko niewielkie niepozadane dziala¬ nie uboczne.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja róznorodna aktywnosc wo¬ bec ukladu wydzielania wewnetrznego i w znacz¬ nym stopniu hamuja wzrost nowotworów sutfca wywolanych 7,12-dwumetylo-benz(a)antracenem, Nowe pochodne l,l,2^trójfenylo^piopanu lub pro¬ penu wytwarzane sposobem wedlug wynalazku okreslone sa wzorem 1, w którym kazdy z pod¬ stawników A i B oznacza atom wodoru albo A i B stanowia razem wiazanie, X i Y, takie same lub rózne, oznaczaja grupe fenylowa ewentualnie 181 226131 3 podstawiona w pozycji para atomem chlorowca lub grupa alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, Ri oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, epoksyalkilowa, metoksymetylowa, benzylowa lub grupe o wzorze 2, w którym kazdy z podstawni¬ ków Rf i Ra oznacza grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, albo Rt i Ra tworza razem z sasia¬ dujacym z nimi atomem azotu grupe morfolinowa, pirolidynowa, N-metylopiperazynowa lub siedmio- metylenoiminowa, pod warunkiem, ze jezeli A i B stanowia razem wiazanie, a X i Y oznaczaja gru¬ pe fenylowa, to Ri ma inne znaczenie niz grupa metylowa lub etylowa, jezeli A i B stanowia ra¬ zem wiazanie, a X i Y oznaczaja grupe fenylowa, to w przypadku izomerów Z Ri ma inne znacze¬ nie niz grupa dwumetyloaminoetylowa, dwuetylo- aminoetylowa lub morfolinoetylowa, jezeli A i B stanowia razem wiazanie, X oznacza grupe p-fluo- rofenylowa, a Y oznacza grupe fenylowa, to Ri ma inne znaczenie niz grupa metylowa, a jezeli A i B stanowia razem wiazanie, X oznacza grupe fenylowa, a Y oznacza grupe p-metoksyfenylowa, to Ri ma inne znaczenie niz grupa pirolidyno- etylowa.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie rów¬ niez stereoizomery, mieszaniny izomeryczne zwiaz¬ ków o wzorze 1, a ponadto addycyjne sole kwa¬ sowe zasadowych zwiazków o wzorze 1.Okreslenie „grupa alkilowa'* stosowane w ni¬ niejszym tekscie samodzielnie lub jako element' wiekszego ugrupowania, takiego jak grupa alko¬ ksylowa lub epoksyalkilowa, dotyczy nasyconej alifatycznej grupy weglowodorowej o lancuchu prostym lub rozgalezionym i o 1—6 atomach we¬ gla, korzystnie o 1—4 atomach wegla, takiej jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropy- lowa, n-butylowa, II-rzed-butylowa itd., korzystnie grupa metylowa lub etylowa. Okreslenie „chloro¬ wiec" obejmuje wszystkie cztery atomy chlorow¬ ców, takie jak atom fluoru, chloru, bromu i jodu.Korzystna podgrupe zwiazków o wzorze 1 sta¬ nowia te, które we wzorze 1 maja podstawniki A i B tworzace razem wiazanie.Korzystne sa równiez te zwiazki o wzorze 1, w którym kazdy z podstawników A i B oznacza atom wodoru albo takie, w których A i B tworza razem wiazanie, X i Y, takie same lub rózne, oznaczaja grupe fenylowa, a Ri oznacza grupe epoksyalkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe o wzorze 2 w którym kazdy z podstawników Rt i Ra oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla albo R§ i Ra tworza razem z sasiadujacym z nimi atomem azotu grupe pirolidynowa.Szczególnie korzystnymi, reprezentatywnymi zwiazkami o wzorze l sa nastepujace pochodne: treo-l-(4-)2,3-ep<*sypropoksy(-f€nylo)-l,2-dwufeny- lo-3,3,3-trójfluoropropan, (E)-l^-dwufenylo-3,3,3- -trójfluoro-l-{4-(2-)4-metylopiperazyno(etoksy)-fe- nylo}-propen i dopuszczalne farmaceutycznie ad¬ dycyjne sole kwasowe tych zwiazków.Zasadowe zwiazki o wzorze 1 tworza kwasowe sole addycyjne z kwasami mineralnymi i orga¬ nicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, bro- mowodorowy, siarkowy, fosforowy, maleinowy, fu- 226 4 marowy, mlekowy, metanosulfonowy, p-tolueno- sulfonowy, cytrynowy itd.Zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w posta¬ ci róznych izomerów przestrzennych, takich jak 5 stereoizomery (Z) i (E), izomery treo i erytro itd.Wszystkie te stereoizomery i ich mieszaniny otrzy¬ muje sie sposobem wedlug wynalazku.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych pochodnych l,l,2^trójfenylo-propanu i -propenu o wzorze 1, w którym A, B, X, Y i Ri maja wyzej podane znaczenie, ich stereoizomerów i mieszanin izomerycznych oraz addycyjnych soli kwasowych zasadowych zwiazków o wzorze 1 polega na tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym A, B, X i Y maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z halogenkiem lub sulfonianem zawierajacym p<8M- stawnik Ri, przy czym Ri ma wyzej podane zna¬ czenie, w obecnosci srodka wiazacego kwas, ko¬ rzystnie wodorotlenku lub weglanu metalu alka- 20 licznego, w obojetnym rozpuszczalniku organicz¬ nym, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyj¬ nej, i w razie potrzeby, z otrzymanej mieszaniny izomeryczne] wyodrebnia sie poszczególne stereo¬ izomery i, w razie potrzeby, zasadowy zwiazek 29 o wzorze 1 przeksztalca sie w addycyjna sól kwa¬ sowa albo uwalnia sie z jego addycyjnej soli kwa¬ sowej.Sposób wedlug wynalazku przeprowadza sie pod¬ dajac pochodna fenolu o wzorze 3 reakcji z halo- • gankiem lub sulfonianem Ri w obojetnym roz¬ puszczalniku lub rozcienczalniku, takim jak ben¬ zen, alkohol itd.Pojedyncze izomery przestrzenne mozna wyod- 35 rebnic z ich mieszanin metodami znanymi per se, takimi jak na przyklad frakcjonowana krystali¬ zacja.Zasadowe zwiazki o wzorze 1 mozna przeksztal¬ cic w ich addycyjne sole kwasowe poddajac te 40 zwiazki reakcji z odpowiednim kwasem w obo¬ jetnym rozpuszczalniku. Sposród kwasowych soli addycyjnych korzystne sa sole z dopuszczalnymi farmaceutycznie kwasami. Z odpowiednich kwa¬ sowych soli addycyjnych mozna uwolnic zwiazki 45 w postaci zasadowej, dzialajac na te sole mocna zasada.Z wyjatkiem (Z)-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoro- -l-(4*hydroksyfenylo)-propenu i (E)-2-fenylo-3,^,3- -trójfluoro-l-(4-hydroksyfenylo)-l-(4-metoksyfeny- 50 lo)-propenu, znanych z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr. 3 712 929, zwiazki wyj¬ sciowe o wzorze 3 sa nowe. Wytwarzanie nowych zwiazków wyjsciowych jest opisane szczególowo w przykladach. 55 Dzialania na uklad wydzielania wewnetrznego (endokrynologiczny) i hamujace wzrost nowotwo¬ rów /nowych zwiazków otrzymanych sposobem we¬ dlug wynalazku wykazano w nastepujacych ba¬ daniach, w których uzyto wymienione nizej zwiaz- so ki o wiórze 1, oznaczohe podanymi obok licz¬ bami 1 *• Treo-l-[4-(2,3-epoksypropoksy)-fenylo]-l^- -dwufenylo-3,3,3^trójfluoropropan, - 2 = l-[4-(2,3-Epoksypropoksy)-fenylo]-l,2-dwufe- •5 nylo-3,3,3-trójfluaropropen#131 *2* 5 6 4 = (E)-l,2-Dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-l-{3-[2-(4- ¦^metylopiperazyno)-etoksy ]-feinylo} -^propen, 5 = l-[4-{2-Dwumetyloaminoetoksy)-fenylo]-2-fe- nylo-3,3,3-trójfluoro-l-(4-metoksyfenylo)-pro- pen, 9 = (E)-l,2-Dwufenylo-3,3,3^trójfluoro-2-[4-(2-piro- lidyinoetoksy)-fenylo]-propen, 10 = (E)-l,2-Dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-l-[4-(2-mor- folinoetoksy)-fenylo]-propen, 11 = (E)-l-[4-{2-Dwumetyloaminoetoksy)-fenylo]- -l,2-dwufenylo-3,3,3^trójfluoropropen, 15 = l-Fenylo-2-(4Hmetoksyfenylo)-l-[4-(2-dwume- tyloaminoetoksy)-fenylo]-3,3,3-trójfluoropropen.Dzialanie antyestrogenowe (przeciwrujowe) okres¬ lano metoda K.J.K. Karper i in. [J. Reprod. Rert. 13, 101 (1967)]. Mlodym, 24-rodiniowym samicom szczurów podawano w ciagu 3 dni 5 fig&g dzien¬ nie oestradiolu. W czwartym dniu zwierzeta za¬ bijano i usuwano im macice, które wazono. Dane charakteryzujace aktywnosc antyesterogenowa, ha¬ mowanie uterotropowego dzialania oestradiolu, niektórych zwiazków wytwarzanych sposobem Wedlug wynalazku zestawiono w tabeli 1.Aktywnosc antyestrogenowa niektórych zwiaz¬ ków zestawionych w tabeli 1 osiaga poziom aktyw¬ nosci clomifenu lub tamoxifemu przy podawaniu w równorzednych dawkach. Zwiazek 1 wykazuje jednak tylko nieznaczne dzialanie hamujace przy stosowaniu w dawce doustnej 1 mg/kg. Stopien hamowania pozostaje wciaz niski (39'Zf) przy pod¬ wyzszeniu dawki do 10 mg/kg.Dzialanie estrogonówe (uterotropowe) okreslano wedlug metody R. J. Dorfman [Endocrinology 55, 65 (1954)]. Samicom szczurów w wieku 24 dni po¬ dawano pojedyncza f dawke doustna badanych zwiazków. W czwartym dniu zwierzeta zabijano, usuwano ich macice i wazono je. Dane charakte¬ ryzujace dzialania estrogonówe (uterotropowe) nie¬ których zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku zestawiono w tabeli 2. Etynolo- estradiol, wysoce efektywna substancja estroge- nowa, oraz clomifen i tamoxifen, dwa znane czyn¬ niki antyestrogenowe, zbadano równiez i dane o ich aktywnosci zamieszczono takze w tabeli 2.Zwiazki zestawione w tabeli 2 posiadaja zwykle slabe wlasciwosci ostrogenowe w dawkach 0,1— —1,0 mg/kg. Aktywnosc ich jest cokolwiek nizsza niz aktywnosc tamoxifenu. Krzywa aktywnosci/ /dawki zwiazku 1 jest jednak nieco bardziej stro¬ ma niz ta krzywa dla innych zwiazków: tak wiec, nizszy zakres dawkowania (0,01—3,0 mg/kg) daje nawet slabsze dzialanie estrogenowe zwiazku 1 5 niz slabe dzialanie agonistyczne czynników anty- estrogenowych, natomiast maksimum wzrostu cie¬ zaru macicy uzyskiwane przy wyzszych dawkach (10 mg/kg) zwiazku 1 jest wieksze niz uzyskiwane przy stosowaniu czynników antyestrogenowych.Dzialanie polegajace na stymulowaniu wydzie¬ lania hormonu cialka zóltego (hormon lutenizuja¬ cy LH) okreslano nastepujaco. Mlodym 24-dnio- wym samicom szczurów podawano podskórnie ba¬ dany zwiazek w ciagu dwóch kolejnych dni.W dwie godziny po drugim wstrzyknieciu zwiaz¬ ku zwierzeta wykrwawiano i dokonujac próby radioimmunologicznej okreslano zawartosc hormo¬ nu cialka zóltego (LH) w plazmie krwi. Przy po¬ dawaniu podskórnym dawek 1 mg/kg badane zwiazki wywolywaly znaczny wzrost poziomu LH w plazmie. Wyniki zestawiono w tabeli 3.Wplyw zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku na nowotwory hormono-zalezne bada¬ no metoda P. Griswolda i in. [Cancer Research 26, 2169 (1966)] w przypadku raka sutka wywo¬ lanego 7,12-dwumetylobenz(a) antracenem (DMBA).Leczenie rozpoczynano w momencie, kiedy cie¬ zar nowotworu osiagnal okolo 500 mg i konty¬ nuowano w ciagu 3 miesiecy, podajac dawki do¬ ustne 20 mg/kg substancji czynnej, które poda¬ wano trzykrotnie w ciagu tygodnia. Rozmiary no¬ wotworów mierzono w sposób opisany przez .cy¬ towanych wyzej autorów, jak równiez wedlug metody V. C. Jordana i in. [Europ. J. Cancer 12, 419 (1976)] za pomoca standardowego przyrzadu pomiarowego. Zwierzeta obserwowano w ciagu dalszych 2 miesiecy po uplywie okresu leczenia i pomiarów nowotworu dokonywano równiez w okresie obserwacji po zakonczeniu leczenia.Wskaznik wzglednej skutecznosci wprowadzono w celu charakteryzowania aktywnosci badanych zwiazków. W celu obliczenia wskaznika wzglednej skutecznosci okreslano liczba zwierzat wykazuja¬ cych trwale lub przemijajace wyleczenie albo re¬ misje o róznych czasach trwania i rejestrowano wedlug nastepujacej tabeli ocen: Trwale wyleczono 10 punktów Przejsciowo wyleczono 8 punktów Tabela 1 Oznaczenie dzialania antyestrogenowego na mlode szczury plci zenskiej Badany Zwiazek Clomifen Tamoxifen 1 2 4 5 Dawka mg/kg/dzien 0,1 -37,1 -45,6±6,85 -29 -52,2±6,12 0,3 -55,2±2,5 -24 -65,2±3,93 -52,2±6,12 1,0 -67,7 . -60,9±4,04 -3,0 -38 -71,8±1,81 -60,8±2,13 3,0 -70,9±4,52 -78 -71,8±5,0 -68,2±3,32 10,0 -73,3 -68,6±4,83 -39 -66 -72,2±5,5 -63,0±3,68 Uwaga: Dzialania antyestrogenowe (obnizenie ciezaru macicy) badanych zwiazków podane sa w procentach.Badania prowadzono na grupach po 5—10 zwierzat. 10 15 20 30 5l W( y) it. 90 95 80131 226 CO 00 vT "H Tf 00* fN ON 1-H Ol "H o s 1-H f^ r* -H N i"^ o Tf i-H co "H o «o ON Tt m -H 00 S l** 00 "H •o *¦**• 00 r< fO <* -H «n Tf 00 °i «o ON CN 00 1-H 1 NO "H 00 o 1-H 1 r- o "H 00 8 1-H 1 m TT ^ "H **"* ON NO "H o *"H 1 ON vO o* 1-H 1 "H 00 ON 00 NO NO "H NO VO* 00 TT ** "H vo NO* r- «o en [ Tf J2 "2 '5 'o i? 8 a o U •a c* Ph 25 30 35 40 45 50 65 t Tabela 3 Dzialanie powodujace wzrost zawartosci LH u mlodych samic szczurów 10 Badany 1 zwiazek Tamoxifen 1 4 9 Procent zmiany zawartosci LH w stosunku do zwierzat kontrolnych | 117 | 96 | 106 | 53 15 Uwagi: Badania prowadzono w grupach 4 lub 5 zwierzat. Dawka podskórna wynosila 2X1 mg/kg.Dlugotrwala remisja Krótka remisja lub stan niezmieniony 6 punktów 4 punkty Zmiany w sredniej liczbie guzów pojawiajacych sie podczas okresu leczenia wyrazano wedlug na¬ stepujacej skali: Brak przyrostu liczby guzów u wszystkich zwierzat 8 punktów Srednia liczba ,guzów wzrasta dwukrotnie 6 punktów Wyzszy wzrost sredniej liczby guzów 0 punktów Punktacje oznaczona dla poszczególnych zwie¬ rzat wedlug dwóch przytoczonych wyzej skal su¬ mowano i wynik wyrazono w procentach w sto¬ sunku do liczby punktów odpowiadajacych maksi¬ mum aktywnosci, czyli trwalemu wyleczeniu.Okreslone wartosci procentowe odpowiadaja wskaz¬ nikom wzglednej skutecznosci.Wyniki badan zestawiono w tabeli 4, w której liczby w nawiasach maja nastepujace znaczenia: (1) trwale wyleczenie, (2) wyleczenie przejsciowe, (3) dlugotrwala remisja, (4) krótkotrwala remisja, (5) stan bez /zmian, Preparaty farmaceutyczne zawieraja jako sub¬ stancje czynna jeden ,lub kilka zwiazków o wzo¬ rze 1 w postaci pojedynczych izomerów lub mie¬ szanin izomerów, albo addycyjnych soli kwaso¬ wych zasadowych zwiazków o wzorze 1 oraz zna¬ ne, obojetne, stale ^ub ciekle nosniki farmaceu¬ tyczne. Preparaty te moga byc podawane zarów¬ no w leczeniu ludzi, jak w leczeniu weterynaryj¬ nym w celu wplywania na uklad wewnatrz-wy- dzielniczy.Niektóre zwiazki o wzorze 1 moga byc równiez stosowane w terapii nowotworów, poniewaz ha¬ muja one znacznie wzrost nowotworów wywola¬ nych doswiadczalnie za pomoca DMBA. Preparaty farmaceutyczne przygotowuje sie korzystnie w po¬ staci kompozycji do podawania doustnego, w ta¬ kiej postaci Jak tabletki, kapsulki, mieszaniny w formie proszku, roztwory, zawiesiny, emulsje, elik¬ siry itp., albo jako kompozycje do podawania po-131 226 Tabela 4 Dzialanie na raka sutka u szczurów wywolanego DMBA 10 Badany zwiazek | Kontrola Tamoxifen | 1 4 10 11 15 Aktywnosc (1) 2/5 4/5 — 4/5 1/5 2/5 (2) 1/5 1/5 — — — — (3) — — 3/4 — 3/5 2/5 (4) 1/5 — 1/4 — — — , <5 25/25 1/5 — — 1/5 1/5 1/5 Wskaznik wzglednej skutecz¬ nosci 0 70 96 60 90 72 70 Zwiazek VI: Cefoxitin (Merck) Zwiazek: VII: Cefaperazone (Pfizer) zajelitowego, ,w takiej postaci jak roztwory lub zawiesiny do wstrzykiwania.Preparaty te moga zawierac znane, obojetne, stale lub ciekle nosniki, takie jak skrobia, lakto¬ za, stearynian magnezu, krzemionka, weglan ma¬ gnezu, poiiwiinylopirolidon, woda itd. Zawartosci substancji czynnej w preparatach farmaceutycz¬ nych zmieniaja sie zwykle w zakresie 0,05—98%.Kompozycje farmaceutyczne moga równiez za¬ wierac konwencjonalne dodatki lub substancje stosowane w preparatach farmaceutycznych, takie jak srodki emulgujace, dyspergujace, zwilzajace lub rozkruszajace, bufory itd.Kompozycje farmaceutyczne wytwarza sie me¬ todami powszechnie stosowanymi w przemysle farmaceutycznym.Dawka dzienna zwiazków wytwarzanych sposo¬ bem wedlug .wynalazku zalezy od wielu czynników, takich jak wiek i ogólny stan pacjenta, stopien zaatakowania choroba, aktywnosc konkretnych zwiazków itd. Dawki dzienne podawane doustnie zawieraja sie zwykle w zakresie 0,01—10 mg/kg -wagi ciala.Dane te maja oczywiscie jedynie charakter in¬ formacyjny, poniewaz wieksze lub mniejsze daw¬ ki moga byc stosowane równiez w razie potrzeby.Sposób wedlug wynalazku jest dokladniej wy¬ jasniony w nastepujacych przykladach: Przyklad I. Wytwarzanie treo-l,2-dwufeny- lo-S^-trójfluoro-l^-lmetoksymetoksyt-fenyto^ -propanu.Do roztworu 10,26 g (30 mmoli) treo-l,2-dwu- fenylo-3,3,3-trójfluoro^l-(4-hydroksyfenylo)-propanu w 40 ml benzenu dodaje sie 2 g (50 mmoli) wo¬ dorotlenku sodu i 4 g (50 mmoli) eteru chloro- metylowego i calosc ogrzewa sie 1 godzine w /tem¬ peraturze wrzenia. Mieszanine reakcyjna rozcien¬ cza sie 100 ml benzenu, przemywa sie 20°/o wod¬ nym roztworem chlorku amonu, suszy i odparo¬ wuje. Pozostalosc krystalizuje sie z izopropanolu 25 30 35 40 45 50 55 65 i otrzymuje sie 7,45 g (64,2%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 100—103°C.Analiza: obliczono dla C^HtiFtOi: C: 71,49%, H: 5,48%, F: 14,75% znaleziono: C: 71,72%, H: 5,71%, F: 14,91% Przyklad II. Wytwarzanie treo-l-[4-(2,3-epo- ksypropoksy)-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoro- propanu.Do roztworu 3,42 g (10 mmoli) treo-l,2-dwufe- nylo-3,3,3-trójfluoro-l-(4^hydroksyfenylo)-propanu w 40 ml etanolu dodaje sie 0,48 g (12 mmoli) wodorotlenku sodu i 9,2 £ ,(100 mmoli) 1,2-epoksy- -3^chloropropanu i mieszanine ogrzewa sie 1 go¬ dzine do temperatury f wrzenia. Mieszanine re¬ akcyjna odparowuje sie, do pozostalosci dodaje sie n-butanol i mieszanine reakcyjna odparowuje sie ponownie. Pozostalosc rozciencza sie 30 ml dwuchlorometanu, przemywa sie woda, suszy i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z meta¬ nolu i otrzymuje 2,85 g (71,6%) tytulowego zwiaz¬ ku o temperaturze topnienia 113—116°C.Analiza: obliczono dla C24HtiFjOt: C: 72,25«/o, H: 5,31%, F: 14,31% znaleziono: C: 72,26%, H: 5,14%, F: 14,47% Przyklad III. Wytwarzanie erytro-l-[4-(2,3- -epoksypropoksy)-fenylo]-l,2^dwufenylo-3,3,3-trój- fluoropropanu.W sposób opisany w przykladzie II 4,28 g (12,5 mmoli) erytro-l,2^dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-l-(4- -hydroksyfenylo)-propanu poddaje sie ueakcji z l,2-epoksy-3-chloropropanem w obecnosci wodoro¬ tlenku sodu. Produkt rekrystalizuje sie dwukrot¬ nie z metanolu i otrzymuje 2,18 g (44%) tytulo¬ wego zwiazku o temperaturze topnienia 115—118°C.Analiza: obliczono dla C24H2iFfOi: C: 72,35%, H: 5,31%, F: 14,31% znaleziono: C: 72,18%, H: 5,46%, F: 14,37%131 826 ii 12 Przyklad IV. Wytwarzanie (E)-l-[4-(2,3-epo- ksypropoksy)-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoro- propanu.Do roztworu 3,40 g (10 mmoli) (E)-l,2-dwufeny- lo-3,3,3-trójfluoro-l-(4-hydroksyfenylo)-propanu w 30 ml suchego benzenu dodaje sie 0,29 (12 mmoli) wodorku sodu i calosc miesza sie 0,5 godziny.Nastepnie wprowadza sie 1,39 g (15 mmoli) 1,2- -epoksy-3-chloropropanu i mieszanine ogrzewa sie 5 godzin w temperaturze wrzenia. Mieszanine re¬ akcyjna rozciencza sie 70 ml benzenu, przemywa woda, suszy, odparowuje i pozostalosc krystali¬ zuje sie z metanolu. Otrzymuje sie 2,46 g (62%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 73,5—76°C.Analiza: obliczono: dla C24HiqF«0: C: 72,72°/*, H: 4,83%, F: 14,38% znaleziono: C: 72,89%, H: 4,88%, F: 14,61% (E)-l,2-Dwufenylo-3,3,3^tirójfluoro-l-<4-hydroksy- fenylo)^propen, stosowany jako substancja wyj¬ sciowa, otrzymuje sie nastepujaco.Do roztworu 15,4 g (45 mmoli) 1,2-dwufenylo- -3,3,3-trójfluoro-l-(4-hyatroksyfenylo)-propanu w 75 ml etanolu dodaje sie 2,2 g (55 moli) wodoro¬ tlenku sodu i 6,9 g (55 mmoli) chlorku benzoilu i otrzymana mieszanine ogrzewa sie 1 godzine w temperaturze wrzenia. Mieszanine reakcyjna roz¬ ciencza sie 300 ml wody, zobojetnia sie 1 n wod¬ nym roztworem kwasu solnego i poddaje sie eks¬ trakcji 200 ml chloroformu. Warstwe organiczna przemywa sie woda, suszy i odparowuje. Pozo¬ stalosc krystalizuje sie z etanolu i otrzymuje sie 17 g (86,6%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 94—118°C.Analiza: obliczono dla C28HMF|0: C: 77,76%, H: 5,36%, F: 13,18% znaleziono: C: 77,95%, H: 5,44%, F: 13,42% Mieszanine 16,42 g (38 mmoli) otrzymanego pro¬ duktu 17,25 g (76 mmoli) 2,3-dwuchloro-5,6-dwu- cyjanobenzochinonu-1,4 i 80 ml benzenu ogrzewa sie 2 godziny w temperaturze wrzenia, a nastep¬ nie poddaje sie dalszej obróbce. Produkt krysta¬ lizuje sie z etanolu i otrzymuje 6,21 g (38%) (E)-l-(4-benzyloksyienylo)-l,2^dwufenylo-3,3,3-trój- fluoropropenu o temperaturze topnienia 128—129°C.Analiza: obliczono dla C28HfiF80: mC: 78,13%, H: 4,92%, F: 13,24% znaleziono: C: 78,34%, H: 5,10%, F: 13,24% Widmo NMR produktu potwierdza te budowe.W mieszaninie w stosunku 1:1 metanolu i czte- rowodorofuranu uwodornia sie 6,02 g (14 mmoli) otrzymanego produktu w obecnosci 5% palladu na weglu jako katalizatora. Roztwór odparowuje sie, a pozostalosc krystalizuje z mieszaniny w sto¬ sunku 1:2 chloroformu z heksanem. Otrzymuje sie 3,50 fi .(73,5%) (E)-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoro- -l-(4-hydroksyfenylo)-propenu o temperaturze top¬ nienia 113—120°C.Analiza: obliczono dla CtiHisFfO: C: 74,11%, H: 4,44%, F: 16,75% znaleziono: C: 74,17%, H: 4,85%, F: 16,53% Przyklad V. Wytwarzanie l-[4-(2,3-epoksy- propóksy)-fenylo]-l-fenylo-3,3,3-trójfluoro-2-(4-chlo- rofenylo)-propanu.Do roztworu 6,03 5 -4rójfluoro-l-<4-hydroksyfenylo)-2-<4-chlorofenylo)- ^propanu w 60 ml metanolu dodaje sie 0,8 g (20 mmoli) wodorotlenku sodu i 14,8 g (160 mmoli) l,2-epoksy-3-chloropropanu. Mieszanine ogrzewa sie 2 godziny w temperaturze wrzenia, a nastep- 10 nie przerabia sie w sposób opisany w przykla¬ dzie III. Produkt krystalizuje sie z metanolu i otrzymuje 4,44 g (64%) tytulowego zwiazku o tem¬ peraturze topnienia 141—144°C.Analiza: 15 obliczono dla Cf4Hi«,ClFt02: C: 66,59%, H: 4,66%, Cl: 8,19%, F: 13,17% znaleziono: C: 66,71%, H: 5,05%, Cl: 8,35%, F: 13,29% 20 l-Fenylo-3,3,3-trójfluoro-l(4-hydroksyfenylo)-2-(4- -chlorofenylojHpropaTi, stosowany jako substancja wyjsciowa, .otrzymuje sie nastepujaco. 4'-Chloro-2,2,2-trójfluoroaoetofenon [R. Fuchs J.Org. Chem. 22, 993—994 (1957)] poddaje sie re- 25 akcji z chlorkiem benzylotrójfenylofosfoniowym w obecnosci etanolami sodu. Produkt krystalizuje sie z heksanu i z wydajnoscia 68% otrzymuje sie l-fenylo-3,3,3-trójfluoro-2-<4-chloxofenylo)-propen o temperaturze topnienia 63—66°C.Analiza: obliczono dla Ci5HltClFj: C: 63,73%, H: 3,57%, Cl: 12,54% F: 20,16% znaleziono: C: 63,91% H: 3,81%, Cl: 12,37% F: 20,03% Otrzymany produkt uwodornia sie w kwasie octowym w obecnosci 10% palladu na weglu jako katalizatora, przy czym uzyskuje sie z wydaj- 40 noscia 86% l-fenylo-3,3,3-trójflOoro-2-(4-chlorofe- nylo)-propan o temperaturze wrzenia 118—120°C/ /0,532-10* Pa, nDw = 1,5230.Analiza: obliczono dla C15H11CIF1: 45 C: 63,28%, H: 4,25%, Cl: 12,45% F: 20,02% znaleziono: C: 63,51%, H: 4,40%, Cl: 12,38%, F: 19,93% Otrzymany produkt bromuje sie w czterochlor- 50 ku wegla i bromowana pochodna krystalizuje sie z heksanu, przy czym uzyskuje sie z wydajnoscia 45,3% l-bromo-l-fenylo-3,3,3-trójfluoro-2-(4-chloro- fenylo)jpropan o temperaturze topnienia 143— —146°C. 55 Analiza: obliczono dla ,Ci5HuBrClFi: C: 49,55%, H: 3,05%, Br: 21,98%, F: 15,68%, Cl: 9,75% znaleziono: C: 49,68%, H: 3,15%, Br: 22,03%, 60 Cl: 9,71%, F: 15,53% Produkt poddaje sie reakcji anizolem w obec¬ nosci czterochlorku glinu i otrzymany 1-fenylo- -3,3,3jtrójfluoro-2-(4-chlorofenylo)-l-(4-metoksyfe- nylo)-propan krystalizuje sie z izopropanolu. Wy- 65 dajnosc 66%, temperatura topnienia 164—171°C. 30 35131 1* Analiza: obliczono dla C12H18CIF1O: C: 67,61%, H: 4,64%, Cl: 9,07%, F: 14,58% znaleziono: C: 67,75%, H: 4,70%, Cl: 9,01%, F: 14,45% Produkt poddaje sie reakcji z chlorowodorkiem pirydyny i otrzymuje sie l-fenylo-3,3,3-trójfluoro- -l-(4-hydroksyfenylo)-2-(4-chlorofenylo)-propan, któ¬ ry wykorzystuje sie w nastepnym etapie procesu bez oczyszczania.Przyklad VI. Wytwarzanie chlorowodorku treo-l-[4-(2-dwumetyloaminoetoksy)-fenylo]-l,2- -dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropanu.Mieszanine 6,84 g (20 mmoli) treo-l,2-dwufenylo- -3,3,3-trójfluoro-l-(4-hydroksyfenylo)^propanu 0,6 g (24 mmoli) wodorku sodu i 60 ml suchego ksyle¬ nu miesza sie 0,5 godziny, wprowadza sie 7,2 ml 4,16 molarnego roztworu (30 mmoli) chlorku 2-dwumetyloaminoetylu w ksylenie i mieszanine reakcyjna ogrzewa sie 2 godziny. Mieszanine od¬ parowuje sie, pozostalosc miesza sie z 10 ml 9,36% metanolowego roztworu kwasu chlorowodo¬ rowego i odparowuje sie rozpuszczalnik. Pozosta¬ losc krystalizuje sie z izopropanolu i otrzymuje sie 5,76 g (64%) tytulowego zwiazku o tempera¬ turze topnienia £29—231°C.Analiza: obliczono dla Ci5Hi7ClFfN0: C: 66,74%, H: 6,05%, Cl: 7,88%, F: 12,67%, N: 3,11% znaleziono: C: 66,47%, H: 6,03%, Cl: 7,69%, F: 12,86%, ^J: 3,00% Przyklad VII. Wytwarzanie treo-l,2-dwufe- nylo-3,3,3^trójfluoro-l-[4-<2-mo(rfolinoetoksy)-fenylo] npropanu. 3,42 g (10 mmoli) Treo-l,2-dwufenylo-3,3,3-trój- fluoro-H4-hydroksyfenylo)-iropanu poddaje sie reakcji w (ksylenie z wodorkiem sodu, a nastep¬ nie z 2-cMoroetylomorfoliiia w sposób opisany w przykladzie VI. Produkt krystalizuje sie z heksa¬ nu i otrzymuje sie 3,12 g (68,5%) tytulowego zwiaz¬ ku o temperaturze topnienia 87—89°C. ' Analiza: obliczono dla Cfrl^sFgNOj: C: 71,19%, H: 6,20%, F: 12,51%, N: 3,08% znaleziono: C: 71,41,% H: 6,48%, F: 12,35% N: 3,01% Przyklad VIII. Wytwarzanie (E)-l,2-dwufe- nylo-3,3,3-trójfluoro-l-[4-(2-pirolidynoetoksy)-feny- lo]-propenu. 2,72 g (8 mmoli) (E)-l,2^dwufenylo-3,3,3-trój- fluoro-l-(4-hydroksyfenylo)-p(ropenu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie IV, poddaje sie reakcji w ksylenie z wodorkiem sodu, a nastepnie z 2-chloroetylopurolidyna w sposób opisany w przykladzie IV. Produkt krystalizuje sie z heksa¬ nu i otrzymuje 2,15 g (61,4%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 84,5—86°C.Analiza: obliczono dla C27HMF|NO: C: 74,12%, H: 5,99%, F: 13,03% N: 3,20% 226 14 znaleziono: C: 74,40%, H: 6,11%, F: 13,15%, N: 3,15% Przyklad IX. Wytwarzanie treo-l,2-dwufe- nylo-3,3,3-trójfluaro-l-(4-propOksyfenylo)-propenu.Do roztworu 3,42 g (10 mmoli) treo-l,2-dwufe- nylo-3,3,3-trójfluoro-l-(4-hydroksyfenylo)-propenu w 35 ml suchego benzenu dodaje sie 0,80 g (20 mmoli) sproszkowanego wodorotlenku sodu 10 i 6,8 g (40 mmoli) jodku n-^propylu i mieszanine ogrzewa sie 4 godziny w temperaturze wrzenia.Mieszanine rozciencza sie z 50 ml benzenu, prze¬ mywa woda do momentu zobojetnienia, suszy i od¬ parowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z izopro- 15 panolu. Otrzymuje sie 3,32 g (85,5%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 77—80°C.Analiza: obliczono dla CiiH^FfO: C: 74,98%, H: 6,03%, F: 14,83% 20 znaleziono: C: 75,01%, H: 6,20%, F: 14,95% Przyklad X. Wytwarzanie treo-l-{4-[(3,4-epo- ksy)-2-hydroksy]butoksy-fenylo}-l,2-dwufenylo-3,3, 3-trójfluoro-propenu.Mieszanine 3,42 g (10 mmoli) treo-l,2-dwufenylo- -3,3,3-trójfluoro-l-(4-hydroksyfenylo)-propanu i 17 ml DL-dwuepoksybutanu ogrzewa sie 0,5 go¬ dziny w temperaturze 100°C. Mieszanine reakcyj¬ na odparowuje sie, pozostalosc rozciencza 300 ml eteru, przemywa woda, suszy i odparowuje. Pozo¬ stalosc krystalizuje sie z izopropanolu. Otrzymana substancje, wazaca 3,22 g (75,2%, temperatura top¬ nienia 121—126°C) poddaje sie chromatografii w mieszaninie w stosunku 3:2 heksanu \ acetonu, i jednorodny chromatograficznie produkt krysta¬ lizuje sie z izopropanolu. Otrzymuje sie 1,90 g (44,4%) tytulowego zwiazku o temperaturze top¬ nienia 130—133°C.Analiza: 40 obliczono dla CtsH^tOg: C: 70,08%, H:5,41%, F: 13,30% znaleziono: C: 70,30%, H: 5,74%, F: 13,09% Przyklad XI. Wytwarzanie (E)-l,2-dwufeny- lo-3;3,3-trójfluoro-l-4-.[2-(4Hmetylopiperazyno)-eto- 45 ksyfenylo]^propenu. 34 ml Bezwodnego, benzenowego roztworu 3,40 g (10 mmoli) (E)-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-l-(4- -hydroksyfenylo)npropenu zmieszano z 0,29 g (12 mmoli) wodorku sodu w ciagu pól godziny, 50 a nastepnie calosc zmieszano z 5 ml bezwodnego, benzenowego roztworu 2,44 g (16 mmoli) 1-metylo- -4-(2-chloroetylo)-piperazyny (Cymerman-Craig, Austral. J. Chem. 9, 89 (1956) i ogrzewano w cia¬ gu 5 godzin. Mieszanine reakcyjna rozcienczono 55 100 ml benzenu, przemyto woda, wysuszono siar¬ czanem magnezu, odsaczono i odparowano. Pro¬ dukt wykrystalizowano z heksanu. Otrzymano 3,03 g (65%) produktu o temperaturze topnienia 94—96°C. 60 Analiza: obliczono dla wzoru Ci8Hi9F|N20: C: 72,08%, H: 6,27%, F: 12,22% N: 8,00% znaleziono: C: 72,14%, H: 6,30%, F: 12,20% « N: 6,11%131 15 Przyklad XII. Wytwarzanie (E)-l,2-dwufe- nylo-3,3,3-trójfluoro-l-(4-[2-szesciometylenoimino)]- -etoksylofenylo)-propenu. 17 ml Bezwodnego, benzenowego roztworu 1,70 g (5 mmoli) (E)-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-l-(4-hy- droksyfenylo)-propenu zmieszano z 0,15 g (6 mmoli) wodorku sodu w ciagu pól godziny, a nastepnie dodano 2 ml bezwodnego, benzenowego roztworu 1,06 g (6 mmoli) N-(2-chloroetylo)-szesciometyleno- iminy [Blicke, Doorenbos, J. Am. Chem. Soc. 76, 2317 (1954)] i proces kontynuowano. Produkt kry¬ stalizowano z heksanu. Otrzymano 1,39 g (58°/o) produktu o temperaturze topnienia 73—76°C.Analiza: obliczono dla wzoru CioHf2F|NO: C: 75,13%, H: 6,73%, F: 11,88%, N: 2,92%, znaleziono: C: 75,98%, H: 6,70%, F: 11,70%, N: 2,98% Przyklad XIII. Wytwarzanie chlorowodorku treo-1-(4-[2-(dwumetyloamino)]-etoksyfenylo-1,2- - 17 ml Benzenowego roztworu 3,42 g (10 mmoli) treo-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-l-(4-hydroksyfe- nylo)-propanu ogrzewano razem z 0,76 g (12 mmoli) mielonego wodorotlenku potasu i 1,84 g (12 mmoli) N,N-dwumetylotauryny (James, J. Pract. Chem. 31, 416) w ciagu 3 godzin. Mieszanine reakcyjna roz¬ cienczono 50 ml benzenu, przemyto woda, wysu¬ szono siarczanem magnezu, przesaczono i odparo¬ wano.Pozostalosc rozpuszczono w alkoholu metylo¬ wym i wartosc pH doprowadzono do roztworu chlorowodoru w alkoholu metylowym. Produkt odsaczono i otrzymano 2,74 g (61%) zwiazku o temperaturze topnienia 228—230°C.Analiza: obliczono dla wzoru C25H27CIF1NO: C: 66,74%, Cl: 7,88%, F: 12,67%, N: 3,11%, znaleziono: C: 66,53%, H: 6,09%, Cl: 7,95%, F: 12,74% N: 3,03% PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL