SE450250B - Nya 1,1,2-trifenylpropan-och-propenderivat, sett for deras framstellning och farmaceutiska beredningar innehallande dem - Google Patents

Nya 1,1,2-trifenylpropan-och-propenderivat, sett for deras framstellning och farmaceutiska beredningar innehallande dem

Info

Publication number
SE450250B
SE450250B SE8005688A SE8005688A SE450250B SE 450250 B SE450250 B SE 450250B SE 8005688 A SE8005688 A SE 8005688A SE 8005688 A SE8005688 A SE 8005688A SE 450250 B SE450250 B SE 450250B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
group
phenyl
general formula
trifluoro
compound
Prior art date
Application number
SE8005688A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8005688L (sv
Inventor
G Abraham
T Horvath
L Toldy
J Borvendeg
E Csanyi
E Kiss
I Szente
K Tory
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of SE8005688L publication Critical patent/SE8005688L/sv
Publication of SE450250B publication Critical patent/SE450250B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C07C17/2635—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions involving a phosphorus compound, e.g. Wittig synthesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C07C17/14—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the side-chain of aromatic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/35—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction
    • C07C17/354—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction by hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/001—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain
    • C07C37/003—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain by hydrogenation of an unsaturated part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B63—SHIPS OR OTHER WATERBORNE VESSELS; RELATED EQUIPMENT
    • B63B—SHIPS OR OTHER WATERBORNE VESSELS; EQUIPMENT FOR SHIPPING 
    • B63B22/00—Buoys
    • B63B2022/006—Buoys specially adapted for measuring or watch purposes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B63—SHIPS OR OTHER WATERBORNE VESSELS; RELATED EQUIPMENT
    • B63B—SHIPS OR OTHER WATERBORNE VESSELS; EQUIPMENT FOR SHIPPING 
    • B63B2211/00—Applications
    • B63B2211/02—Oceanography
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

15 20 25 30 35 4,0 450 zso 2 De nya föreningarna enligt uppfinningen utövar olika effekter på det endokrina systemet och in- hiberar i hög grad tillväxten av brösttumörer inducera- de experimentellt med 7,12-dimetyl-bens(a)antracen (DMBA).
De nya 1,1,2-trifeny1propan- och -propende- rivaten enligt uppfinningen faller under den allmänna formeln CF3'”" OR1 (I) x-rlu-n» WïO-UZI där var och en av A och B representerar väte eller till- sammans en valensbindning; X och Y är inbördes lika eller olika och representerar fenyl eller fenyl med en halogen-, hydroxi-, metoxi-metoxi, C1_6-alkoxi- eller bensyloxisub- stituen ipara-ställningen; R; är en C1_4-epoxial- kyl-, azidoetyl-, metoximetyl- eller bensylgrupp eller en grupp med den allmänna formeln R2 _CH2"CH2“N Rs där var och en av R2 och R3 representerar väte eller en Cl_5-alkylgrupp, en C1_4-hydroxialkylgrupp eller en C1_4- halogenalkylgrupp; eller R2 och R3 tillsammans med den kväveatom, vid vilken de är bundna, bildar en upp till 8-ledad heterocyklisk grupp, en 5- eller 6-ledad hetero- cyklisk grupp innehållande ytterligare en kväve- eller syreatom, vilken heterocykliska grupp eventuellt uppbär en Cl_4-alkyl- eller C1_4-hydroxialkylsubstituent, en . aminoguanidinogrupp eller en nitroguanidinogrupp, var- vid dock om A och B tillsammans bildar en valensbindning och var och en av X och Y representerar fenyl eller X fenyl och Y p-metoxifenyl, R1 icke representerar en dimetylaminoetyl-, dietylaminoetyl-, pyrrolidinoetyl-, IN 10 15 '20 25 30 35 40 3 450 250 piperidinoetyl- eller morfolinoetylgrupp i (Z)~isomererna. štereoisomerer och isomerblandningar av de ovan definierade föreningarna liksom även syraadditions- salter av de basiska föreningarna med den allmänna for- meln I faller också inom uppfinningens ram.
Med "alkyl" avses i förevarande sammanhang vare sig beteckningen användes separat eller i kombina- tion, sâsom i "alkoxi“, "epoxialkyl", "hyd- roxialkyl" eller "halogenalkyl" rakkedjiga eller förgre- nade, mättade alifatiska kolvätegrupper med 1-6, företrä- desvis 1-4 kolatomer. Som exempel härpâ kan nämnas metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, etc och de föredragna betydelserna av "alkyl" är metyl och etyl.
Uttrycket "halogen" innefattar alla de fyra halogenerna, dvs fluor, klor, brom och jod. Om R2 och Ra tillsammans med den kväveatom, vid vilken de är bundna, bildar en eventuellt alkyl- eller hydroxialkylsubstituerad hetero- cyklisk grupp, kan denna företrädesvis vara en pyrroli- dino-, piperidino-, heptametylenimino-, morfolino-, pi- perazino- eller N-metylpiperazinogrupp.
I en föredragen undergrupp av föreningarna med den allmänna formeln I bildar A och B tillsammans en valensbindning. Även de föreningar med den allmänna formeln I, där var och en av A och B representerar väte eller till- sammans bildar en valensbindning, X och Y är inbördes lika eller olika och vardera representerar en fenyl- eller p- -hydroxifenylgrupp, och R1 representerar en azidoetylgrupp eller en grupp med den allmänna formeln II, där var och en av R2 och R3 represen- terar väte, en C1_4-alkylgrupp eller en C1-~-hydr0xialkyl- grupp eller R2 och R3 tillsammans med den kväveatom, vid vilken de är bundna, bildar en piperazino-, pyrrolidino-, piperidino- eller morfolinogrupp, som eventuellt innehål- ler en C1_q-alkylsubstituent, föredrages ocksâ.
Speciellt föredragna representanter för föreningarna med den allmänna formlen I är följande deri- Vat: treo-1-[4-(2,3-epoxipropoxi)-fenyl]-1,2-di- fenyl-3,3,3-trifluor-propan, 10 l5 20 25 30 35 450 250 ü; (E)-1,2-difenyl-3,3,3-trif1u0r-1-[4-(2-/4- -metylpiperazino/-etoxi)-fenyl]-propen, 1-[4-(2-dimetylaminoetoxi)-fenyl]-2-fenyl- -3,3,3-trifluor-1-(4-hydroxifenyl)-propen, (E)-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-1-[4-(2-/2-hyd- roxietylamino/-etoxi)-fenyl]-propen, fi. (a)-1-[4-(2-azidoetoxi)-feny1]f1,2-difeny1- -3,3,3-trifluor-propen, 1-[4-(2-dimetylamino-etoxi>-feny1]-3,3,3- -trifluor-1,2-bis-(4-hydroxifenyl)-propen, och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav.
De basiska föreningarna I bildar syraad- ditionssalter med mineralsyror och organiska syror, så- som saltsyra, bromvätesyra, svavelsyra, fosforsyra, ma- leinsyra, fumarsyra, mjölksyra, metansnlfonsyra, p-to- luensulfonsyra, citronsyra, etc.
Föreningarna I kan föreligga i form av olika stereoisomerer, såsom (Z)- och (E)-isomerer, treo- och erytroisomerer. Alla stereoisomererna och bland- ningar därav, vidare deras framställning liksom även , farmaceutiska beredningar som innehåller sådana isome- rer eller isomerblandningar innefattas inom uppfinning- ens ram.
Uppfinningen hänför sig vidare till ett sätt att framställa 1,1,2-trifenylpropan- och -propen- derivat med den ovan definierade allmänna formeln I, stereoisomerer och isomerblandningar därav liksom även syraadditionssalter av de basiska föreningarna I. Des- sa föreningar framställes enligt uppfinningen på föl- jande sätt: a) för framställning av en förening med den allmänna formeln I, där A och B har ovan angivna be: tydelser, X och Y är inbördes lika eller olika och var- dera representerar en fenylgrupp, en p-halogenfenylgrupp eller en p-(C1_6-alkoxi)-fenylgrupp, R1 representerar en 10 15 20 25 30 35 40 5 450 250 azidoetylgrupp eller en grupp med den ovan definierade allmänna formeln II, en fenoxialkylhalogenid eller ett fenoxialkylsulfonat med den allmänna formeln CFg- O-CI-Ig-CHZ-Z (III) x-ír-w «-a>-w där A och B har ovan angivna betydelser, Y och X har ovan under a) angivna betydelser och Z representerar halogen eller en sulfonyloxigrupp, omsättes med en amin med den allmänna formeln R2R3NH, där R2 och R; har ovan angivna betydelser, eller med en alkalimetallazid, var- på man, om man så önskar, reducerar det så erhållna azidoderivatet och, eventuellt omvandlar ett erhållet aminoderivat till respektive guanidino-, aminoguanidi- no- eller nitroguanidinoderivat; eller b) för framställning av en förening med den allmänna formeln I, där A och B tillsammans bildar en valensbindning, X och Y är inbördes lika eller oli- ka och vardera representerar en osubstituerad fenylgrupp eller en fenylgrupp som uppbär en klor-, brom-, metoxi- metoxi-, C1-6-alkoxi- eller bensyloxisubstituent i para- ställningen, och R1 representerar en grupp med den ovan angivna allmänna formeln II, där var och en av R2 och R; representerar väte eller en C1_6-alkylgrupp, eller R2 och R; tillsammans med den kväveatom, vid vilken de är bundna, bildar en upp till 8-ledad heterocyklisk grupp eller en 5- eller 6-ledad heterocyklisk grupp innehållande ytterligare en kväve- eller syreatom, vilken heterocykliska grupp eventuellt uppbär en C1-4- alkyl- eller Cl_4-hydroxialkylsubstituent, dehydreras en förening med den allmänna formeln / \ F m, CF3-- NfT-W l<--O-_CU 10 15 20 25 30 35 40 450 250 6 där A och B representerar väte och X och Y har ovan un- der b) angivna betydelser, och därefter omsättes med ett alkoholderivat med den allmänna formeln RIOM, där R1 har under b) här ovan angiven betydelse och M rep- resenterar en alkalimetallatom; eller c) för framställning av en förening med den allmänna formeln I, där A och B har ovan angivna be- tydelser, X och Y är inbördes lika eller olika och var- dera representerar en osubstituerad fenylgrupp eller en fenylgrupp med en halogen- eller C1_6-alkoxisubstituent i para-ställningen, och R1 representerar en C1_4- epoxialkyl-, metoximetyl- eller bensylgrupp eller en grupp med den ovan angivna allmänna formeln II, där varoch en av R2 och R; representerar en C1_5-alkylgrupp eller tillsammans med den kväveatom, vid vilken de är bundna, bildar en upp till 8-ledad heterocyklisk grupp eller en 5- eller 6-ledad heterocyklisk grupp innehål- lande ytterligare en kväve- eller syreatom, vilken heterocykliska grupp eventuellt uppbär en C1_4-alkyl- substituent, omsättes en förening med den allmänna for- meln CF3-- OH (V) ><-~Û:Il>' KI-JD-UJ där A och B har ovan angivna betydelser och X och Y har här ovan under c) angivna betydelser, med en R1-haloge- nid eller ett R1-sulfonat, där R1 har under c) här ovan angiven betydelse, i närvaro av ett syrabindande medel; eller d) för framställning av en förening med den allmänna formeln I, där A och B tillsammans bildar en valensbindning, X och/eller Y representerar en p-hyd- roxifenylgrupp och Rlär en grupp med den ovan angivna allmänna formeln II; där var och en av R2 och R3 repre- senterar väte eller en C1_G-alkylgrupp eller R2 och R3 tillsammans med den kväveatom, vid vilken de är bundna, x» 10 15 20 25 30 35 40 7 450 250 bildar en upp till 8-ledad heterocyklisk grupp eller en 5- eller 6-ledad heterocyklisk grupp innehål- lande ytterligare en kväve- eller syreatom, vilken he- terocykliska grupp eventuellt uppbär en Cl_4-alky1- substituent, omsättes en förening med den allmänna for- meln IV, där A och B har här ovan under d) angivna be- tydelser och X och/eller Y representerar en p-(metoxi- metoxi)~fenylgrupp eller en bensyloxifenylgrupp, med ett alkoholderivat med den allmänna formeln R1OM, där R1 har här ovan under d) angiven betydelse och M är en al- kalimetallatom, varpå metoximetoxigruppen eller bensyl- oxigruppen underkastas eterspjälkningsreaktion; eller e) för framställning av en förening med den allmänna formeln I, där A och B tillsammans bildar en valensbindning, X och Y är inbördes lika eller olika och vardera representerar en osubstituerad fenylgrupp eller en fenylgrupp som uppbär en halogen-, metoximet- oxi-, C1-ralkoxi,eller bensyloxisubstituent i para- ställningen och R1 representerar en Cl_4-epoxi- alkyl-, azidoetyl-, metoximetyl- eller bensylgrupp, de- hydreras en förening med den allmänna formeln I, där var och en av A och B representerar väte och X, Y och R1 har under d) angivna betydelser; eller f) för framställning av en förening med den allmänna formeln I, där R1 representerar en grupp med den ovan angivna allmänna formeln II, i vilken sist- nämnda R2 och/eller R3 representerar en Cl_4-halogena1- kylgrupp, halogeneras en förening med den allmänna for- meln I, där R1 är en grupp med den ovan angivna allmänna formeln II, där R2 och/eller R; representerar en Cl_4- hydroxialkylgrupp; varpå man, om man så önskar, separerar de enskilda stereoisomererna från den resulterande isomer- blandningen, och eventuellt omvandlar en basísk förening med den allmänna formeln I till ett syraadditionssalt därav eller frigör föreningen I ur ett syraadditionssalt därav. ' Det under a) här ovan angivna förfarandet genomföres lämpligen på det sättet, att den som utgångs- material använda föreningen III upphettas med en amin med 10 15 20 25 30 35 40 450 250 8 den allmänna formeln R2R3NH i ett inert lösnings- eller utspädningsmedel (exempelvis alkohol, vattenhaltig alko- hol, aceton etc) i närvaro av ett syrabindande medel (exempelvis kaliumkarbonat eller ett överskott av den som reaktionskomponent använda aminen) eller också ge- nomföres omsättningen med en alkalimetallazid i dimetyl- formamid eller, företrädesvis, i vattenhaltig 2-metoxi- etanol. Om så önskas, kan det resulterande azidoderiva- tet reduceras på i och för sig känt sätt, exempelvis med en alkalimetallhydrid eller väte i närvaro av pal- ladium-på-kol som katalysator.
I den som utgångsmaterial använda fören- ingen med den allmänna formeln III representerar Z fö- reträdesvis en halogenatom (fluor, klor, brom eller jod), en alkylsulfonyloxigrupp (exempelvis metylsulfonyloxi) eller en arylsulfonyloxigrupp (exempelvis en eventuellt substituerad fenylsulfonyloxigrupp, såsom fenylsulfonyl- oxi, p-toluensulfonyloxi eller p-bromfenylsulfonyloxi).
Det under b) här ovan angivna förfarandet genomföres lämpligen på det sättet, att en förening med den ovan angivna allmänna formlen IV, där A och B repre- senterar väte, omsättes med 1-3 molekvivalenter 2,3-di- klor-5,6-dicyano-1,4-bensokinon i ett inert lösningsme- del (exempelvis bensen eller dioxan) vid reaktionsbland- ningens kokpunkt, och den resulterande föreningen omsät- tes med ett alkoholderivat med den allmänna formeln RIOM i ett bipolärt, aprotiskt lösningsmedel (exempelvis di- metylacetamid, hexametylfosfortriamid, etc) eller före- trädesvis i ett överskott på alkoholen med den allmänna formeln R1OH. Denna sistnämnda reaktion genomföres lämp- ligen vid 100 - 16o°c.
' Enligt det under C) angivna förfarandet omsättes ett fenolderivat med den allmänna formeln V med en R1-halogenid eller ett R1-sulfonat i ett lösningsme- del eller utspädningsmedel, exempelvis bensen, alkohol etc, i närvaro av ett syrabindande medel, exempelvis en alkalimetallhydroxid eller ett alkalimetallkarbonat.
Enligt en föredragen utföringsform genomföres förfaran- det med ett alkalimetallsalt av det som utgångsmaterial använda fenolderivatet,_som också fungerar som syrabin- 10 15 20 25 30 35 40 9 450 250 dande medel. bet under d) angivna förfarandet genomfö- res lämpligen på samma sätt som här ovan angives beträf- fande det under b) angivna förfarandet. Det därvid er- hållna metoximetoxi- eller bensyloxiderivatet behandlas därefter med en syra eller reduceras för spjälkning av etergruppen. - Vid det under e) angivna förfarandet de- hydreras en förening med den allmänna formeln I, där var och en av A och B representerar väte. Dehydreringen ge- nomföres lämpligen på det sättet att man omsätter ut- gångsföreningen med 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-benso~ kinon i ett inert lösningsmedel (exempelvis bensen el- ler dioxan) vid reaktionsblandningens kokpunkt (se Org.
Synth. Coll. Vol. 5, 428-431).
Enligt det under f) angivna förfarandet utgår man från en förening med den allmänna formeln I, där R1 representerar en grupp med den ovan angivna all- männa formeln II, i vilken sistnämnda formel R; och/el- ler R; representerar hydroxialkyl. Nämnda förening omsät- tes med ett halogeneringsmedel, varigenom man erhåller respektive derivat, i vilka R2 och/eller R3 representerar en halogenalkylgrupp. Halogeneringen genomföres på i och för sig känt sätt med användning av konventionella halo- generingsmedel, såsom tionylklorid, etc.
De enskilda stereoisomererna separeras ur sina blandningar med tillämpning av i och för sig kända förfaranden, såsom fraktionerad kristallisation.
De basiska föreningarna I kan omvandlas till syraadditionssalter genom omsättning med lämplig syra i ett inert lösningsmedel. Bland syraadditionssal- terna föredrages de som bildas med farmaceutiskt godtag- bara syror. Baserna kan frigöras ur respektive syraad- ditionssalt genom behandling med en stark bas. Z _ De som utgångsmaterial använda förening- arna III, IV och V är med undantag av (Z)-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluor- fenyl)-propen, (Z)-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-hyd- roxifenyl)-propen, och 10 15 20 25 30 35 40 450 250 10 (E)-2-fenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-hydroxi- fenyl)-1-(4-metoxifenyl)-propen, nya föreningar. Framställningen av de nya, som utgångs- material använda föreningarna, beskrives i detalj i exemplen.
De nya föreningarnas enligt uppfinningen endokrinologiska och tumörinhiberande verkan påvisas i nedanstående försök. De provade föreningarna är följan- de: 1 10 11 12 13 14 15 16 treo-1-[4-(2,3-epoxipropoxi)-fenyl]-1,2-difenyl- -3,3,3-trifluor-propan, (E)-l~[Ä-(2,3-èpoxipropoxi)-fenyl]-l,2-difenyl- -3,3,3-trifluor-propen, (E)-1,2-aifenyl-3,3,3-trif1uor-1-[4-(2-/bis-/z- -hydroxietyl)-amino/-etoxi)-fenyl]-propen, (E)-1,2-aifenyl-3,3,3-trif1fi0r-1-[4-(2-/4-mety1p1~ perazino/-etoxi)-fenyl]-propen, 1-[4-(2-dimetylaminoetoxi)-fenyl]-2-fenyl-3,3,3,- -trifluor-1-(4-metoxifenyl)-propen, 1-[4-(2-aimetylaminoetoxi)-feny1]-2-feny1-3,3,3- -trifluor-1~(4-hydröxifenyl)propen, (E)-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor~l-[Ä~(2-/2-hydroxi- etylamino/-etoxi)~fenyl7-propenf 1-[4-(2-dimetylaminoetoxi)-fenyl]-1-fenyl-3,3,3- -trifluor-2-(4-hydroxifenyl)propen, (E)-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-2-[4-(2-pyrrolidi- noetoxi)-fenyl]-propen, (E)-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-1-[4-(2-morfo1ino- etoxi)-fenyl]-propen, (E)-1-[4-(2-dietylaminøetoxi)-feny1]-1,2-aifeny1- -3,3,3-trifluor-propen, (B)-1?[4-(2-aziaoetoxi)-fenyl]-1,2-a1feny1-3,3,3- -trifluor-propen, - 7 (E)-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-1-[4-(2-/bis-(2- ~ -kloretyl)-amino/-etoxi)-fenyl]-propen, 1-[4-(2-dimetylaminoetøxi)-feny1]-3,3,3-trif1uor- -1,2~bis-(4-hydroxifenyl)-propen-hydroklorid, 1-fenyl-z~(4-metox1feny1>-1-[4-(2-aimety1amino- etoxi)-fenyl]-3,3,3-trifluor-propen, (E)-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-1;[4-(2-/nitrogua- nidino/-etoxi)-fenyl]-propen. 10 15 20 25 30 35 40 11 450 250 Den antiöstrogena effekten bestämdes en- ligt M.J.K. Harper o.a. (J. Reprod. Fert., 13, 101 /1967/). 24 dagar gamla, könsomogna honråttor behandla- des med dagliga doser om 5 pg/kg östradiol i 3 dagar.
Testföreningen administrerades också en gång per dag oralt i 3 dagar. På den fjärde dagen dödades försöks- djuren och uterusavlägsnadesoch vägdes. Data karakte- ristiska för antiöstrogen aktivitet (inhibition av östradiolens uterotropiska effekt) för nâgra förening- ar enligt uppfinningen angives i tabell 1.
Den antiöstrogena aktiviteten hos några av föreningarna i tabell 1 når upp till aktiviteten hos Clomifen eller Tamoxifen, som användes som refe- renssubstanser. Föreningen nr 1 ger emellertid endast en ringa inhibition vid oral administration 1 mg/kg.
Inhibitionsgraden förblir fortfarande låg (39%) när dosen ökas till 10 mg/kg. 12 450 250 .uøfiflmxßmußm od I m Eo ummmsuw H mmøumwëocmm :m>OHm kvm UCfiEMWEflEV UMNNWÜ GÜÜOHßWÛHUC/w UUOEUOrA .w H mm>Hmcm mcummcflcwumu >m wm>mu: Eom ^cmuxw>m:uwuD Hm; om» m«| ~m| Hm- HH Hm; H Hm- m~| w~| m H.w H o.Hm| m_~ H «.ow| «H_m H m\æ@| H_N H ~_m«| mm.~ H m_w~| ß m.~ H o.Hm| m«.m H @.Hm| Hw.w H «_mv| mm_m H >_m~| w.m H o~>m« @ ww.m H o.mw| ~m.m H ~_ww| mH.~ H w_ow« ~H_w H -~m| ~.« H w_~m| m m.m H «.~>| o.m H m_H>| Hm_H H m_H>| mm_~ H w_m@| Q mß| »m1 mm| mm| HH- M mm; w>| mm- «~1 mwl N am: o_m 1 H mw.« H w_mw| ~m.« H m_o>| «o_« H m~Qw| m_~ H ~.mm» mm_w H @_w«| =wHHxosme m.m>| ß~>m| H_>~| =@HHeoHu o.oH o.m o_H m_Q H_o m=H=wH@H www :uo mxxms .mon wm>oum uouumucoz ncmoeomcmx wm :muxwumm mcmmonumwfiucm cwø >m mcficEwuwmm w Aflwflmß 10 15 20 25 30 35 40 13 450 250 Den östrogena (uterotropiska) effekten be- stämdes enligt den metod som beskrives av R.J. Dorfman (Endocrinology 55, 65 /1954/). 24 dagar gamla honråttor behandlades vardera med en enda daglig oral dos av test- föreningarna. På den fjärde dagen dödades försöksdjuren och uterus togs och vägdes. De för östrogen (uterotro- pisk) effekt karakteristiska data för några av förening- arna enligt uppfinningen är sammanställda i tabell 2.
Etynylöstradiol, en högeffektiv östrogen substans, och Clomifen och Tamoxifen, två kända antiöstrogena medel, prövades också och deras aktivitetsdata angives tabellen.
De i tabell 2 angivna föreningarna har i allmänhet svaga östrogena egenskaper eller i doser mel- lan 0,1 och 1,0 mg/kg är deras aktivitet något lägre än Tamoxifenets. Dos/aktivítetskurvan för föreningen nr 1 är emellertid något brantare än de övriga föreningarnas.
Sålunda är i den tillämpade lägre dosregionen (0,01 - 3,0 mg/kg) föreningens nr 1 östrogena effekt till och med svagare än den svagt antagoniserande effekten hos de an- tiöstrogena medlen, då däremot maximal stegring av ute- rusvikten som erhålles vid högre dosering (10 mg/kg) med föreningen nr 1 är högre än den som uppnås med antiöstro- gena medel. .uxfi>mmm0ux vx oofl\mE H mw>Hm:@ :wux«>mnuwuD .ofi | m eo ummmsum H usnømxmmuww wa mmflumwëocwm :w>ouA Huocuom N.. H o.mß m.~ H o.m> H.@ H o.>» m.v H o.«> >.H H Q_@m m.~ H o.wH HH 4 «.m H o.moH ~.~ H m.~oH >@.m H w.mm m.H H ~.~m «.m H o.mß «.m H m.m> »HH H m_mm ~_m H m.mm m 1 o_m H ~.~HH >Q.« H «.mm m._ H o.HoH m.m H o_wm o.m H w.mw m_v H ».mß >.~ H o_~ß ~.H H H.mm H @H.w H m.oHH >.o H w.ooH Hv.H H ~.>m w~.~ H o_Hm @.oH Hw_mm w.@ H w_ww v~v H w.w> ~_m H m_mm H HHH wofi Hon NCH mm mß ww m_H« H mm_m H «.w~H m_.~ H o_>o_ m_H H ~_Ho. «H.m H o_mm <.m H w.om >.m H m_>m m~.« H m_«m ~.m H n.mm N o~wmH >«.oH H o.~HH ~.HHH w_omH m.m H N~mHH w.q H o_~> ».m H m\mw >w.~ H ~_~m wH.m H ~_mH wm.H H m._« H mm.~ H «.Hm mH.w H v_mo_ m«_w H m.>oH wmnfl H m.Hv =wHHaoHu Q_HoH m.« H H.o_H ww.m H o_mHH> >m_@ H m.woH «o_« H ~_@@ mH_« H m_~oH >@.~ H o.m> @ß_m H °_m> @m_H H m_HH =@HHxosma m_HH H ~.~_~ m_v H ~.~mH Hm.m H w.w@H m.HH H «.wmH w.> H w_«m_ m>.__ H o.>mH ~\m H w_~«H ~_m H m_@m HoHø~HHm@ |Hæc>Hw o_o~ Q.oH o.n o.H m_o H.@ mø_o Ho_o 0 @=H=wH@H _ .o.m wmu :oo mx\mE .moo ®m>0Hm MOQHNMCOS mnuoëowcmx wfi cwuxmmuw Amcmmouumßv mxmflmwuuoumuø :mm >m mcflcämumwm N HHHQHH. 450 250 10 15 20 25 30 35 40 15 450 250 Den stimulerande effekten som utövas på sekretionen av\luteiniseringshormonet (LH) bestämdes på följande sätt: 24 dagar gamla könsomogna honråttor be- handlades subkutant med de för provning avsedda fören- ~ingarna 2 dagar i följd. Två timmar efter den andra be- handlingen avtappades försöksdjurens blod och halten luteiniseringshormon (LH) i plasman bestämdes genom radioimmunoanalys. Vid administration i subkutana do- ser om 1mg/kg gav de provade föreningarna upphov till en väsentlig höjning av LH-halten i blodplasman. Re- sultaten är sammanställda i tabell 3.
Tabell 3 Den stegrande effekten på LH-halten hos könsomogna hon- råttor.
Provad förening Procentuell förändring av LH-halten i förhållande till kontrollprov Tamoxifen 117 1 96 3 134 4 106 7 39 9 53 Fotnot: Proven genomfördes i grupper om 4 eller 5 för- söksdjur. Dosering: 2 x'1 mg/kg s.c.
Den verkan de nya föreningarna utövar på hormonberoende tumörer provades enligt P. Griswold o.a.
(Cancer Research 26, 2169, /1966/) på bröstcancer indu- cerad av 7,12-dimetyl-bens(a)antracen (DMBA). Behand- lingen påbörjades när tumörens vikt uppnått ca 500 mg och djuren behandlades i 3 månader med orala doser om 20 mg/kg aktiv substans administrerad tre Tumörernas storlek bestämdes på sätt som_ angives av ovannämnda författare och även enligt den me- tod som beskrives av V.C. Jordan o.a. (Europ. J. Cancer, 12, 419 /1976/) med en krumcirkel. Tumörvolymen bestäm- des enligt Griswold. Försöksdjuren hölls under observa- tion i ytterligare 2 månader efter behandlingens slut, och tumörerna mättes även under denna period. 10 15 20 25 30 35 40 450 250 16 En index för relativ effektivitet användes för att karakterisera de provade föreningarnas kativitet.
För beräkning av relativ effektivitetsindex bestämdes och bedömdes antalet försöksdjur, som uppvisade permanent el- ler övergående tillfrisknande eller lindring av varieran- de längd, varvid nämnda bedömning skedde enligt följande tabell: permanent tillfrisknande 10 poäng temporärt tillfrisknande 8 poäng varaktig lindring 6 poäng kort lindring eller oförändrat tillstånd 4 poäng Förändringarna beträffande det genomsnitt- liga antalet tumörer som uppträdde under behandlingspe- rioden bedömdes enligt följande skala: ingen ökning av antalet tumörer hos något av försöksdjuren 8 poäng det genomsnittliga antalet tumörer för- dubblas 6 poäng större ökning av antalet tumörer 0 poäng De på ovan angivet sätt fastställda bedöm- ningspoängen adderas för vart och ett av försöksdjuren och resultatet omräknas i % av det bedömningstal som sva- rar mot maximal aktivitet (permanent tillfrisknande). Det- ta procenttal är den relativa effektivitetsindexen.
Resultaten av proven är sammanställda i tabell 4, där de inom parentes angivna siffrorna har följande betydelser: (1) permanent tillfrisknande (2) temporärt tillfrisknande (3) varaktig lindring (4) kortvarig lindring (5) oförändrat tillstànd.
Tabell 4 Effekt på bröstcancer inducerad av DMBA (råttor). .
Provad Aktivitet Relativ effektivi- förening (1) (2) (3) (4) (5) tetsindex Obehandla- de cont- rolldjur - - - - 25/25 O Tamoxifen 2/5 1/5 - 1/5 1/5 70 10 15 20 25 30 35 40 17 450 250 Tabell 4 (forts.) Provad Aktivitet Relativ effektivi- förening (1) (2) (3) (4) (5) tetsindex 1 4/5 1/5 - - - 96 3 1/5 1/5 - 3/5 - 65 4 - - 3/4 1/4 - 60 6 2/5 1/5 1/5 - 1/5 78 7 2/5 1/5 1/5 - 1/5 78 10 4/5 - - - 1/5 90 11 1/5 - 3/5 - 1/5 72 12 2/5 2/5 1/5 - - 85 13 1/5 1/5 1/5 2/5 - 67 15 2/5 - 2/5 - 1/5 70 16 - 1/4 3/4 - - 73 Uppfinningen hänför sig vidare till farma- ceutiska beredningar innehållande som aktiv beståndsdel en eller flera av föreningarna (I) i form av en enda iso- mer eller en blandning av isomerer eller syraadditions- salter av de basiska föreningarna (I) tillsammans med konventionella inerta, fasta eller vätskeformiga farmaceu- tiska bärare. Dessa farmacentiska beredningar kan använ- das både inom humanterapin och för veterinära ändamål för att påverka det endokrina systemet. Några av föreningarna (I) kan också användas för behandling av tumörer, enär de i stor utsträckning inhiberar tillväxten av tumörer induceradeexperimentelltnæd DMBA. De farmaceutiska blandningarna kan företrädesvis beredas i form av oralt administrerbara preparat, såsom tabletter, kapslar, pul- verblandningar, lösningar, suspensioner, emulsioner, elixirer etc, eller som beredningar för parenteral ad- minstration, exempelvis injicierbara lösningar eller suspensioner. Dessa beredningar kan innehålla konventio- nella inerta, fasta eller vätskeformiga bärare, såsom stärkelse, laktos, magnesiumstearat, kiseldioxid, mag- nesiumkarbonat, polyvinylpyrrolidon, vatten etc. Den ak- tiva beståndsdelen ingår i beredningar i allmänhet mel- lan 0,05 och 98%. De farmaceutiska beredningarna kan ock- så innehålla konventionella farmaceutiska tillsatser el- ler hjälpmedel, såsom emulgatorer, dispergatorer, vät- medel eller desintegrationsmedel, buffertsubstanser etc. 10 15 20 25 30 35 40 450 250 18 De farmaceutiska beredningarna kan fram- ställas på sätt som vanligen tillämpas inom den farma- ceutiska industrin.
Den dagliga dosen av :föreningarna enligt upp- finningen beror på olika faktorer, såsom patientens ål- der och allmänna hälsotillstånd, sjukdomens svårighets- grad, de administrerade föreningarnas aktivitet etc. I allmänhet varierar doserna mellan ca 0,01 och ca 10 mg per kg kroppsvikt och dag.
Ovannämnda data har emellertid endast läm- nats informativt och större eller mindre doser kan, om så erfordras, administreras.
Uppfinningen belyses i närmare detalj i följande icke begränsande exempel.
Exempel 1 Framställning av erytro- och treo-1,2-di- fenyl-3,3,3-trifluor-1-[4-(2-morfolinoetoxi)-fenyl]- -propan.
En blandning av 1,20 g (2,67 mmol) erytro- -1-[4-(2-brometoxi)-fenyl]-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor- -propan och 4,80 g morfolin upphettades till kokning, varpå den kyldes, utspäddes med 50 ml eter och tvättades med vatten till neutralitet. Eterlösningen torkades, in- dunstades till torrhet och indunstningsåterstoden kris- talliserades i hexan. Man erhöll 1,02 g (83,6%) erytro- -1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-1-[4-(2-morfolinoetoxí)-fen- yl]-propan, smältpunkt 112 - 115°C.
Analys - % C % H % F % N beräknat för C27H2ßF3NO2: 71,19 6,20 12,51 3,08 71,07 6,37 12,71 2,97 En blandning av 3,60 g (8 mmol) treo-1-[4- funnet: -(2-brometoxi)-fenyl]-1,2-aifenyl-3,3,3-frifluor-propan och 14 g morfolin upphettades till kokning, varefter man förfor på ovan angivet sätt. Den så erhållna produkten_ kristalliserades'i hexan och man erhöll 2,85 g (78,3%) tree-1,2-difenyi-3,3,3-trif1uor-1-[4-(2-morfo1inoetoxi)- -fenyl]-propan, smältpunkt 88 - 91°C.
Analys - % C % H % F % N beräknat för C¿7H¿BF3NO2: 71,19 6,20 12,51 3,08 funnet; 71,24 6,44 12,45, 3,03 10 15 20 25 30 35 40 19 450 250 Utgângsföreningarna rytro- och treo-1-[4- -(2-brometoxi)-fenyl]-1,2-difenyl-3,3,3-trifluorepropan framställdes på följande sätt: En lösning av 456 g (1,17 mol) bensyl-tri- fenylfosfoniumklorid (G. Wittig: Chem. Ber. 87, 1318 /1954/) i 1500 ml torr etanol sattes till en lösning av 27 g (1,17 moi) natrium 1 soo ml torr etanol via 0 - 2°c.
Den så erhållna blandningen kombinerades med en lösning av 204 g (1,17 mol) 2,2,2-trifluoracetofenon i 100 ml torr etanol och blandningen fick stå över natten, varpå den indunstades. Indunstningsåterstoden blandades med 800 ml petroleumeter, filtrerades och filterkakan tvät- tades. Filtratet indunstades och indunstningsåterstoden destillerades i vakuum. Man erhöll 268 g (92,5%) 1,2-di- fenyl-3,3,3~trifluor-propen, kokpunkt 107 ~ 109°C/0,2 mm Hg, smältpunkt se - s1°c.
Analys - % C % H % F beräknat för C15H11F3: 72,57 4,47 22,96 funnet: 72,49 4,23 23,20 Av den på ovan angivet sätt erhållna pro- dukten hyareraaes 268 9 11,08 mal) via 2o°c i 6 - s tim- mar i 4000 ml ättiksyra och i närvaro av 20 g av en ka- talysator (10% palladium-på-kol). Lösningen indunstades och indunstningsåterstoden destillerades i vakuum. Man erhöll 252 g (93,3%) 1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-propan, kokpunkt 94 - 9s°c/o,1 mm ng, n2° = 1,s1oo.
D Analys - % C % H % F beräknat för C15H13F3$ funnet: 72,12 5,44 22,50 Till en lösning av 250 g (1 mol) av den på ovan angivet sätt framställda produkten i 2500 ml koltet- raklorid sattes 5 g (0,02 mol) bensoylperoxid, varpå en lösning av 176 g (1,1 mol) brom i 500 ml koltetraklorid sattes till blandningen vid SOOC och inom loppet av 30. minuter. Den så erhållna blandningen kokades i 2 timmar, kyldes därefter, tvättades med en natriumtiosulfatlösning, därefter med en natriumvätekarbonatlösning och till sist med vatten, varpå den torkades och indunstades. Indunst- ningsåterstoden kristalliserades i 1260 ml etanol och man erhöll 140 g (42,6%) erytro-1-brom-1,2-difenyl-3,3,3-tri- 10 15 20 25 30 35 40 450 250 20 fluor-propan, smältpunkt 164 - 165°C.
Analys - % C % H % Br % F beräknat för C15H12BrF3: 54,73 3,67 24,28 17,32 funnet: 54,97 3,93 23,98 17,36 Moderluten indunstades till ungefär en tredjedel av sin ursprungliga volym, varvid treo-1-brom- -1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-propan utföll (130 g, 39,5%)Ä smältpunkt 91 - 94°c.
Analys - % C % H % Br % F beräknat för C15H12BrF3: 54,73 3,67 24,28 17,32 funnet: 54,86 3,82 24,01 17,27 NMR-spektra för föreningarna bekräftar de antagna strukturformlerna.
Av en erytro-treoisomerblandning framställd på ovan angivet sätt löstes 270 g (0,82 mol) i 2500 ml anisol. Till den under omrörning hållna lösningen sattes vid 6°C 110 g (0,83 mol) vattenfri aluminiumtriklorid och blandningen fick stå vid rumstemperaturen över natten.
Därefter hälldes den i en blandning av 4 kg krossad is och 600 ml av en 36% vattenlösning av saltsyra, varpå extraktion med 3 liter kloroform genomfördes. Den orga- niska lösningen tvättades med en vattenlösning av natrium- vätekarbonat och därefter med vatten, torkades och in- dunstades. Den torra indunstningsåterstoden kristalli- serades i 750 ml isopropanol och den så erhållna råa pro- ankten (162 g, 552, smältpunkt 121 ~ 126°c) nnkristalli- serades i 1500 ml isopropanol. Man erhöll på detta sätt 109 g (37%) treo-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-metoxi- fenyl)-propan, smältpunkt 129 - 131OC.
Analys - % C % H % F beräknat för c2,H19F,0; 74,14 5,37 16,00 funnet; ' ' 74,08 5,47 15,75 spektra1anta= vcfl 3050, 3025, 2995, 2950, 2925, 2900, 2830 vC=C 1605, 1580, 1508 . yAr 808, 786, 758, 702 8CH,Ar)2 = 4,60 (d), 1H 6CH,CF3) = 4,23 (n), 1n 6OCH3 = 3,60 (S), 1n 6Ar = 6,7 - 7,3 (m), 14H 10 15 20 25 30 35 40 21 450 250 Den vid den första kristallisationen erhåll- na moderluten indunstades till torrhet, indunstningsâter- stoden blandades med 300 ml hexan och filtrerades. Den så erhållna råprodukten (96 g, 27%, smältpunkt 89 - 101oC) omkristalliserades i 960 ml isopropancl och man erhöll 41,4 g (14%) erytro-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor~1-(4-met- oxifenyl)propan, smältpunkt 108 - 111OC.
Analys - % C % H % F beräknat för C22H19F3O: 74,14 5,37 16,00 funnet: 74,23 5,18 16,17 Spektraldata: VCH 3090, 3060, 3025, 3010, 2960, 2940, 2915, 2840 VC=C 1658, 1612, 1590, 1513, 1500 YAr 808, 790, 762, 708, 702 6CH(Ar)2 = 4,60 (d), 1H sCH(cF3) = 4,23 (m), 1fl 6OCH3 = 3,60 (s), 3H öAr = 6,4 - 7,6 (m), 14H Av den så erhållna produkten treo-1,2-di- fenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-metoxifenyl)-propan upphetta- des 100 g (0,28 mol) med 300 g pyridinhydroklorid i 3 timmar vid 200 - 2200C. Blandningen kyldes, utspäddes med 700 ml kloroform, tvättades med vatten till neutralitet, torkades och indunstades. Återstoden kristalliserades i en blandning av kloroform och hexan 1:2 och man erhöll 85,7 g (90%) treo-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-hyd- roxifenyl)-propan, smältpunkt 123 - 125OC.
Analys - % C % H % F bêräknat för C21H17F3OI 73,67 5,Û1 16,65 funnet: 73,56 4,92 16,78 Med 120 g pyridinhydroklorid omsattes på ovan angivet sätt 40 g (O,11 mol) erytro-1,2-difenyl- -3,3,3-trifluor-1-(4-metoxifenyl)-propan. Den så erhåll- na produkten erytro-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-hyd- roxifenyl)-propan kristalliserades i en blandning av kloroform och hexan 1:2 och man erhöll 32,5 g (84,5%) av produkten, smältpunkt 114 - 117OC.
Analys - % C % H % F beräknat för C21H17F3O: 73,67 5,01 16,65 funnet: 73,52 4,97 16,71 10 15 20 25 30 35 40 450 250 H En blandning av 85,6 g (0,25 mol) treo-1,2- -difenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-hydroxifenyl)-propan, 400 ml 1,2-dibrometan och 18,5 g (0,33 mol) pulveriserad kalium- hydroxid kokades under omrörning. Reaktionsblandningen utspäddes med 1,5 liter diklormetan, tvättades med en 10% vattenlösning av HC1 och med vatten, varpå den torkades.
Lösningsmedlet och 1,2-dibrometanöverskottet avdestille- rades i vakuum och återstoden kristalliserades i bensen. man erhöll på detta sätt 97,7 g (87%) tre0-1-[4-(2-brom- etoxi)-fenyl]-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-propan, smält- punkt 144 - 151°c.
Analys - % C % H % Br % F beräknat för C23H20BrF3O: 61,48 4,49 17,78 12,68 funnet: 61,55 4,57 17,63 12,71 Med 1,2-dibrometan omsattes på ovan angi- vet sätt 30 g (87,6 mmol) erytro-1,2-difenyl-3,3,3-tri- fluor-1-(4-hydroxifenyl)-propan och den så erhållna pro- dukten erytro-1-[4-(2-brometoxi)-fenyl]-1,2-difenyl-3,3,3- -trifluor-propan kristalliserades i bensen och man erhöll 27,9 g (71%) av proaukten, smältpunkt 130 - 133°c.
Analys - % C % H % Br % F beräknat för C23H20BrF5O: 61,48 4,49 17,78 12,68 funnet: 61,60 4,63 17,60 12,77 Exemgel 2 Framställning av treo-1,2-difenyl-3,3,3- -trifluor-1-[4-(2-/2-hydroxietylamino/-etoxi)-fenyl]- -propan.
En blandning av 6,74 g (15 mmol) treo-1-[4- -(2-brometoxi)-fenyl]-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-propan framställd på sätt som angives i exempel 1, 9,15 g (150 mmol) 2-aminoetanol och 15 ml 2-metoxietanol kokades i 0,5 timmar. Reaktionsblandningen kyldes, utspäddes med 200 ml kloroform, tvättades med vatten, torkades och in- dunstades. Indunstningsåterstoden kristalliserades i en blandning av bensen och hexan 1:1 och man erhöll 4,32 g (67%) av den âsyftade föreningen, smältpunkt 120 - 122oC.
Analys - % C % H % F % N beräknat för CZSHZSFQNOZ: 69,90 6,10 13,27 3,26 funnet: 69,71 6,15 13,17 3,35 10 15 20 25 30 35 40 23 450 250 Exempel 3 Framställning av erytro-1,2-difenyl-3,3,3- -trifluor-1-[4-(2-/bis-(2-hydroxietyl)-amino/-etoxi)fen- yl]-propan-hydroklorid.
I 42 g (400 mmol) dietanolamin löstes 8,98 g (zo mmøl) erytro-1-[4-(2-bromecøxi)-fenyi]-1,2-aifeny1- -3,3,3-trifluor-propan framställd på sätt som angives i exempel 1. Lösningen upphettades vid 100 ~ 120oC i 0,5 timmar, varpå den bearbetades på sätt som angives i exem- pel 2. Återstoden kristalliserades i en blandning 1:2 av en lösning av HCl i isopropanol och eter. Man erhöll 5,98 g (58,7%) av den åsyftade föreningen. Smältpunkt 190 - 19s°c.
Analys - % C % H % Cl % F % N beräknat för C27H31ClF3NO3: 63,59 6,13 6,95 11,18 2,75 funnet: 63,41 6,29 7,08 10,98 2,80 Exempel 4 Framställning av erytro-1,2-difenyl-3,3,3- -trifluor-1-[4-(2-/bis-(2-kloretyl)-amino/-etoxi)-fenyl]- -propan-hydroklorid.
En blandning av 2,04 g (4 mmol) erytro-1,2- -difenyl-3,3,3-trifluor-1-[4-(2-/bis-(2-hydroxietyl)~ami- no/-etoxi)-fenyl]-propan-hydroklorid (framställd på sätt som angives i exempel 3), 10 ml kloroform och 3 ml (40 mmol) tionylklorid kokades i 2 timmar. Tionylkloridöver- skottet indunstades i vakuum och återstoden kristallise- rades i en blandning av metanol och eter 1:2. Man erhöll 1,16g(53%) av den åsyftade föreningen. Smältpunkt 140 - 143°c.
Analys - % C % H % Cl % F % N beräknat för C27H29Cl3F3NO: 59,30 5,34 19,45 10,42 2,56 funnet: 59,16 5,53 19,32 10,60 2,62 Exempel 5 _ Framställning av erytro-1-[4-(2-azidoet0xi)- -fenyi]-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-propan.
En lösning av 3,25 g (50 mmol) natriumazid i 11 ml vatten sattes till en lösning (i 112 ml 2-metoxi- etanol) av 11,2 g (25 mmol) erytro-1-[4-(2-brometoxi)- -fenyl]-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-propan (framställd på sätt som angives i exempel 1). Blandningen kokades i en 10 15 20 25 30 35 40 450 250 M timme, varpå den indunstades till torrhet. Till indunst- ningsâterstoden sattes 30 ml toluen och blandningen in- dunstades återigen till de sista spârmängderna av 2-met- oxietanol. Den fasta återstoden triturerades med vatten, avfiltrerades och tvättades med vatten. Råprodukten om- kristalliserades två gånger i etanol och man erhöll 7,83 g (76%) av den ásyftade produkten, smältpunkt 144 - 14s°c.
Analys - % C % H % F % N beräknat för C23H¿0F3N3O: 67,14 4,90 13,85 10,21 funnet: 67,35 5,15 13,94 10,06 Exemgel 6 Framställning av erytro-1-[4-(2-aminoet- oxi)-fenyl]-1,2-aifenyl-3,3,3-trifluor-prøpan. 5,15 g (12,5 mmol) erytro-1-[4-(2-azido- etoxi)-fenyl]-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-propan (fram- ställd på sätt som angives i exempel 5) hydrerades i ungefär en timme i en blandning av 100 ml metanol och 40 ml tetrahydrofuran i närvaro 0,6 g katalysator (5% palladium-på-kol). Lösningen indunstades och indunst- ningsåterstoden kristalliserades i hexan. Man erhöll 3,86 g (80,2%) av den önskade föreningen. Smältpunkt 125 - 127°c. 6 Analys - % C % H % F % N beräknat för C23H22F3NO: 71,67 5,75 14,80 3,63 funnet: 71,87 5,71 14,80 3,54 Exemgel 7 Framställning av (E)-1-[4~(2-azidoetoxi)- -fenyl]-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-propen. 9,83 g (22 mmol) (E)-1-[4-(2-bromet@xi)- -fenyl]-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-propen löstes i 100 ml 2-metoxietanol och lösningen försattes med 2,86 g (44 mmol) natriumazid i 10 ml vatten. Blandningen koka- des i en timme och bearbetades på sätt som angives i _ exempel 5. Produkten omkristalliserades två gånger i etanol och man erhöll 7,40 g (82%) av den åsyftade fören- ingen. Smältpunkt 73 - 75QC.
Analys - % C % H % F % N beräknat för C23H18F3N3O: 67,47 4,43 13,92 10,27 funnet: 67,61' 4,45 13,77 10,11 10 15 20 25 30 35 40 25 450 250 Den som utgångsmaterial använda föreningen (E)-1-[4-(2-brometoxi)-fenyl]-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor- -propen framställdes på följande sätt: 45,4 g (0,2 mol) 2,3-diklor-5,6-dicyano- -1,4-bensokinon (D. Walker o.a.: J. Org. Chem. 30, 3240 /1965/) sattes till en lösning av 44,7 g (0,1 mol) treo- -1-[4-(2-brometoxi)-fenyl]-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor- -propan (framställd på sätt som angives i exempel 1) i 225 ml torr bensen och blandningen omrördes och kokades i 30 timmar. Reaktionsblandningen kyldes och den utfällda produkten 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-hydrokinon avfilt- rerades. Filtratet indunstades till torrhet och återsto- den blandades med 100 ml kloroform. Den avskilda produk- ten 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-bensokinon avfiltrerades.
Filtratet utspäddes med 400 ml kloroform, tvättades med en 10% vattenlösning av natriumvätekarbonat och därefter med vatten, torkades och indunstades. Indunstningsåter~ stoden kristalliserades i 220 ml etanol och man erhöll 34,4 g (77%) av en råprodukt med smältpunkt 110 - 118OC.
Denna râproduktvisade sig vara en blandning av E- och Z- isomererna i mängdförhållandet 4:1. Den omkristallisera- des i 200 ml etanol och man erhöll 29,5 g (66%) av E- isomeren. Smältpunkt 118 - 120°C.
Analys - % C % H % Br % F beräknat för C23H1aBrF3O: 61,67 4,06 17,87 12,74 funnet: 61,80 4,15 17,59 12,90 spextra1data= vcflaoso, 3020, 2920, 2900, 2850 vC=C 1590, 1495 YAr 815, 822, 758, 705 ëocflz = 4,08 (t), zfl sBrCH2 = 3,46 (t), za ÖAI = 6,4 - 7,4 (m), 14H Den på ovan angivet sätt erhållna moderlp- ten indunstades och återstoden omkristalliserades flera gånger 1 etanol. man erhöll 2,14 g 14,89) (z)-1-[4-(2- brometoxi)-fenyl]-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-propen. smältpunkt 135 - 13s°c. 3080, 3060, 3030, 2935, 2870 Spektraldata: v ' 1610, 1510 en “c=c 10 15 20 25 30 35 40 450 250 26 YAI 832, 770, 760, 715 8OCH2 = 4,28 (8), zn 8BrCH2 = 3,59 (8), za 6Ar = 6,8 - 7,4 (m), 14H Exemgel 8 Framställning av (E)-1-[4-(2-aminoetoxi)- -fenyl]-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-propen. 7,40 g (18 mmol) (E>-1-[4-(2-aziaoetoxi)- -fenyl]-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-propen (framställd på sätt som angives i exempel 7) löstes i 100 ml metanol och 0,70 g katalysator (5% palladinm-på-kol) tillsattes.
Blandningen hydrerades i ungefär en timme, varpå kataly- satorn avfiltrerades, lösningen indunstades och återsto- den omkristalliserades i hexan. Man erhöll 3,63 g (52,3%) av den âsyftade föreningen. Smältpunkt 71 -.76°C.
Analys - % C % H % F % N beräknat för C23H20F3NO: 72,05 5,26 14,87 3,65 funnet: 72,36 5,30 14,88 3,52 Exemgel 9 _ Framställning av (E)-1,2-difenyl-3,3,3- -trifluor-1-[4-(2-morfolinoetoxi)-fenyl]-propen.
En blandning av 3,34 g (7,5 mmol) (E)-1- -[4-(2-brometoxi)-fenyl]-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-prop- en (framställd på sätt som angives i exempel 7) och 13 g morfolin kokades i en timme. Reaktionsblandningen bearbe- tades på sätt som angives i exempel 1 och ràprodukten kristalliserades i hexan. Man erhöll 2,80 g (82,4%) av den åsyftade produkten. Smältpunkt 84 - 89OC.
Analys - % C % H % F % N beräknat för C21H25F3NO2: 71,51 5,78 12,57 3,09 funnet: 7 71,80 5,98 12,70 3,28 ExemEel 10 Framställning av (E)-1,2-difenyl-3,3,3-- -trifluor-1-[4-(2-/4-metylpiperazino/-etoxi)-fenyl]-propen. 4,0 g N-metylpiperazin sattes till en lös- ning av 4,47 g (10 mmol) (E)-1-[4-(2-brometoxi)-fenyl]- -1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-propen (framställd på sätt som angives i exempel 7) i 80 ml torr etanol och bland- ningen kokades i 6 timmar. Reaktionsblandningen induns- 10 15 20 25 30 35 40 27 450 250 tades till torrhet, varpå man förför på sätt som angives i exempel 1. Produkten kristalliserades i hexan och man erhöll 3,45 g (74%) av den åsyftade produkten. Smältpunkt 94 - 97°c.
Analys - % C % H % F % N beräknat för C23H29F3N2O= 72,08 6,27 12,22 6,00 funnet: 72,27 6,32 12,28 5,77 Exempel 11 Framställning av (E)-1,2-difenyl-3,3,3- -trifluor-1-[4-(2-/4-(2-hydroxietyl)~piperazino/-etoxi)- -fenyl]-propen.
En blandning av 1,79 g (4 mmol) (E)-1-[4-(2- -brometoxi)-fenyl]-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-propen (fram- ställd pâ sätt som angives i exempel 7) och 10,4 g 1-(2- hydroxietyl)-piperazin upphettades i en timme. Blandningen bearbetades på sätt som angives i exempel 1 och produkten kristalliserades i hexan. Man erhöll 1,35 g (68%) av den åsyftaae produkten. smältpunkt 79 - s1°c.
Analys - % C % H % F % N beräknat för C29H31F;N2O2: 70,14 6,29 11,48 5,64 funnet: 70,15 5,65 11,36 5,48 Exempel 12 Framställning av (E)-1,2-difenyl-3,3,3- -trifluor-1-[4-(2-/2-hydroxietylamino/-etoxi)-fenyl]- -propen. 6,71 g (15 mmol) (E)-1~[4-(2-brometoxi)-fe- nyl]-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-propen (framställd pâ sätt som angives i exempel 7) löstes i en blandning av 9,15 2-aminoetanol och 15 ml 2-metoxietanol. Lösningen kokades i 30 minuter, varpå blandningen bearbetades på sätt som angives i exempel 2. Produkten kristalliserades i en blandning av etylacetat och hexan 1:1. Man erhöll 5,29 g (83%) av den âsyftade föreningen. Smältpunkt 96 - 9s°c. _ Analys - _ % C % H % F % N beräknat för C25H2(F3NO2: 70,24 5,66 13,33 3,28 funnet: 70,42 5,80 13,39 3,23 Exempel 13 Framställning av (E)-1,2~difenyl-3,3,3-tri- fluor-1-[4-(2-/bis-(2-hydroxietyl)amino/-etoxi)-fenyl]- 10 15 20 25 30 35 40 450 250 28 -propen.
En lösning av 1,15 g (16 mmol) (E)-1-[4-(2- -brometoxi) ~fenyl]-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-propen (framställd på sätt som angives i exempel 7) i 16,8 g dietanolamin upphettades vid 120 - 140°C i 0,5 timmar, varpå man förfor på sätt som angives i exempel 2. Produk- ten kristalliserades i en blandning av etylacetat och hexan 1:1 och man erhöll 5,66 g (75%) av den önskade för- eningen. Smältpunkt 113,5 - 116°C.
Analys - % C % H % F beräknat för C27H29F3NO3: 68,78 5,99 12,09 funnet: 68,75 5,78 12,13 Exempel 14 Framställning av (E)-1,2-difenyl-3,3,3- trifluor-1-[4-(2-/bis-(2-kloretyl)-amino/-etoxi)-fenyl]- -propen. _ 3,6 ml (50 mmol) tionylklorid sattes till en lösning av 2,36 g (5 mmol) (E)-1,2-difenyl-3,3,3-tri- fluor-1-[4-(2-/bis-(2-hydroxietyl)-amino/~etoxi)-fenyl]- propen (framställd på sätt som angives i exempel 13) i 12 ml kloroform och blandningen kokades i två timmar.
Tionylkloridöverskottet förångades i vakuum och återsto- den kristalliserades i hexan. Man erhöll 1,90 g (74,7%) av den önskade föreningen. Smältpunkt 74 - 76OC.
Analys - % C % H % Cl % F % N beräknat för C27H26Cl2F;NO: 63,79 5,15 13,95 11,21 2,75 funnet: 64,03 5,03 14,00 10,93 2,75 Exempel 15 Pramställning av 1-[4-(2-azidoetoxi)-fenyl]- -1-fenyl~3,3,3-trifluor-2-(4-fluorfenyl)-propen. 11,63 g, (25 mmol) 1-[4-(z-bromecoxn-fenyfl- -1-fenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fluorfenyl)-propen omvandla- des på sätt som angives i exempel 5 till azidoderivatet.
Produkten kristalliserades i etanol och man erhöll 8,55 g (80%) av den åsyftade föreningen. Smältpunkt 62 - 64oC.
Analys - % C % H % F % N beräknat för C23H2~F~N3O: 64,63 4,01 17,78 9,83 64,71 4,13 17,74 9,63 Den som utgångsmaterial använda föreningen 1- [4- (z-brometoxia) -feny1] -1-feny1-3, 3 , s-trifluor-z- (4- funnet: 10 15 20 25 30 35 40 29 450 250 -fluorfenyl)-propen framställdes med tillämpning av det i exemplen 1 och 7 beskrivna förfarandena på följande sätt: 4'-fluor-2,2,2-trifluoracetofenon (F.E.
Herkes o.a.: J. Org. Chem. 32, 1311 - 1318 /1967/) omsat- tes med bensyl-trifenyl-fosfoniumklorid i närvaro av en etanollösning av natriumetoxid._]-fenyl-3,3,3-trifluor-2- -(4-fluorfenyl)-propen erhölls i ett utbyte av 91%. Kok- punkt 110 - 114°C/0,2 mm Hg, smältpunkt 43 - 45oC.
Analys - % C % H % F beräknat för C15H10F~: 67,67 3,79 28,54 funnet: 67,83 3,90 28,33 Denna förening hydrerades i närvaro av en katalysator (palladium-på-kol) och man erhöll 1-fenyl- -3,3,3-trifluor-2-(4-fluorfenyl)-propan i ett utbyte av 91,7%. xokpunkt 100 - 1o4°c/0,2 mm Hg; n2° = 1,498o.
D Analys - % C % H % F beräknat för C15H12F~: 67,16 4,51 28,33 funnet: 67,30 4,68 28,18 Ovannämnda produkt bromerades i koltetra- klorid och den bromerade föreningen kristalliserades i etanol. 1-brom-1-fenyl-3,3,3~trifluor-2-(4-fluorfenyl)- -propan erhölls i ett utbyte av 48,2%, smältpunkt 144 - 14e°c.
Analys - % C % H % Br % F beräknat för C15H11BrFq: 51,90 3,19 23,02 21,89 funnet: 51,70 3,18 23,06 22,03 Den bromerade föreningen omsattes med anisol i närvaro av aluminiumtriklorid. Den så erhållna 1-fenyl- -3,3,3-trifluor-2-(4-fluorfenyl)-1-(4-metoxifenyl)-propa- nen (blandning av isomerer) kristalliserades i isopropan- 01. Utbyte 79,a%. smältpunkt 152 - 1s7°c.
Analys - _ % C % H % F beräknat för C22H19FrO: 70,58 4,85 20,30 70,80 4,78 20,40 Ovannämnda förening upphettades med pyri: funnet: dinhydroklorid och produkten 1-fenyl-3,3,3-trifluor-2-(4- -fluorfenyl)-1-(4-hydroxifenyl)-propan omsattes direkt utan rening med 1,2-dibrometan i närvaro av kaliumhydroxid under upphettning. Man erhöll 1-[4-(2-brometoxi)-fenyl]Ä -1-fenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fluorfenyl)-propan som kris- 10 15 20 25 30 35 40 450 250 30 talliserades i isopropanol. 15 - 20 ml isopropanol använ- des för 1 g råprodukt. Den första fraktionen (blandning av isomerer) smälte vid 170 - 175°C.
Analys - % C % H % Br % F beräknat för c2.H19BrF,o= 59,11 4,10 17,10 16,26 58,88 4,21 16,96 16,50 Moderluten indunstades till torrhet och den funnet: fasta substansen kristalliserades i bensen. Man använde 5 ml bensen per 1 g fast substans. Den erhållna andra frak- tionen (blandning av isomerer) smälte vid 100 - 11000.
Analys - % C % H % Br % F beräknat för C23H19BrFnO: 59,11 4,10 17,10 16,26 funnet: 58,96 4,07 17,05 16,32 De ovannämnda båda fraktionerna kombinera- des och kokades med 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-bensoki- non i 25 timmar på sätt som angives i exempel 7. Produk- ten kristalliserades i etanol och man erhöll 1-[4-(2-brom- etoxi)-fenyl]-1-fenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fluorfenyl)-pro- pen i ett utbyte av 66,5%. Smältpunkt 115 - 118oC.
Analys - % C % H % Br % F beräknat för C23H17BrFn0: 59,37 3,68 17,17 16,33 funnet: 59,48 3,87 17,19 16,51 Exempel 16 Framställning av 1-[4-(2-aminoetoxi)-fenyl]- -1-fenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fluorfenyl)-propen.
En lösning av 8,54 9 (zo nnol) 1-[4-(2-nzi- doetoxi)-fenyl]-1-fenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fluorfenyl)- -propen (framställd på sätt som angives i exempel 15) i 170 ml metanol hydrerades i ungefär en timme i närvaro av 0,9 g katalysator (5% palladium-på-kol). Lösningen induns- tades och produkten kristalliserades i hexan. Man erhöll 4,51 g (56,4%) av rubrikföreningen (med rubrikföreningen avses i förevarande sammanhang den i rubriken till ifrå- gavarande avsnitt angivna föreningen). Smältpunkt 83 -_ s9°c.
Analys - % C % H % F % N beräknat för C23H19FnNO: 68,82 4,77 18,93 3,49 funnet: 68,94 4,99 18,83 3,33 Exempel 17 Framställning av 1-fenyl~3,3,3-trifluor-2- 10 15 20 25 30 35 40 31 450 250 -(4-fluorfenyl)-1-[4-(2-morfolinoetoxi)-fenyl]-propen. 3,25 g (7 mmol) 1-[4-(2-brometoxi)-fenyl]- -1-fenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fluorfenyl)-propen (fram- ställd på sätt som angives i exempel 15) omsattes med mor- forlin på sätt som angives i exempel 1. Produkten kris- talliserades i hexan och man erhöll 2,5 g (75,7%) av den åsyftade föreningen. Smältpunkt 67 - 69°C.
Analys - % C % H % F % N beräknat för C¿7H25FqNO2: 68,78 5,35 16,12 2,97 funnet: 68,62 5,94 16,40 3,14 Exempel 18' Framställning av 2-fenyl-3,3,3-trifluor-1- -(4-fluorfenyl)-1-[4-(2-morfolinoetoxi)-fenyl]-propen. 3,25 g (7 mmol) 1-[4-(z-brometoxi)-feny1]- -2-fenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorfenyl)-propen omsattes med morfolin på sätt som angives i exempel 1. Produkten kristalliserades i hexan och man erhöll 3,03 g (92%) av den âsyftade föreningen. Smältpunkt 95 - 96oC.
Analys - % C % H % F % N beïäknat för C27H25FuNO22 68,78 5,35 16,12 2,97 funnet: 68,96 5,83 15,98 3,00 Den som utgångsmaterial använda föreningen 1-[4-(2-brometoxi)~feny1]-2-fenyl-3,3,3-trif1uor-1-(4- -fluorfenyl)-propen framställdes enligt det i exempel 1 beskrivna förfarandet pà följande sätt: 2,2,2-trifluoracetofenon omsattes med tri- fenyl-(4-íluorbensyl)-fosfoniumklorid (R.A. Jones: Aust- ralian J.Chem. 18, 903 - 906 /1965/) i etanol i närvaro av natriumetoxid. Man erhöll 2-fenyl-3,3,3-trifluor-1- -(4-fluorfenyl)-propen i ett utbyte av 90%. Kokpunkt 105 - 1o7°c/0,2 mm Hg, smältpunkt 35 - 41°c.
Analys - % C % H % F beräknat föf C15H10Fu2 67,67 3,79 28,54 funnet: 67,58 3,95 28,50 .
Ovannämnda produkt hydrerades med en kata- lysator (palladium-på-kol) och man erhöll 2-fenyl-3,3,3- -trifluor-1-(4-fluorfenyl)-propan 1 ett utbyte av 94%. xokpunkt 95 - 1oo°c/0,3 mm ng.
Analys - % C % H % F beräknat för C15H1¿Fr: 67,16 4,51 28,33 funnet: 67,22 4,73 28,40 10 15 20 25 30 35 40 450 250 32 Den erhållna produkten bromerades i koltet- raklorid och den så bildade produkten 1-brom-2-fenyl-3,3,3- -trifluor-1-(4~fluorfenyl)-propan kristalliserades i eta- nol. Man använde 3,5 ml etanol per 1 g av den fasta sub- stansen. Den erhållna första fraktionen (en blandning av isomerer) smälte vid 143 - 145°C.
Analys - % C % H % Br % F beräknat för c15u11BrF,= 51,90 3,19 _23,o2 21,89 funnet; 51,91 3,13 22,92 22,06 Moderluten indunstades till ungefär en tred- jedel av sin ursprungliga volym. Den erhållna andra frak- tionen (en blandning av isomerer) smälte vid 69 - 76oC.
Analys - % C % H % Br % F bëräkflat C15H11BIFQZ funnet: 51,74 3,33 23,08 22,02 Det totala utbytet uppgick till 76%.
Ovannämnda fraktioner kombinerades och om- sattes med anisol i närvaro aluminiumtriklorid. Den så erhållna produkten 2-fenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorfen- yl)-1-(4-metoxifenyl)-propan omkristalliserades i etanol.
Man använde 4 mg etanol per 1 g fast substans. Den första fraktionen (en blandning av isomerer) smälte vid 120 - 127°c. i Analys - % C % H % F beräknat för CZZHIBFHO: 70,58 4,85 20,30 70,81 5,01 20,35 Moderluten koncentrerades till ungefär 1/6 funnet: av sin ursprungliga volym. Den erhållna andra fraktionen (en blandning av isomerer) smälte vid 84 - 95°C.
Analys - % C % H % F beräknat för C22H18F§O: 70,58 4,85 20,30 funnet: 70,72 4,92 20,18 Det totala utbytet uppgick till 78,8%.
De ovannämnda fraktionerna (blandningar av isomerer) kombinerades och kombinationen upphettades med pyridin-hydroklorid. Den så erhållna råprodukten 2-fenyl- -3,3,3-trifluor-1-(4-fluorfenyl)-1-(4-hydroxifenyl)-propan omsattes direkt och utan rening med 1,2-dibrometan i när- varo av kaliumhydroxid. Den så erhållna produkten 1-[4-(2- -brometoxi)-fenyl]-2-fenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorfenyl)- 10 15 20 25 30 35 40 33 450 250 -propan kristalliserades i etanol. 4 ml etanol användes per 1 g fast substans. Den första fraktionen (en bland- ning av isomerer) smälte vid 119 - 123OC.
Analys - % C % H % Br % F beräknat för C¿3H1gBrFqO: 59,11 4,10 17,10 16,26 funnet: 59,30 4,16 17,03 16,26 Moderluten indunstades till ungefär hälf- ten av sin ursprungliga volym. Den erhâllna andra frak- tionen (en blandning av isomerer) smälte vid 72 - 74°C.
Analys - % C % H % Br % F beräknat för C23H19BrF(O: 59,11 4,10 17,10 16,26 funnet: 59,27 4,30 17,13 16,36 Ovannämnda fraktioner (blandningar av iso- merer) kombinerades och kombinationen omsattes med 2,3- -diklor-5,6-dicyano-1,4-bensokinon i bensen under kok- ning på sätt som angives i exempel 7; Reaktionsblandning- en bearbetades på sätt som angives i exempel 7 och pro- dukten kristalliserades i isopropanol. Man erhöll 1-[4- -(2-brometoxi)-fenyl]-2-fenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluor- fenyl)-propen i ett utbyte av 58,4%. Smältpunkt 142 - 144°c.
Analys - % C % H % Br % F beräknat för C23H17BrFrO: 59,37 3,68 17,17 16,33 funnet: 59,20 3,90 17,36 16,20 Exemgel 19 'Framställning av 1-[4-(2-dimetylamino-et- oxi)-fenyl]-1-fenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-metoxifenyl)-prOpen- 0,39 g (0,017mol) natrium löstes i 3,12 g (35 mmol) 2-dimetylamino-etanol. Till lösningen sattes 3,15 g (8,5 mmol) 1-fenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorfenyl)- -2-(4-metoxifenyl)-propen och blandningen upphettades vid 150 - 155oC i en timme. Reaktionsblandningen kyldes, ut- späddes med 200 ml eter, tvättades med vatten till neutra- litet, torkades och indunstades. Indunstningsåterstoden löstes i 30 ml hexan, lösningen filtrerades och filtratet indunstades. Man erhöll 3,39 g (90%) 1-[4-(2-dimetylamino- -etoxi)-fenyl]-1-fenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-metoxifenyl)- -propen i form av en hartsartad substans. Denna utgjordes av en blandning av Z- och E-isomererna 3:4. 10 15 20 25 30 35 40 450 250 M Analys - % C % H % F % N beräknat för C2GH25F3N02: 70,73 5,94 12,91 3,17 funnet: 70,65 6,07 14,03 3,26 1-fenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorfenyl)-2- -(4-metoxifenyl)-propen (som användes som utgângsmate- rial) framställdes enligt exempel 1 på följande sätt: 4'-metoxi-2,2,2-trifluoracetofenon (R.
Fuchs: J. Org. Chem. 22, 993 - 994 /1957/) omsattes med trifenyl-(4-fluorbensyl)-fosfoniumklorid (se exem- pel 18) i etanol i närvaro av natriumetoxid. Man erhöll 3,3,3-trifluor-1-(4-fluorfenyl)-2-(4-metoxifenyl)-prop- en i ett utbyte av 87%. Kokpunkt 138 - 142°C/0,5 mm Hg.
Analys - % C % H % F beräknat för C1;H12FqO: 64,86 4,08 25,65 funnet: 65,03 4,27 25,40 Ovannämnda förening hydrerades i närvaro av en katalysator (palladium-på-kol) och man erhöll 3,3,3-trifluor-1-(4-fluorfenyl)-2-(4-metoxifenyl)-propan 1 ett utbyte av 93%. Kokpunkt 134 - 13s°c/0,4 mm Hg, n2° = 1,5o7o.
D Analys - % C % H % F beräknat C15H1L|FQOZ funnet: 64,60 4,85 25,35 Ovanstående förening bromerades i koltetra- klorid. Produkten kristalliserades i hexan och man erhöll 1-brom-3,3,3~trifluor-1-(4-fluorfenyl)-2-(4-metoxífenyl)- -propan (blandning av isomerer) i ett utbyte av 49%. smäitpunkt 73 - 94°c.
Analys - % C % H % Br % F beräknat för C15H13BrFuO: 50,95 3,47 21,19 20,15 funnet: 50,82 3,60 21,11 20,30 Ovannämnda förening omsattes med bensen i närvaro av aluminiumtriklorid och den så erhållna produk- ten 1-fenyl-3,3,3-trifluor~1-(4-fluorfenyl)-2-(4-metoxif fenyl)-propan kristalliserades i isopropanol. Man använde 5 ml isopropanol per 1 g fast substans. Den första frak- tionen (blandning av isomerer) smälte vid 126 - 1450C.
Analys - % C % H % F beräknat för C22H1@F~O: 70,58 4,85 20,30 funnet: 70,77 4,67 20,45 10 15 20 25 30 35 40 35 450 250 Moderluten indunstades till en femtedel av sin ursprungliga volym. Den så erhållna andra fraktionen (en blandning av isomerer) smälte vid 102 - 110oC.
Analys - % C % H % F beräknat fÖlT Cggfll gFqÛ: 70,58 4,85 20,30 funnet: 70,65 4,80 20,51 De båda ovannämnda fraktionerna kombinera- des och kombinationen omsattes med 2,3-diklor-5,6-dicya- no-1,4-bensokinon på sätt som angives i exempel 7 i 120 timmar under kokning. Produkten kristalliserades i iso- propanol. Man erhöll 1-fenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluor- fenyl)-2-(4-metoxifenyl)-propen i ett utbyte av 62%. smältpunkt 113 - 12o°c.
Analys - % C % H % F beräknat för C22H16F~O: 70,96 4,33 20,41 funnet: 71,17 4,48 20,70 Exemgel 20 Framställning av 1-[4-(2-dimetylamino-et- oxi)-fenyl]-2-fenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-metoxifenyl)- -propen. 0,46 g (0,02 mol) natrium löstes i 4,5 g (50 mmol) 2-dimetylamino-etanol. Till lösningen sattes 3,72 g (10 mmol) 2-fenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-f1uorfenyl)- -1-(4-metoxifenyl)-propen. Blandningen upphettades vid 150 - 155°C i en timme, varefter man förfor på sätt som angives i exempel 19. Man erhöll 3,95 g (89,6%) 1-[4-(2- -dimetylamino-etoxi)-fenyl]-2-fenyl-3,3,3-trifluor-1-(4- -metoxifenyl)-propen i form av en hartsartad substans.
Produkten utgjordes av en blandning av Z- och E-isomerer- na 9:1.
Analys - % C % H % F % N beräknat för C26H26F3NO2: 70,73 5,94 12,91 3,17 funnet: 70,50 6,11 12,73 2,91 Den som utgångsmaterial använda föreningen 2-fenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorfenyl)-1-(4-metoxifenyl)- -propen framställdes på följande sätt: 2-fenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorfenyl)-1- -(4-metoxifenyl)-propan (framställd på sätt som angives i exempel 18) omsattes med 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4- -bensokínon under kokning i 8 timmar på sätt som angives 10 15 20 25 30 35 40 450 250 36 i exempel 7. Reaktionsblandningen bearbetades och produk- ten kristallisèrades i etanol. Man erhöll 2-fenyl-3,3,3- -trifluor-1-(4-fluorfenyl)-1-(4-metoxifenyl)-propen i ett utbyte av 51%. smältpunkt 52 - s6°c.
Analys - % C % H % F beräknat för C22H15FqO: 70,96 4,33 20,41 funnet: 71,22 4,51 20,54 Exemgel 21 Framställning av 1-[4-(2-dimetylamino-et- oxi)-fenyl]-1-fenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-hydroxifeny1)- -propen-hydroklorid. 0,76 g (1,62 mmol) 1-[4-(2-aimety1amino-et- oxi)-fenyl]-1-fenyl-3,3,3-trifluor-2-[4-(metoxi-metoxi)- -fenyl]-propen löstes i 8 ml av en 1% lösning av HCl i metanol. Lösningen upphettades i 0,5 timmar, indunsta- des och produkten kristalliserades i isopropanol. Man er- höll 0,56 g (74%) av den åsyftade produkten. Smältpunkt 196 - 22o°c.
Analys - % C % H % Cl % F % N beräknat för C25H¿5ClF3NO2: 64,72 5,43 7,64 12,29 3,02 funnet: 64,51 5,31 7,49 12,51 2,84 Den som utgångsmaterial använda föreningen 1-[4-(2-dimetylamino-etoxi)-fenyl]-1-fenyl-3,3,3-trifluor- -2-[4-(metoxi-metoxi)-fenyl]-propen framställdes på föl- jande sätt: En blandning av 18,72 g (50 mmol) 1-fenyl- -3,3,3-trifluor-1-(4-fluorfenyl)-2-(4-metoxifenyl)-propan (framställd på sätt som angives i exempel 19) och 56 g pyridinhydroklorid upphettades vid ZOOOC i 3 timmar, varpå man förfor på sätt som angives i exempel 1. Den så erhåll- na râprodukten 1-fenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorfenyl)-2- -(4-hydroxifenyl)~propan löstes i 70 ml bensen, varpå 6,44 (80 mmol) klormetyleter och 6 g (300 mmol) pulverformig natriumhydroxid tillsattes. Blandningen kokades i en tim- me, varpå den utspäddes med 100 ml bensen, tvättades till neutralitet med en 20% vattenlösning av ammoniumklorid, torkades och indunstades. Indunstningsåterstoden kristal- liserades i isopropanol och man erhöll 12,54 g (62%) 1-fe- nyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorfenyl)-2-[4-(metoxi-metoxi)- -fenyl]-propan. Smältpunkt 96,5 - 99oC. 10 15 20 25 30 35 40 37 450 250 Analys - % C % H % F beräknat för Cg 3H2gFq022 4,99 funnet: 68,45 5,07 18,73 Av ovanstående förening kokades 12,13 g (30 mmol) tillsammans med 13,62 g (60 mmol) 2,3-diklor- -5,6-dicyano-1,4-bensokinon i bensen i 120 timmar. Reak- tionsblandningen bearbetades på sätt som angives i exem- pel 7 och produkten kristalliserades i isopropanol. Man erhöll 3,38 g (28%) 1-fenyl-3,3,3-trifluor~1-(4-fluorfen- yl)-2-[4-(metoxi-metoxi)-fenyl]-propen. Smältpunkt 85 - ss°c.
Analys - ' % C % H % F bêräknat cggfllgFqozi funnet: 68,78 4,65 18,81 0,09 g (0,004 mol) natrium löstes i 0,89 g (10 mmol) 2-dimetylamino-etanol. 0,80 g (2 mmol) av den angivna föreningen tillsattes och blandningen omsattes på sätt som angives i exempel 19. Man erhöll 0,76 g (so,6%) 1-[4-<2-aimecylamino-etoxi)-feny1]-1-feny1-3,3,3- -trifluor-2-[4-(metoxi-metoxi)-fenyl]-propen i form av en hartsartad substans. Denna kan användas i det efterföljan- de steget utan rening.
Exemgel 22 Framställning av 1-[4-(2-dimetylamino-et- oxi)-fenyl]-2-fenyl-3,3,3-trif1uor-1-(4-hydroxifenyl)- -propen. 2,06 g (4,56 mmol) 1-(4-bensyloxifenyl)-1- -[4-(2-dimetylamino-etoxi)-fenyl]~2-fenyl-3,3,3-trifluor- -propen löstes i 45 ml ättiksyra och hydrerades i närva- ro av 0,5 g katalysator (10% palladium-på-kol). Lösning- en indunstades och indunstningsåterstoden kristallisera- des i eter. Man erhöll 0,77 g (39,5%) av den åsyftade föreningen. Smältpunkt 149 - 155oC.
Analys - % C % H % F % N _ beräknat för C25H2~F3N02: 70,24 5,66 13,33 3,28 funnet: 69,92 6,12 13,28 3,38 Den som utgångsmaterial använda föreningen 1-(4-bensyloxifenyl)-1-[4-(2-dimetylamino-etoxi)-fenyl]- -2-fenyl-3,3,3-trifluor-propen framställdes på följande Sätt: 10 15 20 25 30 35 40 450 250 38 2-fenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorfenyl)-1- -(4-metoxifenyl)-propan (framställd på sätt som angives i exempel 18) omsattes med pyridin-hydroklorid på sätt som angives i exempel 1 och den så erhållna produkten 2-fenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorfenyl)-1-(4-hydroxifen- yl)-propan omsattes med bensylklorid i etanollösning i närvaro av natriumhydroxid. Produkten kristalliserades i etanol och man erhöll 1-(4-bensyloxifenyl)~2-fenyl- -3,3,3-trifluor-1-(4-fluorfenyl)Lpropan i ett utbyte av 64%. smältpunkt 104 - 125°c.
Analys - % C % H % F beräknat för C28H22F10: 74,65 4,92 16,87 funnet: 74,82 4,68 16,92 Denna förening omsattes med 2,3-diklor- -5,6-dicyano-1,4-bensokinon i 6 timmar på sätt som an- gives i exempel 7. Den erhållna produkten kristallise- rades i etanol och man erhöll 1-(4-bensyloxifenyl)-2- -fenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorfenyfl-propeni ett utby- te av 24,s%. smältpunkt 111 - 114°c.
Analys - % C % H % F befäknat cggflggFqoå funnet: 75,17 4,81 16,91 Denna förening omsattes med en lösning av 2-dimetylamino-etanol och natrium på sätt som angives i exempel 19. Den så erhållna produkten 1-(4-bensyloxifen- y1)-1-[4-(2-dimetylamino-etøxi)-fenyl]-2-feny1-3,3,3- -trifluor-propen kan användas i efterföljande steg utan rening.
Exempel 23 Framställning av treo-1,2-difenyl-3,3,3- -trifluor-1-[4-(metoxi-metoxi)-fenyl]-propan. 2 g (50 mmol) natriumhydroxid och 4 g (50 mmol) klormetyleter sattes till en lösning av 10,26 g (30 mmol) treo-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-hydroxiy fenyl)-propan (framställd på sätt som angives i exempel 1) i 40 ml bensen. Blandningen kokades i en timme, varpå reaktionsblandningen utspäddes med 100 ml bensen, tvät- _tades med en 20% vattenlösning av ammoniumklorid, torka- des och indunstades. Indunstningsåterstoden kristallise- rades i isopropanol och man erhöll 7,45 g (64,2%) av den 10 15 20 25 30 35 40 39 450 250 âsyftade föreningen. Smältpunkt 100 - 103oC.
Analys - I % C % H % F beräknat för C23H21F3O¿: 71,49 5,48 14,75 funnet: 71,72 5,71 14,91 Exemgel 24 Framställning av treo-1-[4-(2,3-epoxiprop- oxi)-fenyl]-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-propan. 0,48 g (12 mmol) natriumhydroxid och 9,2 g (100 mmol) 1,2-epoxi-3-klorpropan sattes till en lösning av 3,42 g (10 mmol) treo-1,2-difenyl-3,3,3~trifluor-1- -(4-hydroxifenyl)-propan (framställd på sätt som angives i exempel 1) i 40 ml etanol och blandningen kokades i en timme. Reaktionsblandningen indunstades, n-butanol sattes till återstoden, varpå blandningen indunstades på nytt.
Indunstningsåterstoden löstes i 30 ml diklormetan, tvät- gtades med vatten, torkades och indunstades. Återstoden kristalliserades i metanol och man erhöll 2,85 g (71,6%) av den åsyftade föreningen. Smältpunkt 113 - 116°C.
Analys - % C % H % F beräknat för C2uH21F3O2: 72,35 5,31 14,31 funnet: 72,26 5,14 14,47 ExemEel 25 Framställning av erytro-1-[4-(2,3-epoxiprop- oxi)-fenyl]-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-propan. 4,28 g (12,5 mmol) erytro-1,2-difeny1-3,3,3- -trifluor-1-(4-hydroxifenyl)-propan (framställd på sätt som angives i exempel 1) omsattes med 1,2-epoxi-3~klorprop- an i närvaro av natriumhydroxid på sätt som angives i exempel 24. Produkten omkristalliserades två gånger i me- tanol och man erhöll 2,18 g (44%) av den åsyftade fören- ingen. smäitpunkt 115 - 11s°c.
Analys - 2 % C % H % F beräknat för C2~H21F3O2: 72,35 5,31 14,31 funnet: 72,18 5,46 14,37 Exempel 26 Framställning av (E)-1-[4-(2,3-epoxiprop- oxi)-fenyl]-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-propen. 0,29 g (12 mmol) natriumhydrid sattes till en lösning av 3,40 g (10 mmol) (E)-1,2-difenyl-3,3,3- ~trifluor-1-(4-hydroxifenyl)-propen i 30 ml torr bensen 10 15 20 25 30 35 40 450 250 40 och blandningen omrördes i 0,5 timmar, varpå 1,39 g (15 mmol) 1,2-epoxi-3-klorpropan tillsattes. Blandningen upphettades i 5 timmar, varpå den utspäddes med 70 ml bensen, tvättades med vatten, torkades och indunstades.
Aterstoden kristalliserades i metanol och man erhöll 2,46 g (62%) av den åsyftade produkten. Smältpunkt 73,5 - 7s°c.
Analys - % C % H % F beräknat för C2rH15F30: 72,72 4,83 14,38 72,89 4,88 14,61 (E)-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-hyd- roxifenyl)-propen (använd som utgångsmaterial) framställ- des pâ följande sätt: funnet: 2,2 g (55 mmol) natriumhydroxid och 6,9 g (55 mmol) bensylklorid sattes till en lösning av 15,4 g (45 mmol) 1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-hydroxifenyl)- -proban (framställd på sätt som angives i exempel 1) i 75 ml etanol. Den så erhållna blandningen kokades i en timme, varpå den utspäddes med 300 ml vatten, neutrali- serades med en 1-normal vattenlösning av HCl och extra- herades med 200 ml kloroform. Den organiska fasen tvät- tades med vatten, torkades och indunstades och återsto- den kristalliserades i etanol. Man erhöll 17 g (86,6%) produkt. smältpunkt 94 - 11s°c.
Analys - % C % H % F beräknat för C2BH23F3O: 77,76 5,36 13,18 funnet: 77,95 5,44 13,42 En blandning av 16,42 g (38 mmol) av ovan- nämnda produkt, 17,25 g (76 mmol) 2,3-diklor-5,6-dicyano- -1,4-bensokinon och 80 ml bensen kokades i två timmar, varpå man förfor på sätt som angives i exempel 7. Produk- ten kristalliserades i etanol och man erhöll 6,21 g (38%) (E)-1-(4-bensyloxifenyl)-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-prop- en. smältpunkt 128 - 129°c. v Analys - % C % H % F beräknat för C2@H21F3O: 78,13 4,92 13,24 funnet: 78,34 5,10 13,24 NMR-spektrum för produkten bekräftar den antagna strukturformeln. 6,02 g (14 mmol) av ovannämnda produkt hyd- 10 15 20 25 30 35 40 41 450 250 rades i en blandning av metanol och tetrahydrofuran 1:1 i närvaro av en katalysator (5% palladíum-på-kol). Lösning- en indunstades och återstoden kristalliserades i en bland- ning av kloroform och hexan 1:2. Man erhöll 3,50 g (73,5%) (E)-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-hydroxifenyl)-propen. smältpunkt 113 - 12o°c.
Analys - % C % H % F beräknat för C21H15F3O: 74,11 4,44 16,75 funnet: 74,17 4,85 16,53 Exemgel 27 Framställning av 1-[4-(2,3-epoxipropoxi)- -fenyl]-1-fenyl-3,3,3-trif1uor-2-(4-klorfenyl)-propan. 0,8 g (20 mmol) natriumhdyroxid och 14,8 g (160 mmol) 1,2-epoxi-3-klorpropan sattes till en lösning av 6,03 g (16 mmol) 1-fenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-hydroxi- fenyl)-2-(4-klorfenyl)-propan i 60 ml metanol. Blandning- en kokades i två timmar, varpå den bearbetades på sätt som angives i exempel 25. Produkten kristalliserades i metanol och man erhöll 4,44 g (64%) av den åsyftade för- eningen. Smältpunkt 141 - 144OC.
Analys - % c % H % cl % F beräknat för C2tH20ClF3O2: 66,59 4,66 8,19 13,17 66,71 5,05 8,35 13,29 1-fenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-hydroxifenyl)- funnet: -2-(4-klorfenyl)-propan (som användes som utgångsmaterial) framställdes enligt exempel 1 på följande sätt: 4'-klor-2,2,2-trifluoracetofenon (R. Fuchs, J. Org. Chem. 22, 993 - 994 /1957/) omsattes med bensyl- -trifenylfosfoniumklorid i närvaro av en etanollösning av natriumetoxid. Produkten kristalliserades i hexan. Man erhöll 1-fenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-klorfenyl)~propen i ett utbyte av 68%. smältpunkt 63 - 66°c.
Analys - % C % H % Cl % F beräknat för C15H10ClF3: 63,75 3,57 12,54 20,16 63,91 3,81 12,37 20,03 Ovannämnda produkt hydrerades i ättiksyra funnet: i närvaro av en katalysator (10%palladium-på-kol) och man erhöll 1-fenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-klorfenyl)-propan 1 ett utbyte av set. xokpunkt 118 - 12o°c/0,4 mm ng, nå" = 1,523o_ 10 15 20 25 30 35 40 450 250 42 Analys - % C % H % Cl % F beräknat för c;5n12c1F,= 63,28 4,25 12,45 20,02 funnet; 63,51 4,40 12,38 19,93 Den ovannämnda produkten bromerades i kol- tetraklorid och bromderivatet kristalliserades i hexan. 1-brom-1~feny1-3,3,3-trifluor-2-(4-klorfenyl)-propan er- hölls 1 ett utbyte av 45,32. smältpunkt 143 - 14e°c.
Analys - % C % H % Br % Cl % F beräknat för C15H11BrClF3: 49,55 3,05 21,98 9,75 15,68 funnet: 49,68 3,15 22,03 9,71 15,53 Ovannämnda produkt omsattes med anisol i närvaro av aluminiumtriklorid och den så erhållna produk- ten 1-fenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-klorfenyl)-1-(4-metoxi- I fenyl)-propan kristalliserades i isopropanol. Utbyte 66%. smältpunkt 164 - 171°c.
Analys - % C % H % Cl % F beräknat för C22H1BClF3O: 67,61 4,64 9,07 14,58 67,75 4,70 9,01 14,45 Den ovannämnda produkten omsattes med pyri- din-hydroklorid till 1-fenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-hydr0xi- fenyl)-2-(4-klorfenyl)-propan. Denna användes i det ef- funnet: terföljande steget utan rening.
Exempel 28 Framställning av treo-1-[4-(2-dimetylamino- -etoxi)-fenyl]-1,2-difenyl-3,3,3-trif1uor-propan-hydro- klorid. ' En blandning av 6,84 g (20 mmol) treo-1,2- -difenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-hydroxifenyl)-propan (fram- ställd pà sätt som angives i exempel 1), 0,6 g (24 mmol) natriumhydrid och 60 ml torr xylen omrördes i 0,5 timmar, varpå 7,2 ml av en 4,16 molar xylenlösning av 2-dimetyl- aminoetylklorid (30 mmol) tillsattes. Reaktionsblandning- en upphettades i två timmar, varpå den indunstades. Åter- stoden blandades med 10 ml av en 9,36% lösning av HCl i metanol och lösningsmedlet indunstades. Återstoden kris- talliserades i isopropanol och man erhöll 5,76 g (64%) av den âsyftade föreningen. Smältpunkt 229 - 231°C.
Analys - % C % H % Cl % F % N beräknat för C25H27ClF3NO: 66,74 6,05 7,88 12,67 3,11 funnet: 66,47 6,03 7,96 12,86 3,00 10 15 20 25 30 35 40 43 450 250 Exempel 29 Framställning av treo-1,2-difenyl-3,3,3- -trifluor-1-[4-(2-morfolinoetoxi)-fenyl]-propan. 3,42 g (10 mmol) treo-1,2-difenyl-3,3,3- -trifluor-1-(4-hydroxifenyl)-propan (framställd på sätt som angives i exempel 1) omsattes i xylen med natrium- hydrid och därefter med 2-kloretylmorfolin på sätt som angives i exempel 28. Produkten kristalliserades i hex- an och man erhöll 3,12 g (§8,5%) av den önskade fören- ingen. Smältpunkt 87 - 89°C.
Analys - % C % H % F % N beräknat för C27H2@F3NO2: 71,19 6,20 12,51 3,08 funnet: 71,41 6,48 12,35 3,01 Exempel 30 Framställning av (E)-1,2-difenyl-3,3,3- -trifluor-1-[4-(2-pyrrolidinoetoxi)-fenyl]-propen. 2,72 g (8 mmol) (E)-1,2-difenyl-3,3,3-tri- fluor-1-(4-hydroxifenyl)-propen (framställd på sätt som angives i exempel 26) omsattes i xylen med natriumhydrid och därefter med 2-kloretyl-pyrrolidin på sätt som angi- ves i exempel 26. Produkten kristalliserades i hexan och man erhöll 2,15 g (61,4%) av den önskade produkten. Smält- punkt 84,5 - as°c.
Analys - % C % H % F % N beräknat för C27H25F3NO: 74,12 5,99 13,03 3,20 funnet: 74,40 6,11 13,15 3,15 Exempel 31 Framställning av 1-[4-(2-dimetylamino-et- oxi)-fenyl]-3,3,3-trifluor-1,2-bis-(4-metoxifenyl)-prop- en. 0,46 g (0,02 mol) natrium löstes i 3,56 g (40 mmol) 2-dimetylamino-etanol och 4,02 g (10 mmol) 1- -(4-fluorfenyl)-3,3,3-trifluor-1,2-bis-(4-metoxifenyl)- -propen sattes till blandningen, varpå denna upphettades vid 170oC i en timme. Reaktionsblandningen kyldes, ut- späddes med 200 ml eter, tvättades med vatten till neutra- litet, torkades och indunstades därefter. Återstoden om- kristalliserades i 45 ml hexan och man erhöll 3,43 g (73%) av den âsyftade föreningen. Smältpunkt 77 - 79°C. 10 15 20 25 30 35 40 450 250 44 Analys- ac sn %F sn beräknat för C27H2@F3N03: 68,92 5,78 12,11 2,98- funnet: 68,97 5,85 12,10 2,99 1-(4~fluorfenyl)-3,3,3-trifluor-1,2-bis- -(4-metoxifenyl)-propen (som användes som utgångsmate- rial) framställdes på följande sätt: 20 g (0,15 mol) vattenfri aluminiumtri- klorid sattes till en lösning av 56,6 g (0,15 mol) 1- -brom-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorfenyl)-2-(4-metoxifenyl)- propan (framställd på sätt som angives i exempel 19) i 570 ml anisol vid 6°C under omrörning. Reaktionsbland- ningen fick stå vid rumstemperaturen över natten, var- på den hälldes i en blandning av 600 g krossad is och 100 ml av en 36% vattenlösning av HCl. Den så erhållna blandningen extraherades med 500 ml kloroform. Den orga- niska lösningen tvättades med en vattenlösning av nat- riumvätekarbonat och med vatten, torkades och lösnings- medlet förångades. Den torra återstoden kristallisera- des i 240 ml isopropanol, varigenom man erhöll 34,6 g (57%) 1-(4-fluorfenyl)-3,3,3-trifluor-1,2-bis-(4-metoxi- fenyl)-propan. Smältpunkt 132 - 135°C.
Analys - % C % H % F beräknat för C23H2°FqO¿: 68,31 4,99 18,79 funnet: 68,45 5,14 18,63 Till en lösning av 12,13 g (30 mmol) av den ovan angivna produkten i 60 ml torr bensen sattes 13,62 g (60 mmol) 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-bensokinon och bland- ningen omrördes och kokades i 16 timmar, varpå man förfor på sätt som angives i exempel 7. Den råa produkten kris- talliserades i 40 ml isopropanol och man erhöll 8,75 g (72,5%) 1-(4-fluorfenyl)-3,3,3-trifluor-1,2-bis-(4-met- oxifenyl)-propen. Smältpunkt 75 - 77°C.
Analys - % C % H % F beräknat för C13H1aFrO2: 68,65 4,51 18,89 funnet: 69,07 4,57 19,03 Exemgel 32 Framställning av 1-[4-(2-dimetylamino-etoxi)- -fenyl]-3,3,3-trifluor-1,2-bis-(4-hydroxifenyl)-propen-hyd- roklorid.
Till en lösning av 4,0 g (7,47 mmol) 1-[4-(2- 10 15 20 25 30 35 mi Ü 450 250 -dimetylamino-etoxi)-fenyl]-3,3,3-trifluor-1,2-bis-(4-met- oximetoxi-fenyl)-propen i 40 mlmetanolsattes 10 ml av en 9% metanollösning av HCI. Blandningen kokades i en timme, varpå lösningen indunstades till torrhet. Återstoden kris- talliserades i etanol och man erhöll 2,67 g (74,4%) av den önskade föreningen. Smältpunkt 256 - 262°C.
Analys - % C % H % Cl % F % N beräknat för C25H25ClF3NO3: 62,57 5,25 7,39 11,88 2,92 funnet: 62,61 5,52 7,62 11,69 2,81 1-[4-(2-dimetylamino-etoxi)-fenyl]-3,3,3- -trifluor-1,2-bis-(4-metoximetoxi-fenyl)-propen (använd som utgângsmaterial) framställdes på följande sätt: En blandning av 18,72 g (46 mmol) 1-(4- -fluorfenyl)-3,3,3-trifluor-1,2-bis-(4-metoxifenyl)-prop- an (framställd på sätt som angives i exempel 31) och 76 g pyridin-hydroklorid upphettades vid 200 - 210°C i 3 timmar.
Blandningen kyldes, utspäddes med 200 ml kloroform och tvättades med vatten till neutralitet. Lösningen torkades och indunstades. Man erhöll 17,7 g 1-(4-fluorfenyl)-3,3,3- -trifluor-1,2-bis-(4-hydroxifenyl)-propan, som löstes så- dan den var utan rening i 200 ml bensen. Lösningen försat- tes med 11,1 g (138 mmol) klormetyleter och 10 g (275 mmol) pulveriserad natriumhydroxid. Blandningen kokades i en timme ooh utspäddes därefter med 100 ml bensen, tvätta- des med en 20% vattenlösning av ammoniumklorid till neut- ralitet, torkades och indunstades. Återstoden kristalli- serades i isopropanol och man erhöll 15,63 g (73%) 1-(4- -fluorfenyl)-3,3,3-trifluor-1,2-bis-(4-metoxi-metoxi-fen- yl)-propan. Smältpunkt 106 - 107OC.
Analys - % C % H % F beräknat cggflznFqonl funnet: 64,60 5,52 16,47 5,86 g (26 mmol) -1,4-bensokinon sattes till en lösning av 6,0 g (12,9 2,3-diklor-5,6-dicyano- mmol) 1- (4-f1u0rfeny1) -3,3,3-trif1uor-1 ,2-b1s- (ßz-metøxí- metoxi-fenyl)-propan i 30 ml torr bensen. Blandningen kokades i 28 timmar och vidarebearbetades därefter på sätt som angives i exempel 7. Produkten kristallisera- des i isopropanol och man erhöll 4,42 g (74%) av den åsyf- tade föreningen. Smältpunkt 73 - 74OC. 10 15 20 25 30 35 40 450 250 46 Analys - % C % H % F bêräknat för C25H22FgÛuI 64,93 4,80 16,43 funnet: 64,67 4,98 16,49 3,0 g (6,5 mmol) av ovanstående produkt sattes till en lösning av 0,35 g (0,015 mol) natrium i 2,67 g (30 mmol) dimetylamino-etanol och blandningen behandlades på sätt som angives i exempel 19. 3,97 g (100%) 1-[4-(2-dimetylamino-etoxi)-fenyl]-3,3,3-tri- fluor-1,2-bis-(4-metoxi-metoxi)-fenyl-propen erhölls i form av en hartsartad substans. Denna produkt användes i det efterföljande steget utan rening.
Exempel 33 Framställning av 2-fenyl-3,3,3-trifluor- -1-(4-hydroxí-fenyl)-1-[4-(2-morfolinoetoxi)-fenyl]- -propen. 10 ml av en 9% lösning av H01 i metanol sattes i en lösning av 3,08 g (6 mmol) 2-fenyl-3,3,3- -trifluor-1-[4-(2-morfolinoetoxi)-fenyl]-1-(4-metoxi- metoxi-fenyl)-propen i 40 ml metanol och blandningen kokades i en timme. Lösningen gjordes alkalisk med 1,5 ml 10N-NaOH och indunstades därefter. Återstoden lös- tes i 400 ml eter, lösningen tvättades med vatten till neutralitet, torkades och indunstades. Återstoden kris- talliserades i aceton och man erhöll 2,23 g (73,6%) av den åsyftade föreningen. Smältpunkt 154 - 15700.
Analys - % C % H % F % N beräknat för C27H2GF3NO3: 69,07 5/58 12,14 2,98 69,37 5,82 12,04 2,87 2-fenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-metoximetoxi- -fenyl)-1-[4-(2-morfolinoetoxi)-fenyl]-propen (som an- vändes som utgångsmaterial) framställdes på följande sätt: funnet: 9,6 g (120 mmol) klormetyleter och 8,4 g (210 mmol) pulveriserad natriumhydroxid sattes till en_ lösning av 27,7 g (76 mmol) 2-fenyl-3,3,3-trifluor-1- -(4-f1uorfenyl)-1-(4-hydroxifenyl)-propan (framställd på sätt som angives i exempel 22) i 100 ml bensen och bland- ningen kokades i en timme. Reaktionsblandningen utspäd- des med 150 ml bensen, tvättades med en 20% vattenlösning av ammoniumklorid till neutralitet, torkades och induns- 10 15 20 25 30 35 40 M 450 250 1 tades. Aterstoden löstes i bensen och lösningen bringades att passera genom en kromatografisk kolonn av 650 g kisel- dioxidgel. De första eluatfraktionerna kombinerades och indunstades och man.erhöll 20,66 g (66,6%) 2-fenyl-3,3,3- -trifluor-1-(4-fluorfenyl)-1-(4-metoximetoxi-fenyl)-prop- an, som användes i det efterföljande steget utan rening. 22,7 g (100 mmol) 2,3-diklor-5,6-dicyano- -1,4-bensokinon sattes till en lösning av 19,70 g (48,7 mmol) av den ovan angivna produkten i 100 ml torr bensen.
Blandningen kokades i 17 timmar och bearbetades därefter på sätt som angives i exempel 7. Produkten kristallise- rades i isopropanol och man erhöll 7,20 g (36,7%) 2-fen- yl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorfenyl)-1-(4-metoximetoxi-fen- yl)-propen. smäitpunkt es - 6s°c.
Analys - % C % H % F beräknat för C23H19FqO2: 68,65 4,51 18,89 0 58,50 4,73 19,01 0,28 g (0,012 mol) natrium löstes i 4,72 g (36 mmol) (2-hydroxietyl)-morfolin, 2,40 g (6 mmol) av funnet: den ovan angivna produkten tillsattes och blandningen upphettades vid 150OC i en timme. Blandningen kyldes, utspäddes med 100 ml eter, tvättades med vatten till neutralitet och torkades. Man erhöll 3,08 g (100%) 2-fen- yl-3,3,3-trifluor-1-(4-metoximetoxi-fenyl)-1-[4-(2-morfo- linoetoxi)-fenyl]-propen i form av en hartsartad substans.
Denna användes i det efterföljande steget utan rening.
Exempel 34 Framställning av 2-fenyl-3,3,3-trifluor- -1-(4-hydroxifenyl)-1-[4-(2-metylamino-etoxi)-fenyl]- -propen-hydroklorid. 1,5 ml av en 9% lösning av HCl i metanol sattes till en lösning av 1,50 g (3,28 mmol) 2-fenyl- _ -3,3,3-trif1uor-1-[4-(2-metylaminoetoxi)-fenyl]-1-(4- -metoximetoxi-fenyl)-propen i 15 ml metanol och bland-_ ningen kokades i en timme. Lösningen indunstades till torrhet och återstoden kristalliserades i isopropanol.
Man erhöll 1,06 g (71,6%) av den åsyftade föreningen. smältpunkt 213 - 21s°c.
Analys - % C % H % Cl % F % N beräknat för C24H23ClF3NO2: 64,07 5,15 7,88 =12,67 3,11 funnet: 54,74 5,53 8,01 012,45 3,03 10 15 20 25 30 35 40 450 250 48 2-fenyl-3,3,3-trifluor-1-[4-(2-metylamino- etoxi)-fenyl]-1-(4-metoximetoxi-fenyl)-propen (som an- vändes som utgångsmaterial) framställdes på följande Sätt: 0,28 g (0,012 mol) natrium löstes i 2,70 g (36 mmol) N-metylamino-etanol. Till lösningen sattes 2,36 g (5,86 mmol) 2-fenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorfen- yl)-1-(4-metoximetoxi-fenyl)-propen (framställd pâ sätt som angives i exempel 33). Blandningen upphettades vid 150°C i en timme, varpå den kyldes, utspäddes med 100 ml eter, tvättades med vatten till neutralitet, torka- des och indunstades. Återstoden kristalliserades i hexan och man erhöll 1,94 g (72,4%) 2-fenyl-3,3,3-trifluor-1- -[4-(2-metylaminoetoxi)-fenyl]-1-(4-metoximetoxi-fenyl)- propen. Smältpunkt 87 - 90oC.
Analys - % C % H % F % N beräknat för c26H,,F,No3= 69,25 5,73 12,46 3,06 funnet: 70,08 5,65 12,66 3,16 Exemgel 35 Framställníng av (E)-1,2-difenyl-3,3,3~ -trifluor-1-[4-(2-heptametylenimino-etoxi)-fenyl]-propen. 2,32 g (20 mmol) heptametylenimin sattes till en lösning av 4,47 g (10 mmol) (E)-1-[4-(2-bromet- oxi)-fenyl]-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-propen (framställd på sätt som angives i exempel 7) i 30 ml etanol och bland- ningen kokades i 5 timmar. Reaktionsblandningen indunsta- des till torrhet, varpå man förfor på sätt som angives i exempel 1. Produkten kristalliserades i hexan och man er- höll 3,22 g (67%) av den önskade föreningen. Smältpunkt 73 - 77°c.
Analys- %c %H sF %N beräknat för C30H32F3NO: 75,13 6,73 11,88 2,92 funnet: 75,11 6,75 11,88 2,98 ExemEel 36 Q Framställning av (E)-1-[4-(2-dietylamino- etoxi)-fenyl]-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-propen-pikrat. 5,37 g (12 mmol) (E)-1-[4-(2-brometoxi)- -fenyl]-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-propen (framställd på sätt som angives i exempel 7) kokades med 8,8 g dietyl- amin i 5 timmar. Reaktionsblandningen utspäddes med 50 ml 10 15' 20 25 30 35 40 49 450 250 bensen, tvättades med vatten till neutralitet, torkades och indunstades. Aterstoden löstes i 20 ml 95% etanol och en lösning av 3,22 g (14 mmol) pikrinsyra i 32 ml 95% etanol tillsattes. De utfällda kristallerna avfiltrerades, tvättades med etanol och eter och man erhöll 6,46 9 (80,4%) av den åsyftade föreningen. Smältpunkt 131 - 135°C.
Analys - % C % H % F % N beräknat fÖI' C33H31F3NQO3: 59,28 4,67 8,52 8,40 funnet: 59,55 4,78 8,73 8,35 Exemgel 37 Framställning av (E)-1-[4-(2-dimetylamino- etoxi)-fenyl]-1,2-difenyl-3,3,3-trifluorppropen-sulfat. 0,03 ml (0,55 mmol) 98% svavelsyra sattes till en lösning ev 0,205 g (o,s mmol) (E)-1-[4-(2-ainet- ylaminoetoxi)-fenyl]-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-propen i 1,5 ml isopropanol. De utfällda kristallerna avfiltre- rades, tvättades med eter och råprodukten omkristallise- rades i isopropanol. Man erhöll 0,22 g (84,6%) av den åeyfteae föreningen. snäitpunkt 150 - 1s3°c.
Analys - % C % H % F % N % S beräknat för C,5H26F3NO5S: 58,93 5,14 11,19 2,75 6,29 funet: 59,07 5,30 11,29 3,70 6,46 (E)-1-[4-(2-dimetylaminoetoxi)-fenyl]-1,2-di- fenyl-3,3,3-trifluor-propan (som användes som utgângsmate- rial) framställdes på följande sätt: 10 ml av en 40% vattenlösning av dimetyl- (E)-1- -[4-(2-brometoxi)-fenyl]-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-propen (framställd på sätt som angives i exempel 7) i 10 ml eta- amin sattes till en lösning av 5,37 g (12 mmol) nol. Blandning fick stå i 3 - 4 dagar, varpå den indunsta- des. Indunstningsâterstoden utspäddes med 50 ml bensen och den så erhållna lösningen tvättades med vatten till neutra- litet, torkades och indunstades. Återstoden kristallisera~ des i hexan och man erhöll 4,26 g (86,2%) (E)-1-[4-(2-dimet- ylaminoetoxi)-fenyl]-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-propen.
Smältpunkt 90 - 91OC.
Analys - % C % H % F % N beräknat för C2sH2nF3NO: 72,98 5,88 13,85 3,40 funnet: 72,80 5,51 14,01 3,53 10 15 20 25 30 35 40 450 250 50 Exemgel 38 Framställning av (E)-1,2-difenyl-3,3,3-tri- flu0r-1-[4-(2-/4-(2-hydroxietyl)-piperazino/-etoxi)-fen- yl]-propen-mesylat.
En lösning av 0,2 g (2 mmol) metansulfon- syra i 2 ml isopropanol sattes till en lösning av 0,50 g (1 mmol) (E)-1,2-difenyi-3,3,3-trif1uor-1-[4-(2~/4-(2- -hydroxietyl)-piperazino/-etoxi)-fenyl]-propen (framställd pâ sätt som angives i exempel 11) i 1 ml isopropanol. De utfällda kristallerna avfiltrerades och tvättades med eter och man erhöll 0,58 g (96,7%) av den åstyftade produkten. smältpunkt 203 - 2o9°c.
Analys - _ % C % H % F % N % S beräknat för C31H39F3N2O@S2: 54,06 5,71 8,28 4,07 9,31 funnet: 53,71 5,90 8,42 3,81 9,03 Exemgel 39 I Framställning av (E)-1-[4-(2~aminoetoxi)- -fenyl]-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-propen-tosylat.
En lösning av 0,20 g (1 mmol) p-toluensul- fonsyra i 1 ml isopropanol sattes till en lösning av 0,30 g (0,8 mmol) (E)-1-[4-(2-aminoetoxi)-fenyl]-1,2-difenyl-3,3,3- -trifluor-propen (framställd på sätt som angives i exempel 8) i 0,5 ml isopropanol. De utfällda kristallerna avfiltre- rades och tvättades med eter och man erhöll 0,37 g (84%) av den åsyftade föreningen. Smältpunkt 162 - 163°C.
Analys - % c % H % F % N % s beräknat för C30H2ßF3NOuS: 64,85 5,08 10,26 2,52 5,77 funnet: 64,98 5,03 10,53 2,23 5,93 Exemgel 40 Framställning av (E)-1,2-difenyl-3,3,3-tri- f1uor-1-[4-(2-/2-hydroxietylamino/-etoxi)-feny1}-propen- -citrat.
En lösning av 0,13 g (0,6 mmol) citronsyra- hydrat i 0,8 ml aceton sattes till en lösning av 0,21 9 (0,5 mmol) (E)-1,2-aifenyi-3,3,3-trif1uor-1-[4-(2-/2-hya- roxietylamino/-etoxi)-fenyl]-propen (framställd på sätt som angives i exempel 12) i 0,2 ml aceton. Blandningen kyldes, de utfällda kristallerna avfiltrerades och tvät- tades med aceton och man erhöll 0,18 g (58%) av den åsyf- tade föreningen. Smältpunkt 127 - 129OC. 1 8 10 15 20 25 30 35 40 51 450 250 Analys - % C % H % F % N beräknat för C31H32F3N09: 60,09 5,21 9,20 2,26 funnet: 60,18 5,13 9,24 2,37 Exemgel 41 Framställning av (E)-1,2-difenyl-3,3,3-tri- fluor-1-[4-(2-hexylamino-etoxi)-fenyl]-propen-tosylat. 2,23 g (5 mmol) (E)-1-[4-(2-brometoxi)-fen- yl]-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-propen (framställd på sätt som angives i exempel 7) löstes i en blandning av 5,0 g (50 mmol) n-hexylamin och 10 ml 2-metoxietanol. Blandning- en kokades i 30 minuter, indunstades därefter och återsto- den bringades att passera genom en kromatografisk kolonn av 50 g kiseldioxidgel. Eluering genomfördes med bensen och de kromatografiskt likformiga fraktionerna kombinera- des och indunstades. Återstoden löstes i 5 ml isopropanol och en lösning av 1,20 g (6 mmol) p-toluensulfonsyra i 6 ml isopropanol tillsattes. De utfällda kristallerna av- filtrerades och tvättades med eter och man erhöll 2,14 g (91,8%) av den åsyfta föreningen. Smältpunkt 151 - 153°C.
Analys - % C % H % F % N % S beräknat för C36Hq@F3NOuS: 67,58 6,30 8,91 2,19 5,01 funnet= 67,61 6,55 9,08 2,39 5,15 Exemgel 42 Framställning av (E)-1,2-difenyl-3,3,3-tri- fluor-1-[4-(2-/3-hydroxi-propylamino/-etoxi)-fenyl]~propen. 2,23 g (5 mmol) (E)-1~[4-(2-brometoxi)-fenyl]- -1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-propen (framställd på sätt som angives i exempel 7) löstes i en blandning av 3,80 g 1-ami- no-3-propanol och 10 ml 2-metoxietanol. Blandningen kokades i 30 minuter och vidarebearbetades därefter på sätt som an- gives i exempel 2. Blandningen kristalliserades i en bland- ning av etylacetat och hexan 1:1 och man erhöll 1,77 g (80,5%) av den åsyftade föreningen. Smältpunkt 97 - 99°C.
Analys - 5 c % H 7% F % N beräknat för CZGHZGFSNO2: 70,73 5,94 12,91 3,17 funnet: 70,71 5,94 12,83 3,23 Exemgel 43 Framställning av (E)-1,2-difenyl-3,3,3-tri- fluor-1-[4-(2-nitroguanidino-etoxi)-fenyl]-propen.
En lösniflg av 3,83 g (10 mmol) (E)-1-[4-(2- 10 15 20 25 30 35 40 450 250 52 -aminoetoxi)-fenyl]-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-propen (framställd på sätt som angives i exempel 8) och 1,22 g (9 mmol) 2-metyl-1-nitro-2-isotiokarbamid (L. Fishbein o.a.: J. Am. Chem. Soc. 76, 1877 /1954/) i 25 ml etanol kokades i en timme. Reaktionsblandningen indunstades och återstoden kristalliserades i metanol. Man erhöll 2,78 g (66%) av den åsyftade föreningen. Smältpunkt 112 - 116°C (sönderdelning).
Analys - % C % H % F % N beräknat för C26H21F3NqO3: 61,27 4,50 12,12 11,91 funnet; 61,21 4,80 12,27 11,62 Exemgel 44 Framställning av (Z)-1,2-difenyl-3,3,3-tri- fluor-1-[4-(2-/2-hydroxietylamino/-etoxi)-fenyl]-propen- -fumarat. 0,59 g (1,17 mmol) (Z)-1-[4-(2-brometoxi)- -fenyl]-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-propen (framställd på sätt som angives i exempel 7) löstes i en blandning av 1,34 g 2-aminoetanol och 1,5 ml 2-metoxietanol. Lösningen kokades i 30 minuter och bearbetades därefter på sätt som angives i exempel 2. Den råa produkten kristalliserades i en blandning av etylacetat och hexan 1:3. Man erhöll 0,35 g (70%) av basformen av rubrikföreningen. Smältpunkt 81 - 83°C. Den fria basen löstes i 1,5 ml etanol och en etanollösning av 0,12 g (1 mmol) fumarsyra tillsattes. De utfällda kristallerna avfiltrerades och tvättades med eter och man erhöll 0,28 g (62,2%) av den önskade föreningen. smältpunkt 168 - 172°c.
Analys - % C % H % F % N beräknat för C29H25F3NO5: 64,08 5,19 10,49 2,58 funnet: 64,40 5,32 10,65 2,85 Exemgel 45 Framställning av treo-1,2-difenyl-3,3,3-tri- fluor-1-(4-propoxifenyl)-propan. 0,80 g (20 mmol) pulveriserad natriumhydroxid och 6,8 g (40 mmol) n-propyljodid sattes till en lösning av 3,42 g (10 mmol) treo-1,2-difenyl-3,3,3-triflu0r-1-(4- -hydroxifenyl)-propan (framställd pâ sätt som angives i exempel 1) i 35 ml torr bensen. Blandningen kokades i 4 timmar, varpå den utspäddes med 50 ml bensen, tvättades 10 15 20 25 30 35 40 53 450 250 med vatten till neutralitet, torkades och indunstades. Återstoden kristalliserades i isopropanol och man er- höll 3,32 g (85,5%) av den âsyftade föreningen. Smält- punkt 77 - 8000.
Analys - % C % H % F beräknat för c2,H23F,o= 74,98 6,03 14,83 funnet= 75,01 6,20 14,95 Exempel 46 Framställning av treo-1-[4-(/(3,4-epoxi)-2- -hydroxi/-butoxi)-fenyl]-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-propan.
En blandning av 3,42 g (10 mmol) treo-1,2- -difenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-hydroxífenyl)-propan (fram- ställd på sätt som angives i exempel 1) och 17 ml DL-di- epoxibutan upphettades vid 100°C i 0,5 timmar. Reaktions- blandningen indunstades och återstoden utspäddes med 300 ml eter. Lösningen tvättades med vatten, torkades och in- dunstades. Indunstningsâterstoden kristalliserades i iso- propanol. Den erhållna substansen (3,22 g; 75,2%; smält- punkt 121 - 126°C) underkastades kromatografering i en blandning av hexan och aceton 3:2 och den kromatografiskt likformiga produkten kristalliserades i isopropanol. Man erhöll 1,90 g (44,4%) av den önskade föreningen. Smält- punkt 130 - 133°c.
Analys - % C % H % F beräknat för C25H23F3O3: 70,08 5,41 13,30 funnet: 70,30 5,74 13,09 Exempel 47 Framställning av (E)-1-(4-[2-(amino-guanidino)- etoxif-fenyÄ}-1,2-difenyl-3,3,3-trifluOr-propen-hydrojodid.
Till en lösning av 3,85 gram (10 mmol) (E)-1-[Ä-(2-brometoxi)- fenyl]-1,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropen (exempel 7) i 25 mm metanol sattes 2,30 gram (10 mmol) S-metylisotiuroniumjodid och blandningen kokades 2 timmar. Reaktionsblandningen in- dunstades till torrhet och tvättades med stora mängder_ vatten och eter. Man erhöll 3,44 gram (60,6 %) av den önskade föreningen med smältpunkten 190-193°C.
Analys - % C % H % F % J % N beräknat för C24H2uF3JNqO: 50,72 4,26 1Û,Û3 22,33 9,86 funnet: 50,91 4,54 10,22 22,60 9,86 10 15 20 25 30 35 40 450 250 54 Exemgel 48 Framställning av (E)-1-[4-(2,3-epoxipropoxi)- fenyl]-1,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropen.
Till en lösning av 13,25 gram (33,3 mmol) treo-1-[4-(2,3- epoxipropoxi)-fenyl]-1,2,difenyl-3,3,3-trifluorpropan/ (exempel 24) i 70 ml vattenfri bensen sattes 15,10 gram (66,6 mmol) 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-bensokinon (D. Walker et al., J. org., chem. gg [1965] 3240) och blandningen kokaaes i 14 timmar under omröring. Reaktionsblandningen kyldes och den utfällda 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-hydrokinonen avfil- trerades. Filtratet indunstades till torrhet, återstoden blandades med 40 ml kloroform och olösligt 2,3-diklor-5,6- dicyano-1,4-bensokinon avfiltrerades. Filtratet späddes med 120 ml kloroform, tvättades med en 10% natriumvätekarbonat- lösning och vatten och torkades slutligen. Lösningen indun- stades och återstoden (13,44 gram) kromatograferades på 350 gram silica gel och eluerades med en blandning av petroleumeter och aceton. De enhetliga fraktionerna kombi- nerades och kristalliserades ur metylalkohol, varvid man erhöll 8,10 gram (61,2%) av den önskade föreningen med smältpunkten 72,5i74°c.
Analys - % C % H % F beräknat för C2qH19F3O: 72,72 4,83 14,38 funnet: 72,81 4,90 14,59 Exemgel 49 Framställning av (E)-1,2-difenyl-3,3,3-tri- fluor-1~{4-[2-(N-metyl-2-hydroxietyl-amino)-etoxi]-fenyl}- -propen. 3,58 gram (8 mmol) (E)-1-[4-(2-brometoxi)- fenyl]-1,2fdifenyl-3,3,3-trifluorpropen (exempel 7) och 6,0 gram (80 mmol) N-metyl-amino-etanol i 10 ml isopropyl- alkohol kokades 30 minuter och reaktionsblandingen upparbeta- des därefter på det i exempel 1 beskrivna sättet. Råpfodukten kristalliserades ur hexan, varvid man erhöll 3,05 gram (86,4 %) av den önskade föreningen med smältpunkten 66-68°C.
Analys - % C % H % F % N beräknat för C25H25F3NO22 70,73 5,94 12,91 3,17 funnet: 70,67 5,94 13,04 3,00 10 15 20 25 30 35 55 450 250 Exempel 50 Framställning av 1-(Å-[Y2-hydroxietylamino)- -etøxfl-fenyß -1 , z-bis (4-hyaroxifeny1) -3 , 3 , s-trifluorpropen- hydroklorid.
En lösning av 5,10 gram (8 mmol) 1-{4-[É-bensyl- oxietylamino)-etoxi]-fenyg-4,2-bis(4-metoxifenyl)-3,3,3- trifluorpropen i 10 ml metylalkohol behandlades med 5 ml 5 n svavelsyra och blandningen fick stå 4 dagar och hydre- rades därefter med 0,5 gram 10% palladium på träkol.
Katalysatorn avfiltrerades, reaktionsblandingen indunstades till torrhet och återstoden kristalliserades ur isopropyl- alkohol. Man erhöll på så sätt 2,12 gram (53,5%) av den önskade föreningen med smältpunkten 190-194OC.
Analys - % C % H % C1 % F % N beräknat för C25H25C1F3NÛg2 6Û,55 5,08 7,15 11,49 2,82 funnet: 50,15 5,26 7,05 11,58 2,78 Den som utgângsmaterial använda föreningen 1-íß-[X2-bensyloxietylamino)-etoxi]-fenyí}-1,2-bis(4-metoxi- metoxifenyl)-3,3,3-trifluorpropen framställdes utgående från den i exempel 32 beskrivna föreningen 1-(4-fluorfenyl)- -3,3,3-trifluor-1,2-bis(4-metoximetoxifenyl)-propen på följande sätt: 0,46 gram (20 mgatom) natrium upplöstes i 19,5 gram (10 mmol) 2-(bensyloxi)-etylaminoetanol och där~ efter tillsattes 4,62 gram (10 mmol) 1-(4-fluorfenyl)-3,3,3- trifluor-1,2-bis(4-metoxímetoxifenyl)-propen och blandningen upphettades 1 timme vid 150-155°C. Reaktionsblandningen kyldes, späddes med 250 ml eter, tvättades med vatten och torkadesh Lösningen indunstades och återstoden kromato- graferades på en kolonn innehållande 130 gram silica gel i en blanding av bensen och metanol. De enhetliga frak- tionerna kombinerades och indunstades. På så sätt erhölls 5,10 gram (80,0%) av den önskade föreningen. Produkten o kunde användas utan kristallisation. 10 15 20 25 30 35 40 450 25Û w Exemgel 51 (E)-1,2-difenyl-3,3,3-trif1uer-1-{4-[ë-(4-mety1piperezine)- etoxyl-fenyl}-propen. 34 ml vattenfri bensenlösning av 3,40 g (10 mmol) (E)-1,2- difenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-hydroxifenyl) -propen (exempel 4) omrördes med 0,29 g (12 mmol) natriumhydrid i en halvtimme, blandades därefter med 5 ml vattenfri bensenlösning av 2,44 g (15 mmol) 1-metyl-4-(2-klor-etyl)-piperazin (Cymerman-Craig, Austral. J. Chem. 9, 89 (1956)) och upphettades i 5 timmar.
Reaktionsblandningen utspäddes med 100 ml bensen, tvättades med vatten, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och indunsta- des. Produkten kristalliserades i hexan och man erhöll 3,03 g (65%) med emältpunkt 94-96°c.
Analys - % c % H % FL % N beräknat för czgfiggFgNzoï funnet: _ 72,14 6,30 12,20 6,11 Exemgel 52 (E)-1,2-aifenyl-3,3,3-trifluor-1-(3-[ä(heptemety1enimine)- etoxyl-fenyll-propen. 17 ml vattenfri bensenlösning av 1,70 g (5 mmol) (E)-1,2- difenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-hydroxifenyl)-propen (exempel 4) omrördes med 0,15 g (6 mmol) natriumhydrid i en halv timme, 2 ml vattenfri bensenlösning av 1,06 g (6 mmol) N-(2-kloretyl)- heptametylenimin (Blicke, Doorenbos, J.Am.Chem.Soc. 76, 2317 (1954) tillsattes därefter och förfarandet fortsattes på sätt som angives i exempel 11. Produkten kristalliserades i hexan och men erhöll 1,39 g (58%) med emältpunkt 73-76°c.
Analys - % C % H % F % N beräknat för C30H32F3NO: 75,13 6,73 11,88 2,92 funnet: f 74,98 6,70 11,70 2,98 Exemgel 53 'Treo-1-{4[2-(dimetyl-amino)-etoxyl-fenylš-1,2-difenyI- 3,3,3-trifluorpropan-hydroklorid. 17 ml bensenlösning av 3,42 g (10 mmol) treo-1,2-difenyl- 3,3,3-trifluor-1-(4-hydroxifenyl) -propan (exempel 1) upphettades tillsammans med 0,67 g (12 mmol) malen kalium- hydroxid och 1,84 g (12 mmol) N,N-dimetyltaurin (James, J.Pract.Chem. 31, 416) i tre timmar. Reaktionsblandningen 10 15 20 25 30 35 40 W 450 250 utspäddes med 50 ml bensen, tvättades med vatten, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades. Indunstningsåter- stoden löstes i metylalkohol och lösningens pH injusterades på 3 med en lösning av HCl i metylalkohol. Produkten avfiltrerades och man erhöll 2,74 g (61%) med smäitpunkt 228-z3o°c.
Analys - % c % H % cl % F % N beräknat för C25H27CIF3NO: 66,74 -7,88 12,67 3,11 funnet: 66,53 6,09 7,95 12,74 3,03 Exemgel 54 Framställning av farmaceutiska beredningar. ' a) Tabletter Tabletter för oral administration, som var- dera innehöll 10 mg av den aktiva substansen, framställdes på i och för sig känt sätt. Tabletternas sammansättning svar följande: (E)-1,2-aifenyl-3,3,3-trif1u0r-1-[2-(2-/2-_ -hydroxietylamino/-etoxi)~fenyl7~Pf0Pe“ (beräknad som fri bas) 10,0 mg majsstärkelse 49,6 mg laktos 109,0 mg polyvinylpyrrolidon 5,4 mg magnesiumstearat 1,0 mg kolloidal kiseldioxid 5,0 mg medelvikt 180,0 mg b) Kapslar Hårda gelatinkapslar, som var och en inne- höll 10 mg av det aktiva medlet, framställdes pâ i och för sig känt sätt. Innehållet i var och en av kapslarna var följande: treo-1-[Ä-(2,3-epoxipropoxi)-fenyl7-1,2~di- fenyl-3,3,3-trifluor-propan 10,0 mg majsstärkelse 84,0 mg magnesiumstearat 1,0 mg kplloiaal kiselaioxia s,o mg'

Claims (6)

10 15 20 25 30 35 450 250 58 PATENTKRAV
1. l. l,l,2-trifenylpropan- och -propenderivat med den allmänna formeln A B s-- --C CF C' ' 1 I °R* X Y där var och en av A och B representerar väte eller till- sammans bildar en valensbindning; X och Y är inbördes lika eller olika och vardera representerar en fenylgrupp eventu- ellt uppbärande en halogen-, hydroxyl-, metoxi-metoxi-, Cl_6-alkoxi- eller bensyloxisubstituent i para-ställningen; Rl representerar en Cl_4-epoxialkyl-, azidoetyl-, metoxi- metyl- eller bensylgrupp eller en grupp med den allmänna formeln R2 -CH2-CH;-N Ra (II) där var och en av R2 och R3 representerar väte eller en Cl_6-alkyl-, Cl_4-hydroxialkyl- eller Cl_4-halogenalkylgrupp, eller R2 och R3 tillsammans med den kväveatom, vid vilken de är bundna, bildar en upp till 8-ledad heterocyklisk grupp en 5- eller 6-ledad heterocyklisk grupp innehållande ytter- ligare en kväve- eller syreatom, vilken heterocykliska grupp eventuellt uppbär en Cl_4-alkyl- eller C1_4-hydroxialkyl- substituent, en aminoguanidinogrupp eller en nitroguanidino- grupp; förutsatt att om A och B tillsammans bildar en valens- bindning och var och en av X och Y representerar fenyl eller X fenyl och Y p-metoxifenyl, Rl icke representerar en dimetyl- aminoetyl-, dietylaminoetyl-, pyrrolidinoetyl-, piperidino- etyl- eller morfolinoetylgrupp i (Z)-isomererna; steroiso- merer och isomerblandningar därav liksom även syraadditions- salter av de basíska föreningarna med den allmänna formeln (I).
2. Förening enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d av att A och B tillsammans bildar en valensbindning. 10 15 20 25 30 35 450 250 7 59 \
3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att A och B tillsammans bildar en valensbindning eller vardera representerar väte; X och Y är inbördes lika eller olika och vardera representerar fenyl eller p-hydroxifenyl och Rl representerar en Cl_4-epoxialkylgrupp, en C1_4- azidoalkylgrupp eller en grupp med den i krav l angivna allmänna formeln (II), där var och en av R2 och R3 repre- senterar väte, en Cl_4-alkylgrupp eller en C1_4-hydroxi- alkylgrupp, eller R2 och R3 tillsammans med den kväveatom, vid vilken de är bundna, bildar en piperazino-, pyrrolidino-, piperidino- eller morfolinogrupp eventuellt uppbärande en Cl_4-alkylsubstituent.
4. Förening enligt krav l, n ä m l i g e n treo-l-[Ä-}2,3-epoxipropoxi)-fenylf-1,2-difenyl-3,3,3- trifluor-propan; (E)-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-[Ä-(2-/4-metylpiperazino/- etoxi)-fenylf-propen; l-[Ä-(2-dimetylaminoetoxi)-fenylf-2~fenyl-3,3,3~trifluor- l-(4-hydroxifenyl)-propen; 1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-[Ä-(2-/2-hydroxietylamino/- etoxi)-fenylf-propen; (E) -1-[4- (z-aziaoetoxn-fenylj-lJ-difenyl-s , 3 , ætrifluor- pIOpen; l-[Ä-(2-dimetylaminoetoxi)-fenyl]-3,3,3-trifluor-l,2-bis- (4-hydroxifenyl)-propen; eller l~[Ä-(2-dimetylaminoetoxi)-fenyl]-3,3,3-trifluor-l,2-bis- (4-hydroxifenyl)-propen-hydroklorid. 10 15 20 25 30 35 450 250 60
5. Sätt att framställa det i krav l definerade 1,l,2- trifenylpropan~\eller -propenderivatet med den allmänna formeln CFP-C- Om m w-n-m där var och en av A och B representerar väte eller till- sammans bildar en valensbíndning; X och Y är inbördes lika eller olika och vardera representerar en fenylgrupp eventuellt uppbärande en halogen-, hydroxyl-, metoxi- metoxi-, Cl_6-alkoxi- eller bensyloxisubstituent i para- ställningen; Rl representerar en Cl_4-epoxialkyl-, azido- etyl-, metoximetyl- eller bensylgrupp eller en grupp med den allmänna formeln R2 -CH2-CH2-N”// \ (II) Ra där var och ad av Rz och R3 representerar väte eller en Cl_6-alkyl-, Cl_4-hydroxialkyl- eller C1_4-halogenalkyl- grupp, eller R2 och R3 tillsammans med den kväveatom, vid vilken de är bundna, bildar en upp till 8-ledad hetero- cyklisk grupp, en 5- eller 6-ledad heterocyklisk grupp innehållande ytterligare en kväve- eller syreatom, vilken heterocykliska grupp eventuellt uppbär en Cl_4-alkyl- eller Cl_4-hydroxialkylsubstituent, en aminoguanidinogrupp eller en nitroguanidinogrupp; förutsatt att om A och B tillsammans bildar en valensbindning och var och en av X och Y representerar fenyl eller X fenyl och Y p-metoxifenyl, Rl icke representerar en dimetylaminoetyl-, dietylaminoetyl-, pyrrolidinoetyl-, piperidinoetyl- eller morfolinoetylgrupp i (Z)-isomererna; steroisomerer och isomerblandningar därav liksom även syraadditionssalter av de basiska föreningarna med den allmänna formeln (I), k ä n n e t e c k n a t av att 10 15 20 25 30 LA) U1 450 250 61 (a) för framställning av en förening med den allmänna formeln (I), där A och B har ovan angivna betydelser, X och Y är inbördes lika eller olika och vardera represen- terar en fenylgrupp, en p-halogenfenylgrupp eller en p-(Cl_6-alkoxi)-fenylgrupp, Rl representerar en azidoetyl- grupp eller en grupp med den ovan definierade allmänna formeln (II), en fenoxialkylhalogenid eller ett fenoxi- alkylsulfonat med den allmänna formeln CF,_ 0-C - __.. H2 CHZ z (III) M-(3-p B I -c I Y där A och B har ovan angivna betydelser, Y och X har ovan under (a) angivna betydelser och Z representerar halogen eller en sulfonyloxigrupp, omsättes med en amin med den allmänna formeln R2R3NH, där R2 och R3 har ovan angivna betydelser, eller med en alkalimetallazid, varpå man, om man så önskar, reducerar det så erhållna azidoderivatet och eventuellt omvandlar ett erhållet aminoderivat till respektive aminoguanidino- eller nitroguanidinoderivat; eller (b) för framställning av en förening med den allmänna formeln (I), där A och B tillsammans bildar en valensbindning, X och Y är inbördes lika eller olika och vardera representerar en osubstituerad fenylgrupp eller en fenylgrupp som uppbär en klor-, brom-, metoxi-metoxi-, Cl_6-alkoxi- eller bensyloxi- substituent i paraställningen, och Rl representerar en grupp med den ovan angivna allmänna formeln (II), där var och en av R2 och R3 representerar väte eller en Cl_6-alkylgrupp, eller R2 och R3 tillsammans med den kväveatom, vid vilken de är bundna, bildar en upp till 8-ledad heterocyklisk grupp eller en 5- eller 6-ledad heterocyklisk grupp innehållande ytterligare en kväve- eller syreatom, vilken heterocykliska grupp even- l_4-alkyl- eller Cl_4 dehydreras en förening med den allmänna formeln tuellt uppbär en C -hydroxialkylsubstituent, 10 15 20 25 30 35 450 250 62 (IV) där A och B representerar väte och X och Y har ovan under (b) angivna betydelser, och därefter omsättes med ett alko- holderivat med den allmänna formeln RlOM, där Rl har under (b) här ovan angiven betydelse och M representerar en alkali- metallatom; eller (c) för framställning av en förening med den allmänna formeln (I), där A och B har ovan angivna betydelser, X och Y är inbördes lika eller olika och vardera represen- terar en osubstituerad fenylgrupp eller en fenylgrupp med en halogen- eller Cl_6-alkoxisubstituent i paraställningen, och Rl representerar en Cl_4-epoxialkyl-, metoximetyl- eller bensylgrupp eller en grupp med den ovan angivna allmänna formeln (II), där var och en av R2 och R3 representerar en Cl_6-alkylgrupp eller tillsammans med den kväveatom, vid vilken de är bundna, bildar en upp till 8-ledad hetero- cyklisk grupp eller en 5- eller 6-ledad heterocyklisk grupp innehållande ytterligare en kväve- eller syreatom, vilken heterocykliska grupp eventuellt uppbär en Cl_4-alkylsubsti- tuent, omsättes en förening med den allmänna formeln CF3-- X-Û-*ïfi B l “f on (V) Y där A och B har ovan angivna betydelser och X och Y har här ovan under (c) angivna betydelser, med en Rl-halogenid eller ett Rl-sulfonat, där Rl har under (c) här ovan angiven betydelse, i närvaro av ett syrabindande medel; eller (d) för framställning av en förening med den allmänna for- meln (I), där A och B tillsammans bildar en valensbindning, X och/eller Y representerar en p-hydroxifenylgrupp och Rl 10 l5 20 25 30 35 450 250 63 är en grupp med den ovan angivna allmänna formeln (II), där var och en av R2 och R3 representerar väte eller en Cl_6- alkylgrupp eller R2 och R3 tillsammans med den kväveatom, vid vilken de är bundna, bildar en upp till 8-ledad hetero- cyklisk grupp eller en 5- eller 6-ledad heterocyklisk grupp innehållande ytterligare en kväve- eller syreatom, vilken heterocykliska grupp eventuellt uppbär en Cl_4-a1kylsub- stituent, omsättes en förening med den allmänna formeln (IV), där A och B har här ovan under (d) angivna betydelser och X och/eller Y representerar en p-(metoximetoxi)-fenylgrupp eller en bensyloxifenylgrupp, med ett alkoholderivat med den allmänna formeln RIOM, där Rl har här ovan under (d) angiven betydelse och M är en alkalimetallatom, varpå metoxigruppen eller bensyloxigruppen underkastas eter- spjälkningsreaktion; eller (e) för framställning av en förening med den allmänna formeln (I), där A och B tillsammans bildar en valensbindning, X och Y är inbördes lika eller olika och vardera representerar en osubstituerad fenylgrupp eller en fenylgrupp som uppbär_en halogen-, metoxi-metoxi-, Cl_6-alkoxi- eller bensyloxisub- stituent i paraställningen och Rl representerar en Cl_4- epoxialkyl-, azidoetyl-, metoximetyl- eller bensylgrupp, dehydreras en förening med den allmänna formeln (I), där var och en av A och B representerar väte och X,Y och Rl har under (d) angivna betydelser; eller (f) för framställning av en förening med den allmänna formeln (I), där Rl representerar en grupp med den ovan angivna allmänna formeln (II), i vilken sistnämnda R2 och/eller R3 representerar en Cl_4-halogenalkylgrupp, halogeneras en förening med den allmänna formeln (II), där R2 och/eller R3 representerar en Cl_4-hydroxialkylgrupp; varpå man, om man så önskar, separerar de enskilda stereo- isomererna från den resulterande isomerblandningen, och eventuellt omvandlar en basisk förening med den allmänna formeln (I) till ett syraadditionssalt därav eller frigör föreningen (I) ur ett syraadditionssalt därav. 10 15 20 25 30 35 450 250 64
6. Farmaceutisk beredning innehållande som aktiv bestånds- 'del minst en förening maiden i krav l definierade allmänna formeln (I) CFf- on, (I) N-T-ä fiš-G-CU där var och en av A och B representerar väte eller till- sammans bildar en valensbindning; X och Y är inbördes lika eller olika och vardera representerar en fenylgrupp eventu- ellt uppbärande en halogen-, hydroxyl~, metoxi-metoxi-, Cl_6-alkoxi- eller bensyloxisubstituent i paraställningen; Rl representerar en Cl_4-epoxialkyl-, azidoetyl-, metoxi- metyl- eller bensylgrupp eller en grupp med den allmänna formeln Ra -CH;-CH;-N (II) Ra där var och en av R2 och R3 representerar väte eller en Cl_6-alkyl-, Cl_4-hydroxialkyl- eller Cl_4-halogenalkylgrupp, eller R2 och R3 tillsammans med den kväveatom, vid vilken de är bundna, bildar en upp till 8-ledad heterocyklisk grupp, en 5- eller 6-ledad heterocyklisk grupp innehållande ytter- ligare en kväve- eller syreatom, vilken heterocykliska grupp eventuellt uppbär en Cl_4-alkyl- eller Cl_4-hydroxi- alkylsubstituent, en aminoguanidinogrupp eller en nitro- guanidinogrupp, förutsatt att om A och B tillsammans bildar en valensbindning och var och en av X och Y representerar fenyl eller X fenyl och Y p-metoxifenyl, Rl icke representerar en dimetylaminoetyl-, dietylaminoetyl-, pyrrolidinoetyl-, piperidinoetyl- eller morfolinoetylgrupp i (Z)-isomererna; eller en steroisomer eller en isomerblandning därav eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt av en basisk förening med den allmänna formeln (I) tillsammans med en konventionell inert fast eller vätskeformig farmaceutisk bärare.
SE8005688A 1979-08-15 1980-08-12 Nya 1,1,2-trifenylpropan-och-propenderivat, sett for deras framstellning och farmaceutiska beredningar innehallande dem SE450250B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU79GO1455A HU178253B (en) 1979-08-15 1979-08-15 Process for preparing 1,1,2-triphenyl-propane and -propane derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8005688L SE8005688L (sv) 1981-02-16
SE450250B true SE450250B (sv) 1987-06-15

Family

ID=10996899

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8005688A SE450250B (sv) 1979-08-15 1980-08-12 Nya 1,1,2-trifenylpropan-och-propenderivat, sett for deras framstellning och farmaceutiska beredningar innehallande dem

Country Status (22)

Country Link
JP (1) JPS5668637A (sv)
AT (1) AT372074B (sv)
BE (1) BE884716A (sv)
BG (3) BG34903A3 (sv)
CA (1) CA1179359A (sv)
CH (1) CH649758A5 (sv)
CS (1) CS241030B2 (sv)
DD (1) DD152536A5 (sv)
DE (1) DE3030802A1 (sv)
DK (1) DK351780A (sv)
ES (1) ES494286A0 (sv)
FI (1) FI74271C (sv)
FR (1) FR2463121B1 (sv)
GB (1) GB2058061B (sv)
GR (1) GR69821B (sv)
HU (1) HU178253B (sv)
IT (1) IT1228130B (sv)
NL (1) NL8004542A (sv)
PL (3) PL131226B1 (sv)
SE (1) SE450250B (sv)
SU (3) SU1253426A1 (sv)
YU (2) YU42980B (sv)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0175188A1 (de) * 1984-09-11 1986-03-26 Nihon Tokushu Noyaku Seizo K.K. Carbamoylimidazol-Derivate
US5681835A (en) * 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
AU3879095A (en) * 1994-11-02 1996-05-31 Egis Gyogyszergyar Rt. Process and intermediates for preparing triphenyltrifluoropropanes and -propenes
RU2214236C2 (ru) 1997-08-15 2003-10-20 Дьюк Юниверсити Способ профилактики или лечения эстрогензависимых заболеваний и расстройств
CN1061334C (zh) * 1998-06-02 2001-01-31 中国科学院上海有机化学研究所 不饱和键三氟乙基化化合物的制备方法
US7935697B2 (en) * 2006-12-28 2011-05-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE637389A (sv) * 1962-09-13
US3712929A (en) * 1969-10-31 1973-01-23 Du Pont 1-perfluoroalkyl-1,2,2-triphenylethylenes

Also Published As

Publication number Publication date
PL131227B1 (en) 1984-10-31
YU42980B (en) 1989-02-28
BG35031A3 (en) 1984-01-16
PL226254A1 (en) 1983-01-17
GR69821B (sv) 1982-07-13
SU1253426A3 (ru) 1986-08-23
FI74271C (sv) 1988-01-11
GB2058061A (en) 1981-04-08
YU43182B (en) 1989-04-30
BE884716A (fr) 1981-02-11
CS241030B2 (en) 1986-03-13
SU1097192A3 (ru) 1984-06-07
DD152536A5 (de) 1981-12-02
NL8004542A (nl) 1981-02-17
DK351780A (da) 1981-02-16
CH649758A5 (de) 1985-06-14
JPH0234933B2 (sv) 1990-08-07
ATA419280A (de) 1983-01-15
YU206880A (en) 1983-12-31
ES8104782A1 (es) 1981-04-16
DE3030802A1 (de) 1981-03-12
SU1114332A3 (ru) 1984-09-15
JPS5668637A (en) 1981-06-09
BG34903A3 (en) 1983-12-15
ES494286A0 (es) 1981-04-16
YU123983A (en) 1986-04-30
FR2463121A1 (fr) 1981-02-20
PL238085A1 (en) 1983-04-11
GB2058061B (en) 1983-07-20
HU178253B (en) 1982-04-28
FI802584A (fi) 1981-02-16
DE3030802C2 (sv) 1987-06-04
FR2463121B1 (fr) 1987-01-02
SU1253426A1 (ru) 1986-08-23
CS561680A2 (en) 1985-06-13
IT1228130B (it) 1991-05-28
PL130386B1 (en) 1984-08-31
SE8005688L (sv) 1981-02-16
AT372074B (de) 1983-08-25
IT8024152A0 (it) 1980-08-14
BG35032A3 (en) 1984-01-16
CA1179359A (en) 1984-12-11
PL131226B1 (en) 1984-10-31
FI74271B (fi) 1987-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0005142A1 (de) Phenylpiperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte hierfür und Arzneimittel enthaltend solche Phenylpiperazinderivate
SE445640B (sv) Imidazolderivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutiska kompositioner derav
DE69208551T2 (de) Benzo(a)fluorenverbindungen
SE450250B (sv) Nya 1,1,2-trifenylpropan-och-propenderivat, sett for deras framstellning och farmaceutiska beredningar innehallande dem
US4304721A (en) Adrenergic blocking agents
US4806685A (en) 1,1,2-triphenylpropane and -propene derivatives
FR2463122A1 (fr) Amides polyprenylcarboxyliques, procede de preparation de ceux-ci et composition pharmaceutique a base desdits amides
US4247710A (en) Intermediate in the production of adrenergic blocking agents
HU193268B (en) Process for preparing novel substituted alkane and alkene derivatives
US4329289A (en) Adrenergic blocking agents
SE464707B (sv) Nya 2-(difenylmetylpiperazinyl)-1-fenyletanol-derivat, foerfarande foer deras framstaellning samt farmaceutiskt preparat
NZ191916A (en) 1,1,2-triphenylalkene derivatives and pharmaceutical compositions
US4281189A (en) Sulfonamide intermediates for adrenergic blocking agents
US4285873A (en) Adrenergic blocking agents
US4278608A (en) Adrenergic blocking agents
WO1982000141A1 (en) 3-amino-propoxy-phenyl derivatives,preparation thereof and drugs containing them
DE2754029C2 (de) &amp;omega;-Aminoalkoxybenzol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung
EP0041233A1 (de) Substituierte Phenoxy-aminopropanol-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
US6586633B1 (en) Amine derivatives
US4336382A (en) 1,4-Disubstituted piperazine compounds
JPH0353314B2 (sv)
US3560554A (en) Alkylaminoalkyl ethers of cycloalkanol
KR840002089B1 (ko) 치환된 펜옥시-아미노프로판올 유도체의 제조방법
US4314085A (en) Intermediates for preparing adrenergic blocking agents
AU633261B2 (en) Antiinflammatory carbinoloimidazoles

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8005688-0

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8005688-0

Format of ref document f/p: F