CH649758A5 - 1,1,2-triphenyl-propan- und -propen-derivate, verfahren zur herstellung derselben und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate. - Google Patents

1,1,2-triphenyl-propan- und -propen-derivate, verfahren zur herstellung derselben und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate. Download PDF

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CH649758A5
CH649758A5 CH6129/80A CH612980A CH649758A5 CH 649758 A5 CH649758 A5 CH 649758A5 CH 6129/80 A CH6129/80 A CH 6129/80A CH 612980 A CH612980 A CH 612980A CH 649758 A5 CH649758 A5 CH 649758A5
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Tibor Dr Horvath
Lajos Dr Toldy
Janos Dr Borvendeg
Endre Dr Csanyi
Eva Dr Kiss
Ilona-Hermann Szente
Kalman Dr Tory
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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Description

Die Erfindung betrifft neue 1,1,2-Triphenyl-propan- und -propen-Derivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate. 30 Es ist bekannt, dass einige Triphenyl-alken-Derivate oestro-gene Eigenschaften besitzen [J. Grundy: Chem. Rev. 57, 281 (1957); P.R. Carter et al.: J. Chem. Soc. 1948, 150; N.P. Buu-Hoi et al.: Chim. Ther. 1969, 327; W.J. Middleton et al.: J. Med. Chem. 14, 1193 (1971); US Patentschrift Nr. 3 712 929], 35 Auf dem aromatischen Ring basische Substituente enthaltende analoge Derivate wirken in erster Reihe als antioestrogene Mittel [D.J. Collins et al.: J. Med. Chem. 14, 952 (1971)]. Die zweite wichtigsten Vertreter dieser Verbindungsgruppe sind das Clomifen {l-(4-[2-Diäthylamino-äthoxy]-phenyl)-l,2-diphenyl-2-40 -chlor-äthylenj und das Tamoxifen {(Z)-l-(4-[2-Dimethylamino--äthoxy]-phenyl)-l,2-diphenyl-l-buten)- F.P. Palopoli et al.: J. Med. Chem. 10, 84 (1966) bzw. G.R. Bedford et al.: Nature 212, 733 (1966). Obwohl die beiden obigen Derivate antioestrogene (oestrogen antagonisierende und schwach agonistische) Ei-45 genschaften besitzen, wird die erste Verbindung zur Hervorrufung der Ovulation [M. Murray et al.: J. Obstet. Gynaec. Br. Commonw. 78, 1108 (1971)] und in der Olygospermie [J.F. Potts: J. Am. Med. Ass. 231, 907 (1975)] verwendet; dagegen findet Tamoxifen in erster Reihe in der Behandlung von Mam-50 malientumoren Anwendung [M.P. Cole und Mitarbeiter: Brit. J. Cancer 1971, 270], Bei der langdauernden Anwendung beider Verbindungen wurden unerwünschte Nebenwirkungen, und zwar augenschädigende [H.J. Silverman: Am. J. Optom. 49, 335 (1972); L.M. Roch et al.: Arch. Ophtalm. 77, 14 (1967); 55 M.J. Kaiser-Kupfer et al.: Cancer Treatment Rep. 62, 515 (1978)], leberschädigende [Martindale: The Extra Pharmaco-poeia XXVII. 1392 (1977), The Pharmaceutical Press, London], thrombosehervorrufende [K. Nevasaari et al.: Lancet 946 (1978)] Wirkungen beobachtet.
60 Ziel der Erfindung ist die Herstellung von neuen Verbindungen, welche in ihrer Wirkung den bekannten Derivaten überlegen sind, eine mehr spezifische Wirkung ausüben und unerwünschte Nebenwirkungen in geringerem Masse zeigen.
Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen zeigen endo-65 krine Wirkung verschiedener Art und in verschiedenem Masse und hemmen ausgezeichnet das Wachstum der durch 7,12-Di-methyl-benz(a)-antracen (DMBA) induzierten experimentellen Mammalientumore.
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Gegenstand der Erfindung sind einerseits neue 1,1,2-Triphe-nyl-propan- und -propen-Deriväte der allgemeinen Formel (I),
worin
A und B je für ein Wasserstoffatom stehen oder zusammen eine Valenzbindung bilden,
X und Y identisch oder verschieden sein können und für eine unsubstituierte oder in der para-Stellung durch ein Halogenatom oder eine Hydroxy-, Methoxy-methoxy-, Ci-6-Alkoxy-oder Benzyloxygruppe substituierte Phenylgruppe stehen,
Ri eine Ci-6-Alkyl-, Epoxyalkyl-, Azidoalkyl-, Methoxy-me-thyl- oder Benzylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (II) bedeutet,
R2
-CH2-CH2-K (II)
R3
worin
R2 und R3 unabhängig voneinander je für ein Wasserstoffatom, eine Q-6 Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Halogenalkylgrup-pe stehen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine höchstens 8gliedrige, oder eine gegebenenfalls mehrere Heteroatome enthaltende, höchstens 6gliedrige — gegebenenfalls durch niederes Alkyl oder Hxdroxyalkyl substituierte — heterocyclische Gruppe oder eine Guanidino-, Amino-guanidino- oder Nitro-guanidinogruppe bilden und a) wenn A und B eine Valenzbindung bilden und X und Y je für Phenyl stehen, Ri nicht Methyl oder Ethyl dedeutet,
b) wenn A und B eine Valenzbindung bilden, X für Phenyl und Y für Paramethoxyphenyl steht, Ri nicht Methyl oder Pyr-rolidinoethyl bedeutet,
c) wenn A und B eine Valenzbindung bilden, X für Paramethoxyphenyl, Parafluorphenyl oder Paraethoxyphenyl und Y für Phenyl steht, Ri nicht Methyl bedeutet,
d) wenn A und B eine Valenzbindung bilden, X für Phenyl und Y für Parahydroxyphenyl steht, Ri nicht Methyl bedeutet,
e) wenn A und B eine Valenzbindung bilden und X und Y je für Paramethoxyphenyl stehen, Ri nicht Methyl bedeutet,
und f) wenn A und B eine Valenzbindung bilden und X und Y je für Phenyl stehen oder X Phenyl und Y p-Methoxyphenyl bedeutet, Ri — im Falle eines (Z)-Isomers — nicht die Dime-thylaminoäthyl-, Diäthylaminoäthyl-, Pyrrolidinoäthyl-, Piperi-dinoäthyl- oder Morpholinoäthylgruppe bedeutet und Stereoisomere davon, deren Gemische und Säureadditionssalze der basischen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die durch die Disclaimer ausgeschlossenen Verbindungen sind bereits bekannt.
Unter dem in der Beschreibung verwendeten Ausdruck «Al-kylgruppe» — entweder allein oder in Kombinationen, wie in den Alkoxy-, Azidoalkyl-, Epoxyalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Halogenalkylgruppen — sind geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 6, vor- g teilhaft 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, usw., vorteilhaft Methyl oder Äthyl). Der Ausdruck «Halogenatom» um-fasst alle vier Halogene (d.h. Fluor, Chlor, Brom und Jod).
Falls R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom eine gegebenenfalls alkyl- oder hydroxyalkylsubstituierte heterocyclische
Gruppe bilden, kommen in erster Reihe die Pyrrolidino-, Piperidino-, Heptamethylenimino-, Morpholino-, Piperazino-und N-Methyl-piperazino-Gruppen in Betracht.
Eine vorteilhafte Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) stellen jene Derivate dar, in welchen A und B zusammen eine Valenzbindung bilden.
Eine weitere vorteilhafte Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind jene Derivate, in welchen A und B zusammen eine Valenzbindung bilden oder je für Wasserstoff stehen, X und Y gleich oder verschieden sein können und für Phenyl oder p-Hydroxy-phenyl stehen und Ri für eine Cm Ep-oxyalkylgruppe, eine Cm Azidoalkylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (II) steht, worin R2 und R3 je für Wasserstoffatom, eine Cm Alkylgruppe oder eine Cm Hydroxyal-kylgruppe stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine gegebenenfalls durch eine Cm Alkylgruppe substituierte Pi-perazino-, Pirrolidino-, Piperidino- oder Morpholinograppe bilden.
Besonders vorteilhafte Vertreter der erfindungsgemässen Verbindungen sind die folgenden Derivate der allgemeinen Formel (I): threo-l-[4-(2,3-Epoxy-propoxy)-phenyl]-l,2-diphenyl--3,3,3-trifluor-propan, (E)-l ,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-[4-(2--[4-methyl-piperazino]-äthoxy)-phenyl]-propen, l-[4-(2-Dime-thylamino-äthoxy)-phenyl]-2-phenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hy-droxy-phenyl)-propen, (E)-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-{4-(2--[2-hydroxy-äthylamino]-äthoxy)-phenyl]-propen, (E)-l-[4-(2-Azido-äthoxy)-phenyl]-l,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propen, l-[4--(2-Dimethylamino-äthoxy)-phenyl]-3,3,3-trifluor-l,2-bis(4-hy-droxy-phenyl)-propen und deren pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze.
Die basischen Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden Säureadditionssalze. Zur Salzbildung können die üblichen anorganischen (z.B. Salzsäure, Hydrogenbromid, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw.) und organischen Säuren (z.B. Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure, Zitronensäure usw.) verwendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Form von verschiedenen Stereoisomeren [als (Z)- oder (E)-Isomere, threo- und erythro-Isomere] und deren Gemischen vorhanden sein. Die vorliegende Erfindung umfasst alle Stereoisomere und Gemische davon sowie die Herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von 1,1,2-Triphenyl-propan- und -propen-Deri-vaten der allgemeinen Formel I, worin A und B die obige Bedeutung haben und X und Y identisch oder verschieden sein können und je für eine unsubstituierte oder in der p-Stellung durch ein Halogenatom oder eine Ci-6-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe stehen, Ri eine 2-Azidoäthylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel II bedeutet, in welcher R2 und R3 die obige Bedeutung haben, und Stereoisomeren davon, deren Gemischen und von Säureadditionssalzen der basischen Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Phenoxyalkyl-halogenid oder -sulfonat-Derivat der allgemeinen Formel III
oj?5 „ c = è - r 7—0 = gh2 - gh2 = Z (MI).
ï 1 \—./
worin Z ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel R2R.3NH umsetzt, worin R.2 und R3 die obige Bedeutung haben, oder mit einem Alkalimetallazid umsetzt und erwünschtenfalls das erhaltene Azidoderivat reduziert, und erwünschtenfalls das erhaltene Aminoderivat nach an sich bekannten Methoden in das entspre-
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chende Guanidino-, Aminoguanidino- oder Nitroguanidino-De-rivat überführt (Variante a).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A und B zusammen eine Valenzbindung bilden, X und Y identisch oder verschieden sein können und je für eine unsubstituierte oder in der p-Stellung durch ein Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxy-methoxy-, Ci-6 Alkoxy- oder Benzyloxygruppe substituierte Phenylgruppe stehen, Ri eine Gruppe der allgemeinen Formel (II) bedeutet — worin R2 und R3 unabhängig voneinander je für ein Wasserstoffatom oder eine C1-6 Alkylgruppe stehen oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom eine höchstens 8gliedrige, oder eine gegebenenfalls mehrere Hetero-atome enthaltende, höchstens 6gliedrige — gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituierte — heterocyclische Gruppe bilden, können hergestellt werden, indem man-eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV),
worin X und Y die obige Bedeutung haben und A und B je für Wasserstoff stehen, dehydriert und danach mit einem Alkoholderivat der allgemeinen Formel RiOM umsetzt, worin M für ein Alkalimetall steht (Variante b).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A und B die obige Bedeutung haben, X und Y identisch oder verschieden sein können und je für eine unsubstituierte oder gegebenenfalls in der p-Stellung durch ein Halogenatom oder eine C1-6 Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe stehen und Ri für eine Ci-6 Alkyl, Epoxyalkyl, Methoxymethyl oder Benzylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (II) bedeutet, worin R2 und R3 unabhängig voneinander je eine C1-6 Alkylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine höchstens 8gliedrige, oder eine gegebenenfalls mehrere He-teroatome enthaltende, höchstens ógliedrige — gegebenenfalls niederalkylsubstituierte — heterocyclische Gruppe bilden, können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (V),
' ? /T\
^3 - I - \>-0H (V, 1
worin A, B, X und Y die obige Bedeutung haben, mit einen Ri-Halogenid oder Rj-Sulfonat in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt (Variante c).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A und B zusammen eine Valenzbindung bilden, X und/oder Y eine p-Hydroxy-phenylgruppe, und wenn X und Y verschieden sind, das andere eine Phenylgruppe bedeutet und Ri eine Gruppe der allgemeinen Formel (II) ist, worin R2 und R3 unabhängig voneinander je für ein Wasserstoffatom oder eine C1-6 Alkylgruppe stehen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine höchstens 8gliedrige, oder eine gegebenenfalls mehrere He-teroatome enthaltende, höchstens ógliedrige — gegebenenfalls niederalkylsubstituierte — heterocyclische Gruppe bilden, eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV), worin A und B wie oben angegeben sind und X und/oder Y p-(Methoxy-methoxy)--phenylgruppe oder Benzyloxyphenylgruppe, und wenn X und Y verschieden sind, das andere eine Phenylgruppe ist, mit einem Alkoholderivat der allgemeinen Formel RiOM umsetzt, worin M ein Alkalimetall bedeutet, und danach die Methoxy-
-methoxy-Gruppe oder die Benzyloxygruppe einer Ätherspaltung unterwirft (Variante d).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A und B zusammen eine Valenzbindung bilden, X und Y identisch 5 oder verschieden sein können und je für eine unsubstituierte oder in der p-Stellung durch ein Halogenatom oder eine Methoxy-methoxy-, C1-6 Alkoxy- oder Benzyloxygruppe substituierte Phenylgruppe stehen, und Ri eine C1-6 Alkyl-, Epoxyalkyl-, Azidoäthyl-, Methoxy-methyl- oder Benzylgruppe bedeutet, 10 können hergestellt werden, indem man eine Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A und B je für Wasserstoff stehen dehydriert (Variante e).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen Ri eine Gruppe der allgemeinen Formel (II) bedeutet, worin R2 15 und R3 für Ci-6 Halogenalkyl steht, können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin Ri eine Gruppe der allgemeinen Formel (II) bedeutet, in welcher R2 und/oder R3 für Ci-6 Hydroxyalkyl steht, halogeniert (Variante f).
20 Ein erhaltenes Stereoisomerengemisch kann gewünschten-falls in die einzelnen Stereoisomere aufgetrennt und gewünsch-tenfalls eine erhaltene basische Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt oder eine basische Verbindung aus einem Säureadditionssalz freigesetzt wer-25 den.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Verfahrens-veriante a) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel (z.B. Alkohol, wässriger Alkohol, Aceton usw.) in Gegenwart eines Säure-30 bindemittels (z.B. Kaliumkarbonat oder ein Überschuss des als Reaktant eingesetzten Amins) mit einem Amin der allgemeinen Formel R2R3NH erwärmt, oder mit einem Alkalimetallazid in Dimethylformamid oder vorteilhaft wässrigem 2-Methoxy--äthanol umgesetzt. Ein erhaltenes Azido-Derivat kann er-35 wünschtenfalls in an sich bekannter Weise mit einem Alkalimetallhydrid oder in Gegenwart eines Palladium-Kohle Katalysators hydriert werden.
Z kann vorteilhaft Halogen (Fluor, Chlor, Brom oder Jod) oder eine Alkylsulfonyloxygruppe (z.B. Methansulfonyloxy) 40 oder eine Arylsulfonyloxygruppe (z.B. eine gegebenenfalls substituierte Phenylsulfonyloxygruppe, wie z.B. Phenylsulfonyl-oxy, p-Toluol-sulfonyloxy oder p-Brom-phenylsulfonyloxy) bedeuten.
Nach der Verfahrensvariante b) wird eine Verbindung der 45 allgemeinen Formel (IV), worin A und B je für Wasserstoff stehen, in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Benzol, Dioxan) vorteilhaft mit 1-3 Molen 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon am Siedepunkt des Reaktionsgemisches umgesetzt, und danach mit einem Alkoholderivat der allgemeinen Formel RiOM in ei-50 nem bipolaren, aprotischen Lösungsmittel (z.B. Dimethylacet-amid, Hexamethylphosphorsäureamid) oder vorteilhaft in einem Überschuss des Alkohols der allgemeinen Formel RiOH bei einer Temperatur von 100-160°C erhitzt.
Nach der Verfahrensvariante c) wird ein Phenol-Derivat der 55 allgemeinen Formel (V) in Gegenwart eines Säurebindemittels, z.B. Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallkarbonate — vorteilhaft ein Alkalimetallsalz davon — in einem Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel (z.B. Benzol, Alkohol usw.) mit einem Ri-Halogenid oder Ri-Sulfonat umgesetzt. 60 Die Verfahrensvariante d) wird in Analogie zur Verfahrensvariante b) durchgeführt, und das erhaltene Methoxy-methoxy-oder Benzyloxy-Derivat wird in an sich bekannter Weise durch ;Behandlung mit einer Säure oder mittels Reduktion einer Ätherspaltung unterworfen.
65 Nach der Verfahrensvariante e) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin A und B je für Wasserstoff stehen, dehydriert. Die Umsetzung wird vorteilhaft mit 2,3-Di-chlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon, in einem inerten Lösungs
649 758
6
mittel (z.B. Benzol, Dioxan) am Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt [Org. Synth. Coli. Vol. 5, 428-431].
Nach der Verfahrensvariante f) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher Ri eine Gruppe der allgemeinen Formel (II) bedeutet, worin Rz und/oder R3 für Hydroxyalkyl steht, durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel in das entsprechende Derivat der allgemeinen Formel (I), in welcher R2 und/oder R3 eine Halogenalkylgruppe bedeutet, überführt. Die Halogenierung wird in an sich bekannter Weise (z.B. mit Thionylchlorid oder anderen üblichen Halogenierungsmit-teln) durchgeführt.
Ein erhaltenes Stereoisomerengemisch kann nach üblichen Methoden (z.B. fraktionierte Kristallisierung) in die einzelne Stereoisomere aufgetrennt werden.
Die basischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure in einem inerten Lösungsmittel in ihre Säureadditionssalze überführt werden. Es ist zweckmässig, die pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze dieser Verbindungen basischen Charakters herzustellen. Die Basen können aus ihren Säureadditionssalzen durch Behandlung mit einer starken Base freigesetzt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln (III), (IV) und (V) sind — mit Ausnahme des (Z)-l,2- Diphenyl-3,3,3-trifluor--l-(4-fluor-phenyl)-propens, des (Z)-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor--l-(4-hydroxy-phenyl)-propens und des (E)-2-Phenyl-3,3,3-tri-fluor-l-(4-hydroxy-phenyl)-l-(4-methoxy-phenyl)-propens (s. US Patentschrift Nr. 3 712 929) — neue Verbindungen, deren Herstellung in den Beispielen illustriert ist.
Die endokrinologischen und tumorhemmenden Wirkungen der erfindungsgemässen neuen Verbindungen werden durch die nachstehenden Testversuche nachgewiesen. Die folgenden Test-Verbindungen wurden eingesetzt:
1 = threo-l-[4-(2,3-Epoxy-propoxy)-phenyl]-l,2-diphenyl--3,3,3-trifluor-propen,
2 = (E)-l-[4-(2,3-Epoxy-propoxy)-phenyl]-l,2-diphenyl--3,3,3-trifluor-propen,
3 = (E)-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-[4-(2-[bis-(2-hydroxy-äthyl)-amino]-äthoxy)-phenyl)-propen,
4 = (E)-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-[4-(2-[4-methyl-piper-azino]-äthoxy)-phenylj-propen,
5 5 = l-[4-(2-Dimethylamino-äthoxy)-phenyl]-2-phenyl-3,3,3--trifluor-l-(4-methoxy-phenyl)-propen,
6 = l-[4-(2-Dimethylamino-äthoxy)-phenyl]-2-phenyl-3,3,3--trifhior-l-(4-hydroxy-phenyl)-propen,
7 = (E)-1,2-Diphenyl-3,3,3 -trifluor-1 -[4-(2-[2-hydroxy-äthyl-10 amino]-äthoxy)-phenyl]-propen,
8 = l-[4-(2-Dimethylamino-äthoxy)-phenyl]-l-phenyl-3,3,3--trifhior-2-(4-hydroxy-phenyl)-propen,
9 - (E)-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-2-[4-(2-pyrrolidino-äth-oxy)-phenyl] -propen,
jj 10 = (E)-l,2-DiphenyI-3,3,3-trifluor-l-[4-(2-morpholino--äthoxy)-phenyl]-propen,
11 = (E)-l-[4-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl]-l,2-diphe-nyl-3,3,3-trifluor-propen,
12 = (E)-l-[4-(2-Azido-äthoxy)-phenyl]-l,2-diphenyl-3,3,3-20 -trifluor-propen,
13 = (E)-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-{4-(2-[bis-(2-chlor-äthyl)-amino]-äthoxy)-phenyl}-propen,
14 = l-[4-(2-Dimethylamino-äthoxy)-phenyl]-3,3,3-trifluor--l,2-bis-(4-hydroxy-phenyl)-propen-hydrochlorid,
2s 15 = l-Phenyl-2-(4-methoxy-phenyl)-l-[4-(2-dimethyl-amino-äthoxy)-phenyl]-3,3,3-trifluor-propen,
16 = (E)-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-(2-[nitrogua-nidino]-äthoxy)-phenyl}-propen.
Die antioestrogene Wirkung wurde nach der Methode von 30 M.J.K. Harper und Mitarbeiter [J. Reprod. Fert. 13, 101 (1967)] bestimmt. Infantile, 24 Tage alte weibliche Ratten wurden während 3 Tagen mit 5 fi Oestradiol s.c. täglich einmal behandelt. Die Test-Substanz wurde auch während 3 Tagen p.o. einmal täglich verabreicht. Am 4. Tag wurden die Tiere getötet 35 und das Uterusgewicht nach Reinigung gemessen.
In der Tabelle I wird die antioestrogene Wirkung (d.h. die Hemmung des Uterotrop-Effekts des Oestradiols) einiger Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) illustriert.
TABELLE I
Bestimmung der antioestrogenen Wirkung an infantilen weiblichen Ratten
Test- Dosis mg / kg / Tag
Verbindung
0.1 0.3 1.0 3.0 10.0
Clomifen
-37,1
-67,7
-73,3
Tamoxifen
-45,6 ± 6,85
-55,2
±2,5
-60,9 ± 4,04
-70,9 ±
4,52
-68,6 ± 4,83
1
- 3,0
-39
2
-29
-24
-38
-78
-66
3
-14
-53
-59
-67
-73
4
-65,2
±3,93
-71,9 ± 1,81
±71,8 ±
5,0
-72,2 ± 5,5
5
52,8 ± 4,2
-52,2
± 6,12
-60,8 ± 2,13
-68,2 ±
3,32
-63,0 ± 3,68
6
-37,0 ± 5,3
-35,7
± 3,85
-48,4 ± 8,61
-51,6 ±
3,49
-61,0 ± 3,9
7
-26,5 ± 2,98
-49,2
± 2,1
-68,5 ± 5,14
-60,4 ±
2,5
-51,0 ± 8,1
8
-26
-29
-54
-61
14
-31
-32
-43
-50
-61
Bemerkung: Die antioestrogene Wirkung (d.h. die uterusgewichtvermin dernde Wirkung) der Test-Verbindungen wird in % angegeben. Jede Gruppe bestand aus 5-10 Tieren.
7
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758
Die antioestrogene Wirkung einiger in der Tabelle I aufgeführten Verbindungen erreicht die entsprechende Wirkung des als Referenz-Verbindung verwendeten Clomifens bzw. Tamoxifens. In einer Dosis von 1 mg/kg p.o. ruft die Verbindung Nr. 1 bloss eine unbedeutende Hemmung hervor; verwendet man diese Verbindung in einer oralen Dosis von sogar 10 mg/kg, beträgt die Hemmung nur 39%.
Die oestrogene (uterotrope) Wirkung wurde nach der Methode von R.J. Dorfman [Endocrinology 55, 65 (1954)] bestimmt. Weibliche Ratten (Alter 24 Tage) werden mit der Test-Verbindung einmal täglich oral behandelt. Am vierten Tage werden die Tiere abgetötet, und das Uterusgewicht wird nach Reinigung bestimmt. In der Tabelle II wird die oestrogene (uterotrope) Wirkung von einigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in verschiedenen Dosen angegeben. Die Tabelle enthält auch die entsprechenden Werte des sehr aktiven Äthinyl-oestradiols und des als Referenz-Verbindung verwendeten Tamoxifens und Clomifens; die zwei letzteren Verbindungen sind bekannte antioestrogene Mittel.
TABELLE II
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Die gezeigten Verbindungen besitzen im allgemeinen schwache oestrogene Eigenschaften oder ihre Wirkung ist in einem bestimmten Dosis-Bereich (0,1-1,0 mg/kg) ein wenig geringer als die entsprechende Wirkung des Tamoxifens. Die Dosis-Wirkung Kurve der Verbindung Nr. 1 ist von derselben der früheren Verbindung verschieden, nämlich sie ist ein wenig steiler. Im angewendeten Dosis-Bereich (0,01-0,3 mg/kg p.o.) ist die oestrogene Wirkung sogar geringer als die schwache agonisti-sche Wirkung der antioestrogenen Mittel, wobei die maximal erreichbare Uterusgewichtssteigerung die unter Anwendung von antioestrogenen Mitteln erzielbare maximale Wirkung übertrifft. Bei den letzteren Verbindungen ist in den verwendeten höheren Dosen die antioestrogene Wirkung bereits dominierend und unterdrückt die schwachen agonistischen Effekte.
Die die Abtrennung des lutenisierenden Hormons stimulierende Wirkung wird folgendermassen bestimmt.
Infantile weibliche Ratten werden mit der Test-Verbindung im Alter von 24 und 25 Tagen subkutan behandelt. Zwei Stunden nach der zweiten Behandlung werden die Tiere verblutet und der luteinisierende Hormon (LH) Spiegel wird aus dem Plasma mit Hilfe der radioimmunen Methode gemessen. In einer Dosis von 1 mg/kg s.c. erhöhen die Test-Verbindungen wesentlich den LH-Spiegel im Plasma von weiblichen Ratten. Die Ergebnisse sind in der Tabelle III zusammengefasst.
TABELLE III
Plasma LH-Spiegel erhöhende Wirkung an infantilen weiblichen Ratten
Test-Verbindung Änderung des LH-Spiegels in %
im Vergleich zu der Kontrolle
Tamoxifin 117
1 96
3 134
4 106 7 39 9 53
Bemerkung: Jede Gruppe bestand aus 4-5 Tieren.
Dosis: 2x1 mg/kg s.c.
Die auf hormondependente Tumore ausgeübte Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wird nach der Methode von P. Griswold et al. [Cancer Research 26, 2169 (1966)] an durch 7,12-Dimethyl-benz(a)anthracen (DMBA) induzierte Mamma-liencarcinoma bestimmt. Die Behandlung wird bei einem Tumorgewicht von 500 mg begonnen, und während einem Monat dreimal wöchentlich mit einer oralen Dosis von 20 mg/kg durchgeführt. Die Grösse der entstandenen Tumore wird nach der Methode der obigen Autoren und gemäss der Methode von V.C. Jordan und Mitarbeiter [Europ. J. Cancer. 12, 419 (1976)] mit einer Schublehre gemessen. Das Tumorvolumen wird nach der Methode von Griswold bestimmt. Die Messung der Tumore und Beobachtung der Tiere wurde 2 Monate lang nach der Beendigung der Behandlungsperiode fortgesetzt.
Zur Bewertung der Wirkung wird ein relativer Effektivitätsindex eingeführt: dieser Wert wird aufgrund der Zahl der endgültig bzw. vorübergehend geheilten bzw. eine dauerhafte oder kurze Remission zeigenden Tiere bestimmt. Die Auswertung wird aufgrund der nachstehenden Tabelle kalkuliert:
Endgültige Heilung 10 Punkte
Vorübergehende Heilung 8 Punkte
Dauerhafte Remission 6 Punkte
Kurze Remission oder unveränderter Zustand 4 Punkte Die im Laufe der Behandlung eingetretene Änderung der durchschnittlichen Tumorzahl wird folgendermassen bewertet:
die Anfangstumorzahl wurde in keinem Tier höher 8 Puntke die durchschnittliche Tumorzahl wurde verdoppelt 6 Punkte eine grössere Erhöhung der durchschnittlichen
Tumorzahl wurde beobachtet 0 Punkte
Die Summe der auf zweifache Weise bestimmten Punktzahl wird für jedes Tier als Vo der Punktzahl der eine endgültige Heilung hervorrufenden maximalen Wirkung ausgedrückt. Diese Werte werden als relative Effektivität betrachtet. Die Ergebnisse sind der Tabelle IV zu entnehmen.
TABELLE IV
Wirkung an durch DMBA induzierte Mammaliencarcinomen an Ratten
Test-
Verbindung
Gesund (1) (2)
Wirkung
Remission (3) (4)
Unwirksam
Relative Effektivität, %
Unbehan
delte
Kontrolle
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(1) = endgültig; (2) = vorübergehend; (3) = dauerhaft; (4) = kurz.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindung(en) der allgemeinen Formel (I), Stereoisomere davon, deren Gemische oder Säureadditionssalze der basischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und geeignete, inerte, feste oder flüssige pharmazeutische Träger enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können sowohl in der Humantherapie als auch in der Tierheilkunde zur Beeinflussung des endokrinen Systems verwendet werden. Mehrere Vertreter der Wirkstoffe der allgemeinen Formel (I) hemmen stark das Wachstum der induzierten experimentellen Tumore. Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate können vorteilhaft in Form von zur oralen
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Verabreichung geeigneten Mitteln (z.B. Tabletten, Kapseln, Pulvergemischen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixi-ren usw.) oder als parenterale Präparate (z.B. Lösungen, Suspensionen) fertiggestellt werden. Die Präparate enthalten übliche inerte, feste oder flüssige Träger (z.B. Stärke, Milchzucker, Magnesiumstearat, Siliciumdioxid, Magnesiumkarbonat, Poly-vinylpyrrolidon, Wasser usw.). Der Wirkstoffgehalt der Präparate beträgt im allgemeinen 0,05-98%. Die Präparate können auch weitere, in der pharmazeutischen Industrie übliche Hilfsstoffe (z.B. Emulgierungs-, Dispergierungs-, Vernetzungs- und Zersetzungsmittel, Puffer usw.) enthalten.
Die Herstellung der erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate erfolgt nach an sich bekannten und üblichen Methoden der pharmazeutischen Industrie.
Die tägliche Dosis der erfindungsgemässen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hängt von mehreren Faktoren (z.B. der Zustand des Patienten, die Schwere der Krankheit, die Aktivität des eingesetzten Wirkstoffes usw.) ab. Die tägliche orale Dosis beträgt im allgemeinen etwa 0,01-10 mg/kg Körpergewicht.
Die obigen Werte sind bloss informativen Charakters und die in einem gegebenen Falle verwendete Dosis kann unterhalb oder oberhalb des angegebenen Bereiches liegen.
Weitere Einzelheiten unserer Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
Herstellung von erythro- und threo-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor--l-[4-(2-morpholino-äthoxy)-phenyl]-propan
1,20 g (2,67 Millimole) erythro-l-[4-(2-Brom-äthoxy)-phe-nyl]-l,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propan werden mit 4,80 g Morpholin zum Sieden erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Äther verdünnt und mit Wasser neutral gewaschen. Die ätherische Lösung wird filtriert, zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Hexan kristallisiert. Es werden 1,02 g (83,6%) des erythro-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l--[4-(2-morpholino-äthoxy)-phenyl]-propans erhalten. F.: 112 bis 115°C.
Analyse (auf die Formel C27H28F3NO2):
berechnet: C 71,19 H 6,20 F 12,51 N 3,08 gefunden: C 71,07 H 6,37 F 12,71 N 2,97
3,60 g (8 Millimole) threo-l-[4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl]--l,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propan werden mit 14 g Morpho-lin zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird, wie oben angegeben, aufgearbeitet. Das erhaltene threo-l,2-Diphenyl--3,3,3 -trif luor-1 - [4-(2-morpholino-äthoxy)-phenyl] -propanwird aus Hexan kristallisiert. Ausbeute: 2,85 g (78,3%). F.: 88 bis 91°C.
Analyse (auf die Formel C27H28F3NO2):
berechnet: C 71,19 H 6,20 F 12,51 N 3,08 gefunden: C 71,24 H 6,44 F 12,45 N 3,03
Das als Ausgangsstoff verwendete erythro- und threo-l-[4--(2-Brom-äthoxy)-phenyl]-l,2-diphenyl-3,3,3,-trifluor-propan kann folgendermassen hergestellt werden:
Einer Lösung von 27 g (1,17 g-Atome) Natrium und 500 ml wasserfreiem Äthanol wird bei 0-2° C eine Lösung von 456 g (1,17 Mole) Benzyl-triphenyl-phosphonium-chlorid [G. Wittig: Chem. Ber. 87, 1318 (1954)] und 1500 ml wasserfreiem Äthylalkohol zugegeben, worauf das Gemisch mit einer Lösung von 204 g (1,17 Mole) 2,2,2-Trifluor-acetophenon und 100 ml wasserfreiem Äthylalkohol vermischt wird. Das Reaktionsgemisch wird eine Nacht stehengelassen, danach eingedampft, der Rückstand mit 800 ml Petroläther vermischt, filtriert und gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand einer Vakuumdestillation unterworfen. Es werden 268 g (92,5%) des l,2-Diphenyl-3,3,3-frifluor-propens erhalten. Siedepunkt: 107 bis 109°C/0,2 Hgmm; F.: 58-61 °C.
Analyse (auf die Formel C15H11F3):
berechnet: C 72,57 H 4,47 F 22,96 gefunden: C 72,49 H 4,23 F 23,20
268 g (1,08 Mole) des obigen Produktes werden in Gegenwart eines 10%igen Palladium-Kohle Katalysators in 4000 ml Essigsäure bei 20°C 6-8 Stunden lang hydriert. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 252 g (93,3%) des 1,2-DiphenyI--3,3,3-trifluor-propans erhalten. Siedepunkt: 94-96°C/0,l Hgmm; n^° = 1,5100.
Analyse (auf die Formel C15H13F3):
berechnet: C 71,98 H 5,26 F 22,75 gefunden: C 72,12 H 5,44 F 22,50
250 g (1 Mol) des obigen Produktes werden in 2500 ml Kohlenstofftetrachlorid gelöst, wonach 5 g (0,02 Mol) Benzoylper-oxyd und danach eine Lösung von 176 g (1,1 gMol) Brom in 500 ml Kohlenstofftetrachlorid innerhalb von 30 Minuten bei 50°C zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt, mit einer Natrium-thiosulphat-Lösung, einer Natriumhydrogenkarbonat-Lösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus 1260 ml Äthanol kristallisiert. Es werden 140 g des erythro-l-Brom-l,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-pro-pans erhalten. Ausbeute: 42,6%. F.: 164-165°C.
Analyse (auf die Formel QsH^BrFs):
berechnet: C 54,73 H 3,67 Br 24,28 F 17,32 gefunden: C 54,97 H 3,93 Br 23,98 F 17,36
Die Mutterlauge wird auf ein Drittel des ursprünglichen Volumens eingedampft. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert. Es werden 130 g (39,5%) des threo-l-Brom-l,2-diphenyl--3,3,3-trifluor-propans erhalten. F.: 91-94°C.
Analyse (auf die Formel Ci5Hi2BrF3):
berechnet: C 54,73 H 3,67 Br 24,28 F 17,32 gefunden: C 54,86 H 3,82 Br 24,01 F 17,27
Die Struktur der obigen Verbindungen wurde mit den NMR Spektren bestätigt.
270 g (0,82 Mole) des obigen erythro- und threo-Isomeren-gemisches werden in 2500 ml Anisol gelöst. Der Lösung werden unter Rühren bei 6°C 110 g (0,83 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid zugefügt und das Gemisch wird eine Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit einer Mischung von 4 kg Eis und 600 ml 36%iger Salzsäure vermischt und mit 3 1 Chlororform extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumhydrogenkarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wird aus 750 ml Isopropanol kristallisiert. Das erhaltene Rohprodukt (162 g, 55%, F.: 121-126°C) wird aus 1500 ml Isopropanol nochmals kristallisiert. Es werden 109 g (37%) des threo-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-methoxy-phenyl)-propans erhalten. F.: 129-131°C.
Analyse (auf die Formel C22HÌ9F3O):
berechnet: C 74,14 H 5,37 F 16,00 gefunden: C 74,08 H 5,47 F 15,75 Spektrumangaben:
v ch 3050, 3025, 2995, 2950, 2925, 2900, 2830 v c=c 1605, 1580, 1508 7 Ar 808, 786, 758, 702 5 CH(Ar)2 = 4,60 (d), 1H 5 ch(cf3) = 4,23 (m), 1H à 0CH3 - 3,60 (s), IH 5 Ar = 6,7-7,3 (m), 14H
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10
Die Mutterlauge der ersten Kristallisierung wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand mit 300 ml Hexan vermischt und filtriert. Das erhaltene Rohprodukt (96 g, 27%, F.: 89 bis 101 °C) wird aus 960 ml Isopropanol mehrmals kristallisiert. Es werden 41,4 g (14%) des erythro-l,2-Diphenyl-3,3,3- trifluor--l-(4-methoxy-phenyl)-propans erhalten. F.: 108-111°C.
Analyse (auf die Formel C22H19F3O):
berechnet: C 74,14 H 5,37 F 16,00 gefunden: C 74,23 H 5,18 F 16,17 Spektrum angaben:
v ch 3090, 3060, 3025, 3010, 2960, 2940, 2915, 2840 v c=c 1658, 1612, 1590, 1513, 1500 y Ar 808, 790, 762, 708, 702 Ô CH(Ar)2 = 4,60 (d), 1H 5 0CH3 = 3.60 (s), 3H S ch(cf3) = 4,23 (m), 1H Ô Ar = 6,4-7,6 (m), 14H
100 g (0,28 Mol) threo-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-(4--methoxy-phenyl)-propan werden mit 300 g Pyridin-hydro-chlorid 3 Stunden lang bei 200-220°C erwärmt, dann abgekühlt, mit 700 ml Chloroform verdünnt und mit Wasser neutral gewaschen. Die Lösung wird filtriert, eingedampft, der Rückstand aus einem Gemisch von Chloroform und Hexan (1:2) kristallisiert. Es werden 85,7 g (90%) des threo-l,2-Diphenyl--3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxy-phenyl)-propans erhalten. F.: 123 bis 125°C.
Analyse (auf die Formel C21H17F3O):
berechnet: C 73,67 H 5,01 F 16,65 gefunden: C 73,56 H 4,92 F 16,78 40 g (0,11 Mol) erythro-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-(4--methoxy-phenyl)-propan werden in der im obigen Absatz beschriebenen Weise mit 120 g Pyridin-hydrochlorid umgesetzt. Das erhaltene erythro-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hy-" droxy-phenyl)-propan wird aus einem Gemisch von Chloroform und Hexan (1:2) kristallisiert. Es werden 32,5 g (84,5%) des obigen Produktes erhalten. F.: 114-117°C.
Analyse (auf die Formel C21H17F3O):
berechnet: C 73,67 H 5,01 F 16,65 gefunden: C 73,52 H 4,97 F 16,71 Ein Gemisch von 85,6 g (0,25 Mol) threo-l,2-Diphenyl--3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxy-phenyl)-propan, 400 ml 1,2-Di-brom-äthan und 18,5 g (0,33 Mol) gepulvertem Kaliumhydroxid werden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1,5 1 Dichlormethan verdünnt, mit 10%iger Salzsäure und Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel und das überschüssige 1,2-Dibrom-äthan werden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird aus Benzol kristallisiert. Es werden 97,7 g (87%) des threo-l-[4-(2--Brom-äthoxy)-phenyl]-l,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propans erhalten. F.: 144-151°C.
Analyse (auf die Formel C23H2oBrF30):
berechnet: C 61,48 H 4,49 Br 17,78 F 12,68 gefunden: C 61,55 H 4,57 Br 17,63 F 12,71 30 g (87,6 Millimole) erythro-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l--(4-hydroxy-phenyl)-propan werden mit 1,2-Dibrom-äthan auf die im vorherigen Absatz beschriebene Weise umgesetzt. Das erhaltene erythro-l-[4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl]-l,2-diphenyl--3,3,3-trifluor-propan wird aus Benzol kristallisiert. Ausbeute: 27,9 g (71%). F.: 130-133°C.
Analyse (auf die Formel C23H2oBrF30):
berechnet: C 61,48 H 4,49 Br 17,78 F 12,68 gefunden: C 61,60 H 4,63 Br 17,60 F 12,77
Beispiel 2
Herstellung von threo-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-[4-(2-[2--hydroxyäthyl-amino]-äthoxy)-phenyl\-propan
6,74 g (15 Millimole) threo-l-[4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl]-
-l,2-diphenyI-3,3,3-trifluor-propan (hergestellt nach Beispiel 1) und 9,15 g (150 Millimole) 2-Amino-äthanol werden in 15 ml 2-Methoxy-äthanol eine halbe Stunde lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 200 ml Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Benzol und Hexan (1:1) kristallisiert. Es werden 4,32 g (67%) der im Titel genannten Verbindungen erhalten. F.: 120-122°C. Analyse (auf die Formel C25H26F3NO2):
berechnet: C 69,90 H 6,10 F 13,27 N 3,26 gefunden: C 69,71 H 6,15 F 13,17 N 3,35
Beispiel 3
Herstellung von erythro-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-{4-(2-[bis (2-hydroxyäthyl)-amino]-äthoxy)-phenyl\-propan-hydrochlorid
8,98 g (20 Millimole) erythro-l-[4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl]--l,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propan (hergestellt nach Beispiel 1) werden in 42 g (400 Millimole) Diäthanol-amin gelöst und eine halbe Stunde lang bei 100-120°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise aufgearbeitet und der Rückstand aus einem Gemisch von salzsaurem Isopropanol und Äther (1:2) kristallisiert. Es werden 5,98 g (58,7%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 190-195°C.
Analyse (auf die Formel C27H31CIF3NO3):
berechnet: C 63,59 H 6,13 Cl 6,95 F 11,18 N 2,75 gefunden: C 63,41 H 6,29 Cl 7,08 F 10,98 N 2,80
Beispiel 4
Herstellung von erythro-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-{4-(2-[bis (2-chloräthyl)-amino]-äthoxy)-phenyl\-propan-hydrochlorid
2,04 g (4 Millimole) erythro-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l--[4-(2-[bis (2-hydroxyäthyl)-amino]-äthoxy)-phenyl]-propan-hy-drochlorid (hergestellt nach Beispiel 3) werden in 10 ml Chloroform mit 3 ml (40 Millimole) Thionylchlorid 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Der Überschuss von Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und Äther (1:2) kristallisiert. Es werden 1,16 g (53%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 140-143°C.
Analyse (auf die Formel C27H29CI3F3NO):
berechnet: C 59,30 H 5,34 Cl 19,45 F 10,42 N 2,56 gefunden: C 59,16 H 5,53 Cl 19,32 F 10,60 N 2,62
Beispiel 5
Herstellung von erythro-l-[4-(2-Azido-äthoxy)-phenyl]--l,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propan
11,2 g (25 Millimole) erythro-l-[4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl]--l,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propan (hergestellt nach Beispiel 1) werden in 112 ml 2-Methoxy-äthanol gelöst und die Lösung mit einer Lösung von 3,25 g (50 Millimole) Natriumazid und 11 ml Wasser vermischt und eine Stunde lang gesiedet. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt und durch Entfernen von 30 ml Toluol lösungsmittelfrei gemacht. Der feste Rückstand wird mit Wasser verrieben, filtriert und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird aus Äthanol zweimal umkristallisiert. Es werden 7,83 g (76%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 144-148°C.
Analyse (auf die Formel C23H20F3N3O):
berechnet: C 67,14 H 4,90 F 13,85 N 10,21 gefunden: C 67,35 H 5,12 F 13,94 N 10,06
Beispiel 6
Herstellung von erythro-l-[4-(2-Amino-äthoxy)-phenyl]--l,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propan 5,15 g (12,5 Millimole) erythro-l-[4-(2-Azido-äthoxy)-phe-
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11
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nyl]-l,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propan (hergestellt nach Beispiel 5) werden in einem Gemisch von 100 ml Methanol und 40 ml Tetrahydrofuran in Gegenwart eines 5% igen Palladium-Kohle Katalysators ungefähr eine Stunde lang hydriert. Der Katalysators wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert. Es werden 3,86 g (80,2%) der im Titel genannten Verbindungen erhalten. F.: 125-127°C. Analyse (auf die Formel C23H22F3NO):
berechnet: C 71,67 H 5,75 F 14,80 N 3,63 gefunden: C 71,87 H 5,71 F 14,80 N 3,54
Beispiel 7
Herstellung von (E)-l-[4-(2-Azido-äthoxy)-phenylJ--l,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propen
9,83 g (22 Millimole) (E)-l-[4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl]-l,2--diphenyl-3,3,3-trifluor-propen werden in 100 ml 2-Methoxy--äthanol gelöst, und die Lösung wird mit einer Lösung von 2,86 g (44 Millimole) Natriumazid und 10 ml Wasser vermischt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang zum Sieden erhitzt und auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise aufgearbeitet. Nach zweimaliger Umkristallisierung aus Äthanol werden 7,40 g (82%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 73 bis 75°C.
Analyse (auf die Formel C23H18F3N3O):
berechnet: C 67,47 H 4,43 F 13,92 N 10,27 gefunden: C 67,61 H 4,45 F 13,77 N 10,11 Das als Ausgangsstoff verwendete (E)-l-[4-(2-Brom-äthoxy)--phenyl]-l,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propan wird folgendermassen hergestellt:
Eine Lösung von 44,7 g (0,1 Mol) threo-l-[4-(2-Brom-äth-oxy)-phenyl]-l,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propan (Beispiel 1) in 225 ml wasserfreiem Benzol wird mit 45,4 g (0,2 Mol) 2,3-Di-chlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon [D. Walker et al.: J. Org. Chem. 30, 3240 (1965)] unter Rühren 30 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und das ausgeschiedene 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-hydrochinon abfiltriert. Der Rückstand wird mit 100 ml Chloroform vermischt und das ausgeschiedene 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzo-chinon abfiltriert. Der Rückstand wird mit 400 ml Chloroform verdünnt, mit einer 10%igen Natriumhydrogenkarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus 220 ml Äthanol kristallisiert. Das erhaltene Rohprodukt (E:Z = 4:1, 34,4 g, 77%, F.: 110-118°C) wird aus 200 ml Äthanol nochmals umkristallisiert. Es werden 29,5 g (66%) des (E)-Isomers erhalten. F.: 118 bis 120°C.
Analyse (auf die Formel C23HisBrF30):
berechnet: C 61,67 H 4,06 Br 17,87 F 12,74 gefunden: C 61,80 H 4,15 Br 17,59 F 12,90 Die Mutterlauge des obigen Produktes wird eingedampft und der Rückstand aus Äthanol mehrmals umkristallisiert. Es werden 2,14 g (4,8%) des (Z)-l-[4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl]-l,2--diphenyI-3,3,3-trifluor-propens erhalten. F.: 135-138°C. Spektrumangaben:
Isomer (E):
v ch = 3060, 3020, 2920, 2900, 2850 v c=c = 1590, 1495 7 Ar = 815, 822, 758, 705 ô 0CH2 = 4,08 (t), 2H S BrCH2 = 3,46 (t), 2H S Ar = 6,4-7,4 (m), 14H Isomer (Z):
v ch = 3080, 3060, 3030, 2935, 2870 v c=c = 1.610, 1510 7 Ar = 832, 770, 760, 715 S 0CH2 = 4,28 (t), 2H
ô BrCHz = 3,59 (t), 2H Ô Ar = 6,8-7,4 (m), 14H
Beispiel 8
5 Herstellung von (E)-l-[4-(2-Amino-äthoxy)-phenyl]-l,2--diphenyl-3,3,3-trifluor-propen
7,40 g (18 Millimole) (E)-l-[4-(2-Azido-äthoxy)-phenyl]-l,2--diphenyl-3,3,3-trifluor-propen (Beispiel 7) werden in 100 ml 10 Methanol in Gegenwart eines 5%igen Palladium-Kohle Katalysators ungefähr eine Stunde lang hydriert. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Hexan kristallisiert. Es werden 3,63 g (52,3%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 71-76°C.
15 Analyse (auf die Formel C23H20F3NO):
berechnet: C 72,05 H 5,26 F 14,87 N 3,65 gefunden: C 72,36 H 5,30 F 14,80 N 3,52
Beispiel 9
20 Herstellung von (E)-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-[4-(2--morpholino-äthoxy)-phenyl]-propen
3,34 g (7,5 Millimole) (E)-l-[4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl]-l,2--diphenyl-3,3,3-trifluor-propen (hergestellt nach Beispiel 7) werden mit 13 g Morpholin eine Stunde lang zum Sieden erhitzt. 25 Das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 1 angegebene Weise aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird aus Hexan kristallisiert. Es werden 2,80 g (82,4%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 84-89°C.
Analyse (auf die Formel C27H26F3NO2):
30 berechnet: C 71,51 H 5,78 F 12,57 N 3,09 gefunden: C 71,80 H 5,98 F 12,70 N 3,28
Beispiel 10
Herstellung von (E)-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-{4-(2-[4-35 -methyl-piperazinoJ-äthoxy)-phenyl\-propen
4,47 g (10 Millimole) (E)-l-[4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl]--l,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propen (hergestellt nach Beispiel 7) werden in 80 ml wasserfreiem Äthanol mit 4,0 g N-Methyl-piperazin 6 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsge-40 misch wird zur Trockne eingeengt und auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet. Nach Kristallisierung aus Hexan werden 3,45 g (74%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 94-97°C.
Analyse (auf die Formel C28H29F3N2O):
45 berechnet: C 72,08 H 6,27 F 12,22 N 6,00 gefunden: C 72,27 H 6,32 F 12,28 N 5,77
Beispiel 11
50 Herstellung von (E)-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-{4-(2-[4-(2--hydroxy-äthyl)-piperazino]-äthoxy)-phenyl\-propen
1,79 g (4 Millimole) (E)-l-[4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl]-l,2--diphenyl-3,3,3-trifluor-propen (Beispiel 7) werden mit 10,4 g 55 l-(2-Hydroxy-äthyl)-piperazin eine Stunde lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 1 angegebene Weise aufgearbeitet. Das Produkt wird aus Hexan kristallisiert. Es werden 1,35 g (68%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 79-81°C.
60 Analyse (auf die Formel C29H31F3N2O2):
berechnet: C 70,14 H 6,29 F 11,48 N 5,64 gefunden: C 70,15 H 5,65 F 11,36 N 5,48
Beispiel 12
65 Herstellung von (E)-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-{4-(2-[2--hydroxy-äthylamino]-äthoxy)-phenyl\-propen
6,71 g (15 Millimole) (E)-l-[4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl]-l,2-
649 758
12
-diphenyl-3,3,3-trifluor-propen (Beispiel 7) werden in einem Gemisch von 9,15 g 2-Amino-äthanol und 15 ml 2-Methoxy--äthanol gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang zum Sieden erhitzt und auf die im Beispiel 2 angegebene Weise aufgearbeitet. Das erhaltene Produkt wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan (1:1) kristallisiert. Es werden 5,29 g (83%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 96 bis 98°C.
Analyse (auf die Formel C25H24F3NO2):
berechnet: C 70,24 H 5,66 F 13,33 N 3,28 gefunden: C 70,42 H 5,80 F 13,39 N 3,23
Beispiel 13
Herstellung von (E)-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-{4-(2-[bis (2-hydroxy-äthyl)-amino]-äthoxy)-phenyli-propen
7,15 g (16 Millimole) (E)-l-[4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl]-l,2--diphenyl-3,3,3-trifluor-propen (Beispiel 7) werden in 16,8 g Di-äthanolamin eine halbe Stunde lang bei 120-140°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird, wie in Beispiel 2 angegeben, aufgearbeitet. Nach Kristallisierung aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan (1:1) werden 5,66 g (75%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 113,5-116°C.
Analyse (auf die Formel C27H28F3NO3):
berechnet: C 68,78 H 5,99 F 12,09 gefunden: C 68,75 H 5,78 F 12,13
Beispiel 14
Herstellung von (E)-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-{4-(2-[bis (2-chlor-äthyl)-amino]-äthoxy)-phenyl\-propen
2,36 g (5 Millimole) (E)-1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-1 -{4-(2--[bis (2-hydroxy-äthyl)-amino]-äthoxy)-phenyl)-propen (Beispiel 13) werden in 12 ml Chloroform mit 3,6 ml (50 Millimole) Thionylchlorid 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Der Überschuss an Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Hexan kristallisiert. Es werden 1,90 g (74,7%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 74-76°C.
Analyse (auf die Formel C27H26CI2F3NO):
berechnet: C 63,79 H 5,15 Cl 13,95 F 11,21 N 2,75 gefunden: C 64,03 H 5,03 Cl 14,00 F 10,93 N 2,75
Beispiel 15
Herstellung von l-[4-(2-Azido-äthoxy)-phenyl]-l-phenyl--3,3,3-trìfluor-2-(4-fluor-phenyl)-propen
11,63 g (25 Millimole) l-[4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl]-l-phe-nyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fluor-phenyl)-propen werden in Analogie zum Verfahren nach Beispiel 5 in das Azidoderivat überführt. Nach Kristallisierung aus Äthanol werden 8,54 g (80%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 62-64°C.
Analyse (auf die Formel C23H14F4N3O):
berechnet: C 64,63 H 4,01 F 17,78 N 9,83 gefunden: C 64,71 H 4,13 F 17,74 N 9,63
Das als Ausgangssto.i angewendete l-[4-(2-Brom-äthoxy)--phenyl] -1 -phenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fluor-phenyl)-propen wird in Analogie zum Verfahren nach den Beispielen 1 und 7 hergestellt:
4'-Fluor-2,2,2-trifluor-acetophenon [F.E. Herkes et al.: J. Org. Chem. 32, 1311-18 (1967)] wird in einer Lösung von Na-triumäthylat und Äthanol mit Benzyl-triphenyl-phosphonium--chlorid umgesetzt. Das l-Phenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fluor-phe-nyl)-propen wird mit einer Ausbeute von 91% erhalten. Siedepunkt: 110-114°C/0,2 Hgmm; F.: 43-45°C.
Analyse (auf die Formel C15H10F4):
berechnet: C 67,67 H 3,79 F 28,54 gefunden: C 67,83 H 3,90 F 28,33 Das obige Produkt wird in Gegenwart eines Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Das l-Phenyl-3,3,3-trifluor-2-(4--fluor-phenyl)-propan wird mit einer Ausbeute von 91,7% erhalten. Siedepunkt: 100-104°C/0,2 Hgmm, n^0 = 1,4980. Analyse (auf die Formel C15H12F4):
berechnet: C 67,16 H 4,51 F 28,33 gefunden: C 67,30 H 4,68 F 28,18 Das erhaltene Produkt wird in Kohlenstofftetrachlorid bro-miert. Nach Kristallisierung aus Äthanol wird das 1-Brom-l--phenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fluor-phenyl)-propan mit einer Ausbeute von 48,2% erhalten. F.: 144-146°C.
Analyse (auf die Formel Ci5HiiBrF4):
berechnet: C 51,90 H 3,19 Br 23,02 F 21,89 gefunden: C 51,70 H 3,18 Br 23,06 F 22,03 Das erhaltene Produkt wird mit Anisol in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid umgesetzt. Das erhaltene l-Phenyl-3,3,3--trifluor-2-(4-fluor-phenyl)-l-(4-methoxy-phenyl)-propan (Isomerenmischung) wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 79,8%. F.: 152-167°C.
Analyse (auf die Formel C22H18F4O):
berechnet: C 70,58 H 4,85 F 20,30 gefunden: C 70,80 H 4,78 F 20,40 Das obige Produkt wird mit Pyridin-hydrochlorid erwärmt. Das erhaltene rohe l-Phenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fhior-phenyl)--l-(4-hydroxy-phenyl)-propan wird ohne Reinigung mit 1,2--Dibrom-äthan in Gegenwart von Kaliumhydroxid erwärmt. Das erhaltene l-[4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl]-l-phenyl-3,3,3-tri-fluor-2-(4-fluor-phenyl)-propan wird aus Isopropanol kristallisiert. Als erste Fraktion wird ein Isomerengemisch erhalten. F.: 170-175°C.
Analyse (auf die Formel C23Hi9BrF40):
berechnet: C 59,11 H 4,10 Br 17,10 F 16,26 gefunden: C 58,88 H 4,21 Br 16,96 F 16,50 Die Mutterlauge wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der II. Fraktion (Isomerengemisch) beträgt 100-110°C.
Analyse (auf die Formel C23Hi9BrF4Ö):
berechnet: C 59,11 H 4,10 Br 17,10 F 16,26 gefunden: C 58,96 H 4,07 Br 17,05 F 16,32 Die obigen I. und II. Fraktionen werden vereinigt und in Analogie zum Verfahren nach Beispiel 7 mit 2,3-Dichlor-5,6--dicyano-l,4-benzochinon 25 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach Kristallisierung aus Äthanol wird das l-[4-(2-Brom-äth-oxy)-phenyl]-l -phenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fluor-phenyl)-propen mit einer Ausbeute vom 66,5% erhalten. F.: 115-118°C. Analyse (auf die Formel C23HnBrF40):
berechnet: C 59,37 H 3,68 Br 17,17 F 16,33 gefunden: C 59,48 H 3,87 Br 17,19 F 16,51
Beispiel 16
Herstellung von l-[4-(2-Amino-äthoxy)-phenyl]-l-phenyl-3,3,3--trifluor-2-(4-fluor-phenyl)-propen
8,54 g (20 Millimole) l-[4-(2-Azido-äthoxy)-phenyl]-l-phe-nyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fluor-phenyl)-propen (hergestellt nach Beispiel 15) werden in 170 ml Methanol in Gegenwart von 0,9 g eines 5% igen Palladium-Kohle Katalysators eine Stunde lang hydriert. Nach Filtrierung des Katalysators wird die Lösung eingedampft und das Produkts aus Hexan kristallisiert. Es werden 4,51 g (56,4%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 83-89°C.
Analyse (auf die Formel C23H19F4NO):
berechnet: C 68,82 H 4,77 F 18,93 N 3,49 gefunden: C 68,94 H 4,99 F 18,83 N 3,33
5
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15
20
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35
40
45
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55
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65
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649 758
Beispiel 17
Herstellung von 1-Pheny1-3,3,3-trifluor-2-(4-fluor-phenyl)--l-[4-(2-morpholino-äthoxy)-phenyl]-propen
3,25 g (7 Millimole) l-[4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl]-l-phe-nyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fluor-phenyl)-propen (Beispiel 15) werden in Analogie zum Verfahren nach Beispiel 1 mit Morpho-linumgesetzt. Nach Kristallisierung aus Hexan werden 2,5 g (75,7%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 67 bis 69 °C.
Analyse (auf die Formel C27H25F4NO2):
berechnet: C 68,78 H 5,35 F 16,12 N 2,97 gefunden: C 68,62 H 5,94 F 16,40 N 3,14
Beispiel 18
Herstellung von 2-Phenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluor-phenyl)--l-[4-(2-morpholino-äthoxy)-phenyl]-propen
3,25 g (7 Millimole) l-[4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl]-2-phe-nyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluor-phenyl)-propen werden in Analogie zum Beispiel 1 mit Morpholin umgesetzt. Das erhaltene Produkt wird aus Hexan kristallisiert. Es werden 3,03 g (92%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 95-96°C.
Analyse (auf die Formel C27H25F4NO2):
berechnet: C 68,78 H 5,35 F 16,12 N 2,97 gefunden: C 68,96 H 5,83 F 15,98 N 3,00 Das als Ausgangsstoff verwendete l-[4-(2-Brom-äthoxy)--phenyl]-2-phenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluor-phenyl)-propen wird in Analogie zum Beispiel 1 folgendermassen hergestellt:
2,2,2-Trifluor-acetophenon wird in Äthanol in Gegenwart von Natriumäthylat mit Triphenyl-(4-fluor-benzyl)-phospho-nium-chlorid [R.A. Jones: Australian J. Chem. 18, 903-6 (1965)] umgesetzt. Das 2-Phenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluor-phe-nyl)-propen wird mit einer Ausbeute von 90% erhalten. Siedepunkt: 105-107°C/0,2 Hgmm, F.: 35-41°C.
Analyse (auf die Formel C15H10F4):
berechnet: C 67,67 H 3,79 F 28,54 gefunden: C 67,58 H 3,95 F 28,50 Das erhaltene Produkt wird in Gegenwart eines Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Das 2-PhenyI-3,3,3-trifluor-l-(4--fluor-phenyl)-propan wird mit einer Ausbeute vom 94% erhalten. Siedepunkt: 95-100°C/0,3 Hgmm.
Analyse (auf die Formel C15H12F4):
berechnet: C 67,16 H 4,51 F 28,33 gefunden: C 67,22 H 4,73 F 28,40 Das erhaltene Produkt wird in Kohlenstofftetrachlorid bro-miert. Das erhaltene l-Brom-2-phenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluor-phenyl)-propan wird aus Äthanol kristallisiert. Als erste Fraktion wird ein bei 143-145°C schmelzendes Isomerengemisch erhalten.
Analyse (auf die Formel CisHiBrF4):
berechnet: C 51,90 H 3,19 Br 23,02 F 21,89 gefunden: C 51,91 H 3,13 Br 22,92 F 22,06 Die Mutterlauge wird auf etwa ein Drittel des ursprünglichen Volumens eingeengt. Der Schmelzpunkt der erhaltenen zweiten Fraktion beträgt 69-76°C (Isomerengemisch).
Analyse (auf die Formel CisHiiBrF4):
berechnet: C 51,90 H 3,19 Br 23,02 F 21,89 gefunden: C 51,74 H 3,33 Br 23,08 F 22,02 Die erhaltenen Produkte (Isomerengemisch; Gesamtausbeute = 76%) werden in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid mit Anisol umgesetzt. Das erhaltene 2-Phenyl-3,3,3-trifluor-l--(4-fluor-phenyl)-l-(4-methoxy-phenyl)-propan wird aus Äthanol kristallisiert. Der Schmelzpunkt der ersten Fraktion beträgt 120-127°C (Isomerengemisch).
Analyse (auf die Formel C22H18F4O):
berechnet: C 70,58 H 4,85 F 20,30 gefunden: C 70,81 H 5,01 F 20,35
Die Mutterlauge wird auf etwa ein Sechstel des ursprünglichen Volumens eingedampft. Die zweite Fraktion (Isomerengemisch) schmilzt bei 84-95 °C.
Analyse (auf die Formel C22H18F4O):
berechnet: C 70,58 H 4,85 F 20,30 gefunden: C 70,72 H 4,92 F 20,18 Gesamtausbeute: 78,8%.
Die obigen Produkte (Isomerengemisch) werden mit Pyri-din-hydrochlorid erwärmt. Das erhaltene rohe 2-Phenyl-3,3,3--trifluor-1 -(4-fluor-phenyl)-l -(4-hydroxy-phenyl)-propan wird ohne weitere Reinigung mit 1,2-Dibrom-äthan in Gegenwart von Kaliumhydroxid umgesetzt. Das erhaltene l-[4-(2-Brom--äthoxy)-phenyl] -2-phenyl-3,3,3 -trifluor-1 -(4-fluor-phenyl)--propan wird aus Äthanol kristallisiert. Die erste Fraktion schmilzt bei 119-123°C (Isomerengemisch).
Analyse (auf die Formel CîsHigB^O):
berechnet: C 59,11 H 4,10 Br 17,10 F 16,26 gefunden: C 59,30 H 4,16 Br 17,03 F 16,26 Die Mutterlauge wird auf etwa die Hälfte eingeengt. Der Schmelzpunkt der zweiten Fraktion beträgt 72-74° C (Isomerengemisch).
Analyse (auf die Formel C23Hi9BrF40):
berechnet: C 59,11 H 4,10 Br 17,10 F 16,26 gefunden: C 59,27 H 4,30 Br 17,13 F 16,36 Gesamtausbeute: 62%.
Die erhaltenen Produkte (Isomerengemisch) werden in Analogie zum Beispiel 7 in Benzol mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4--benzochinon 10 Stunden lang zum Sieden erhitzt und aufgearbeitet. Nach Kristallisierung aus Isopropanol schmilzt das erhaltene l-[4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl]-2-phenyl-3,3,3-trifluor-l--(4-fluor-phenyl)-propen bei 142-144°C. Ausbeute: 58,4%. Analyse (auf die Formel C23HnBrF40):
berechnet: C 59,37 H 3,68 Br 17,17 F 16,33 gefunden: C 59,20 H 3,90 Br 17,36 F 16,20
Beispiel 19
Herstellung von l-[4-(2-Dimethylamino-äthoxy)-phenyl]-l--phenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-methoxy-phenyl)-propen
0,39 g (0,017 g-Atome) Natrium wird in 3,12 g (35 Millimole) 2-Dimethylamino-äthanol gelöst, wonach 3,15 g (8,5 Millimole) 1 -Phenyl-3,3,3-trifluor-1 -(4-fluor-phenyl)-2-(4-methoxy--phenyl)-propen zugegeben werden, und das Reaktionsgemisch eine Stunde lang bei 150-155°C erwärmt wird. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 200 ml Äther verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand in 30 ml Hexan gelöst, filtriert und nochmals eingedampft. Es werden 3,39 g (90%) des harzartigen 1 - [4-(2-Dimethylamino-äthoxy)-phenyl] -1 -phenyl-3,3,3 -trifluor--2-(4-methoxy-phenyl)-propens erhalten, welches aus einem 3:4 Gemisch der (Z)- und (E)-Isomere besteht.
Analyse (auf die Formel C26H26F3NO2):
berechnet: C 70,73 H 5,94 F 12,91 N 3,17 gefunden: C 70,65 H 6,07 F 13,05 N 3,26 Das als Ausgangsstoff verwendete l-Phenyl-3,3,3-trifluor-l--(4-fluor-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-propen wird in Analogie zum Beispiel 1 folgendermassen hergestellt:
4'-Methoxy-2,2,2-trifluor-acetophenon [R. Fuchs, J. Org. Chem. 22, 993 (1957)] wird in Äthanol in Gegenwart von Natriumäthylat mit Triphenyl-(4-fluor-benzyl)-phosphonium-chlo-rid (Beispiel 18) umgesetzt. Das 3,3,3-Trifluor-l-(4-fluor-phe-nyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-propen wird mit einer Ausbeute von 87% erhalten. Siedepunkt: 138-142°C/0,5 Hgmm.
Analyse (auf die Formel C16H12F4O):
berechnet: C 64,86 H 4,08 F 25,65 gefunden: C 65,03 H 4,27 F 25,40 Das erhaltene Produkt wird in Gegenwart eines Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Das 3,3,3-Trifluor-l-(4-fluor-phe-
5
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65
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14
nyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-propan wird mit einer Ausbeute von 93% erhalten. Siedepunkt: 134-136°C/0,4 Hgmm, n^0 = 1,5070.
Analyse (auf die Formel C16H14F4O):
berechnet: C 64,43 H 4,73 F 25,48 gefunden: C 64,60 H 4,85 F 25,35 Das obige Produkt wird in Kohlenstofftetrachlorid bro-miert. Nach Kristallisierung aus Hexan schmilzt das erhaltene 1 -Brom-3,3,3 -trifluor-1 -(4-fluor-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)--propan (Isomerengemisch) bei 73-94°C. Ausbeute: 49%. Analyse (auf die Formel Ci6Hi3BrF40):
berechnet: C 50,95 H 3,47 Br 21,19 F 20,15 gefunden: C 50,82 H 3,70 Br 21,11 F 20,30 Das erhaltene Produkt wird mit Benzol in Gegenwart eines Aluminiumtrichlorid-Katalysators umgesetzt. Das erhaltene
1-Phenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluor-phenyl)-2-(4-methoxy-phe-nyl)-propan wird aus Isopropanol kristallisiert. Der Schmelzpunkt der ersten Fraktion (Isomerengemisch) beträgt 126 bis 145°C.
Analyse (auf die Formel C22H18F4O):
berechnet: C 70,58 H 4,85 F 20,30 gefunden: C 70,77 H 4,67 F 20,45 Die Mutterlauge wird auf ein Fünftel des ursprünglichen Volumens eingedampft. Die zweite Fraktion (Isomerengemisch) schmilzt bei 102-110°C.
Analyse (auf die Formel C22H18F4O):
berechnet: C 70,58 H 4,85 F 20,30 gefunden: C 70,65 H 4,80 F 20,51 Die obigen erste und' zweite Fraktionen werden vereinigt und in Analogie zum Beispiel 7 mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano--1,4-benzochinon 120 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das erhaltene 1-Phenyl-3,3,3-trifIuor-l-(4-fluor-phenyl)-2-(4-meth-oxy-phenyl)-propen wird aus Isopropanol kristallisiert. F.: 113 bis 120°C. Ausbeute: 62%.
Analyse (auf die Formel C22H16F4O):
berechnet: C 70,96 H 4,33 F 20,41 gefunden: C 71,17 H 4,48 F 20,70
Beispiel 20
Herstellung von l-[4-(2-Dimethylamino-äthoxy)-phenyl]-2--phenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-methoxy-phenyl)-propen
0,46 g (0,02 g-Atome) Natrium werden in 4,5 g (50 Millimole) 2-Dimethylamino-äthanol gelöst. Nach Zugabe von 3,72 g (10 Millimole) 2-Phenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluor-phenyl)--l-(4-methoxy-phenyl)-propen wird das Reaktionsgemisch eine Stunde lang bei 150-155°C erwärmt und auf die im Beispiel 19 angegebene Weise aufgearbeitet. Es werden 3,95 g (89,6%) der im Titel genannten Verbindung in Form eines Harzes erhalten. Das Produkt ist ein 9:1 Gemisch der (Z)- und (E)-Isomere.
Analyse (auf die Formel C26H26 F3NO2):
berechnet: C 70,73 H 5,94 F 12,91 N 3,17 gefunden: C 70,50 H 6,11 F 12,73 N 2,91
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Phenyl-3,3,3-trifluor--l-(4-fluor-phenyl)-l-(4-methoxy-phenyl)-propen wird wie folgt hergestellt:
2-Phenyl-3,3,3-triflu- r-l-(4-fluor-phenyl)-l-(4-methoxy-phe-nyl)-propan (Beispiel 18) wird in Analogie zum Verfahren nach Beispiel 7 mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon 8 Stunden lang zum Sieden erhitzt und aufgearbeitet. Das erhaltene
2-Phenyl-3,3,3 -trifluor-1 -(4-fluor-phenyl)-1 -(4-methoxy-phe-nyl)-propen wird aus Äthanol kristallisiert. Ausbeute: 51%. F.: 52-56°C.
.Analyse (auf die Formel C22H16F4O):
berechnet: C 70,96 H 4,33 F 20,41 gefunden: C 71,22 H 4,51 F 20,54
Beispiel 21
Herstellung von l-[4-(2-Dimethylamino-äthoxy)-phenyl]-l-phenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-hydroxy-phenyl)--propen-hydrochlorid
0,76 g (1,62 Millimole) l-[4-(2-Dimethylamino-äthoxy)-phe-nyl]-l-phenyl-3,3,3-trifluor-2-[4-methoxy-methoxy-phenyl]--propen wird in 8 ml l%igem salzsaurem Methanol gelöst und eine halbe Stunde lang erwärmt. Die Lösung wird eingedampft, und das Produkt aus Isopropanol kristallisiert. Es werden 0,56 g (74%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 196-220° C.
Analyse (auf die Formel C25H25CIF3NO2):
berechnet: C 64,72 H 5,43 Cl 7,64 F 12,29 N 3,02 gefunden: C 64,51 H 5,31 Cl 7,49 F 12,51 N 2,84 Das als Ausgangsstoff verwendete l-[4-(2-Dimethylamino--äthoxy)-phenyl]-l-phenyl-3,3,3-trifluor-2-[4-(methoxy-meth-oxy)-phenyl]-propen wird wie folgt hergestellt:
18,72 g (50 Millimole) l-Phenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluor--phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-pröpan (Beispiel 19) werden mit 56 g Pyridin-hydrochlorid 3 Stunden lang bei 200°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 1 angegebene Weise aufgearbeitet. Das erhaltene l-Phenyl-3,3,3-trifluor-l-(4--fluor-phenyl)-2-(4-hydroxy-phenyl)-propan wird ohne weitere Reinigung in 70 ml Benzol gelöst und mit 6,44 g (80 Millimole) Chlormethyläther in Gegenwart von 6 g (300 Millimole) gepulvertem Natriumhydroxid eine Stunde lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Benzol verdünnt, mit einer 20%igen Ammoniumchloridlösung neutral gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol kristallisiert. Es werden 12,54 g (62%) des 1 -Phenyl-3,3,3-trifluor-1 -(4-fIuor-phenyl)-2- [4-(methoxy-meth-oxy)-phenyl]-propans erhalten. F.: 96,5-99°C.
Analyse (auf die Formel C23H20F4O2):
berechnet: C 68,31 H 4,99 F 18,79 gefunden: C 68,45 H 5,07 F 18,73 12,13 g (30 Millimole) des obigen Produktes werden in Benzol mit 13,62 g (60 Millimole) 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-ben-zochinon 120 Stunden lang zum Sieden erhitzt, und das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 7 angegebene Weise aufgearbeitet. Das Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 3,38 g (28%) des l-Phenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluor--phenyl)-2-[4-(methoxy-methoxy)-phenyl]-propens erhalten. F.: 85-88°C.
Analyse (auf die Formel C23H18F4O2):
berechnet: C 68,65 H 4,51 F 18,89 gefunden: C 68,78 H 4,65 F 18,81 0,09 g (0,004 g-Atome) Natrium werden in 0,89 g (10 Millimole) 2-Dimethylamino-äthanol gelöst, und die Lösung wird mit 0,80 g (2 Millimole) des obigen Produktes im Analogie zum Verfahren nach Beispiel 19 umgesetzt. Es werden 0,76 g (80,6%) des harzigen l-[4-(2-Dimethylamino-äthoxy)-phenyl]-l--phenyl-3,3,3-trifluor-2-[4-(methoxy-methoxy)-phenyl]-propens erhalten, welches ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird.
Beispiel 22
Herstellung von l-[4-(2-Dimethylamino-äthoxy)-phenylJ-2-phenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxy-phenyl)--propen
2,06 g (4,56 Millimole) l-(4-Benzyloxy-phenyl)-l-[4-(2-di-methylamino-äthoxy)-phenyl]-2-phenyl-3,3,3-trifluor-propen werden in 45 ml Essigsäure gelöst und in Gegenwart eines 10%igen Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Äther kristallisiert. Es werden 0,77 g (39,5%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 149-155°C.
15
649 758
Analyse (auf die Formel C25H24F3NO2):
berechnet: C 70,24 H 5,66 F 13,33 N 3,28 gefunden: C 69,92 H 6,12 F 13,28 N 3,38 Das als Ausgangsstoff eingesetzte l-(4-Benzyloxy-phenyl)-l--[4-(2-dimethylamino-äthoxy)-phenyl]-2-phenyl-3,3,3-trifluor--propen kann wie folgt hergestellt werden:
2-Phenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluor-phenyl)-l-(4-methoxy-phe-nyl)-propan (Beispiel 18) wird auf die im Beispiel 1 angegebene Weise mit Pyridin-hydrochlorid umgesetzt. Das erhaltene 2--Phenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluor-phenyl)-l-(4-hydroxy-phenyl)--propan wird in Äthanol mit Benzylchlorid in Gegenwart von Natriumhydroxid umgesetzt. Das erhaltene l-(4-Benzyloxy-phe-nyl)-2-phenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluor-phenyl)-propan wird aus Äthanol kristallisiert. Ausbeute: 64%. F.: 104-125°C.
Analyse (auf die Formel C28H22F4O):
berechnet: C 74,65 H 4,92 F 16,87 gefunden: C 74,82 H 4,68 F 16,92 Das obige Produkt wird auf die im Beispiel 7 angegebene Weise mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon 6 Stunden lang umgesetzt. Das erhaltene l-(4-Benzyloxy-phenyl)-2-phenyl--3,3,3-trifluor-l-(4-fluor-phenyl)-propen wird aus Äthanol kristallisiert. Ausbeute: 24,5%. F.: 111-114°C.
Analyse (auf die Formel C28H20F4O):
berechnet: C 74,99 H 4,50 F 16,94 gefunden: C 75,17 H 4,81 F 16,91 Das obige Produkt wird auf die im Beispiel 19 angegebene Weise mit 2-Dimethylamino-äthanol in Gegenwart von Natrium umgesetzt. Das erhaltene l-(4-Benzyloxy-phenyl)-l-[4-(2-di-methylamino-äthoxy)-phenyl]-2-phenyl-3,3,3-trifluor-propen wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
Beispiel 23
Herstellung von threo-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l--[4-(methoxy-methoxy)-phenyl]-propan
10,26 g (30 Millimole) threo-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l--(4-hydroxy-phenyl)-propan (Beispiel 1) werden in 40 ml Benzol gelöst, und die Lösung wird mit 2 g (50 Millimole) Natriumhydroxid und 4 g (50 Millimole) Chlormethyläther vermischt und eine Stunde lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Benzol verdünnt, mit einer 20%igen Ammoniumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird eingedampft, und der Rückstand aus Isopropanol kristallisiert. Es werden 7,45 g (64,2%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 100-103°C.
Analyse (auf die Formel C23H21F3O2):
berechnet: C 71,49 H 5,48 F 14,75 gefunden: C 71,72 H 5,71 F 14,91
Beispiel 24
Herstellung von threo-l-[4-(2,3-Epoxy-propoxy)-phenyl]--l,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propan
3,42 g (10 Millimole) threo-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l--(4-hydroxy-phenyl)-propan (Beispiel 1) werden in 40 ml Äthanol gelöst, und die Lösung wird mit 0,48 g (12 Millimole) Natriumhydroxid und 9,2 g (100 Millimole) l,2-Epoxy-3-chlor--propan vermischt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang zum Sieden erhitzt, eingedampft und durch Entfernen von n-Butylalkohol lösungsmittelfrei gemacht. Der Rückstand wird mit 30 ml Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Methanol kristallisiert. Es werden 2,85 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute: 71,6%. F.: 113 bis 116°C.
Analyse (auf die Formel C24H21F3O2):
berechnet: C 72,35 H 5,31 F 14,31 gefunden: C 72,26 H 5,14 F 14,47
Beispiel 25
Herstellung von erythro-l-[4-(2,3-Epoxy-propoxy)-phenyl]--l,2-diphenyl-3,3,3-trißuor-propan
4,28 (12,5 Millimole) erythro-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l--(4-hydroxy-phenyl)-propan (Beispiel 1) werden auf die im Beispiel 24 angegebene Weise mit l,2-Epoxy-3-chlor-propan in Gegenwart von Natriumhydroxid umgesetzt. Das erhaltene Produkt wird aus Methanol zweimal umkristallisiert. Es werden 2,18 g (44%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 115-118°C.
Analyse (auf die Formel C24H21F3O2):
berechnet: C 72,35 H 5,31 F 14,31 gefunden: C 72,18 H 5,46 F 14,37
Beispiel 26
Herstellung von (E)-l-[4-(2-Epoxy-propoxy)-phenyl]-l,2--diphenyl-3,3,3-trifluor-propen
3,40 g (10 Millimole) (E)-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-(4--hydroxy-phenyl)-propen werden in 30 ml wasserfreiem Benzol gelöst, und die Lösung wird mit 0,29 g (12 Millimole) Natriumhydrid eine halbe Stunde lang gerührt. Nach Zugabe von 1,39 g (15 Millimole) l,2-Epoxy-3-chlor-propan wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden lang erwärmt, mit 70 ml Benzol verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand aus Methanol kristallisiert. Es werden 2,46 g (62%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 73,5-76°C.
Analyse (auf die Formel C24H19F3O):
berechnet: C 72,72 H 4,83 F 14,38 gefunden: C 72,89 H 4,88 F 14,61 Das als Ausgangsstoff verwendete (E)-l,2-Diphenyl-3,3,3--trifluor-l-(4-hydroxy-phenyl)-propen wird wie folgt hergestellt:
15,4 g (45 Millimole) l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hy-droxy-phenyl)-propan (Beispiel 1) werden in 75 ml Äthanol in Gegenwart von 2,2 g (55 Millimole) Natriumhydroxid mit 6,9 g (55 Millimole) Benzylchlorid eine Stunde lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 300 ml Wasser verdünnt, mit 1 n Salzsäure neutralisiert und mit 200 ml Chlororform extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Es werden 17 g (86,6%) des Produktes erhalten. F.: 94-118°C.
Analyse (auf die Formel C28H23F3O):
berechnet: C 77,76 H 5,36 F 13,18 gefunden: C 77,95 H 5,44 F 13,42 16,42 g (38 Millimole) der obigen Verbindungen werden mit 17,25 g (76 Millimole) 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon in 80 ml Benzol 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt, und auf die im Beispiel 7 angegebene Weise aufgearbeitet. Das erhaltene (E)-1 -(4-Benzyloxy-pheny 1)-1,2-diphenyl-3,3,3 -trifluor-propen schmilzt bei 128-129°C (nach Kristallisierung aus Äthanol). Ausbeute: 6,21 g (38%).
Analyse (auf die Formel C28H21F3O):
berechnet: C 78,13 H 4,92 F 13,24 gefunden: C 78,34 H 5,10 F 13,24 Die Struktur der obigen Verbindung wurde mittels NMR-Spektrum nachgewiesen.
6,02 g (14 Millimole) der obigen Verbindung werden in einem Gemisch von Methanol und Tetrahydrofuran (1:1) in Gegenwart eines Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft, und der Rückstand aus einem Gemisch von Chloroform und Hexan (1:2) kristallisiert. Es werden 3,50 g (73,5%) des (E)-1,2-Diphe-nyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxy-phenyl)-propens erhalten. F.: 113-120°C.
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Analyse (auf die Formel C21H15F3O):
berechnet: C 74,11 H 4,45 F 16,75 gefunden: C 74,17 H 4,85 F 16,53
Beispiel 27
Herstellung von l-[4-(2,3-Epoxy-propoxy)-phenyl]-l-phenyl--3,3,3-trifluor-2-(4-chlor-phenyl)-propan
6,03 g (16 Millimole) l-Phenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxy--phenyl)-2-(4-chlor-phenyl)-propan werden in 60 ml Methanol gelöst, die Lösung wird mit 0,8 g (20 Millimole) Natriumhydroxid und 14,8 g (160 Millimole) 1,2-Epoxy-3-chlor-propan vermischt und 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 25 angegebene Weise aufgearbeitet. Nach Kristallisierung aus Methanol werden 4,44 g (64%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 141 bis 144°C.
Analyse (auf die Formel C24H20CIF3O2):
berechnet: C 66,59 H 4,66 Cl 8,19 F 13,17 gefunden: C 66,71 H 5,05 Cl 8,35 F 13,29 Das als Ausgangsstoff verwendete l-Phenyl-3,3,3-trifluor--l-(4-hydroxy-phenyl)-2-(4-chlor-phenyl)-propan wird auf die im Beispiel 1 angegebene Weise folgendermassen hergestellt:
4'-Chlor-2,2,2-trifluor-acetophenon [R. Fuchs: J. Org. Chem. 22, 993-994 (1957)] wird in Äthanol in Gegenwart von Natriumäthylat mit Benzyl-triphenyl-phosphonium-chlorid umgesetzt. Das l-Phenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-chlor-phenyl)-propen wird mit einer Ausbeute von 68% erhalten. F.: 63-66°C (nach Kristallisierung aus Hexan).
Analyse (auf die Formel C15H10CIF3):
berechnet: C 63,73 H 3,57 Cl 12,54 F 20,16 gefunden: C 63,91 H 3,81 Cl 12,37 F 20,03 Das erhaltene Produkt wird in Essigsäure in Gegenwart eines Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Das l-Phenyl-3,3,3--trifluor-2-(4-chlor-phenyl)-propan wird mit einer Ausbeute von 86% erhalten. Siedepunkt: 118-120°C/0,4 Hgmm; n^° =
1,5230.
Analyse (auf die Formel C15H12CIF3):
berechnet: C 63,28 H 4,25 Cl 12,45 F 20,02 gefunden: C 63,51 H 4,40 Cl 12,38 F 19,93 Das obige Produkt wird in Kohlenstofftetrachlorid bro-miert. Nach Kristallisierung aus Hexan schmilzt das erhaltene l-Brom-l-phenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-chlor-phenyl)-propän bei 143-146°C. Ausbeute: 45,3%.
Analyse (auf die Formel CisHuBrClFs):
berechnet: C 49,55 H 3,05 Br 21,98 Cl 9,75 F 15,68 gefunden: C 49,68 H 3,15 Br 22,03 Cl 9,71 F 15,53 Das erhaltene Produkt wird in Gegenwart von Aluminium-trichlorid mit Anisol umgesetzt. Nach Kristallisierung aus Isopropanol schmilzt das erhaltene l-Phenyl-3,3,3-trifluor-2-(4--chlor-phenyl)-l-(4-methoxy-phenyl)-propan bei 164-171°C. Ausbeute: 66%.
Analyse (auf die Formel C22H18CIF3O):
berechnet: C 67,61 H 4,64 Cl 9,07 F 14,58 gefunden: C 67,76 H 4,70 Cl 9,01 F 14,45 Das obige Produkt wird mit Pyridin-hydrochlorid umgesetzt. Das erhaltene l-Phenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxy-phe-nyl)-2-(4-chlor-phenyl)-propan wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
Beispiel 28
Herstellung von threo-l-[4-(2-Dimethylamino-äthoxy)-phenyl]--l,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propan-hydrochlorid
6,84 g (20 Millimole) threo-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-(4--hydroxy-phenyl)-propan (Beispiel 1) werden in 60 ml wasserfreiem Xylol mit 0,6 g (24 Millimole) Natriumhydrid eine halbe Stunde lang gerührt. Das Gemisch wird mit einer 4,16molaren,
mit Xylol gebildeten Lösung von 2-Dimethylamino-äthyl-chlorid (7,2 ml; 30 Millimole) vermischt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang erwärmt, danach eingedampft, der Rückstand mit 10 ml 9,36%igem salzsaurem Methanol vermischt und wieder eingedampft. Das Produkt wird aus Isopropanol kristallisiert. Es werden 5,76 g (64%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 229-231°C.
Analyse (auf die Formel C25H27CIF3NO):
berechnet: C 66,74 H 6,05 Cl 7,88 F 12,67 N 3,11 gefunden: C 66,47 H 6,03 Cl 7,96 F 12,86 N 3,00
Beispiel 29
Herstellung von threo-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-[4--(2-morpholino-äthoxy)-phenyl]-propan
3,42 g (10 Millimole) threo-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-(4--hydroxy-phenyl)-propan (Beispiel 1) werden auf die im Beispiel 28 beschriebene Weise zuerst mit Natriumhydrid und danach mit 2-(Chlor-äthyl)-morpholin in Xylol umgesetzt. Nach Kristallisierung aus Hexan werden 3,12 g (68,5%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 87-89°C.
Analyse (auf die Formel C27H28F3NO2):
berechnet: C 71,19 H 6,20 F 12,51 N 3,08 gefunden: C 71,41 H 6,48 F 12,35 N 3,01
Beispiel 30
Herstellung von (E)-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-[4-(2--pyrrolidino-äthoxy)-phenyl]-propen
2,72 g (8 Millimole) (E)-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hy-droxy-phenyl)-propen (Beispiel 26) werden auf die im Beispiel 26 angegebene Weise zuerst mit Natriumhydrid und danach mit 2-(Chlor-äthyl)-pyrrolidin in Xylol umgesetzt. Nach Kristallisierung aus Hexan werden 2,15 g (61,4%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 84,5-86°C.
Analyse (auf die Formel C27H26F3NO):
berechnet: C 74,12 H 5,99 F 13,03 N 3,20 gefunden: C 74,40 H 6,11 F 13,15 N 3,15
Beispiel 31
Herstellung von l-[4-(2-Dimethylamino-äthoxy)-phenyl]-3,3,3--trifluor-l,2-bis (4-methoxy-phenyl)-propen
0,46 g (0,02 g-Atome) Natrium werden in 3,56 g (40 Millimole) 2-Dimethylamino-äthanol gelöst, wonach das Gemisch mit 4,02 g (10 Millimole) l-(4-Fluor-phenyl)-3,3,3-trifluor-l,2--bis (4-methoxy-phenyl)-propen vermischt und eine Stunde lang bei 170°C erwärmt wird. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 200 ml Äther verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand aus 45 ml Hexan umkristallisiert. Es werden 3,43 g (73%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 77-79°C. Analyse (auf die Formel C27H28F3NO3):
berechnet: C 68,92 H 5,78 F 12,11 N 2,98 gefunden: C 68,97 H 5,85 F 12,10 N 2,99 Das als Ausgangsstoff verwendete l-(4-Fluor-phenyl)-3,3,3--trifluor-l,2-bis (4-methoxy-phenyl)-propen wird aus 1-Brom--3,3,3-trifluor-l-(4-fluor-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-propan (Beispiel 19) wie folgt hergestellt:
Einer Lösung von 56,6 g (0,15 Mole) l-Brom-3,3,3-trifluor--l-(4-fluor-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-propan in 570 ml Anisol werden bei 6°C 20 g (0,15 Mole) wasserfreies Aluminium-trichlorid unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, danach auf ein Gemisch von 600 g Eis und 100 ml 36%iger Salzsäure gegossen und mit 500 ml Chlororform extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumhydrogenkarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und die Lösung eingeengt. Der trockene Rückstand
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wird aus 240 ml Isopropanol kristallisiert. Es werden 34,6 g (57%) des l-(4-Fluor-phenyl)-3,3,3-trifluor-l,2-bis (4-methoxy--phenyl)-propans erhalten. F.: 132-135°C.
Analyse (auf die Formel C23H20F4O2):
berechnet: C 68,31 H 4,99 F 18,79 gefunden: C 68,45 H 5,14 F 18,63 12,13 g (30 Millimole) des obigen Produktes werden in 60 ml wasserfreiem Benzol mit 13,62 g (60 Millimole) 2,3-Dichlor--5,6-dicyano-l ,4-benzochinon 16 Stunden lang unter Rühren zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 7 beschriebene Weise aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird aus 40 ml Isopropanol kristallisiert. Es werden 8,75 g (72,5%) des l-(4-Fluor-phenyl)-3,3,3-trifluor-l,2-bis (4-methoxy-phe-nyl)-propens erhalten. F.: 75-77°C.
Analyse (auf die Formel C23H18F4O2):
berechnet: C 68,65 H 4,51 F 18,89 gefunden: C 69,07 H 4,57 F 19,03
Beispiel 32
Herstellung von l-[4-(2-Dimethylamino-äthoxy)-phenyl]-3,3,3--trifluor-l,2-bis (4-hydroxy-phenyl)-propen-hydrochlorid
4,0 g (7,47 Millimole) l-[4-(2-Dimethylamino-äthoxy)-phe-nyl]-3,3,3-trifluor-l ,2-bis (4-methoxy-methoxy-phenyl)-propen werden in 40 ml Methanol mit 10 ml 9%igem salzsaurem Methanol eine Stunde lang zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird zur Trockne eingeengt und aus Äthanol kristallisiert. Es werden 2,67 g (74,4%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 256-262°C.
Analyse (auf die Formel C25H25CIF3NO3):
berechnet: C 62,57 H 5,25 Cl 7,39 F 11,88 N 2,92 gefunden: C 62,61 H 5,52 Cl 7,62 F 11,69 N 2,81 Das als Ausgangsstoff verwendete l-[4-(2-Dimethylamino--äthoxy)-phenyl]-3,3,3-trifluor-l,2-bis (4-methoxy-methoxy--phenyl)-propen wird folgendermassen hergestellt:
18,72 g (46 Millimole) l-(4-Fluor-phenyl)-3,3,3-trifluor-l,2--bis (4-methoxy-phenyl)-propan (Beispiel 31) werden mit 76 g Pyridin-hydrochlorid 3 Stunden lang bei 200-210°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 200 ml Chloroform verdünnt und mit Wasser neutral gewaschen. Die Lösung wird getrocknet und eingeengt. Das erhaltene l-(4-Fluor-phenyl)--3,3,3-trifluor-l,2-bis (4-hydroxy-phenyl)-propan (17,7 g) wird ohne weitere Reinigung in 200 ml Benzol gelöst, mit 11,1g (138 Millimole) Chlormethyläther und 10 g (275 Millimole) gepulvertem Natriumhydroxid vermischt und eine Stunde lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Benzol verdünnt, mit einer 20%igen Ammoniumchloridlösung neutral gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird eingedampft, der rückstand mit Isopropanol kristallisiert. Es werden 15,63 g (73%) des l-(4-Fluor-phenyl)-3,3,3-trifluor-l,2-bis (4-methoxy--methoxy-phenyl)-propans erhalten. F.: 106-107°C.
Analyse (auf die Formel C25H24F4O4):
berechnet: C 64,65 H 5,21 F 16,36 gefunden: C 64,60 H 5,52 F 16,47 6,0 g (12,9 Millimole) l-(4-Fluor-phenyl)-3,3,3-trifluor-l,2--bis (4-methoxy-methoxy-phenyl)-propan werden in 30 ml wasserfreiem Benzol mit 5,86 g (26 Millimole) 2,3-Dichlor-5,6-di-cyano-1,4-benzochinon vermischt und 28 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 7 angegebene Weise aufgearbeitet. Das Produkt wird aus Isopropanol kristallisiert. Es werden 4,42 g (74%) des l-(4-Fluor--phenyl)-3,3,3-trifluor-1,2-bis (4-methoxy-methoxy-phenyl)--propens erhalten. F.: 73-74°C.
Analyse (auf die Formel C25H22F4O4):
berechnet: C 64,93 H 4,80 F 16,43 gefunden: C 64,67 H 4,98 F 16,49 0,35 g (0,015 g-Atome) Natrium werden in 2,67 g (30 Millimole) Dimethylamino-äthanol gelöst und die Lösung wird mit
3,0 g (6,5 Millimole) des obigen Produktes auf die im Beispiel 19 beschriebene Weise umgesetzt. Es werden 3,97 g (100%) des harzartigen l-[4-(2-Dimethylamino-äthoxy)-phenyl]-3,3,3-tri-fluor-l,2-bis (4-methoxy-methoxy-phenyl)-propens erhalten, welches ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird.
Beispiel 33
Herstellung von 2-Phenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxy-phenyl-l--[4-(2-morpholino-äthoxy)-phenyl]-propen
3,08 g (6 Millimole) 2-Phenyl-3,3,3-trifluor-l-[4-(2-morpho-lino-äthoxy)-phenyl]-l-(4-methoxy-methoxy-phenyl)-propen werden in 40 ml Methanol mit 10 ml 9%igem salzsauren Methanol eine Stunde lang zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird durch Zugabe einer 10 N wässrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und eingeengt. Der Rückstand wird in 400 ml Äther gelöst, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Aceton kristallisiert. Es werden 2,23 g (73,6%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 154-157°C.
Analyse (auf die Formel C27H26F3NO3):
berechnet: C 69,07 H 5,58 F 12,14 N 2,98 gefunden: C 69,37 H 5,82 F 12,04 N 2,87 Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Phenyl-3,3,3-trifluor-l--(4-methoxy-methoxy-phenyl)-l-[4-(2-morpholino-äthoxy)--phenyl]-propen wird folgendermassen hergestellt:
27,7 g (76 Millimole) 2-Phenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluor-phe-nyl)-l-(4-hydroxy-phenyl)-propan (Beispiel 22) werden in 100 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Die Lösung wird mit 9,6 g (120 Millimole) Chlormethyläther und 8,4 g (210 Millimole) gepulvertem Natriumhydroxid vermischt und eine Stunde lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 150 ml Benzol verdünnt, und mit einer 20% igen Ammoniumchloridlösung neutral gewaschen. Die Lösung wird getrocknet, eingedampft, und der Rückstand wird auf einer Silikagelsäule (650 g) in Benzol chromatographiert. Durch Eindampfen des ersten Eluats werden 20,66 g (66,6%) des harzartigen 2-Phenyl-3,3,3-trifluor--l-(4-fluor-phenyl)-l-(4-methoxy-methoxy-phenyl)-propans erhalten, welches ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird.
Eine Lösung von 19,70 g (48,7 Millimole) des obigen Produktes und 100 ml wasserfreiem Benzol wird mit 22,7 g (100 Millimole) 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon 17 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 7 beschriebene Weise aufgearbeitet, und das Produkt aus Isopropanol kristallisiert. Es werden 7,20 g (36,7%) des 2-Phenyl-3,3,3-trifluor-1 -(4-fluor-phenyl)-1 -(4-methoxy-meth-oxy-phenyl)-propens erhalten. F.: 66-68°C.
Analyse (auf die Formel C23H18F4O-Ì-):
berechnet: C 68,65 H 4,51 F 18,89 gefunden: C 68,50 H 4,73 F 19,01 0,28 g (0,012 g-Atome) Natrium werden in 4,72 g (36 Millimole) 2-Hydroxyäthyl-morpholin gelöst und die Lösung mit 2,40 g (6 Millimole) des nach dem vorigen Absatz hergestellten Produktes eine Stunde lang bei 150°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 100 ml Äther verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Es werden 3,08 g (100%) des harzartigen 2-Phenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-methoxy-methoxy--phenyl)-l -[4-(2-morpholino-äthoxy)-phenyl-propens erhalten, welches ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird.
Beispiel 34
Herstellung von 2-Phenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxy--phenyl)-l-[4-(2-methylamino-äthoxy)-phenylJ--propen-hydrochlorid
Eine Lösung von 1,50 g (3,28 Millimole) 2-Phenyl-3,3,3-tri-fluor-l-[4-(2-methylamino-äthoxy)-phenyl]-l-(4-methoxy-meth-oxy-methoxy-phenyl)-propen in 15 ml Methanol wird mit 1,5 ml
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9%igem salzsaurem Methanol eine Stunde lang zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol kristallisiert. Es werden 1,06 g (71,6%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 213-218°C. Analyse (auf die Formel C24H23CIF3NO2):
berechnet: C 64,07 H 5,15 Cl 7,88 F 12,67 N 3,11 gefunden: C 64,74 H 5,53 Cl 8,01 F 12,45 N 3,03 Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Phenyl-3,3,3-trifluor-l-- [4-(2-methylamino-äthoxy)-phenyl] -1 -(4-methoxy-methoxy--phenyl)-propen wird wie folgt hergestellt:
0,28 g (0,012 g-Atome) Natrium werden in 2,70 g (36 Millimole) N-Methylamino-äthanol gelöst, worauf 2,36 g (5,86 Millimole) 2-PhenyI-3,3,3-trifhior-l-(4-fluor-phenyl)-l-(4-meth-oxy-methoxy-phenyl)-propen (Beispiel 33) zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde lang bei 150°C erwärmt, danach abgekühlt, mit 100 ml Äther verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Hexan kristallisiert. Es werden 1,94 g (72,4%) des 2-Phenyl-3,3,3-trifluor-l-[4-(2-methyIamino-äth-oxy)-phenyI]-l-(4-methoxy-methoxy-phenyl)-propens erhalten. F.: 87-90°C.
Analyse (auf die Formel C26H26F3NO3):
berechnet: C 68,25 H 5,73 F 12,46 N 3,06 gefunden: C 70,08 H 5,65 F 12,66 N 3,16
Beispiel 35
Herstellung von (E)-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-[4-(2--heptamethylenimino-äthoxy)-phenyl]-propen
4,47 g (10 Millimole) (E)-l-[4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl]-l,2--diphenyl-3,3,3-trifluor-propen (Beispiel 7) werden in 30 ml Äthanol gelöst, und die Lösung wird mit 2,32 g (20 Millimole) Heptamethylenimin 5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft und auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet. Nach Kristallisierung aus Hexan werden 3,22 g (67%) der im Titel genannten Verbindungen erhalten. F.: 73-77°C.
Analyse (auf die Formel C30H32F3NO):
berechnet: C 75,13 H 6,73 F 11,88 N 2,92 gefunden: C 75,11 H 6,75 F 11,88 N 2,98
Beispiel 36
Herstellung von (E)-l-[4-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl]-l,2--diphenyl-3,3,3-trifluor-propen-pikrat
5,37 g (12 Millimole) (E)-l-[4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl]-l,2--diphenyl-3,3,3-trifluor-propen (Beispiel 7) werden mit 8,8 g Di-äthylamin 5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Benzol verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand in 20 ml 95%igem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 3,22 g (14 Millimole) Pikrinsäure und 32 ml 95%igem Äthanol vermischt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Äthanol und Äther gewaschen. Es werden 6,46 g (80,4%) der im Titel genannten Verbindungen erhalten. F.: 131-135°C.
Analyse (auf die Formel C33H31F3N4O8):
berechnet: C 59,28 H 4,67 F 8,52 N 8,40 gefunden: C 59,55 H 4,78 F 8,73 N 8,35
Beispiel 37
Herstellung von (E)-l-[4-(2-Dimethylamino-äthoxy)-phenyl]--l,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propen-sulfat
0,205 g (0,5 Millimole) (E)-l-[4-(2-Dimethylamino-äthoxy)--phenyl]-l,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propen werden in 1,5 ml Isopropanol gelöst, und der Lösung werden 0,03 ml (0,55 Millimole) 98%iger Schwefelsäure zugegeben. Die ausgeschiedenen
Kristalle werden filtriert und mit Äther gewaschen. Das Rohprodukt wird aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 0,22 g (84,6%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 150-153°C.
Analyse (auf die Formel C25H26F3NO5S):
berechnet: C 58,93 H 5,14 F 11,19 N 2,75 S 6,29 gefunden: C 59,07 H 5,30 F 11,29 N 2,70 S 6,46 Das als Ausgangsstoff verwendete (E)-l-[4-(2-Dimethyl-amino-äthoxy)-phenyl]-l,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propen wird wie folgt hergestellt:
5,37 g (12 Millimole) (E)-l-[4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl]-l,2--diphenyl-3,3,3-trifluor-propen (Beispiel 7) werden in 10 ml Äthanol gelöst, und die Lösung wird mit 10 ml einer 40%igen wässrigen Dimethylamin-Lösung vermischt. Das Reaktionsgemisch wird 3-4 Tage stehengelassen, danach eingedampft, der Rückstand mit 50 ml Benzol verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Hexan kristallisiert. Es werden 4,26 g (86,2%) des (E)-l-[4-(2-Dimethylamino-äthoxy)-phenyl]-l ,2-diphenyl--3,3,3-trifluor-propens erhalten. F. 90-91°C.
Analyse (auf die Formel C25H24F3NO):
berechnet: C 72,98 H 5,88 F 13,85 N 3,40 gefunden: C 72,80 H 5,51 F 14,01 N 3,53
Beispiel 38
Herstellung von (E)-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-{4-(2-[4-(2--hydroxy-äthyl)-piperazino]-äthoxy)-phenyl\-propen-mesylat
0,50 g (1 Millimol) (E)-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-H4-(2--[4-(2-hydroxy-äthyl)-piperazino]-äthoxy)- phenylj-propen (Beispiel 11) werden in 1 ml Isopropanol gelöst, und die Lösung wird mit einer Lösung von 0,2 g (2 Millimole) Methansulfon-säure und 2 ml Isopropanol vermischt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 0,58 g (96,7%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 203-209°C.
Analyse (auf die Formel C31H39F3N2O8S2):
berechnet: C 54,06 H 5,71 F 8,28 N 4,07 S 9,31 gefunden: C 53,71 H 5,90 F 8,42 N 3,81 S 9,03
Beispiel 39
Herstellung von (E)-l-[4-(2-Amino-äthoxy)-phenylJ-l,2--diphenyl-3,3,3-trifluor-propen-tosylat
0,30 g (0,8 Millimole) (E)-l-[4-(2-Amino-äthoxy)-phenyl]--l,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propen (Beispiel 8) werden in 0,5 ml Isopropanol gelöst, und die Lösung wird mit einer Lösung von 0,20 g (1 Millimol) p-Toluolsulfonsäure und 1 ml Isopropanol vermischt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 0,37 g (84%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 162-163°C.
Analyse (auf die Formel C30H28F3NO4S):
berechnet: C 64,85 H 5,08 F 10,26 N 2,52 S 5,77 gefunden: C 64,98 H 5,03 F 10,53 N 2,23 S 5,93
Beispiel 40
Herstellung von (E)-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-{4-(2-[2--hydroxy-äthyl-amino]-äthoxy)-phenyl\-propen-citrat
0,21 g (0,5 Millimole) (E)-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-(4--(2-[2-hydroxy-äthylamino]-äthoxy)-phenyl}-propen (Beispiel 12) werden in 0,2 ml Aceton gelöst, und die Lösung wird mit einer Lösung von 0,13 g (0,6 Millimole) Zitronensäurehydrat und 0,8 ml Aceton vermischt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Aceton gewaschen. Es werden 0,18 g (58%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 127-129°C.
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45
50
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19
649 758
Analyse (auf die Formel C31H32F3NO9):
berechnet: C 60,09 H 5,21 F 9,20 N 2,26 gefunden: C 60,18 H 5,13 F 9,24 N 2,37
Beispiel 41
Herstellung von (E)-l,2 Diphenyl-3,3,3-trìfluor-l-[4-(2--hexylamino-äthoxy)-phenyl]-propen-tosylat
2,23 g (5 Millimole) (E)-l[4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl]-l,2--diphenyl-3,3,3-trifluor-propen (Beispiel 7) werden in einem Gemisch von 5,0 g (50 Millimole) n-Hexylamin und 10 ml 2-Methoxy-äthanol gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang zum Sieden erhitzt und danach eingedampft. Der Rüchstand wird auf einer Silikagelsäule (90 g) in Benzol chro-matographiert. Die Eluate, welche eine einheitliche Substanz enthalten, werden eingedampft, der Rückstand wird in 5 ml Isopropanol gelöst und mit einer Lösung von 1,20 g (6 Millimole) p-ToluolsuIfonsäure und 6 ml Isopropanol vermischt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 2,14 g (91,8%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 151-153°C.
Analyse (auf die Formel C36H40NO4SF3):
berechnet: C 67,58 H 6,30 F 8,91 N 2,19 S 5,01 gefunden: C 67,71 H 6,55 F 9,08 N 2,39 S 5,15
Beispiel 42
Herstellung von (E)-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-{4-(2-[3~ -hydroxy-propylamino]-äthoxy)-phenyl\-propen
2,23 g (5 Millimole) (E)-l-[4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl]-l,2--diphenyl-3,3,3-trifluor-propen (Beispiel 7) werden in einem Gemisch von 3,80 g l-Amino-3-propanol und 10 ml 2-Methoxy--äthanol gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang zum Sieden erhitzt und auf die im Beispiel 2 angegebene Weise aufgearbeitet. Das erhaltene Produkt wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan (1:1) kristallisiert. Es werden 1,77 g (80,5%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 97 bis 99°C.
Analyse (auf die Formel C26H26F3NO2):
berechnet: C 70,73 H 5,94 N 3,17 F 12,91 gefunden: C 70,71 H 5,94 N 3,23 F 12,83
Beispiel 43.
Herstellung von (E)-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-{4-(2-[nitro-guanidino]-äthoxy)-phenyl\-propen
Eine Lösung von 3,83 g (10 Millimole) (E)-l-[4-(2-Amino--äthoxy)-phenyl]-l,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propen (Beispiel 8) und 1,22 g (9 Millimole) von 2-Methyl-l-nitro-2-isothioharn-stoff [L. Fishbein et al.: J. Am. Chem. Soc. 76, 1877 (1954)] in 25 ml Äthanol wird eine Stunde lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand aus Methanol kristallisiert. Es werden 2,78 g (66%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: I12-116°C (Zersetzung). Analyse (auf die Formel C24H21F3N4O3):
berechnet: C 61,27 H 4,50 F 12,12 N 11,91 gefunden: C 61,21 H 4,80 F 12,27 N 11,62
Beispiel 44
Herstellung von (Z)-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-{4-(2-[2--hydroxy-äthylamino]-äthoxy)-phenyl\-propen-fumarat
0,59 g (1,17 Millimole) (Z)-l-[4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl]--l,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propen (Beispiel 7) werden in einem Gemisch von 1,34 g 2-Amino-äthanol und 1,5 ml 2-Methoxy--äthanol gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang gerührt und auf die im Beispiel 2 angegebene Weise aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt wird in einem Gemisch von
Äthylacetat jmd Hexan (1:3) kristallisiert. Es werden 0,35 g (70%) der im Titel genannten Verbindung (als Base) erhalten. F.: 81-83°C. Eine Lösung des erhaltenen Produktes in 1,5 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 0,12 g (1 Millimol) Fumarsäure in Äthanol vermischt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Äther gewaschen. Es werden 0,28 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute: 62,2%. F.: 168-172°C.
Analyse (auf die Formel C29H28F3NO6):
berechnet: C 64,08 H 5,19 F 10,49 N 2,58 gefunden: C 64,40 H 5,32 F 10,65 N 2,85
Beispiel 45
Herstellung von threo-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l--(4-propoxy-phenyl)-propan
Eine Lösung von 3,42 g (10 Millimole) threo-l,2-Diphenyl--3,3,3-trifhior-l-(4-hydroxy-phenyl)-propan (Beispiel 1) und 35 ml wasserfreiem Benzol wird mit 0,8 g (20 Millimole) gepulvertem Natriumhydroxid und 6,8 g (40 Millimole) n-Propyljodid vermischt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang zum Sieden erhitzt, mit 50 ml Benzol verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand aus Isopropanol kristallisiert. Es werden 3,32 g (86,5%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 77 bis 80° C.
Analyse (auf die Formel C24H23F3O):
berechnet: C 74,98 H 6,03 F 14,83 gefunden: C 75,01 H 6,20 F 14,95
Beispiel 46
Herstellung von threo-l-{4-([(3,4-Epoxy)-2-hydroxy]-butoxy)--phenyl\-l,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propan
3,42 g (10 Millimole) threo-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-(4--hydroxy-phenyl)-propan (Beispiel 1) werden mit 17 ml DL-Di-epoxy-butan eine halbe Stunde lang bei 100°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand mit 300 ml Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand aus Isopropanol kristallisiert. Es werden 3,22 g (75,2%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 121-126°C. Das erhaltene Produkt wird in einem Gemisch von Hexan und Aceton (3:2) chromatogra-phiert. Das chromatographisch einheitliche threo-l-{4-([(3,4-Ep-oxy)-2-hydroxy]-butoxy)-phenylj-l ,2-diphenyl-3,3,3-trifluor--propan wird aus Ipopropanol kristallisiert. Ausbeute: 1,90 g (44,4%). F.: 130-133°C.
Analyse (auf die Formel C25H23F3O3):
berechnet: C 70,08 H 5,41 F 13,30 gefunden: C 70,30 H 5,74 F 13,09
Beispiel 47
(E)-l-[4-(2-[Amino-guanidino]-äthoxy)-phenyl\-l,2-diphenyl--3,3,3-trifluor-propen-hydrojodid
Zu der mit 25 ml Methanol bereiteten Lösung von 3,85 g (10 mMol) (E)-l-[4-(2-Aminoäthoxy)-phenyl]-l ,2-diphenyl-3,3,3--trifluorpropen (Beispiel 8) werden 2,30 g (10 mMol) S-Methyl-isothiuronium-jodid gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden lang gekocht und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit reichlich Wasser und Äther gewaschen. 3,44 g (60,6%) Produkt werden erhalten. Schmp.: 190-193°C.
Analyse für C24H24F3JN4O:
berechnet: C 50,72 H 4,26 F 10,03 J 22,22 N 9,86 gefunden: C 50,91 H 4,54 F 10,22 J 22,60 N 9,86
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Beispiel 48
(E)-l-[4-(2,3-Epoxy-propoxy)-phenyl]-l,2-diphenyl~3,3,3--trifluor-propen
Zu der mit 70 ml wasserfreiem Benzol bereiteten Lösung von 13,25 g (33 mMol) des gemäss Beispiel 24 erhaltenen threo-l-[4-(2,3-Epoxy-propoxy)-phenyl]-l,2-diphenyl-3,3,3-tri-fluor-propans werden 15,10 g (66,6 mMol) 2,3-Dichlor-5,6-di-cyan-l,4-benzochinon [D. Walker u.a.: J. Org. Chem. 30, 3240 (1965)] gegeben, und das Reaktionsgemisch wird unter ständigem Rühren 14 Stunden lang gekocht. Das Gemisch wird abgekühlt und das ausgeschiedene 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-hydro-chinon abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 40 ml Chloroform verrührt und das unlösliche 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon abfiltriert. Das Filtrat wird mit 120 ml Chloroform verdünnt, mit 10%iger Na-triumhydrogencarbonat-Lösung und dann mit Wasser gewaschen und schliesslich getrocknet. Die getrocknete Lösung wird eingedampft und 4er Rückstand (13,44 g) mit der Petroläther-Aceton an 350 Silikagel chromatographiert. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt. Das Produkt wird aus Methanol kristallisiert. 8,10 g (61,2%) Produkt werden erhalten. Schmp.: 72,5-74° C.
Analyse für C24H19F3O:
berechnet: C 72,72 H 4,83 F 14,38 gefunden: C 72,81 H 4,90 F 14,59
Beispiel 49
(E)-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-\4-(2-[N-methyl-2-hydroxy--äthylamino]-äthoxy)-phenyl\-propen
3,58 g (8 mMol) (E)-l-[4-(2-Bromäthoxy)-phenyl]-l,2-diphe-nyl-3,3,3-trifluor-propen (Beispiel 7) und 6,0 g (80 mMol) N-Methylaminoäthanol werden in 10 rnl Isopropylalkohol 30 Minuten lang gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch auf die im Beispiel 47 beschriebene Weise aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird aus Hexan umkristallisiert. 3,05 g (86,4%) Produkt werden erhalten. Schmp.: 66-68°C.
Analyse für C26H26F3NO2:
berechnet: C 70,73 H 5,94 F 12,91 N 3,17 gefunden: C 70,67 H 5,94 F 13,04 N 3,00
Beispiel 50
!-{4-([2-HydroxyäthyIamino]-äthoxy)-phenyl\-l,2-bis (4-hy-droxy-phenyl)-3,3,3-trifluor-propen-hydrochlorid
Zu der mit 100 ml Methanol bereiteten Lösung von 5,10 g (8 mMol) l-(4-([2-Benzyloxy-äthylamino]-äthoxy)-phenyl)-l,2--bis (4-methoxyphenyl)-3,3,3-trifluor-propen werden 5 ml 5n Salzsäure gegeben. Das Gemisch wird 4 Tage stehen gelassen und dann in Gegenwart von 0,5 g 10%iger Palladiumaktivkohle 6 Stunden lang hydriert. Dann wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. 2,12 g (53,5%) Produkt werden erhalten. Schmp.: 190-194°C.
Analyse für C2SH25 CIF3NO4:
berechnet: C 60,55 H 5,08 Cl 7,15 F 11,49 N 2,82 gefunden: C 60,15 H 5,26 Cl 7,05 F 11,58 N 2,78 Die Ausgangsverbindung l-(4-([2-Benzyloxy-äthylamino]--äthoxy)-phenyl]-l,2-bis (4-methoxy-methoxy-phenyl)-3,3,3-tri-fluor-propen wird aus dem l-(4-Fluorphenyl)-3,3,3-trifluor-l,2--bis (4-methoxy-methoxy-phenyl)-propen (Beispiel 32) in folgender Weise hergestellt:
0,46 g (20 mGrammatom) Natrium werden in 19,5 g (100 mMol) 2-(Benzyloxy)-äthylamino-äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 4,62 g (10 mMol) l-(4-Fluorphenyl)-3,3,3-trifluor-l,2--bis (4-methoxy-methoxy-phenyl)-propen eine Stunde lang bei 150-155°C gehalten. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 250 ml Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch aus Benzol und Methanol an 130 g Silikagel chromatographiert. Identische Fraktionen werden miteinander vereinigt und zusammen eingedampft. 5,10 g (80,0%) Produkt werden erhalten. Die Verbindung wird ohne weitere Reinigung für die folgenden Reaktionen eingesetzt.
Beispiel 51
(E)-1,2-Dipheny1-3,3,3-trifluor-l-{4-[2-(4-methyl-piperazino)--äthoxy]-phenyl\-propen
34 ml wasserfreie Benzollösung von 3,40 g (10 mMol) (E)--l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxy-phenyl)-propen (Beispiel 4) werden mit 0,29 g (12 mMol) Natriumhydrid eine halbe Stunde lang verrührt, dann mit 5 ml wasserfreier Benzollösung von 2,44 g (15 mMol) l-Methyl-4-(2-chlor-äthyl)-piperazin [Cymerman-Craig, Austral. J. Chem. 9, 89 (1956)] vereinigt und 5 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Benzol verdünnt, mit Wasser gewaschen, auf Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Produkt wird aus Hexan kristallisiert; sein Gewicht beträgt 3,03 g (65%); der Schmelzpunkt liegt bei 94-96° C.
Analyse (auf die Formel C28H29F3N2O):
berechnet: C 72,08 H 6,27 F 12,22 N 6,00 gefunden: C 72,14 H 6,30 F 12,20 N 6,11
Beispiel 52
(E)-1,2-Dipheny 1-3,3,3-trifluor-1-[4-[2-(heptamethylenimino)--äthoxy]-phenyI\-propen
17 ml wasserfreie Benzollösung von 1,70 g (5 mMol) (E)--1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxy-phenyl)-propen (Beispiel 4) werden mit 0,15 g (6 mMol) Natriumhydrid eine halbe Stunde lang verrührt, dann mit 2 ml wasserfreier Benzollösung von 1,06 g (6 mMol) N-(2-Chlor-äthyl)-heptamethylenimin [Blicke, Doorenbos, J. Am. Chem. Soc. 76, 2317 (1954)] vereinigt. Weiterhin wird wie in Beispiel 11 beschrieben vorgegangen. Das Produkt wird aus Hexan kristallisiert; sein Gewicht beträgt 1,39 g (58%); sein Schmelzpunkt liegt bei 73-76°C.
Analyse (auf die Formel C30H32F3NO):
berechnet: C 75,13 H 6,73 F 11,88 N 2,92 gefunden: C 74,98 H 6,70 F 11,70 N 2,98
Beispiel 53
Threo-l-\4-[2-(dimethyl-amino)-äthoxy]-phenyl\-l,2-diphenyl--3,3,3-trifluor-propan-hydrochlorid
17 ml Benzollösung von 3,42 g (10 mMol) Threo-1,2-diphe-nyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxy-phenyl)-propan (Vorschrift 1) werden mit gemahlenem Kaliumhydroxid und 1,84 g (12 mMol) N,N-Dimethyl-taurin (James, J. Pract. Chem. 31, 416) 3 Stunden lang bis zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Benzol verdünnt, mit Wasser gewaschen, auf Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Methylalkohol gelöst und mit salzsäurehaltigem Methylalkohol auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Das Produkt wird filtriert; sein Gewicht beträgt 2,74 g (61%) und sein Schmelzpunkt 228-230° C.
Analyse (auf die Formel C25H27CIF3NO):
berechnet: C 66,74 H 6,05 Cl 7,88 F 12,67 N 3,11 gefunden: C 66,53 H 6,09 Cl 7,95 F 12,74 N 3,03
5
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30
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21
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Beispiel 54
Herstellung von pharmazeutischen Präparaten a) Tabletten
Zur oralen Verabreichung geeignete, 10 mg Wirkstoff enthaltende Tabletten folgender Zusammensetzung werden nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie hergestellt:
Komponente
(E)-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-{4-(2-[2-hy-
droxy-äthylamino]äthoxy)-phenyl}-propen
(in Base angegeben)
Maisstärke
Milchzucker
Polyvinylpyrrolidon
Magnesiumstearat
Kolloides Siliciumdioxid
Menge (mg)
10,0 49,6 109,0 5,4 1,0 5,0
b) Kapseln
Hartgelatinekapseln folgender Zusammensetzung werden nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie hergestellt:
5 Komponente Menge (mg)
threo-l-[4-(2,3-Epoxy-propoxy)-phenylJ-
-l,2-diphenyl-3,3,3-trifIuor-propan 10,0
Maisstärke 84,0
io Magnesiumstearat 1,0
Kolloides Siliciumdioxid 5,0
Gesamtgewicht: 100,0 mg
Gesamtgewicht:
180,0 mg
20

Claims (9)

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1- [4-(2-Dimethylamino-äthoxy)-phenyl] -3,3,3 -trifluor-1,2--bis-(4-hydroxy-phenyl)-propen-hydrochlorid als Verbindungen nach Anspruch 1.
2. Stereoisomere und Gemische davon der Verbindungen nach Anspruch 1, ausgenommen diejenigen Verbindungen, die unter alle Disclaimer gemäss Anspruch 1 fallen.
2
PATENTANSPRÜCHE 1. 1,1,2-Triphenyl-propan- und -propen-Derivate der allgemeinen Formel (I),
worin
A und B je für ein Wasserstoffatom stehen oder zusammen eine Valenzbildung bilden,
X und Y identisch oder verschieden sein können und für eine unsubstituierte oder in der para-Stellung durch ein Halogenatom oder eine Hydroxy-, Methoxy-methoxy-, Ci_6 Alkoxy-oder Benzyloxygruppe substituierte Phenylgruppe stehen,
Ri eine Ci-6 Alkyl-, Epoxyalkyl-, Azidoalkyl-, Methoxyme-thyl- oder Benzylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (II) bedeutet,
R2
-CH2-CH2-NC (II)
R3
worin
R2 und R3 unabhängig voneinander je für ein Wasserstoffatom, eine C1-6 Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Halogenalkylgrup-pe stehen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine höchstens 8gliedrige — gegebenenfalls durch niederes Alkyl oder Hxdroxyalkyl substituierte — heterocyclische Gruppe oder eine Guanidino-, Amino-guanidino- oder Nitro-guani-dinogruppe bilden und a) wenn A und B eine Valenzbindung bilden und X und Y je für Phenyl stehen, Ri nicht Methyl oder Ethyi dedeutet,
b) wenn A und B eine Valenzbindung bilden, X für Phenyl und Y für Paramethoxyphenyl steht, Ri nicht Methyl oder Pyr-rolidinoethyl bedeutet,
c) wenn A und B eine Valenzbindung bilden, X für Paramethoxyphenyl, Parafluorphenyl oder Paraethoxyphenyl und Y für Phenyl steht, Ri nicht Methyl bedeutet,
d) wenn A und B eine Valenzbindung bilden, X für Phenyl und Y für Parahydroxyphenyl steht, Ri nicht Methyl bedeutet,
e) wenn A und B eine Valenzbindung bilden und X und Y je für Paramethoxyphenyl stehen, Ri nicht Methyl bedeutet, und f) wenn A und B eine Valenzbindung bilden und X und Y je für Phenyl stehen oder X Phenyl und Y p-Methoxyphenyl bedeutet, Ri — im Falle eines (Z)-Isomers — nicht die Dime-thylaminoäthyl-, Diäthylaminoäthyl-, Pyrrolidinoäthyl-, Piperi-dinoäthyl- oder Morpholinoäthylgruppe bedeutet und Säureadditionssalze der basischen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
3
649 758
-0 - CH2 - eng - Z (III),
worin Z ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel R2R3NH umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene basische Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Säureadditionssalz überführt oder eine basische Verbindung aus einem erhaltenen Säureadditionssalz freisetzt.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2 und R3 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine gegebenenfalls mehrere Heteroatome enthaltende, höchstens ögliedrige heterocyclische Gruppe bilden, ausgenommen diejenigen Verbindungen, die unter die Disclaimer gemäss Anspruch 1 fallen.
4-S-^v t
—ORi
(I),
worin
A und B je für ein Wasserstoffatom stehen oder zusammen eine Valenzbindung bilden,
X und Y identisch oder verschieden sein können und für eine unsubstituierte oder in der para-Stellung durch ein Halogenatom oder eine Ci.6-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe stehen,
Ri eine Gruppe der allgemeinen Formel II
-CH2-CH2-K
bedeutet, worin
R2
(II),
R2 und 3_ beide je für ein Wasserstoffatom stehen und Säu-readditionssalzen der basischen Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 8 die Verbindung der Formel I, in der Ri 5 eine 2-Azidoäthylgruppe bedeutet, herstellt und reduziert und gegebenenfalls die erhaltene basische Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt oder eine basische Verbindung aus einem erhaltenen Säureadditionssalz freisetzt.
10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, 10 dass inan
(E)-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-(2-[4-methyl-piperazino]--äthoxy)-phenylj-propen oder
(E)-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-(2-[2-hydroxy-äthylami-no]-äthoxy)-phenyl]-propen 15 durch Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe herstellt.
11. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass diese als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin A, B, X, Y und Ri die im Anspruch 1
20 angegebene Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssalz einer basischen Verbindung der allgemeinen Formel I und geeignete, inerte, feste oder flüssige pharmazeutische Träger enthalten.
-0 - CHg - CH2 - Z (III),
worin Z ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe darstellt, mit einem Alkalimetallazid umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene basische Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Säureadditionssalz überführt oder eine basische Verbindung aus einem erhaltenen Säureadditionssalz freisetzt.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, in welchen A und B zusammen eine Valenzbindung bilden, ausgenommen diejenigen Verbindungen, die unter die Disclaimer gemäss Anspruch 1 fallen.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5. Verbindungen nach Anspruch 1, in welchen A und B zusammen eine Valenzbindung bilden oder je für Wasserstoff stehen, X und Y gleich oder verschieden sein können und für Phenyl oder p-Hydroxy-phenyl stehen und Ri für eine Epoxyalkyl-gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Azidoalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel II steht, worin R2 und R3 je für ein Wasserstoffatom, eine Ci-4-Alkylgruppe oder eine Ci-4-Hy-droxyalkylgruppe stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine gegebenenfalls durch eine Ci-4-Alkylgruppe substituierte Piperazino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholino-gruppe bilden, ausgenommen diejenigen Verbindungen, die unter die Disclaimer gemäss Anspruch 1 fallen.
6. threo-l-[4-(2,3-Epoxy-propoxy)-phenyl]-l,2-diphenyl--3,3,3-trifluor-propan;
(E)-1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-1 -f4-(2- [4-methyl-piperazinoJ--äthoxy)-phenyl}-propen;
l-[4-(2-Dimethylamino-äthoxy)-phenyl]-2-phenyl-3,3,3-tri-fluor-l-(4-hydroxy-phenyl)-propen;
(E)-l,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-(2-[2-hydroxy-äthyl-amino]-äthoxy)-phenyl}-propen;
(E)-l-[4-(2-Azido-äthoxy)-phenyl]-l,2-diphenyl-3,3,3-tri-fluor-propen;
l-[4-(2-Dimethylamino-äthoxy)-phenyl]-3,3,3-trifluor-l,2~ -bis-(4-hydroxy-phenyl)-propen;
7. Verfahren zur Herstellung von 1,1,2-Triphenyl-propan und -propen-Derivaten der allgemeinen Formel I
B
—OR
worin
A und B je für ein Wasserstoffatom stehen oder zusammen eine Valenzbindung bilden,
X und Y identisch oder verschieden sein können und für eine unsubstituierte oder in der para-Stellung durch ein Halogenatom oder eine C1-6 -Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe stehen,
Ri eine Gruppe der allgemeinen Formel II
R2
-CH2-CH2-N( (II)
R3
bedeutet, worin
R2 und R3 unabhängig voneinander je für ein Wasserstoffatom, eine Ci-6-Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Halogenalkylgrup-pe stehen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine höchstens 8gliedrige, gegebenenfalls durch niederes Alkyl oder Hydroxyalkyl substituierte, heterocyclische Gruppe oder eine Guanidino-, Amino-guanidino- oder Nitro-guanidino-gruppe bilden, und, wenn A und B zusammen eine Valenzbindung bilden und X für Phenyl und Y für p-Methoxyphenyl steht, Ri nicht Pyrrolidinoäthyl bedeutet, und wenn A und B zusammen eine Valenzbindung bilden und X und X je für Phenyl stehen oder X Phenyl und Y p-Methoxyphenyl bedeuten, Ri — im Falle eines (Z)-Isomers — nicht die Dimethylaminoäthyl-, Diäthylaminoäthyl-, Pyrrolidinoäthyl-, Piperidinoäthyl- oder Morpholinoäthylgruppe bedeutet, und Säureadditionssalzen der basischen Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenoxy-alkylhalogenid- oder -sul-fonat-Derivat der allgemeinen Formel III
8. Verfahren zur Herstellung von 1,1,2-Triphenyl-propan-und -propen-Derivaten der allgemeinen Formel I
CF,
A
-H
-0H»,
(i),
worin
A und B je für ein Wasserstoffatom stehen oder zusammen eine Valenzbindung bilden,
X und Y identisch oder verschieden sein können und für eine unsubstituierte oder in der para-Stellung durch ein Halogenatom oder eine Q_6-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe stehen,
Ri eine 2-Azidoäthylgruppe bedeutet, und Säureadditionssalzen der basischen Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenoxy-alkylhalogenid- oder -sulfonat-Derivat der allgemeinen Formel III
CE,
9. Verfahren zur Herstellung von 1,1,2-Triphenyl-propan-und -propen-Derivaten der allgemeinen Formel I
CH6129/80A 1979-08-15 1980-08-14 1,1,2-triphenyl-propan- und -propen-derivate, verfahren zur herstellung derselben und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate. CH649758A5 (de)

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