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ken in erster Reihe als antiöstrogene Mittel (D. J. Collins et al. : J. Med. Chem. 14, 952 [1971]). Die zwei wichtigsten Vertreter dieser Verbindungsgruppe sind das Clomifen {l- [4- (2-Diäthylamino- -äthoxy)-phenyl]-1,2-diphenyl-2-chlor-äthylen]- und das Tamoxifen {(Z)-1-[4-(2-Dimethylamino-äthoxy)-phenyl]-1,2-diphenyl-1-buten}-F.P. Palopoli et al. : J. Med. Chem. 10, 84 [1966] bzw.
G. R. Bedforf et al. : Nature 212,733 [1966]. Obwohl die beiden obigen Derivate antiöstrogene (östrogen antagonisierende und schwach agonistische) Eigenschaften besitzen, wird die erste Ver-
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1108 [1971]) und in der Olygospermie (J. F. Potts : J. Am. Med. Ass. 231, 907 [1975]) verwendet ; dagegen findet Tamoxifen in erster Reihe in der Behandlung von Mammalientumoren Anwendung (M. P. Cole und Mitarbeiter : Brit. J. Cancer 1971,270). Bei der langdauernden Anwendung beider Verbindungen wurden unerwünschte Nebenwirkungen, u. zw. augenschädigende (H. J. Silverman : Am.
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et al. : Cancer Treatment Rep. 62, 315 [1978]), leberschädigende (Martindale : The Extra Pharmacopoeia XXVII. 1392 [1977], The Pharmaceutical Press, London), thrombosehervorrufende (K. Nevasaari et al. : Lancet 946 [1978]) Wirkungen beobachtet.
Ziel der Erfindung ist die Herstellung von neuen Verbindungen, welche in ihrer Wirkung den bekannten Derivaten überlegen sind, eine mehr spezifische Wirkung ausüben und unerwünschte Nebenwirkungen in geringerem Masse zeigen.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen zeigen endokrine Wirkung verschiedener Art und in verschiedenem Masse und hemmen ausgezeichnet das Wachstum der durch 7, 12-Dimethyl-benz (a)-antracen (DMBA) induzierten experimentellen Mammalientumore.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 1, 2-Triphenyl-propen- - Derivaten der allgemeinen Formel
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worin
X und Y identisch oder verschieden sind und je für eine unsubstituierte oder in der p-Stel- lung durch ein Chloratom, Bromatom, eine Hydroxy-, Methoxy-methoxy-, CI - 6 -Alk- oxy-oder Benzyloxygruppe substituierte Phenylgruppe stehen ;
R, und R unabhängig voneinander je für ein Wasserstoffatom, eine e 1 - 6 -Alkyl- oder C 1- 6 -Hydroxyalkylgruppe stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine höch- stens 8-gliedrige, oder eine gegebenenfalls mehrere Stickstoff- und/oder Sauer-
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a) falls X und Y je für Phenyl stehen, im Falle von (Z)-Isomeren die Gruppe-CH,-CH,-NRR, von Dimethylaminoäthyl, Diäthylaminoäthyl, Morpholinoäthyl oder Piperidinoäthyl verschie- den ist, und b) falls X für Phenyl und Y für p-Methoxy-phenyl stehen, die Gruppe-CH,-CH,-NRR, von
Pyrrolidinoäthyl verschieden ist, und Stereoisomeren davon, deren Gemischen und Säureadditionssalzen der basischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Unter dem in der Beschreibung verwendeten Ausdruck "Alkylgruppe" - entweder allein oder in Kombinationen, wie in den Alkoxy- oder Hydroxyalkylgruppen - sind geradkettige oder verzweigte
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gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 6, vorteilhaft 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen (z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek. Butyl, usw.-vorteilhaft Methyl oder Äthyl). Der Ausdruck "Halogenatom" umfasst alle vier Halogene (d. h.
Fluor, Chlor, Brom und Jod). Falls R. und R 3 zusammen mit dem Stickstoffatom eine gegebenenfalls alkyl- oder hydroxyalkylsubstituierte heterocyclische Gruppe bilden, kommen in erster Reihe die Pyrrolidino-, Piperidino-, Heptamethylenimino-, Morpholin-, Piperazino- und N-Methyl-piperazino-Gruppen in Betracht.
Eine weitere vorteilhafte Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind jene Derivate, in welchen X und Y gleich oder verschieden sein können und für Phenyl oder p-Hydroxyphenyl stehen und R und R, je für Wasserstoffatom, eine C l 4-Alkylgruppe oder eine C'¯4-Hydro- xyalkylgruppe stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine gegebenenfalls durch eine C 1-4-Alkylgruppe substituierte Piperazin-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bilden.
Besonders vorteilhafte Vertreter der neuen Verbindungen sind die folgenden Derivate der all-
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zeutisch geeignete Säureadditionssalze.
Die basischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bilden Säureadditionssalze. Zur Salzbildung können die üblichen anorganischen (z. B. Salzsäure, Hydrogenbromid, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw.) und organischen Säuren (z. B. Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Citronensäure usw.) verwendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Form von verschiedenen Stereoisomeren [als (Z)-oder (E)-Isomeren, threo-und erythro-Isomeren] und deren Gemischen vorhanden sein. Die Erfindung umfasst alle Stereoisomeren und Gemische davon sowie die Herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren geht man so vor, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin X und Y identisch oder verschieden sind und je für eine unsubstituierte oder in der p-Stellung durch ein Chloratom, Bromatom, Methoxy-methoxy-, C -Alkoxy- oder Benzyloxygruppe substituierte Phenylgruppe stehen, mit einem Alkoholderivat der allgemeinen Formel
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umsetzt, worin M ein Alkalimetall ist und R2 und R, die obige Bedeutung haben und auch für eine geschützte C 1- 6 -Hydroxyalkylgruppe stehen können, und erwünschtenfalls die Methoxy-methoxyoder Benzyloxygruppe einer Ätherspaltung unterwirft und/oder erwünschtenfalls eine geschützte Hydroxyalkylgruppe in eine Hydroxyalkylgruppe überführt ;
und erwünschtenfalls ein erhaltenes Stereoisomerengemisch in die einzelnen Stereoisomeren auftrennt und erwünschtenfalls eine basische Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem Salz freisetzt.
Die Umsetzung kann in einem bipolaren, aprotischen Lösungsmittel, z. B. Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, vorgenommen werden, oder vorteilhaft indem man die Komponenten
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in einem Überschuss eines Alkohols der allgemeinen Formel R i OH bei einer Temperatur von 100 bis 1600C erhitzt.
Ein erhaltenes Methoxy-methoxy-oder Benzyloxy-Derivat wird in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einer Säure oder mittels Reduktion einer Ätherspaltung unterworfen bzw. eine geschützte Hydroxyalkylgruppe in an sich bekannter Weise in eine freie Hydroxyalkylgruppe überführt.
Ein erhaltenes Stereoisomerengemisch kann nach üblichen Methoden (z. B. fraktionierte Kristallisierung) in die einzelnen Stereoisomeren aufgetrennt werden.
Die basischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure in einem inerten Lösungsmittel in ihre Säureadditionssalze überführt werden. Es ist zweckmässig, die pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze dieser Verbindungen basischen Charakters herzustellen. Die Basen können aus ihren Säureadditionssalzen durch Behandlung mit einer starken Base freigesetzt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) sind-mit Ausnahme des (Z)-l, 2-Diphenyl- -3, 3, 3-trifluor-1- (4-fluor-phenyl)-propens (s. US-PS Nr. 3, 712, 929)-neue Verbindungen, deren Herstellung in den Beispielen illustriert ist.
Die endokrinologischen und tumorhemmenden Wirkungen der neuen Verbindungen werden durch die nachstehenden Testversuche nachgewiesen. Die folgenden Testverbindungen wurden eingesetzt :
3 = (E)-1, 2-Diphenyl-3, 3, 3-trifluor-l- (4- {2- [bis- (2-hydroxyäthyl)-amino] -äthoxyt-phenyl - - propen
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2-Diphenyl-3, 3, 3-trifluor-1- {4- [ 2- (4-methyl-piperazino)-äthoxy]-phenyl} -propen(J. Reprod. Fert. 13, 101 [1967]) bestimmt. Infantile, 24 Tage alte weibliche Ratten wurden während 3 Tage mit 5 pg Östradiol s. c. täglich einmal behandelt. Die Test-Substanz wurde auch während 3 Tage p. o. einmal täglich verabreicht. Am 4. Tag wurden die Tiere getötet und das Uterusgewicht nach Reinigung gemessen.
In der Tabelle I wird die antiöstrogene Wirkung (d. h. die Hemmung des Uterotrop-Effektes des Östradiols) einiger Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) illustriert.
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Tabelle I Bestimmung der antiöstrogenen Wirkung an infantilen weiblichen Ratten
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<tb>
<tb> Test-Dosis <SEP> mg/kg/Tag <SEP>
<tb> Verbindung <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Clomifen-37, <SEP> 1-67, <SEP> 7-73, <SEP> 3 <SEP>
<tb> Tamoxifen-45, <SEP> 6+6, <SEP> 85-55, <SEP> 212. <SEP> 5-60. <SEP> 9i4. <SEP> 04-70, <SEP> 9i4, <SEP> 52-68, <SEP> 6i4, <SEP> 83 <SEP>
<tb> 3 <SEP> -14 <SEP> -53 <SEP> -59 <SEP> -67 <SEP> -73 <SEP>
<tb> 4 <SEP> -65. <SEP> 2¯3,93 <SEP> -71,9¯1,81 <SEP> -71,8¯5,0 <SEP> -72,2¯5,5
<tb> 5-52, <SEP> 84, <SEP> 2-52, <SEP> 216. <SEP> 12-60, <SEP> 812, <SEP> 13-68, <SEP> 213, <SEP> 32-63, <SEP> 013, <SEP> 68 <SEP>
<tb> 6 <SEP> -37,0¯5,3 <SEP> -35,7¯3,85 <SEP> -48,4¯8,861 <SEP> -51,6¯-3,49 <SEP> -61,0¯3,9
<tb> 7-26.
<SEP> 512, <SEP> 98-49, <SEP> 212, <SEP> 1-68, <SEP> 515, <SEP> 14-60, <SEP> 412, <SEP> 5-51, <SEP> 018, <SEP> 1 <SEP>
<tb> 8 <SEP> -26 <SEP> -29 <SEP> -54 <SEP> -61 <SEP>
<tb> 14 <SEP> -31 <SEP> -32 <SEP> -43 <SEP> -50 <SEP> -61 <SEP>
<tb>
Bemerkung : Die antiöstrogene Wirkung (d. h. die uterusgewichtsvermindernde Wirkung) der Test-Verbindungen wird in % angegeben. Jede Gruppe bestand aus 5 bis 10 Tieren.
Die antiöstrogene Wirkung einiger in der Tabelle I aufgeführten Verbindungen erreicht die entsprechende Wirkung des als Referenz-Verbindung verwendeten Clomifens bzw. Tamoxifens. In einer Dosis von 1 mg/kg p. o. ruft die Verbindung Nr.1 bloss eine unbedeutende Hemmung hervor ; verwendet man diese Verbindung in einer oralen Dosis von sogar 10 mg/kg, beträgt die Hemmung nur 39%.
Die östrogene (uterotrope) Wirkung wurde nach der Methode von R. J. Dorfman (Endocrinology 55, 65 [1954]) bestimmt. Weiblliche Ratten (Alter 24 Tage) werden mit der Test-Verbindung einmal täglich oral behandelt. Am vierten Tage werden die Tiere abgetötet, und das Uterusgewicht wird nach Reinigung bestimmt. In der Tabelle II wird die östrogene (uterotrope) Wirkung von einigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in verschiedenen Dosen angegeben. Die Tabelle enthält auch die entsprechenden Werte des sehr aktiven Äthinylöstradiols und des als Referenz-Verbindung verwendeten Tamoxifens und Clomifens ; die zwei letzteren Verbindungen sind bekannte antiöstrogene Mittel.
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Tabelle II Bestimmung der uterotropen (östrogenen) Wirkung an infantilen weiblichen Ratten
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<tb>
<tb> Dosisag/kg/Tagp. <SEP> o. <SEP>
<tb>
TestVerbindung <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Äthinyl-
<tb> östradiol <SEP> 59, <SEP> 3¯5,2 <SEP> 142,6¯5,2 <SEP> 197,0¯11,75 <SEP> 184,6¯7,6 <SEP> 198,4¯14,9 <SEP> 166,8¯9,34 <SEP> 192,2¯4,3 <SEP> 212,2¯11,8
<tb> Tasoxifen <SEP> 41,5¯1,36 <SEP> 75,0¯3,76 <SEP> 79,0¯2,67 <SEP> 102,3¯4,35 <SEP> 96,2¯4,04 <SEP> 108,3¯6,97 <SEP> 113,0¯3,88 <SEP> 110,1¯4,5 <SEP> 101,0
<tb> Clomifen <SEP> 41, <SEP> 511, <SEP> 36 <SEP> 107, <SEP> 316, <SEP> 48 <SEP> 103, <SEP> 416, <SEP> 38 <SEP> 94, <SEP> 412, <SEP> 35 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 41, <SEP> 5 <SEP> 66 <SEP> 79 <SEP> 99 <SEP> 102 <SEP> 104 <SEP> 106 <SEP> 114
<tb> 4 <SEP> 59, <SEP> 3¯5,2 <SEP> 76,6¯4,4 <SEP> 86,6¯6,6 <SEP> 89,8¯10,6 <SEP> 91,0¯2,16 <SEP> 97,2¯4,43 <SEP> 100,8¯0,7 <SEP> 110,8¯6,18
<tb> 7 <SEP> 59,
<SEP> 3¯5,2 <SEP> 72,0¯2,7 <SEP> 73,7¯4,5 <SEP> 89,6¯5,0 <SEP> 96,0¯5,8 <SEP> 101,0¯1,9 <SEP> 99,4¯4,07 <SEP> 112,2¯8,0
<tb> 8 <SEP> 59, <SEP> 3¯5,2 <SEP> 83,9¯4,7 <SEP> 79,5¯5,4 <SEP> 78,0¯3,4 <SEP> 92,2¯1,6 <SEP> 95,8¯3,67 <SEP> 102,8¯3,2 <SEP> 106,0¯3,4
<tb> 14 <SEP> 39,0¯2,9 <SEP> 50,011,7 <SEP> 74,0¯4,3 <SEP> 77,0¯6,1 <SEP> 79,0¯2,3 <SEP> 78,0¯1,2
<tb>
Bemerkung : Jede Gruppe bestand aus 5 bis 10 Tieren. Uterurs-Gewicht: mg/100 kg Körpergewicht.
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Die gezeigten Verbindungen besitzen im allgemeinen schwache östrogene Eigenschaften oder ihre Wirkung ist in einem bestimmten Dosis-Bereich (0, 1 bis 1, 0 mg/kg) ein wenig geringer als die entsprechende Wirkung des Tamoxifens. Die Dosis-Wirkung Kurve der Verbindung Nr. 1 ist von derselben der früheren Verbindung verschieden, nämlich sie ist ein wenig steiler. Im angewendeten Dosis-Bereich (0, 01 bis 0, 3 mg/kg p. o.) ist die östrogene Wirkung sogar geringer als die schwache agonistische Wirkung der antiöstrogenen Mittel, wobei die maximal erreichbare Uterusgewichtssteigerung die unter Anwendung von antiöstrogenen Mitteln erzielbare maximale Wirkung übertrifft.
Bei den letzteren Verbindungen ist in den verwendeten höheren Dosen die antiöstrogene Wirkung bereits dominierend und unterdrückt die schwachen agonistischen Effekte.
Die die Abtrennung des lutenisierenden Hormons stimulierende Wirkung wird folgendermassen bestimmt.
Infantile weibliche Ratten werden mit der Test-Verbindung im Alter von 24 und 25 Tagen subkutan behandelt. Zwei Stunden nach der zweiten Behandlung werden die Tiere verblutet und der luteinisierende Hormon (LH)-Spiegel wird aus dem Plasma mit Hilfe der Radioimmun-Methode gemessen. In einer Dosis von 1 mg/kg s. c. erhöhen die Test-Verbindungen wesentlich den LH-Spiegel im Plasma von weiblichen Ratten. Die Ergebnisse sind in der Tabelle III zusammengefasst.
Tabelle III
Plasma LH-Spiegel erhöhende Wirkung an infantilen weiblichen Ratten
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<tb>
<tb> Änderung <SEP> des <SEP> LH-Spiegels <SEP> in <SEP> % <SEP> im
<tb> Test-Verbindung <SEP> Vergleich <SEP> zu <SEP> der <SEP> Kontrolle
<tb> Tamoxifen <SEP> 117
<tb> 3 <SEP> 134
<tb> 4 <SEP> 106
<tb> 7 <SEP> 39
<tb> 9 <SEP> 53
<tb>
Bemerkung : Jede Gruppe bestand aus 4 bis 5 Tieren.
Dosis : x 1 mg/kg s. c.
Die auf hormondependente Tumore ausgeübte Wirkung der neuen Verbindungen wird nach der Methode von P. Griswold et al. (Cancer Research 26, 2169 [1966]) an durch 7, 12-Dimethyl-benz (a)anthracen (DMBA) induzierte Mammaliencarcinoma bestimmt. Die Behandlung wird bei einem Tumorgewicht von 500 mg begonnen, und während einem Monat dreimal wöchentlich mit einer oralen Dosis von 20 mg/kg durchgeführt. Die Grösse der entstandenen Tumore wird nach der Methode der obigen Autoren und gemäss der Methode von V. C. Jordan und Mitarbeiter (Europ. J. Cancer. 12, 419 [1976 ]) mit einer Schublehre gemessen. Das Tumorvolumen wird nach der Methode von Griswold bestimmt. Die Messung der Tumore und Beobachtung der Tiere wurde 2 Monate lang nach der Beendigung der Behandlungsperiode fortgesetzt.
Zur Bewertung der Wirkung wird ein relativer Effektivitätsindex eingeführt : dieser Wert wird auf Grund der Zahl der endgültig bzw. vorübergehend geheilten bzw. eine dauerhafte oder kurze Remission zeigenden Tiere bestimmt. Die Auswertung wird auf Grund der nachstehenden Tabelle kal- kuiert :
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<tb>
<tb> Endgültige <SEP> Heilung <SEP> 10 <SEP> Punkte
<tb> Vorübergehende <SEP> Heilung <SEP> 8 <SEP> Punkte
<tb> Dauerhafte <SEP> Remission <SEP> 6 <SEP> Punkte
<tb> Kurze <SEP> Remission <SEP> oder <SEP> unveränderter <SEP> Zustand <SEP> 4 <SEP> Punkte
<tb>
Die im Laufe der Behandlung eingetretene Änderung der durchschnittlichen Tumorzahl wird folgendermassen bewertet :
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<tb>
<tb> die <SEP> Anfangstumorzahl <SEP> wurde <SEP> in <SEP> keinem <SEP> Tier <SEP> höher <SEP> 8 <SEP> Punkte
<tb> die <SEP> durchschnittliche <SEP> Tumorzahl <SEP> wurde <SEP> verdoppelt <SEP> 6 <SEP> Punkte
<tb> eine <SEP> grössere <SEP> Erhöhung <SEP> der <SEP> durchschnittlichen
<tb> Tumorzahl <SEP> wurde <SEP> beobachtet <SEP> 0 <SEP> Punkte
<tb>
Die Summe der auf zweifache Weise bestimmten Punktzahl wird für jedes Tier als % der Punktzahl der eine endgültige Heilung hervorrufenden maximalen Wirkung ausgedrückt. Diese Werte werden als relative Effektivität betrachtet. Die Ergebnisse sind der Tabelle IV zu entnehmen.
Tabelle IV
Wirkung an durch DMBA induzierte Mammaliencarcinomen an Ratten
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<tb>
<tb> Wirkung
<tb> Relative
<tb> Test-Gesund <SEP> Remission <SEP> EffektiviVerbindung <SEP> (1) <SEP> (2) <SEP> (3) <SEP> (4) <SEP> Unwirksam <SEP> tät, <SEP> %
<tb> Unbehandelte
<tb> Kontrolle----25/25 <SEP> 0
<tb> Tamoxifen <SEP> 2/5 <SEP> 1/5-1/5 <SEP> 1/5 <SEP> 70
<tb> 3 <SEP> 1/5 <SEP> 1/5 <SEP> - <SEP> 3/5 <SEP> - <SEP> 65 <SEP>
<tb> 4--3/4 <SEP> 1/4-60 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 2/5 <SEP> 1/5 <SEP> 1/5-1/5 <SEP> 78
<tb> 7 <SEP> 2/5 <SEP> 1/5 <SEP> 1/5-1/5 <SEP> 78
<tb> 10 <SEP> 4/5---1/5 <SEP> 90
<tb> 11 <SEP> 1/5-3/5-1/5 <SEP> 72
<tb> 15 <SEP> 2/5-2/5-1/5 <SEP> 70
<tb> 1B <SEP> - <SEP> 1/4 <SEP> 3/4 <SEP> - <SEP> - <SEP> 73 <SEP>
<tb>
(1) = endgültig ; (2) = vorübergehend ; (3) = dauerhaft ;
(4) = kurz
Die neuen Verbindungen lassen sich in pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindung (en) der allgemeinen Formel (I), Stereoisomeren davon, deren Gemische oder Säureadditionssalze der basischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und geeignete, inerte, feste oder flüssige pharmazeutische Träger enthalten, überführen. Diese pharmazeutischen Präparate können sowohl in der Humantherapie als auch in der Tierheilkunde zur Beeinflussung des endokrinen Systems verwendet werden. Mehrere Vertreter der Wirkstoffe der allgemeinen Formel (I) hemmen stark das Wachstum der induzierten experimentellen Tumore. Die neuen pharmazeutischen Präparate können vorteilhaft in Form von zur oralen Verabreichung geeigneten Mitteln (z. B.
Tabletten, Kapseln, Pulvergemischen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixieren usw.) oder als parenterale Präparate (z. B. Lösungen, Suspensionen) fertiggestellt werden. Die Präparate enthalten übliche inerte, feste oder flüssige Träger (z. B. Stärke, Milchzucker. Magnesiumstearat, Siliziumdioxyd, Magnesiumcarbonat, Polyvinylpyrrolidon, Wasser usw.). Der Wirkstoffgehalt der Präparate beträgt im allgemeinen 0, 05 bis 98%. Die Präparate können auch weitere, in der pharmazeutischen Industrie übliche Hilfsstoffe (z. B. Emulgierungs-, Dispergierungs-, Vernetzung-un Zersetzungsmittel, Puffer usw.) enthalten.
Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate erfolgt nach an sich bekannten und üblichen Methoden der pharmazeutischen Industrie.
Die tägliche Dosis der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hängt von mehreren Faktoren (z. B. der Zustand des Patienten, die Schwere der Krankheit, die Aktivität des eingesetzten Wirkstoffes usw.) ab. Die tägliche orale Dosis beträgt im allgemeinen etwa 0, 01 bis 10 mg/kg
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Körpergewicht.
Die obigen Werte sind bloss informativen Charakters und die in einem gegebenen Falle verwendete Dosis kann unterhalb oder oberhalb des angegebenen Bereiches liegen.
And Hand der folgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert :
Beispiel 1 : Herstellung von 1- [4-(2-Dimethylamino-äthoxy)-phenyl]-1-phenyl-3,3,3-trfluor-2- - [4-methoxy-phenyl)-propen
0, 39 g (0, 017 g-Atome) Natrium wird in 3, 12 g (35 mMo1) 2-Dimethylamino-äthanol gelöst, wonach 3, 15 g (8,5 mMol) 1-Phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluor-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-propen zugegeben werden, und das Reaktionsgemisch 1 h lang bei 150 bis 155 C erwärmt wird. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 200 ml Äther verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand in 30 ml Hexan gelöst, filtriert und nochmals eingedampft.
Es werden 3, 39 g (90%) des harzartigen 1-[4-(2-Dimethylamino-äthoxy)-phenyl]-1-phenyl-3,3,3-trifluro-2-(4-methoxy-phenyl)-propens erhalten, welches aus einem 3 : 4 Gemisch der (Z)und (E)-Isomeren besteht.
Analyse (auf die Formel C26H26F3NO3):
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<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 70, <SEP> 73, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 5. <SEP> 94, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 12. <SEP> 91, <SEP> N% <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 17 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 70, <SEP> 65, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 07, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 13, <SEP> 05, <SEP> N% <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 26.
<tb>
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluor-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-propen wird in Analogie zur Vorschrift 1 folgendermassen hergestellt : 4'-Methoxy-2, 2, 2-trifluor-acetophenon (R. Fuchs, J. Org. Chem. 22, 993 [1957]) wird in Äthanol in Gegenwart von Natriumäthylat mit Tripenyl-(4-fluor-benzyl)-phosphoniumchlord (Vorschrift 6) umgesetzt. Das 3,3,3-Trifluor-1-(4-fluor-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-propen wird mit einer Ausbeute von 87% erhalten. Siedepunkt : 138 bis 142 C/66, 5 Pa.
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<tb>
<tb> F <SEP> O) <SEP> :berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 64, <SEP> 86, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 08, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 25, <SEP> 65 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> =65, <SEP> 03, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 4,27 <SEP> F% <SEP> =25, <SEP> 40.
<tb>
Das erhaltene Produkt wird in Gegenwart eines Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Das 3,3,3-Trifluor-1-(4-fluor-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-propan wird mit einer Ausbeute von 93% er-
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Analyse (auf die Formel CHFO) :
EMI8.5
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 64, <SEP> 43, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 4,73, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 25, <SEP> 48 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 64, <SEP> 60, <SEP> H% <SEP> =4, <SEP> 85, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 25, <SEP> 35. <SEP>
<tb>
Das obige Produkt wird in Kohlenstofftetrachlorid bromiert. Nach Kristallisierung aus Hexan schmilzt das erhaltene 1-Brom-3,3,3-trifluro-1-(4-fluor-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-propan (Isomerengemisch) bei 73 bis 94 C. Ausbeute : 49%.
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EMI8.7
<tb>
<tb> BrF <SEP> O) <SEP> :berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 50, <SEP> 95, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 47, <SEP> Br% <SEP> = <SEP> 21,19 <SEP> F% <SEP> = <SEP> 20, <SEP> 15 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 50, <SEP> 82, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 70, <SEP> Br% <SEP> = <SEP> 21, <SEP> 11, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 20, <SEP> 30.
<tb>
Das erhaltene Produkt wird mit Benzol in Gegenwart eines Aluminiumtrichlorid-Katalysators umgesetzt. Das erhaltene 1-Phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluor-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-propan wird aus Isopropanol kristallisiert. Der Schmelzpunkt der ersten Fraktion (Isomerengemisch) beträgt 126 bis 145 C.
Analyse (auf die Formel C22 HFO) :
EMI8.8
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 70, <SEP> 58, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 85, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 20, <SEP> 30 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> =70,77, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 67, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 20. <SEP> 45. <SEP>
<tb>
Die Mutterlauge wird auf ein Fünftel des ursprünglichen Volumens eingedampft. Die zweite Fraktion (Isomerengemisch) schmilzt bei 102 bis 110 C.
<Desc/Clms Page number 9>
Analyse (auf die Formel C 22 H,. F. 0) :
EMI9.1
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 70, <SEP> 58, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 85, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 20, <SEP> 30 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 70, <SEP> 65, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 80, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 20, <SEP> 51. <SEP>
<tb>
Die obigen erste und zweite Fraktionen werden vereinigt und in Analogie zur Vorschrift 2
EMI9.2
3-Dichlor-5, 6-dicyano-1. 4-benzochinonFp. : 113 bis 120 C. Ausbeute : 62%.
Analyse (auf die Formel CHFO) :
EMI9.3
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 70, <SEP> 96, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 33, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 20, <SEP> 41 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> =71, <SEP> 17, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 48, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 20, <SEP> 70. <SEP>
<tb>
Beispiel 2 : Herstellung von 1- [4-(2-Dimethylamino-äthoxy)-phenyl]-2-phenyl-3,3,3-trifluor-1-
EMI9.4
0, 46 g (0, 02 g-Atome) Natrium werden in 4, 5 g (50 mMol) 2-Dimethylamino-äthanol gelöst.
Nach Zugabe von 3, 72 g (10 mMol) 2-Phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluor-phenyl)-1-(4-methoxy-phenyl)- - propen wird das Reaktionsgemisch 1 h lang bei 150 bis 155 C erwärmt und auf die im Beispiel 1 angegebene Weise aufgearbeitet. Es werden 3, 95 g (89, 6%) der im Titel genannten Verbindung
EMI9.5
EMI9.6
<tb>
<tb> : <SEP> 1berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 70, <SEP> 73, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 94, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 12, <SEP> 91, <SEP> N% <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 17 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> =70,50, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 11, <SEP> F% <SEP> =12, <SEP> 73, <SEP> N% <SEP> = <SEP> 2. <SEP> 91. <SEP>
<tb>
EMI9.7
Analogie zum Verfahren nach Vorschrift 2 mit 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyano-1, 4-benzochinon 8 h lang zum Sieden erhitzt und aufgearbeitet.
Das erhaltene 2-Phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluor-phenyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-propen wird aus Äthanol kristallisiert. Ausbeute : 51%. Fp. 52 bis 56 C.
Analyse (auf die Formel CHFO) :
EMI9.8
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 70,96, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 4,33, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 20, <SEP> 41 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> =71, <SEP> 22, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 51, <SEP> F% <SEP> =20, <SEP> 54. <SEP>
<tb>
Beispiel 3 : Herstellung von 1- [4- (2-Dimethylamino-äthoxy)-phenyl]-1-phenyl-3,3,3-trifluor-2- - (4-hydroxy-phenyl)-propen-hydrochlorid
0, 76 g (1,62 mMol) 1-{4-(2-Dimethylamino-äthoxy)-phenyl]-1-phenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-methoxy- -methoxy-phenyl)-propen wird in 8 ml l% igem salzsaurem Methanol gelöst und 1/2 h lang erwärmt. Die Lösung wird eingedampft, und das Produkt aus Isopropanol kristallisiert.
Es werden 0. 56 g
EMI9.9
EMI9.10
<tb>
<tb> : <SEP> 196berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 64, <SEP> 72, <SEP> H% <SEP> =5,43 <SEP> cl% <SEP> =7,64 <SEP> F% <SEP> =12,29, <SEP> N% <SEP> =3, <SEP> 02 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 64, <SEP> 51, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 31. <SEP> CI% <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 49, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 12, <SEP> 51, <SEP> N% <SEP> = <SEP> 2. <SEP> 84. <SEP>
<tb>
EMI9.11
wird auf die im Beispiel 1 angegebene Weise aufgearbeitet. Das erhaltene 1-Phenyl-3, 3,3-trifluor- -1-(4-fluor-phenyl)-2-(4-hydroxy-phenyl)-propan wird ohne weitere Reinigung in 70 ml Benzol gelöst und mit 6, 44 g (80 mMol) Chlormethyläther in Gegenwart von 6 g (300 mMol) gepulvertem Natriumhydroxyd 1 h lang zum Sieden erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Benzol verdünnt, mit einer 20%igen Ammouiumchloridlösung neutral gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol kristallisiert. Es werden 12, 54 g (62%) des 1-Phenyl-
<Desc/Clms Page number 10>
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EMI10.2
<tb>
<tb> 3, <SEP> 3, <SEP> 3-trifluor-1- <SEP> (4-fluor-phenyl)-2- <SEP> [4- <SEP> (methoxy-methoxy)-phenyl] <SEP> -propans <SEP> erhalten. <SEP> Fp. <SEP> : <SEP> 96, <SEP> 5berechnet <SEP> : <SEP> e% <SEP> =68,31, <SEP> H% <SEP> =4,99 <SEP> F% <SEP> = <SEP> 18, <SEP> 79 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> =68,45, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 07, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 18, <SEP> 73.
<tb>
12, 13 g (30 mMol) des obigen Produktes werden in Benzol mit 13, 62 g (60 mMol) 2, 3-Dichlor- -5,6-dicyano-1,4-benzochinon 120 h lang zum Sieden erhitzt, und das Reaktionsgemisch wird auf die in Vorschrift 2 angegebene Weise aufgearbeitet. Das Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 3, 38 g (28%) des 1-Phenyl-3,3,3-trifluro-1-(4-fluor-phenyl)-2-[4-(methoxy-methoxy)-phenyl]-propens erhalten. Fp. : 85 bis 88 C,
Analyse (auf die Formel C H F O) :
EMI10.3
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 68,65, <SEP> H% <SEP> =4, <SEP> 51, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 18, <SEP> 89 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 68, <SEP> 78, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 4. <SEP> 65. <SEP> F% <SEP> = <SEP> 18, <SEP> 81. <SEP>
<tb>
0, 09 g (0, 004 g-Atome) Natrium werden in 0, 89 g (10 mMol) 2-Dimethylamino-äthanol gelöst, und die Lösung wird mit 0, 80 g (2 mMol) des obigen Produktes in Analogie zum Verfahren nach Beispiel 1 umgesetzt. Es werden 0, 76 g (80, 6%) des harzigen 1-[4-(2-Dimethylamino-äthoxy)-phenyl]- -1-phenyl-3,3,3-trifluor-2-[4-(methoxy-methoxy)-phenyl]-propens erhalten, welches ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird.
Beispiel 4 : Herstellung von 1- [4- (2-Dimethylamino-äthoxy)-phenyl]-2-phenyl-3,3,3-trifluor-1- - (4-hydroxy-phenyl) -propen
2, 06 g (4,56 mMol) 1-(4-Benzyloxy-phenyl)-1-[4-(2-dimethylamino-äthoxy)-phenyl]-2-phenyl- - 3. 3. 3-trifluor-propen werden in 45 ml Essigsäure gelöst und in Gegenwart eines 10%igen Palladium- - Kohle Katalysators hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Äther kristallisiert. Es werden 0, 77 g [39,5%[ der im Titel genannten Verbindung erhalten. Fp. : 149 bis 155 C.
Analyse (auf die Formel C25 H2,F3NO2):
EMI10.4
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 70,24, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 5,66, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 13, <SEP> 33, <SEP> N% <SEP> = <SEP> 3. <SEP> 28 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 69, <SEP> 92, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 12, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 13, <SEP> 28, <SEP> N% <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 38. <SEP>
<tb>
Das als Ausgangsstoff eingesetzte l- (4-Benzyloxy-phenyl)-l- [4- (2-dimethylamino-äthoxy)-phe- nyl]-2-phenyl-3, 3,3-trifluor-propen kann wie folgt hergestellt werden :
2-Phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-flour-phenyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-propan (Vorschrift 6) wird auf die in Vorschrift 1 angegebene Weise mit Pyridin-hydrochlorid umgesetzt. Das erhaltene 2-Phenyl- -3,3,3-trifluor-1-(4-fluor-phenyl)-1-(4-hydroxy-phenyl)-propan wird in Äthanol mit Benzylchlorid in Gegenwart von Natriumhydroxyd umgesetzt. Das erhaltene 1-(4-Benzyloxy-phenyl)-2-phenyl-3,3,3- -trifluor-1-(4-fluor-phenyl)-propan wird aus Äthanol kristallisiert. Ausbeute : 64%. Fp. : 104 bis 125 C.
Analyse (auf die Formel C35H22F4O):
EMI10.5
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 74, <SEP> 65, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 92, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 16,87;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 74, <SEP> 82, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 68, <SEP> F% <SEP> =18, <SEP> 92.
<tb>
Das obige Produkt wird auf die in Vorschrift 2 angegebene Weise mit 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyano- - 1, 4-benzochinon 6 h lang umgesetzt. Das erhaltene 1-(4-Benzyloxy-phenyl)-2-phenyl-3,3,3-trifluor-
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Analyse (auf die Formel C28 H'0 F 4 0) :
EMI10.7
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 74, <SEP> 99, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 50, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 16, <SEP> 94 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 75, <SEP> 17, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 81, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 16, <SEP> 91. <SEP>
<tb>
Das obige Produkt wird auf die in Beispiel 1 angegebene Weise mit 2-Dimethylamino-äthanol in Gegenwart von Natrium umgesetzt. Das erhaltene 1-(4-Benzyloxy-phenyl)-1-[4-(2-dimethylamino- - äthoxyl-phenyl]-2-phenyl-3, 3, 3-trifluor-propen wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
<Desc/Clms Page number 11>
Beispiel 5 : Herstellung von 1- [4- (2-Dimethylamino-äthoxy)-phenyl]-3,3,3-trifluor-1,2-bis-(4- - methoxy-phenyl)-propen
0, 46 g (0, 02 g-Atome) Natrium werden in 3, 56 g (40 mMol) 2-Dimethylamino-äthanol gelöst, wonach das Gemisch mit 4, 02 g (10 mMol) 1-(4-Fluor-phenyl)-3,3,3-trifluor-1,2-bis-(4-methoxy-phe nyl)-propen vermischt und 1 h lang bei 170 C erwärmt wird. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 200 ml Äther verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand aus 45 ml Hexan umkristallisiert.
Es werden 3, 43 g (73%) der im Titel ge-
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EMI11.2
<tb>
<tb> :berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 68, <SEP> 92, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 5,78, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 12, <SEP> 11, <SEP> N% <SEP> = <SEP> 2, <SEP> 98 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 68, <SEP> 97, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 85, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 12, <SEP> 10, <SEP> N% <SEP> = <SEP> 2,99.
<tb>
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(4-Fluor-phenyl) -3. 3, 3-trifluor-1, 2-bis- (4-methoxy-phenyl) -- propen wird aus 1-Brom-3,3,3-trifluor-1-(4-fluor-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-propan (Beispiel 1) wie folgt hergestellt :
Einer Lösung von 56, 6 g (0, 15 Mol) 1-Brom-3,3,3-trifluor-1-(4-fluor-phenyl)-2-(4-methoxy-phe0 nyl)-propan in 570 ml Anisol werden bei 6 C 20 g (0, 15 Mol) wasserfreies Aluminiumtrichlorid unter Rühren zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird eine Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, danach auf ein Gemisch von 600 g Eis und 100 ml 36%iger Salzsäure gegossen und mit 500 ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und die Lösung eingeengt. Der trockene Rückstand wird aus 240 ml Isopropanol kristallisiert. Es werden 34, 6 g (57%) des 1-(4-Fluor-phenyl)-3,3,3-trifluor-1,2-bis-(4-methoxy-phenyl)-propans erhalten. Fp. : 132 bis 135 C.
Analyse (auf die Formel C23 H FO) :
EMI11.4
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 68, <SEP> 31, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 99, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 18, <SEP> 79 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> =68,45, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 14, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 18, <SEP> 63. <SEP>
<tb>
12, 13 g (30 mMol) des obigen Produktes werden in 60 ml wasserfreiem Benzol mit 13, 62 g (60 mMol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon 16 h lang unter Rühren zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf die in Vorschrift 2 beschriebene Weise aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird aus 40 ml Isopropanol kristallisiert. Es werden 8, 75 g (72, 5%) des 1-(4-Fluor-phenyl)-3,3,3- -trifluor-1,2-bis-(4-methoxy-phenyl)-propens erhalten. Fp. : 75 bis 77 C.
Analyse (auf die Formel C H F O) :
EMI11.5
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 68. <SEP> 65, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 51, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 18, <SEP> 89 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> =69, <SEP> 07, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 57, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 19, <SEP> 03.
<tb>
Beispiel 6 : Herstellung von 1- [4- (2-Dimethylamino-äthoxy)-phenyl]-3, 3, 3-trifluor-l, 2-bis- (4- - hydroxy-phenyl)-propen-hydrochlorid
4, 0 g (7,47 mMol) 1-[4-(2-Dimethylamino-äthoxy)-phenyl]-3,3,3-trifluor-1,2-bis-(4-methoxy- -methoxy-phenyl)-propen werden in 40 ml Methanol mit 10 ml 9%igem salzsaurem Methanol 1 h lang zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird zur Trockne eingeengt und aus Äthanol kristallisiert.
Es werden 2, 67 g (74, 4%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. Fp. : 256 bis 262 C.
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EMI11.7
<tb>
<tb> C1F, <SEP> NO3) <SEP> :berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 62, <SEP> 57, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 25, <SEP> Cl% <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 39, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 11, <SEP> 88, <SEP> N% <SEP> = <SEP> 2, <SEP> 92 <SEP> : <SEP>
<tb> gefunden <SEP> :
<SEP> C% <SEP> = <SEP> 62, <SEP> 61, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 52, <SEP> Cl% <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 62, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 11, <SEP> 69, <SEP> N% <SEP> = <SEP> 2, <SEP> 81. <SEP>
<tb>
EMI11.8
[4- (2-Dimethylamino-äthoxy)-phenyl]-3, 3, 3-trifluor-l, 2-bis-18, 72 g (46 mMol) 1-(4-Fluor-phenyl)-3,3,3-trifluor-1,2-bis-(4-methoxy-phenyl)-propan (Beispiel 5) werden mit 76 g Pyridin-hydrochlorid 3 h lang bei 200 bis 210 C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 200 ml Chloroform verdünnt und mit Wasser neutral gewaschen. Die Lösung wird getrocknet und eingeengt.
Das erhaltene 1-(4-Fluorphenyl)-3,3,3-trfluor-1,2-bis- -(4-hydroxy-phenyl)-propan (17,7 g) wird ohne weitere Reinigung in 200 ml Benzol gelöst, mit
<Desc/Clms Page number 12>
11, 1 g (138 mMol) Chlormethyläther und 10 g (275 mMol) gepulvertem Natriumhydroxyd vermischt und 1 h lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Benzol verdünnt, mit einer 20%igen Ammoniumchloridlösung neutral gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand mit Isopropanol kristallisiert.
Es werden 15, 63 g (73%) des 1-(4-Fluor-phenyl)-3,3,3- -trifluor-1,2-bis-(4-methoxy-methoxy-phenyl)-propans erhalten. Fp. : 106 bis 107 C
Analyse (auf die Formel C25 HFO) :
EMI12.1
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 64, <SEP> 65, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 5,21, <SEP> F% <SEP> =16,36;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> =64, <SEP> 60, <SEP> H% <SEP> =5,52, <SEP> F% <SEP> =16, <SEP> 47.
<tb>
EMI12.2
vermischt und 28 h. lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf die in Vorschrift 2 angegebene Weise aufgearbeitet. Das Produkt wird aus Isopropanol kristallisiert. Es werden 4, 42 g (74%) des 1-(4-Fluorphenyl)-3,3,3-trifluor-1,2-bis-(4-methoxy-methoxy-phenyl)-propens erhalten. Fp. : 73 bis 74 C.
Analyse (auf die Formel CHFO) :
EMI12.3
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 64,93, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 80, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 16, <SEP> 43 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> =64, <SEP> 67, <SEP> H% <SEP> =4, <SEP> 98, <SEP> F% <SEP> =16, <SEP> 49. <SEP>
<tb>
0, 35 g (0, 015 g-Atome) Natrium werden in 2, 67 g (30mMol) Dimethylamino-äthanol gelöst und die Lösung wird mit 3, 0 g (6,5 mMol) des obigen Produktes auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise umgesetzt. Es werden 3, 97 g (100%) des harzartigen 1- [4- (2-Dimethylamino-äthoxy)-pheny]- -3,3,3-trfluor-1,2-bis-(4-methoxy-methoxy-phenyl)-propens erhalten, welches ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet wird.
Beispiel 7 : Herstellung von 2-Phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-hydroxy-phenyl-1-[4-(2-morpholin-äth- oxy)-phenyl]-propen
3, 08 g (6 mMol) 2-Phenyl-3,3,3-trifluor-1-[4-(2-morpholino-äthoxy)-phenyl]-1-(4-methoxy-methoxy-phenyl)-propen werden in 40 ml Methanol mit 10 ml 9%igem salzsauren Methanol 1 h lang zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird durch Zugabe einer 10 N wässerigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und eingeengt. Der Rückstand wird in 400 ml Äther gelöst, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Aceton kristallisiert. Es werden 2, 23 g (73, 6%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. Fp. : 154 bis 157 C.
Analyse (auf die Formel C H F NO) :
EMI12.4
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 69, <SEP> 07, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 5,58, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 12, <SEP> 14, <SEP> N% <SEP> = <SEP> 2, <SEP> 98 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 69, <SEP> 37, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 82, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 12. <SEP> 04, <SEP> N% <SEP> = <SEP> 2, <SEP> 87. <SEP>
<tb>
EMI12.5
spiel 4) werden in 100 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Die Lösung wird mit 9, 6 g (120 mMol) Chlormethyläther und 8, 4 g (210 mMol) gepulvertem Natriumhydroxyd vermischt und 1 h lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 150 ml Benzol verdünnt, und mit einer 20%igen Ammoniumchloridlösung neutral gewaschen.
Die Lösung wird getrocknet, eingedampft, und der Rückstand wird auf einer Silicagelsäule (650 g) in Benzol chromatographiert. Durch Eindampfen des ersten Eluats werden 20, 66 g (66,6%) des harzartigen 2-Phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorphenyl)-1-(4-methoxy-methoxy-phenyl)-propans erhalten, welches ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird.
Eine Lösung von 19, 70 g (48,7 Mol) des obigen Produktes und 100 ml wasserfreiem Benzol wird mit 22, 7 g (100 mMol) 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyano-1, 4-benzochinon 17 h lang zum Sieden erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird auf die in Vorschrift 2 beschriebene Weise aufgearbeitet, und das Produkt aus Isopropanol kristallisiert. Es werden 7, 20 g (36, 7%) des 2-Phenyl-3. 3. 3-trifluor-1- (4-fluor- -phenyl0-1-(4-methoxy-methoxy-phenyl)-propens erhalten, Fp. : 66 bis 68 C.
Analyse (auf die Formel C23 HF ,) :
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 68, <SEP> 65, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 51, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 18, <SEP> 89 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> =68, <SEP> 50, <SEP> H% <SEP> =4,73 <SEP> F% <SEP> =19, <SEP> 01.
<tb>
0, 28 g (0, 012 g-Atome) Natrium werden in 4, 72 g (36 mMol) 2-Hydroxyäthyl-morpholin gelöst und die Lösung mit 2, 40 g (6 mMol) des nach dem vorigen Absatz hergestellten Produktes 1 h lang bei 150 C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 100 ml Äther verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Es werden 3,08 g (100%) des harzartigen 2-Phenyl-3, 3. 3-trifluor-1-(4-methoxy-methoxy-phenyl)-1-[4-(2-morpholino-äthoxy)-phenyl]-propens erhalten,. welches ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird.
Beispiel 8 : Herstellung von 2-Phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-hydroxy-phenyl)-1-[4-(2-methylamino- - äthoxy)-phenyl] -propen-hydrochlorid
Eine Lösung von 1, 50 g (3,28 mMol) 2-Phenyl-3,3,3-trifluor-1-[4-(2-methylamino-äthoxy)-phe nyl]-1-(4-methoxy-methoxy-phenyl)-propen in 15 ml Methanol wird mit 1, 5 ml 9%igem salzsaurem Methanol 1 h lang zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol kristallisiert.
Es werden 1, 06 g (71, 6%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. Fp. : 213 bis 218 C.
EMI13.2
EMI13.3
<tb>
<tb> CIFberechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 64, <SEP> 07, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 5. <SEP> 15, <SEP> CI% <SEP> = <SEP> 7. <SEP> 88. <SEP> F% <SEP> = <SEP> 12. <SEP> 67, <SEP> N% <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 11 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> :
<SEP> C% <SEP> = <SEP> 64, <SEP> 74, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 53, <SEP> Cl% <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 01, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 12, <SEP> 45, <SEP> N% <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 03.
<tb>
EMI13.4
3, 3-trifluor-l- [4- (2-methylamino-äthoxy)-phe-0, 28 g (0, 012 g-Atome) Natrium werden in 2, 70 g (36 mMol) N-Methylamino-äthanol gelöst, worauf 2, 36 g (5,86 mMol) 2-Phenyl-3,3,3-trfluor-1-(4-fluor-phneyl)-1-(4-methoxy-methoxy-phenyl)- - propen (Beispiel 7) zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 1 h lang bei 150 C erwärmt, danach abgekühlt, mit 100 ml Äther verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Hexan kristallisiert.
Es werden 1, 94 g (72, 4%) des 2-Phenyl-3,3,3-trifluor-1-[4-(2-methylamino-äthoxy)-phenyl]-1-(4-methoxy-methoxy-phenyl)-propens erhalten. Fp. : 87 bis 90 C
Analyse (auf die Formel CH F NO) :
EMI13.5
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 68, <SEP> 25, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 73, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 12,46, <SEP> N% <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 06 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 70, <SEP> 08, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 65, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 12, <SEP> 66, <SEP> N% <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 16.
<tb>
EMI13.6
: Herstellungoxyl-phenyl)-propen (Vorschrift 7) werden in 1 ml Isopropanol gelöst, und die Lösung wird mit einer Lösung von 0,2 g (2 mMol) Methansulfonsäure und 2 ml Isopropanol vermischt.
Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 0, 58 g (96, 7%) der im Titel
EMI13.7
EMI13.8
<tb>
<tb> :berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 54, <SEP> 06, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 71, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 8,28, <SEP> N% <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 07, <SEP> S% <SEP> = <SEP> 9, <SEP> 31 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 53,71, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 5,90, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 42, <SEP> N% <SEP> = <SEP> 3,81, <SEP> S% <SEP> = <SEP> 9,03.
<tb>
Beispiel 10 : Herstellung von (E)-l- [4-(2-Amino-äthoxy)-phenyl[-1,2-dipenyl-3,3,3-trifluor-pro- pen-tosylat
0, 30 g (0,8 mMol) (E)-1--[4-(2-Amino-äthoxy)-phenyl]-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propen (Vorschrift 4) werden in 0, 5 ml Isopropanol gelöst, und die Lösung wird mit einer Lösung von 0, 20 g (1 mol) p-Toluolsulfonsäure und 1 ml Isopropanol vermischt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Äther gewaschen.
Es werden 0, 37 g (84%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. Fp. : 162 bis 163 C.
EMI13.9
EMI13.10
<tb>
<tb> :berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 64, <SEP> 85, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 08, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 10, <SEP> 26, <SEP> N% <SEP> = <SEP> 2. <SEP> 52, <SEP> S% <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 77 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 64, <SEP> 98, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 03, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 10, <SEP> 53, <SEP> N% <SEP> = <SEP> 2, <SEP> 23, <SEP> S% <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 93.
<tb>
<Desc/Clms Page number 14>
Beispiel 11 : Herstellung von (E)-1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-1- [4-[2-(2-hyroxy-äthyl-ami- no) -äthoxy]-phenyl}-pronen-citrat
0, 21 g (0,5 mMol) (E)-1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-1[{4-[2-(2-hydroxy-äthylamino)-äthoxy]-phe nyl}-propen (Vorschrift 5) werden in 0, 2 ml Aceton gelöst, und die Lösung wird mit einer Lösung von 0, 13 g (0,6 mMol) Citronensäurehydrat und 0, 8 ml Aceton vermischt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Aceton gewaschen. Es werden 0, 18 g (58%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. Fp. : 127 bis 129 C.
Analyse (auf die Formel Cl H NO9) :
EMI14.1
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 60, <SEP> 09, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 21, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 9, <SEP> 20, <SEP> N% <SEP> = <SEP> 2, <SEP> 26 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 60, <SEP> 18, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 13. <SEP> F% <SEP> = <SEP> 9, <SEP> 24, <SEP> N% <SEP> = <SEP> 2, <SEP> 37. <SEP>
<tb>
Vorschrift l : Herstellung von erythro- und threo-1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-1-[4-(2-morpholino- - äthoxy)-phenyl]-propan
1, 20 g (2,67 mMol) erythro-1-[4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl]-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propan werden mit 4,80 g Morpholin zum Sieden erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Äther verdünnt und mit Wasser neutral gewaschen. Die ätherische Lösung wird filtriert, zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Hexan kristallisiert. Es werden 1, 02 g (83, 6%) des erythro- -1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-1-[4-(2-morpholoino-äthoxy)-phenyl]-propans erhalten. Fp. : 112 bis 115oye.
Analyse (auf die Formel C27H28F3NO2):
EMI14.2
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 71, <SEP> 19, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 20, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 12, <SEP> 51, <SEP> N% <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 08 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 71, <SEP> 07, <SEP> H% <SEP> =6, <SEP> 37, <SEP> F% <SEP> =12,71, <SEP> N% <SEP> = <SEP> 2, <SEP> 97. <SEP>
<tb>
3, 60 g (8 mMol) threo-1-[ [4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl]-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propan werden mit 14 g Morpholin zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird, wie oben angegeben, aufgearbeitet. Das erhaltene threo-1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-p[4-(2-morpholino-äthoxy)-phenyl]-propan wird aus Hexan kristallisiert. Ausbeute : 2, 85 g (78, 3%). Fp. : 88 bis 91 C.
Analyse (auf die Formel C H F NO) :
EMI14.3
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 71. <SEP> 19, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 6. <SEP> 20. <SEP> F% <SEP> = <SEP> 12, <SEP> 51, <SEP> N% <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 08 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 71, <SEP> 24, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 44, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 12, <SEP> 45, <SEP> N% <SEP> = <SEP> 3,03.
<tb>
Das als Ausgangsstoff verwendete erthro- und threo-1-[4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl]-1,2-diphe- nyl-3, 3, 3-trifluor-propan kann folgendermassen hergestellt werden :
Einer Lösung von 27 g (1, 17 g-Atome) Natrium und 500 ml wasserfreiem Äthanol wird bei 0 bis 2 C eine Lösung von 456 g (1, 17 Mol) Benzyl-triphenyl-phosphonium-chlorid (G. Wittig : Chem.
Ber. 87, 1318 [1954]) und 1500 ml wasserfreiem Äthylalkohol zugegeben, worauf das Gemisch mit einer Lösung von 204 g (1, 17 Mol) 2, 2, 2-Trifluor-acetophenon und 100 ml wasserfreiem Äthylalkohol vermischt wird. Das Reaktionsgemisch wird eine Nacht stehengelassen, danach eingedampft, der Rückstand mit 800 ml Petroläther vermischt, filtriert und gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand einer Vakuumdestillation unterworfen. Es werden 268 g (92, 5%) des 1, 2-Diphenyl- - 3, 3, 3-trifluor-propens erhalten. Siedepunkt : 107 bis 109 C/26, 7 Pa ; Fp. : 58 bis 61 C.
Analyse (auf die Formel C H F ) :
EMI14.4
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 72, <SEP> 57, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 47, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 22, <SEP> 9B <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> =72, <SEP> 49. <SEP> H% <SEP> =4,28, <SEP> F% <SEP> =23, <SEP> 20.
<tb>
268 g (1, 08 Mol) des obigen Produktes werden in Gegenwart eines 10%igen Palladium/Kohle Katalysators in 4000 ml Essigsäure bei 200e 6 bis 8 h lang hydriert. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 252 g (93. 3%) des 1, 2-Diphe-
EMI14.5
Analyse (auf die Formel C15H18F3):
EMI14.6
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 71, <SEP> 98, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 26, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 22, <SEP> 75 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 72. <SEP> 12. <SEP> H% <SEP> =5,44, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 22, <SEP> 50.
<tb>
<Desc/Clms Page number 15>
250 g (1 Mol) des obigen Produktes werden in 2500 ml Kohlenstofftetrachlorid gelöst, wonach 5 g (0, 02 Mol) Benzoylperoxyd und danach eine Lösung von 176 g (1, 1 gMol) Brom in 500 ml Kohlenstofftetrachlorid innerhalb von 30 min bei 50 C zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 2 h lang zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt, mit einer Natriumthiosulfat-Lösung, einer Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus 1260 ml Äthanol kristallisiert. Es werden 140 g des erythro-1-Brom-1. 2-diphenyl-3, 3, 3-trifluor- - propans erhalten. Ausbeute: 42,6% Fp.: 164 bis 165 C.
Analyse (auf die Formel eis ; H BrF ) :
EMI15.1
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 54, <SEP> 73, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 67, <SEP> BR% <SEP> = <SEP> 24, <SEP> 28, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 17, <SEP> 32 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 54, <SEP> 97, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 3. <SEP> 93. <SEP> Br% <SEP> = <SEP> 23, <SEP> 98, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 17, <SEP> 36. <SEP>
<tb>
Die Mutterlauge wird auf ein Drittel des ursprünglichen Volumens eingedampft. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert. Es werden 130 g (39, 5%) des threo-1-Brom-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluor- - propans erhalten. Fp. : 91 bis 94 C.
Analyse (auf die Formel C15H12BrF3):
EMI15.2
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 54, <SEP> 73, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 67, <SEP> Br% <SEP> = <SEP> 24, <SEP> 28, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 17, <SEP> 32 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 54,86, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 82, <SEP> Br% <SEP> = <SEP> 24, <SEP> 01, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 17, <SEP> 27.
<tb>
Die Struktur der obigen Verbindungen wurde mit den NMR-Spektren bestätigt.
270 g (0, 82 Mol) des obigen erythro- und threo-Isomerengemisches werden in 2500 ml Anisol gelöst. Der Lösung werden unter Rühren bei 6 C 110 g (0, 83 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid zugefügt und das Gemisch wird eine Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsge- misch wird mit einer Mischung von 4 kg Eis und 600 ml 36% iger Salzsäure vermischt und mit 31 Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wird aus 750 ml Isopropanol kristallisiert.
Das erhaltene Rohprodukt (162 g, 55%, Fp. : 121 bis 126 C wird aus 1500 ml Isopropanol
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EMI15.4
<tb>
<tb> 2-Diphenyl-3. <SEP> 3. <SEP> 3-trifluor-1- <SEP> (4-methoxy-berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 74, <SEP> 14. <SEP> H% <SEP> =5 <SEP> 37, <SEP> F% <SEP> =16, <SEP> 00 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> =74,08. <SEP> H% <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 47, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 15, <SEP> 75.
<tb>
Spektrumangaben :
CH 3050 3035, 2995 2950 2925 2900, 2830
EMI15.5
EMI15.6
<tb>
<tb> C=C <SEP> 1605. <SEP> 1580. <SEP> 1508berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 74, <SEP> 14, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 37, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 16, <SEP> 00 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 74, <SEP> 23, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 18, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 16, <SEP> 17.
<tb>
EMI15.7
: v CH6 OCH, = 3, 60 (s), 3H #CH (CF3)=4,239(m) 1H
<Desc/Clms Page number 16>
#A4=6,4 bis 7,5 (m), 14H
100 g (0, 28 Mol) threo-1,2-Dipenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-methoxy-phenyl)-propan werden mit 300 g Pyridin-hydrochlorid 3 h lang bei 200 bis 2200e erwärmt, dann abgekühlt, mit 700 ml Chloroform verdünnt und mit Wasser neutral gewaschen.
Die Lösung wird filtriert, eingedampft, der Rückstand aus einem Gemisch von Chloroform und Hexan (1 : 2) kristallisiert. Es werden 85, 7 g (90%) des threo-1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-hydroxy-phenyl)-propans erhalten. Fp.: 123 bis 125OC.
Analyse (auf die Formel e21 H17 F, O) :
EMI16.1
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 73, <SEP> 67, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 01, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 16, <SEP> 65 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden; <SEP> C%=73,57. <SEP> H% <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 92, <SEP> F% <SEP> =16, <SEP> 78. <SEP>
<tb>
40 g (0, 11 Mol) erythro-1,2-Dipenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-methoxy-phenyl)-propan werden in der im obigen Absatz beschriebenen Weise mit 120 g Pyridin-hydrochlorid umgesetzt. Das erhaltene erythro-1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-hydroxy-phenyl)-propan wird aus einem Gemisch von Chloroform und Hexan (1 : 2) kristallisiert. Es werden 32, 5 g (84, 5%) des obigen Produktes erhalten.
Fp. : 114 bis 117 C.
Analyse (auf die Formel C H F O) :
EMI16.2
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 73,67, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 01, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 16. <SEP> 65 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> =73, <SEP> 52, <SEP> H% <SEP> =4, <SEP> 97, <SEP> F% <SEP> =16, <SEP> 71. <SEP>
<tb>
Ein Gemisch von 85, 6 g (0, 25 Mol) threo-1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-1-1-(4-hydroxy-phenyl)-pro pan, 400 ml 1,2-Dibromäthan und 18,5 g (0, 33 Mol) gepulvertem Kaliumhydroxyd werden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Ds Reaktionsgemisch wird mit 1, 5 I Dichlormethan verdünnt, mit 10%iger Salzsäure und Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel und das überschüssige 1, 2-Dibrom-äthan werden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird aus Benzol kristallisiert. Es werden 97, 7 g (87%) des threo-1-[ [4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl]-1,2-dipenyl-3,3,3-trifluor- - propans erhalten. Fp. : 144 bis 151oye.
Analyse (auf die Fomel C H BrF, O) :
EMI16.3
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 61, <SEP> 48, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 49, <SEP> Br% <SEP> = <SEP> 17, <SEP> 78, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 12. <SEP> B8 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 61, <SEP> 55, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 57, <SEP> Br% <SEP> = <SEP> 17. <SEP> B3, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 12, <SEP> 71. <SEP>
<tb>
30 g (87,6 mMol) erythro-1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-1(4-hydroxy-phenyl)-propan werden mit 1,2-Dibrom-äthan auf die im vorherigen Absatz beschriebene Weise umgesetzt. Das erhaltene erythro- -1-[4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl]-1,2-diphenyl-3,3,3-trfiluor-propan wird aus Benzol kristallisiert. Ausbeute : 27, 9 g (71%). Fp. : 130 bis 133 C.
Analyse (auf die Formel C H BrF, O) :
EMI16.4
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 61, <SEP> 48, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 49, <SEP> Br% <SEP> = <SEP> 17 <SEP> 78, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 12, <SEP> 68 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 61, <SEP> 60, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 63, <SEP> Br% <SEP> = <SEP> 17, <SEP> 60, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 12,77.
<tb>
Vorschrift 2 : Herstellung von (E)-1- [4- (2-Azindo-äthoxy)-phenyl]-1,2-diphenyl-3,3,3-trilfour- - propen
9, 83 g (22 mMol) (E)-1-[4-(2-Brom-äthoxy)-penyl]-1,2-diphenyl-3,3,3-trfiluor-pronpen werden in 100 ml 2-Methoxy-äthanol gelöst, und die Lösung wird mit einer Lösung von 2, 86 g (44 mMol) Natriumazid und 10 ml Wasser vermischt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h lang zum Sieden erhitzt und auf die in Vorschrift 3 beschriebene Weise aufgearbeitet. Nach zweimaliger Umkristallisierung aus Äthanol werden 7, 40 g (82%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. Fp. : 73 bis 75 C.
Analyse (auf die Formel C23 H38F3N3O)P:
EMI16.5
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 67, <SEP> 47, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 43, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 13,92, <SEP> N% <SEP> = <SEP> 10, <SEP> 27 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 67,61, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 4. <SEP> 45. <SEP> F% <SEP> = <SEP> 13, <SEP> 77, <SEP> N% <SEP> = <SEP> 10, <SEP> 11. <SEP>
<tb>
Der als Ausgangsstoff verwendete (E)-1-[4-(2-Brom-thoxy)-penyl]-1,2-diphenyl-3,3,3-trfiluor- - propan wird folgendermassen hergestellt :
<Desc/Clms Page number 17>
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den erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und das ausgeschiedene 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyano- - 1, 4-hydrochinon abfiltriert. Der Rückstand wird mit 100 ml Chloroform vermischt und das ausgeschiedene 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon abfiltriert. Der Rückstand wird mit 400 ml Chloroform verdünnt, mit einer 10%igen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus 220 ml Äthanol kristallisiert. Das erhaltene Rohprodukt (E : Z = 4 : 1, 34, 4 g, 77%, Fp. : 110 bis 118 C) wird aus 200 ml Äthanol nochmals umkristallisiert. Es werden 29, 5 g (66%) des (E)-Isomeren erhalten.
Fp. : 118 bis 120 C,
Analyse (auf die Formel C23 H18 BrF3 O) :
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<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 61, <SEP> 67, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 06, <SEP> Br% <SEP> = <SEP> 17,87, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 12, <SEP> 74 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 61,80, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 4. <SEP> 15, <SEP> Br% <SEP> = <SEP> 17,59, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 12,90.
<tb>
Die Mutterlauge des obigen Produktes wird eingedampft und der Rückstand aus Äthanol mehrmals umkristallisiert. Es werden 2, 14 g (4,7%) des (Z)-1-(4-(2-Brom-äthyoxy)-phenyl]-1,2-diphenyl- - 3, 3, 3-trifluor-propens erhalten. Fp. : 135 bis 138OC.
Spektrumangaben :
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<tb>
<tb> Isomeres <SEP> (E) <SEP> :"CH <SEP> = <SEP> 3060, <SEP> 3020, <SEP> 2920, <SEP> 2900, <SEP> 2850
<tb> \) <SEP> -=1590, <SEP> 1495
<tb> Y <SEP> Ar <SEP> = <SEP> 815, <SEP> 822, <SEP> 758,705
<tb> #OCH2 <SEP> =4,08 <SEP> (t), <SEP> 2H
<tb> 6BRCH, <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 46 <SEP> (t), <SEP> 2H
<tb> 6 <SEP> =6,4 <SEP> bis <SEP> 7, <SEP> 4 <SEP> (m), <SEP> 14H
<tb> Isomeres(z): <SEP> #CH=3080, <SEP> 3060,3030,2935,2870
<tb> #C=C <SEP> =1610, <SEP> 1510
<tb> Y <SEP> Ar <SEP> = <SEP> 832, <SEP> 770, <SEP> 760,715
<tb> 6 <SEP> OCH <SEP> = <SEP> 4,28 <SEP> (t), <SEP> 2H
<tb> BreH2 <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 59 <SEP> (t). <SEP> 2H
<tb> Ar2=6,8 <SEP> bis <SEP> 7,4(m) <SEP> 14H
<tb>
Vorschrift 3 :
Herstellung von erythro-1- [4- (2-Azido-äthoxy)-phenyl]-l, 2-diphenyl-3, 3, 3-trifluor- - propan
11, 2 g (25 mMol) erythro-l- [4-(2-Brom-äthooxy)-phenyl]-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-propan werden in 112 ml 2-Methoxy-äthanol gelöst und die Lösung mit einer Lösung von 3, 25 g (50 mMol) Natriumazid und 11 ml Wasser vermischt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt und durch Entfernen von 30 ml Toluol lösungsmittelfrei gemacht. Der feste Rückstand wird mit Wasser verrieben, filtriert und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird aus Äthanol zweimal umkristallisiert. Es werden 7, 83 g (76%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. Fp. : 144 bis 148 C.
Analyse (auf die Formel e23 H20 F3N3O):
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<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 67, <SEP> 14, <SEP> H% <SEP> =4,90 <SEP> F% <SEP> =13,85, <SEP> N% <SEP> = <SEP> 10, <SEP> 21 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> =67, <SEP> 35, <SEP> H% <SEP> =5,12 <SEP> F% <SEP> =13,94, <SEP> N% <SEP> =10,06
<tb>
Vorschrift 4 : Herstellung von (E)-1- [4- (2-Amino-äthoxy)-phenyl]-l, 2-diphenyl-3, 3, 3-trifluor- - propen
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schrift 2) werden in 100 ml Methanol in Gegenwart eines 5%igen Palladium-Kohle Katalysators ungefähr 1 h lang hydriert. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Hexan kristallisiert.
Es werden 3, 63 g (52, 3%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. Fp. : 71 bis 76OC.
Analyse (auf die Formel C23H20F3NO):
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<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 72, <SEP> 05, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 26, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 14, <SEP> 87, <SEP> N% <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 65 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden: <SEP> C%=72,36 <SEP> H% <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 30, <SEP> F% <SEP> =14,80, <SEP> N% <SEP> =3, <SEP> 52. <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 18>
Vorschrift 5 : Herstellung von (E)-1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-1-{4-[2-(2-hydroxy-äthylamino)- - äthoxy]-phenyl}-propen
6, 71 g (15 mMol) (E)-1-[4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl]-1,2,-diphenyl-3,3,3-trfluor-propen (Vorschrift 2) werden in einem Gemisch von 9, 15 g 2-Amino-äthanol und 15 ml 2-Methoxy-äthanol gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 30 min lang zum Sieden erhitzt und aufgearbeitet. Das erhaltene Produkt wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan (1 : 1) kristallisiert. Es werden 5, 29 g (83%) der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Fp. 96 bis 98 C.
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<tb>
<tb> H.. <SEP> F, <SEP> NO.) <SEP> :berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 70, <SEP> 24. <SEP> H% <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 66, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 13, <SEP> 33, <SEP> N% <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 28 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden: <SEP> C% <SEP> = <SEP> 70, <SEP> 42, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 80, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 13, <SEP> 39, <SEP> N% <SEP> = <SEP> 3,23.
<tb>
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:oxy)-phenyl]-propen
3, 25 g (7 mMol) 1-[4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl]-2-phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluor-phenyl)-propen werden in Analogie zur Vorschrift 1 mit Morpholin umgesetzt. Das erhaltene Produkt wird aus Hexan kristallisiert.
Es werden 3, 03 g (92%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. Fp. : 95 bis 96 C.
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EMI18.5
<tb>
<tb> :berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 68, <SEP> 78, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 35, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 16, <SEP> 12, <SEP> N% <SEP> = <SEP> 2, <SEP> 97 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 68, <SEP> 96, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 83, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 15, <SEP> 98, <SEP> N% <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 00.
<tb>
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[4- (2-Brom-äthoxy)-phenyl]-2-phenyl-3, 3, 3-trifluor-l-- (4-fluor-phenyl) -propen wird in Analogie zur Vorschrift 1 folgendermassen hergestellt :
2, 2, 2-Trifluor-acetophenon wird in Äthanol in Gegenwart von Natriumäthylat mit Triphenyl- -(4-fluor-benzyl)-phosphonium-chlorid (R.A. Jones: Australian J-.
Chem. l8, 903 bis 906 [1965]) umgesetzt. Das 2-Phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorphenyl)-propen wird mit einer Ausbeute von 90% erhal-
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<tb>
<tb> :berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 67, <SEP> 67, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 79, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 28, <SEP> 54 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 67, <SEP> 58. <SEP> H% <SEP> = <SEP> 3,95, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 28,50.
<tb>
Das erhaltene Produkt wird in Gegenwart eines Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Das 2-Phenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-fluor-phenyl)-propan wird mit einer Ausbeute von 94% erhalten. Siedepunkt : 95 bis 100 C/39,9 Pa.
Analyse (auf die Formel C15 H12 F4) :
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<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 67, <SEP> 16, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 51, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 28, <SEP> 33 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 67, <SEP> 22, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 4,73, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 28,40.
<tb>
Das erhaltene Produkt wird in Kohlenstofftetrachlorid bromiert.
Das erhaltene 1-Brom-2-phenyl-
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Analyse (auf die Formel CHBrF) :
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<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 51, <SEP> 90. <SEP> H% <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 19, <SEP> Br% <SEP> = <SEP> 23, <SEP> 02, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 21, <SEP> 89 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 51,91, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 13, <SEP> Br% <SEP> = <SEP> 22, <SEP> 92, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 22, <SEP> 06.
<tb>
Die Mutterlauge wird auf etwa ein Drittel des ursprünglichen Volumens eingeengt.
Der Schmelz-
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<tb>
<tb> BrFberechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 51, <SEP> 90, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 19, <SEP> Br% <SEP> = <SEP> 23, <SEP> 02, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 21, <SEP> 89 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 51, <SEP> 74, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 33, <SEP> Br% <SEP> = <SEP> 23, <SEP> 08, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 22, <SEP> 02. <SEP>
<tb>
Die erhaltenen Produkte (Isomerengemisch ; Gesamtausbeute = 76%) werden in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid mit Anisol umgesetzt. Das erhaltene 2-Phenyl-3, 3, 3-trifluor-l- (4-fluor-phenyl)-
<Desc/Clms Page number 19>
-1-(4-methoxy-phenyl)-propan wird aus Äthanol kristallisiert. Der Schmelzpunkt der ersten Fraktion beträgt 120 bis 127 C (Isomerengemisch).
Analyse (auf die Formel C H F O) :
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<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 70, <SEP> 58, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 85, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 20, <SEP> 30 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> =70, <SEP> 81. <SEP> H% <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 01, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 20, <SEP> 35.
<tb>
Die Mutterlauge wird auf etwa ein Sechstel des ursprünglichen Volumens eingedampft. Die
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<tb>
<tb> Hberechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 70, <SEP> 58. <SEP> H% <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 85, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 20, <SEP> 30 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 70. <SEP> 72, <SEP> H% <SEP> =4,92 <SEP> F% <SEP> = <SEP> 20, <SEP> 18. <SEP>
<tb>
Gesamtausbeute : 78, 8%.
Die obigen Produkte (Isomerengemisch) werden mit Pyridin-hydrochlorid erwärmt. Das erhaltene rohe 2-Phenyl-3,3,3-trifluor-1-[4-fluor-phenyl)-1-(4-hydroxy-phenyl)-propan wird ohne weitere Reinigung mit 1, 2-Dibrom-äthan in Gegenwart von Kaliumhydroxyd umgesetzt. Das erhaltene 1- [4- (2-Brom-äthoxy)-phenyl]-2-phenyl-3,3,3-trfluor-1-(4-fluor-phenyl)-propan wird aus Äthanol
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<tb>
<tb> Hberechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 59, <SEP> 11, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 10, <SEP> Br% <SEP> = <SEP> 17, <SEP> 10, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 16, <SEP> 26 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 59, <SEP> 30, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 16, <SEP> Br% <SEP> = <SEP> 17, <SEP> 03, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 16, <SEP> 26. <SEP>
<tb>
Die Mutterlauge wird auf etwa die Hälfte eingeengt. Der Schmelzpunkt der zweiten Fraktion beträgt 72 bis 740C (Isomerengemisch).
Analyse (auf die Formel C25H19B4F4O):
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<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 59, <SEP> 11, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 10, <SEP> Br% <SEP> = <SEP> 17, <SEP> 10, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 16, <SEP> 26 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 59, <SEP> 27, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 30, <SEP> Br% <SEP> = <SEP> 17, <SEP> 13, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 16, <SEP> 36.
<tb>
Gesamtausbeute : 62%.
Die erhaltenen Produkte (Isomerengemisch) werden in Analogie zur Vorschrift 2 in Benzol mit
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3-Dichlor-5. 6-dicyano-1, 4-benzochinon-54fluor-1-(4-fluor-phenyl)-propen bei 142 bis 144 C. Ausbeute : 58, 4%.
Analyse (auf die Formel e'3 H17 BrF. 0) :
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<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 59, <SEP> 37. <SEP> H% <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 68, <SEP> Br% <SEP> = <SEP> 17, <SEP> 17, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 16, <SEP> 33 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 59,20, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 90, <SEP> Br% <SEP> = <SEP> 17, <SEP> 36, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 16, <SEP> 20.
<tb>
Vorschrift 7 : Herstellung von (E)-1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluor-1- < 4-{2-[4-(2-hydroxy-äthyl)-pi- perazino]-äthoxy}-phenyl > -propen
1, 79 g (4 mMol) (E)-1-[4-(2-Brom-äthoxy)-phenyl]-1,2-diphenyl-3,3,3-trfluro-propen (Vorschrift 2) werden mit 10, 4 g 1-(2-Hydroxy-äthyl)-piperazin 1 h lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf die in Vorschrift 1 angegebene Weise aufgearbeitet. Das Produkt wird aus
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<tb>
<tb> 35berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 70, <SEP> 14, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 29, <SEP> F% <SEP> = <SEP> 11, <SEP> 48, <SEP> N% <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 64 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> = <SEP> 70, <SEP> 15, <SEP> H% <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 65. <SEP> F% <SEP> = <SEP> 11, <SEP> 36, <SEP> N% <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 48. <SEP>
<tb>
Anwendungsbeispiel :
Herstellung von pharmazeutischen Präparaten a) Tabletten
Zur oralen Verabreichung geeignete, 10 mg Wirkstoff enthaltende Tabletten folgender Zusammensetzung werden nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie herge-
<Desc/Clms Page number 20>
stellt :
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<tb>
<tb> Komponente <SEP> Menge <SEP> (mg)
<tb> (E) <SEP> -1, <SEP> 2-Diphenyl-3, <SEP> 3,3-trifluor-
<tb> -1- <SEP> {4-[2-(2-hydroxy-äthylamino)-
<tb> - <SEP> äthoxy]-phenyl}-propen <SEP> (in <SEP> Base <SEP> angegeben) <SEP> 10,0
<tb> Maisstärke <SEP> 49,6
<tb> Milchzucker <SEP> 109,0
<tb> Polyvinylpyrrolidon <SEP> 5,4
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 1,0
<tb> Kolloides <SEP> Siliziumdioxyd <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Gesamtgewicht <SEP> :
<SEP> 180,0 <SEP> mg
<tb>
b) Kapseln
Hartgelatinekapseln folgender Zusammensetzung werden nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie hergestellt :
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<tb>
<tb> Komponente <SEP> Menge <SEP> (mg)
<tb> threo-1- <SEP> [4-(2,3-Epoxy-propoxy)-phenyl]-
<tb> -1, <SEP> 2-diphenyl-3, <SEP> 3, <SEP> 3-trifluor-propan <SEP> 10,0
<tb> Maisstärke <SEP> 84,0
<tb> Magnesiumstearat <SEP> l, <SEP> 0
<tb> Kolloides <SEP> Siliziumdioxyd <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Gesamtgewicht <SEP> : <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb>
PATENTANSPRÜCHE :
1.
Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 1, 2-Triphenyl-propen-Derivaten der allgemeinen Formel
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worin X und Y identisch oder verschieden sind und je für eine unsubstituierte oder in der p-Stellung durch ein Chloratom, Bromatom, eine Hydroxy-, Methoxy-methoxy-, C 1- 6 -Alkoxy- oder Benzyloxygruppe substituierte Phenylgruppe stehen, R und R g unabhängig voneinander je für ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl- oder C1-6-Hydroxyalkylgruppe stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine höchstens 8-gliedrige, oder eine gegebenenfalls mehrere Stickstoff- und/oder Sauer- stoffatome enthaltende, höchstens 6-gliedrige-gegebenenfalls durch Nieder-Alkyl substituierteheterocyclische Gruppe bilden, mit der Bedingung,
dass
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.