DE1493972A1 - Carbonsaeurederivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Carbonsaeurederivate und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
DR.-1NG. WALTER ABITZ
DR. DfETER MORF
Patentanwälte
8 München 27, Pienzenauerstraße 28
Telefon 483225 und 486415
Telegramme: Chemindus München
19» Dezember I968 8490 (M 58 886)
P 14 93 972. 1 Neue Unterlagen
MERCK & CO., INC. Rahviay, New Jersey 07065, V, St. A.
Carbonsäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel
-A-B-COOH
k2 w«
/'V
und Ihre Säureadditionssalze, in welcher bedeuten
A Sauerstoff oder Schwefel,
NOU« Unterfaden {Art. 7 a I Abs. 2 Ν* I 'Satz 3 dos Ändenrngsgc* r. *« «Bf
- 1 '-
BAD OaiGINAU
9098Λ1/1587
B niedriges Alkylen,
R Wasserstoff, niedriges Alkyl oder Phenylmercapto-niedrigalkyl,
R^, R , R^, R Wasserstoff, Halogen oder niedriges Alkyl,
zwei der Reste R? bis R , wenn sie an benachbarten C-Atomen
des Benzolrings stehen, gemeinsam Triraethylen
oder Tetramethylene
Y, Y1 niedriges Alkyl, wie Methyl, und
Y und Y zusammen mit dem Stickstoff atom, mit dem sie verknüpft
sind. Piperidino.
Der Ausdruck Halogen umfasst auch halogenartige Gruppen und kann Chlor, Brom, Jod, Fluor, Halogenethyl, wie Triehlor»
oder Trifluormethyl, bedeuten.
Eine bevorzugte Verbindung ist 2,3-Dichlor«4-^2-(dimethylaminomethyl)-butyrylZ-phenoxy-essigsaure-hydrochlorid.
Die neuen ß-Aminoacylphenoxy- und ß-Aminoacyjphenyl mercaptover
bindungen und deren Salze besitzen diuretische, natriuretische und chloruretische Eigenschaften und sind daher für die
Behandlung von vielen Leiden, die auf übermässige Retention
von Waeser und/oder Elektrolyten, insbesondere von Natrium-, Chlor- oder Natrium- und Chlorionen zurückzuführen sind,
sowie für die Behandlung von Ödemen und anderen Erscheinungen, die mit Elektrolyt- und PlUssigkeitsretention verbunden
sind, wertvoll.
909841/1587
8490
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden hergestellt« In
dem man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der all gemeinen Formel
H* »5
in der A, B und R bis R die obigen Bedeutungen haben,
mit dem Salz eines sekundären Amins der allgemeinen Formel
in der Y und Y die obigen Bedeutungen haben, und Formaldehyd oder Paraformaldehyd umsetzt und gegebenenfalls das
erhaltene Säureadditionssalz in die freie St?ire überfahrt.
"^-OCH2OO2H
-OCH2CO2H
HCl
VIII
Die Umsetzung kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt
werden. So können die Reaktlonskomponenten vermischt und erhitzt werden« um die Reaktion zu bewirken, oder die Reaktion
kann in einem wässrigen Medium oder in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, insbesondere Methanol, Äthanol oder
eines anderen Alkohols, durchgeführt werden. Verschiedene Salze können duroh vorhergehende Bildung der Salze der Amin-Reaktionskomponente mit der gewünschten Säure hergestellt
werden. Bevorzugte Salzo werden mit Hydrohalogeniden, insbesondere den Hydrochloride!! und Hydrobromiden, hergestellt.
Der Einfachheit halber :;9igt das obige Reaktionsschema zwar
die Herstellung von p-(n-Aminoacyl) -phenoxy-essigsauren,
dooh ist es selbstverständlich, dass das Reaktionasohema
und die oben beschrieben3 Reaktion zur Herstellung der anderen Stellungsisomeren angewendet werden können und dass
das Schema auch ein Verfahren zur Herstellung anderer 6-Aminoaoylpheny!verbindungen, in denen der Phenylring durch ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom an eine organische Carbonsäure gebunden ist, sowie von Salzen, Estern und Amiden von diesen
erläutert.
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. ier ? bellung von mit einem gesättigten .Acyl res ti msubstituierten
?hsaoxy;essigslluran (VIX)
:Oit ils Ausgangs- bzw. Zwischenprodukt dienende,, mit einem
je sättigten Acylrest substituierte Fhenoxys^oiL^sliura (VII)
.earn allgemein nach einem von zwei Verfahren aus den bekannter* Phenolen (I) hergestellt werden, wie es durch das folgende Raaktionsschema erläutert wird.
je sättigten Acylrest substituierte Fhenoxys^oiL^sliura (VII)
.earn allgemein nach einem von zwei Verfahren aus den bekannter* Phenolen (I) hergestellt werden, wie es durch das folgende Raaktionsschema erläutert wird.
909i*f/1587
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90984 1V1 58? bad original
/ie:', ^'iit·/.·. ot-ii". cur-ciston Verf^aren v;ird ά;-ο i-iicnol. Ij rait
ainem Überschuss an Chloressigsaure In Gegenwart von zumindest
2 Mol eines Alkalihydroxyds unter Bildung der Hienoxyaci-j^Ju^e
(VI; erhitzt.
:}i:-i Phanoxyessicsl'uren (VI.) wurden dann durch eine rrisciel-Ci\-Γι.
Reaktion unter Verwendung eines AcyIhalogen;'.cG« R2CHg
un,. Cx^v Verbindung VI in Gecenwart von Aluminiumcl.loria .in die
iiii.·; einem G^'-'/'-tigfcen Acylrest substituierten Phenoxy«ssigsUu-
ve '.VlCX; Utars<iführt. Die Rasiction kann mit einem Lösungsmittel- v.'ie beispielsweise Schwefelkohl.c-nstoiTf., oder ohne ein Ul-su.^.iinittel
öurchcefÜhrt werden. Das Produkt VH icar.n durch
Umsetr.uns mit einem Alkohol in Ubarllcher V/eise in einen Ester
Üb'jrserülii't werden. Wie bereits erwühnt kcnr.o;; die Zster in
di^ vß Aninoacyl)-pheiioxysäureesterverbindungen- in dener. der
Verssterte Scureteil von einer aliphatischen SUure :■£&::l3it--t
1εt- uirgevjandelt v/erden.
Ώί.3 obige Verfahren,- das die Herstellung von Acylphenoxyslluren... I
bei denen der Acylphenoxyrest an eine aliphatlsche Säure ge
kr/ipft ist( beschreibtf kann allgemein der Herstellung -.-.n
ÄcylphenylmercaptosSuren, bei denen der Acylphenylir.ercaptcri.3t
an eine aliphatische Säure gebunden ist.- angepasst werden.
L;'.ese Methode besitzt zwar basehr Akte Anwendbarkeit f doch ist
909841/1587
sie diejenige der Wahl- \ie\\n sie anwendbar ist; da 3ie den
diic-kfcesten Weg darstellt,,
Zin zweites,, jedoch länseres Verfahren besitzt breitere Anwerdbarkeit.
Edi diesem Verfahren v;ird das Phenol (I
> in das entsprechende Anisol (II; (cder Phenetoi'; nuoh lsi sich bekannten
Methoden.« beispielsv.'eise durch Umsetzung mit Dimethylsulfat
oder Diäthylsulfat in Gegenwart einer Base- wis b2ispielsv;eise
Natrium- oder Kaliumhydroxyd» übergeführt. Das Anisol (II.!·
'oder Phenetol) wird dann mit dera Acylhalogenidf R -CHgCOClp
in Gegenwart von waseserfreiem Aluminiumehlorid und einem Lo-.3Ui■
^mittel,, wie beispielsv/eise Ligroin oder Schv.-errelkohlenstoffe
umgesetzt. Das Acylanisol (XII)' (oder -phenatoi) v/ird
dann durch ansohliessendfc Eshandlung mit zusätzlichem Alumir.iuinohlorid
in einem Lb'sui.snmittelp wie beispielswei se Heptan.-. in
duj entsprechende AcylpHenol (IV) übergeführt.
Das Acylphenol (IV) kann dann durch Umsetzung mit einer r.-^.z^n-^
haltigen aliphatischen Säure (vorzugsweise ChloreesigsUure; in
Gegenwart von Natrium · oder Kaliumhydroxyd in die Acylphenoxyessigsaure
(VIl) übergeführt werden.
Alternativ kann die Verbindung VTI aber auch aus einer Verbir.
dung IV durch ein Zweistufenverfahren hergestellt v/erden, to■*.
welchem das Acylphenol UV) mit einer Suspension von Natrium
* ~ 909841/1587
hvdrid in Äthylenglykoldiniethyiüther (Glynie) ioder Natriura-LUhylat
in Äthanol) behandelt wird, wonach die Umsetzung mit einem Ester einer halogenhaltig2η aliphatischen Säurep beispielsweise Äthylbromacetat, folgtr um einen Acylpfrenoxyessigsüure~
aster (V) zu bilden. Die Hydrolyse des Esters V durch wässrige
oder alkoholische Base liefert die Verbindung VIl,
Dar Einfachheit halber seist das Reaktionsschema,- das die Herstellung
der Acylphenoxyo3slg3äuren (VII) erlUutert,·. die Her-
;. teilung von ρ -/.cylphenoxyessigsäureverbinduriisen.- doch könran
die oben gezeigten und beschriebenen Verfahren auch zur
Kero'iellung der anderen Stellungsisomaren angewendet werden.
i'ianohiiiil ist es jedoch zv:ecknilissiger die o-Isomeren äurch die
Friesische Umlaserung.- die im nachfolgenden erläutere ist, herzustellen. Die Substituen'cen R sind in den folgenden Strukturen
an dan Phenylkern so gebundenr dass eine der o-Stellungen unsubstituiert
bleibt·
s
-Z-
H93972
Herstellung von ο "AcylphenoxyessigsSuren (Vila)
H? H*
-CH2COCX
XZZ
-CHg-R2
\A1C1~ * (Pries3sehe Uai
A1C1
lagerung)
V
^, -0-CHgCO2Xt «
\j=4
NaH
NaOH
IVa
ClCH2CO2H
NaOH
-O=CH2COgH
VIIa
wird das Phenol (I) zunächst durch Umsetzung lall; dem Acylhalo
2
genid, R -CHgCOCl, verestert, ue den entspreohesiden phenolisolv
Ester (XII) zu bilden P der durch Erhitzen mit Alumlnlutnohlorld
40
909841/1587
oylphenol (IVa." u.v.::-3ic.£3Pt wird. Die üterfii: .: j.,ng des
Vi:;c. -jurch entweder
.'a; E-shandlung mit Chlorasüigs&ure in Gegenv.'&rt ei.ner Ease
oder
c Umsetzung der Verbir.du::£ £Vs. niit N£?.triur:&yäri^ ocor
einem Hatriumalkylat urd ansohließiisnöe ü::.sstr.ung mit
■3inem Halocen.essig3i;.ure«s'ter zur Bildung dar· Verbindung Va, d?.c nur Yerbir.äuiig VZSa hydrolysiert wirdfolgr,
praktisch den glGiclien Verfahren, v;ie sie obsn für die
!'■.lorfüimiüg der Verbindung IV in die Verbindung YZ' cder f'J.r
i-ie übarfUhrung der Verti.nduiig IV ir* die Verbiuüu;^ V iii äic
Varbir.dung VII beschrieben sind, Die Friesische Umlasarung ist
;:war besonders zur Kerstelluiig der ο Olsomeran gee.1.^r-Gt,· doch kann
cie auch zur Herstellung der p-Xsomeren verwendet werden.
Lio obigen Ausführungen zeigen zvrar die allgemeinen Verfahren #
die aich für die Herstellung der erfindun£SCGmtissen nauen Verbindungen
eignen,, doch dienen die oben beschriebenen sov.io die
in den folgenden Beispielen beschriebenen Verfahren lediglich zur Zrluuterung derjenigen Verfahren, die angewendet werden können4-ohne
die Erfindung auf die im einzelnen beschriebenen besonderen
Verfahren oder besonderen Verbindungen zu beschränken.
Die folgenden Eaispiele erläutern versoi.iodena Verfahren,- durch
dio die Acylphenol-Äusgeäigsniaterialien hergestellt werden körner;,
Dia yollstondigen EeispieIe in Verbindung mit Tabelle I ze?.j5.-
;ie Herstellung und die physikalischen Konstanten derjenige/.
909841/1587
AaylphenoleP die bei der· Synthese der erfindungsgemässen neuen
Verbindungen verwendet und noch nicht in der Literatur beschrie
fcen wurden.
Beispiel 1 erläutert die Herstellung eines Acylphenols (IV)
aus einem Anisol (II).
I 2' r? * ~piohlor~ft;*^hyarqxy^t-oyolopeiitenacetopl-ienoη
Zu einem Qemisch von 28P8 g (Of21;5 Mol) 2P3=Dichloranisol und
25 g (0„17 Mol) Cyclopentanacetylchlorid in 2SO ml Schwefelkohlenstoff
werden unter Rühren 46,6 g (0f25 KoI) Aluminiumchlorid zugegeben. Das Gemisch wird dann 5 Stunden bei 50 biß
600C erhitzt. Anschliessend wird der Schwefelkohlenstoff durch
Destillation entfernt a und 200 ml Heptan und 26,67 S (0/2 Hol)
Aluminiumchlorid werden zugegeben, und das Gemisch wird auf einem Dampfbad 2 Stunden unter Rühren erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann abdekantiert, und 400 ml Eis-Wasser werden langsam unter äusserer Kühlung in einem Eisbad zugegeben. Es folgt
dann die Zugabe von 40 ml konzentrierter Salzsäure und eine
ν Extraktion mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen
und der Äther dann verdampft» Der Rückstand wird zu 16O ml einer
10 #lgen Natriumhydroxydlösung zugegeben f und das Gemisch wird
3 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, um jeglichen Ister, der
sich gebildet haben kann« zu verseifen. Nach Ansäuern mit Salz-.
säure wird 28 ,,J'-Dlchlor-^'-hydroxyl «cyclopentaiiacetophenoln
vom ? = 86 bis 880C in einer Ausbeute von 28 g erhalten. Nach
Umkristallisation aus einem Gemisch von Isopropylalkohol und V.'asser und einer weiteren Umkristallisation aus Cyclohexan
schmilzt das Produkt bei S7 bis 880C.
Analyse: Cj-JS-j^ClgOg
berechnet; C 57,16 H 5.-17 Cl 25*96 #
gefunden; 57,77 5,10 25,80 £ i
Bai'ipiel 2 zeigt ein Verfahren- durch welches die in der
?rlac:sehen Umlagerung verwendeten phenolischen Ester toi) aus
äir.«m Phenol (l) hergestellt werden können»
1^1 Mol 3'Chlorphenol werden allmUhlich zu 101 P5 β (1,1 Hol)
Propionylchlorid zugegeben, und das Geraisch wird dann 1 Stunde
auf einem Dampfbad erhitzt und destilliert, wobei man 2'Chlorphanylpropionat
vom Kp1^ = 122,5°C, n^ » 1*5105 erhält.
| Analyse: | C9H9 | ClO2 | H | 4 | ,91 | Cl | 19 | „20 |
| berechnet | : C | 58,55 | 5 | ,00 | 19 | /26 | ||
| gefunden! | 58,79 | |||||||
90984imt7
Die folgenden Beispiele j? bis 5 erläutern die Pries}sohe
Umlagerung der Verbindung XII zur Verbindung IVa s das Verfahren von Beispiel 3 v/ird bei 14O°C und das der Beispiele 4
und 5 bsi 90 bis 1000C durchgeführt.
2 Propionyl--5-chlorphenol
'2··7 g (0„8 Mol) J Chlorphenylproplonat aus Beispiel 2 werden in
einen 1 1-Rundkolben eingebracht^ und 128 g (O?95 Mol) wasserfreies Äluminiumchlorid v/erden langsam unter Rühren und Kühlen
bei jJO bis 40°C zugegeben. Der Kolben wird dann in ein Metallbad
bei 14O°C eingetaucht und bei dieser Temperatur 20 Minuten gehalten. Der Kolben wird dann langsam abgekühlt, v.vlnrend er
langsam gedreht wird. 150 ml Benzol v/erden dann zugegeben* und
der Aluminiumkomplex wird durch vorsichtige Zugabe von 2" Salzsäure unter Kühlen zersetzt. Das Benzol wird abgetrennt und mit
j5n-Salzsäure und mit Wasser gev/aschen? das Benzol wird äissn verdampi't
und der Rückstand in Äthar aufgenojnmsn und mit 500 ^i
5 tigern Natriumhydroxyd in mehreren Anteilen extrahiert, Ter
wässrige Extrakt wird mit 12n-Salzsüure angesäuert- das abga-SGhledene
öl mit Äther extrahiert und die litherlösun^ über Katriumsulfat
getrocknet. Der Äther wird dann verdampfü und der
Rückstand destilliert. Man erhält so 2-Propionyl-5 chlorphenol vom Kp60 - TJO bis 14O°C und P - 45 bis 47°C in einer Ausbaute
909841/1587
BAD ORKSINAL
45
von ?δ,5 g« Analyse: CgHgC10£
berechnets C 58f*ri H 4,91 Ci 19,21
58**0 5*12 19PO8
Su siner Lösttng von 0*15 Mol j^SVöimethylphenol in 60 ml Pyri- „
din werden innerhalb von 15 Hinuten 0,18 Mol Eutyrylchlorid un°
ter Eisbadkßhlung zugegeben. Man lässt das Gemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen und verdünnt es dann mit jJOO ml
Wasserf wobei ein öliges Produkt erhalten wird,, das mit Äther
aufgenommen wird. Die Ätherlösung wird gründlich mit verdünnter Säu^e und Wasser gewaschen · und ge trocknet,,und der A" 'eher
wird vex-dampft- wobei der Buttersäureester des 2-5 Dimethylphenols
zurückbleibt. Der Ester wird mit 0P29 Mol Aluminiumchlorid
vermischt und dann 1 SS Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgeraisch wird auf Eis gegossenfl und das er» j
haltene feste Produkt wird aus Cyclohexan unikristallisiert. Man erhält so a-Butyryl-J^-dimethy!phenol vom F « 57 bis 58PföC.
Analyses ^t2^i6°2
berechnet: C 74^97 H 8P>9 %
gefunden? .7**63 8^35' f>
\
45
ßO -
BAD ORIGINAL
EeisoielJI
2-Butyryl-·3r5-dlehlorphenol
Dieses Produkt; wird nach praktisch dem gleichen Verfahren,
wie es in Beispiel 4 beschrieben istp unter Verwendung von
24.-4 g (0f15 Mol) 3,5-Dichlorphenol und 19*3 g (0,18 Mol)
Bu'cyrylchlorid hergestellte Das Verfahren liefert 33-2 g des
flüssigen EuttersHureesters des 3.5-Dichlorphenols uiid 21 „5 g
2=Bufcyryl"3i5"dichlorphenolp das nach Umkristallisieren aus
Ligroin bei 45 bis 480C schmilzt. Eine v/eitere Umkristallisation
&.US dem gleichen Lösungsmittel ergibt ein Produkt vom
F « 47 bis 48S5°C,
berechnet? C 51ff52 H 4„32 %
gefunden: 52,37 . 4,35 %
gefunden: 52,37 . 4,35 %
Die Beispiele 6 bis 9 beschreiben andere nicht in den obigen Reaktionsschemata erläuterte Verfahren, die zur-Herstellung
von Acylphenolen angewendet werden können, .
Die Beispiele 6 und 7 zeigen die überführung von Benzaldehyd
in ein Acylphenol.
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BAD
2"J.; 6* "Dlchlor·="ρ 8-hydroxybutyrophenon
Stufe A? Herst el limg_ von 2 A6 -Di Ghlor-3
α
109 S (0*55 Mol) 2f6-Dlchlor-5-methoxyben2aldehyd werden
innerhalb von 0P5 Stunden zu einer Lösung von aus 72A g
(0.-59 Mol) Propylbromid und 14 ,Λ g (Oc59 Mol) Magnesium hergestelltem Propylmagnesiumbrcmid in 600 ml Äther ;:u.^egeben« Das
Gemisch v/lrd 1P5 Stunden unter RUckfluoS erhitv-t und dann in
verdllnnte Salzsäure gegossen. Die zither schicht wird
abgetrennt s mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrockr.et.
Durch Verdampfen des iithers erhält raan 126 g 2*6-Dichlor-J-methoxy-a-propylbenaylalkohol
in Form eines gslblichen Öls α
Stufe Bs Herstellung von 2*p6s~Dichlor"33-m3thoxybutyrophenon
Eine Lösung von 126 g (0„51 Mol) ^eo
propylbenzylalkohol und 98,5 g (0,35 Mol) Natrlumdichromatdihydrat in 150 ml Wasser und 400 ml Essigsäure wird 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wird mit 2,5 I Wasser verdünnt, wobei sich ein öliges Produkt bildetp das in Kther aufgenommen wird. Die Ätherlösung wird mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat gsirock net* Durch Verdampfen des Äthers erhält raan 119 2 2'?6*-Di·
propylbenzylalkohol und 98,5 g (0,35 Mol) Natrlumdichromatdihydrat in 150 ml Wasser und 400 ml Essigsäure wird 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wird mit 2,5 I Wasser verdünnt, wobei sich ein öliges Produkt bildetp das in Kther aufgenommen wird. Die Ätherlösung wird mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat gsirock net* Durch Verdampfen des Äthers erhält raan 119 2 2'?6*-Di·
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BAD
chlor-,?'-methoxybutyrophenon In Form eines gelben 0Is3
Stufe Cj_ Herstellung.yQn
Ein Gemisch von 119 g (0*48 Mol) 2*,65 Dichlor->: ".sthoxybutyrophenon
und I9I g {1.-44 KoI) Aluminium aiilorid in. 6CO ml
Heptan wird 2P5 Stunden auf einem Dampfbad unter öw.ren erhitzt«
Das Haptan wird dann von der viskosen Ausfällung abaelcantiert {
die durch Zugabe von Eis und verdünnter Salzsäure hydrolysiert wird, Das erhaltene ölige Produkt wird in Xther aufgenommen
und durch Destillation gereinigt. Man erhält so 76.-5 g
2° 4-6! »Dichlor~38~hydroxybutyrophenon vom Kp- ,- = 148 bis 150sC
und n^8 » 1,5558.
Analyse.5 cioH1OCl2°2
berechnet? C 51,52 . H 4cj?:
gefunden: 51 ρ67 4P
Analyse.5 cioH1OCl2°2
berechnet? C 51,52 . H 4cj?:
gefunden: 51 ρ67 4P
2f> -Chlor--39 -hydroxybutyrophenon
S,tufe Aj_ Herstellung jvoü g
prppylbenzylalkohol
Man arbeitet praktisch nach dem gleichen Verfahren, wie es
in Stufe A von Beispiel 6 beschrieben ist, ersetzt jedoch ·:
9098A1/158?
BAD
2/6-D:Lchlor">-inethoxybenzaldehyä durch eine äquimolare Menge
2- Ciilor-5-methoxybenzaldehyd und erhält so In 97 ^iger Aus"
beute 2~Chlor- jj-raethoxy-a- propylbenzylalkohol,
Stufe__B^ Herstellung von 25Chlor-3a«methoxybutyrophenon
Man arbeitet praktisch nach dem gleichen Verfahren,- wie es in Stufe B von Beispiel 6 beschrieben ist,-, ersetzt jedoch
den 2.-6 Dichlor~>inethoxy-ß-·propylbenzylalkohol durch eine
äquiniolare Menge 2-Chlor~3-inethoxy~a-propylbenzylalkohal und
erhält so 25~Chlör-33-methoxybutyrophenon vom Kpgg β 17^ bis
18OCG und n^8 « 1r5375.
Stufe Cj Kers'-ullung von 2I"-Chlor»;^'i«h[ydroxybutyrophenon
Man ersetzt das 2' ,-o^-Diclilor-^^E-ethbxybutyrophenont das
in Stufe C von Beispiel 6 verv/endet ist, durch eine eine äqui~
molare Menge 2S-Chlor-5S-methoxybutyrophenon und arbeitet
praktisch nach dem gleichen Verfahren, wie es in Stufe C von
Eeispiel 6 beschrieben istc Man erhält so 2'-Chlor-3e-hydroxy»
butyrophenon vom ΚρΛ ^= 110 bis 120°C in einer Ausbeute von
85 $.
Ar. aiyse ϊ C ^qH ^ jg
Ar. aiyse ϊ C ^qH ^ jg
berechnet: C 60,46 H 5,58 £
gefunden? 59i>90 5r5^ %
909841/1587
iuei.spi.el 8 neigt ein Verfahrene durch weichen 5in3 Phenyl~
Qrigr..ardverbindung in ein Aoylphenol Übergeführt worden kann.
2... 5'r]ethy^cnbutyryl}_2^-rnethyl.p.^noxyessίgs-ure
§^}i££j±i Herstellung „von_2^i-i'
butyroghenon
Zu einer I/i suns' von 2-I''ethoxy-6-mefchylphenylniagnesiun]bromid
" [hörgestellt aus i6f5 S (0f082 Hol) 2»Brom-5-niethylanisol und
2-1 g (0.086 Hol) Magnesium] in 40 ml Kther wird eine Lösung
von 5SS (0f085 Hol) Butyronitril in 10 ml Äther zugegeben,-
und das Gemisch v^ird 2 1/4 Stunden unter Rückfluss erhitzt:
Das Realctlonsprodukt v/ird dann in eine Mischung von Eis und
Salzsäure gegossen; die dann 18 Stunden auf einem Dampfbad
erhitzt wird» Das abgeschiedene öl wird in Xther aui'g6no:;::.vu.i;
die Ätherlösung wird getrocknet, und der Äther wird dann verdampft
ί. Ilan erhlllt so 804 g 2~Methoxy~6' -methylbutyrophenon.
^lü-iiJLj^L Heggte j.lunK_ yon_ 2 j^Hydrpxy «6
Ein Gemisch von o^· g \0 ?044
phenonP 1TiJ-S (0c13 Hol) Aluminlumchlorld und 60 ml Hep ta.:'
wird 2 1/4 Stunden auf einem Banspfbftä erhitzt» Das -fiepten wird
dann abdeksnfciert und der RUe&sfeaaad rait Eis*-\iasser hyärolysi&rt
Das abgeschiedene $1 wix'd ^.estd^Udbevt und llafect hierbei ß2 g
2:-Hydroxy<65-methylbutyrophenon vom KpOQ « 155 bis
Analyse; C ^ H^Og
berechnet? C 7M.3 H 7,92 #
gefunden; "O&9 7,62 £
Ecicplsl 9 beschreibt ein Verfuhren,, durch welches ein aromatisches
Acylamin durch Diasotiarung und anschllesser.de Hy
drolyse in Acylphenol übergeführt werden kann.
1':9.-5 g (Ο;β3 Mol) 2„k dimethyl~5"arainobutyrophenon in einer
UJsung von I90 ml Schwefelsäure in 9^5 eil Wasser werden bsi
5°C mit 46 g (0Γβ7 Mol) Natriumnitrit diasotiert; Die Lösung
dos Diazoniumsalzes wird auf einem Dampfbad 350·Minuten erhitzt,
Ds.3 Phenol scheidet sich als öl abp das beim Abkühlen des Ge-'
misöhs kristallisierte Das Produkt wird in Äther aufgenommen,
in 5 /jiger Natriumhydroxydlb'sung extrahiert und durch Ansäuern
wieder ausgefüllt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erh.'i.'.t
man 76,5 g 2e4-Dimethyl-5-butyrylphenol vom P « 95 bis 1000C.
Durch weitere Umkrlstallisation aus dem gleichen Lösungsmittel
erhält; man ein Produkt vom F = 100,5 Ms 102i0°C»
Analyse: Cj „H-^O«
berechnet: C 74„97 H 8„39 Ji
gefunden: 74p4i 8fl29 j6
berechnet: C 74„97 H 8„39 Ji
gefunden: 74p4i 8fl29 j6
. 9O9.8A1V1587
BAD ORiOINAL
Andere bai der Herstellung der erfindungsgemüssen .-.suen Verbindungen
verwendete Acylphenolausgangsmaterialien (IV) sind
in Tabelle I angegeben. Jede dieser Verbindungen wurde herge-stoiltj
indem das in Beispiel 1 verwendete 2i.3*Diehloranisol
durch eine äqulmolare Menge des in Tabelle I angegebenen
Anisols oder Phenetols der Formel
\
/ζ ^-OAIk (II)
/ζ ^-OAIk (II)
ersetzt wurde und das in Beispiel 1. verwendete Cyclopentane
acetylchlorid durch eine äquimolare Menge des ebenfalls in Tabelle I angegebenen Acylohlorids dar Forr.al R2CH2COCl er~
setzt wurdec Die Reaktion wurde in praktisch der gleichen
Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, um das Acylphsnol der
Formel
R2CH2CO-// ^-OH (IV)
zu ergebene das ebenfalls in der Tabelle durch die Struktur,
den Schmelz« oder Siedepunkt und
Produkte ρ die gereinigt wurdenP identifiziert. ist
£12
BAD
a be] 3. e
η"
\-O~Alk + R^yK2COCl +
fei.
spiel
Alk
Alk
Aus- F
beute (Kp) %
'°C
Analyse
Empirische
Forms 1
Forms 1
$ Cl
S 03.
Ci
CH
HH
Cl H
H H
H H
H C&aCONH- H H
5
H Cl
Cl
Cl
Gl
Cl
Gl
Gl
ei
H H
H H
H K
H H
CH CH
CH
CK-CHU
CK^CH
82,5-84 C1nH11ClO0 berechnet βθ ..Ko
.: ίο π ^ gefunden 63, *.$
75*5-76.5 C1nH1nCl0O0 berechnet f,1 . ?^
, . ig:-1J ^ ^ gefufiden 3V-73
107-108,5
C.J^JBrOIO^bOTedh-0t k?,??
CK,CH
CH
CH,CKU " (CH-)^
16,5 9Λ-96
274,5 97-9S
C11H1^JO2, berechnet
U Bsrunden
,C-^H-cNO- berechnet 6?. 1^? 6,63 0.Irλ ·->
5.9,18
59^
5,JS 5,66
2 ^
3,63
c...Sr
'.15
6,01
:ir-.6,2S.·.
CH-CH, CH-
CH,
(CH,)OCK" 82 112-114
(CHi)0CKCHe- 84 86
T6 130-132
tzy - ^-^
C10H1-ClO0 berechnet
e ·-■ 2 gefunden
C.-K.^Cl^O« b-^cb-ci:
12 - c Befunden
C1 ^H1JuCl-O^ barcoh;;et
be re ch netgo fund on
berechnet
gefunden
gefunden
65,53
63" 42
cv)J-6
5r "·-
6.6? b.69
15.61
13.33
285i
nickl; gi?re
nicht ^ve
Die folgenden Beispiele beschreiben die' Herstellung von
Phenoxyessigsäuren (VI) und Phenylmercaptoalkansäuren, die
ebenfalls wertvolle Ausgangsraaterlalien für die Herstellung
• der erfindungsgemSssen neuen Verbindungen sind, ausgehend
von einem Phenol (I) oder einem Thiophenol.
?.f ρ. !3 j-6- Tetrarnethylphenoxyessigsäure
w Ein 500 ml-Vierhalsrundkolbenί der mit einem Rührer- Kühler
und zv/ei Tropf trichtern ausgestattet ist t wird mit 40t0 g
2,>.5^6«Tetramethylphenol und 21,5 g Natriumhydroxyd in 90 ml
V/asser beschickt. Die Lösung wird auf einem Dampfbad bei 85
• bis 95°C erhitzt, v/ährend 54,-5 g Chloressigsäure in Jo ml Wasser
langsam zugegeben werden. Das Erhitzen wird 1/2 Stunde fortgesetzt, und 21,5 g Hatriumhydroxyd und 34,5 g Chloressigsäure
werden zu dem Reaktionsgeraisch zugegeben. Das Erhitzen wird weitere 40 Hinuten fortgesetzt. Die Lösung wird filtriert,
\ mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und abgekühlt, worauf
sich ein festes Produkt. 45 g (82 $)} bildet. Nach Umkristallisieren
aus 600 ml Heptan erhält man gereinigte 2f.3,5,6
methylphenoxyessigsa'urs vom F « 117 bis 118°C.
Analyse ι C-pH-gO,
berechnet« C 69,21 H 7,74 #
gefunden? 69,05 7,67 #
berechnet« C 69,21 H 7,74 #
gefunden? 69,05 7,67 #
909841/1587
BAD
3- (.3 ^g^^^hg^ylgg^^^P-^0'' -propionsäure
Sine Lösung von 14,5 S (0„10 Mol) m-Chlorthiophenol in 125 ml
5 #iger iiatriurahydroxydlösung wird mit einer Lösung von 15 »9 Z
v'Ciö Mol) ß-Brompropionsäure in 150 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung
gemischt. Naoh 4 Stunden wird die Lösung angesäuert und das ausgefallene Produkt aus wässrigem Äthanol umkristallislert»
Man erhält 19„6 g >*(3'Chlorphenylmercapto)-propionsäure
vom F ■» 79;5 bis 8i,5eC..
Analyse: CgHgClOgS
Analyse: CgHgClOgS
berechnet: C 49„88 K 4,19 %
gefunden: 50„53 4,25 %
Die folgenden Beispiele -erläutern verschiedene Verfahren; durch
die die mit einem gesättigten Acylrest substituierten Phenoxyes3i£säuren
(VIl) p die als Zwischenprodulcte dienen (sie werden
bei dar Herstellung der erfindungsgemässen neuen Verbindungen verwendet)ρ hergestellt werdsn können· Die vollständigen Beispiele
in Verbindung mit den Tabellen II bis VI geben die Herstellung und die physikalischen Konstanten der bei der Sy/.^hese
der erfindungsgemässen neuen Verbindungen venvendefcen^mi'c eir.em
gesättigten Acylrest substituierten Phenoxyalkansäuren und ?hanylmercaptoalkansüuren
an^ die in der Literatur noch nicht, beschrieben
wurden. . ' '
909841/158? BAD ORIGINAL
ii'sisp-iel 22 erläutert die Anwendung der Fristai 'Js-Cz- Rs&k··
;io^ bsi der Herstellung der mit einem gesättigten Acylrest
.substituierten Phenoxyessigsauren (VIl) aus einei· Phenoxyessigsäure
(VI).
;3aispJLel..22
^£ΐίΪ5 EL ^ -propi^yl^henojcgesslgslüire
216 g (1,-625 Mol) gepulvertes Aliuniniuinchlorid und 400 ml
W Schwefelkohlenstoff werden in einen 1 1«Vierhaiskolben eingebracht,
der mit einem Rührer, Tropftrichter Rückflusskühler
und Innentherraometer ausgestattet ist, 93*29 3 (0,-5 Mol j 3 Chlor=
phenoxyessigsäure werden in Anteilen tinter Rühren zugegeben, und dann werden 57.-8 g (0s625 Mol) Propionylchlorid tropfen*
v/eise unter Rühren innerhalb von 0^5 Stunden bsi einer ?s-_:eratur
von etwa 22 bis 26°C zugesetzt. Nach 1-stund ig em 'R. .:■.
bei Zimmertemperatur wird der Reaktionskolben in ei:: Wasscrrcö
gebracht, und die Temperatur v/ird 3 Stunden bei 500C gohz'.ter.-Der
Schwefelkohlenstoff wird dann abdekantiert,- und der zur'uckbleibende
Aluminiumkonplex wird zu einer Kischung von 1 k£ E:'.s
und 125 nil konzentrierter Salzsäure zugesebsn- £f.e :.bgec. whites
ne Festsubstanz wird an der Luft und dann waiter durch a:-2ojj_"o
pe Destillation mit Benzol getrocknet und dann aus Eenzol u.r.
kristallisiert. Man erhält so 77,5 g (52 Ji) 5-Chlor ^-■prcrzl.zr.ylphenoxyessigsäure
vom F =« 107^,5 bis
909841/1587
BAD OBIGlNAL
Ή93972
| An fliese s | C1 | • | 1H | ncio4 | H | 4 | 57 | Cl | 14 | PJ56 |
| bei-eclraat | C | 54, | 4 | ,46 | 14 | |||||
| gefunden: | 54, | |||||||||
| ,44 | ||||||||||
| ,88 | ||||||||||
Beispiel 25 beschreibt ein anderes Verfahren, bei welchem die
mit einem gesättigten Acylrest substituierten PhenoxyessigsUuren
(VII) hergestellt «erden...· indem ein Acyl phenol 1TV";
miu einem α-Broinester in Xfchylenglykoldln;ethylüther in" Gegenwart
von Natriuishydricl unter Bildung eines Esters einer Acyl- s
phenoxyessigsäure (V) umgesetzt wird, der dann zu der Acyl-'
phenoxyessigsäure (VII) hydrolysiert wird.
Beispiel 23 -^-PropionylpheripxyessigsSure
Eine Lösung von OP1 Mol 5-Propionylphenol In 60 ml Äthyls,-glykoldlmethyläther
(Glyrae) wird zu einer Suspension von 0 1 Mol
Natriurahydrld In 40 ml des gleichen Lösungsmittels zugogebs:.,
Dann werden 0,11 Mol Xthylbromacetat innerhalb von 25 !".nuten · (
zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt;,
das ausgefallene Natriumbromid abfiltriert und das Lösungsmittel im ValcuuiB abdestilliert. Zu dem Rückstand werden 80 ml 10 £ige
iiatrlurpiiydroxydlösung zugegeben» und das Gemisch wird auf einem
Dampfbad 10 Hinuten erhitzt, bis eine klare Lösung gebildet ist."
BAD ORiGINAL
Die Lösung wird zur Ausfällung des Produkts angesäuert ( das
bald kristallisiert. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch
von Esnzol und Cyclohexan erhält man 3»Propionylphenoxyessig~.
säure vom. P = 72 bis 780Co
Das in Beispiel 24 beschriebene Verfahren erläutert eine Methode,-
bei welcher die mit einem gesUttigten Acylrest substituierten
Phenoxyessigsäure!! (YI2) hergestellt werden, indem
~ ein Acylphenol (IV) mit einem a-Bromester in einen: Alkohol in
* Gegenwart von Natriumalkylat zu einem Ester einer Acylphenoxy-*
essigsäure (V) umgesetzt wird, der dann zu der entsprechenden Phenoxyessigsäure (VTl) hydrolysiert wird,
2-i4-Eutyryl=5»chlorphenoxy)-buttersäure
4/8 g (0p21 g-Atora) Natrium vierden in 150 ml absolutem Alkohol
unter Bildung einer Lösung von NatriumUthylat gelöst. J59f73 g
I (0x20 Hol) 2"-Chlort3-hydroxybutyrophenon s ß&s wie in Beispiel
10 beschrieben erhalten istf werden zugegeben, die Lösung wird
zum Sieden erhitztp und ?9*01 g (0,,20MoI) Äthyl-a-brombufcyrat
v;erden tropfenweise unter Rüliren innerhalb von 0,5 Stunden zugegeben.
Das Gemisch wird 4,5 Stunden gerührt und unter F."-.1:
fluss erhitzt, und die Lösungsmittel werden dann auf einem Dampfbad abdestilliert. Zu dem Rückstand werden 16 g (0p4 Mol)
Q3
- 909841/1S87
BAD
Natriumhydroxyd In 150 ml Wasser zugegeben f und das Gemisch
viird unter Rühren 2P25 Stunden erhitzt, Das Re.aktion.3geraisch
vrird dann abgekühltp mit Äther extrahiert und mit Salzsäure
eingesäuert. Das abgeschiedene öl wird mit Äther extrahiert,
die Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet f
und der Äther wird verdampft; wobei ein Rückstand verbleibt,
der unter 0Ρ2 mm Druck zwischen 173 und 1970C destilliert, Man
erhalt so 46,5 g (81 %) 2-(4-Eutyryl-3-chlorphenoxy)-butter
| säure= | J4H17ClO | ,05 | H 6 | ,02 | Cl 12 | ,46 |
| Analyse? C- | C 59 | ,22 | 6 | P23 | 12 | ,24 |
| berechnet? | 59 | |||||
| gefunden; | ||||||
piel 25 erläutert eine noch andere Methode zur Herstellung
der mit einem gesättigten Acylrest substituierten Phänoxyessigsäuren
(VIl) e bei öer ein Acylphenol (IV/ mit einer a-Hälogensäure
in V/asser in ßegenv;art von Natriumhydroxyd umgcsetst
wird, um direkt eine Aoylphenoxyessigsäure (VIl) zu ergeben,
Eaispiel 25
2 j6■'Diqhlor;^4"butyrylphenoxyessigBäure -·
51 »5 g {0,221 Mol) ^,S^-Dichlor-^^-hydroxybutyrophenon (hei^eottl.lt
durch die Pries8sche Umlagerung von 2 .-6-Di chlor phenyl ·
909841/1S87
tutyrat) in 2£0 ml Wasser werden rait einer Lösung von 17/68 ε
(θ,->442 Mol) Natriumhydroxyd in 35 nil V/asser zusammengebrachti
Zu der erhaltenen Lösung wird bei 55°C eine Lösung von 20,88 g
■0:221 Mol) Chlorassißsäure in 21 ml Wasser innerhalb einer
Zeitspanne von JO Minuten bei einer Temperatur von 55 bis 570C
unter Rühren zugegeben. Die Temperatur wird auf 100SC erhöht,
und die Reaktionslösung wird gleichzeitig mit einer Lösung von 104,40 g (Of105 Mol) Chloressigsäure in 105 ml Wasser und
einer Lösung von 88,40 g (2.21 Mol) Natriuiahydroxyd in 180 ml
i V/asser (die die Reaktionslösung wahrend der gesamten Zeit
schwach basisch hlilt) innerhalb von 10 Stunden unter Rühren
behandelt. Die siedende Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die nach Abkühlen in einem Eisbad auf Zimmertemperatur
abgeschiedene Festsubstanz wird gesammelt und zweic-ai
aus einem Gemisch von Benzol und Cyclohexan und dann aus Benzol allein kristallisiert. Man erhalt 25*4 g (40 %) 2,-5»Dlchlor<-4-butyrylphenoxyessigsöture
vom P β 1^6 bis 1370C (korr.)·
Analyse! ci2Ii12°4Cl2
^ berechnet! C 49,51 H 4#15 Cl 24rp6 %
gefunden» 49,95 4,23 24,08 %
Die durch Beispiel 25 erläuterte Reaktion kann auch zur Kc-r ·
stellung der als Zwischenprodukt dienenden Phenylessi£oulur,ä
angewendet v/erden g die anschliessend beispielsweise durch das
6 -
9-0 9841/1587
BAD ORIGINAL
in Beispiel 22 beschriebene Verfahren acyliert v/erden kannP ura
die mit einem gesättigten Acylrest substituierte Phenoxyessigsäure
(VXI) zu ergeben. Die Herstellung der als Zwischenprodukt dienenden Phenylessigsäure ist in dem folgenden Beispiel beschrieben,
Fgispiel26
Das obige Produkt wird praktisch nach dem gleichen Verfahren,
v/le es in Eeisp5.el 25 taschrieben ist; unter Verwendung der
folsenden Substanzen hergestellt:
2-Chlor->methylphenol , 28,7 g (0,20 Mol)
Chloressigsäure 38 g (0P40 Mol)
Natriumhydroxyd 52 g (0^80 Mol)
Ansäuern des basischen Reaktionsgeraischs erhält man 28^5 g
{71 %) 2-Chlor~>niethylphenoxyessigsäure vom F β 184 bis 1856C0
Analyse: CgHgClO5
berechnets C 53,88 H 4,52 Cl 17,67 %
gefunden: 54„22 4,39 17,15 % - '
Die Herstellung des acylierten Produkts ist in Tabelle TZ als
Beispiel 64 beschrieben.
3d
909841/1S87
'■■BAD· ORlGWAL
Die folgenden Beispiele be??chreiben die Herstellung anderer
mit einem gesättigten Acylrest substituierter Fhenoxyessigsäuren
(VIl) durch verschiedenste MethodenΛ die nicht notwendigerweise
in den cbigen Reaktionsschemata einbezogen sind.
Stufe A_i Herstellung von ^-Hydroxy 4-»buftyrylphenoxyesslgsäure
ψ Das obige Produkt wird naoh praktisch dem gleichen Verfahren,
das in Beispiel 22 beschrieben isfy unter Verwendung der folgen*
den Substanzen erhalten ■,
m-Methoxyphenoxyessigsaure 8O(,6 g (0^4424 Mol)
Sclwefelkohlenstoff 500 ml
Butyrylchlorid 58 „71 ε (Of551 Kol)
gepulvertes Aluminiurachlorid 191;08 g (1
Das obige Verfahren liefert 15/6 g (15 %) einer gelben wachsartigen
Festsubstanz vom Kpn - = I97 bis 1990Cr Eine Redeo'sillation
ergibt ein Material vom KpQ 1Q « 20J .bis 204°C. Weitere
!^kristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Cyclohexan
liefert 3-Hydroxy-4-butyrylphenoxyessigsäure in Form einer
v/eissen kristallinen Festsubstanz vom P χ= 120 bis 1210C.
09841/1587
BAD
Stufe Bs Herstellung von 3 41ekhoxy~4~but;7ryl phenoxyessigsäure
mU einer Lösung von 10P9 g (0„Q458 Mol) 34iydroxy'4--outyryl~
phenoxyessigsäure in 100 ml Viasser mit einem Gehalt von kP0 g
(0-1 Mol) HatrluGihydroxyd werden 5^78 g (0sc458 Mol) Methylsulfat
innerhalb von 15 Minuten bei einer Temperatur von 25
bis 280C unter Rühren zugegeben. Die Temperatur wird auf 50eC
erhöht P und die Reaktionslösung wird gleichzeitig mit 8*67 g
(0?0687 Mol) Methylsulfat und einer Lösung von 6f0 g (0,15
ϊ4ο1) Natriurahydroxyd in 35 ml Wasser währand 45 Minuten bsi
einer Temperatur von 50 bis 600C behandelt. Die Reaktionslö-»
sung wird dann unter Rühren weitere 2 Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Die siedende Reaktionslösung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert „ und das gebildete CJl verfestigt sich
nach Abkühleil auf Zimmertemperatur. Man erhalt so 3-Methöxy-
^"butyrylphenoxyessigsäure vom F « 118 bis 1220C in einer Ausbeute von 11 g (95 &) t Nach vier llmkrlstalllsationen aus Benzol
wird das Produkt in Form von weiss en Nadeln vom F = 127 bis
1380C (korrj erhalten.
Analyse s
Analyse s
berechnet* C 61fl89 H 6P39
gefunden: 61,47 6ßk2
gefunden: 61,47 6ßk2
C13H16°5
9O98A1/1689
BAD ORIGINAL
84,f s vOc5 MoI) 2-Chlorpropiophenon werden zu JOO nil rauchender
Salpetersäure (Dichte; 1 ,,5} bei einer Temperatur von 5 bis
100C wiihrend 18 Minuten zugegeben. Kan l&sst das Gerr.isch bei
0 bis 53C 30 Minuten stehen und giesst es dann in Eiswasser»
Das feste Produkt wird aus Zsopropylalkohol unikristallisiert,
!lan erhält 75 S 2~Chlor"5-nifcropropioph3noii vom F = 52 bis
560Co Nach Umkristallisieren aus Isopropylalkohol besitzt das
Produkt einen Schmelzpunkt von 5h bis 560C.
Analyse: C_HgClNQ,
berechnet: C 50,60 K 3*77 N 6.-.5Ö £
ßefundeni 51M *p01 6,62 £
Herstellung von 2"Chlor"^--aminopropiophenon
Eine Lösung von 25t9 g ίθΡ121 Mol) 2~Chlor-5-nitropropio ■
phenon in 60 ml Essigsäure wird zu 240 ml einer 7.fn Salzsäure
lösung ρ in der 100 g Stannoehlorid-dihydrat gelöst sind^. zugesetzt.
Die Lösung wird 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt und dann durch Zugabe von Natriumhydroxyclösung basisch gemach
Das ölige Produkt wird in Äther aufgenommenc und der Äther
wird dann verdampft» !lan erhlilt ein gelbes ölr das 18 £ v;ie^;..
Nach Destillation besitzt das Produkt eir-.en. Siedepunkt bei 0 5
ßj 90984T/1587
BAD
JS
Truck von 1^3 bis
Analyse; C-H-jqCINQ
Analyse; C-H-jqCINQ
berechnet; C 53,86 H 5^9 N 7,-65
gefunden* 59.-.1'O 5.-53 7^
Si
Λ-3-L' g (0;26 Mol) 2-Chlor-5-aniinopropIophenon werden in 192 ml
Wasser und 26 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und mit «
einer Lösung von 17.-9 S \0Ρ2£-Κοΐ) Natrlumnitrit in ^O ml Wasser diazofciert. Das DiazoniuiEgeaiiach wird tropfenweise vrilhrend
j^O Mf.nuten zu einem Gemisch von 3^0 ml In-Schv/efeisäure mit
einem Gehalt von kQ g Cuprisulfat-pentaliydrat und 2?0 ml Toluol
unter Rühren zugegeben, Die Toluolschleht wird dann abgetrennt
und mit einer 5 #igen Natriumhydroxydlösung extrahiert. Durch
Ansäuern füllt ein öliges Produkt aus, das durch Destillation
gereinigt vfird. Man erhlllt 13^0 g 3~ΡΓορ1οηγ1 -4-chlorphenol
vom Kpn - « 135 bis
Herstellung von
3">Propionyl-4"Chlorphenol viird mit Kthylbromacetat nach praktisch
dem gleichen Verfahren^ wie es in Beispiel 23 beschrieben
ista zu 3-Pröpionyl-^~chlorphenoxyessigsä'ure vom F «= 77*5 bis
80,50C alkyliert.
909841/158
BAD ORIGINAL
P'-'\2 Λ -Dimethyl-5-butyrylphenoxy) ''Propionsäure
46 g (0,24 MoI) 2,4-Diraethyl.5-'butyrylphenol werden in 250 ml"
10 #iger Natriumhydroxydlösung gelösttDie Lösung wird zum Sieden
erhitzt, und 180 g (2,4 Mol) ß-Propiolacton werden tropfenweise mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, dass die Lösung
im Sieden gehalten wird. Während der Zugabe wird eine 10 #ige Natriumhydroxydlösung in Anteilen zugegeben, um das Gemisch
ständig alkalisch zu halten. Die Lösung wird abgekühlt und angesäuert, wobei ein Niederschlag erhalten wirdp der in Äther
aufgenommen wird. Das Produkt wird in Natrlumbicarbonatlüsung
extrahiert. Durch Ansäuern dieser Lösung fällt das gewünschte
Produkt aus, das nach Umkristallisieren aus wüssrigem Äthanol 24r5 g 3-(2p4"Pimethyl"5-butyrylphenoxy)-propionsäure vom P »
97,5 bis 99fOcC liefert«
Analyses ci5H 20°4
berechnet: C 68,16 H 7,63 %
gefunden! 68„33 7P63 %
Analyses ci5H 20°4
berechnet: C 68,16 H 7,63 %
gefunden! 68„33 7P63 %
Das obige Produkt wird nach praktisch dem gleichen Verfahren,
3>(o
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BAD ORIGINAL
das in Beispiel 22 beschrieben ist, unter Verwendung der folgenden Bestandteile erhalten: . "
3-Chlorphenoxyesslg3i:ure 17f06 g (0,-1 Hol)
Acetylchlorid 7*85 g (0P125 Mol)
gepulvertes Aluminiurachlorid 43,5 g (Öf325 Hol)
Schwefelkohlenstoff 150 ml
Das erhaltene Produkt wird aus einer Natrlumbicarbonatlösung durch Ansäuern mit Salzsäure wieder ausgefällt, wobei man eine
weisse Pestsubstanz erhält„ die nach Umkristallisieren aus Ben- J
zol 4,94 g 3-Chlor-4"acetylphenoxyessigsäure vom F «107 bis
1090C liefert.
Analyse; C10HqCIO^ ..
berechnet j C 52,53 H 3,97 Cl 1531 %
gefunden; 52329 4P35 15*24 J(S
Eeispj^el
Stufe A; Herstellung^_yon_3--Chlor^4-(^phenylaoryloyl)-phenoxyessigsäure
4,.4 g (0^0193 Mol) der wie in Beispiel ^O beschrieben hergö
stellten J-Gh^r^-acetyrpherloal^e^ll^iure und 24,1 g (0,0193
Hol) Benzaldehyd werden in einem Uemisch von 1f8 g (0p045 MoI
liatriuiTihydroxyd in I60 ml Wasser und 10 ml Äthanol gelöst, I..c
909841/158?
BAD ORIGINAL
Lösung wird 16-Stunden bei 25 bis 3O0C gehalten und angesäuert„
und die abgeschiedene Pestsubstanz wird gesammelt g bei 650C
getrocknet und aus Eenzol kristallisiert. Man erhlilt 1fl2 g
3~Chlor~4-(3~phenylacryloyl)· phenoxyessigsäure vom F » I39 bis
14O°C.
Analyse: CjyH.j,C10^
berechnet? C 64,47 H 4,13 Cl 11,19 Jß
gefunden: 64,09 3p99 10,-97 %
m Stufe Bs Herstellung ,von 2*Chlov-k-(p
phenoxyessigsjlure
24,2 g (OpO76 Mol) 3 -Chlor-4-(3-phenylacryloyl)-phenoxyessigsäure
werden in 275 ml Isopropanol gelöst und in Gegenv.-art von
5 #iger Palladiumkohle bei 260C und 756 mm Druck hydriert, V.'enn
die erforderliche Menge Viasserstoff absorbiert ist, wird cl:\3
Lösung erwärmt und zur Entfernung des Katalysators filtr: ..■>.
der Alkohol wird dann durch Verdampfen entfernt. Das erhulzane
Produkt wird aus Benzol kristallisiert und liefert 14,4 g (59/3 #) 3~Cfrlor-4-(3-phenylpropionyl)-phenoxyessigsäure von
P * 113 bis 115°C.
Analyse: C^„H^cC10^
* berechnets C 64,04 H 4,74 Cl 11,13 %
gefunden? 64,28 4,82 11,110
9 09841/1587
BAD
~S> Chlor-^-[^"(^"Chlorpheiiyl) -propionyl J -phenoxy©
s;;ufe Ai Herstellung von 3 Chlor Ή '.[3· (■Uj
acryloyl!-phenoxyessigsäure
Die obige Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 31f Stufe Ar beschriebenen Verfahren unter Verwendung einer
Uquimolaren Menge 4· Chlorbenzaldehyd anstelle des dort verwen»
daten Benzaldehyds hergestellt „ Man erhält >*Chlor«4--[3~(4» f
ν hlcrphenyl) -aeryioyl j -phenoxyesslgsLf.ure.
Her st ej. lung von 3 »Chlor -4 --»[ 3
propionyl·]-phenoxye s slgsUure
Die in Stufe A erhaltene Verbindung wird nach praktisch dem
gleichen Verfahren, wie es in Beispiel 31, Stufe B4, beschrieben ist, in 3-Chlor-4-[3-(4-chlorphenyl) propyionyl]»phenoxy-.essigsaure
übergeführt.
3--Chlor'h Γ3-(4-propy!phenyl)-propionyl]-phenoxyessigsäur
Stufe As Herstellung von 3-Chlor« 2!'[3-{^-propylpher.yl)-
acryloyll'-phenoxyessigsäure
Die obige Verbindung wird praktisch rmoh dem gleichen Verfoh.-enf
33
909841/1587
BAD ORIGINAL
wie es in Beispiel J1P Stufe Af beschrieben istp unter Verwendung einer äquimolaren Menge 4-Propylbenzaldehyd anstelle
des dort verwendeten Benzaldehyds hergestellt« Man erhält ' 3-Chlor-4~[3~(4-propylphenyl)~acryloyl3~phenoxyessigsUure.
. Stufe B: Herstellung yon
propionyl3-phenoxyessigsäure
Die in Stufe A hergestellte Verbindung wird praktisoh in der ~ gleichen Weise, wie sie in Beispiel 31„ Stufe B6 beschrieben
ist, zur 3-Chlor-4-[3-(4-propylphenyl)-propionyl3-phenoxyessigsäure
hydriert.
Beispiel 31-C
>"Chlor-4-[3»(4"inethoxyphenyl) -propionyl ] «phenoxyessigsäure
Stufe As Herstellung -von 3-=Chlor-4«>[3'(4-methylphenyl)-»
acryloyl]-phonoxyessigsSure
Die obige Verbindung wird praktisoh nach dem in Beispiel 31;
Stufe A, beschriebenen Verfahren unter Verwendung einer Uquimolaren
Menge 4-Methoxybenzaldehyd anstelle des dort verwendeten
Benzaldehyds unter Bildung von 3-Chlor»4-[3«(4->raethoxyphenyi^ ·
acryloylj-phenoxyessigsUure hergestellt.
VO .
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Stufe Bs1 Herstellung von 3 ClUor"^[3"(4-niethoxyphenyl)
Die in Stufe A erhaltene Verbindung wird naoh praktisch dem
gleichen Verfahren, wie es in Beispiel 3t, Stufe B* beschrieben
ist, in 3-Chlor-4-[3~(4-methoxyphenyl)~propionyl]-phenoxyessig
säure übergeführt.
3 -Me thy 1-4 ~(4- chi or bu tyry 1) - .^henoxye s s igsäu re
Das obige Produkt wird nach praktisch dem gleichen Verfahren,;
wie es in Beispiel 22 beschrieben. 1st p unter Verwendung der
folgenden Substanzen hergestellt: "
>Methylphenoxyessigsäure 33,2 g (0.-.2 Mol)
4 ChlorbufcyrylChlorid 28*2 g(0r2 Mol}
gepulvertes Aluminiumchlorid 33£2 g (0;25 Mol)
Schwefelkohlenstoff 300 ml
Das erhaltene Produkt wird mit Äther extrahiert, und der Äthax- (
extralct wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,, filtriert und auf einem Dampfbad zur Trockne eingedarapr:.
Üer Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert, föan erhält
3=Methyl-4-(4-chiorbutyryl)-phenoxyessigsäure vom P «* 86,5 bis
8SeC.
-U-
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BAD OfIiGiNAL
| Analyse: C1 | 3 H | -Cl | °4 | H | 5 | ,59 | Cl | 15 | .10 |
| berechnet: | C | 57 | ,67 | 5 | ,76 | 15 | ,09 | ||
| gefunden: | 57 | p52 | |||||||
3 Methyl-4-(4-phenylmercaptobutyryl)"Phenoxyessigsäure
Eine Lösung von 2f2 mi Thiophenol in 50 ml Äthanol mit einem
Gehalt von 1,12 g Kaliumhydroxyd und 2e6 g 4-(4-Chlorbutyryl)-3°methylphenoxyessigsäure
wird auf einem Dampfbad J>Ö Minuten
erhitzt, abgekühlt und in 60 ml Wasser gegossen» Die Lösung wird mit Salzsäure angesäuert.. und das erhaltene öl wird mit
itther extrahiert» Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschent-Uber
Natriumsulfat getrocknet,- filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert
und ergibt 3«Methyl-4-(4-phenylmercaptobutyryl}-phenoxyessigsäure
vom F β 60 bis 620Ce
Analyses cioH20°4S
berechnet: C 66.-20 H 5.84 %
gefunden? 66,18 5»64 %
Analyses cioH20°4S
berechnet: C 66.-20 H 5.84 %
gefunden? 66,18 5»64 %
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BAD ORIGINAL
1483972
Beispiel 33 -A .
^-Mefchyl-^^p^tolylmercaptoacetylphenqxy^esslgsäure
Zu einer gekühlten Lösung von 5*0 g (0p02 Mol) p-Methylthiophenol
in 100 ml Äthanol und 8 ml 20 tigern wKssrlgem Natriumhydroxyd
werden 4,8 g (0r02 WoI) 3-Methyl'^-chloracetylphenoxyessigsäure
zugegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Rück- J
fluss erhitzt, abgekühlt.-, in 150 ml Wasser gegossen t mit Salzsäure
angesäuert und mit Benzol extrahiert, Per Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschenr über Natriumsulfat getrocknete fil- J
triart und eingeengte Durch Kristallisation des Produkts aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther erhält man 3-Methyl-4-p-tolylmercaptoacetylphenoxyessigsäure
vom Pe 117 bis 119°C,
Analyse; C-jgH^OhS ;
berechnets C 65*45 · H 5x^9 S 9„69 &
gefunden: 65,85 5^9 9*65 $
. ι
Beispiel 34 t
Sthyl-3"tnethyl-4-[4-(U'morpholinyl)'-butyryl3-phenoxyacetat- I
hydrochlorid '■
Eine Lösung von 5Λ g (Of.O2 Mol) 3-Methyl*4-(4-chlorbütyr; 1 \. ,
phenoxyessigsUure, hergestellt wie in Beispiel 32 beschrieben.
Und 8c7 g (0,1 Hol) Morpholin in 30 ml Benzol und 50 mg Kalmus;-
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BAD ORIGINAL
jodid wird 24 Stunden unter Rückfluss erhitzte filtriert und
im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird 2 Stunden mit 50 ml 30 #igem alkoholischem Chlorwasserstoff unter Rückfluss erhitzt/, und die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengte
'Wässriges Natriumbicarbonat wird zugegeben, und das Gemisch wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser
gewaschen* über Natriumsulfat getrocknet t filtriert und auf
einem Dampfbad zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus alkoholischem Chlorwasserstoff kristallisiert. Man erhält Äthylfc
5-methyl-4-[4-(4-morpholinyl)-butyryl]-phenoxyacetat·hydrochlorid
vom F « 151,5 bis
Analyse ί C^Hgg
Analyse ί C^Hgg
berechnet! C 59*14 H 7*31 N 3?63
gefunden* 58.92 7*24 3,59
a-C^yChlor^^-butyryiphenoxyj-jithqxyessigsaure
Stufe At HerstellunK / von
Ethanol
120f0 g (Of6o4 Mol) 3*-Chlort1-hydroxybutyrophenon werden zu
einer Lösung von 40,0 g (θρ6θ4 Mol) Kaliumhydroxyd in 250 ml
absolutem Äthanol zugegeben, 48,-0 g (Of6o4 Mol) Äthylenchlor
hydrin werden zu der erhaltenen gelben Lösung zugegeben., und
die Lösung wird in einen mit Glas ausgekleideten Autoklaven
" 909841/1587
BAD ORIGINAL
eingebracht und 6 Stunden bsi 1500C erhitzt, Das gebildete
Natriumchlorid wird durch Filtrieren entfernt,, und das Piltrat
wird bei vermindertem Druck eingedampft e in 100 rol Wasser gegossen
und mit Äther extrahiert» Der Äthsrextrnkt wird dreimal mit Je 60 ml 50 #iger Natriumhydroxydlösung und dann mit
Wasser gewaschen und Über Natriumsulfat getrocknet, Der Äther wird durch Verdampfen entfernt* und der Rückstand wird destilliert,
wobei die bei 0,6 mm Druck bei 156 bis 1700C siedende
Fraktion gesammelt wird. Man erhält 118,5 g 2-(>'Chlor-4-butyrylphenoxy)-äthanol.
\
Stufe Bs Herstellung .Jon 2 * (3-Chlor-;4-butyryl phenoxy) -;
athoxyeaslgsaure
Zu einem Gemisch von Natriumhydrid (53 #ig in Mineralöl?
5*92 gj, 0,-124 Mol) in 100 ml 1 P2-Dimethoxyäthan werden langsam
3OjO g (0,124 Mol) S-^Chlor^butyrylphenoxyV-ii^tanol in 50 ml
11,2"Dimethoxyäthan zugegeben» Das Gemisch wird 1/2 Stunde gerührt, und 20,6 g (0p124 Mol) Äthylbroraacetat werden dann unter
Rühren zugegeben, Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rück" \
fluss erhitzt. Dann wird das 1f2*Diraethoxyathan durch Verdampfen entfernt. 10^O g (Q„"25 Mol) Natriumhydroxyd in 50 ml Wasser
werden zu dem Rückstand zugegeben« und das Gemisch wird auf einem Dampfbad 2P75 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen wird da^ /.i ■
neralöl mit Äther extrahiert, und der Rückstand wird/kona«;. werter Salzsäure angesäuert. Das abgeschiedene öl wird entferr-
- 90984 1/1 SSf
mit V/asser gewaschen* in iither gelöst und mit 10 ^iger Natrium- ■
bl carbon at lösung extrahiert, Die Natriumbicarbonatlösung v/ird
dann angesäuert, das gebildete öl wird mit Äther extrahiert; und
der £therextrakt wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet, Nach Entfernung des Äthers durch Verdampfer!, wird der
Rückstand destilliert „ wobei die bei 0,5 mm Druck bei I90 bis
26O0C siedende Fraktion aufgefangen wird. Man erhält 14,0 g
2(2- Chlor- 4~butyry !phenoxy) ~uthoxyessigsäure«,
Beispiel 35-A
[2- (5-Chlor-4-butyrylphenoxy] - äthylthio]-essigsäure
Stufe A; Herstellung von 2-'-(3-Chlor-4-butyrylphenoxy) äthylchlorld
2«(5 Chlor»4-butyrylphenoxy)'äthanolj, hergestellt wie in Bei
spiel 55^ Stufe A; beschrieben.- wird mit Thionylchlorid in Pyridinlösung
behandelt. Man erhält so 2'(3-Chlor-4-butyrylphan»
oxy)-äthylchlorid.
s Herstcillung von
2-(3-Chlor-4 butyrylphenoxy)-Uthylchlorid wird mit einer wässri
gen alkoholischen Lösung vor* 1 Äquivalent Mercaptoessigsüui's
und 2 Äquivalenten Natriuinhydroxyd erhitzt. Durch Ansäuern r-23
Reaktionsgemischs fällt [2-(j5 Chlor-4-butyrylphenoxy) -äthylf.rlo
■Ρ-
909841/1587
BAD
essigsäure aus.
JlJAethyl- 4« chloracetylphenoxyessigsäure
Das obige Produkt wird nach praktisch dem gleichen Verfahrene
das in Beispiel 22 beschrieben lst„ unter Verwendung der folgenden
Substanzen hergestelltt
5-Methylphenoxyessigsäure 33*3 g (0f2 Mol) ^
Ghloracetylchlorld 22,6 g (0r2 Mol)
gepulvertes Aluminlumohlorld 80 g (0f6 Mol)
Schwefelkohlenstoff 500 ml
Das gebildete feste Produkt wird auf einem Filter gesammelt :
mit Wasser gewaschen t an der Luft getrocknet und aus Benzol um· ,
kristallisiert. Man erhält so J-Methyl-U-chloracetylphenoxy ·
essigsäure vom F = 118 bis 1200C.
Analyse: C^H^CIO^
berechnet: C 5^M H 4,57 Cl I4r6i %
gefunden: 5^68 4f66 Hf45 $>
Eeispiel
*j- Methyl -4 -phenoxyacetylphenoxyessigsäure
Eine Lösung von 2P4 g (0p01 Mol) gemUss Beispiel % hergestell
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BAD ORIGINAL
Gär J-Kethyl^-chloraoetylphanoxyessigsäure und 1,88 g Phenol
in 50 ml V/asser und 4 ml 20 #igem wässrigem Natriumhydroxyd
wird 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und ange=.
"säuert. Das erhaltene Produkt wird aus einem Gemisch von Benzol
und Petroläther kristallisierte Man erhält so jJ-Methyl^-
(phenoxyaoetylphenoxyessigsUure vom F m 145 bis 148°C,
Analyses ^17^16^5
berechneti C 68 „08 H 5*38 # gefundens 68„31 5,57 #
berechneti C 68 „08 H 5*38 # gefundens 68„31 5,57 #
Beispiel 3?-B
^-Methyl^4»benzylmeroaptoaoetylphenoxyessigsä'ure
^-Methyl^4»benzylmeroaptoaoetylphenoxyessigsä'ure
2,4 g gemäss Beispiel j>6 hergestellte 5-Methyl-4-chlorace^ylphenoxyessigsäure
werden zu einer Lösung von 2f5 ml Eenzyl^ercaptan
in 50 ml Äthanol und 4 ml 20 tigern wässrigem Natriumhydroxyd
zugegeben und 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt P in 100 ral Wasser gegossen* mit Sal23äure
angesäuert und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt.wird
mit Wasser gewaschen F über Natriumsulfat getrocknet«, filtriert ■
und eingeengt. Durch Umkristallisieren des so erhaltenen Produkts aus einem Gemisch von Benzol urfd Petroläther erhält man 3-Kethyl-4-benzylmercaptoacetylphenoxyessigsäure
vom P » 74 bis 750Cc
ifS
-ρ
Analyses CjoK^gO^S
berechnet j S 9.-71 % gefunden=- S 9;OO je
λ. A^}jL·
2-ii einer Lösung von 16^6 g (0P1 Mol) 3~Methylphenoxyessigsäure
und 10.-0 s (0,1 Mol) Bernsteinsäureanhydrid in 100 ml Schwefelkohlenstoff
und 50 ml Nltrobenzolp die bei 50°C gehalten wird t. ä
ν;erden 60 g (0^44 Mol) Aluminiuraohlorid in Anteilen innerhalb
50 Minuten zugegeben. Man lässt das Reaktionsgemisch 2 bis 3
Tage bei Zimmertemperatur stehen. Das Lösungsmittel wird Gi-...
atdekantiertp und die zurückbleibende Pestsubstanz wird zu el.
iiorn Gemisch von Eis und Salzsäure gegeben, Die Festsurstanz
-.".rd auf einem Filter gesammelt, in BicarbonatlÖsung gelöst
und wit Äther extrahiert. Die BicarbonatlÖsung wird■angesäuert *
und das Produkt wird aus Wasser umkristallisiert« Man erhält 1β;5 S 3*Methyl-4-(;5~earboxypropionyl)-phenoxyessigsäure vom
_■■ = ".60 bis 163°C. *
H 5,-30
| Analyse: ( | ;13HH | l°6 | ,64 |
| berechnet! | C | 58 | P^O |
| gefunden; | 58 | ||
Andere mit gesättigtem Acyl substituierte Phenoxyalkansäuren
H3
909841/1587
Bad
(VII; und mit gesättigtem Acyl substituierte Pheny!mercaptoalkar.öiureru
die als Zwischenprodukte bei dor Herstellung der
erfii äungsgemässen neuen Verbindungen hergestellt wurdenp sind
in den Tabellen XX bis Ti angegeben,
LLj Produkte in den Tabellen 3CI und III sind nach praktisch
dem gleichen Verfahren p wie es in Beispiel 22 beschrieben istp
mit der Ausnahme hergestellt,,, dass äqulmolare Mengen der
Phenoxyallcansäure (Vl) oder der Phenylmercaptoalkansäure (VIa)
fc anstelle der in Beispiel 22 verwendeten 3-Chlorphenoxyessig-
* 2
säure und äqulmolare Mengen des Acylhalogenlds; R CHpCOCl.-
v;ie es in den Tabellen angegeben istp anstelle des in Eeispiel
22 verwendeten Propionylchlorids verwendet v/erden. In den meisten Fällen ist die als Ausganssmaterial verwendete Pnenoxy«
alkansäure oder Phenylmercaptoalkansäure eine bekannte Verbindung, In einigen Fällenp in denen dies nicht zutrifft ist in
-Oalte 2 Jeder Tabelle das Beispiel, das die Hertstellung des
Produkts beschreibtp angegeben, Die Endprodukte (VII^ sind in
jeder Tabelle durch den Schmelz- oder Siedepunkt und Elementar-
* analyse für·diejenigen Produkte, die gereinigt wurden.? identifiziert. Es sei bemerkt, dass die Reste R2. R5 S R^p R5- R6
und B in den Ausgangsmaterialien (VI und VIa'. 3ich unverändert
in den Endprodukten (VII) befinden und in den Tabellen.angegeben sind»
50
* 909841/1587
BAD ORIGINAL
L j
-O-B CO0K + R2CH0CODl 4- AICl 4- CS ρ —·^ R-CKgCO- {' '■) 0 .B CO3H -<|
R-BeI-/. Herste!- - * ' — ^HH^L
■■■spiel Ii3ttg 'öer , ■ ., '■ ■ ■ . . . . Analyse
:; S^ R3 R* R5 R6 B RS teST ■ ^έΚΕ>; Äor- C H O1"
η Eeispiel _™__ mel ^__
^
Cl H H H «CKP^· «*~ 69 147-148 C11H1-ClO4 ber, ^- Hh ;?· r? Π:- 6-
^ 39 H H H H " CH^CHp- 66 137-139 C19K1^ ■ ber, g'|? | ^
HFHH'" " 67 131,5-153,5 nicht gereinigt
K Cl H H B n 51 89-90 C10K1-ClO2. ber. 56f1c'5.iC I7 3
Cl Cl E K n " 77 110-111 C^K-gCl^ ber. 4o ^
nicht gareir.igt
| Cl | H | Cl | H | η |
| H | Br | H | H | K |
| H | J | H | H | η |
| CH5 | H | H | H | η |
| 77 | 110-111 | 78 |
| 63 | Tf | -87 |
| 30 | 86- | 86 |
| 83 |
12154 bet; - ^.?6 4.3? ·*ό :_■ ■ .-C13H15JO4
'her. Ji .Λ0 3;76 J.^.
C15H15O4 ber; 66,08 6Jg
Tabelle ?"" f
Bei- Herstelspiel lung der Phenoxy · alkan™
säure in Beispiel .Endprodukt
Analyse
ΪΓ B Empiri··
Ausbeu- P (Kp) sehe
te % aC Formel
te % aC Formel
Ci
47 48 49 50
co J
S 55
55 56 57 58
20
H H -CH,
CH,. H H " 3
H CH5 H *
H H CH5 n
CH5 "
It
CH5CH2-
" CH5 CH5 CH5 n
CH5 H
H C2H5 HH" Λ
- H CH5 H " B
CE5 Cl H H n CH5(CH2),
E 03 H H B "
65-66,5
87-88
87-88
5!
84 125*8 127
63 119"120
82 128-129 „5
95 109,5-112
C14H1S°4
C15K2O°4
65 83-86
bere 66 p08 64.83
gefo 65,42 7.09
bar, 67^18 7/25
67,74 7,^'
67;18 7v25
bsr0 67pi8 7,25
gef. 67,03 7/29
ber. 68*16 7.63
gef, 67,98 7,42
ber c 68 ρ 16 7 c. 63
gef ,· 68,15 7!o86
nicht analysiert
64 [
bei 0,2 mm
96 100-101*5
94 91-92p5
37 82,5 82*5
94 91-92p5
37 82,5 82*5
C121K1OO1, bsr, 67,18 7,25
n 18 4 gef. 67,11 7.33
ο 67,18 7t25
. 67,13 7,27
C16H22O4 ber, 69.04 7.|T
0-,BLcClOuber. 57,67 5,59
be»T· ST nfl R KM 1'
gef. 57p71 5/0 1:
CO CO CO
labeiik· ZT {P'ortsetzu.-pr%
Bei- Eerstel-
spiel iutiS der
Phenoxy™
Endprodukt
R-
R6 B
säure in
Beispiel
Beispiel
Ausbeu- P (Kp) sehe
te Jg 0C Formel
te Jg 0C Formel
H ■ Ci
26
H H H
K H Cl H
Cl Cl Cl
Cl Cl
H H H
H H H H
E Cl H H Cl H
H Cl H
H H
H -CH2- (CH3),
H "■ CH3(CH2)3-
H ·
H H H H
107-108
88-89
-CH2-
CF CH,
• (CH3) 2CHCK2
102,5-10J
82,5-8**
95-97
95-97
91-93
89,5-90
J *
ClO,
C111H11-FA
107,5-108,5 C15H17ClO4
118-118,5. C16H19ClO4
118-118,5. C16H19ClO4
gef.
ber.
gef.
gef.
ber.
gef,
gef,
bero
gef,
ber=
gef.
gef.
ber,
gefo
gefo
57*68 5p58 13,10
59,05 6,02 12" Λ5
59,05 5,76 12,20
60,30 6.Λ0 11,.87
60^60 6.52.11v7o
56,15 5.13 13,81
55,76 5,2ε 13,Hs
57*67 5,?8 13,10
57.:ζ?- 5,78 13,10
57,6γ 5,58
51M 5,77
ber ο 55*26 4,97 fFs1SA,73'
55,50 4,91 (Fs'S,6?
ber. 59,05 6s02
gef» 58,-81 6f08
beru 60/, Ί 5*-?8 11, "
gef„ 6C7.2 6..01 .11,?...·
berc 61,83 6,16 11,41
gef. 61,79 6^36 11^27
Tabe' Ic IT (Fortο jtz
Eei~ Herste1~
spiel lung der Phenoxyalkansäure in Beispiel Endprodukt
| r5 | R* | R5 | H6 | B |
| H | CH5 | H | H | -CB2- |
| I» | H2)^J | H | H | It |
| H | Cl* | H | H | η |
| H | Cl | H | H | "(CH2)2 |
Ausbeu- P (Kp)
te # 0C
te # 0C
Empiri
sehe
Formel
co
co
OO
69
70
70
71
72
72
180-182
116-118
nicht gereinigt
91.7-95 C12H.
ter. 65*^5 5,81
gel"» 65,18 5,55
ber. 68.68 6„92 gef, 68.Λ9 o,&5
ber., 56..15 5,Ϊ1
gef- 56.51 5,^
V2.3 !Trimethylersgruppe
CD CO CO
Tal« j lic I"? i
-S-B-CO2H + R2CH2COCl + AlCl, + CS2 >
R2CH2CO J
S-B C0gE
g Bel- Her-D spiel stel-O
lung der
Phenyl-
toaikansäure in Beispiel
Endprodukt
Analyse
R5 R4 R5 R6 B R2 Aus- F (Kp)
bsute 0C Empirische
Formel
Formel
C H
(TI OO
21
H Cl K H -CHg- GH,-
E CH3- HH"
27
Cl1 K H -(CHg)2
89-91*5
C11H11ClO^S ber. 51,05 ^^9
p gef. 51*02 4,55
1O^S bar. 60-48 5,92
* -gef. 60,47 5.84
bero 52*84 4P8O
8 5 co
CO Ca> CD
1 »■ ■
1193972
'X" ■
ViV -.tere mit gesättigtem Acyl substituierte Phsr.oxyesEi^säuren
-.Y.I) die al3 Zwischenprodukte für die Herstellung cer er«
:?:*.:'; gdui^ssemiissen neuen Verbindungen hergestellt, wurden, sind "
in Tabelle IV angegeben. Die in tabelle IV angeführten Produkr
te werdan naoh praktisch der gleichen Reaktion f w^e sie in
hergestellt
Eoispiel 23 beschrieben istf mit der Ausnahme** äass'das in Tamile
IV angegebene Acylphenol (IV) in liquimolarer Menge anstelle
des in Eeispiel 23 verwendeten 3v'Propionylpher;cls ver-
M wendet x^ird.In Spalte 2 ist das EGispielangegebenP das die Kerstel·
lung des in jedem Beispiel verwendeten Aoj&phenols beschreibt P
und die als Endprodukte erhaltenen mit gesättigtem Acyl substituierten Phenoxyessigsäuren (VTI) sind durch Schmelzpunkte
und Elementaranalyse identifiziert. Es sei bemerkt f dass die
Reste R2 r R^, R1, R^ und R in den Ausgangsmaterialien (IV)
sich unverändert in den Endprodukten finden und in der Tabelle
IV angegeben sind.
909841/1587
BAD
S3
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CVJ
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VO
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CO
Tabelle TV ι Fort SetzungN.
Bsi- Herst.
spiel eUAoylphenols
In Bei« spiel
R-
Stellung
von
Aus-
beu · F 0C
te £
Endprodukt
Empi rische
Forme1
Forme1
Analyse
Gl
85"
2-Cl 3-Cl 5-H 6-K
,
- 147-1*8
ber. 55P66 5ρ26 20,5*
gef. 56,25 5*18 20,55
3-Cl 5-K 6- H
(ΓV 7^0 117-118
ber. 6"!,^ ,
gef. 6^79 6^0
CO CO
K)
S3
ItU .η 'i^bslle V angegebsnen sit gesättigtera Acyl substituierten
iv..·:- .--xyi-Ilcarisäuren, (VIi,>
v/erden nach praktisch den gleichen Verfanran.,wie
es in Eeispiel 21I- beschrieben ist ,mit der Ausnahme
h-r^steHt, dass eine äquimolare Menge des in Tabelle V.angegebenen
Äcylphenols IV anstelle des in Eeispiel 24 verwendeten
2:-Chlor-1*! -hydroxybutyrophenons und eine üqüimolare Menge des
in Tabelle V angegebenen Halogencarboxylats^Br-BCOgCgH-., anstelle
des in Beispiel 2h verwendeten Äthyl-a-brombutyrats verv:endet
werdenc In Spalte-2 der Tabelle ist Jeweils das Beispiel enge- J
führt, das die Herstellung des in jedem Beispiel verwendeten
Ac-yipheno.ls (IV) beschreibt (falls kein Beispiel angegeben ist,
ist das Acylphenol eine bekannte Verbindung), und die als Endprodukte
erhaltenen Acylphenoxyalkansäuren (VII) sind durch Schmelzpunkt und Elementaranalyse identifiziert. Es sei bemerkt,
dass die Reste RC P R^, R p R , R und B in den Ausgangsmaterialien
sich unverändert in den als Endprodukte erhaltener- Aeyl~
p'r;-.oxyaikarisUuren (VIl) wiederfinden und in der Tabelle V identifiziert sind· \
SS
909841/1S87
BAD ORlQJNAL
Vy-OH + BrECO2CgH^ -f C
R^CK2CO- //
R r
1—4
Bei«
spiel
Herst. des Acylphenols in Beispiel
- 0
R5 R6 VII
Endprodukt
Analyse
B R'
Ausbaute
C/Ί
Empirische
Formel
Formel
Cl
| co | |
| O | |
| (O | |
| CD | |
| 03 | 'S» |
| ^» | OI |
| σ | co |
| S | |
| ο | |
| ζ |
13 10
NO2 CH- H H
CH2- C2H5- 53
bsr. 55^51
gef. 55,69
,
H Cl H H CH--CH-CK, "
-CH-
Κ~+ Η Η 68-69
106-108
106-108
ber. P3 gef ο 60,59
C16H20O4 ber. 69,5^ 7,30
20 4 gef, 69,28 7,19
(N.s5>6o;
11^71 ;
+ Das Endprodukt ist 2„3-Tetramethylen-ft-butyrylphenoxyessigsäure.
Die Reaktion erfolgte in Gegenv;art von Natriumisopropylat.
CO CO CO
IS5
D:.e in Tabelle VI angegebenen* mit gesättigtem Acyl substituierten
Phenoxyessigsäure** (VIIC) werden nach praktisch dem gleichen Verfahren* wie es in Beispiel 25 beschrieben ist, mit der
Ausnahme hergestellt„ dass eine äquimolare Menge des in Tabelle VI angegebenen Acylphenols (IV) anstelle des in Beispiel 25
verwendeten 39 P5f -Dichlor-»^8-hydroxybutyropherions verwendet
wird» In Spalte 2 der Tabelle VI ist die Herstellung des in Jedem
Beispiel verwendeten Apylphenols (IV) angeführt (falls kein Beispiel angegeben ist„ ist das Acylphenol eine bekannte
I Verbindung) P und die als Endprodukte erhaltenen Acylphenoxy- ^
essigsauren (VII)* sind durch Schmelzpunkt und» falls sie gereinigt
wurden* durch Elementar analyse identifiziert. Es sei
bemerkt ρ dass die Reste R , R*^ R'p R-* und R in den Ausgangsmaterialien
sich unverändert in den Endprodukten (VIl) finden und in Tabelle VI angegeben sind.
-μ-
O
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| CU | IO |
| ΙΛ | ZiJ |
| tu | O |
| O | |
νό
in
CU
VO VO
ιη
909841/158
BAD
D:U- folgenden Beispiele 96 bis 184 beschreiben die Hersι2llung
von neuen B Aminoacylphenoxy-' und ß-Aminoacylphenyl-- ,
rnsrcaptoderivaten von Monocarbonsäureverbindungen (VIII) gemilss
d^r Erfindung,, Selbstverständlich sind die nachfolgend
beschriebenen Produkte Beispiele für die neuen erfindungs~
genossen Produkte t ohne dass die Erfindung auf diese besonderen beschriebenen Verbindungen beschränkt wlLre* Die Erfindung
schliesst vielmehr auch andere c unter den angegebenen
E&relch fallende Verbindungen ein.- ä
:.jjh Ip.T- tAsJ. Z f.Jü j. ην; thy larQi.QOjneth.^1 ^
In einen 100 ml -Rundkolben t der mit einem für die Anwendung
von ab und zu erfolgendem Absaugen geeigneten Auslassrohr ausgestattet ist, wird ein inniges Gemisch von 5,->12 g fO-02
Hol) >-Chlor-4--butyrylphcr.c::yessisi3a>ure 'aus Beispiel 38) t
0.-7 ß iOi.022 Mol) Paraformaldehyd, 1 r78 g (0r02 Mol) Dimethylaiiiin-'hydroohloridund
^Tropfen Essigsäure auf einem Dampfbad etwa 1,5 Stunden erhitzt, während welcher Zeit etwa
fünf- oder sechsmal Absaugen für etv/a 1 -minütige Intervalle
angewendet wird. Nach Abkühlen wird das Produkt durch Ve:·
reiben des Reaktionsgemische mit Aceton isoliert. Die gsbil
dete weisse Festsubstanz wird aus Acetonitril und dann aus
909841/1587
Isopropylallfcohol kristallisiert. Man erhält >-Chlor l»«[2-(dinathylaminomethyl)-butyrylj
- phenoxyessigsäure· hydrochlorid
vom ? « 127 bis 1290C=
"Analyse; C15H20ClNO4-KCl
"Analyse; C15H20ClNO4-KCl
berechnet: C 51M H 6P04 Cl 20,25 £
, Gefundens 51 ,-32 5r90 20,-19 g
-propionyl]~phenoxyessig-
ε au r ft Jh yärgohlorid
3,-04 g (0p01 Mol) 3-Chlor-^-'phenylacetylphenoxyesöig3äüre
• aus Beispiel 86'; und 1 rS? g (0,,022 Mol) Piperidin v.-erder. in
30 ml Methanol gelöst,, und 1 ;3 ml 37 ^iger Formaldehyd \-:er&sn
zugegeben ο Das Gemisch vdrä 1 Stunde bei einer Temperatur von
etwa 25 bis 3O0C gehalten.- dann 20 Minuten gekocht, abgekühlt.-mit
V/asser verdünnt und mit Salzsäure angesäuert. Man erhält
so 3-Chlor-4-[2-phenyl"3~(1-piperidyl)-propionyl]-phenoxyessigsäure
-hydrochlorid.
3 TrIfluormethyl'4>
[2--(dimethylamlnoniethyl)-butyryl]·»phenoxyessigsäure "hydrochlorid
■ j. ^e-^jg.^·!^^,von 3'"1'rifluorreethyl-4-bromphenyilallyläther
909841/1587
BAD
12;05 s (0,05 Mol) ^-Trlfluorasthyl-^-bro.splionol in
in Methanol werden zu eir.ar Lösung, von 2f8i g (0.-05 KoI"
Kaliumhydroxyd in 55 ml 85 tigern Methanol zugegeben, Da3 Lösungsmittel wird dann verdampft p und der Rückstand wird in
30 cO. Glykoldlmethyläther gelöst, 6r05 g (0f05 Mol) Allylbrorr.id
werden zugegeben,·, und das Gemisch wird dann 11/2
Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Kaliumbromid wird durch
Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel verdampft, Der
Rückstand wird destilliertp wobei man 10^5 S >-Trifluorir,ethyl~ J
4-bromphenylallyläther vom Kp^ * 780C erhält,
Analyse? C1-HgBrF3O
berechnetj C 42,73 H 2,87 % gefunden? 42,19 ,3,21"JS
berechnetj C 42,73 H 2,87 % gefunden? 42,19 ,3,21"JS
^»(' 1 -hydroxy-
Zu 2p6o g (0f14 Mol) Magnesiumspänen in 150 ml Äbher werden
20 g (0i0712 Mol) 3-Trifluormethyl-4-bromphenylallylather zugegeben» Die Reaktion wird in Gang gebracht und fortschreitend
gehalten, indem langsam 12*4 g (0f0712 Mol) Äthylenbromid
zugegeben werden« Nachdem das Magnesium aufgebraucht
istp werden 5*12 g (0,0712 Mol) Butyraldehyd zugegeben, \xr.z
das Gemisch wird 1 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt» Dann
wird das Reaktionsgemische durch Zugabe zu einer gesättigter*
Ammoniumchloridlösung hydrolysiert. Das Produkt wird mit Äther
BAD ORIGINA
909841/1587
RIGINAL ' 9 Q '
extrahiert,, und der Ktherextrakt wird über Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert,,
wobei man Π c eines Öls vom Kp0 -, = 70 bis 1020C erhält,
Das 7*92 g wiegende öl wlrcl auf eine k- cm Säule von Alumini-·
umoxyd (350 g) gebracht und mit Eenzol eluiert,- bis das abflieosenöe
Benzol keine gelöste Substanz mehr enthält„ Dieser
Abfluss wird verworfen, Das Produkt wird dann mit einem Gemisch von Eensol und Äther (2 : 1) und anschließend mit einem
Gemisch von Benzol und Äther (1 : 2) eluiert, bis der
W Abfluss keine gelöste Substanz mehr enthält. Die vereinigten
Eenzol-Äther-Eluate v/erden eingedampft. Man crhl'l" 5.-5 £
^-ii 'hydroxybutyl)-phenylallyläthe2l ?
Analyses οΐ4ΗΐγΡ3Ο2
berechnete C 61,51" H 6^25 P 20,-78 %
gefunden! 61-79 6P26 2OS18 %
Stufe Q%_ H^sfcellunsj^oji^^^ifjU^ranethy^^^^
5*3 g (0e0193 Mol) dar in Stufe B hergestellten Verbindung
werden in 50 ml Aceton gelöst und bei 0eC (Innentensparitur'
gehalten, während eine Lösung von 5f86 g (0.0J>6 Mol)
Chromtrioxyd in einem Gemisch von 10 ml Wasser und 3.-26 ml
Schwefelsäure langsam unter Rühren zugegeben wird. Nash
909841/1587
BAD
ν;fiterem 2*ßtündigem Rühren wird das Gemisch mit kaltc-.ii
V.asser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherex'crekt
wird"mit Wasser gewaschent über Natriumsulfat getrocknet und
eingedampft* Man erhält se kf$ Q eines Öls,- das nach Destillation bei Ο) mm Druck reinen J-Trifluorjr.ethyl-^i- butyrylplisnylallyläther
liefert.
Analyses CW'*15F 3°2
berechnet; C 61, 76 H 5/55 £
Cefundenί ' 61t7& 5^63 £
Analyses CW'*15F 3°2
berechnet; C 61, 76 H 5/55 £
Cefundenί ' 61t7& 5^63 £
~Jbu^^
31 g
4 Λ s (OrOtS Mol) p--Trifluorffiethyl'-4~butyrylphenylällyl~
tither und 1 g Natriumbicarbonat werden zu 80 ml Aceton zusegebenf
und das Gemisch wird bei -100C (innentemperatur)
gehalten^ v/äivrend 8,-5^- S (0,-05^ Mol) Kaiiumpenrtau^anat lang-G-IKi
zugegeben werden» Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt
und mit V/asser verdünnt^ und Snlwefeidioxyd wird durch das
Gemisch geleitetP bis eine farblose Lösung erhalten ist; Das
Produkt wird dann mit Äther extrahiert,- die Ätheriösun£ wird
mit 5 ?iiger IJatriumhydroxydlösung extrahiert P und .der basische
Extrakt wird abgekühltf mit laa-SalzsUure ai'igesauert
und erneut mit Kther extrahiert, Der Ktherextrakt v/ird dann
getrocknet und eingedampft- und der erhaltene Rückstand .-.'.rc
aus Benzol kristallisiert. Man erhält 1 r5 g 5-Trifluonr.!;·.-:,;'!·
90 9841/158
BAD ORIGINAL
4--butyrylphenoxyessigsäure vom F = 96 bis 970C1
Analyses C^H^P^O^
berechnet g C 53*79 H ^,51 F 19*6>#
gefundens 55.98 4„62 20„00 #
Stufe Es Herstellung von >*Trifluonaethyl*4-[2«(dimethyl-
amlnomethyl)-butyrylphenoxyessigsaure-hydroGhlorld
Ein Kolben der in Beispiel 96 beschrlebennen Art wird mit
^ den folgenden Substanzen beschickt %
>-Trifluormethyl~*~butyryl~
phenoxyessigsäure 1 g (0p00J* Mol)
Paraformaldehyd 0,12 S (0,00* 'Mol)
Dlmethylamin-hydrochlorid 0*298 g (0,0036 M.il'·
Essigsäure - 6 Tropfen
Das Gemisch wird auf einem Dampfbad unter ab und zu erfolgen
dem Absaugen 2 Stunden erhitzte wobei man 3-Trifluormethyl-
*'-[2-(dimothylaminomethyl) -toutyryl j-phenoxyessigsäure-hy«
drochlorid erhält; ρ = 105 bis 1280C.
Andere ß"Aminoacyrphenoxyalkansäuren(VXIl) und andere ß»Aminoacylphenylmercaptoalkansäuren
gemäss der Erfindung werden
nach praktisch dem gleichen Verfahren,* wie es in Beispiel 96
beschrieben ist, hergestellt. Zwar wird in den meisten Fällen
909841/158
BAD ORIGINAL
die Reaktion unter von Zeit zu Zelt erfolgendem Absaugen
durchgeführt p doch ist es in einigen Fällen nicht wesentlicht
so zu verfahren f und das Produkt wird nach Erhitzen des Reaktionsgemischs
zwischen 90 und 10O0C- bis eine Probe des
Reaktionsgeraischs praktisch in Wasser vollständig löslich
istρ gebildete
Die erfindungsgemäsaen neuen Verbindungen s dia in den folgenden Tabellen angegeben sind, v/erden nach praktisch dem gleichen
Verfahrenp wie es oben beschrieben ist- unter Verven- %
dung des' gleichen MolverhUltnisses der ReaktioziCkoKiponten,
wie es in Beispiel 96 verwendet wird, hergestellt» Mehrere
Tabellen v/erden zur Beschreibung der erfindungsgemUssen neuen
Produkte verwendet, um die Darstellung der varschiedenen
Arten von Produkten^ die die Erfindung erläutern,- zu verein
fachen» In jedem Falle gibt die Tabelle die verwendete Acylphenoxyalkansäure
(VIl) oder Acylphenylmereaptoalkansiiure
sowie das Beispiel., in dem ihre Herstellung, beschrieben ist.,
an, Die Tabelle gibt auch die Arain-Reaktionskomponente so- Jj
wie das bei dem ersten Verreiben des Reaktionsprodukts verwendete Lösungsmittel an. Die bei der Isolierung und Reinigung
des Endprodukts verwendeten Kristallisationsmittel sind· ebenfalls in den Tabellen angegeben sowie die Schmelz - punkte
und Analysen für die Produkte, die gereinigt wurden» Die Reste R2 P R5 P R*p.R5 e R6 P B, Y und. Y1, soweit sie in Bc=
909841/1587
Bad owgjnal
bracht kor'snen-, sind in clan "abellen angegeben =· £3 r.e.i. be
aierkt, d/iss die Roste F/\-. R^1- R 9 Έ?p ifi, B,- Y und L'1 in
den Aus/janssmaterialleri uilori Uiiverändert in dan Produkten
viieder finden o
909841/1587
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. R5 R6 B AUS·-
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Formel
Formel
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.110 . 48
111 49
112 50
113 51
114 52
115 53
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182-18445&Jl1 ci6H2-N0i·
120-126a'e
178,5-'
C1^H
b3r0 58,2β 7.33 4,25
gef, 58,62 7,11 '4.H
nicht analysiert bor. 59,3s 7,6'r '!· ,07
176;,5-178p!
186„5 188t5a
186„5 188t5a
- HC-I
.iici"
3,8?
• KCl
nicht gereinigt
nicht gereinigt
ber, 59:.38 7.-62. 4,07
ger.,· 59,22 7,37 3,99
bar. 59,38 7,62 4-„07
gei". 59.27 7,5:· θΓ~
p5 185,5-187,5s*5· C-cH.JO, bor, 6θ,4θ 7 .8·; 3.9^
■Ltn-t Gex - O0.,0/ ,· tu·- β.O"
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" HCl
nicht gereinigt
nicht gereinigt
nicht gereinigt
bar- §1,30 S, 1;· 3..7Ϊ
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Herst „
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% 0
% 0
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Formel
118 56 (CH,)2CH~ H CH,- H -CH2-CgH5
119 27
120 * 57
121 58
1^ 122 59
»Ö 123 60
m 124 61. ο
125 90
126 62
127 63
H CH3O-H
CH,- Cl H 5
H l! H "
H H
H H
Cl H H " CH3(CH0)
nicht gereinigt
nicht gereinigt
17U5- C1^H09ClNO1, her. 52,75 6,36
172,5a'S . k§x f eef. 55,65 6,04
nicht gereinigt ■ '
Cl H
- 60 I67-169J
^I ber. 57,73 6/tf
; KC1. eef, 57. ·':·? 6./57
12Q
Cl H
H HO2CCH2O- HH"
C 2 H5~
«)^- 55 146- Λ u ci8H26C1N04 ber 3f.
i48P5a· - ECl ßefo 55,
(ur.korr.)
nicht «»r«ipieri:
4 ber 3f.1O 6,9^
ECl ßefo 55,01 6.65
Cl H
Cl H
H -CH- CH5
CiL- 25
nicht gereinigt
V;8 „ . C1 ^H,,
159ej|d l6
159ej|d l6
ber. f> 75 6. >Λ 3 S
52,87 6.64
18.06 17".64
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Herst. von
Tabelle V'.'.l 'Fortsetzung)
' Endprodukt
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Bei- ΫΪΪ ift , ·. c £ ο Aus~ Empiri ·
spiel Bei- R; R^ Rp R° B IT beu~ F (Kp) sehe
spiel te % 0C Formel CHN Cl
148 37-B H CH*- H H -CH0- ff N^-CK9-S- nicht gereinigt
2 \ V v"2
149 33 H HH- ,// \>
.-S-,CH2I2 16iäi C22H27^S ber^ 6o M 6M ^ .jc;
Ιθ£ί ' » KCl gel'· 61,02 6,.9S 2,84
ISO 69 H rt HH " H 16O C111H1CNO, ber. 55.72 6«68 4,64
I51 35 H Cl H H (CHg)2-O-CK2 1C2H5 nicht gereinigt
C0 , ,
ο 153 70 -(CH0),- ^ HH." M 170- C1CH0-NO2. fcer. 6o,75 7 <>?$
«o ->
171 ,.5 . fisii Ecf. 60,45 7.Ö5
OO χ
4S*
«O1 ++
§ co 2p3-Trlraethylengruppa
Pussnoten
a verrieben mit Äther
b aus Methanol kristallisiert
c aus Isopropylalkohol und aus Äthanol kristallisiert
d aus einem Äthanol-Aceton-Gemisch kristallisiert
e mit Aceton verrieben
f aus Isopropylalkohol und aus Acetonitril kristallisiert
g aus einem Gemisch von Isopropylalkohol und Äther M
kristallisiert -
h aus einem Gemisch von Methanol und Äther kristallisiert
i aus einem Gemisch von Äthanol und Äther kristallisiert
j in heissem Aceton digeriert
k aus Acetonitril kristallisiert
1 mit Isopropylalkohol verrieben
m mit heissem Athylaoetat verrieben
+++ diese Verbindung 1st Äthyl«3-=methyl-4-[2-d!methylamino-
methyl-4"(4-morpholinyl)-butyryl]«phenoxyacetat 1
diese Gruppe ist Äthylenthlomethylen* -(CHg)2-S-CH2-
ÖO9841/15Ö7
BAD ORIGINAL
Tabelle VIII-
Paraformaldehyd
-A-B-COOK + YY3NH=HCl · Essigsäure
R2CKCO
yCH«
•s. c 2.
•s. c 2.
J. K -HCl
-A-B-COOH
R5R'6 VIII
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H 4-Cl H H
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Stellung der Acy Ι
Α B
Aus
bau
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bau
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·:· Endprodukt
Analyse
P
°C
°C
Esnpiri-
sehe
Formel
C H-N Cl
Ö -CH0-.3
O " .3
O " 5
• CH«x"° CH-c CH-
N • . ο
1^-. . 1521
nicht, gereinigt
(CH0),-CH0. 48 162- nicht gereinigt
d >^ .; 6i
C2H-*. CH, CH, 76 85
O -C2H4- 5 "
O -CH2- 2 "
O -^v- 2
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nicht gereinigt
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spiel spiel R-*
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B gruppe
167 34 2-Η 3™CH, 5-H.6-H O -CH9- 4 & H W(CH0J0* CH, CH, nicht gereinigt
68 42 2*C1 3-Cl 9+h' 6·Ή
4 C9H,.-
-(CH0)^CH5, Ausbeute g 85
Empirische
Formeis C.
Formeis C.
136β*
1 ÜS
Cl
Analyse
berechnet 50,93 5*73 3*29 23 SO&
gefunden 50,6s 5,89 5Ρ«δ S5,C6
CO CO
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CS
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•«09841/1687
BAD ORIGINAL
1483972
D:.ö folgenden Eslspiele beschreiben die Herstellung von typischen ß-Arainoacylphenoxybenzofcsüureverbindüngen als Ξ;3ΐΕρ1ε1βΛ
eile ebenfalls im Ecre:lch ύατ vorliegenden Erfindung liegen«
V/lihr-and die S-ÄirdnoacylpheiioxybensoesUureverbir.dunßGn nach praktisch dem gleichen Verfahren, wie es In Beispiel 9β beschrieben
■ist, hergestellt werden,- v/erden, die Aoylphcnoxybensoe^,MurenP die
dB '-,Mischen- bzw, Ausgangsprcdukte in dieser Stufe verwendet
\<-ΛΤά37ϊ, nach Verfahren hergestelltt die sich von den -bei der
Herstellung der AcylphenoxyalkansHurer. angewendeten unterscheiden.
Die für die Herstellung von Ac^lphenoxybenzoeaauren anpass·=
baren Vorfahren sind In den folgenden Beispielen beschrieben ur.d können bei der'Herstellung anderer Verbindungen dieser Art,
die im Bereich der vorliegenden Erfindung liegenp angewendet
•erdenc Diese Verfahren können im allgemeinen für die Herstellung
der entsprechenden AcylpiienylBiercaptQbenzoesäureverbindungen
ebenfalls angepasst werden«
TF9
4 >3 Chlor-4-£2~(c.iraethylaißInoiBethyl) il^ithl^
4 >3 Chlor-4-£2~(c.iraethylaißInoiBethyl) il^ithl^
benso&süure 'hydrochlorid
tUXe Ar HsxgfcgllungjüronKthjvl Ji z
i •*'5
18 g (OfIO Hol) 5"Chlor-4«propIonylphönol werden in 50 ml
S3
BAD
1?β§ g. {0.,ϋ'8 g«£tf
Werden äügesetsfcp Kenn des Mafcriurvi
ßai ftfeäkfciofisgeiri-ißöh, wird' äam '4 Stürid-eii ünli? Hüife
^'-ie'öm liaferiumh^röxyä "und WaSgir geWiäs'chisiVp
iiitit irifHä gÜ^Sfeisi^fc fed äü ^ihsft B
¥iiü # a |
und AiisSüörÜ mit; konzentrierter iäJJMure wird
P4StsfiBit8ä2 irMifc#it,Jdie nacü fekrlstallisieifefi Mis Üne^
misch ^ori Ifchaiiöi und Wasser 4*1 g (90 ^) 4«-(
i vom F & 153 ^is 155Ö€
87
BAD OBlGlNAL
Aralyse: C1^H1^O^Cl
berechnetί C 63*95 H 4,70
■gefunden: 64S18 4-91
Stufe Ci Herstellung von
methyl)-propionyl]-plienoxyrne^ylj-bsnsoea^ur
hydrochloric*
Das obige Produkt wird nach praktisch dem gleichen Verfahren;
wie es in Beispiel 96 beschrieben Ist,"rait der Ausnahme herge=·
stellt, dass die nachfolgend .abgeführten liaterialier. 1/2 Stun
de bei 120 bis 1300C erhitzt werden, '
4- (3=Chlor«4-propionylphenoxymethyl) ■-.
benzoesäure 5.-0 g (0?01β Mol)
Paraformaldehyd " 2,0 g {OpOJO Mol)
Dimethylamin°hydroöhlorld 2,5 g (0,032 Mol)
Beispiel 180
4-W-Chlor-4"[2-(diBiethylaroinomethyl)-butyryl3-phenoxyinethyl|
4-W-Chlor-4"[2-(diBiethylaroinomethyl)-butyryl3-phenoxyinethyl|
Stufe A; Herstellung von 4^Chlorinethylbenzonltril
100 g (Oe854 Mol) p-Tolunitril werden In einen Dreihalbkolben
eingebracht, der mit einen? Gaseinlass-luslassrohr. Rührer unc
90984i/tS87
BAD ORIGINAL
Thermometer ausgestattet ist. Es wird mit den Rühren "besonnenP
mid das Nitril wird auf 120 bis 1300C erhitzt. Chlorras Λ/iri in
die Flüssigkeit mit massiger Geschwindigkeit eingal-^icet - und
dia Reaktion wird durch eins Glühlarr.pa aktiviert - Lii.· %u£--'"i
wird fortgesetzt ρ bis das Nitril 30 g des Gasis aufsenorrr.sr.
hat (etwa 2 Stunden). Man lässt das Material ü'csr X^cht ar. der
Luft stehen, worauf sich eine kristalline X^ae bildet- Diese
wird zweimal mit Äthanol gewaschen und an der Luft gströsknc-t,
Durch Einengen der ÄthanOllösung auf die Keifte ihres Volur-sns
erhält man 73<Λ g (57 %) 4«Chlori?.ethylb3n2oni'ur;.l vor.: ? = 75
bis 770C.
Stufe Bj Kersteilung- Υ°]}_Λ~^-l-^^^
25 g {Opi64 iiol) ^-Chlormet-hyj.berizonitril werden mit 500
konzentrierter Salzsäure 14 Stunden unter Rückfluss erhitzt
und gerührt. Nach Abkühlen wird eine Festsubstanz erhalten« die durch Filtrieren abgetrennt und in einem Exsiccator getrock=
net wird» Man erhält 26r6 g (94,5 %) 4~Chlors:eihyibenzoesEure
vom F = 202 bis 2030C.
Stufe C: Herstellung yon
• 2öff6 g (0Ρ15β Mol) 4-ChlormethylbenzoesUure werden in 225 sil
absolutem Äthanol gelöst und in einem Vierhalskolben, der mit Gaseinleitungsrohr, Thermometer s Rührer, Rückflusskühler und
Trockenrohr ausgestattet istP auf 60°C erhitzt, Es v.-lrd ßsit d
909841/1587.
fluss
Ethanol in &
Ethanol in &
setJPoekfi«i.
ι Ü> Ba i -ΐί
öbigi
in "l
fc &ei It) its ,
stehen
;€n., ir.it g-
i%# '€&% feel §fi feil
ia i'cuf
wendet w^fäto, tifii
in f β
SAD
b) die Benzoesäure dann nit Diethylamin-4i;ydrochlGrid nach
dem in Stufe C von.Beispiel 179 beschriebenen Verfahrer, un
ter. Bildung von 4-l>-Chloi*-4-r2-(dimethylaminomethyl)-bu« .
. tyryll-phenoxyniethyl'l^benzoesäure-hydrochlorid
wird.
wird.
Al Kerstellung_von Jyg thyl^ifbromfne thgl)
t 5 g (0*68 Hol) J-HcthylbcrxSoylclilor-iä v.erdsn in sinen ¥ierhai'skolbenf
der mit einem Rührer» Rückflusskühler;» iTOckenrohr.
Thermometer und Tropf trichter ausgestattet ist, ein= gebracht und auf 18O°C erhitzt. Es wird mit dein Rühren begonnen;
die Temperatur wird bsi 13O°C gehalten, und 110 g (0,-69 KoI)
Brom werden tropfenweise, innerhalb 1 Stunde zugegeben. Das Gemisch wird dann weitere 1X5 Stunden bei 18O°C gerührt und
schliesslioh abgekühlt..Unter weiterem Rühren werden 67 elL Methanol zu dem Gemisch tropfenweise innerhalb 1 Stunde «ugegeben,
Dann wird das Gemisch destilliert^ um das reine Produkt 2ü erhalten* das beim Stehen kristallisiert. Man erhält so 79 g
(50 %) Methyl-Xbrommathyl) -benzoat vom Kpg = 1^6 bis 157°C.
Si
909841/1587
Stufe Bs Herstellung von >v3 -Chlor-4~[2~(dlmethylaminosiethyl) butyryl
j^phenox^ethyl^benzoesäure-hydrochlorid .
Das obige Produkt wird nach praktisch den. gleichen Verfahren*
wie sie in Beispiel 179.·» Stufe A-C* beschrieben sind,- hergestelltindem
. ,.
a) das in Stufe A verwendete Phenol und Esnzoat durch Uquimolare
Mengen >"Chlor-4~butyrylphenol bzw» Kethyl<--3~(broin~
methyl)-benzoat ersetzt werden<■ wobei man in 40 ^isa^ Ausbeute Methyl-5-{3"Chlor-4-butyrylphenoxyinethyl}''ben3bat in j*
Form eines Öls erhalt, das bei 0pJ mm Druck bei 2SO bis 2210C
destilliert/
b) dieser Ester nach der in Stufe B von Beispiel 1?6 beschrie=
benen. Methode hydrolysiert wird, um in 77 ^iger Ausbeute
'3-(5-ChIOr-2I-but^ylphenoxymethyl}-benzoesäure vom F β 132
bis 1j5J5>5eC zu ergeben, und dann . ^- ■
c) die Benzoesäureverbindung mit Dimethylamin«hydrochlorid
nach dem in Stufe C von Beispiel 179 beschriebenen Verfahren
unter Bildung von 3«->>-Chlor-4**[2-(diraethylaiiiinomethyl)- |
butyryl3-phenoxymetliyl\ -benzoesäure-hydrochlorid umgesetzt
wird. ' "'■
BAD
w3thyl«i).-./5"ehlor-4-[2=-(dim8thylan}inoni3thyl.· -butyral,, -phenoxy«·
rjethyl -j --benzoat ■ hyarochlorid
Stufe A: Herstellung von Methyl-2-i'brorngisthyl)-c^n^c:.t
Ό5 2 ^"0.-845 fiol) 2-!=*ethylbenzoylehlcrici v/srdsn In s^r.en Yierhals
kolben,-, der tilt"einem RührerP HückflusskUhlsr; Trookenrohr;
Tropf trichter und Ther-jhonieter äusgestactet ist; eingebracht und
auf 1850C erhitzt. Es wird mit dem Rühren, besonnen, und. "141 g
(0p882 Mol) Brom werden tropfenweise innerhalb 1-5 Stunden zugegeben» Die lösung; wird eine weitere Sturde bei 18OCG gerührt
und abkühlen ge la 3 sen" a .84-5 ml Methanol v/erden innerhalb von
Ts5 Stunden tropfenweise zugegebsnpund die.erhaltene dunkle
Lösung wird in Sthei* aufgenorsnen; mit gesättigtem Natriumcarbonat
und V/asser gewasohen und setrocknat, Dsr Itther wird, im Vakuum ohne Anwehdung von Wärme verdampft s wobei nan 189 S (95 ί»)
Methyl~2-(bronmiethyl)°benzoat erhält. -'-"■
Stufe 3? Herstellung von Methyl--2-^3=chloL'>-ii^r2-(din:ethylainino-roethyl)
*butyrj'-l]-phenoxyir.ethyli "benzoat- hydrochlorid
Das obige Produkt wird nach praktisch den Gleiche»?-; Verfahren a
wie sie in Beispiel 179^ Stufen A und C5 beschrieben sind, hergestellt* indem
9Q
909041/1589
BAD OfSiGJNAL
SI
a.- das in Stufe A verwendete Phenol miu Bsnzoat öurch
molare Rennen 3~Ghlor~A-butyrylphsnol OaVi5 HetjhyI-2" (brom- . methyl)-bensoat ersetzt v/erden* um in 75 ifcißer Ausfceute Methyl 2-{3-chlor-il--'butyrylpheiioxyinethyl;-beni5oat vom P = 82 "ois
zu ergeben^und dann
molare Rennen 3~Ghlor~A-butyrylphsnol OaVi5 HetjhyI-2" (brom- . methyl)-bensoat ersetzt v/erden* um in 75 ifcißer Ausfceute Methyl 2-{3-chlor-il--'butyrylpheiioxyinethyl;-beni5oat vom P = 82 "ois
zu ergeben^und dann
bi der Ester mit Dimethyleiiniri'hydrochlorid. na,ch desi :iri Eel- Λ
spiel 179,, Stufe C* beschriebenen Verfahren.wnter.Biläuag von
Methyl»2-* 5* chlor -4-[2- (diRethylaminomethyi) ·
oxymathyl{-b8nzoat-hydroQhlorid umgesetzt wird* . ... ,.
oxymathyl{-b8nzoat-hydroQhlorid umgesetzt wird* . ... ,.
3b i spiel _ 183 ■■■·.. .. ..·■.· ...;.. ν .^
4«>5 =Ghlor-4 [2-(dtmethylaminomethyl)»butyryl3~phenoxy<-
benzoesäure "
Stufe Aj. Herste llung von A^-- (^'^hlorphsnoxy)-j^get ophgogn
16.-2 g (0^.125 Kol) 5 Chlorphenol umi S^ ,g .(0.,1[25-MoI) festes....--;.,·■
Kaliumhydroxyd vrerden zusammengebracht und /2 Stunden auf 150°C :
unter Wasserstrahlvakuum erhitzt« 2f>
g (0,Λί*5 Mol) 4 «Broiaacetophenon
und 0£2 -g.Kupferpulyer 'als ,Kafeiilysator werden zugegeben?, '
und das Qemisch wird 23 Stunden auf tgp.bis £00°C erhitzt-. Kc-sh
Abkühlen wird das Realctioiisgemiscii Mt einer Miscliüfj; von Ktr.er
und 5 & Natrlumhydroxyd extrahiert * Cie Kthersehiaht wird abgetrennt,
mit 5 tigern Natriiirahydroxyd und Wasser gewaschen^, ge«
trocknet und zu einem öl eingedampft. Das Öl wird bei 150 bis
trocknet und zu einem öl eingedampft. Das Öl wird bei 150 bis
SA
.3?-:.? 909841/1587
BAD
ϊ6$*ΰ bei 03 mrc Druck destilliert* und das erhaltehe Produkt
wird erneut bei 162 bis 164OC bei 2 ram Drück destilliert, viobei
man 9 g (29 #) 4'-(^ChlorpherioXy)-acetophenon örhEit* das in
?orm- seines Semicarbazone bsi 165 bis 166 .-50G schmilzt«
Stufe _ 33?." J^rsJ;edlUjng^o£^
5 g (0-020 Hol) 4}~(3--Chlarp]ier:oxy5 acetophenon werden in einer":
Losung von 9^75 g (0Γ0β2 Mol) Kaliumpennanganat in 40 ml 1Ö
Natriümhydroxyd suspendiert und auf einem Dampfbad unter
3 Stünden erhitzt= Das Acetophenon löst sich; tirid iiangandioxyd
fällt aus. Das Überschüssige Psraanganat wird mit JO ^igefii
öerstoffpeföxyd reduziert,, und das Mangandioxid v/ird dtiroh
filtrieren entferntβ Die erhaltene klare Uiöüng wird rtit
zentrierter Salzsäure ängesgtiert und ergibt eine v/eisse
substanz, die nach Üriikristeiilisieren aus einem Gerdisch
und Wasser 4 g (80 Jf) 4-(>Chlorphenoxy)-benzoesätii1#
? * 135 bis 1360G liefert..
Analyse ι C-j .,KqO^CI
Analyse ι C-j .,KqO^CI
bsrechneti C 62;79 K 3f65 %
gefunden? 62.-65 5*79 %
.-.-'IS: or
Stufe^ Cj^ Herstellung von Methyl4^(^chlorphenoxy)-beytggat
16 g (0,065 Mol) 4-(3"nhlorphenoxy)-benzoesäü.re werden in 100 inj
wasserfreiem Methanol mit einer Spur trockenem Chlorwasserstoff
24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Volumen des Methanols
92,
:
BAD ORIGINAL
wird auf etwa 25 nil herabgesetzt δ und 100 ml Wasser werden zu»
gegeben» Das Gemisch wird mit Äther extrahiert* mit gesättigtem
Natriurabicarbonat und Wasser gewaschen* getrocknet und zu einem
öl eingedampft» Das öl wird destilliert, wobei es ein Produkt^
das bei 159 bis 162°C bei 0p1 mm Druck siedet^ln einer Ausbeute
von 14 g (84 #) liefert. Das Produkt ist Methyl-4-(>-chlorphenoxy)-benzoatο
.
Stufe D? Herstellung m von Methyl '■4-(3
benzoat · M
20 g (OpO76 Mol) Methyl-4-{3=ohlorphenoxy)-bensoat und 8,-6 g
(0^080 Mol) Butyrylchlorld· werden in einem DrelV.'.älsrundkolben gemischt, der mit einem Rührer,, Rückflusskühler und Tr-oukenronr
und einem Gooch-Zugaberohr, in das zuvor 32 g (0.-.250 Mol) Aluminiumchlorid
eingebracht worden warens ausgestattet ist« Es
wird begonnen ρ kräftig zu rühren s und das Gemisch wird gelinde
auf einem Dampfbad erwärmt. Das Aluminiumchlorid wird langsam in kleinen Anteilen innerhalb 1/2 Stunde zugegeben= Es wird
weiter gerührt, und das Gemisch wird auf einem Dampfbad 3 Stunden erhitzt und dann unter fortgesetztem Rühren abkühlen ge- "
lassen. 300 g zerstossenes Eis werden zugegeben, wonach 150 ml
10 £lge Salzsäure tropfenweise innerhalb 1/2 Stunde zugesetzt
werden, wobei das Gemisch wieder auf einem Dampfbad erhitzt wird. Das Gemisch wird dann mit Äther extrahiert 9 mit 5 tigern
Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen* getrocknet und zu einem
* 9ÖS041/188?
BADCWfGiNAL 1 ,■-_-
öl eingedampft* das bei 0>3 ram Druck bei I98 bis 2020G destillierte
Man erhält so 13 g (52 $) Kethyl-4"(>chlor=4~butyryl~
phenoxy)-benzoat.
'Stufe Εϊ Herstellung von 4-}3-Chlor-4-[2"{din3ethylaininoiriethyl}-butyryl
j -phenoxy {-benzoesäure-hydrochlorid
Das obige Produkt wird nach praktisch dem gleichen Verfahren^
wie es in Beispiel 179,- Stufen B und Cp beschrieben ist* hergestellt,
indem
a) das oben erhaltene Benzoat nach dem in Stufe B von Eeispiel
179 beschriebenen Verfahren hydrolysiert wird; wobei
man in 61 #iger Ausbeute 4-(^-Chlor-^-butyrylphenoxy)-benzoe=
säure vom P= 122 bis 123°G erhältc und dann
b) diese Benzoesäure mit Dirrtethyiamin-hydrochlorid nach dem
in Stufe C von Beispiel 179 beschriebenen Verfahren unter
Bildung von 4-p-Chlor-4-[2~(diraethylaminomethyl)-butyryljphenoxy<-benzoesäure-hydroehlorld
umgesetzt wirdc
2-p-Chlor-4-[2«(dimethylaminomethyl) -butyryl J-phenoxy|-
benzoesaure^hydrochlorid
Stufe Ai Herstellung von Methyl-2-(3«-chlorphenoxy) -benzoat
64 g (0,50 Mol) m-Chlorphenol, 50 g (0fi25 Mol) o-Brombenzoesäure,
90984Τ/Ί587
BAD
14§§§?2
^BO MoIJ ICailumiiydrOxyä-'tihä i§ g fesiällisöhe^
vepraischi ürrti auf eiäenr'Öäfepfisäd tintör V.'ä^sef
kuum 5 Stunden erhitzte Das Gemisch Wird in 5 #igeffi
droxyd aufgenommene filtriert und enge^äusrt. Das gebildete öl
'wird in Äther auf genommen" j.' In 'gesättigtes IJatriüisiäiea^bonät &£«*
träniert und angesäuert^v/qbei si6h^ tin :,JU.bildet* Das Öl wird
in nther auf genommen * getrocknet und eiriigedampTto Das mrückbleibende
Öl .wird in 200 föl äbSöliltfeK Meithanofl gelöititind gasförmiger * trockener Chlorwasserstoff MlM 1 Mifttltö laii^ düföh- n
geleitetβ Sann wird die lasting l8 Stünden unter HÜckflUSS öi*
ztf. und das Volüraen des iJÖätingsffiittils wird "a'ttf -"efcftö 16'0 iai ·
vennindei't* JOÖ ml Wää§#i*; ^ref«ieil 'itliigebin/ Ufid'das''Ueisieeti"'
wird mit Ätfaei* eicti'äliief'fc p mit ty^iysa iiafcTima&rb&nak ima"
ser gewaschen^. getfööknet'-\mdt.'-M^äitiQÜ' öl 'tingerfaföpft-ö :Bsi
wird destilliert ρ tilxd άίύ UHte? O^ npi ftPUGlt bei 1JD IiI
siedende- Fraktion lief ©ft 2$t§ g ^(45 j£).
Stufe Bi Hgritelluii^ ry#n ^
■■■■■■•■- -^ ; ■" ■·'·■ : :-"·': : ; ·.-■·■■ ·;·- j
19 ε (θίθ?3 Mol) ß
(Of.O73 Mol·} Biityrylehlörid imram ih @in#n ßreihaiskolfeeti ilhgebrachtf
der mit einerfl Hilhfers Tröökenröiir und ÖOößh-^ugsbe^hr
ausgestattet ista Es wird alt äeäs RÜhrin begonnen e Und das Gemisch wird"auf einem Dampfbad erwärmt4 während 29 g,
-^' 909841/1587
BAD OFIiGlNAL
™ (26
Aluminiumchlorid in kleinen Anteilen innerhalb 1/2 Stunde
durch das Qooch-Rohr zugegeben werden. Das Gemisch wird auf.
einem Dampfbad 24 Stunden gerührt und erhitzt, abgekühlt und
mit 100g Eis und 100 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Das * Gemisch wird eine weitere halbe Stunde auf einem Dampfbad erhitzt
und dann abgekühlt. Es scheidet sich ein Ol ab, das in
Äther aufgenommen P mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Wasser
gewaschen ρ getrocknet und zu einem Öl eingedampft wird t das bei
0,2 mm Druck bei Vf& bis 1800G destilliert. Man erholt 6>2 g
Stufe C? Herstellung von
Dieses Produkt wird praktisch nash den gleiclien Verfife©», wie
sie in Beispiel T79* Stufen 1 tM4 G, beschrieben sincOp hergestellt, indem
a) das Methyl-2-(3-cßlor-4-bAityrylphenoxy)-benzoa*t nach dem
Jk in Stufe B von Beispiel 1T9 besehffiebenen
siert wird, wobei mm in 70 Jlfeger Ausbeute g^C^
„ die
b) mit Dirnethylaanija-hpd^oiehS©!?^ nach der im Stu#e? C V!©üi Bei
spiel T79 beschi?lebi©&e» Mietiiödle unter Bildung vom gv
hydro ehlorid umge?set3i.t wird» "
BAD OfilGiNAL
Es sei darauf hingewiesen., dass die Dosierung der neuen er- ' ·
findungsgeraäss erhältlichen Verbindungen innerhalb eines wei*»
ten Bereichs Je nach dem Alter und dem Gewicht des zu behandelnden
Patienten« dem zu behandelnden besonderen Leiden und der relativen Wirksamkeit des gewählten diuretischen Mittels
schwanken kann* Hie tägliche Gesamtdosis liegt innerhalb des Bereichs
von 25 bis 2000 mg, die in über den Tag verteilten Dosen
verabreicht werden« Aus diesem Grund können Tabletten, Pillen,
Kapseln und dgl., die beispielsweise 25 bis 500 mg Wirkbestandteil
enthalten t für die symptomatische Einstellung der Dosierung A
für den jeweiligen Patienten hergestellt werden. Diese Dosierungen
liegen weit unter der toxischen Dosis der erfindungsgemässen Verbindungen.
Da jede der erf indungsgeraässen Verbindungen in eine Dosierungsforra
gebrauht werden kann» die der in den folgenden Beispielen
beschriebenen iihnlich ist, oder in andere Dosierungsforraen, die sich für orale oder parenterale Verabreichung eignen und nach
allgemein bekannten Arbeitsweisen zubereitet werden können? wer- f
den im folgenden #mr einige wenige Beispiele zur Veranschauli- '
chung der Herstellung von typischen Dosierungsformen wiedergegeben. '
909841/1587
BAD ORIGINAL
Trooken^gefüllte Kapsefeimlt eiften^ Gehalt von 50 mg aktivem
Bestandteil Je Kapsel
Je Kapsel
3-Chlor-4-[2-(d imethylaminomethyl)-
butyryl]-phenoxyessigsäure-hydrochlorid
(aus Beispiel 96) 50 reg
Lactose 174 "
Magnesiumstearat 1 "
225 mg
Kapselgrösse Nr. 2
Das 3"Chlor-4-[2-(dimethylaminoinethyl)"butyryl]-phenoxyessigsäure-hydrochlorid
wird zu einem Pulver Ni». 60 zerkleinert,
Laofcose und Magnesiumstearat werden dann durch ein Siebtuch
Nr. 60 auf das Pulver aufgebracht, und die vereinigten Bestand' teile werden 10 Minuten gemischt und dann in trockene Gelatinekapseln Nr. 2 gefüllt.
Laofcose und Magnesiumstearat werden dann durch ein Siebtuch
Nr. 60 auf das Pulver aufgebracht, und die vereinigten Bestand' teile werden 10 Minuten gemischt und dann in trockene Gelatinekapseln Nr. 2 gefüllt.
Ähnlich trocken-gefüllte Kapseln können durch Ersatz des aktiven
Bestandteils des obigen Beispiels durch irgendeine der anderen erfindungsgemässen neuen Verbindungen hergestellt werden.
909841/1587
BAD
3S 14S3.972
von 10 mg aktlyem Bestandteil Je.ml, der Zusammensetzung
.1e ml
2C. >BiehIar-4~{>«Ci -piperidyl
me thyl} -bitfcyryl l-phenoxyessig
saure-hycirGchlcrld
| to | ,0 | mg+ |
| 1 | *Q | H |
| 1 | η | |
| 9 | *Q | η |
| O | >5 | ml |
| ad 1 | .0 | η |
Benzylalkohol
Sorbitlö%ösg F.S.P. Wasser zur Injektion
Sorbitlö%ösg F.S.P. Wasser zur Injektion
+ kann ohne BBeinfluss\ins des allgemeinen
Verfahrens variiert werden«
Hinv?else zur Herstellung, von,JTOO|_ml_ täer Zusammensetzung
Polysorbate 80 (Polyoxyäthylensorbitcanmonooleat) f Natriumcitrat
und Benzylalkohol werden in etwa ^Q ml Wasser zur Iniektlon
gelSsfe* 2P5-Dichlor-4-[2-(i-piperidymethyl)-butyryl]-phenoxyesstgsaure-hydrochlorid
und eine Menge von Glasperlen . j (5 - 6 mm Burchmesser), die etwa der Hälfte des Volumens der
Flüssigkeit entsprich** werden dwin zugegeben. Das Gerotsieäl '
wird in ejto SefKas gegossen^ Viersehlossen und für 2% Ms MB-Stunden,
auf ein« S@llmüftle gebrseht. Nach Entfernung dies
t fir §T
BAD ORIGINAL
terials aus der RollmUhle wird die Suspension durch eine Nutsche
gegossenρ um die Perlen zu entfernen t und die Perlen werden
dann mit soviel Wasser gespült, dass das Volumen des FiI-trats auf 50 ml gebracht wird. Dann wird die Sorbitlösung zugegeben
und gründlich mit dem Piltrat vermischt„
90Äf 4 i|
BAD
Claims (1)
- F 14 9? 972. 1 19. Dezember 1968Merck & Co., Ina. 8%0 (M 58 886)Patentansprüche1. Verbindungen der allgemeinen FormelR*Cl /ΊΪΤ ^mC^* X-A-B-CQOHR^-CH -C CH9/γund ihren Säureadditionssalzen, in welcher bedeuten A Sauerstoff oder Schwefel,E niedriges Alkylen«R Wasserstoff, niedriges Alkyl oder Phenyliaercftpto-niedrigalkyl,Β?» R , R^, R Waasei'ijtoff, Halogen oder niedriges Alkyl» ZMeI der Reste R*^ bis R , wenn sie an benachbarten C-Atomen des Eenzolilnge stehen, gemeinsam Trlmethylen oder Tetramethylen.,Y, Y1 niedriges Alkyl undY und Y zusammen alt den Stickstoffatom, mit de« sie verknöpft gim, Piperidino.* 101 -909841/15871OZ_ . ,2. 2,3-Dichlor-4~^S- {dimethylaminomethyl) =butyryl7-pheno;xy~ eselgsSure-hydroohlorid»5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gem&sa Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass »an in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen FormelR2-CH2-C0in der A, B und R bis R die obigen Bedeutungen haben, mit dem Salz eines sekundären Amins der allgemeinen Formelin der Y und Y die obigen Bedeutungen haben« und Form» aldehyd oder Paraforsnaldehyd umsetzt und gegebenenfalls da· erhaltene Säureadditionssalz in die freie Säure Überführt.. Arzneimittelwirketoff, enthaltend eine Verbindung gemüse Ansprüchen 1 und 2.- 102 -909841/1587BAD ORIGINAL
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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