PL130386B1 - Process for preparing novel derivatives of 1,1,2-triphenyl-propane or-propene - Google Patents
Process for preparing novel derivatives of 1,1,2-triphenyl-propane or-propene Download PDFInfo
- Publication number
- PL130386B1 PL130386B1 PL1980226254A PL22625480A PL130386B1 PL 130386 B1 PL130386 B1 PL 130386B1 PL 1980226254 A PL1980226254 A PL 1980226254A PL 22625480 A PL22625480 A PL 22625480A PL 130386 B1 PL130386 B1 PL 130386B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- group
- reacted
- diphenyl
- Prior art date
Links
- UVGJVHUDMMBHRM-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-Triphenylpropane Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UVGJVHUDMMBHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 91
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 87
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 45
- -1 dimethylaminoethyl Chemical group 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 17
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical group C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 115
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 114
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 64
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 64
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 61
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 36
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 32
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- BRCGOGKJLHHRDS-QURGRASLSA-N 1-(2-bromoethoxy)-4-[(e)-3,3,3-trifluoro-1,2-diphenylprop-1-enyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1/C(C(F)(F)F)=C(C=1C=CC(OCCBr)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 BRCGOGKJLHHRDS-QURGRASLSA-N 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000003635 2-dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001836 utereotrophic effect Effects 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 3
- 125000006016 2-bromoethoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 3
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 3
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 3
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 3
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- VQQBQTCNLRMSKY-UHFFFAOYSA-N (1,1,1-trifluoro-3-phenylpropan-2-yl)benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(F)(F)F)CC1=CC=CC=C1 VQQBQTCNLRMSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRNCYMIXRZYIJU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-azidoethoxy)-4-[3,3,3-trifluoro-2-(4-fluorophenyl)-1-phenylprop-1-enyl]benzene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C(F)(F)F)=C(C=1C=CC(OCCN=[N+]=[N-])=CC=1)C1=CC=CC=C1 WRNCYMIXRZYIJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDTOXWBPTYMOGR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-4-[3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)-2-phenylprop-1-enyl]benzene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(OCCBr)=CC=1)=C(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZDTOXWBPTYMOGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCYDVXGAQPYGJG-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-(3,3,3-trifluoro-2-phenylprop-1-enyl)benzene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C=C(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 XCYDVXGAQPYGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZJRKRQSDZGHEC-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-phenylethanone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C1=CC=CC=C1 KZJRKRQSDZGHEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940087189 2,2,2-trifluoroacetophenone Drugs 0.000 description 2
- 125000000586 2-(4-morpholinyl)ethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000872 2-diethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052774 Proactinium Inorganic materials 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000005335 azido alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- USFRYJRPHFMVBZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 USFRYJRPHFMVBZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000431 corpus luteum hormone Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- CBHDAHHYMRXLIP-UHFFFAOYSA-M (4-fluorophenyl)methyl-triphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(F)=CC=C1C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CBHDAHHYMRXLIP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FFTOUVYEKNGDCM-OWOJBTEDSA-N (e)-1,3,3-trifluoroprop-1-ene Chemical compound F\C=C\C(F)F FFTOUVYEKNGDCM-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ZDQXUBMFYOTLJQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylpropan-2-ylbenzene Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C)CC1=CC=CC=C1 ZDQXUBMFYOTLJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKXXDPOIOWRHNT-QURGRASLSA-N 1-(2-azidoethoxy)-4-[(e)-3,3,3-trifluoro-1,2-diphenylprop-1-enyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1/C(C(F)(F)F)=C(C=1C=CC(OCCN=[N+]=[N-])=CC=1)/C1=CC=CC=C1 RKXXDPOIOWRHNT-QURGRASLSA-N 0.000 description 1
- GSYBRVPTFCDMHZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-4-[3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)-2-phenylpropyl]benzene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(OCCBr)=CC=1)C(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 GSYBRVPTFCDMHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XARMJGRAZKMKBU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-4-[3,3,3-trifluoro-2-(4-fluorophenyl)-1-phenylprop-1-enyl]benzene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C(F)(F)F)=C(C=1C=CC(OCCBr)=CC=1)C1=CC=CC=C1 XARMJGRAZKMKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKXVEYJKZHKLT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-1,1,1-trifluoro-3-phenylpropan-2-yl)-4-fluorobenzene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C(F)(F)F)C(Br)C1=CC=CC=C1 OCKXVEYJKZHKLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPWGGIPIVVOZOE-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-(1,1,1-trifluoro-3-phenylpropan-2-yl)benzene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C(F)(F)F)CC1=CC=CC=C1 QPWGGIPIVVOZOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDCPHMMIAJWHSV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-[1,1,1-trifluoro-3-(4-methoxyphenyl)-3-phenylpropan-2-yl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)C(C(F)(F)F)C1=CC=C(F)C=C1 KDCPHMMIAJWHSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFGFVCRICOEJSC-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-[3,3,3-trifluoro-1-(4-methoxyphenyl)-2-phenylprop-1-enyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)=C(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 CFGFVCRICOEJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUKLMXJAEKXROG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)C(F)(F)F)C=C1 LUKLMXJAEKXROG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLGKOPXKDAPDID-UHFFFAOYSA-N 2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)-1-[2-(trifluoromethyl)phenothiazin-10-yl]ethanone Chemical compound C12=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1C(=O)CN(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 JLGKOPXKDAPDID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHXVDXXARZCVRK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(3,3,3-trifluoro-1,2-diphenylprop-1-enyl)phenoxy]ethylamino]ethanol Chemical compound C1=CC(OCCNCCO)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 MHXVDXXARZCVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJGVEHOZSWTFCV-QURGRASLSA-N 2-[4-[(e)-3,3,3-trifluoro-1,2-diphenylprop-1-enyl]phenoxy]ethanamine Chemical compound C1=CC(OCCN)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(C(F)(F)F)/C1=CC=CC=C1 VJGVEHOZSWTFCV-QURGRASLSA-N 0.000 description 1
- PAPFKQMLZNVGIM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3,3,3-trifluoro-2-(4-fluorophenyl)-1-phenylprop-1-enyl]phenoxy]ethanamine Chemical compound C1=CC(OCCN)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C(C(F)(F)F)C1=CC=C(F)C=C1 PAPFKQMLZNVGIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVYCPZKMBNAFNE-UHFFFAOYSA-N 4-[3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)-2-phenylprop-1-enyl]phenol Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(=C(C1=CC=C(C=C1)O)C1=CC=C(C=C1)F)C(F)(F)F FVYCPZKMBNAFNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORWNRRAPHAFAHZ-UHFFFAOYSA-N CC(NCCOCC1=CC=CC=C1)O Chemical compound CC(NCCOCC1=CC=CC=C1)O ORWNRRAPHAFAHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N azocane Chemical group C1CCCNCCC1 QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003883 azoospermia Diseases 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960003608 clomifene Drugs 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N ethanol;sodium Chemical class [Na].CCO SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 231100000040 eye damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- WNCNUKOFVFRDCT-WCWDXBQESA-N n,n-dimethyl-2-[4-[(e)-3,3,3-trifluoro-1,2-diphenylprop-1-enyl]phenoxy]ethanamine Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(C(F)(F)F)/C1=CC=CC=C1 WNCNUKOFVFRDCT-WCWDXBQESA-N 0.000 description 1
- JWYHVPQNHSQJEJ-XMXXDQCKSA-N n,n-dimethyl-2-[4-[(e)-3,3,3-trifluoro-1,2-diphenylprop-1-enyl]phenoxy]ethanamine;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(C(F)(F)F)/C1=CC=CC=C1 JWYHVPQNHSQJEJ-XMXXDQCKSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000008634 oligospermia Diseases 0.000 description 1
- 230000036616 oligospermia Effects 0.000 description 1
- 231100000528 oligospermia Toxicity 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
- C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
- C07C17/2635—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions involving a phosphorus compound, e.g. Wittig synthesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
- C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
- C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
- C07C17/14—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the side-chain of aromatic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/35—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction
- C07C17/354—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction by hydrogenation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
- C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/001—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain
- C07C37/003—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain by hydrogenation of an unsaturated part
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
- C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B63—SHIPS OR OTHER WATERBORNE VESSELS; RELATED EQUIPMENT
- B63B—SHIPS OR OTHER WATERBORNE VESSELS; EQUIPMENT FOR SHIPPING
- B63B22/00—Buoys
- B63B2022/006—Buoys specially adapted for measuring or watch purposes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B63—SHIPS OR OTHER WATERBORNE VESSELS; RELATED EQUIPMENT
- B63B—SHIPS OR OTHER WATERBORNE VESSELS; EQUIPMENT FOR SHIPPING
- B63B2211/00—Applications
- B63B2211/02—Oceanography
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych l,2,2^trójfenylo-propanu lub -propenu, wykazujacych dzialanie farmakologiczne i uzytecznych jako skladniki preparatów farma¬ ceutycznych.Wiadomo, ze pewne pochodne trójfenyloalkanów posiadaja wlasciwosci estrogenowe [J. Grundy.Chem. Hev. 57, 281 (1957); P.R. Cartner i in.: J. Chem. Soc. 1948, 150; N.P. Buu-Hci i in.: Chim.Ther. 1969, 327; W.J. Middleton i in.: J. Med.Chem. 14, 1193 (1971); opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 712 929]. Analogiczne pochodne posiadajace podstawnik zasadowy przy pierscieniu fenylowym posiadaja w pierwszym rze¬ dzie dzialania antyestrogenowe [D.J. Collins i in.: J. Med. Chem. 14, 952 (1971)]. Dwoma najwazniej¬ szymi reprezentantami tych zwiazków sa l-(4-/2- -dwuetyloaminoetoksy/-fenylo]-l,2-dwufenyIo-2- -chloroetylen (Clomifen) i /Z/-l-[4-/2-dwuimetylo- aminoetoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylobuten-l (Tano- xifen) — patrz P.P.Palopoli i in.: J. Med. Chem. 10, 84 (1966) i CR. Bedforf i in.: Nature 212, 733 (1966). Chociaz oba zwiazki wykazuja aktywnosc antyestrogenowa (estrogeno-antagonistyczna i slaba estrogeno-agonistyczna), to pierwszy z tych zwiaz¬ ków stosowany jest przede wszystkim do wywoly¬ wania owulacji ,[M. Murray i in.: J. Obstet.Gynaec. Br. Commonw. 78, 1108 (1971)] i w lecze¬ niu oligospermii (skape nasienie) [J.F. Potts.: J.Am. Med. Ass. 231, 907 (1975)], natomiast glównym polem stosowania Tamoxifenu jest leczenie nowo¬ tworów sutka {M.P. Cole i in.: Brit. J. Cancer 1971* 270]. Jednak oba zwiazki maja te wade, ze po dluz¬ szym ich stosowaniu wystepuja szkodliwe efekty uboczne, takie jak uszkodzenia oczu [H. J. Silver- man: Am. J. Optom. 49, 335 (1972); L. M. Roch i in.: Arch. Ophtalm. 77, 14 (1967); M. J. Kaiser- -Kupfer i in.: Cancer Treatment Rep. 62, 315 (1978)], uszkodzenia watroby [Martindale: The Extra Pharmacopoeia XXVII. 1392 (1977); The Pharmaceutical Press, Londyn] i choroby zakrzepi- cowe [K. Nevassaari i in.: Lancet, 946 (1978)].Celem sposobu wedlug wynalazku jest znalezie¬ nie nowych zwiazków o aktywnosci doskonalszej od aktywnosci znanych zwiazków, których dziala¬ nie byloby ponadto bardziej specyficzne i wywoly¬ waloby tylko niewielkie, niepozadane dzialanie uboczne. Nowe zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku wykazuja róznorodna aktywnosc 0 wobec ukladu wydzielania wewnetrznego i w zna¬ cznym stopniu hamuja wzrost nowotworów sutka wywolanych 7,12-dwumetylo-benz(a)antracenem.Nowe pochodne 1,1,2-trójfenylo-propanu lub -propenu wytwarzane sposobem wedlug wynalaz- 5 ku okreslone sa wzorem 1, w którym kazdy z pod¬ stawników A i B oznacza atom wodoru albo A i B stanowia razem wiazanie, X i Y, takie same lub rózne, oznaczaja grupe fenylowa ewentualnie po¬ siadajaca w pozycji para taki podstawnik, jak 30 atom chlorowca lub grupa alkoksylowa o 1—6 ato- 10 15 130 3863 mach wegla, Rj oznacza grupe azydoetylowa lub grupe o wzorze 2, w którym kazdy z podstawni¬ ków Ra i R« oznacza niezaleznie atom wodoru, gru¬ pe alkilowa o 1—6 atomach wegla, hydroksyalki- lowa o 2—4 atomach wegla lub chlorowcoalkilowa o 2—4 atomach wegla albo Rj i R8 tworza razem z sasiadujacym z nimi atomem azotu grupe sied- miometylenoiminowa, morfolinowa, N-metylopipe- razynowa, N-/2-hydroksyetylo/-piperazynowa lub guanidynowa, pod warunkiem, ze jezeli A i B stanowia razem wiazanie, a kazdy X i Y oznacza grupe fenylowa, to w przypadku izomerów Z Rx ma inne znaczenie niz grupa dwumetyloaminoety- lowa, dwuetyloaminoetylowa, pdperydynoetylowa lub morfolinoetylowa.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie rów¬ niez stereo!zomery, mieszaniny izomeryczne zwiaz¬ ków o wzorze 1, a (ponadto addycyjne sole kwa¬ sowe zasadowych zwiazków o wzorze 1. Okresle¬ nie „grupa alkilowa" stosowane w niniejszym tek¬ scie samodzielnie lub jako element wiekszego ugru¬ powania, takiego, jak grupa alkoksylowa, azydoal- kilowa, epoksyalkilowa, hydroksyalkilówa lub chlorowcoalkilowa, dotyczy nasyconej alifatycznej grupy weglowodorowej o lancuchu prostym lub rozgalezionym i o 1—6 atomach wegla, korzystnie o 1—4 atomach wegla, takiej jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, Il-rzed.-butylowa, itd., korzystnie grupa metylowa lub etylowa. Okreslenie „chlorowiec" obejmuje wszystkie cztery atomy chlorowców, takie jak atom fluoru, chloru, bromu i jodu.Korzystna podgrupe zwiazków o wzorze 1 sta¬ nowia te, które we wzorze 1 maja podstawniki A i B tworzace razem wiazanie. Korzystne sa równiez te zwiazki o wzorze 1, w którym kazdy z pod¬ stawników A i B oznacza atom wodoru albo ta¬ kie, w których A i B tworza razem wiazanie — X i Y, takie same lub rózne, oznaczaja grupe fe¬ nylowa lub grupe p-metoksyfenylowa, a Rx ozna¬ cza grupe azydoalkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe o wzorze 2, w którym kazdy z podstaw¬ ników R2 i R8 oznacza atom wodoru, grupe alki¬ lowa o 1—4 atomach wegla lub hydroksyalkilówa o 2—4 atomach wegla.Szczególnie korzystnymi reprezentatywnymi zwiazkami o wzorze 1 sa nastepujace pochodne: /E/ /-l,2-dwUfenylo-3,3,3-trójfluoro-l-{4-[2-/4-mety- lopiperazyno/-etoksy]-fenylo}-propen, 1,2-dwufeny- lo-3,3,3-trÓjfluoro-l-{4-[2-/2-hydroksyetyloamino/- -etoksy]-fenylo}-propen, /E/-l-[4-/2-azydoetoksy/- -fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropen i do¬ puszczalne farmaceutycznie addycyjne sole kwaso¬ we tych zwiazków.Zasadowe zwiazki o wzorze 1 tworza kwasowe sole addycyjne z kwasami mineralnymi i organicz¬ nymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, bromowo- dorowy, siarkowy, fosforowy, maleinowy, fumaro¬ wy, mlekowy, metanosulfonowy, p-toluenosulfono- wy, cytrynowy itd. Zwiazki o wzorze 1 moga wy¬ stepowac w postaci róznych izomerów przestrzen¬ nych, takich jak stereoizomery (Z) i (E), izomery treo i erytro itd. Wszystkie te stereoizomery i ich mieszaniny otrzymuje sie sposobem wedlug wy¬ nalazku. 386 4 Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych pochodnych 1,1,2-trójfenylo-prapanu i -propenu o Wzorze 1, w którym A, B, X, Y i Rx maja wyzej podane znaczenie, ich stereoizomerów i mieszanin , izomerycznych oraz addycyjnych soli kwasowych zasadowych zwiazków o wzorze 1 polega.na tym, ze halogenek lub sulfonian fenoksyalkilowy o wzo¬ rze 3, w którym A, B, X i Y maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca lub grupe ^ alkilo- lub arylo-sulfonyloksylowa, poddaje sie re¬ akcji z amina o wzorze R2R8NH, w którym Rj i R3 maja wyzej podane znaczenie, przy czym re¬ akcje prowadzi sie w nadmiarze aminy i/lub w alkoholu jako rozpuszczalniku, w temperaturze 16 wrzenia mieszaniny reakcyjnej, lub z azydkiem -metalu alkalicznego i w razie potrzeby, redukuje sie otrzymana pochodna azydowa i w razie potrze¬ by, z otrzymanej mieszaniny izomerycznej wyod¬ rebnia sie poszczególne stereoizomery i, w razie M potrzeby, zasadowy zwiazek o wzorze 1 przeksztal¬ ca sie w addycyjna sól kwasowa albo uwalnia sie z jego addycyjnej soli kwasowej.Sposób wedlug wynalazku przeprowadza sie ko¬ rzystnie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 3 M ogrzewa sie z amina o wzorze R2RsNH, przy czym reakcje prowadzi sie w nadmiarze aminy i/lub w alkoholu jako rozpuszczalniku w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, w obecnosci srodka wiazacego kwas, takiego jak weglan potasu lub M nadmiar reagenta aminowego, albo zwiazek o wzo¬ rze 3 poddaje sie reakcji z azydkiem metalu alka¬ licznego w dwumetyloformamidzie lub korzystnie w wodnym roztworze 2-metoksyetanolu. W razie potrzeby otrzymana pochodna azydowa redukuje H sie w znany sposób, na przyklad przy uzyciu wo¬ dorku metalu alkalicznego lub wodoru, w obec¬ nosci palladu osadzonego na weglu jako kataliza¬ torze.W wyjsciowym zwiazku o wzorze 3 Z korzyst- ^ nie oznacza atom chlorowca, taki jak atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupe alkilosulfonyloksy- lowa, np. metylosulfonyloksylowa, albo grupe ary- losulfonyloksylowa, np. ewentualnie podstawiona grupe fenylosulfonyloksylowa, taka jak grupa fe- 4| nyiosulfonyloksyIowa, p-toluenosulfonyloksylowa lub p-bromofenylosulfonyloksylbwa.Pojedyncze izomery przestrzenne mozna wyod¬ rebnic z ich mieszanin metodami znanymi per se, takimi jak na przyklad frakcjonowana krystali- M zac^a' Zasadowe zwiazki o wzorze 1 mozna przeksztal¬ cic w ich addycyjne sole kwasowe poddajac te zwiazki reakcji z odpowiednim kwasem w obojet¬ nym rozpuszczalniku. Sposród kwasowych soli ad- 5i dycyjnych korzystne sa sole z dopuszczalnymi far¬ maceutycznie kwasami. Z odpowiednich kwaso¬ wych soli addycyjnych mozna uwolnic zwiazki w postaci zasadowej, dzialajac na te sole mocna za¬ sada. oq Zwiazki wyjsciowe o wzorze 3 sa nowe, a ich wytwarzanie opisane jest szczególowo w przykla¬ dach. Dzialania na uklad wydzielania wewnetrzne¬ go (endokrynologiczny) i hamujace wzrost nowo¬ tworów nowych zwiazków otrzymanych sposobem H wedlug wynalazku wykazano w nastepujacych ba-130 386 6 daniach, w których uzyto wymienione nizej zwiaz¬ ki o w:zorze 1, oznaczone podanymi obok licabami: 3 = (E)-l,2-Dwufenylo-3.3.3-trójfluoro-l {4-[2-/bis- /2-hydroksyetylo/-amino/-etoksy]-fenylo}-pro- pen, 4 = (E)-l,2-Dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-l-{4-[2-/4- metylopiperazyno/-etoksy]-fenylo}-propen, 5 = l-[4-/2-Dwumetyloaminoetoksy/-fenylo]-2-fe- nylo-3,3,3-trójfluoro-l-/4-metoksyfenylo/-pro- pen, 7 =f l,2-Dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-l{4-t2-/2-hydro- ksyetyloamino/etoksy]-fenylo}-propen, 9 = (E)-l,2-Dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-2-[4-/2-piro- lidynoetoksy/-fenyIo]-propen, 10 = (E)-l,2-Dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-l-{4-/2-mor- folinoetoksyj-ienylo]-propen, 11 = (E)-lH[4-/2-Dwuetyloaminoetoksy/-fenylo]-l,2- -dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropen, 12 = (E)-l-|[4-/2-Azydoetoksy/-fenylo]-l,2-dwufeny- lo-3,3,3-trójfluoropropen, 13 = (E)-l,2-Dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-l-{4-(2-/bis- /2-chloroetylo/-amino/etoksy]-fenylo}-propen, 15 = l-Fenylo-2-j[4-metoksyfenylo/-l-f4-/2-dwume- tyloaminoetoksy/-fenylo]-3,3,3-trójfluoropro- pen, 10 15 20 16 = (E)-l,2-Dwufenylo-3,3,3-tr6jfluoro-l-{4-(2-ni- troguanidyno/-etoksy]-fenylo}-propen.Dzialanie antyestrogenowe (przeciwrujowe) okre¬ slano metoda M.J.K. Haerpen i in. [J. Reprod.Rert. 13, 101 (1967)]. Mlodym, 24-dniowym sami¬ com szczurów podawano w ciagu 3 clni 5 yg/kg dziennie oestradiolu. W czwartym dniu zwierzeta zabijano i usuwano im macice, które wazono. Da¬ ne charakteryzujace aktywnosc antyestrogenowa, hamowanie uterotropowego dzialania oestradiolu, niektórych zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku zestawiono w tabeli 1.Aktywnosc antyestrogenowa niektórych zwia¬ zków zestawionych w tabeli 1 osiaga poziom ak¬ tywnosci Clomifenu lub Tamoxifenu przy podawa¬ niu w równorzednych dawkach.Dzialanie estrogenowe (uterotropowe) okreslano wedlug metody R.J. Dorfman [Radocrinology 55, 65 (1954)]. Samicom szczurów w wieku 24 dni po¬ dawano pojedyncza dawke doustna badanych zwiaz¬ ków. W czwartym dniu zwierzeta zabijano, usu¬ wano ich macice i wazono je. Dane charaktery¬ zujace dzialania estrogenowe (uterotropowe) nie¬ których zwiazków wytwarzanych sposobem wed¬ lug wynalazku zestawiono w tabeli 2. Etynylo- Tabela 1 Oznaczenie dzialania antyestrogenowego na mlode szczury plci zenskiej Badany zwiazek Clomifen Tamoxifen 3 4 5 1 7 Dawka mg/kg/dzien 0,1 —37,1 —45,6 ± 6,85 —14 —52,2 ± 6,12 —26,5 ± 2,98 0,2 —55,2 ± 2,5 —53 —65,2 ± 3,93 —52,2 ± 6,12 —49,2 ± 2,1 1,0 —67,7 —60,9 ± 4,04 —59 —71,9 ± 1,81 —60,8 ± 2,13 —68,5 ±5,14 3,0 —70,9 ± 4,52 —67 —71,8 ± 5,0 —68,2 ± 3,32 —60,4 ± 2,5 10,0 —73,3 —68,6 ± 4,83 —73 —72,2 ± 5,5 —63,0 ± 3,68 —51,0 ± 8,1 | Uwagi: Dzialania antyestrogenowe (obnizenie ciezaru macicy) badanych zwiazków podane sa w procentach.Badania prowadzono na grupach po 5—10 zwierzat.Tabela 2 Oznaczenie dzialania uterotropowego (estrogenowego) na mlode szczury plci zenskiej Badany zwiazek Etyny- loestra- diol Tamo- xifen Clomi¬ fen 3 4 1 7 Dawka mg/kg/dzien/doustnie 1 ° 59,3±5,2 41,5±1,36 41,5±1,36 41,5 59,3±5,2 59,3±5,2 0,01 | 0,03 | 0,1 142,6±5,2 75,0±3,76 66 76,6 ±4,4 72,0±2,7 197,0± 11,75 79,0±2,67 79 86,6±6,6 73,7±4,5 184,6±7,6 102,3±4,35 107,3±6,48 99 89,8±10,6 89,6±5,0 0,3 198,4±14,9 96,2± 4,04 102 91,0± 2,16 96,0± 5,8 | 1,0 166,8±9,34 108,3±6,97 103,4±6,38 104 97,2±4,43 101,0±1,9 3,0 192,2±4,3 113,0±3,88 106 100,8±0,7 99,4±4,07 10,0 212,2±11,8 110,1± 4,5 94,4+ 2,35 114 110,8± 6,18 112,2± 8,0 20,0 101,0 Uwagi: Badania prowadzono na grupach po 5—10 zwierzat.Ciezar macicy podano w mg/100 kg ciezaru ciala.130 386 8 estradiol, wysoce efektywna substancja estrogeno- wa, oraz Cloimifen i Tamoxifen, dwa znane czyn¬ niki antyestrogenowe, zbadano równiez i dane o ich aktywnosci zamieszczono takze w tabeli 2.Zwiazki zestawione w tabeli 2 posiadaja zwy¬ kle slabe wlasciwosci estrogenowe w dawkach 0,1—1,0 mg/kg. Aktywnosc ich jest cokolwiek niz¬ sza niz aktywnosc Tamoxifenu.Dzialanie polegajace na stymulowaniu wydziela¬ nia hormonu cialka zóltego (hormon luteinizujacy LH) okreslano nastepujaco. Mlodym 24- samicom szczurów podawano podskórnie badany zwiazek w ciagu dwóch kolejnych dni. W dwie godziny po drugim wstrzyknieciu zwiazku zwie¬ rzeta wykrwawiano i dokonujac próby radioimmu- nologicznej okreslano zawartosc hormonu cialka zóltego (LH) w plazmie krwi. Przy podawaniu podskórnym dawek 1 mg/kg badane zwiazki wy¬ wolywaly znaczny wzrost poziomu LH w plazmie.Wyniki zestawiono w tabeli 3.Tabela 3 Dzialanie powodujace wzrost zawartosci LH u mlodych samic szczurów 10 Badany zwiazek Tamoxifen 3 4 7 9 | 1 Procent zmiany za¬ wartosci LH w sto¬ sunku do zwierzat kontrolnych 117 134 106 39 53 Uwagi: Badania prowadzono w grupach po 4 lub 5 zwie¬ rzat.Dawka podskórna wynosila 2X1 mg/kg.Wplyw zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku na nowotwory hormono-zalezne badano metoda P. Griswolda i in. (Cancer Research 26, 2169 (1966)] w przypadku raka sutka wywolanego 7,12-dwumetylobenz(a) antracenem (DMBA). Le¬ czenie rozpoczynano w momencie, kiedy ciezar no- wotoworu osiagnal okolo 500 mg i kontynuowano w ciagu 3 miesiecy, podajac dawki doustne 20 mg/kg substancji czynnej, które podawano trzy¬ krotnie w ciagu tygodnia. Rozmiary nowotworów mierzono w sposób opisany przez cytowanych wy¬ zej autorów, jak równiez wedlug metody V. C. Jor- dana i in. i[Burop. J. Cancer 12, 419 (1976)] za po¬ moca standardowego przypadku pomiarowego.Zwierzeta obserwowano w ciagu dalszych 2 miesie¬ cy po uplywie okresu leczenia i pomiarów nowo¬ tworu dokonywano równiez w okresie obserwacji po zakonczeniu leczenia.Wskaznik wzglednej skutecznosci wprowadzono w celu charakteryzowania aktywnosci badanych zwiazków. W celu obliczenia wskaznika wzglednej 20 25 40 50 55 60 skutecznosci okreslano liczba zwierzat wykazuja¬ cych trwale lub przemijajace wyleczenie albo re¬ misje o róznych czasach trwania i rejestrowano wedlug nastepujacej tabeli ocen: Trwale wyleczone io punktów Przejsciowo wyleczone 8 punktów Dlugotrwala remisja 6 punktów Krótka remisja lub stan niezmieniony v4 punkty.Zmiany w sredniej liczbie guzów pojawiajacych sie podczas okresu leczenia wyrazano wedlug na¬ stepujacej skali: Brak przyrostu liczby guzów u wszystkich zwierzat 8 punktów Srednia liczba guzów wzrasta dwukrotnie 6 punktów Wyzszy wzrost sredniej liczby guzów ,0 punktów.Punktacje oznaczona dla poszczególnych zwie¬ rzat wedlug dwóch przytoczonych,wyzej skali su¬ mowano i wyniki wyrazano w procentach w sto¬ sunku do liczby punktów odpowiadajapych maksi¬ mum aktywnosci, czyli trwalemu wyleczeniu.Okreslone wartosci procentowe odpowiadaja wskaz¬ nikom wzglednej skutecznosci.Wyniki badan zestawiono w tabeli 4, w której liczby w nawiasach maja nastepujace znaczenia: (1) trwale wyleczenie, (2) wyleczenie przejsciowe, (3) dlugotrwala remisja, (4) krótkotrwala remisja, (5) stan bez zmian Tabela 4 Dzialanie na raka sutka u szczurów wywolanego DMBA Badany zwiazek Kon¬ trola Ta- mo- xifen 1 7 I 10 11 12 13 15 16 | Aktywnosc (1) 2/5 2/5 4/5 1/5 2/5 1/5 | 2/5 (2) 1/5 1/5 2/5 1/5 1/4 (3) 1/5 3/5 1/5 1/5 2/5 3/4 (4) 1/5 2/5 (5) 25/25 1/5 1/5 1/5 1/5 , 1/5 Wskaznik wzglednej skutecznosci 0 70 78 90 72 85 67 70 73 Preparaty farmaceutyczne zawieraja jako sub¬ stancje czynna jeden lub kilka zwiazków o wzo¬ rze 1 w postaci pojedynczych izomerów lub mie¬ szanin izomerów albo addycyjnych soli kwaso¬ wych zasadowych zwiazków o wzorze 1 oraz zna¬ ne, obojetne, stale lub ciekle nosniki farmaceu¬ tyczne. Preparaty te moga byc podawane zarów¬ no w leczeniu ludzi, jak i w leczeniu weteryna-9 130 386 10 ryjnym w celu wplywania na uklad wewnatrzwy- dzielniczy. Niektóre zwiazki o wzorze 1 moga byc równiez stosowane w terapii nowotworów, ponie¬ waz hamuja one znacznie wzrost nowotworów wy¬ wolanych doswiadczalnie za pomoca DMBA. Pre* paraty farmaceutyczne przygotowuje sie korzyst¬ nie w postaci kompozycji do podawania doustnego, W takiej postaci jak tabletki, kapsulki, mieszani¬ ny w formie proszku, roztwory, zawiesiny, emul¬ sje, eliksiry itp., albo jako kompozycje do poda¬ wania pozajelitowego, w takiej postaci, ja!k roz¬ twory lub zawiesiny do wstrzykiwania.Preparaty te moga zawierac znane, obojetne, stale lub ciekle nosniki, takie jak skrobia, lakto¬ za, stearynian magnezu, krzemianka, weglan mag¬ nezu, poliwinylopirolidon, woda itd. Zawartosci substancji czynnej w preparatach farmaceutycz¬ nych zmieniaja sie zwykle w zakresie 0,05—98%.Kompozycje farmaceutyczne moga równiez zawie¬ rac konwencjonalne dodatki lub substancje stoso¬ wane w preparatach farmaceutycznych, takie jak srodki emulgujace, dyspergujace, zwilzajace lub rozkurczajace, bufory itd.Kompozycje farmaceutyczne wytwarza sie meto¬ dami powszechnie stosowanymi w przemysle far¬ maceutycznym. ~Dawka dzienna zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku zalezy od wielu czynników, takich jak wiek i ogólny stan pacjenta, stopien zaatakowania choroba, aktyw¬ nosc konkretnych zwiazków itd. Dawki dzienne podawane doustnie zawieraja sie zwykle w zakre¬ sie 0,01—10 mg/kg wagi ciala. Dane te maja oczy¬ wiscie jedynie charakter informacyjny, poniewaz wieksze lub mniejsze dawki moga byc stosowane równiez w razie potrzeby. Sposób wedlug wyna¬ lazku jest dokladniej wyjasniony w nastepujacych przykladach: Przyklad I. Wytwarzanie erytro- i treo-1,2- -dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-l-i[4-/2-morfolinoetok- sy/-fenylo]-propanu.Mieszanine 1,20 g (2,67 mmola) erytro-1-(4-/2- bromoetoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoro- propanu i 4,80 g morfoliny ogrzewa sie do wrze¬ nia, nastepnie chlodzi, rozciencza 50 ml eteru i przemywa sie woda do czasu, gdy pluczki beda mialy odczyn obojetny. Roztwór eterowy suszy sie, odparowuje do sucha i pozostalosc przekrystalizo- wuje sie z heksanu. Otrzymuje sie 1,02 g (83,6%) erytro-1,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-1-[4-/2-morfoli- noetoksy-/fenylo]-propanu o temperaturze topnie¬ nia 112—115°C. Analiza: obliczono dla C^H^NOi: C 71,19% H 6,20% F 12,51% N 3,08% znaleziono: C 71,07% H 6,37% F 12,71% N 2,97% Mieszanine 3,60 g (8 mmoli) treo-l-{4-/2-bromo- etoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-tr6jfluoropropa- nu i 14 g morfoliny ogrzewa sie do wrzenia, a na¬ stepnie postepuje sie w sposób podany wyzej.Otrzymany produkt krystalizuje sie z heksanu i otrzymuje sie 2,85 g (78,3%) treo-1,2-dwufenylo- -3,3,3-trójfluoro-l-[4-/2-morfolinoetoksy/-fenylo]- propanu o temperaturze topnienia 88—91°C. Ana¬ liza: ' obliczono dla CszHaFgNOs: C 71,19% H 6,20% F 12,51% N 3,08% znaleziono: C 71,24% H 6,44% F 12,45% N 3,03% Zwiazki wyjsciowe, erytro- i treo-1-\[4-/2-bromo- etoksy/-fenylo]-l,2-dwufenyló-3,3,3-trójfluoropro- pan, otrzymuje sie nastepujaco: Widma NMR tych zwiazków potwierdzaja ich budowe.W 2500 ml anizolu rozpuszcza sie 270 g (0,82 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 W 5 Do roztworu 27 g (1,17 gramoatomów) sodu w 500 ml suchego etanolu dodaje sie w temperaturze 0—2°C roztwór 456 g (1,17 mola) chlorku benzylo- trójfenylofosfoniowego {G. Wittig: Chem. Ber. 87, 1318 (1954)] w 1500 ml suchego etanolu. Otrzyma¬ lo na mieszanine laczy sie z roztworem 204 g (1,17 mola) 2,2,2-trójfluoroacetofenonu w 100 ml suchego etanolu i mieszanine te pozostawia sie na noc.Rozpuszczalnik odparowuje sie, a pozostalosc mie¬ sza sie z 800 ml eteru naftowego, saczy i prze- 15 mywa sie placek filtracyjny. Przesacz odparowuje sie, a pozostalosc destyluje sie pod obnizonym cis¬ nieniem. Otrzymuje sie 268 g (92,5%) 1,2-dwufeny- lo-3,3,3-trójfluoropropanu o temperaturze wrzenia 107—109°C/0,266 • 10* Pa i temperaturze topnienia 20 58—61°C. Analiza: obliczono dla C^H^: C 72,57% H 4,47% F 22,96% znaleziono: C 72,49% H 4,23% F 23,20% W 4000 ml kwasu octowego uwodornia sie 268 g 25 (1,08 mola) otrzymanego produktu w temperaturze 20°C w ciagu 6—8 godzin, w obecnosci 20 g 10% palladu osadzonego na weglu jako katalizatora.Roztwór odparowuje sie, a pozostalosc destyluje sie pod obnizonym cisnieniem i otrzymuje sie 30 252 g (93,3%) l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropanu o temperaturze wrzenia 94—96°C/0,133 • 10* Pa, nD = 1,5100. Analiza: obliczono dla C15H13Ft: C 71,98% H 5,26% F 22,75% 35 znaleziono: C 72,12% H 5,44% F 22,50% Do roztworu 250 g (1 mola) otrzymanego produk¬ tu w 2500 ml czterochlorku wegla dodaje sie 5 g (0,02 mola) nadtlenku benzoilu, a nastepnie do tej mieszaniny dodaje sie w temperaturze 50°C w 40 ciagu 30 minut roztwór 176 g (1,1 mola) bromu w 500 ml czterochlorku wegla. Otrzymana miesza¬ nine utrzymuje sie^ 2 godziny w temperaturze wrzenia, a nastepnie chlodzi sie, przemywa roz¬ tworem tiosiarczanu sodu, roztworem wodoroweg- 45 lanu sodu, a nastepnie woda, suszy i odparowuje.Pozostalosc krystalizuje sie z 1260 ml etanolu i otrzymuje sie 140 g (42,6%) erytro-l-bromo-1,2- dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropanu o temperaturze topnienia 164—165°C. Analiza: 50 obliczono dla CuHaBrF,: C 54,73% H 3,67% Br 24,28% F 17,32% znaleziono: C 54,97% H 3,93% Br 23,98% F 17,36% Roztwór macierzysty, odparowuje sie do okolo 55 1/3 poczatkowej objetosci i wyodrebnia sie 130 g (39,5%) treo-l-bromo-l,2-dwufenylo-3,3;3-trójfluoro- propanu o temperaturze topnienia 91—94°C. Ana¬ liza: obliczono dla CuH]tBrF3: M C 54,73% H 3,67% Br 24,28% F 17,32% znaleziono: C 54,86% H 3,82% Br 24,01% F 17,27%.130 381 11 mola) mieszaniny izomerycznej erytro-treo, dodaje sie do mieszanego roztworu o temperaturze 6°C 110 g (0,83 mola) bezwodnego trójchlorku glinu i calosc pozostawia sie w temperaturze pokojowej na okres nocy. Mieszanine reakcyjna wylewa sie do mieszaniny 4 kg pokruszonego lodu i 600 ml 36% wodnego roztworu kwasu solnego i poddaje Sie ekstrakcji 3 litrami chloroformu. Warstwe or¬ ganiczna przemywa sie wodnym roztworem wodo¬ roweglanu sodu, a nastepnie woda, suszy i odparo¬ wuje. Sucha pozostalosc krystalizuje sie z 750 ml izopropanolu i otrzymany surowy produkt (162 g, 55%, temperatura topnienia 121—126°C) krystalizuje sie ponownie z 1500 ml izopropanolu. Otrzymuje sie 109 g (37%) treo-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoro- -l-/4-metoksyfenylo/-propanu o temperaturze to¬ pnienia 129—131°C. Analiza: obliczono dla C^H^FtO: C 74,14% H 5,37% F 16,00% znaleziono: C 74,08% H 5,47% F 15,75%.Dane spektralne: vch 3050, 3025, 2995, 2950, 2925, 2900, 2830 Vc=o 1605, 1580, 1508 yAr 808, 786, 758, 702 5CH(Ar)2 = 4,60 (d), 1H 5CH(CF,) = 4,23 (m), 1H &OCH3 = 3,60 (s), 1H 5Ar =6,7-7,3 (m), 14H.Roztwór macierzysty, otrzymany w pierwszym etapie krystalizacji, odparowuje sie do sucha, a pozostalosc saczy sie po zmieszaniu z 300 ml hek¬ sanu. Otrzymany surowy produkt (96 g, 27%, tem¬ peratura topnienia 89—101°C) krystalizuje sie po¬ nownie z 960 ml izopropanolu i otrzymuje sie 41,4 g (14%) erytro-l,2-dwufenylo/-3,3,3-trójfluoro- -l-/4-metoksyfenylo/-propanu o temperaturze top¬ nienia 108—111°C. Analiza: obliczono dla CmHicFjO: C 74,14% H 5,37% F 16,00% znaleziono: C 74,23% H 5,18% F 16,17% Dane spektralne: vCh 3090, 3060, 3025, 3010, 2960, 2940, 2915, 2840 vc-o 1658, 1612, 1590, 1513, 1500 yAr 808, 790, 708, 702 aCH(Ar)* = 4,60 (d), 1H SCH(CF,) = 4,23 (m), 1H SOCH* = 3,60 (s), 3H ftAr =6,4-7,6 (m), 14H.W ciagu 3 godzin ogrzewa sie w temperaturze 200—220°C 100 g (0,28 mola) treo-l,2-dwufenylo- -3,3,3-trójfluoro-l-/4-metoksyfenylo/-propanu z 300 g chlorowodorku pirydyny. Mieszanine chlodzi sie, rozciencza 700 ml chloroformu, przemywa woda do momentu, az popluczki beda mialy odczyn obo¬ jetny, suszy i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny w stosunku 1:2 chloroformu z heksanem i otrzymuje sie 85,7 g (90%) treo-l,2-dwu- fenylo-3,3,3-trójfluoro-l-/4-hydroksyfenylo/-propanu o temperaturze topnienia 123—125°C. Analiza: obliczono dla C*iH17FaO: C 73,67% H 5,01% F 16,65% znaleziono: C 73,56% H 4,92% F 16,78% W sposób opisany wyzej poddaje sie 40 g (0,11 mola) erytro-l,2-dwufenylo-i3,3,3-trójfluoro-l-J/4^me- toksyfenylo/-propanu reakcji z 120 g chlorowodor- 10 15 20 30 39 40 45 50 55 ku pirydyny. Otrzymany erytro-l,2-dwufenylo-3,3,3* -trójfluoro-l-/4-hydroksyfenylo/-propan krystalizu¬ je sie z mieszaniny w stosunku 1:2 chloroformu i heksanu, przy czym otrzymuje sie 32,5 g (84,5%) produktu o temperaturze topnienia 114—117°C; Analiza: obliczono dla CflH17F,0: C 73,67% H 5,01% F 16,65% znaleziono: C 73,52% H 4,97% F 16,71% Mieszanine 85,6 g (0,25 mola) treo-l,2-dwufenylo* -3,3,3-trójfluoro-l-/4-hydroksyfenylo/-propanu, 400 ml 1,2-dwubromoetanu i 18,5 g (0,33 mola) sproszkowanego wodorotlenku potasu ogrzewa sie mieszajac do temperatury wrzenia. Mieszanine re¬ akcyjna rozciencza sie 1,5 litra dwuchlorometanu, przemywa sie 10% wodnym roztworem kwasu sol¬ nego i woda, suszy i rozpuszczalnik wraz z nad¬ miarem 1,2-dwubromoetanu oddestylowuje sie pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie z benzenu i otrzymuje sie 97,7 g (87%) treo-l-(4-/2- -bromoetoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójflu- oropropanu o temperaturze 144—151 °C. Analiza: obliczono dla C23H2oBrFaO: C 61,48% H 4,49% Br 17,78% F 12,68% znaleziono: C 61,55% H 4,57% Br 17,63% F 12,71% W sposób opisany wyzej poddaje sie 30 g (87,6 mmola) erytro-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-l-/4- -hydroksyfenylo/-propanu reakcji z 1,2-dwubromo- etanem. Otrzymany erytro-l-|[4-/2-bromoetoksy/fe- nylo]-l,2-dwuienylo-3,3,3-trójfluoropropan krystali¬ zuje sie z benzenu i otrzymuje sie 27,9 gj(71%) pro¬ duktu o temperaturze topnienia 130—133°C. Ana¬ liza: obliczono dla C^I^oBrFaO: C 61,48% H 4,49% Br 17,78% F 12,68% znaleziono: C 61,60% H 4,63% Br 17,60% F 12,77% Przyklad II. Wytwarzanie treo-l,2-dwufeny- lo-3,3,3-trójfluoro-l-{4-[2-/-hydroksyetyloamino/- -etoksy]-fenylo}-propanu.Mieszanine 6,74 g (15 mmola) treo-l-{4-/2i-bromo- etoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropa- nu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie I, 9,15 g (150 mmola) 2-aminoetanolu i 15 ml 2-meto- ksyetanolu ogrzewa sie 0,5 godziny do temperatury wrzenia. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, rozcien¬ cza sie 200 ml chloroformu, przemywa sie woda, suszy i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny w stosunku 1:1 benzenu z heksanem i otrzymuje sie 4,32 g (67%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 120—122°C. Analiza: obliczono dla C25H25F3NO2: C 69,90% H 6,10% F 13,27% N 3,26% znaleziono: C 69,71% H 6,15% F 13,17% N 3,35% Przyklad III. Wytwarzanie chlorowodorku erytro-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-l-{4-[2-(bis)2- -hydroksyetylo(-amino)-etoksy]-fenylo}-propanu.W 42 g (400 mmolach) dwuetanolaminy rozpusz¬ cza sie 8,98 g (20 mmola) erytro-l-[4-/2-bromoetok- sy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropanu i roztwór ten ogrzewa sie w temperaturze 100— 120°C w ciagu 0,5 godziny. Mieszanine reakcyjna obrabia sie w sposób, opisany w przykladzie II, a pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny w sto¬ sunku 1:2 roztwór kwasu chlorowodorowego w izo¬ propanolu i eteru. Otrzymuje sie 5,98 g (58,7%)130 386 15 noetoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropro- penu.W 100 ml metanolu rozpuszcza sie 7,40 g (18 mmoli) (E)-l-[4-/2-azydoetoksy/-fenylo]-l,2-dwufe- nylo-3,3,3-trójfluoropropenu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie VII, dodaje sie 0,70 g 5% palladu na weglu jako katalizatora i mieszanine uwodornia sie okolo 1 godziny. Katalizator odsacza sie, roztwór odparowuje sie, a pozostalosc rekry- stalizuje sie z heksanu i otrzymuje sie 3,63 g (52,3%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnie¬ nia 71—76°C. Analiza: obliczono dla CmHjoFjNO: C 72,05% H 5,26% F 14,87% N 3,65% znaleziono: C 72,36% H 6,30% F 114,88% N 3,52% Przyklad IX. Wytwarzanie (E)-l,2-dwufeny- lo-3,3,3-trójfluoro-l-([4-/2-morfolinoetoksy/-fenylo]- -propenu.Mieszanine 3,34 g (7,5 mmoli) (E)-l-(4-/2-bromo- etoksy/-fenylo]-l,2-dwiifenylo-3,3,3-trójfluoroprope- nu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie VII, i 13 g morfoliny ogrzewa sie 1 godzine w temperaturze wrzenia. Mieszanine reakcyjna obra¬ bia sie w sposób podany w przykladzie I i su¬ rowy produkt krystalizuje sie z heksanu, przy czym otrzymuje sie 2,80 g (82,4%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 84^-89°C. Ana¬ liza: obliczono dla wzoru CnHt^FfNOi: C 71,51% H 5,78% F 12,57% N 3,09% znaleziono: C 71,80% H 5,98% F 12,70% N 3,28% Przyklad X. Wytwarzanie (EH,2-dwufenylo- -3,3,3-trójfluoro-l-{4-(2-/4-metylopiperazyno/-etok- etoksyfenylo}-propemi.Do roztworu 4,47 g (10 mmoli) (E)-l-(4-/2-bromo- etoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoroprope- nu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie VII, w 80 ml suchego etanolu dodaje sie 4,0 g N- -metylopiperazyny i mieszanine ogrzewa sie 6 go¬ dzin do temperatury wrzenia. Mieszanine reakcyj¬ na odparowuje sie do suchaa, a nastepnie poddaje sie obróbce w sposób opisany w przykladzie I.Produkt krystalizuje sie z heksanu i otrzymuje sie 3,45 g (74%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 94—97°C. Analiza: obliczono dla C^H^FjNjO: C 72,08% H 6,27% F 12,22% N 6,00% znaleziono: C 72,27% H 6,32% F 12,28% N 5,77% Przyklad XL Wytwarzanie (E)-l,2-dwufeny- lo-3,3,3-trójfluoro-l-{4-[2-/4-/2-hydroksyetylo/-pipe- razyno/-etoksy-fenylo}ipropenu.Mieszanine 1,79 g (4 mmoli) (E)-l-(4-/2-bromo- etoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoroprope- nu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie VII i 10,4 g l-/2-hydroksyetylo/-piperazyny ogrze¬ wa sie 1 godzine. Mieszanine obrabia sie w sposób opisany w przykladzie I i produkt krystalizuje sie z heksanem, przy czym otrzymuje sie 1,35 g (68%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 79—81°C. Analiza: obliczono dla Ct^U^z^iOt: C 70,14% H 6,29% F 11,48% N 5,64% znaleziono: C 70,15% H 5,65% F 11,36% N 5,48% Przyklad XII. Wytwarzanie (E)-l,2-dwufeny- lo-3,3,3-trójfluoro-l-{4-[2V2-hydroksyetyloamino/ 16 etoksy]-fenylo}-propenu.W mieszaninie 9,15 g 2-aminoetanolu i 15 ml 2-metoksyetanolu rozpuszcza sie 6,71 g (15 mmoli) (E)-l-{4-/2-bromoetoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3- t -trójfluoropropenu otrzymanego w sposób opisany w przykladzie VII. Roztwór ogrzewa sie 30 minut w temperaturze wrzenia, a nastepnie obrabia sie w sposób opisany w przykladzie II. Produkt kry¬ stalizuje sie z mieszaniny w stosunku 1:1 octanu 10 etylu i heksanu i otrzymuje sie 5,29 g (83%) ty¬ tulowego zwiazku o temperaturze topnienia 96— 98°C. Analiza: obliczono dla C25H24F3NO2: C 70,24% H 5,66% F 13,33% N 3,28% !, znaleziono: C 70,42% H 5,80% F 13,39% N 3,23% Przyklad XIII. Wytwarzanie (E)-l,2-dwufe- nylo-3,3,3-trójfluoro-l-{4^[2-/bis-/2-hydroksyetylo/- -amino/-etoksy]-fenylo}-propenu.Roztwór 7,15 g (16 mmoli) (E)-l-[4-/2-bromoetok- M sy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropanu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie Vlr w 16,8 g dwuetanolaminy ogrzewa sie 0,5 godziny w temperaturze 120—140°C, a nastepnie postepuje sie w sposób opisany w przykladzie II. Produkt m krystalizuje sie z mieszaniny w stosunku 1:1 octanu etylu i heksanu i otrzymuje sie 5,66 g (75%) ty¬ tulowego zwiazku o temperaturze topnienia 113,5— 116°C. Analiza: obliczono dla CjtHmFjNO*: M C 68,78% H 5,99% F 12,09% znaleziono: C 68,75% H 5,78% F 12,13% Przyklad XIV. Wytwarzanie (E)-l^-dwufe- nylo-3,3,3-trójfluoro-l{4-(2-/bis-/2-chloroetylo/ami- no/-etoksy]-fenylo}-propenu. 38 Do roztworu 2,36 g <5 mimoli) i(E)-l,2^dwufenylo- -3,3,3-trójfluoro-l-{4-[2-/bis-/2-hydroksyetylo/amino- etoksy]-fenylo}-propenu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie XIII, w 12 ml chloroformu dodaje sie 3,6 ml 50 (mmoli) chlorku tionylu 40 i mieszanine w ciagu 2 godzin ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia. Nadmiar chlorku tionylu odpa¬ rowuje sie pod obnizonym cisnieniem i pozostalosc krystalizuje sie z heksanu, przy czym otrzymuje sie 1,90 g (74,7%) tytulowego zwiazku o temperatu- tó rze topnienia 74—76°C. Analiza: obliczono dla CT,H2eCl2F3NO: C 63,79% H 5,15% Cl 13,9% F 11,21% N 2,75% znaleziono: C 64,03% H 5,03% Cl 14,60% F 10,93% Przyklad XV. Wytwarzanie l-[4-/2-azydoetok- sy/-fenylo]-l-fenylo-3,3,3-trójfluoro-2-/4-fluorofeny- lo/propenu.W sposób opisany w przykladzie V 11,63 g (25 55 mmoli) l-[4-/2-bromoetoksy/-fenylo]-l-fenylo-3,3,3- -trójfluoro-2n/4-fluorofenylo/-propenu przeksztalca sie w pochodna azydowa. Produkt krystalizuje sie z etanolu i otrzymuje sie 8,54 g (80%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 62—64°C. Ana- eo liza: obliczono dla C^H^NtO: C 64,63% H 4,01% F 17,78% N 9,83% znaleziono: C 64,71% H 4,13% F 17,74% N 9,63% l-[4-/2-Bromoetoksy/-fenylo]-l-fenylo-3,3,3-trójflu- 05 oro-2-/4-fluorofenylo/-propen, uzywany jako zwia-130 386 13 14 tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 190— 195°C. Analiza: obliczono dla CirHaiClFaNOa: C 63,59% H 6,13% Cl 6,95% F 11,18% K 2,75% znaleziono: C 63,41% H 6,29% Cl 7,08% F 10,98% N 2,80% Przyklad IV. Wytwarzanie chlorowodorku ery+ro-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-l{4-{2-(bis)2- -chloroetylo<-amino/-etoksy]-fenylo}-propanu.Mieszanine 2,04 g (4 mmola) Chlorowodorku ery- tro-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-l-{4-[2-(bis)2-hy- aroksyetylo/-amino/-etoksy]-fenylo}-propanu, otrzy¬ manego w sposób opisany w przykladzie III, 10 ml chloroformu i 3 ml (40 mmoli) chlorku tionylu ogrzewa sie 2 godziny w temperaturze wrzenia.Nadmiar chlorku tionylu odparowuje sie pod obni¬ zonym cisnieniem, a pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny w stosunku 1:2 metanolu i eteru, przy czym otrzymuje sie 1,16 g (53%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 140—143°C. Ana¬ liza: obliczono dla C27H29Cl3FjNO: C 59,30% H 5,34% Cl 19,45% F 10,42% N 2,56% znaleziono: C 59,16% H 5,53% Cl 19,32% F 10,60% N 2,62% Przyklad V. Wytwarzanie erytro-1-[4-/2-azy- doetoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropro- panu.Roztwór 3,25 g (50 mmoli) azydku sodu w 11 ml wody dodaje sie do roztworu 11,2 g (25 mmoli) erylro-l^[4-/2-bromoetoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo- -3,3,3-trójfluoropropanu, otrzymanego w sposób, opisany w przykladzie I, w 112 ml 2-metoksyeta- nolu i calosc ogrzewa sie 1 godzine do tempera¬ tury wrzenia. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha, do pozostalosci dodaje sie 30 ml tolu¬ enu i mieszanine te odparowuje sie ponownie w celu usuniecia ostatnich sladów 2-metoksyetanolu.Stala pozostalosc rozciera sie z woda, odsacza i przemywa woda. Surowy produkt rekrystalizuje sie dwukrotnie z etanolu i otrzymuje sie 7,83 g (93%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnie* nia 144—148°C. Analiza: obliczono dla C23H2oFjNsO: C 67,14% H 4,90% F 13,85% N 10,21% znaleziono: C 67,35% H 5,15% F 13,94% N 10,06% Przyklad VI. Wytwarzanie erytro-1-{4-/2- -aminoetoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójflu- oropropanu.W mieszaninie 100 ml metanolu i 40 ml cztero- wodorofuranu uwodornia sie w ciagu okolo 1 go¬ dziny 5,15 g (12,5 mmola) erytro-1-[4-/2-azydoetok- sy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropanu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie V, w obecnosci 0,6 g 5% palladu osadzonego na weglu jako katalizatora. Roztwór odparowuje sie, a po¬ zostalosc krystalizuje sie z heksanu i otrzymuje sie 3,86 g (80,2%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 125—127°C. Analiza: obliczono dla C^H^FaNO: C 71,67% H 5,75% F 14,80% N 3,63% 10 znaleziono: C 71,87% H 5,01% F 14,80% N 3,54% Przyklad VII. Wytwarzanie (E)-l-[4-/2-azydo- etoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropa- nu. 5 W 100 ml 2-metoksyetanolu rozpuszcza sie 9,83 g (22 imimole) (E)-l-[4-/2-bromoetoksy/-fenylo] -1,2- -dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropanu i dodaje sie roz¬ twór 2,86 g (44 mmoli) azydku sodu w 10 ml wo¬ dy, po czym mieszanine ogrzewa sie 1 godzine do temperatury wrzenia. Mieszanine reakcyjna obra¬ bia sie w sposób opisany w przykladzie V i pro¬ dukt rekrystalizuje sie dwukrotnie z etanolu, po czym otrzymuje sie 7,40 g (82%) tytulowego zwiaz¬ ku o temperaturze topnienia 73—75°C. Analiza: obliczono dla C^HwFiNtO: C 67,47% H 4,43% F 13,92% N 10,27% znaleziono: C 67,61% H 4*45% F 13,77% N 10,11%.Zwiazek wyjsciowy, (E)-l-{4-/2-bromoetoksy/-fe- 20 nyio)-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropan, otrzymu¬ je sie nastepujaco.Da roztworu 44,7 g (0,1 mola) treo-l-[4-/2-bromo- etoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropa- nu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie 25 I, w 225 ml suchego benzenu dodaje sie 45,4 g (0,2 mola) 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyjanobenzochinonu-l,4 [D. Walker i in.: J. Org. Chem. 30, 3240 (1965)] i calosc miesza sie i ogrzewa 30 godzin w tempe¬ raturze wrzenia. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie 30 i oddzielony 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyjanohydrochi- non-1,4 odsacza sie. Przesacz odparowuje sie do sucha, pozostalosc miesza sie ze 100 ml chlorofor¬ mu i odsacza sie wydzielony 2,3-dwuchloro-5,6- -dwucyjanobenzochinon-1,4. Przesacz rozciencza sie 400 ml chloroformu, przemywa 10% wodnym roztworem wodoroweglanu sodu, a nastepnie woda, suszy i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z 220 ml etanolu i otrzymuje sie 34,4 g (77%) suro¬ wego produktu o temperaturze topnienia 110— 40 118°C. Surowy produkt, bedacy mieszanina w sto¬ sunku 4:1 izomerów (E) i (Z) rekrystalizuje sie z 200 ml etanolu i otrzymuje sie 29,5 g (66%) izome¬ ru E o temperaturze topnienia 118—120°C. Analiza: 45 obliczono dla C2sH18BrF30: C 61,67% H 4,06% Br 17,87% F 12,74% znaleziono: C 61,80% H 4,15% Br 17,59% F 12,90% Dane spektralne: vch 3060, 3020, 2920, 2900, 2850 Vc-o 1590, 14i95 50 YAr 815, 822, 758, 705 SOCHj = 4,08 (t), 2H 5BrCH2 = 3,46 (t), 2H *Ar = 6,4—7,4 (m), 14H Roztwór macierzysty otrzymany wyzej odparo- 55 wuje sie, pozostalosc rekrystalizuje sie kilkakrotnie z etanolu i otrzymuje sie 2,14 g \(48%) (ZM-{4-/2- -bromoetoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójflu- oropropanu o temperaturze topnienia 135—138°C.Dane spektralne: ych 3080, 3060, 3030, 2935, 2870 60 vc-o 1610, 1^10 Yaf 815, 832, 768, 715 80CH2 = 4,28 (t), 2H fiBrCH2 = 3,59 (t), 2H »Ar = 6,8—7,4 (m), 14H 65 Przyklad VIII. Wytwarzanie (E)-l-[4-/2-ami- 35130 366 17 18 zek wyjsciowy, otrzymuje sie w sposób opisany w przykladach I i VI jak nastepuje. 4'-Fluoro-2,2,2-trójfluoroacetofenon [F. E. Herkes i in.: J. Org. Chem. 32, 1311—1318 (1967)] poddaje sie reakcji z chlorkiem benzylotrójfenylofosfonio- wym w obecnosci etanolowego roztworu etanola¬ mi sodu i otrzymuje sie z wydajnoscia 91% 1-feny- lo-3,3,3-trójfluoro-2-/4-fluorofenylo/-propenu o tem¬ peraturze wrzenia 110—114°C/0,266 • 10* Pa i o temperaturze topnienia 43—45°C. Analiza: obliczono dla C15H10F4: C 67,67% H 3,79% F 28,54% znaleziono: C 67,83% H 3,90% F 28,33% Otrzymany zwiazek uwodornia sie w obecnosci palladu na weglu jako katalizatora i otrzymuje sie z wydajnoscia 91,7% l-fenylo-3,3,3-trójfluoro-2-/4- -fluorofenylo/-propanu o temperaturze wrzenia 100—104°C/0,266 • 10* Pa, nD* = 1,4980. Analiza: obliczono dla ClsH.t^A: C 67,10% H 4,51% F 28,33% znaleziono: C 67,30% H 4,68% F 28,18% Otrzymany produkt bromuje sie w czterochlorku wegla, bromowany zwiazek krystalizuje sie z eta¬ nolu i z wydajnoscia 48,2% otrzymuje sie 1-bromo- -l-fenylo-3,3,3-trójfluoro-2-/4-fluorofenylo/-propan o temperaturze topnienia 144—146°C. Analiza: obliczono dla C15HnBrF4: C 51,90% H 3,19% Br 23,02% F 21,89% znaleziono: C 51,70% H 3,18% Br 23,06% F 22,03% Bromowy zwiazek poddaje sie reakcji z anizo- lem w obecnosci trójchlorku glinu i otrzymany l-fenylo-3,3,3-trójfluoro-2-/4-fluoro-fenylo/-l-/4-me- toksyfenylo/-propan (mieszanina izomerów) krysta¬ lizuje sie z izopropanolu otrzymujac z wydajnoscia 79,8% produkt o temperaturze topnienia 152—167°C.Analiza: obilczono dla C22H18F40: C 70,58% H 4,85% F 20,30% znaleziono: C 70,80% H 4,78% F 20,40% Otrzymany zwiazek ogrzewa sie z chlorowodor¬ kiem pirydyny i otrzymany l-fenylo-3,3,3-trójflu- oro-2-/4-fluorofenylo/-l-/4-hydroksyfenylo/-propan poddaje sie bezposrednio, bez oczyszczania, reakcji z l,2^dwubromoetanem w obecnosci wodorotlenku potasu przy ogrzewaniu. Otrzymany l-[4-/2-bromo- etoksy/-fenylo]-l-fenylo-3,3,3-trójfluoro-2-/4-fluoro- fenylo/propan krystalizuje sie z izopropanolu, uzywajac na 1 g surowego produktu 15—20 ml izopropanolu. Pierwsza frakcja, która jest miesza¬ nina izomeryczna, ma temperature topnienia 170— 175°C. Analiza: obliczono dla C2aH19BrF40: C 59,11% H 4,10% Br 17,10% F 16,26% znaleziono: C 58,88% H 4,21% Br 16,96% F 16,50% Roztwór macierzysty odparowuje sie do sucha i cialo stale rekrystalizuje sie z benzenu, stosujac na 1 g ciala stalego 5 ml benzenu i otrzymuje sie druga frakcje, która jest mieszanina izomerów, o temperaturze topnienia 100—110°C. Analiza: obliczono dla C2*Hi9BrF40: C 59,11% H 4,10% Br 17,10% F 16,26% znaleziono: C 58,96% H 4,07% Br 17,05% F 16,32% Otrzymane dwie frakcje laczy sie i ogrzewa sie do wrzenia z 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyjanobenzochi- nonu-1,4 w ciagu 25 godzin w sposób opisany w 10 15 20 30 35 45 50 55 60 15 przykladzie VII. Produkt krystalizuje sie z etanolu i z wydajnoscia 66,5% otrzymuje sie l-[4-/2-bromo- etoksy/-fenylo]-l-fenylo-3,3,3-trójfluoro-2-/4-fluoro- fenylo/-propenu o temperaturze topnienia 115— 118°C. Analiza: obliczono dla C*,H17BrF40: C 59,37% H 3,e8% Br 17,17% F 16,33% znaleziono: C 59,48% H 3,87% Br 17,19% F 16,51% Przyklad XVI. Wytwarzanie l-[4-/2-amino- etoksy/-fenylo]-l-fenylo-3,3,3-trójfluoro-2-/4-fluoro- fenylo/-propenu.Roztwór 8,54 g (20 mmoli) l-[4-/2-azydoetoksy/- -fenylo]-l-fenylo-3,3,3-trójfluoro-2-/4-fluorofenylo/- -propenu, otrzymanego w sposób opisany w przy¬ kladzie XV, w 170 ml metanolu uwodornia sie okolo 1 godziny w obecnosci 0,95% palladu na weglu jako katalizatora. Roztwór odparowuje sie, a produkt krystalizuje sie z heksanu. Otrzymuje sie 4,51 g (56,4%) tytulowego zwiazku o tempera¬ turze topnienia 83—89°C. Analiza: obliczono dla C2jH19F4NO: C 68,82% H 4,77% F 18,93% N 3,49% znaleziono: C 68,94% H 4,99% F 18,83% N 3,33% Przyklad XVII. Wytwarzanie l-fenylo-3,3,3- -trójfluoro-2-/4-fluorofenylo/-l-[4-/2-morfolinoetok- sy/-fenylo]-propenu.W sposób opisany w przykladzie I poddaje sie reakcji 3,25 g (7 mmoli) l-[4-2-bromoetoksy/-feny- lo]-l-fenylo-3,3,3-trójfluoro-2-/4-fluorofenylo/-pro- penu, otrzymanego w sposób opisany w przykla¬ dzie XV, z morfolina. ' Produkt krystalizuje sie z heksanu i otrzymuje 2,5 g (75,7%) tytulowego zwiaz¬ ku o temperaturze topnienia 67—69°C. Analiza: obliczono dla C27H25F4N02: C 68,78% H 5,35% F 16,12% N 2,97% znaleziono: C 68,62% H 5,94% F 16,40% N 3,14% Przyklad XVIII. Wytwarzanie 2-fenylo-3,3,3- -trójfluoro-l-/4-fluorofenylo/-l-[4-/2-morfolinoetok- sy/-fenylo]-propenu.W sposób opisany w przykladzie I poddaje sie reakcji 3,25 g (7 mmoli) l-[4-/2-bromoetoksy/-feny- lo]--2-fenylo-3,3,3-trójfluoro-l-/4-fluorofenylo/-pro- penu z morfolina. Produkt krystalizuje sie z heksa¬ nu i otrzymuje sie 3,03 g (92%) tytulowego zwiaz¬ ku o temperaturze topnienia 95—96°C. Analiza: obliczono dla C^H^F^O*: C 68,78% H 5,35% F 16,12% N 2,97% znaleziono: C 68,96% H 5,83% F 15,98% N 3,00% l-[4-/2-bromoetoksy/-fenylo]-2-fenylo-3,3,3-trójflu- oro-l-/4-fluorofenylo/-propen, stosowany jako zwiazek wyjsciowy, otrzymuje sie w sposób wed¬ lug przykladu I nastepujaco. 2,2,2-Trójfluoroacetofenon poddaje sie reakcji z chlorkiem trójfenylo-/4-fluorobenzylo/-fosfoniowym [R. A. Jones: Australian J. Chem. 18, 903—906 (1965)] w etanolu w obecnosci etanolanu sodu. Otrzymuje sie z wydajnoscia 90% 2-fenylo-3,3,3-trójfluoro-l-/4-flu- orofenylo/-propen o temperaturze wrzenia 105— 107°C/0,266 • 10* Pa i o temperaturze topnienia 35^41°C. Analiza: obliczono dla C i5Hi0F4: C 67,67% H 3,79% F 28,54% znaleziono: C 67,58% H 3,95% F 28,50% Otrzymany produkt uwodornia sie w obecnosci130 386 19 20 palladu na weglu jako katalizatora i otrzymuje sie z wydajnoscia 94% 2-fenylo-3,3,3-trójfluoro-l-/4-flu- orofenylo/-propen o temperaturze wrzenia 95— 100°C/0,399 ¦ 10* Pa. Analiza: obliczono dla C 15H12F4: C 67,16% H 4,31% F 28,33% znaleziono: C 67,22% H 4,73% F 28,40% Otrzymany produkt poddaje sie bromowaniu w czterochlorku wegla i otrzymany l-bromo-2-fenylo- -3,3,3-trójfluoro-l-/4-fluorofenylo/-propan krystali¬ zuje sie z etanolu, biorac na 1 g ciala stalego 3,5 ml etanolu. Otrzymana pierwsza frakcja, która jest mieszanina izomerów, ma temperature topnie¬ nia 143—145°C. Analiza: obliczono dla C uHnBrF4: C 51,90% H 3,19% Br 23,02% F 21,89% znaleziono: C 51,91% H 3,13% Br 22,92% F 22,06% Roztwór macierzysty odparowuje sie do okolo 1/3 poczatkowej objetosci i otrzymuje sie druga frakcje, która jest mieszanina izomerów, o tem¬ peraturze topnienia 69—76°C. Analiza: doliczono dla C16H1iBrF4 C 51,90% H 3,19% Br 23,02% F 21,89% znaleziono: C 51,74% H 3,33% Br 23,08% F 22,02% Calkowita wydajnosc wynosi do 76%.Powyzsze frakcje laczy sie i poddaje sie reakcji z anizolem w obecnosci czterochlorku wegla. Otrzy¬ many 2-fenylo-3,3,3-trójfluoro-l-/4-fluorofenylo/-l- -/4-metoksyfenylo/-propen krystalizuje sie z etano¬ lu biorac na 1 g ciala stalego 4 ml etanolu. Pierw¬ sza frakcja, mieszanina izomerów, ma temperature topnienia 120—127°C. Analiza: obliczono dla C hHmF40: C 70,58% H 4,85% F 20,30% znaleziono: C 70,81% H 5,01% F 20,35% Roztwór macierzysty zateza sie do okolo 1—6 po¬ czatkowej objetosci. Otrzymana druga frakcja, mieszanina izomerów, ma temperature topnienia 84^-95°C. Analiza: obliczono dla C 2aHwF40: C 70,58% H 4,85% F 20,30% znaleziono: C 70,72% H 4,92% F 20,18% Calkowita wydajnosc wynosi do 78,8%.Powyzsze frakcje, mieszaniny izomerów, laczy sie i ogrzewa z chlorowodorkiem pirydyny. Otrzyma¬ ny surowy 2-fenylo-3,3,3-trójfluoro-l-/4-fluorofeny- lo/-l-/4-hydroksyfenylo/-propen poddaje sie bezpo¬ srednio, bez oczyszczania, reakcji z 1,2-dwubromo- etanem w obecnosci wodorotlenku potasu. Otrzy¬ many l-[4-/2-bromoetoksy/-fenylo]-2-fenylo-3,3,3- -trójfluoro-1-/4-fluorofenylo/-propan krystalizuje sie z etanolu biorac na 1 g ciala stalego 4 ml eta¬ nolu. Pierwsza frakcja, mieszanina izomerów, ma temperature topnienia 119—123°C. Analiza: obliczono dla Ct|HwBrF40: C 59,11% H 4,10% Br 17,10% F 16,26% znaleziono: C 59,30% H 4,16% Br 17,03% F 16,26% Roztwór macierzysty odparowuje sie do okolo 1/2 objetosci. Otrzymana druga frakcja, mieszani¬ na izomerów ma temperature topnienia 72—94°C.Analiza: obliczono dla CisH19BrF40: C 59,11% H 4,10% Br 17,10% F 16,26% znaleziono: C 59,27% E 4,30% Br 17,13% F 16,36% Powyzsze frakcje, mieszaniny izomerów, laczy sie i poddaje reakcji z 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyja- nobenzochinonem-1,4 w benzenie, w temperaturze wrzenia, w sposób opisany w przykladzie VII.Mieszanine reakcyjna przerabia sie w sposób opi- 5 sany w przykladzie VII i produkt krystalizuje sie; z izopropanonu. Otrzymuje sie z wydajnoscia 58,4% l-[4-/2-bromometoksy/-fenylo]-2-fenylo-3,3,3~ -trójfluoro-l-/4-fluorofenylo/-propen o temperatu¬ rze topnienia 142—144°C. Analiza: 10 obliczono dla C2gHi7BrF40: C 59,37% H 3,68% Br 17,17% F 16,33% znaleziono: C 59,20% H 3,90% Br 17,36% F 16,20% Przyklad XIX. Wytwarzanie (E)-l,2-dwufe- nylo-3,3,3-trójfluoro-l-[4-/2-szesciometylenoimino- 15 etoksy/-fenylo]-propenu.Do roztworu 4,47 g (10 mmoli) (E)-l-[4-/2-bromo- etoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoroprope-^ nu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie VII. w 30 ml etanolu dodaje sie 2,32 g (20 mmoli) sze- 20 sciometylenoiminy i mieszanine ogrzewa sie 5 go¬ dzin w temperaturze wrzenia. Mieszanine reakcyj¬ na odparowuje sie do sucha, a nastepnie postepuje sie w sposób opisany w przykladzie I i produkt krystalizuje sie. Otrzymuje sie 3,22 g (67%) tytulo- 25 wego zwiazku o temperaturze topnienia 73—77°C.Analiza: obliczono dla CMHfóF3NO: C 75,13% H 6,73% F 11,88% N 2,92% znaleziono: C 74,11% H 6,75'% F 11,88% N 2,98% ao Przyklad XX. Wytwarzanie pikrynianu (E)-l- -[4-/2-dwuetyloaminoeto,ksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo- -3,3,3-trójfluoropropenu.W ciagu 5 godzin 5,37 g (12 mmoli) (E)-l-[4-/2- -bromoetoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluo- 3« ropropenu, otrzymanego w sposób opisany w przy¬ kladzie VII, ogrzewa sie w temperaturze wrzenia z 8,8 g dwuetyloaminy. Mieszanine reakcyjna roz¬ ciencza sie 50 ml benzenu, przemywa woda do mo¬ mentu zobojetnienia, suszy i odparowuje. Pozosta¬ lo losc rozpuszcza sie w 20 ml 95% etanolu i do roz¬ tworu dodaje sie roztwór 3,22 g (14 mmoli) kwa¬ su pikrynowego w 32 ml 95% etanolu. Odsacza sie wydzielone krysztaly, przemywa sie je etanolem i eterem, przy czym otrzymuje sie 6,46 g (80,4%) 45 tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 131—135°C. Analiza: obliczono dla C85HsiF3N403: C 59,28% H 4,67% F 8,52% N 8,40% znaleziono: C 59,55% H 4,78% F 8,73% N 8,35% 80 Przyklad XXI. Wytwarzanie siarczanu (E)-l- -{4-/2-dwumetyloaminoetoksy/-fenylo]-l,2-dwufeny- lo-3,3,3-trójfluoropropenu.Do roztworu 0,205 g (0,5 mmola) (E)-l-[4-/2-dwu- metyloaminoetoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3- -trójfluoropropenu w 1,5 ml izopropanolu dodaje sie 0,03 ml (0,55 mmola) 98% kwasu siarkowego.Oddzielone krysztaly odsacza sie, przemywa sie eterem i surowy produkt rekrystalizuje sie z izo¬ propanolu. Otrzymuje sie 0,22 g (84,6%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 150—153°C.Analiza: obliczono dla C^H^NOaS: C 58,93% H 5,14% F 11,19% N 2,75% S 6,29% 55130 386 21 22 znaleziono: C 59,07% H 5,30% F 11,29% N 2,70% S 6,46% (E)-l-[-4-/2-Dwumetyloaminoetoksy/-fenylo]-l,2- -dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropen, stosowany jako substancja wyjsciowa, otrzymuje sie nastepujaco.Do roztworu 5,37 g (12 mmoli) (E)-l-[4-/2-bromo- etoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropa- nu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie VII, w 10 ml etanolu dodaje sie 10 ml 40% wod¬ nego roztworu dwumetyloaminy i mieszanine pozo¬ stawia, sie na 3—4 dni, nastepnie odparowuje, a pozostalosc rozciencza sie 50 ml benzenu. Otrzy¬ many roztwór przemywa sie woda do momentu zobojetnienia, suszy i odparowuje. Pozostalosc kry¬ stalizuje i sie z heksanu. Otrzymuje sie 4,26 g (86,2%) (E)Hl-[4-J2Hdwumetyloaminoetoksy/-fenylo]- -l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropenu o tempera¬ turze topnienia 90—91 °C. Analiza: obliczono dla CssHa.iFsNO: • C 72,98% H 5,88% F 13,85% N 3,40% znaleziono: C 72,80% H 5,51% F (14,01% N 3,53% Przyklad XXII. Wytwarzanie mezylanu (E)- -l,2-dwufenylo-3,3,3,-trójfluoro-l-{4-[2-/4-/2-hydro- ksyetylo/-piperazyno/-etoksy]-fenylo}-propenu.Roztwór 0,2 g (2 mmoli) kwasu metanosulfono- wego w 2 ml izopropanolu dodaje sie do roztworu 0,50 g (1 mmola) (E)-l,2Hiwufenylo-3,3,3-trójfluor<)- -i-{4-[2-/4-/2-hydroksyetyio/-piperazyno/-etoksy]- -fenylo} -propenu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie XI, w 1 ml izopropanolu. Odsacza sie wydzielone krysztaly, które przemywa sie ete¬ rem. Otrzymuje sie 0,58 g (96,7%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 203—209°C. Ana¬ liza: obliczono dla CajH^FjNgOgS,: C 54,06% H 5,71% F 8,28% N 4,07% S 9.31% znaleziono: C 53,7,1% H 5,90% F 8,42% N 3,81% S 9,03% Przyklad XXIII. Wytwarzanie tosylanu (E)- -l-f4-/2-aminoetoksy/fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3- -trójfluoro-propenu.Roztwór 0,20 g (1 mmola) kwasu p-toluenosulfo- nowego w 1 ml izopropanolu dodaje sie do roztwo¬ ru 0,30 g (0,8 mmola) (E)-l-[4-/2-aminoetoksy/-feny- lo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropenu, otrzyma¬ nego w sposób opisany w przykladzie VIII, w 0,5 ml izopropanolu. Odsacza sie wydzielone krysz¬ taly, które przemywa sie eterem. Otrzymuje sie 0,37 g (84%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 162—163°C. Analiza: obliczono dla CaoH^FjNOiS: C 64,85% H 5,08% F 10,26% N 2,52% S 5,77% znaleziono: C 64,98% H 5,03% F 10,53% N 2,23% S 5,93% Przyklad XXIV. Wytwarzanie cytrynianu (E)-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-l-{4-[2-/2-hydro- ksyetyloamino/-etoksy]-fenylo}-propenu.Roztwór 0,13 g (0,6 mmola) wodzianu kwasu cy¬ trynowego w 0,8 ml acetonu dodaje sie do roztwo¬ ru 0,21 g (0,5 mmola) (E)-l,2-dwufenylo-3,3,3-trój- fluoro-l-{4^[2-/2-hydroksyetyloamino/-etoksy]feny- lo}-propenu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie XIII, w 0,2 ml acetonu. Mieszanine chlodzi sie, saczy wydzielone krysztaly, które prze¬ mywa sie acetonem. Otrzymuje sie 0,18 g (58%) tytulowegp zwiazku o temperaturze topnienia 127—129°C. Analiza: 5 obliczono dla CttHsfF3NO»: C 60,09% H 5,21% F 9,20% N 2,26% znaleziono: C 60,18% H 5,13% F 9,24% N 2,37% Przyklad XXV. Wytwarzanie tosylanu (E)- -l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-l-[4-/2-heksyloami- iq noetoksy/-fenylo]-propenu.W mieszaninie 5,0 g (50 mmoli) n^heksyloaminy i 10 ml 2-metoksyetanolu rozpuszcza sie 2,23 g (5 mmoli) (E)-l-[4-/2-bromoetoksy/-fenylo]-l,2-dwu- fenylo-3,3,3-trójfluoropropenu, otrzymanego w spo- 15 sób opisany w przykladzie VII. Mieszanine ogrze¬ wa sie 30 minut w temperaturze wrzenia, nastep¬ nie odparowuje sie i pozostalosc przepuszcza sie przez kolumne chromatograficzna, wypelniona 50 g zelu krzemionkowego. Kolumne eluuje sie 20 benzenem.. Frakcje równe chromatograficznie la¬ czy sie i odparowuje, a pozostalosc rozpuszcza sie w 5 ml izopropanolu i do roztworu dodaje sie roz¬ twór 1,20 g (6 mmoli) kwasu p-toluenosulfonowego w 6 ml izopropanolu. Odsacza sie wydzielone kry- 25 sztaly, które przemywa sie eterem. Otrzymuje sie 2,14 g (91,8%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 151—153°C. Analiza: obliczono dla CS6H4gF3N04S: .C 67,58% H 6,30% F 8,91% N 2,19% 36 v S 5,01% znaleziono: C 67,ftl% H 6,55% F 9,08% N 2,39% S 5,15%* Przyklad XXVI. Wytwarzanie (E)-l,2-dWufe- nyio-3,3,3-trójfluoro-l-{4r(2-/3-hydroksypropyloami- 3g no/-etoksy]-fenylo}-propenu.W mieszanLnie 3,80 g l-aminopropanolu-3 i 10 ml 2-metoksyetanolu? rozpuszcza sie 2,23 g (5 mmoli) (E)-lH[4-/P-bromoetoksy/-fenylo]-l^Kiwufe- nyIo-3,3,3-trójfluoropropenu, otrzymanego w sposób 40 opisany w przykladzie VII. Mieszanine ogrzewa sie 30 minut w temperaturze wrzenia, a nastepnie obrabia sie w sposób opisany w przykladzie IL Mieszanine krystalizuje sie z mieszaniny w sto¬ sunku 1:1 octanu etylu i heksanu. Otrzymuje sie 4» 1,77 g (80,5%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 97—99°C. Analiza: obliczono dla C26H26F8N02: <"¦" C 70,73% H 5,94% F 12,91% N 3,17% znaleziono: C 70,71% H 5,94% F 12,83% N 3,23%. 50 Przyklad XXVII. Wytwarzanie (E)-l,2-dwufe- nylo-3,3,3-trójfluoro-H4-/2-nitroguamdynoetoksy/- -fenylo]-propenu.Roztwór 3,83 g (10 mmoli) (E)-l-(4-/|2-aminoetok- sy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropenu, 55 otrzymanego w sposób otrzymany w przykladzie VIII, i 1,22 g (9 mmoli) 2-metylo-l-nitro*2-izotio- mocznika [L. Fishbein i in.: J. Am. Chem. Soc. 76, 1877 (1954)] w 25 ml etanolu ogrzewa sie 1 godzine w temperaturze wrzenia. Mieszanine reakcyjna od- 01 parowuje sie, a pozostalosc krystalizuje sie z me¬ tanolu. Otrzymuje sie 2,78 g (66% tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 112—116°C (z rozkladem). Analiza: obliczono dla C24H21F3N4OS: i5 C 61,27% H 4,50% F 12,12% N 11,91%£3 130 386 24 znaleziono: C 61,21% H 4,80% F 12,27% N 11,62%.Przyklad XXVIII. Wytwarzanie fumaranu (Z)-ldwufenyló-3,3^-trójfluoro-l-{4-(2-/2-hydro- ksyetyloamino/-etoksy]-fenylo}-propenu.W mieszaninie 1,34 g 2-aminoetainolu i 1,5 ml 2- -metoksyetanólu rozpuszcza sie 0,59 g (1,17 mmola) (Z)-i-t4-/2^bromoetoksy/fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3- ^trójfluoropropenu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie VII. Roztwór ogrzewa sie 30 minut do temperatury wrzenia, a nastepnie obrabia sie W sposób opisany w przykladzie II. Surowy pro¬ dukt krystalizuje sie z mieszaniny w stosunku 1:3 octanu etylu i heksanu. Otrzymuje sie 0,35 g (70%) tytulowego zwiazku w formie zasadowej o tempe¬ ratura topnienia 81—83°C. Zasade te rozpuszcza sie w 1,5 ml etanolu i dodaje sie roztwór etanolo- wy 0,12 U mmol) kwasu fumarowego. Odsacza sie oddzielone krysztaly, które przemywa sie eterem.Otrzymuj* sie 0^8 g (62,2%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 168—172°C. Analiza: obliczono dla CaHfeFsNO*: C 64,08% H 5,19% F 10,49% N 2,58% znaleziono: C $4,04% H 5,32% F 10,65% N 2,85%.Przyklad XXIX. Wytwarzanie jodowodorku {fi)Hi-{4H3Yatni^ H,2-dwufeny- lo-33,3-trójfluoro)-propenu.Do roztworu 3,85 g #0 mmoli) (E)-H4-/2-bromo- etoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoroprope- nu przyklad VII) w 25 ml metanolu 'dodaje sie 2,30 g (10 mmoli) jodku S-metyloizotiuroniowego i mieszanine ogrzewa sie do wrzenia 2 godziny. Mie¬ szanine reakcyjna odparowuje sie do sucha i plu¬ cze sie duza iloscia wody i eteru. Otrzymuje sie 3,44 g (64,6%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 190—193°C. Analiza: obliczono dla wzoru C^H^FtlN^: € S0,72 H 4^6 F 10,03 I 22,23 N 9,86 znalezie&o: C mfii H 4£4 F 10,22 I 22,60 N 9,86.Pt*yklad XXX. Wytwarzanie -epoksypropoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trój- fluoropropenu.Do roztworu 13,25 g (33,3 mmoli) treo-1-[4-/2,3- -epoksypropoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trój- fkroropropanu w 70 ml bezwodnego benzenu do¬ daje sie 15,10 g (66,6 mmoli) 2,3-dwuchloro-5,6- -dwucyjanobenzochin Org. Chem. 30, 3250 (1965)] i mieszajac ogrzewa sie mieszanine do wrzenia 14 godzili. Mieszanine reak¬ cyjna chlodzi sie i odsacza sie wytracony 2,3-dwu- cWoro-5,6^dwucyjanohydrochinon-l,4. Przesacz od¬ parowuje sie do sucha, pozostalosc miesza sie z 40 ml chloroformu i odsacza sie nierozpuszczalny 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyjanobenzochinon-1,4. Prze¬ sacz rozciencza sie 120 ml chloroformu, przemywa 10% roztworem wodoroweglanu sodu i woda, a w koncu suszy. Roztwór odparowuje sie i pozostalosc (13,44 g) poddaje sie chromatografii na 350 g zelu krzemionkowego, który eluuje sie mieszanina eteru naftowego i acetonu. Równe frakcje laczy sie i krystalizuje z alkoholu metylowego, otrzymujac 8,10 g (81,2%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 72,5^74°C. Analiza: obliczono dla C^H^FjO C 72,72 H 4,83 F 14,38 znaleziono: C 72,81 H 4,90 F 15,59.Przyklad XXXI. Wytwarzanie (E)-l,2-dwufe- nylo-3,3,3-trójfluoro-l-{4-[2-/N-metylo-2-hydroksy- etyloamino/-etoksy]-fenylo}-propenu.W 10 ml alkoholu izopropylowego ogrzewa sie do » wrzenia 3,58 g (8 mmoli) (E)-l-[4-/2-bromoetoksy/- -fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropenu (przy¬ klad VII) i 6,0 g (80 mmoli) N-metyloaminoetano- lu i mieszanine reakcyjna obrabia sie nastepnie w sposób opisany w przykladzie I. Surowy produkt io krystalizuje sie z heksanu i otrzymuje sie 3,05 g (86,4%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnie¬ nia 66—68°C. Analiza: obliczono dla C^H^FiNOt: C 70,73 H 5,94 F 12,91 N 3,17 15 znaleziono: C 70,67 H 5,94 F 13,04 N 3,00.Przyklad XXXII. Wytwarzanie chlorowodor¬ ku l-{4-(2-hydroksyetyloamino/etoksy]-fenylo}-1,2- -bis/4-hydroksyfenylo/-3,3,3-trójfluoropropenu.Roztwór 5,10 g (8 mmoli) l-{4-[2-benzyloksyety- ae loammo/-etoksy/-fenylo}-l,2-bis/4-metoksymetoksy- fenylo/-3,3,3-trójfluoropropenu w 10 ml alkoholu metylowego zadaje sie 5 ml 5N kwasu siarkowego i mieszanine pozostawia sie w spokoju na okres 4 dni, a nastepnie uwodornia sie w obecnosci 5 g * 10% palladu na weglu. Katalizator odsacza sie i mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha, a pozostalosc krystalizuje sie z alkoholu izopropy¬ lowego, otrzymujac 2,12 g (53,5%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 190—194°C. 30 Analiza: obliczono dla CaHtsClFfNOi: C 60,55 H 5,08 Cl 7,15 F 11,49 N 2,82 znaleziono: C 50,15 H 5,26 Cl 7,05 F 11,58 N 2,78. l-{4-{2-benzyloksyetyloamino/-etoksy]-fenylo-l,2- » -bis/4-metoksymetoksyfenylo/-3,3,3-trójfluoropro- pen, stosowany jako zwiazek wyjsciowy, otrzymuje sie z l-/4-fluorofenylo/-3,3,3-trójfluoro-l,2-bis/4-me- toksyetoksyfenylo/-propenu opisanego w przykla¬ dzie XXXII w nastepujacy sposób. 40 W 19,5 g (10 mmoli) 2-/benzyloksy/-etyloamino- etanolu rozpuszcza sie w 0,46 g (20 mgramoato- mów) sodu, a nastepnie dodaje sie 4,62 g (10 mmo¬ li) l-/4-fluorofenylo/-3,3,3-trójfluoro-l,2-bis/4-meto- ksyetoksyfenylo/-propenu i otrzymana mieszanine 45 ogrzewa sie 1 godzine do temperatury 150—155°C.Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, rozciencza 250 ml eteru, przemywa woda i suszy. Roztwór odparowuje sie i pozostalosc poddaje sie chromatografii na ko¬ lumnie, zawierajacej 130 g zelu krzemionkowego 50 w mieszaninie benzenu i metanolu. Równe frakcje laczy sie i odparowuje, otrzymujac 5,10 g (80,0%) docelowego zwiazku. Otrzymany produkt mozna uzywac bez krystalizacji.Przyklad XXXIII. Wytwarzanie (E)-l,2-dwu- 65 fenylo-3,3,3-trójfluoro-l-{4-(2-/4-metylopiperazyno/- -etoksy]-fenylo}-propenu.Do 80 ml etanolowego roztworu 4,62 g (10 mmoli) (E)-l,2-dwufenylo^3A3-4rójfluaro-l-[4-/2-metyloksy- etoksy/-fenylo]-propenu o temperaturze topnienia 71—73°C dodano 4,0 g (40 mmoli) N-metylopipera- zyny i calosc ogrzewano 5 godzin.Mieszanine reakcyjna odparowano do sucha i poddano dalszej obróbce, jak w przykladzie I. Pro 35 dukt przekrystalizowano z heksanu. Otrzymane25 130 386 26 3,16 g tytulowego produktu (68%) o temperaturze topnienia 96—99°C. Analiza: obliczono dla CaHoFt^O: C 72,08 H 6,27 F 12,22 N 6,00 znaleziono: C 71,94 H 6,45 F 12,34 N 5,83.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,1,2- trójfenylo-propanu lub -propenu o wzorze 1, w którym kazdy z podstawników A i B oznacza atom wodoru albo A i B stanowia razem wiazanie, X i Y, takie same lub rózne, oznaczaja grupe fenylo- wa ewentualnie posiadajaca w pozycji para taki podstawnik, jak atom chlorowca lub grupa alko- ksylowa o 1—6 atomach wegla, Rx oznacza grupe o wzorze 2, w którym kazdy z podstawników B* i Rj oznacza niezaleznie atom wodoru, grupe alki¬ lowa o 1—6 atomach wegla, hydroksyalkilowa o 2—4 atomach wegla lub chlorowcoalkilowa o 2—4 atomach wegla albo R2 i R* tworza razem z sasia¬ dujacym z nimi atomem azotu grupe siedmiomety- lenoidniooWa, morfolinowa, N-metylo-piperazynowa, N-/2-hydroksyetylo/-piperazynowa lub guanidynowa, pod warunMem, ze jezeli A i B stanowia razem wia¬ zanie, a kazdy X i Y oznacza grupe fenylowa, to w przypadku izomerów Z Ra ma inne znaczenie niz grupa dwumetyloaminoetylowa, dwuetyloami- noetylowa lub morfolinoetylowa, ich stereoizome- rów i mieszanin izomerycznych oraz kwasowych soli addycyjnych zasadowych zwiazków o wzorze1, znamienny tym, ze halogenek lub sulfonian feno- ksyalkilowy o wzorze 3, w którym A, B, X i Y maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca lub ewentualnie podstawiona grupe al- kilo- lub arylo-sulfonyloksylowa, poddaje sie re¬ akcji z amina o wzorze R2R*NH, w którym Rj i R8 maja wyzej podane znaczenie, przy czym reakcje prowadzi sie w nadmiarze aminy i/lub w alkoholu jako rozpuszczalniku, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej i ewentualnie z otrzymanej mieszaniny izomerycznej wyodrebnia sie poszczególne stereoizomery i ewentualnie zasa¬ dowy zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w ad¬ dycyjna sól kwasowa albo uwalnia sie z jego ad¬ dycyjnej soli kwasowej. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym A i B stanowia razem wiazanie, kazdy z podstawników X i Y oznacza grupe fenylowa, a Z ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z dwumetyloamina lub z dwuetyloamina. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym A i B stanowia ra¬ zem wiazanie, kazdy z podstawników X i Y ozna¬ cza grupe fenylowa, a Z ma znaczenie, podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z 2-aminoetanolem. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym A i B stanowia razem wiazanie, X oznacza grupe p-metoksyfeny- lowa, Y oznacza grupe fenylowa, a Z ma znacze¬ nie, podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z dwu¬ metyloamina lub z dwuetyloamina. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym A i B stanowia 5 razem wiazanie, X oznacza grupe fenylowa, Y. oznacza grupe p-metoksyfenylowa, a Z ma znacze¬ nie, podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z dwumetyloamina lub z dwuetyloamina. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze lf reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze 3, w którym Z oznacza atom chloru, bromu, grupe metylosulfo- nyloksylowa, fenylosulfonyloksylowa, p-toluenosul- fonyloksylowa lub p-bromosulfonyloksylowa, a podstawniki A, B, X i Y maja znaczenie podane 15 w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z amina o wzorze R2RbNH, w którym R2 i % imaja znaczenie, po¬ dane w zastrz. 1. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku 20 organicznym. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako srodek wiazacy kwas stosuje sie weglan po¬ tasowy lub nadmiar aminy o wzorze R2R«NH, w którym R* i R« maja znaczenie, podane w zastrz. 1. 25 9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka wiaza¬ cego kwas. 10. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,1,2-trójfenylo-propanu lub -propenu o wzorze 1, 30 w którym kazdy z podstawników A i B oznacza atom wodoru albo A i B stanowia razem wiaza¬ nie, Xi Y, takie same lub rózne, oznaczaja grupe fenylowa ewentualnie posiadajaca w pozycji para taki podstawnik, jak atom chlorowca lub grupa ¦¦*¦ alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, a Ri oznacza grupe azydoetylowa, ich stereoizomerów i miesza¬ nin izomerycznych oraz kwasowych soli addycyj¬ nych zasadowych zwiazków o wzorze 1, znamienny tym, ze halogenek lub sulfonian fenoksyalkilowy o wzorze 3, w którym A, B, Xi Y maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca lub ewentualnie podstawiona grupe alkilo- lub arylo- -sulfonyloksylowa poddaje sie reakcji z azydkiem metalu alkalicznego i ewentualnie z otrzymanej 45 mieszaniny izomerycznej wyodrebnia sie poszcze¬ gólne stereoizomery i ewentuaLnie zasadowy zwia¬ zek o wzorze 1 przeksztalca sie w addycyjna sól kwasowa albo uwalnia sie z jego addycyjnej soli kwasowej. 50 11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym A i B stanowia razem wiazanie, kazdy z podstawników X i Y oznacza grupe fenylowa a Z ma znaczenie, podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z azydkiem sodu 55 lub azydkiem potasu. 12. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym. 13. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, te jako obojetny rozpuszczalnik organiczny stosuje sie dwumetyloformamid lub zwlaszcza 2-metoksy- etanol.130 3S6 ^ B CF3-C-Ó^3"0R^ * i Wzór 1 -CH2-CH2-N K Wzór 2 A B cf3-c- 6 -^3"0"CH2_CH2-z * l Wzór 3 PZGraf. Koszalin A-12 85 A-4 Cena 100 zl PL PL PL
Claims (13)
1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,1,2- trójfenylo-propanu lub -propenu o wzorze 1, w którym kazdy z podstawników A i B oznacza atom wodoru albo A i B stanowia razem wiazanie, X i Y, takie same lub rózne, oznaczaja grupe fenylo- wa ewentualnie posiadajaca w pozycji para taki podstawnik, jak atom chlorowca lub grupa alko- ksylowa o 1—6 atomach wegla, Rx oznacza grupe o wzorze 2, w którym kazdy z podstawników B* i Rj oznacza niezaleznie atom wodoru, grupe alki¬ lowa o 1—6 atomach wegla, hydroksyalkilowa o 2—4 atomach wegla lub chlorowcoalkilowa o 2—4 atomach wegla albo R2 i R* tworza razem z sasia¬ dujacym z nimi atomem azotu grupe siedmiomety- lenoidniooWa, morfolinowa, N-metylo-piperazynowa, N-/2-hydroksyetylo/-piperazynowa lub guanidynowa, pod warunMem, ze jezeli A i B stanowia razem wia¬ zanie, a kazdy X i Y oznacza grupe fenylowa, to w przypadku izomerów Z Ra ma inne znaczenie niz grupa dwumetyloaminoetylowa, dwuetyloami- noetylowa lub morfolinoetylowa, ich stereoizome- rów i mieszanin izomerycznych oraz kwasowych soli addycyjnych zasadowych zwiazków o wzorze1, znamienny tym, ze halogenek lub sulfonian feno- ksyalkilowy o wzorze 3, w którym A, B, X i Y maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca lub ewentualnie podstawiona grupe al- kilo- lub arylo-sulfonyloksylowa, poddaje sie re¬ akcji z amina o wzorze R2R*NH, w którym Rj i R8 maja wyzej podane znaczenie, przy czym reakcje prowadzi sie w nadmiarze aminy i/lub w alkoholu jako rozpuszczalniku, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej i ewentualnie z otrzymanej mieszaniny izomerycznej wyodrebnia sie poszczególne stereoizomery i ewentualnie zasa¬ dowy zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w ad¬ dycyjna sól kwasowa albo uwalnia sie z jego ad¬ dycyjnej soli kwasowej.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym A i B stanowia razem wiazanie, kazdy z podstawników X i Y oznacza grupe fenylowa, a Z ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z dwumetyloamina lub z dwuetyloamina.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym A i B stanowia ra¬ zem wiazanie, kazdy z podstawników X i Y ozna¬ cza grupe fenylowa, a Z ma znaczenie, podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z 2-aminoetanolem.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym A i B stanowia razem wiazanie, X oznacza grupe p-metoksyfeny- lowa, Y oznacza grupe fenylowa, a Z ma znacze¬ nie, podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z dwu¬ metyloamina lub z dwuetyloamina.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym A i B stanowia 5 razem wiazanie, X oznacza grupe fenylowa, Y. oznacza grupe p-metoksyfenylowa, a Z ma znacze¬ nie, podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z dwumetyloamina lub z dwuetyloamina.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze lf reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze 3, w którym Z oznacza atom chloru, bromu, grupe metylosulfo- nyloksylowa, fenylosulfonyloksylowa, p-toluenosul- fonyloksylowa lub p-bromosulfonyloksylowa, a podstawniki A, B, X i Y maja znaczenie podane 15 w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z amina o wzorze R2RbNH, w którym R2 i % imaja znaczenie, po¬ dane w zastrz. 1.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku 20 organicznym.
8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako srodek wiazacy kwas stosuje sie weglan po¬ tasowy lub nadmiar aminy o wzorze R2R«NH, w którym R* i R« maja znaczenie, podane w zastrz. 1. 259.
9.Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka wiaza¬ cego kwas.
10. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,1,2-trójfenylo-propanu lub -propenu o wzorze 1, 30 w którym kazdy z podstawników A i B oznacza atom wodoru albo A i B stanowia razem wiaza¬ nie, Xi Y, takie same lub rózne, oznaczaja grupe fenylowa ewentualnie posiadajaca w pozycji para taki podstawnik, jak atom chlorowca lub grupa ¦¦*¦ alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, a Ri oznacza grupe azydoetylowa, ich stereoizomerów i miesza¬ nin izomerycznych oraz kwasowych soli addycyj¬ nych zasadowych zwiazków o wzorze 1, znamienny tym, ze halogenek lub sulfonian fenoksyalkilowy o wzorze 3, w którym A, B, Xi Y maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca lub ewentualnie podstawiona grupe alkilo- lub arylo- -sulfonyloksylowa poddaje sie reakcji z azydkiem metalu alkalicznego i ewentualnie z otrzymanej 45 mieszaniny izomerycznej wyodrebnia sie poszcze¬ gólne stereoizomery i ewentuaLnie zasadowy zwia¬ zek o wzorze 1 przeksztalca sie w addycyjna sól kwasowa albo uwalnia sie z jego addycyjnej soli kwasowej. 5011.
11.Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym A i B stanowia razem wiazanie, kazdy z podstawników X i Y oznacza grupe fenylowa a Z ma znaczenie, podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z azydkiem sodu 55 lub azydkiem potasu.
12. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym.
13. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, te jako obojetny rozpuszczalnik organiczny stosuje sie dwumetyloformamid lub zwlaszcza 2-metoksy- etanol.130 3S6 ^ B CF3-C-Ó^3"0R^ * i Wzór 1 -CH2-CH2-N K Wzór 2 A B cf3-c- 6 -^3"0"CH2_CH2-z * l Wzór 3 PZGraf. Koszalin A-12 85 A-4 Cena 100 zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU79GO1455A HU178253B (en) | 1979-08-15 | 1979-08-15 | Process for preparing 1,1,2-triphenyl-propane and -propane derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL226254A1 PL226254A1 (en) | 1983-01-17 |
PL130386B1 true PL130386B1 (en) | 1984-08-31 |
Family
ID=10996899
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1980238084A PL131226B1 (en) | 1979-08-15 | 1980-08-15 | Process for preparing novel derivatives of 1,1,2-triphenyl-propane or -propene |
PL1980238085A PL131227B1 (en) | 1979-08-15 | 1980-08-15 | Process for preparing novel derivatives of 1,1,2-triphenyl-propene |
PL1980226254A PL130386B1 (en) | 1979-08-15 | 1980-08-16 | Process for preparing novel derivatives of 1,1,2-triphenyl-propane or-propene |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1980238084A PL131226B1 (en) | 1979-08-15 | 1980-08-15 | Process for preparing novel derivatives of 1,1,2-triphenyl-propane or -propene |
PL1980238085A PL131227B1 (en) | 1979-08-15 | 1980-08-15 | Process for preparing novel derivatives of 1,1,2-triphenyl-propene |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5668637A (pl) |
AT (1) | AT372074B (pl) |
BE (1) | BE884716A (pl) |
BG (3) | BG35032A3 (pl) |
CA (1) | CA1179359A (pl) |
CH (1) | CH649758A5 (pl) |
CS (1) | CS241030B2 (pl) |
DD (1) | DD152536A5 (pl) |
DE (1) | DE3030802A1 (pl) |
DK (1) | DK351780A (pl) |
ES (1) | ES494286A0 (pl) |
FI (1) | FI74271C (pl) |
FR (1) | FR2463121B1 (pl) |
GB (1) | GB2058061B (pl) |
GR (1) | GR69821B (pl) |
HU (1) | HU178253B (pl) |
IT (1) | IT1228130B (pl) |
NL (1) | NL8004542A (pl) |
PL (3) | PL131226B1 (pl) |
SE (1) | SE450250B (pl) |
SU (3) | SU1253426A3 (pl) |
YU (2) | YU42980B (pl) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0175188A1 (de) * | 1984-09-11 | 1986-03-26 | Nihon Tokushu Noyaku Seizo K.K. | Carbamoylimidazol-Derivate |
US5681835A (en) * | 1994-04-25 | 1997-10-28 | Glaxo Wellcome Inc. | Non-steroidal ligands for the estrogen receptor |
AU3879095A (en) * | 1994-11-02 | 1996-05-31 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process and intermediates for preparing triphenyltrifluoropropanes and -propenes |
DE69840126D1 (de) | 1997-08-15 | 2008-11-27 | Univ Duke | Verfahren zur prophylaxis oder behandlung von östrogen-abhängigen krankheiten |
CN1061334C (zh) * | 1998-06-02 | 2001-01-31 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 不饱和键三氟乙基化化合物的制备方法 |
US7935697B2 (en) * | 2006-12-28 | 2011-05-03 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE637389A (pl) * | 1962-09-13 | |||
US3712929A (en) * | 1969-10-31 | 1973-01-23 | Du Pont | 1-perfluoroalkyl-1,2,2-triphenylethylenes |
-
1979
- 1979-08-15 HU HU79GO1455A patent/HU178253B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-08-11 NL NL8004542A patent/NL8004542A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-08-11 BE BE1/9927A patent/BE884716A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-08-12 SE SE8005688A patent/SE450250B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-08-12 FR FR8017735A patent/FR2463121B1/fr not_active Expired
- 1980-08-12 GR GR62652A patent/GR69821B/el unknown
- 1980-08-14 AT AT0419280A patent/AT372074B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-08-14 DK DK351780A patent/DK351780A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-08-14 CH CH6129/80A patent/CH649758A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-08-14 BG BG8152060A patent/BG35032A3/xx unknown
- 1980-08-14 ES ES494286A patent/ES494286A0/es active Granted
- 1980-08-14 BG BG8152061A patent/BG35031A3/xx unknown
- 1980-08-14 CS CS805616A patent/CS241030B2/cs unknown
- 1980-08-14 BG BG8048852A patent/BG34903A3/xx unknown
- 1980-08-14 DD DD80223329A patent/DD152536A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-08-14 DE DE19803030802 patent/DE3030802A1/de active Granted
- 1980-08-14 IT IT8024152A patent/IT1228130B/it active
- 1980-08-15 YU YU2068/80A patent/YU42980B/xx unknown
- 1980-08-15 FI FI802584A patent/FI74271C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-08-15 PL PL1980238084A patent/PL131226B1/pl unknown
- 1980-08-15 JP JP11260780A patent/JPS5668637A/ja active Granted
- 1980-08-15 PL PL1980238085A patent/PL131227B1/pl unknown
- 1980-08-15 GB GB8026768A patent/GB2058061B/en not_active Expired
- 1980-08-15 CA CA000358369A patent/CA1179359A/en not_active Expired
- 1980-08-15 SU SU2968606A patent/SU1253426A3/ru active
- 1980-08-16 PL PL1980226254A patent/PL130386B1/pl unknown
-
1981
- 1981-10-16 SU SU813344199A patent/SU1114332A3/ru active
- 1981-10-16 SU SU813344743A patent/SU1097192A3/ru active
-
1983
- 1983-06-03 YU YU1239/83A patent/YU43182B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5786355A (en) | 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof | |
TW498067B (en) | 4-hydroxy-piperidine derivatives | |
HU184842B (en) | Process for producing new 1-bracket-1,3-dioxolan-2-y1-methyl-bracket closed-1h-1,2,4-triazole derivatives | |
JP2001525406A (ja) | 新規な化合物 | |
HU177650B (en) | Process for preparing triphenyl-alkene derivatives | |
Berardi et al. | A multireceptorial binding reinvestigation on an extended class of σ ligands: N-[ω-(indan-1-yl and tetralin-1-yl) alkyl] derivatives of 3, 3-dimethylpiperidine reveal high affinities towards σ1 and EBP sites | |
FI86175B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenolderivat. | |
TW205034B (pl) | ||
JPS5817454B2 (ja) | アルキル化ヒドロキシルアミン及びその製法 | |
PL130386B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 1,1,2-triphenyl-propane or-propene | |
US5171753A (en) | Derivatives of 2-amino-1-phenylethanol having antiulcer activity | |
US4806685A (en) | 1,1,2-triphenylpropane and -propene derivatives | |
SE464707B (sv) | Nya 2-(difenylmetylpiperazinyl)-1-fenyletanol-derivat, foerfarande foer deras framstaellning samt farmaceutiskt preparat | |
TW479055B (en) | Quaternary ammonium compounds, intermediates and process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same | |
DE69403795T2 (de) | Imidazole als lipoxygenase inhibitoren | |
EP0390558B1 (en) | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles | |
DE3706585A1 (de) | Aryl- und aryloxy-substituierte tert.-alkylenamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung | |
JPH0257065B2 (pl) | ||
EP0008108B1 (de) | Aminopropanolderivate des 2-(o-Hydroxyphenyl)-pyrrols, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
Gazit et al. | Fluoro-clomiphene and its synthetic precursors: synthesis and receptor binding | |
JPS628115B2 (pl) | ||
US20020161007A1 (en) | Non-steroidal modulators of estrogen receptors | |
Takamura et al. | Studies on Analgesics of Aniline Series. I. Preparation and Properties of β-Alaninamide Series | |
CZ280088B6 (cs) | 4(5)-imidazoly inhibující aromatázu | |
HU197729B (en) | Process for producing triazol- and imidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them |