Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych l,2,2^trójfenylo-propanu lub -propenu, wykazujacych dzialanie farmakologiczne i uzytecznych jako skladniki preparatów farma¬ ceutycznych.Wiadomo, ze pewne pochodne trójfenyloalkanów posiadaja wlasciwosci estrogenowe [J. Grundy.Chem. Hev. 57, 281 (1957); P.R. Cartner i in.: J. Chem. Soc. 1948, 150; N.P. Buu-Hci i in.: Chim.Ther. 1969, 327; W.J. Middleton i in.: J. Med.Chem. 14, 1193 (1971); opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 712 929]. Analogiczne pochodne posiadajace podstawnik zasadowy przy pierscieniu fenylowym posiadaja w pierwszym rze¬ dzie dzialania antyestrogenowe [D.J. Collins i in.: J. Med. Chem. 14, 952 (1971)]. Dwoma najwazniej¬ szymi reprezentantami tych zwiazków sa l-(4-/2- -dwuetyloaminoetoksy/-fenylo]-l,2-dwufenyIo-2- -chloroetylen (Clomifen) i /Z/-l-[4-/2-dwuimetylo- aminoetoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylobuten-l (Tano- xifen) — patrz P.P.Palopoli i in.: J. Med. Chem. 10, 84 (1966) i CR. Bedforf i in.: Nature 212, 733 (1966). Chociaz oba zwiazki wykazuja aktywnosc antyestrogenowa (estrogeno-antagonistyczna i slaba estrogeno-agonistyczna), to pierwszy z tych zwiaz¬ ków stosowany jest przede wszystkim do wywoly¬ wania owulacji ,[M. Murray i in.: J. Obstet.Gynaec. Br. Commonw. 78, 1108 (1971)] i w lecze¬ niu oligospermii (skape nasienie) [J.F. Potts.: J.Am. Med. Ass. 231, 907 (1975)], natomiast glównym polem stosowania Tamoxifenu jest leczenie nowo¬ tworów sutka {M.P. Cole i in.: Brit. J. Cancer 1971* 270]. Jednak oba zwiazki maja te wade, ze po dluz¬ szym ich stosowaniu wystepuja szkodliwe efekty uboczne, takie jak uszkodzenia oczu [H. J. Silver- man: Am. J. Optom. 49, 335 (1972); L. M. Roch i in.: Arch. Ophtalm. 77, 14 (1967); M. J. Kaiser- -Kupfer i in.: Cancer Treatment Rep. 62, 315 (1978)], uszkodzenia watroby [Martindale: The Extra Pharmacopoeia XXVII. 1392 (1977); The Pharmaceutical Press, Londyn] i choroby zakrzepi- cowe [K. Nevassaari i in.: Lancet, 946 (1978)].Celem sposobu wedlug wynalazku jest znalezie¬ nie nowych zwiazków o aktywnosci doskonalszej od aktywnosci znanych zwiazków, których dziala¬ nie byloby ponadto bardziej specyficzne i wywoly¬ waloby tylko niewielkie, niepozadane dzialanie uboczne. Nowe zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku wykazuja róznorodna aktywnosc 0 wobec ukladu wydzielania wewnetrznego i w zna¬ cznym stopniu hamuja wzrost nowotworów sutka wywolanych 7,12-dwumetylo-benz(a)antracenem.Nowe pochodne 1,1,2-trójfenylo-propanu lub -propenu wytwarzane sposobem wedlug wynalaz- 5 ku okreslone sa wzorem 1, w którym kazdy z pod¬ stawników A i B oznacza atom wodoru albo A i B stanowia razem wiazanie, X i Y, takie same lub rózne, oznaczaja grupe fenylowa ewentualnie po¬ siadajaca w pozycji para taki podstawnik, jak 30 atom chlorowca lub grupa alkoksylowa o 1—6 ato- 10 15 130 3863 mach wegla, Rj oznacza grupe azydoetylowa lub grupe o wzorze 2, w którym kazdy z podstawni¬ ków Ra i R« oznacza niezaleznie atom wodoru, gru¬ pe alkilowa o 1—6 atomach wegla, hydroksyalki- lowa o 2—4 atomach wegla lub chlorowcoalkilowa o 2—4 atomach wegla albo Rj i R8 tworza razem z sasiadujacym z nimi atomem azotu grupe sied- miometylenoiminowa, morfolinowa, N-metylopipe- razynowa, N-/2-hydroksyetylo/-piperazynowa lub guanidynowa, pod warunkiem, ze jezeli A i B stanowia razem wiazanie, a kazdy X i Y oznacza grupe fenylowa, to w przypadku izomerów Z Rx ma inne znaczenie niz grupa dwumetyloaminoety- lowa, dwuetyloaminoetylowa, pdperydynoetylowa lub morfolinoetylowa.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie rów¬ niez stereo!zomery, mieszaniny izomeryczne zwiaz¬ ków o wzorze 1, a (ponadto addycyjne sole kwa¬ sowe zasadowych zwiazków o wzorze 1. Okresle¬ nie „grupa alkilowa" stosowane w niniejszym tek¬ scie samodzielnie lub jako element wiekszego ugru¬ powania, takiego, jak grupa alkoksylowa, azydoal- kilowa, epoksyalkilowa, hydroksyalkilówa lub chlorowcoalkilowa, dotyczy nasyconej alifatycznej grupy weglowodorowej o lancuchu prostym lub rozgalezionym i o 1—6 atomach wegla, korzystnie o 1—4 atomach wegla, takiej jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, Il-rzed.-butylowa, itd., korzystnie grupa metylowa lub etylowa. Okreslenie „chlorowiec" obejmuje wszystkie cztery atomy chlorowców, takie jak atom fluoru, chloru, bromu i jodu.Korzystna podgrupe zwiazków o wzorze 1 sta¬ nowia te, które we wzorze 1 maja podstawniki A i B tworzace razem wiazanie. Korzystne sa równiez te zwiazki o wzorze 1, w którym kazdy z pod¬ stawników A i B oznacza atom wodoru albo ta¬ kie, w których A i B tworza razem wiazanie — X i Y, takie same lub rózne, oznaczaja grupe fe¬ nylowa lub grupe p-metoksyfenylowa, a Rx ozna¬ cza grupe azydoalkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe o wzorze 2, w którym kazdy z podstaw¬ ników R2 i R8 oznacza atom wodoru, grupe alki¬ lowa o 1—4 atomach wegla lub hydroksyalkilówa o 2—4 atomach wegla.Szczególnie korzystnymi reprezentatywnymi zwiazkami o wzorze 1 sa nastepujace pochodne: /E/ /-l,2-dwUfenylo-3,3,3-trójfluoro-l-{4-[2-/4-mety- lopiperazyno/-etoksy]-fenylo}-propen, 1,2-dwufeny- lo-3,3,3-trÓjfluoro-l-{4-[2-/2-hydroksyetyloamino/- -etoksy]-fenylo}-propen, /E/-l-[4-/2-azydoetoksy/- -fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropen i do¬ puszczalne farmaceutycznie addycyjne sole kwaso¬ we tych zwiazków.Zasadowe zwiazki o wzorze 1 tworza kwasowe sole addycyjne z kwasami mineralnymi i organicz¬ nymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, bromowo- dorowy, siarkowy, fosforowy, maleinowy, fumaro¬ wy, mlekowy, metanosulfonowy, p-toluenosulfono- wy, cytrynowy itd. Zwiazki o wzorze 1 moga wy¬ stepowac w postaci róznych izomerów przestrzen¬ nych, takich jak stereoizomery (Z) i (E), izomery treo i erytro itd. Wszystkie te stereoizomery i ich mieszaniny otrzymuje sie sposobem wedlug wy¬ nalazku. 386 4 Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych pochodnych 1,1,2-trójfenylo-prapanu i -propenu o Wzorze 1, w którym A, B, X, Y i Rx maja wyzej podane znaczenie, ich stereoizomerów i mieszanin , izomerycznych oraz addycyjnych soli kwasowych zasadowych zwiazków o wzorze 1 polega.na tym, ze halogenek lub sulfonian fenoksyalkilowy o wzo¬ rze 3, w którym A, B, X i Y maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca lub grupe ^ alkilo- lub arylo-sulfonyloksylowa, poddaje sie re¬ akcji z amina o wzorze R2R8NH, w którym Rj i R3 maja wyzej podane znaczenie, przy czym re¬ akcje prowadzi sie w nadmiarze aminy i/lub w alkoholu jako rozpuszczalniku, w temperaturze 16 wrzenia mieszaniny reakcyjnej, lub z azydkiem -metalu alkalicznego i w razie potrzeby, redukuje sie otrzymana pochodna azydowa i w razie potrze¬ by, z otrzymanej mieszaniny izomerycznej wyod¬ rebnia sie poszczególne stereoizomery i, w razie M potrzeby, zasadowy zwiazek o wzorze 1 przeksztal¬ ca sie w addycyjna sól kwasowa albo uwalnia sie z jego addycyjnej soli kwasowej.Sposób wedlug wynalazku przeprowadza sie ko¬ rzystnie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 3 M ogrzewa sie z amina o wzorze R2RsNH, przy czym reakcje prowadzi sie w nadmiarze aminy i/lub w alkoholu jako rozpuszczalniku w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, w obecnosci srodka wiazacego kwas, takiego jak weglan potasu lub M nadmiar reagenta aminowego, albo zwiazek o wzo¬ rze 3 poddaje sie reakcji z azydkiem metalu alka¬ licznego w dwumetyloformamidzie lub korzystnie w wodnym roztworze 2-metoksyetanolu. W razie potrzeby otrzymana pochodna azydowa redukuje H sie w znany sposób, na przyklad przy uzyciu wo¬ dorku metalu alkalicznego lub wodoru, w obec¬ nosci palladu osadzonego na weglu jako kataliza¬ torze.W wyjsciowym zwiazku o wzorze 3 Z korzyst- ^ nie oznacza atom chlorowca, taki jak atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupe alkilosulfonyloksy- lowa, np. metylosulfonyloksylowa, albo grupe ary- losulfonyloksylowa, np. ewentualnie podstawiona grupe fenylosulfonyloksylowa, taka jak grupa fe- 4| nyiosulfonyloksyIowa, p-toluenosulfonyloksylowa lub p-bromofenylosulfonyloksylbwa.Pojedyncze izomery przestrzenne mozna wyod¬ rebnic z ich mieszanin metodami znanymi per se, takimi jak na przyklad frakcjonowana krystali- M zac^a' Zasadowe zwiazki o wzorze 1 mozna przeksztal¬ cic w ich addycyjne sole kwasowe poddajac te zwiazki reakcji z odpowiednim kwasem w obojet¬ nym rozpuszczalniku. Sposród kwasowych soli ad- 5i dycyjnych korzystne sa sole z dopuszczalnymi far¬ maceutycznie kwasami. Z odpowiednich kwaso¬ wych soli addycyjnych mozna uwolnic zwiazki w postaci zasadowej, dzialajac na te sole mocna za¬ sada. oq Zwiazki wyjsciowe o wzorze 3 sa nowe, a ich wytwarzanie opisane jest szczególowo w przykla¬ dach. Dzialania na uklad wydzielania wewnetrzne¬ go (endokrynologiczny) i hamujace wzrost nowo¬ tworów nowych zwiazków otrzymanych sposobem H wedlug wynalazku wykazano w nastepujacych ba-130 386 6 daniach, w których uzyto wymienione nizej zwiaz¬ ki o w:zorze 1, oznaczone podanymi obok licabami: 3 = (E)-l,2-Dwufenylo-3.3.3-trójfluoro-l {4-[2-/bis- /2-hydroksyetylo/-amino/-etoksy]-fenylo}-pro- pen, 4 = (E)-l,2-Dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-l-{4-[2-/4- metylopiperazyno/-etoksy]-fenylo}-propen, 5 = l-[4-/2-Dwumetyloaminoetoksy/-fenylo]-2-fe- nylo-3,3,3-trójfluoro-l-/4-metoksyfenylo/-pro- pen, 7 =f l,2-Dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-l{4-t2-/2-hydro- ksyetyloamino/etoksy]-fenylo}-propen, 9 = (E)-l,2-Dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-2-[4-/2-piro- lidynoetoksy/-fenyIo]-propen, 10 = (E)-l,2-Dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-l-{4-/2-mor- folinoetoksyj-ienylo]-propen, 11 = (E)-lH[4-/2-Dwuetyloaminoetoksy/-fenylo]-l,2- -dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropen, 12 = (E)-l-|[4-/2-Azydoetoksy/-fenylo]-l,2-dwufeny- lo-3,3,3-trójfluoropropen, 13 = (E)-l,2-Dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-l-{4-(2-/bis- /2-chloroetylo/-amino/etoksy]-fenylo}-propen, 15 = l-Fenylo-2-j[4-metoksyfenylo/-l-f4-/2-dwume- tyloaminoetoksy/-fenylo]-3,3,3-trójfluoropro- pen, 10 15 20 16 = (E)-l,2-Dwufenylo-3,3,3-tr6jfluoro-l-{4-(2-ni- troguanidyno/-etoksy]-fenylo}-propen.Dzialanie antyestrogenowe (przeciwrujowe) okre¬ slano metoda M.J.K. Haerpen i in. [J. Reprod.Rert. 13, 101 (1967)]. Mlodym, 24-dniowym sami¬ com szczurów podawano w ciagu 3 clni 5 yg/kg dziennie oestradiolu. W czwartym dniu zwierzeta zabijano i usuwano im macice, które wazono. Da¬ ne charakteryzujace aktywnosc antyestrogenowa, hamowanie uterotropowego dzialania oestradiolu, niektórych zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku zestawiono w tabeli 1.Aktywnosc antyestrogenowa niektórych zwia¬ zków zestawionych w tabeli 1 osiaga poziom ak¬ tywnosci Clomifenu lub Tamoxifenu przy podawa¬ niu w równorzednych dawkach.Dzialanie estrogenowe (uterotropowe) okreslano wedlug metody R.J. Dorfman [Radocrinology 55, 65 (1954)]. Samicom szczurów w wieku 24 dni po¬ dawano pojedyncza dawke doustna badanych zwiaz¬ ków. W czwartym dniu zwierzeta zabijano, usu¬ wano ich macice i wazono je. Dane charaktery¬ zujace dzialania estrogenowe (uterotropowe) nie¬ których zwiazków wytwarzanych sposobem wed¬ lug wynalazku zestawiono w tabeli 2. Etynylo- Tabela 1 Oznaczenie dzialania antyestrogenowego na mlode szczury plci zenskiej Badany zwiazek Clomifen Tamoxifen 3 4 5 1 7 Dawka mg/kg/dzien 0,1 —37,1 —45,6 ± 6,85 —14 —52,2 ± 6,12 —26,5 ± 2,98 0,2 —55,2 ± 2,5 —53 —65,2 ± 3,93 —52,2 ± 6,12 —49,2 ± 2,1 1,0 —67,7 —60,9 ± 4,04 —59 —71,9 ± 1,81 —60,8 ± 2,13 —68,5 ±5,14 3,0 —70,9 ± 4,52 —67 —71,8 ± 5,0 —68,2 ± 3,32 —60,4 ± 2,5 10,0 —73,3 —68,6 ± 4,83 —73 —72,2 ± 5,5 —63,0 ± 3,68 —51,0 ± 8,1 | Uwagi: Dzialania antyestrogenowe (obnizenie ciezaru macicy) badanych zwiazków podane sa w procentach.Badania prowadzono na grupach po 5—10 zwierzat.Tabela 2 Oznaczenie dzialania uterotropowego (estrogenowego) na mlode szczury plci zenskiej Badany zwiazek Etyny- loestra- diol Tamo- xifen Clomi¬ fen 3 4 1 7 Dawka mg/kg/dzien/doustnie 1 ° 59,3±5,2 41,5±1,36 41,5±1,36 41,5 59,3±5,2 59,3±5,2 0,01 | 0,03 | 0,1 142,6±5,2 75,0±3,76 66 76,6 ±4,4 72,0±2,7 197,0± 11,75 79,0±2,67 79 86,6±6,6 73,7±4,5 184,6±7,6 102,3±4,35 107,3±6,48 99 89,8±10,6 89,6±5,0 0,3 198,4±14,9 96,2± 4,04 102 91,0± 2,16 96,0± 5,8 | 1,0 166,8±9,34 108,3±6,97 103,4±6,38 104 97,2±4,43 101,0±1,9 3,0 192,2±4,3 113,0±3,88 106 100,8±0,7 99,4±4,07 10,0 212,2±11,8 110,1± 4,5 94,4+ 2,35 114 110,8± 6,18 112,2± 8,0 20,0 101,0 Uwagi: Badania prowadzono na grupach po 5—10 zwierzat.Ciezar macicy podano w mg/100 kg ciezaru ciala.130 386 8 estradiol, wysoce efektywna substancja estrogeno- wa, oraz Cloimifen i Tamoxifen, dwa znane czyn¬ niki antyestrogenowe, zbadano równiez i dane o ich aktywnosci zamieszczono takze w tabeli 2.Zwiazki zestawione w tabeli 2 posiadaja zwy¬ kle slabe wlasciwosci estrogenowe w dawkach 0,1—1,0 mg/kg. Aktywnosc ich jest cokolwiek niz¬ sza niz aktywnosc Tamoxifenu.Dzialanie polegajace na stymulowaniu wydziela¬ nia hormonu cialka zóltego (hormon luteinizujacy LH) okreslano nastepujaco. Mlodym 24- samicom szczurów podawano podskórnie badany zwiazek w ciagu dwóch kolejnych dni. W dwie godziny po drugim wstrzyknieciu zwiazku zwie¬ rzeta wykrwawiano i dokonujac próby radioimmu- nologicznej okreslano zawartosc hormonu cialka zóltego (LH) w plazmie krwi. Przy podawaniu podskórnym dawek 1 mg/kg badane zwiazki wy¬ wolywaly znaczny wzrost poziomu LH w plazmie.Wyniki zestawiono w tabeli 3.Tabela 3 Dzialanie powodujace wzrost zawartosci LH u mlodych samic szczurów 10 Badany zwiazek Tamoxifen 3 4 7 9 | 1 Procent zmiany za¬ wartosci LH w sto¬ sunku do zwierzat kontrolnych 117 134 106 39 53 Uwagi: Badania prowadzono w grupach po 4 lub 5 zwie¬ rzat.Dawka podskórna wynosila 2X1 mg/kg.Wplyw zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku na nowotwory hormono-zalezne badano metoda P. Griswolda i in. (Cancer Research 26, 2169 (1966)] w przypadku raka sutka wywolanego 7,12-dwumetylobenz(a) antracenem (DMBA). Le¬ czenie rozpoczynano w momencie, kiedy ciezar no- wotoworu osiagnal okolo 500 mg i kontynuowano w ciagu 3 miesiecy, podajac dawki doustne 20 mg/kg substancji czynnej, które podawano trzy¬ krotnie w ciagu tygodnia. Rozmiary nowotworów mierzono w sposób opisany przez cytowanych wy¬ zej autorów, jak równiez wedlug metody V. C. Jor- dana i in. i[Burop. J. Cancer 12, 419 (1976)] za po¬ moca standardowego przypadku pomiarowego.Zwierzeta obserwowano w ciagu dalszych 2 miesie¬ cy po uplywie okresu leczenia i pomiarów nowo¬ tworu dokonywano równiez w okresie obserwacji po zakonczeniu leczenia.Wskaznik wzglednej skutecznosci wprowadzono w celu charakteryzowania aktywnosci badanych zwiazków. W celu obliczenia wskaznika wzglednej 20 25 40 50 55 60 skutecznosci okreslano liczba zwierzat wykazuja¬ cych trwale lub przemijajace wyleczenie albo re¬ misje o róznych czasach trwania i rejestrowano wedlug nastepujacej tabeli ocen: Trwale wyleczone io punktów Przejsciowo wyleczone 8 punktów Dlugotrwala remisja 6 punktów Krótka remisja lub stan niezmieniony v4 punkty.Zmiany w sredniej liczbie guzów pojawiajacych sie podczas okresu leczenia wyrazano wedlug na¬ stepujacej skali: Brak przyrostu liczby guzów u wszystkich zwierzat 8 punktów Srednia liczba guzów wzrasta dwukrotnie 6 punktów Wyzszy wzrost sredniej liczby guzów ,0 punktów.Punktacje oznaczona dla poszczególnych zwie¬ rzat wedlug dwóch przytoczonych,wyzej skali su¬ mowano i wyniki wyrazano w procentach w sto¬ sunku do liczby punktów odpowiadajapych maksi¬ mum aktywnosci, czyli trwalemu wyleczeniu.Okreslone wartosci procentowe odpowiadaja wskaz¬ nikom wzglednej skutecznosci.Wyniki badan zestawiono w tabeli 4, w której liczby w nawiasach maja nastepujace znaczenia: (1) trwale wyleczenie, (2) wyleczenie przejsciowe, (3) dlugotrwala remisja, (4) krótkotrwala remisja, (5) stan bez zmian Tabela 4 Dzialanie na raka sutka u szczurów wywolanego DMBA Badany zwiazek Kon¬ trola Ta- mo- xifen 1 7 I 10 11 12 13 15 16 | Aktywnosc (1) 2/5 2/5 4/5 1/5 2/5 1/5 | 2/5 (2) 1/5 1/5 2/5 1/5 1/4 (3) 1/5 3/5 1/5 1/5 2/5 3/4 (4) 1/5 2/5 (5) 25/25 1/5 1/5 1/5 1/5 , 1/5 Wskaznik wzglednej skutecznosci 0 70 78 90 72 85 67 70 73 Preparaty farmaceutyczne zawieraja jako sub¬ stancje czynna jeden lub kilka zwiazków o wzo¬ rze 1 w postaci pojedynczych izomerów lub mie¬ szanin izomerów albo addycyjnych soli kwaso¬ wych zasadowych zwiazków o wzorze 1 oraz zna¬ ne, obojetne, stale lub ciekle nosniki farmaceu¬ tyczne. Preparaty te moga byc podawane zarów¬ no w leczeniu ludzi, jak i w leczeniu weteryna-9 130 386 10 ryjnym w celu wplywania na uklad wewnatrzwy- dzielniczy. Niektóre zwiazki o wzorze 1 moga byc równiez stosowane w terapii nowotworów, ponie¬ waz hamuja one znacznie wzrost nowotworów wy¬ wolanych doswiadczalnie za pomoca DMBA. Pre* paraty farmaceutyczne przygotowuje sie korzyst¬ nie w postaci kompozycji do podawania doustnego, W takiej postaci jak tabletki, kapsulki, mieszani¬ ny w formie proszku, roztwory, zawiesiny, emul¬ sje, eliksiry itp., albo jako kompozycje do poda¬ wania pozajelitowego, w takiej postaci, ja!k roz¬ twory lub zawiesiny do wstrzykiwania.Preparaty te moga zawierac znane, obojetne, stale lub ciekle nosniki, takie jak skrobia, lakto¬ za, stearynian magnezu, krzemianka, weglan mag¬ nezu, poliwinylopirolidon, woda itd. Zawartosci substancji czynnej w preparatach farmaceutycz¬ nych zmieniaja sie zwykle w zakresie 0,05—98%.Kompozycje farmaceutyczne moga równiez zawie¬ rac konwencjonalne dodatki lub substancje stoso¬ wane w preparatach farmaceutycznych, takie jak srodki emulgujace, dyspergujace, zwilzajace lub rozkurczajace, bufory itd.Kompozycje farmaceutyczne wytwarza sie meto¬ dami powszechnie stosowanymi w przemysle far¬ maceutycznym. ~Dawka dzienna zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku zalezy od wielu czynników, takich jak wiek i ogólny stan pacjenta, stopien zaatakowania choroba, aktyw¬ nosc konkretnych zwiazków itd. Dawki dzienne podawane doustnie zawieraja sie zwykle w zakre¬ sie 0,01—10 mg/kg wagi ciala. Dane te maja oczy¬ wiscie jedynie charakter informacyjny, poniewaz wieksze lub mniejsze dawki moga byc stosowane równiez w razie potrzeby. Sposób wedlug wyna¬ lazku jest dokladniej wyjasniony w nastepujacych przykladach: Przyklad I. Wytwarzanie erytro- i treo-1,2- -dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-l-i[4-/2-morfolinoetok- sy/-fenylo]-propanu.Mieszanine 1,20 g (2,67 mmola) erytro-1-(4-/2- bromoetoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoro- propanu i 4,80 g morfoliny ogrzewa sie do wrze¬ nia, nastepnie chlodzi, rozciencza 50 ml eteru i przemywa sie woda do czasu, gdy pluczki beda mialy odczyn obojetny. Roztwór eterowy suszy sie, odparowuje do sucha i pozostalosc przekrystalizo- wuje sie z heksanu. Otrzymuje sie 1,02 g (83,6%) erytro-1,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-1-[4-/2-morfoli- noetoksy-/fenylo]-propanu o temperaturze topnie¬ nia 112—115°C. Analiza: obliczono dla C^H^NOi: C 71,19% H 6,20% F 12,51% N 3,08% znaleziono: C 71,07% H 6,37% F 12,71% N 2,97% Mieszanine 3,60 g (8 mmoli) treo-l-{4-/2-bromo- etoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-tr6jfluoropropa- nu i 14 g morfoliny ogrzewa sie do wrzenia, a na¬ stepnie postepuje sie w sposób podany wyzej.Otrzymany produkt krystalizuje sie z heksanu i otrzymuje sie 2,85 g (78,3%) treo-1,2-dwufenylo- -3,3,3-trójfluoro-l-[4-/2-morfolinoetoksy/-fenylo]- propanu o temperaturze topnienia 88—91°C. Ana¬ liza: ' obliczono dla CszHaFgNOs: C 71,19% H 6,20% F 12,51% N 3,08% znaleziono: C 71,24% H 6,44% F 12,45% N 3,03% Zwiazki wyjsciowe, erytro- i treo-1-\[4-/2-bromo- etoksy/-fenylo]-l,2-dwufenyló-3,3,3-trójfluoropro- pan, otrzymuje sie nastepujaco: Widma NMR tych zwiazków potwierdzaja ich budowe.W 2500 ml anizolu rozpuszcza sie 270 g (0,82 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 W 5 Do roztworu 27 g (1,17 gramoatomów) sodu w 500 ml suchego etanolu dodaje sie w temperaturze 0—2°C roztwór 456 g (1,17 mola) chlorku benzylo- trójfenylofosfoniowego {G. Wittig: Chem. Ber. 87, 1318 (1954)] w 1500 ml suchego etanolu. Otrzyma¬ lo na mieszanine laczy sie z roztworem 204 g (1,17 mola) 2,2,2-trójfluoroacetofenonu w 100 ml suchego etanolu i mieszanine te pozostawia sie na noc.Rozpuszczalnik odparowuje sie, a pozostalosc mie¬ sza sie z 800 ml eteru naftowego, saczy i prze- 15 mywa sie placek filtracyjny. Przesacz odparowuje sie, a pozostalosc destyluje sie pod obnizonym cis¬ nieniem. Otrzymuje sie 268 g (92,5%) 1,2-dwufeny- lo-3,3,3-trójfluoropropanu o temperaturze wrzenia 107—109°C/0,266 • 10* Pa i temperaturze topnienia 20 58—61°C. Analiza: obliczono dla C^H^: C 72,57% H 4,47% F 22,96% znaleziono: C 72,49% H 4,23% F 23,20% W 4000 ml kwasu octowego uwodornia sie 268 g 25 (1,08 mola) otrzymanego produktu w temperaturze 20°C w ciagu 6—8 godzin, w obecnosci 20 g 10% palladu osadzonego na weglu jako katalizatora.Roztwór odparowuje sie, a pozostalosc destyluje sie pod obnizonym cisnieniem i otrzymuje sie 30 252 g (93,3%) l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropanu o temperaturze wrzenia 94—96°C/0,133 • 10* Pa, nD = 1,5100. Analiza: obliczono dla C15H13Ft: C 71,98% H 5,26% F 22,75% 35 znaleziono: C 72,12% H 5,44% F 22,50% Do roztworu 250 g (1 mola) otrzymanego produk¬ tu w 2500 ml czterochlorku wegla dodaje sie 5 g (0,02 mola) nadtlenku benzoilu, a nastepnie do tej mieszaniny dodaje sie w temperaturze 50°C w 40 ciagu 30 minut roztwór 176 g (1,1 mola) bromu w 500 ml czterochlorku wegla. Otrzymana miesza¬ nine utrzymuje sie^ 2 godziny w temperaturze wrzenia, a nastepnie chlodzi sie, przemywa roz¬ tworem tiosiarczanu sodu, roztworem wodoroweg- 45 lanu sodu, a nastepnie woda, suszy i odparowuje.Pozostalosc krystalizuje sie z 1260 ml etanolu i otrzymuje sie 140 g (42,6%) erytro-l-bromo-1,2- dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropanu o temperaturze topnienia 164—165°C. Analiza: 50 obliczono dla CuHaBrF,: C 54,73% H 3,67% Br 24,28% F 17,32% znaleziono: C 54,97% H 3,93% Br 23,98% F 17,36% Roztwór macierzysty, odparowuje sie do okolo 55 1/3 poczatkowej objetosci i wyodrebnia sie 130 g (39,5%) treo-l-bromo-l,2-dwufenylo-3,3;3-trójfluoro- propanu o temperaturze topnienia 91—94°C. Ana¬ liza: obliczono dla CuH]tBrF3: M C 54,73% H 3,67% Br 24,28% F 17,32% znaleziono: C 54,86% H 3,82% Br 24,01% F 17,27%.130 381 11 mola) mieszaniny izomerycznej erytro-treo, dodaje sie do mieszanego roztworu o temperaturze 6°C 110 g (0,83 mola) bezwodnego trójchlorku glinu i calosc pozostawia sie w temperaturze pokojowej na okres nocy. Mieszanine reakcyjna wylewa sie do mieszaniny 4 kg pokruszonego lodu i 600 ml 36% wodnego roztworu kwasu solnego i poddaje Sie ekstrakcji 3 litrami chloroformu. Warstwe or¬ ganiczna przemywa sie wodnym roztworem wodo¬ roweglanu sodu, a nastepnie woda, suszy i odparo¬ wuje. Sucha pozostalosc krystalizuje sie z 750 ml izopropanolu i otrzymany surowy produkt (162 g, 55%, temperatura topnienia 121—126°C) krystalizuje sie ponownie z 1500 ml izopropanolu. Otrzymuje sie 109 g (37%) treo-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoro- -l-/4-metoksyfenylo/-propanu o temperaturze to¬ pnienia 129—131°C. Analiza: obliczono dla C^H^FtO: C 74,14% H 5,37% F 16,00% znaleziono: C 74,08% H 5,47% F 15,75%.Dane spektralne: vch 3050, 3025, 2995, 2950, 2925, 2900, 2830 Vc=o 1605, 1580, 1508 yAr 808, 786, 758, 702 5CH(Ar)2 = 4,60 (d), 1H 5CH(CF,) = 4,23 (m), 1H &OCH3 = 3,60 (s), 1H 5Ar =6,7-7,3 (m), 14H.Roztwór macierzysty, otrzymany w pierwszym etapie krystalizacji, odparowuje sie do sucha, a pozostalosc saczy sie po zmieszaniu z 300 ml hek¬ sanu. Otrzymany surowy produkt (96 g, 27%, tem¬ peratura topnienia 89—101°C) krystalizuje sie po¬ nownie z 960 ml izopropanolu i otrzymuje sie 41,4 g (14%) erytro-l,2-dwufenylo/-3,3,3-trójfluoro- -l-/4-metoksyfenylo/-propanu o temperaturze top¬ nienia 108—111°C. Analiza: obliczono dla CmHicFjO: C 74,14% H 5,37% F 16,00% znaleziono: C 74,23% H 5,18% F 16,17% Dane spektralne: vCh 3090, 3060, 3025, 3010, 2960, 2940, 2915, 2840 vc-o 1658, 1612, 1590, 1513, 1500 yAr 808, 790, 708, 702 aCH(Ar)* = 4,60 (d), 1H SCH(CF,) = 4,23 (m), 1H SOCH* = 3,60 (s), 3H ftAr =6,4-7,6 (m), 14H.W ciagu 3 godzin ogrzewa sie w temperaturze 200—220°C 100 g (0,28 mola) treo-l,2-dwufenylo- -3,3,3-trójfluoro-l-/4-metoksyfenylo/-propanu z 300 g chlorowodorku pirydyny. Mieszanine chlodzi sie, rozciencza 700 ml chloroformu, przemywa woda do momentu, az popluczki beda mialy odczyn obo¬ jetny, suszy i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny w stosunku 1:2 chloroformu z heksanem i otrzymuje sie 85,7 g (90%) treo-l,2-dwu- fenylo-3,3,3-trójfluoro-l-/4-hydroksyfenylo/-propanu o temperaturze topnienia 123—125°C. Analiza: obliczono dla C*iH17FaO: C 73,67% H 5,01% F 16,65% znaleziono: C 73,56% H 4,92% F 16,78% W sposób opisany wyzej poddaje sie 40 g (0,11 mola) erytro-l,2-dwufenylo-i3,3,3-trójfluoro-l-J/4^me- toksyfenylo/-propanu reakcji z 120 g chlorowodor- 10 15 20 30 39 40 45 50 55 ku pirydyny. Otrzymany erytro-l,2-dwufenylo-3,3,3* -trójfluoro-l-/4-hydroksyfenylo/-propan krystalizu¬ je sie z mieszaniny w stosunku 1:2 chloroformu i heksanu, przy czym otrzymuje sie 32,5 g (84,5%) produktu o temperaturze topnienia 114—117°C; Analiza: obliczono dla CflH17F,0: C 73,67% H 5,01% F 16,65% znaleziono: C 73,52% H 4,97% F 16,71% Mieszanine 85,6 g (0,25 mola) treo-l,2-dwufenylo* -3,3,3-trójfluoro-l-/4-hydroksyfenylo/-propanu, 400 ml 1,2-dwubromoetanu i 18,5 g (0,33 mola) sproszkowanego wodorotlenku potasu ogrzewa sie mieszajac do temperatury wrzenia. Mieszanine re¬ akcyjna rozciencza sie 1,5 litra dwuchlorometanu, przemywa sie 10% wodnym roztworem kwasu sol¬ nego i woda, suszy i rozpuszczalnik wraz z nad¬ miarem 1,2-dwubromoetanu oddestylowuje sie pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie z benzenu i otrzymuje sie 97,7 g (87%) treo-l-(4-/2- -bromoetoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójflu- oropropanu o temperaturze 144—151 °C. Analiza: obliczono dla C23H2oBrFaO: C 61,48% H 4,49% Br 17,78% F 12,68% znaleziono: C 61,55% H 4,57% Br 17,63% F 12,71% W sposób opisany wyzej poddaje sie 30 g (87,6 mmola) erytro-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-l-/4- -hydroksyfenylo/-propanu reakcji z 1,2-dwubromo- etanem. Otrzymany erytro-l-|[4-/2-bromoetoksy/fe- nylo]-l,2-dwuienylo-3,3,3-trójfluoropropan krystali¬ zuje sie z benzenu i otrzymuje sie 27,9 gj(71%) pro¬ duktu o temperaturze topnienia 130—133°C. Ana¬ liza: obliczono dla C^I^oBrFaO: C 61,48% H 4,49% Br 17,78% F 12,68% znaleziono: C 61,60% H 4,63% Br 17,60% F 12,77% Przyklad II. Wytwarzanie treo-l,2-dwufeny- lo-3,3,3-trójfluoro-l-{4-[2-/-hydroksyetyloamino/- -etoksy]-fenylo}-propanu.Mieszanine 6,74 g (15 mmola) treo-l-{4-/2i-bromo- etoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropa- nu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie I, 9,15 g (150 mmola) 2-aminoetanolu i 15 ml 2-meto- ksyetanolu ogrzewa sie 0,5 godziny do temperatury wrzenia. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, rozcien¬ cza sie 200 ml chloroformu, przemywa sie woda, suszy i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny w stosunku 1:1 benzenu z heksanem i otrzymuje sie 4,32 g (67%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 120—122°C. Analiza: obliczono dla C25H25F3NO2: C 69,90% H 6,10% F 13,27% N 3,26% znaleziono: C 69,71% H 6,15% F 13,17% N 3,35% Przyklad III. Wytwarzanie chlorowodorku erytro-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-l-{4-[2-(bis)2- -hydroksyetylo(-amino)-etoksy]-fenylo}-propanu.W 42 g (400 mmolach) dwuetanolaminy rozpusz¬ cza sie 8,98 g (20 mmola) erytro-l-[4-/2-bromoetok- sy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropanu i roztwór ten ogrzewa sie w temperaturze 100— 120°C w ciagu 0,5 godziny. Mieszanine reakcyjna obrabia sie w sposób, opisany w przykladzie II, a pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny w sto¬ sunku 1:2 roztwór kwasu chlorowodorowego w izo¬ propanolu i eteru. Otrzymuje sie 5,98 g (58,7%)130 386 15 noetoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropro- penu.W 100 ml metanolu rozpuszcza sie 7,40 g (18 mmoli) (E)-l-[4-/2-azydoetoksy/-fenylo]-l,2-dwufe- nylo-3,3,3-trójfluoropropenu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie VII, dodaje sie 0,70 g 5% palladu na weglu jako katalizatora i mieszanine uwodornia sie okolo 1 godziny. Katalizator odsacza sie, roztwór odparowuje sie, a pozostalosc rekry- stalizuje sie z heksanu i otrzymuje sie 3,63 g (52,3%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnie¬ nia 71—76°C. Analiza: obliczono dla CmHjoFjNO: C 72,05% H 5,26% F 14,87% N 3,65% znaleziono: C 72,36% H 6,30% F 114,88% N 3,52% Przyklad IX. Wytwarzanie (E)-l,2-dwufeny- lo-3,3,3-trójfluoro-l-([4-/2-morfolinoetoksy/-fenylo]- -propenu.Mieszanine 3,34 g (7,5 mmoli) (E)-l-(4-/2-bromo- etoksy/-fenylo]-l,2-dwiifenylo-3,3,3-trójfluoroprope- nu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie VII, i 13 g morfoliny ogrzewa sie 1 godzine w temperaturze wrzenia. Mieszanine reakcyjna obra¬ bia sie w sposób podany w przykladzie I i su¬ rowy produkt krystalizuje sie z heksanu, przy czym otrzymuje sie 2,80 g (82,4%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 84^-89°C. Ana¬ liza: obliczono dla wzoru CnHt^FfNOi: C 71,51% H 5,78% F 12,57% N 3,09% znaleziono: C 71,80% H 5,98% F 12,70% N 3,28% Przyklad X. Wytwarzanie (EH,2-dwufenylo- -3,3,3-trójfluoro-l-{4-(2-/4-metylopiperazyno/-etok- etoksyfenylo}-propemi.Do roztworu 4,47 g (10 mmoli) (E)-l-(4-/2-bromo- etoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoroprope- nu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie VII, w 80 ml suchego etanolu dodaje sie 4,0 g N- -metylopiperazyny i mieszanine ogrzewa sie 6 go¬ dzin do temperatury wrzenia. Mieszanine reakcyj¬ na odparowuje sie do suchaa, a nastepnie poddaje sie obróbce w sposób opisany w przykladzie I.Produkt krystalizuje sie z heksanu i otrzymuje sie 3,45 g (74%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 94—97°C. Analiza: obliczono dla C^H^FjNjO: C 72,08% H 6,27% F 12,22% N 6,00% znaleziono: C 72,27% H 6,32% F 12,28% N 5,77% Przyklad XL Wytwarzanie (E)-l,2-dwufeny- lo-3,3,3-trójfluoro-l-{4-[2-/4-/2-hydroksyetylo/-pipe- razyno/-etoksy-fenylo}ipropenu.Mieszanine 1,79 g (4 mmoli) (E)-l-(4-/2-bromo- etoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoroprope- nu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie VII i 10,4 g l-/2-hydroksyetylo/-piperazyny ogrze¬ wa sie 1 godzine. Mieszanine obrabia sie w sposób opisany w przykladzie I i produkt krystalizuje sie z heksanem, przy czym otrzymuje sie 1,35 g (68%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 79—81°C. Analiza: obliczono dla Ct^U^z^iOt: C 70,14% H 6,29% F 11,48% N 5,64% znaleziono: C 70,15% H 5,65% F 11,36% N 5,48% Przyklad XII. Wytwarzanie (E)-l,2-dwufeny- lo-3,3,3-trójfluoro-l-{4-[2V2-hydroksyetyloamino/ 16 etoksy]-fenylo}-propenu.W mieszaninie 9,15 g 2-aminoetanolu i 15 ml 2-metoksyetanolu rozpuszcza sie 6,71 g (15 mmoli) (E)-l-{4-/2-bromoetoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3- t -trójfluoropropenu otrzymanego w sposób opisany w przykladzie VII. Roztwór ogrzewa sie 30 minut w temperaturze wrzenia, a nastepnie obrabia sie w sposób opisany w przykladzie II. Produkt kry¬ stalizuje sie z mieszaniny w stosunku 1:1 octanu 10 etylu i heksanu i otrzymuje sie 5,29 g (83%) ty¬ tulowego zwiazku o temperaturze topnienia 96— 98°C. Analiza: obliczono dla C25H24F3NO2: C 70,24% H 5,66% F 13,33% N 3,28% !, znaleziono: C 70,42% H 5,80% F 13,39% N 3,23% Przyklad XIII. Wytwarzanie (E)-l,2-dwufe- nylo-3,3,3-trójfluoro-l-{4^[2-/bis-/2-hydroksyetylo/- -amino/-etoksy]-fenylo}-propenu.Roztwór 7,15 g (16 mmoli) (E)-l-[4-/2-bromoetok- M sy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropanu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie Vlr w 16,8 g dwuetanolaminy ogrzewa sie 0,5 godziny w temperaturze 120—140°C, a nastepnie postepuje sie w sposób opisany w przykladzie II. Produkt m krystalizuje sie z mieszaniny w stosunku 1:1 octanu etylu i heksanu i otrzymuje sie 5,66 g (75%) ty¬ tulowego zwiazku o temperaturze topnienia 113,5— 116°C. Analiza: obliczono dla CjtHmFjNO*: M C 68,78% H 5,99% F 12,09% znaleziono: C 68,75% H 5,78% F 12,13% Przyklad XIV. Wytwarzanie (E)-l^-dwufe- nylo-3,3,3-trójfluoro-l{4-(2-/bis-/2-chloroetylo/ami- no/-etoksy]-fenylo}-propenu. 38 Do roztworu 2,36 g <5 mimoli) i(E)-l,2^dwufenylo- -3,3,3-trójfluoro-l-{4-[2-/bis-/2-hydroksyetylo/amino- etoksy]-fenylo}-propenu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie XIII, w 12 ml chloroformu dodaje sie 3,6 ml 50 (mmoli) chlorku tionylu 40 i mieszanine w ciagu 2 godzin ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia. Nadmiar chlorku tionylu odpa¬ rowuje sie pod obnizonym cisnieniem i pozostalosc krystalizuje sie z heksanu, przy czym otrzymuje sie 1,90 g (74,7%) tytulowego zwiazku o temperatu- tó rze topnienia 74—76°C. Analiza: obliczono dla CT,H2eCl2F3NO: C 63,79% H 5,15% Cl 13,9% F 11,21% N 2,75% znaleziono: C 64,03% H 5,03% Cl 14,60% F 10,93% Przyklad XV. Wytwarzanie l-[4-/2-azydoetok- sy/-fenylo]-l-fenylo-3,3,3-trójfluoro-2-/4-fluorofeny- lo/propenu.W sposób opisany w przykladzie V 11,63 g (25 55 mmoli) l-[4-/2-bromoetoksy/-fenylo]-l-fenylo-3,3,3- -trójfluoro-2n/4-fluorofenylo/-propenu przeksztalca sie w pochodna azydowa. Produkt krystalizuje sie z etanolu i otrzymuje sie 8,54 g (80%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 62—64°C. Ana- eo liza: obliczono dla C^H^NtO: C 64,63% H 4,01% F 17,78% N 9,83% znaleziono: C 64,71% H 4,13% F 17,74% N 9,63% l-[4-/2-Bromoetoksy/-fenylo]-l-fenylo-3,3,3-trójflu- 05 oro-2-/4-fluorofenylo/-propen, uzywany jako zwia-130 386 13 14 tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 190— 195°C. Analiza: obliczono dla CirHaiClFaNOa: C 63,59% H 6,13% Cl 6,95% F 11,18% K 2,75% znaleziono: C 63,41% H 6,29% Cl 7,08% F 10,98% N 2,80% Przyklad IV. Wytwarzanie chlorowodorku ery+ro-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-l{4-{2-(bis)2- -chloroetylo<-amino/-etoksy]-fenylo}-propanu.Mieszanine 2,04 g (4 mmola) Chlorowodorku ery- tro-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-l-{4-[2-(bis)2-hy- aroksyetylo/-amino/-etoksy]-fenylo}-propanu, otrzy¬ manego w sposób opisany w przykladzie III, 10 ml chloroformu i 3 ml (40 mmoli) chlorku tionylu ogrzewa sie 2 godziny w temperaturze wrzenia.Nadmiar chlorku tionylu odparowuje sie pod obni¬ zonym cisnieniem, a pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny w stosunku 1:2 metanolu i eteru, przy czym otrzymuje sie 1,16 g (53%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 140—143°C. Ana¬ liza: obliczono dla C27H29Cl3FjNO: C 59,30% H 5,34% Cl 19,45% F 10,42% N 2,56% znaleziono: C 59,16% H 5,53% Cl 19,32% F 10,60% N 2,62% Przyklad V. Wytwarzanie erytro-1-[4-/2-azy- doetoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropro- panu.Roztwór 3,25 g (50 mmoli) azydku sodu w 11 ml wody dodaje sie do roztworu 11,2 g (25 mmoli) erylro-l^[4-/2-bromoetoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo- -3,3,3-trójfluoropropanu, otrzymanego w sposób, opisany w przykladzie I, w 112 ml 2-metoksyeta- nolu i calosc ogrzewa sie 1 godzine do tempera¬ tury wrzenia. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha, do pozostalosci dodaje sie 30 ml tolu¬ enu i mieszanine te odparowuje sie ponownie w celu usuniecia ostatnich sladów 2-metoksyetanolu.Stala pozostalosc rozciera sie z woda, odsacza i przemywa woda. Surowy produkt rekrystalizuje sie dwukrotnie z etanolu i otrzymuje sie 7,83 g (93%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnie* nia 144—148°C. Analiza: obliczono dla C23H2oFjNsO: C 67,14% H 4,90% F 13,85% N 10,21% znaleziono: C 67,35% H 5,15% F 13,94% N 10,06% Przyklad VI. Wytwarzanie erytro-1-{4-/2- -aminoetoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójflu- oropropanu.W mieszaninie 100 ml metanolu i 40 ml cztero- wodorofuranu uwodornia sie w ciagu okolo 1 go¬ dziny 5,15 g (12,5 mmola) erytro-1-[4-/2-azydoetok- sy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropanu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie V, w obecnosci 0,6 g 5% palladu osadzonego na weglu jako katalizatora. Roztwór odparowuje sie, a po¬ zostalosc krystalizuje sie z heksanu i otrzymuje sie 3,86 g (80,2%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 125—127°C. Analiza: obliczono dla C^H^FaNO: C 71,67% H 5,75% F 14,80% N 3,63% 10 znaleziono: C 71,87% H 5,01% F 14,80% N 3,54% Przyklad VII. Wytwarzanie (E)-l-[4-/2-azydo- etoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropa- nu. 5 W 100 ml 2-metoksyetanolu rozpuszcza sie 9,83 g (22 imimole) (E)-l-[4-/2-bromoetoksy/-fenylo] -1,2- -dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropanu i dodaje sie roz¬ twór 2,86 g (44 mmoli) azydku sodu w 10 ml wo¬ dy, po czym mieszanine ogrzewa sie 1 godzine do temperatury wrzenia. Mieszanine reakcyjna obra¬ bia sie w sposób opisany w przykladzie V i pro¬ dukt rekrystalizuje sie dwukrotnie z etanolu, po czym otrzymuje sie 7,40 g (82%) tytulowego zwiaz¬ ku o temperaturze topnienia 73—75°C. Analiza: obliczono dla C^HwFiNtO: C 67,47% H 4,43% F 13,92% N 10,27% znaleziono: C 67,61% H 4*45% F 13,77% N 10,11%.Zwiazek wyjsciowy, (E)-l-{4-/2-bromoetoksy/-fe- 20 nyio)-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropan, otrzymu¬ je sie nastepujaco.Da roztworu 44,7 g (0,1 mola) treo-l-[4-/2-bromo- etoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropa- nu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie 25 I, w 225 ml suchego benzenu dodaje sie 45,4 g (0,2 mola) 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyjanobenzochinonu-l,4 [D. Walker i in.: J. Org. Chem. 30, 3240 (1965)] i calosc miesza sie i ogrzewa 30 godzin w tempe¬ raturze wrzenia. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie 30 i oddzielony 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyjanohydrochi- non-1,4 odsacza sie. Przesacz odparowuje sie do sucha, pozostalosc miesza sie ze 100 ml chlorofor¬ mu i odsacza sie wydzielony 2,3-dwuchloro-5,6- -dwucyjanobenzochinon-1,4. Przesacz rozciencza sie 400 ml chloroformu, przemywa 10% wodnym roztworem wodoroweglanu sodu, a nastepnie woda, suszy i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z 220 ml etanolu i otrzymuje sie 34,4 g (77%) suro¬ wego produktu o temperaturze topnienia 110— 40 118°C. Surowy produkt, bedacy mieszanina w sto¬ sunku 4:1 izomerów (E) i (Z) rekrystalizuje sie z 200 ml etanolu i otrzymuje sie 29,5 g (66%) izome¬ ru E o temperaturze topnienia 118—120°C. Analiza: 45 obliczono dla C2sH18BrF30: C 61,67% H 4,06% Br 17,87% F 12,74% znaleziono: C 61,80% H 4,15% Br 17,59% F 12,90% Dane spektralne: vch 3060, 3020, 2920, 2900, 2850 Vc-o 1590, 14i95 50 YAr 815, 822, 758, 705 SOCHj = 4,08 (t), 2H 5BrCH2 = 3,46 (t), 2H *Ar = 6,4—7,4 (m), 14H Roztwór macierzysty otrzymany wyzej odparo- 55 wuje sie, pozostalosc rekrystalizuje sie kilkakrotnie z etanolu i otrzymuje sie 2,14 g \(48%) (ZM-{4-/2- -bromoetoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójflu- oropropanu o temperaturze topnienia 135—138°C.Dane spektralne: ych 3080, 3060, 3030, 2935, 2870 60 vc-o 1610, 1^10 Yaf 815, 832, 768, 715 80CH2 = 4,28 (t), 2H fiBrCH2 = 3,59 (t), 2H »Ar = 6,8—7,4 (m), 14H 65 Przyklad VIII. Wytwarzanie (E)-l-[4-/2-ami- 35130 366 17 18 zek wyjsciowy, otrzymuje sie w sposób opisany w przykladach I i VI jak nastepuje. 4'-Fluoro-2,2,2-trójfluoroacetofenon [F. E. Herkes i in.: J. Org. Chem. 32, 1311—1318 (1967)] poddaje sie reakcji z chlorkiem benzylotrójfenylofosfonio- wym w obecnosci etanolowego roztworu etanola¬ mi sodu i otrzymuje sie z wydajnoscia 91% 1-feny- lo-3,3,3-trójfluoro-2-/4-fluorofenylo/-propenu o tem¬ peraturze wrzenia 110—114°C/0,266 • 10* Pa i o temperaturze topnienia 43—45°C. Analiza: obliczono dla C15H10F4: C 67,67% H 3,79% F 28,54% znaleziono: C 67,83% H 3,90% F 28,33% Otrzymany zwiazek uwodornia sie w obecnosci palladu na weglu jako katalizatora i otrzymuje sie z wydajnoscia 91,7% l-fenylo-3,3,3-trójfluoro-2-/4- -fluorofenylo/-propanu o temperaturze wrzenia 100—104°C/0,266 • 10* Pa, nD* = 1,4980. Analiza: obliczono dla ClsH.t^A: C 67,10% H 4,51% F 28,33% znaleziono: C 67,30% H 4,68% F 28,18% Otrzymany produkt bromuje sie w czterochlorku wegla, bromowany zwiazek krystalizuje sie z eta¬ nolu i z wydajnoscia 48,2% otrzymuje sie 1-bromo- -l-fenylo-3,3,3-trójfluoro-2-/4-fluorofenylo/-propan o temperaturze topnienia 144—146°C. Analiza: obliczono dla C15HnBrF4: C 51,90% H 3,19% Br 23,02% F 21,89% znaleziono: C 51,70% H 3,18% Br 23,06% F 22,03% Bromowy zwiazek poddaje sie reakcji z anizo- lem w obecnosci trójchlorku glinu i otrzymany l-fenylo-3,3,3-trójfluoro-2-/4-fluoro-fenylo/-l-/4-me- toksyfenylo/-propan (mieszanina izomerów) krysta¬ lizuje sie z izopropanolu otrzymujac z wydajnoscia 79,8% produkt o temperaturze topnienia 152—167°C.Analiza: obilczono dla C22H18F40: C 70,58% H 4,85% F 20,30% znaleziono: C 70,80% H 4,78% F 20,40% Otrzymany zwiazek ogrzewa sie z chlorowodor¬ kiem pirydyny i otrzymany l-fenylo-3,3,3-trójflu- oro-2-/4-fluorofenylo/-l-/4-hydroksyfenylo/-propan poddaje sie bezposrednio, bez oczyszczania, reakcji z l,2^dwubromoetanem w obecnosci wodorotlenku potasu przy ogrzewaniu. Otrzymany l-[4-/2-bromo- etoksy/-fenylo]-l-fenylo-3,3,3-trójfluoro-2-/4-fluoro- fenylo/propan krystalizuje sie z izopropanolu, uzywajac na 1 g surowego produktu 15—20 ml izopropanolu. Pierwsza frakcja, która jest miesza¬ nina izomeryczna, ma temperature topnienia 170— 175°C. Analiza: obliczono dla C2aH19BrF40: C 59,11% H 4,10% Br 17,10% F 16,26% znaleziono: C 58,88% H 4,21% Br 16,96% F 16,50% Roztwór macierzysty odparowuje sie do sucha i cialo stale rekrystalizuje sie z benzenu, stosujac na 1 g ciala stalego 5 ml benzenu i otrzymuje sie druga frakcje, która jest mieszanina izomerów, o temperaturze topnienia 100—110°C. Analiza: obliczono dla C2*Hi9BrF40: C 59,11% H 4,10% Br 17,10% F 16,26% znaleziono: C 58,96% H 4,07% Br 17,05% F 16,32% Otrzymane dwie frakcje laczy sie i ogrzewa sie do wrzenia z 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyjanobenzochi- nonu-1,4 w ciagu 25 godzin w sposób opisany w 10 15 20 30 35 45 50 55 60 15 przykladzie VII. Produkt krystalizuje sie z etanolu i z wydajnoscia 66,5% otrzymuje sie l-[4-/2-bromo- etoksy/-fenylo]-l-fenylo-3,3,3-trójfluoro-2-/4-fluoro- fenylo/-propenu o temperaturze topnienia 115— 118°C. Analiza: obliczono dla C*,H17BrF40: C 59,37% H 3,e8% Br 17,17% F 16,33% znaleziono: C 59,48% H 3,87% Br 17,19% F 16,51% Przyklad XVI. Wytwarzanie l-[4-/2-amino- etoksy/-fenylo]-l-fenylo-3,3,3-trójfluoro-2-/4-fluoro- fenylo/-propenu.Roztwór 8,54 g (20 mmoli) l-[4-/2-azydoetoksy/- -fenylo]-l-fenylo-3,3,3-trójfluoro-2-/4-fluorofenylo/- -propenu, otrzymanego w sposób opisany w przy¬ kladzie XV, w 170 ml metanolu uwodornia sie okolo 1 godziny w obecnosci 0,95% palladu na weglu jako katalizatora. Roztwór odparowuje sie, a produkt krystalizuje sie z heksanu. Otrzymuje sie 4,51 g (56,4%) tytulowego zwiazku o tempera¬ turze topnienia 83—89°C. Analiza: obliczono dla C2jH19F4NO: C 68,82% H 4,77% F 18,93% N 3,49% znaleziono: C 68,94% H 4,99% F 18,83% N 3,33% Przyklad XVII. Wytwarzanie l-fenylo-3,3,3- -trójfluoro-2-/4-fluorofenylo/-l-[4-/2-morfolinoetok- sy/-fenylo]-propenu.W sposób opisany w przykladzie I poddaje sie reakcji 3,25 g (7 mmoli) l-[4-2-bromoetoksy/-feny- lo]-l-fenylo-3,3,3-trójfluoro-2-/4-fluorofenylo/-pro- penu, otrzymanego w sposób opisany w przykla¬ dzie XV, z morfolina. ' Produkt krystalizuje sie z heksanu i otrzymuje 2,5 g (75,7%) tytulowego zwiaz¬ ku o temperaturze topnienia 67—69°C. Analiza: obliczono dla C27H25F4N02: C 68,78% H 5,35% F 16,12% N 2,97% znaleziono: C 68,62% H 5,94% F 16,40% N 3,14% Przyklad XVIII. Wytwarzanie 2-fenylo-3,3,3- -trójfluoro-l-/4-fluorofenylo/-l-[4-/2-morfolinoetok- sy/-fenylo]-propenu.W sposób opisany w przykladzie I poddaje sie reakcji 3,25 g (7 mmoli) l-[4-/2-bromoetoksy/-feny- lo]--2-fenylo-3,3,3-trójfluoro-l-/4-fluorofenylo/-pro- penu z morfolina. Produkt krystalizuje sie z heksa¬ nu i otrzymuje sie 3,03 g (92%) tytulowego zwiaz¬ ku o temperaturze topnienia 95—96°C. Analiza: obliczono dla C^H^F^O*: C 68,78% H 5,35% F 16,12% N 2,97% znaleziono: C 68,96% H 5,83% F 15,98% N 3,00% l-[4-/2-bromoetoksy/-fenylo]-2-fenylo-3,3,3-trójflu- oro-l-/4-fluorofenylo/-propen, stosowany jako zwiazek wyjsciowy, otrzymuje sie w sposób wed¬ lug przykladu I nastepujaco. 2,2,2-Trójfluoroacetofenon poddaje sie reakcji z chlorkiem trójfenylo-/4-fluorobenzylo/-fosfoniowym [R. A. Jones: Australian J. Chem. 18, 903—906 (1965)] w etanolu w obecnosci etanolanu sodu. Otrzymuje sie z wydajnoscia 90% 2-fenylo-3,3,3-trójfluoro-l-/4-flu- orofenylo/-propen o temperaturze wrzenia 105— 107°C/0,266 • 10* Pa i o temperaturze topnienia 35^41°C. Analiza: obliczono dla C i5Hi0F4: C 67,67% H 3,79% F 28,54% znaleziono: C 67,58% H 3,95% F 28,50% Otrzymany produkt uwodornia sie w obecnosci130 386 19 20 palladu na weglu jako katalizatora i otrzymuje sie z wydajnoscia 94% 2-fenylo-3,3,3-trójfluoro-l-/4-flu- orofenylo/-propen o temperaturze wrzenia 95— 100°C/0,399 ¦ 10* Pa. Analiza: obliczono dla C 15H12F4: C 67,16% H 4,31% F 28,33% znaleziono: C 67,22% H 4,73% F 28,40% Otrzymany produkt poddaje sie bromowaniu w czterochlorku wegla i otrzymany l-bromo-2-fenylo- -3,3,3-trójfluoro-l-/4-fluorofenylo/-propan krystali¬ zuje sie z etanolu, biorac na 1 g ciala stalego 3,5 ml etanolu. Otrzymana pierwsza frakcja, która jest mieszanina izomerów, ma temperature topnie¬ nia 143—145°C. Analiza: obliczono dla C uHnBrF4: C 51,90% H 3,19% Br 23,02% F 21,89% znaleziono: C 51,91% H 3,13% Br 22,92% F 22,06% Roztwór macierzysty odparowuje sie do okolo 1/3 poczatkowej objetosci i otrzymuje sie druga frakcje, która jest mieszanina izomerów, o tem¬ peraturze topnienia 69—76°C. Analiza: doliczono dla C16H1iBrF4 C 51,90% H 3,19% Br 23,02% F 21,89% znaleziono: C 51,74% H 3,33% Br 23,08% F 22,02% Calkowita wydajnosc wynosi do 76%.Powyzsze frakcje laczy sie i poddaje sie reakcji z anizolem w obecnosci czterochlorku wegla. Otrzy¬ many 2-fenylo-3,3,3-trójfluoro-l-/4-fluorofenylo/-l- -/4-metoksyfenylo/-propen krystalizuje sie z etano¬ lu biorac na 1 g ciala stalego 4 ml etanolu. Pierw¬ sza frakcja, mieszanina izomerów, ma temperature topnienia 120—127°C. Analiza: obliczono dla C hHmF40: C 70,58% H 4,85% F 20,30% znaleziono: C 70,81% H 5,01% F 20,35% Roztwór macierzysty zateza sie do okolo 1—6 po¬ czatkowej objetosci. Otrzymana druga frakcja, mieszanina izomerów, ma temperature topnienia 84^-95°C. Analiza: obliczono dla C 2aHwF40: C 70,58% H 4,85% F 20,30% znaleziono: C 70,72% H 4,92% F 20,18% Calkowita wydajnosc wynosi do 78,8%.Powyzsze frakcje, mieszaniny izomerów, laczy sie i ogrzewa z chlorowodorkiem pirydyny. Otrzyma¬ ny surowy 2-fenylo-3,3,3-trójfluoro-l-/4-fluorofeny- lo/-l-/4-hydroksyfenylo/-propen poddaje sie bezpo¬ srednio, bez oczyszczania, reakcji z 1,2-dwubromo- etanem w obecnosci wodorotlenku potasu. Otrzy¬ many l-[4-/2-bromoetoksy/-fenylo]-2-fenylo-3,3,3- -trójfluoro-1-/4-fluorofenylo/-propan krystalizuje sie z etanolu biorac na 1 g ciala stalego 4 ml eta¬ nolu. Pierwsza frakcja, mieszanina izomerów, ma temperature topnienia 119—123°C. Analiza: obliczono dla Ct|HwBrF40: C 59,11% H 4,10% Br 17,10% F 16,26% znaleziono: C 59,30% H 4,16% Br 17,03% F 16,26% Roztwór macierzysty odparowuje sie do okolo 1/2 objetosci. Otrzymana druga frakcja, mieszani¬ na izomerów ma temperature topnienia 72—94°C.Analiza: obliczono dla CisH19BrF40: C 59,11% H 4,10% Br 17,10% F 16,26% znaleziono: C 59,27% E 4,30% Br 17,13% F 16,36% Powyzsze frakcje, mieszaniny izomerów, laczy sie i poddaje reakcji z 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyja- nobenzochinonem-1,4 w benzenie, w temperaturze wrzenia, w sposób opisany w przykladzie VII.Mieszanine reakcyjna przerabia sie w sposób opi- 5 sany w przykladzie VII i produkt krystalizuje sie; z izopropanonu. Otrzymuje sie z wydajnoscia 58,4% l-[4-/2-bromometoksy/-fenylo]-2-fenylo-3,3,3~ -trójfluoro-l-/4-fluorofenylo/-propen o temperatu¬ rze topnienia 142—144°C. Analiza: 10 obliczono dla C2gHi7BrF40: C 59,37% H 3,68% Br 17,17% F 16,33% znaleziono: C 59,20% H 3,90% Br 17,36% F 16,20% Przyklad XIX. Wytwarzanie (E)-l,2-dwufe- nylo-3,3,3-trójfluoro-l-[4-/2-szesciometylenoimino- 15 etoksy/-fenylo]-propenu.Do roztworu 4,47 g (10 mmoli) (E)-l-[4-/2-bromo- etoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoroprope-^ nu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie VII. w 30 ml etanolu dodaje sie 2,32 g (20 mmoli) sze- 20 sciometylenoiminy i mieszanine ogrzewa sie 5 go¬ dzin w temperaturze wrzenia. Mieszanine reakcyj¬ na odparowuje sie do sucha, a nastepnie postepuje sie w sposób opisany w przykladzie I i produkt krystalizuje sie. Otrzymuje sie 3,22 g (67%) tytulo- 25 wego zwiazku o temperaturze topnienia 73—77°C.Analiza: obliczono dla CMHfóF3NO: C 75,13% H 6,73% F 11,88% N 2,92% znaleziono: C 74,11% H 6,75'% F 11,88% N 2,98% ao Przyklad XX. Wytwarzanie pikrynianu (E)-l- -[4-/2-dwuetyloaminoeto,ksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo- -3,3,3-trójfluoropropenu.W ciagu 5 godzin 5,37 g (12 mmoli) (E)-l-[4-/2- -bromoetoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluo- 3« ropropenu, otrzymanego w sposób opisany w przy¬ kladzie VII, ogrzewa sie w temperaturze wrzenia z 8,8 g dwuetyloaminy. Mieszanine reakcyjna roz¬ ciencza sie 50 ml benzenu, przemywa woda do mo¬ mentu zobojetnienia, suszy i odparowuje. Pozosta¬ lo losc rozpuszcza sie w 20 ml 95% etanolu i do roz¬ tworu dodaje sie roztwór 3,22 g (14 mmoli) kwa¬ su pikrynowego w 32 ml 95% etanolu. Odsacza sie wydzielone krysztaly, przemywa sie je etanolem i eterem, przy czym otrzymuje sie 6,46 g (80,4%) 45 tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 131—135°C. Analiza: obliczono dla C85HsiF3N403: C 59,28% H 4,67% F 8,52% N 8,40% znaleziono: C 59,55% H 4,78% F 8,73% N 8,35% 80 Przyklad XXI. Wytwarzanie siarczanu (E)-l- -{4-/2-dwumetyloaminoetoksy/-fenylo]-l,2-dwufeny- lo-3,3,3-trójfluoropropenu.Do roztworu 0,205 g (0,5 mmola) (E)-l-[4-/2-dwu- metyloaminoetoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3- -trójfluoropropenu w 1,5 ml izopropanolu dodaje sie 0,03 ml (0,55 mmola) 98% kwasu siarkowego.Oddzielone krysztaly odsacza sie, przemywa sie eterem i surowy produkt rekrystalizuje sie z izo¬ propanolu. Otrzymuje sie 0,22 g (84,6%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 150—153°C.Analiza: obliczono dla C^H^NOaS: C 58,93% H 5,14% F 11,19% N 2,75% S 6,29% 55130 386 21 22 znaleziono: C 59,07% H 5,30% F 11,29% N 2,70% S 6,46% (E)-l-[-4-/2-Dwumetyloaminoetoksy/-fenylo]-l,2- -dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropen, stosowany jako substancja wyjsciowa, otrzymuje sie nastepujaco.Do roztworu 5,37 g (12 mmoli) (E)-l-[4-/2-bromo- etoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropa- nu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie VII, w 10 ml etanolu dodaje sie 10 ml 40% wod¬ nego roztworu dwumetyloaminy i mieszanine pozo¬ stawia, sie na 3—4 dni, nastepnie odparowuje, a pozostalosc rozciencza sie 50 ml benzenu. Otrzy¬ many roztwór przemywa sie woda do momentu zobojetnienia, suszy i odparowuje. Pozostalosc kry¬ stalizuje i sie z heksanu. Otrzymuje sie 4,26 g (86,2%) (E)Hl-[4-J2Hdwumetyloaminoetoksy/-fenylo]- -l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropenu o tempera¬ turze topnienia 90—91 °C. Analiza: obliczono dla CssHa.iFsNO: • C 72,98% H 5,88% F 13,85% N 3,40% znaleziono: C 72,80% H 5,51% F (14,01% N 3,53% Przyklad XXII. Wytwarzanie mezylanu (E)- -l,2-dwufenylo-3,3,3,-trójfluoro-l-{4-[2-/4-/2-hydro- ksyetylo/-piperazyno/-etoksy]-fenylo}-propenu.Roztwór 0,2 g (2 mmoli) kwasu metanosulfono- wego w 2 ml izopropanolu dodaje sie do roztworu 0,50 g (1 mmola) (E)-l,2Hiwufenylo-3,3,3-trójfluor<)- -i-{4-[2-/4-/2-hydroksyetyio/-piperazyno/-etoksy]- -fenylo} -propenu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie XI, w 1 ml izopropanolu. Odsacza sie wydzielone krysztaly, które przemywa sie ete¬ rem. Otrzymuje sie 0,58 g (96,7%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 203—209°C. Ana¬ liza: obliczono dla CajH^FjNgOgS,: C 54,06% H 5,71% F 8,28% N 4,07% S 9.31% znaleziono: C 53,7,1% H 5,90% F 8,42% N 3,81% S 9,03% Przyklad XXIII. Wytwarzanie tosylanu (E)- -l-f4-/2-aminoetoksy/fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3- -trójfluoro-propenu.Roztwór 0,20 g (1 mmola) kwasu p-toluenosulfo- nowego w 1 ml izopropanolu dodaje sie do roztwo¬ ru 0,30 g (0,8 mmola) (E)-l-[4-/2-aminoetoksy/-feny- lo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropenu, otrzyma¬ nego w sposób opisany w przykladzie VIII, w 0,5 ml izopropanolu. Odsacza sie wydzielone krysz¬ taly, które przemywa sie eterem. Otrzymuje sie 0,37 g (84%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 162—163°C. Analiza: obliczono dla CaoH^FjNOiS: C 64,85% H 5,08% F 10,26% N 2,52% S 5,77% znaleziono: C 64,98% H 5,03% F 10,53% N 2,23% S 5,93% Przyklad XXIV. Wytwarzanie cytrynianu (E)-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-l-{4-[2-/2-hydro- ksyetyloamino/-etoksy]-fenylo}-propenu.Roztwór 0,13 g (0,6 mmola) wodzianu kwasu cy¬ trynowego w 0,8 ml acetonu dodaje sie do roztwo¬ ru 0,21 g (0,5 mmola) (E)-l,2-dwufenylo-3,3,3-trój- fluoro-l-{4^[2-/2-hydroksyetyloamino/-etoksy]feny- lo}-propenu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie XIII, w 0,2 ml acetonu. Mieszanine chlodzi sie, saczy wydzielone krysztaly, które prze¬ mywa sie acetonem. Otrzymuje sie 0,18 g (58%) tytulowegp zwiazku o temperaturze topnienia 127—129°C. Analiza: 5 obliczono dla CttHsfF3NO»: C 60,09% H 5,21% F 9,20% N 2,26% znaleziono: C 60,18% H 5,13% F 9,24% N 2,37% Przyklad XXV. Wytwarzanie tosylanu (E)- -l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-l-[4-/2-heksyloami- iq noetoksy/-fenylo]-propenu.W mieszaninie 5,0 g (50 mmoli) n^heksyloaminy i 10 ml 2-metoksyetanolu rozpuszcza sie 2,23 g (5 mmoli) (E)-l-[4-/2-bromoetoksy/-fenylo]-l,2-dwu- fenylo-3,3,3-trójfluoropropenu, otrzymanego w spo- 15 sób opisany w przykladzie VII. Mieszanine ogrze¬ wa sie 30 minut w temperaturze wrzenia, nastep¬ nie odparowuje sie i pozostalosc przepuszcza sie przez kolumne chromatograficzna, wypelniona 50 g zelu krzemionkowego. Kolumne eluuje sie 20 benzenem.. Frakcje równe chromatograficznie la¬ czy sie i odparowuje, a pozostalosc rozpuszcza sie w 5 ml izopropanolu i do roztworu dodaje sie roz¬ twór 1,20 g (6 mmoli) kwasu p-toluenosulfonowego w 6 ml izopropanolu. Odsacza sie wydzielone kry- 25 sztaly, które przemywa sie eterem. Otrzymuje sie 2,14 g (91,8%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 151—153°C. Analiza: obliczono dla CS6H4gF3N04S: .C 67,58% H 6,30% F 8,91% N 2,19% 36 v S 5,01% znaleziono: C 67,ftl% H 6,55% F 9,08% N 2,39% S 5,15%* Przyklad XXVI. Wytwarzanie (E)-l,2-dWufe- nyio-3,3,3-trójfluoro-l-{4r(2-/3-hydroksypropyloami- 3g no/-etoksy]-fenylo}-propenu.W mieszanLnie 3,80 g l-aminopropanolu-3 i 10 ml 2-metoksyetanolu? rozpuszcza sie 2,23 g (5 mmoli) (E)-lH[4-/P-bromoetoksy/-fenylo]-l^Kiwufe- nyIo-3,3,3-trójfluoropropenu, otrzymanego w sposób 40 opisany w przykladzie VII. Mieszanine ogrzewa sie 30 minut w temperaturze wrzenia, a nastepnie obrabia sie w sposób opisany w przykladzie IL Mieszanine krystalizuje sie z mieszaniny w sto¬ sunku 1:1 octanu etylu i heksanu. Otrzymuje sie 4» 1,77 g (80,5%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 97—99°C. Analiza: obliczono dla C26H26F8N02: <"¦" C 70,73% H 5,94% F 12,91% N 3,17% znaleziono: C 70,71% H 5,94% F 12,83% N 3,23%. 50 Przyklad XXVII. Wytwarzanie (E)-l,2-dwufe- nylo-3,3,3-trójfluoro-H4-/2-nitroguamdynoetoksy/- -fenylo]-propenu.Roztwór 3,83 g (10 mmoli) (E)-l-(4-/|2-aminoetok- sy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropenu, 55 otrzymanego w sposób otrzymany w przykladzie VIII, i 1,22 g (9 mmoli) 2-metylo-l-nitro*2-izotio- mocznika [L. Fishbein i in.: J. Am. Chem. Soc. 76, 1877 (1954)] w 25 ml etanolu ogrzewa sie 1 godzine w temperaturze wrzenia. Mieszanine reakcyjna od- 01 parowuje sie, a pozostalosc krystalizuje sie z me¬ tanolu. Otrzymuje sie 2,78 g (66% tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 112—116°C (z rozkladem). Analiza: obliczono dla C24H21F3N4OS: i5 C 61,27% H 4,50% F 12,12% N 11,91%£3 130 386 24 znaleziono: C 61,21% H 4,80% F 12,27% N 11,62%.Przyklad XXVIII. Wytwarzanie fumaranu (Z)-ldwufenyló-3,3^-trójfluoro-l-{4-(2-/2-hydro- ksyetyloamino/-etoksy]-fenylo}-propenu.W mieszaninie 1,34 g 2-aminoetainolu i 1,5 ml 2- -metoksyetanólu rozpuszcza sie 0,59 g (1,17 mmola) (Z)-i-t4-/2^bromoetoksy/fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3- ^trójfluoropropenu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie VII. Roztwór ogrzewa sie 30 minut do temperatury wrzenia, a nastepnie obrabia sie W sposób opisany w przykladzie II. Surowy pro¬ dukt krystalizuje sie z mieszaniny w stosunku 1:3 octanu etylu i heksanu. Otrzymuje sie 0,35 g (70%) tytulowego zwiazku w formie zasadowej o tempe¬ ratura topnienia 81—83°C. Zasade te rozpuszcza sie w 1,5 ml etanolu i dodaje sie roztwór etanolo- wy 0,12 U mmol) kwasu fumarowego. Odsacza sie oddzielone krysztaly, które przemywa sie eterem.Otrzymuj* sie 0^8 g (62,2%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 168—172°C. Analiza: obliczono dla CaHfeFsNO*: C 64,08% H 5,19% F 10,49% N 2,58% znaleziono: C $4,04% H 5,32% F 10,65% N 2,85%.Przyklad XXIX. Wytwarzanie jodowodorku {fi)Hi-{4H3Yatni^ H,2-dwufeny- lo-33,3-trójfluoro)-propenu.Do roztworu 3,85 g #0 mmoli) (E)-H4-/2-bromo- etoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoroprope- nu przyklad VII) w 25 ml metanolu 'dodaje sie 2,30 g (10 mmoli) jodku S-metyloizotiuroniowego i mieszanine ogrzewa sie do wrzenia 2 godziny. Mie¬ szanine reakcyjna odparowuje sie do sucha i plu¬ cze sie duza iloscia wody i eteru. Otrzymuje sie 3,44 g (64,6%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 190—193°C. Analiza: obliczono dla wzoru C^H^FtlN^: € S0,72 H 4^6 F 10,03 I 22,23 N 9,86 znalezie&o: C mfii H 4£4 F 10,22 I 22,60 N 9,86.Pt*yklad XXX. Wytwarzanie -epoksypropoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trój- fluoropropenu.Do roztworu 13,25 g (33,3 mmoli) treo-1-[4-/2,3- -epoksypropoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trój- fkroropropanu w 70 ml bezwodnego benzenu do¬ daje sie 15,10 g (66,6 mmoli) 2,3-dwuchloro-5,6- -dwucyjanobenzochin Org. Chem. 30, 3250 (1965)] i mieszajac ogrzewa sie mieszanine do wrzenia 14 godzili. Mieszanine reak¬ cyjna chlodzi sie i odsacza sie wytracony 2,3-dwu- cWoro-5,6^dwucyjanohydrochinon-l,4. Przesacz od¬ parowuje sie do sucha, pozostalosc miesza sie z 40 ml chloroformu i odsacza sie nierozpuszczalny 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyjanobenzochinon-1,4. Prze¬ sacz rozciencza sie 120 ml chloroformu, przemywa 10% roztworem wodoroweglanu sodu i woda, a w koncu suszy. Roztwór odparowuje sie i pozostalosc (13,44 g) poddaje sie chromatografii na 350 g zelu krzemionkowego, który eluuje sie mieszanina eteru naftowego i acetonu. Równe frakcje laczy sie i krystalizuje z alkoholu metylowego, otrzymujac 8,10 g (81,2%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 72,5^74°C. Analiza: obliczono dla C^H^FjO C 72,72 H 4,83 F 14,38 znaleziono: C 72,81 H 4,90 F 15,59.Przyklad XXXI. Wytwarzanie (E)-l,2-dwufe- nylo-3,3,3-trójfluoro-l-{4-[2-/N-metylo-2-hydroksy- etyloamino/-etoksy]-fenylo}-propenu.W 10 ml alkoholu izopropylowego ogrzewa sie do » wrzenia 3,58 g (8 mmoli) (E)-l-[4-/2-bromoetoksy/- -fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropenu (przy¬ klad VII) i 6,0 g (80 mmoli) N-metyloaminoetano- lu i mieszanine reakcyjna obrabia sie nastepnie w sposób opisany w przykladzie I. Surowy produkt io krystalizuje sie z heksanu i otrzymuje sie 3,05 g (86,4%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnie¬ nia 66—68°C. Analiza: obliczono dla C^H^FiNOt: C 70,73 H 5,94 F 12,91 N 3,17 15 znaleziono: C 70,67 H 5,94 F 13,04 N 3,00.Przyklad XXXII. Wytwarzanie chlorowodor¬ ku l-{4-(2-hydroksyetyloamino/etoksy]-fenylo}-1,2- -bis/4-hydroksyfenylo/-3,3,3-trójfluoropropenu.Roztwór 5,10 g (8 mmoli) l-{4-[2-benzyloksyety- ae loammo/-etoksy/-fenylo}-l,2-bis/4-metoksymetoksy- fenylo/-3,3,3-trójfluoropropenu w 10 ml alkoholu metylowego zadaje sie 5 ml 5N kwasu siarkowego i mieszanine pozostawia sie w spokoju na okres 4 dni, a nastepnie uwodornia sie w obecnosci 5 g * 10% palladu na weglu. Katalizator odsacza sie i mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha, a pozostalosc krystalizuje sie z alkoholu izopropy¬ lowego, otrzymujac 2,12 g (53,5%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 190—194°C. 30 Analiza: obliczono dla CaHtsClFfNOi: C 60,55 H 5,08 Cl 7,15 F 11,49 N 2,82 znaleziono: C 50,15 H 5,26 Cl 7,05 F 11,58 N 2,78. l-{4-{2-benzyloksyetyloamino/-etoksy]-fenylo-l,2- » -bis/4-metoksymetoksyfenylo/-3,3,3-trójfluoropro- pen, stosowany jako zwiazek wyjsciowy, otrzymuje sie z l-/4-fluorofenylo/-3,3,3-trójfluoro-l,2-bis/4-me- toksyetoksyfenylo/-propenu opisanego w przykla¬ dzie XXXII w nastepujacy sposób. 40 W 19,5 g (10 mmoli) 2-/benzyloksy/-etyloamino- etanolu rozpuszcza sie w 0,46 g (20 mgramoato- mów) sodu, a nastepnie dodaje sie 4,62 g (10 mmo¬ li) l-/4-fluorofenylo/-3,3,3-trójfluoro-l,2-bis/4-meto- ksyetoksyfenylo/-propenu i otrzymana mieszanine 45 ogrzewa sie 1 godzine do temperatury 150—155°C.Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, rozciencza 250 ml eteru, przemywa woda i suszy. Roztwór odparowuje sie i pozostalosc poddaje sie chromatografii na ko¬ lumnie, zawierajacej 130 g zelu krzemionkowego 50 w mieszaninie benzenu i metanolu. Równe frakcje laczy sie i odparowuje, otrzymujac 5,10 g (80,0%) docelowego zwiazku. Otrzymany produkt mozna uzywac bez krystalizacji.Przyklad XXXIII. Wytwarzanie (E)-l,2-dwu- 65 fenylo-3,3,3-trójfluoro-l-{4-(2-/4-metylopiperazyno/- -etoksy]-fenylo}-propenu.Do 80 ml etanolowego roztworu 4,62 g (10 mmoli) (E)-l,2-dwufenylo^3A3-4rójfluaro-l-[4-/2-metyloksy- etoksy/-fenylo]-propenu o temperaturze topnienia 71—73°C dodano 4,0 g (40 mmoli) N-metylopipera- zyny i calosc ogrzewano 5 godzin.Mieszanine reakcyjna odparowano do sucha i poddano dalszej obróbce, jak w przykladzie I. Pro 35 dukt przekrystalizowano z heksanu. Otrzymane25 130 386 26 3,16 g tytulowego produktu (68%) o temperaturze topnienia 96—99°C. Analiza: obliczono dla CaHoFt^O: C 72,08 H 6,27 F 12,22 N 6,00 znaleziono: C 71,94 H 6,45 F 12,34 N 5,83.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,1,2- trójfenylo-propanu lub -propenu o wzorze 1, w którym kazdy z podstawników A i B oznacza atom wodoru albo A i B stanowia razem wiazanie, X i Y, takie same lub rózne, oznaczaja grupe fenylo- wa ewentualnie posiadajaca w pozycji para taki podstawnik, jak atom chlorowca lub grupa alko- ksylowa o 1—6 atomach wegla, Rx oznacza grupe o wzorze 2, w którym kazdy z podstawników B* i Rj oznacza niezaleznie atom wodoru, grupe alki¬ lowa o 1—6 atomach wegla, hydroksyalkilowa o 2—4 atomach wegla lub chlorowcoalkilowa o 2—4 atomach wegla albo R2 i R* tworza razem z sasia¬ dujacym z nimi atomem azotu grupe siedmiomety- lenoidniooWa, morfolinowa, N-metylo-piperazynowa, N-/2-hydroksyetylo/-piperazynowa lub guanidynowa, pod warunMem, ze jezeli A i B stanowia razem wia¬ zanie, a kazdy X i Y oznacza grupe fenylowa, to w przypadku izomerów Z Ra ma inne znaczenie niz grupa dwumetyloaminoetylowa, dwuetyloami- noetylowa lub morfolinoetylowa, ich stereoizome- rów i mieszanin izomerycznych oraz kwasowych soli addycyjnych zasadowych zwiazków o wzorze1, znamienny tym, ze halogenek lub sulfonian feno- ksyalkilowy o wzorze 3, w którym A, B, X i Y maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca lub ewentualnie podstawiona grupe al- kilo- lub arylo-sulfonyloksylowa, poddaje sie re¬ akcji z amina o wzorze R2R*NH, w którym Rj i R8 maja wyzej podane znaczenie, przy czym reakcje prowadzi sie w nadmiarze aminy i/lub w alkoholu jako rozpuszczalniku, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej i ewentualnie z otrzymanej mieszaniny izomerycznej wyodrebnia sie poszczególne stereoizomery i ewentualnie zasa¬ dowy zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w ad¬ dycyjna sól kwasowa albo uwalnia sie z jego ad¬ dycyjnej soli kwasowej. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym A i B stanowia razem wiazanie, kazdy z podstawników X i Y oznacza grupe fenylowa, a Z ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z dwumetyloamina lub z dwuetyloamina. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym A i B stanowia ra¬ zem wiazanie, kazdy z podstawników X i Y ozna¬ cza grupe fenylowa, a Z ma znaczenie, podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z 2-aminoetanolem. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym A i B stanowia razem wiazanie, X oznacza grupe p-metoksyfeny- lowa, Y oznacza grupe fenylowa, a Z ma znacze¬ nie, podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z dwu¬ metyloamina lub z dwuetyloamina. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym A i B stanowia 5 razem wiazanie, X oznacza grupe fenylowa, Y. oznacza grupe p-metoksyfenylowa, a Z ma znacze¬ nie, podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z dwumetyloamina lub z dwuetyloamina. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze lf reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze 3, w którym Z oznacza atom chloru, bromu, grupe metylosulfo- nyloksylowa, fenylosulfonyloksylowa, p-toluenosul- fonyloksylowa lub p-bromosulfonyloksylowa, a podstawniki A, B, X i Y maja znaczenie podane 15 w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z amina o wzorze R2RbNH, w którym R2 i % imaja znaczenie, po¬ dane w zastrz. 1. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku 20 organicznym. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako srodek wiazacy kwas stosuje sie weglan po¬ tasowy lub nadmiar aminy o wzorze R2R«NH, w którym R* i R« maja znaczenie, podane w zastrz. 1. 25 9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka wiaza¬ cego kwas. 10. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,1,2-trójfenylo-propanu lub -propenu o wzorze 1, 30 w którym kazdy z podstawników A i B oznacza atom wodoru albo A i B stanowia razem wiaza¬ nie, Xi Y, takie same lub rózne, oznaczaja grupe fenylowa ewentualnie posiadajaca w pozycji para taki podstawnik, jak atom chlorowca lub grupa ¦¦*¦ alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, a Ri oznacza grupe azydoetylowa, ich stereoizomerów i miesza¬ nin izomerycznych oraz kwasowych soli addycyj¬ nych zasadowych zwiazków o wzorze 1, znamienny tym, ze halogenek lub sulfonian fenoksyalkilowy o wzorze 3, w którym A, B, Xi Y maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca lub ewentualnie podstawiona grupe alkilo- lub arylo- -sulfonyloksylowa poddaje sie reakcji z azydkiem metalu alkalicznego i ewentualnie z otrzymanej 45 mieszaniny izomerycznej wyodrebnia sie poszcze¬ gólne stereoizomery i ewentuaLnie zasadowy zwia¬ zek o wzorze 1 przeksztalca sie w addycyjna sól kwasowa albo uwalnia sie z jego addycyjnej soli kwasowej. 50 11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym A i B stanowia razem wiazanie, kazdy z podstawników X i Y oznacza grupe fenylowa a Z ma znaczenie, podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z azydkiem sodu 55 lub azydkiem potasu. 12. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym. 13. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, te jako obojetny rozpuszczalnik organiczny stosuje sie dwumetyloformamid lub zwlaszcza 2-metoksy- etanol.130 3S6 ^ B CF3-C-Ó^3"0R^ * i Wzór 1 -CH2-CH2-N K Wzór 2 A B cf3-c- 6 -^3"0"CH2_CH2-z * l Wzór 3 PZGraf. Koszalin A-12 85 A-4 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL