PL130386B1 - Process for preparing novel derivatives of 1,1,2-triphenyl-propane or-propene - Google Patents

Process for preparing novel derivatives of 1,1,2-triphenyl-propane or-propene Download PDF

Info

Publication number
PL130386B1
PL130386B1 PL1980226254A PL22625480A PL130386B1 PL 130386 B1 PL130386 B1 PL 130386B1 PL 1980226254 A PL1980226254 A PL 1980226254A PL 22625480 A PL22625480 A PL 22625480A PL 130386 B1 PL130386 B1 PL 130386B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
phenyl
group
reacted
diphenyl
Prior art date
Application number
PL1980226254A
Other languages
English (en)
Other versions
PL226254A1 (en
Inventor
Gizella Abraham
Tibor Korvath
Lajos Toldy
Janos Borvendig
Endre Scanyi
Eva Kiss
Nee Hermann Ilona Szente
Kalman Tory
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of PL226254A1 publication Critical patent/PL226254A1/xx
Publication of PL130386B1 publication Critical patent/PL130386B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C07C17/2635—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions involving a phosphorus compound, e.g. Wittig synthesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C07C17/14—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the side-chain of aromatic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/35—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction
    • C07C17/354—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction by hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/001—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain
    • C07C37/003—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain by hydrogenation of an unsaturated part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B63—SHIPS OR OTHER WATERBORNE VESSELS; RELATED EQUIPMENT
    • B63B—SHIPS OR OTHER WATERBORNE VESSELS; EQUIPMENT FOR SHIPPING 
    • B63B22/00—Buoys
    • B63B2022/006—Buoys specially adapted for measuring or watch purposes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B63—SHIPS OR OTHER WATERBORNE VESSELS; RELATED EQUIPMENT
    • B63B—SHIPS OR OTHER WATERBORNE VESSELS; EQUIPMENT FOR SHIPPING 
    • B63B2211/00—Applications
    • B63B2211/02—Oceanography
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych l,2,2^trójfenylo-propanu lub -propenu, wykazujacych dzialanie farmakologiczne i uzytecznych jako skladniki preparatów farma¬ ceutycznych.Wiadomo, ze pewne pochodne trójfenyloalkanów posiadaja wlasciwosci estrogenowe [J. Grundy.Chem. Hev. 57, 281 (1957); P.R. Cartner i in.: J. Chem. Soc. 1948, 150; N.P. Buu-Hci i in.: Chim.Ther. 1969, 327; W.J. Middleton i in.: J. Med.Chem. 14, 1193 (1971); opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 712 929]. Analogiczne pochodne posiadajace podstawnik zasadowy przy pierscieniu fenylowym posiadaja w pierwszym rze¬ dzie dzialania antyestrogenowe [D.J. Collins i in.: J. Med. Chem. 14, 952 (1971)]. Dwoma najwazniej¬ szymi reprezentantami tych zwiazków sa l-(4-/2- -dwuetyloaminoetoksy/-fenylo]-l,2-dwufenyIo-2- -chloroetylen (Clomifen) i /Z/-l-[4-/2-dwuimetylo- aminoetoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylobuten-l (Tano- xifen) — patrz P.P.Palopoli i in.: J. Med. Chem. 10, 84 (1966) i CR. Bedforf i in.: Nature 212, 733 (1966). Chociaz oba zwiazki wykazuja aktywnosc antyestrogenowa (estrogeno-antagonistyczna i slaba estrogeno-agonistyczna), to pierwszy z tych zwiaz¬ ków stosowany jest przede wszystkim do wywoly¬ wania owulacji ,[M. Murray i in.: J. Obstet.Gynaec. Br. Commonw. 78, 1108 (1971)] i w lecze¬ niu oligospermii (skape nasienie) [J.F. Potts.: J.Am. Med. Ass. 231, 907 (1975)], natomiast glównym polem stosowania Tamoxifenu jest leczenie nowo¬ tworów sutka {M.P. Cole i in.: Brit. J. Cancer 1971* 270]. Jednak oba zwiazki maja te wade, ze po dluz¬ szym ich stosowaniu wystepuja szkodliwe efekty uboczne, takie jak uszkodzenia oczu [H. J. Silver- man: Am. J. Optom. 49, 335 (1972); L. M. Roch i in.: Arch. Ophtalm. 77, 14 (1967); M. J. Kaiser- -Kupfer i in.: Cancer Treatment Rep. 62, 315 (1978)], uszkodzenia watroby [Martindale: The Extra Pharmacopoeia XXVII. 1392 (1977); The Pharmaceutical Press, Londyn] i choroby zakrzepi- cowe [K. Nevassaari i in.: Lancet, 946 (1978)].Celem sposobu wedlug wynalazku jest znalezie¬ nie nowych zwiazków o aktywnosci doskonalszej od aktywnosci znanych zwiazków, których dziala¬ nie byloby ponadto bardziej specyficzne i wywoly¬ waloby tylko niewielkie, niepozadane dzialanie uboczne. Nowe zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku wykazuja róznorodna aktywnosc 0 wobec ukladu wydzielania wewnetrznego i w zna¬ cznym stopniu hamuja wzrost nowotworów sutka wywolanych 7,12-dwumetylo-benz(a)antracenem.Nowe pochodne 1,1,2-trójfenylo-propanu lub -propenu wytwarzane sposobem wedlug wynalaz- 5 ku okreslone sa wzorem 1, w którym kazdy z pod¬ stawników A i B oznacza atom wodoru albo A i B stanowia razem wiazanie, X i Y, takie same lub rózne, oznaczaja grupe fenylowa ewentualnie po¬ siadajaca w pozycji para taki podstawnik, jak 30 atom chlorowca lub grupa alkoksylowa o 1—6 ato- 10 15 130 3863 mach wegla, Rj oznacza grupe azydoetylowa lub grupe o wzorze 2, w którym kazdy z podstawni¬ ków Ra i R« oznacza niezaleznie atom wodoru, gru¬ pe alkilowa o 1—6 atomach wegla, hydroksyalki- lowa o 2—4 atomach wegla lub chlorowcoalkilowa o 2—4 atomach wegla albo Rj i R8 tworza razem z sasiadujacym z nimi atomem azotu grupe sied- miometylenoiminowa, morfolinowa, N-metylopipe- razynowa, N-/2-hydroksyetylo/-piperazynowa lub guanidynowa, pod warunkiem, ze jezeli A i B stanowia razem wiazanie, a kazdy X i Y oznacza grupe fenylowa, to w przypadku izomerów Z Rx ma inne znaczenie niz grupa dwumetyloaminoety- lowa, dwuetyloaminoetylowa, pdperydynoetylowa lub morfolinoetylowa.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie rów¬ niez stereo!zomery, mieszaniny izomeryczne zwiaz¬ ków o wzorze 1, a (ponadto addycyjne sole kwa¬ sowe zasadowych zwiazków o wzorze 1. Okresle¬ nie „grupa alkilowa" stosowane w niniejszym tek¬ scie samodzielnie lub jako element wiekszego ugru¬ powania, takiego, jak grupa alkoksylowa, azydoal- kilowa, epoksyalkilowa, hydroksyalkilówa lub chlorowcoalkilowa, dotyczy nasyconej alifatycznej grupy weglowodorowej o lancuchu prostym lub rozgalezionym i o 1—6 atomach wegla, korzystnie o 1—4 atomach wegla, takiej jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, Il-rzed.-butylowa, itd., korzystnie grupa metylowa lub etylowa. Okreslenie „chlorowiec" obejmuje wszystkie cztery atomy chlorowców, takie jak atom fluoru, chloru, bromu i jodu.Korzystna podgrupe zwiazków o wzorze 1 sta¬ nowia te, które we wzorze 1 maja podstawniki A i B tworzace razem wiazanie. Korzystne sa równiez te zwiazki o wzorze 1, w którym kazdy z pod¬ stawników A i B oznacza atom wodoru albo ta¬ kie, w których A i B tworza razem wiazanie — X i Y, takie same lub rózne, oznaczaja grupe fe¬ nylowa lub grupe p-metoksyfenylowa, a Rx ozna¬ cza grupe azydoalkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe o wzorze 2, w którym kazdy z podstaw¬ ników R2 i R8 oznacza atom wodoru, grupe alki¬ lowa o 1—4 atomach wegla lub hydroksyalkilówa o 2—4 atomach wegla.Szczególnie korzystnymi reprezentatywnymi zwiazkami o wzorze 1 sa nastepujace pochodne: /E/ /-l,2-dwUfenylo-3,3,3-trójfluoro-l-{4-[2-/4-mety- lopiperazyno/-etoksy]-fenylo}-propen, 1,2-dwufeny- lo-3,3,3-trÓjfluoro-l-{4-[2-/2-hydroksyetyloamino/- -etoksy]-fenylo}-propen, /E/-l-[4-/2-azydoetoksy/- -fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropen i do¬ puszczalne farmaceutycznie addycyjne sole kwaso¬ we tych zwiazków.Zasadowe zwiazki o wzorze 1 tworza kwasowe sole addycyjne z kwasami mineralnymi i organicz¬ nymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, bromowo- dorowy, siarkowy, fosforowy, maleinowy, fumaro¬ wy, mlekowy, metanosulfonowy, p-toluenosulfono- wy, cytrynowy itd. Zwiazki o wzorze 1 moga wy¬ stepowac w postaci róznych izomerów przestrzen¬ nych, takich jak stereoizomery (Z) i (E), izomery treo i erytro itd. Wszystkie te stereoizomery i ich mieszaniny otrzymuje sie sposobem wedlug wy¬ nalazku. 386 4 Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych pochodnych 1,1,2-trójfenylo-prapanu i -propenu o Wzorze 1, w którym A, B, X, Y i Rx maja wyzej podane znaczenie, ich stereoizomerów i mieszanin , izomerycznych oraz addycyjnych soli kwasowych zasadowych zwiazków o wzorze 1 polega.na tym, ze halogenek lub sulfonian fenoksyalkilowy o wzo¬ rze 3, w którym A, B, X i Y maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca lub grupe ^ alkilo- lub arylo-sulfonyloksylowa, poddaje sie re¬ akcji z amina o wzorze R2R8NH, w którym Rj i R3 maja wyzej podane znaczenie, przy czym re¬ akcje prowadzi sie w nadmiarze aminy i/lub w alkoholu jako rozpuszczalniku, w temperaturze 16 wrzenia mieszaniny reakcyjnej, lub z azydkiem -metalu alkalicznego i w razie potrzeby, redukuje sie otrzymana pochodna azydowa i w razie potrze¬ by, z otrzymanej mieszaniny izomerycznej wyod¬ rebnia sie poszczególne stereoizomery i, w razie M potrzeby, zasadowy zwiazek o wzorze 1 przeksztal¬ ca sie w addycyjna sól kwasowa albo uwalnia sie z jego addycyjnej soli kwasowej.Sposób wedlug wynalazku przeprowadza sie ko¬ rzystnie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 3 M ogrzewa sie z amina o wzorze R2RsNH, przy czym reakcje prowadzi sie w nadmiarze aminy i/lub w alkoholu jako rozpuszczalniku w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, w obecnosci srodka wiazacego kwas, takiego jak weglan potasu lub M nadmiar reagenta aminowego, albo zwiazek o wzo¬ rze 3 poddaje sie reakcji z azydkiem metalu alka¬ licznego w dwumetyloformamidzie lub korzystnie w wodnym roztworze 2-metoksyetanolu. W razie potrzeby otrzymana pochodna azydowa redukuje H sie w znany sposób, na przyklad przy uzyciu wo¬ dorku metalu alkalicznego lub wodoru, w obec¬ nosci palladu osadzonego na weglu jako kataliza¬ torze.W wyjsciowym zwiazku o wzorze 3 Z korzyst- ^ nie oznacza atom chlorowca, taki jak atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupe alkilosulfonyloksy- lowa, np. metylosulfonyloksylowa, albo grupe ary- losulfonyloksylowa, np. ewentualnie podstawiona grupe fenylosulfonyloksylowa, taka jak grupa fe- 4| nyiosulfonyloksyIowa, p-toluenosulfonyloksylowa lub p-bromofenylosulfonyloksylbwa.Pojedyncze izomery przestrzenne mozna wyod¬ rebnic z ich mieszanin metodami znanymi per se, takimi jak na przyklad frakcjonowana krystali- M zac^a' Zasadowe zwiazki o wzorze 1 mozna przeksztal¬ cic w ich addycyjne sole kwasowe poddajac te zwiazki reakcji z odpowiednim kwasem w obojet¬ nym rozpuszczalniku. Sposród kwasowych soli ad- 5i dycyjnych korzystne sa sole z dopuszczalnymi far¬ maceutycznie kwasami. Z odpowiednich kwaso¬ wych soli addycyjnych mozna uwolnic zwiazki w postaci zasadowej, dzialajac na te sole mocna za¬ sada. oq Zwiazki wyjsciowe o wzorze 3 sa nowe, a ich wytwarzanie opisane jest szczególowo w przykla¬ dach. Dzialania na uklad wydzielania wewnetrzne¬ go (endokrynologiczny) i hamujace wzrost nowo¬ tworów nowych zwiazków otrzymanych sposobem H wedlug wynalazku wykazano w nastepujacych ba-130 386 6 daniach, w których uzyto wymienione nizej zwiaz¬ ki o w:zorze 1, oznaczone podanymi obok licabami: 3 = (E)-l,2-Dwufenylo-3.3.3-trójfluoro-l {4-[2-/bis- /2-hydroksyetylo/-amino/-etoksy]-fenylo}-pro- pen, 4 = (E)-l,2-Dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-l-{4-[2-/4- metylopiperazyno/-etoksy]-fenylo}-propen, 5 = l-[4-/2-Dwumetyloaminoetoksy/-fenylo]-2-fe- nylo-3,3,3-trójfluoro-l-/4-metoksyfenylo/-pro- pen, 7 =f l,2-Dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-l{4-t2-/2-hydro- ksyetyloamino/etoksy]-fenylo}-propen, 9 = (E)-l,2-Dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-2-[4-/2-piro- lidynoetoksy/-fenyIo]-propen, 10 = (E)-l,2-Dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-l-{4-/2-mor- folinoetoksyj-ienylo]-propen, 11 = (E)-lH[4-/2-Dwuetyloaminoetoksy/-fenylo]-l,2- -dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropen, 12 = (E)-l-|[4-/2-Azydoetoksy/-fenylo]-l,2-dwufeny- lo-3,3,3-trójfluoropropen, 13 = (E)-l,2-Dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-l-{4-(2-/bis- /2-chloroetylo/-amino/etoksy]-fenylo}-propen, 15 = l-Fenylo-2-j[4-metoksyfenylo/-l-f4-/2-dwume- tyloaminoetoksy/-fenylo]-3,3,3-trójfluoropro- pen, 10 15 20 16 = (E)-l,2-Dwufenylo-3,3,3-tr6jfluoro-l-{4-(2-ni- troguanidyno/-etoksy]-fenylo}-propen.Dzialanie antyestrogenowe (przeciwrujowe) okre¬ slano metoda M.J.K. Haerpen i in. [J. Reprod.Rert. 13, 101 (1967)]. Mlodym, 24-dniowym sami¬ com szczurów podawano w ciagu 3 clni 5 yg/kg dziennie oestradiolu. W czwartym dniu zwierzeta zabijano i usuwano im macice, które wazono. Da¬ ne charakteryzujace aktywnosc antyestrogenowa, hamowanie uterotropowego dzialania oestradiolu, niektórych zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku zestawiono w tabeli 1.Aktywnosc antyestrogenowa niektórych zwia¬ zków zestawionych w tabeli 1 osiaga poziom ak¬ tywnosci Clomifenu lub Tamoxifenu przy podawa¬ niu w równorzednych dawkach.Dzialanie estrogenowe (uterotropowe) okreslano wedlug metody R.J. Dorfman [Radocrinology 55, 65 (1954)]. Samicom szczurów w wieku 24 dni po¬ dawano pojedyncza dawke doustna badanych zwiaz¬ ków. W czwartym dniu zwierzeta zabijano, usu¬ wano ich macice i wazono je. Dane charaktery¬ zujace dzialania estrogenowe (uterotropowe) nie¬ których zwiazków wytwarzanych sposobem wed¬ lug wynalazku zestawiono w tabeli 2. Etynylo- Tabela 1 Oznaczenie dzialania antyestrogenowego na mlode szczury plci zenskiej Badany zwiazek Clomifen Tamoxifen 3 4 5 1 7 Dawka mg/kg/dzien 0,1 —37,1 —45,6 ± 6,85 —14 —52,2 ± 6,12 —26,5 ± 2,98 0,2 —55,2 ± 2,5 —53 —65,2 ± 3,93 —52,2 ± 6,12 —49,2 ± 2,1 1,0 —67,7 —60,9 ± 4,04 —59 —71,9 ± 1,81 —60,8 ± 2,13 —68,5 ±5,14 3,0 —70,9 ± 4,52 —67 —71,8 ± 5,0 —68,2 ± 3,32 —60,4 ± 2,5 10,0 —73,3 —68,6 ± 4,83 —73 —72,2 ± 5,5 —63,0 ± 3,68 —51,0 ± 8,1 | Uwagi: Dzialania antyestrogenowe (obnizenie ciezaru macicy) badanych zwiazków podane sa w procentach.Badania prowadzono na grupach po 5—10 zwierzat.Tabela 2 Oznaczenie dzialania uterotropowego (estrogenowego) na mlode szczury plci zenskiej Badany zwiazek Etyny- loestra- diol Tamo- xifen Clomi¬ fen 3 4 1 7 Dawka mg/kg/dzien/doustnie 1 ° 59,3±5,2 41,5±1,36 41,5±1,36 41,5 59,3±5,2 59,3±5,2 0,01 | 0,03 | 0,1 142,6±5,2 75,0±3,76 66 76,6 ±4,4 72,0±2,7 197,0± 11,75 79,0±2,67 79 86,6±6,6 73,7±4,5 184,6±7,6 102,3±4,35 107,3±6,48 99 89,8±10,6 89,6±5,0 0,3 198,4±14,9 96,2± 4,04 102 91,0± 2,16 96,0± 5,8 | 1,0 166,8±9,34 108,3±6,97 103,4±6,38 104 97,2±4,43 101,0±1,9 3,0 192,2±4,3 113,0±3,88 106 100,8±0,7 99,4±4,07 10,0 212,2±11,8 110,1± 4,5 94,4+ 2,35 114 110,8± 6,18 112,2± 8,0 20,0 101,0 Uwagi: Badania prowadzono na grupach po 5—10 zwierzat.Ciezar macicy podano w mg/100 kg ciezaru ciala.130 386 8 estradiol, wysoce efektywna substancja estrogeno- wa, oraz Cloimifen i Tamoxifen, dwa znane czyn¬ niki antyestrogenowe, zbadano równiez i dane o ich aktywnosci zamieszczono takze w tabeli 2.Zwiazki zestawione w tabeli 2 posiadaja zwy¬ kle slabe wlasciwosci estrogenowe w dawkach 0,1—1,0 mg/kg. Aktywnosc ich jest cokolwiek niz¬ sza niz aktywnosc Tamoxifenu.Dzialanie polegajace na stymulowaniu wydziela¬ nia hormonu cialka zóltego (hormon luteinizujacy LH) okreslano nastepujaco. Mlodym 24- samicom szczurów podawano podskórnie badany zwiazek w ciagu dwóch kolejnych dni. W dwie godziny po drugim wstrzyknieciu zwiazku zwie¬ rzeta wykrwawiano i dokonujac próby radioimmu- nologicznej okreslano zawartosc hormonu cialka zóltego (LH) w plazmie krwi. Przy podawaniu podskórnym dawek 1 mg/kg badane zwiazki wy¬ wolywaly znaczny wzrost poziomu LH w plazmie.Wyniki zestawiono w tabeli 3.Tabela 3 Dzialanie powodujace wzrost zawartosci LH u mlodych samic szczurów 10 Badany zwiazek Tamoxifen 3 4 7 9 | 1 Procent zmiany za¬ wartosci LH w sto¬ sunku do zwierzat kontrolnych 117 134 106 39 53 Uwagi: Badania prowadzono w grupach po 4 lub 5 zwie¬ rzat.Dawka podskórna wynosila 2X1 mg/kg.Wplyw zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku na nowotwory hormono-zalezne badano metoda P. Griswolda i in. (Cancer Research 26, 2169 (1966)] w przypadku raka sutka wywolanego 7,12-dwumetylobenz(a) antracenem (DMBA). Le¬ czenie rozpoczynano w momencie, kiedy ciezar no- wotoworu osiagnal okolo 500 mg i kontynuowano w ciagu 3 miesiecy, podajac dawki doustne 20 mg/kg substancji czynnej, które podawano trzy¬ krotnie w ciagu tygodnia. Rozmiary nowotworów mierzono w sposób opisany przez cytowanych wy¬ zej autorów, jak równiez wedlug metody V. C. Jor- dana i in. i[Burop. J. Cancer 12, 419 (1976)] za po¬ moca standardowego przypadku pomiarowego.Zwierzeta obserwowano w ciagu dalszych 2 miesie¬ cy po uplywie okresu leczenia i pomiarów nowo¬ tworu dokonywano równiez w okresie obserwacji po zakonczeniu leczenia.Wskaznik wzglednej skutecznosci wprowadzono w celu charakteryzowania aktywnosci badanych zwiazków. W celu obliczenia wskaznika wzglednej 20 25 40 50 55 60 skutecznosci okreslano liczba zwierzat wykazuja¬ cych trwale lub przemijajace wyleczenie albo re¬ misje o róznych czasach trwania i rejestrowano wedlug nastepujacej tabeli ocen: Trwale wyleczone io punktów Przejsciowo wyleczone 8 punktów Dlugotrwala remisja 6 punktów Krótka remisja lub stan niezmieniony v4 punkty.Zmiany w sredniej liczbie guzów pojawiajacych sie podczas okresu leczenia wyrazano wedlug na¬ stepujacej skali: Brak przyrostu liczby guzów u wszystkich zwierzat 8 punktów Srednia liczba guzów wzrasta dwukrotnie 6 punktów Wyzszy wzrost sredniej liczby guzów ,0 punktów.Punktacje oznaczona dla poszczególnych zwie¬ rzat wedlug dwóch przytoczonych,wyzej skali su¬ mowano i wyniki wyrazano w procentach w sto¬ sunku do liczby punktów odpowiadajapych maksi¬ mum aktywnosci, czyli trwalemu wyleczeniu.Okreslone wartosci procentowe odpowiadaja wskaz¬ nikom wzglednej skutecznosci.Wyniki badan zestawiono w tabeli 4, w której liczby w nawiasach maja nastepujace znaczenia: (1) trwale wyleczenie, (2) wyleczenie przejsciowe, (3) dlugotrwala remisja, (4) krótkotrwala remisja, (5) stan bez zmian Tabela 4 Dzialanie na raka sutka u szczurów wywolanego DMBA Badany zwiazek Kon¬ trola Ta- mo- xifen 1 7 I 10 11 12 13 15 16 | Aktywnosc (1) 2/5 2/5 4/5 1/5 2/5 1/5 | 2/5 (2) 1/5 1/5 2/5 1/5 1/4 (3) 1/5 3/5 1/5 1/5 2/5 3/4 (4) 1/5 2/5 (5) 25/25 1/5 1/5 1/5 1/5 , 1/5 Wskaznik wzglednej skutecznosci 0 70 78 90 72 85 67 70 73 Preparaty farmaceutyczne zawieraja jako sub¬ stancje czynna jeden lub kilka zwiazków o wzo¬ rze 1 w postaci pojedynczych izomerów lub mie¬ szanin izomerów albo addycyjnych soli kwaso¬ wych zasadowych zwiazków o wzorze 1 oraz zna¬ ne, obojetne, stale lub ciekle nosniki farmaceu¬ tyczne. Preparaty te moga byc podawane zarów¬ no w leczeniu ludzi, jak i w leczeniu weteryna-9 130 386 10 ryjnym w celu wplywania na uklad wewnatrzwy- dzielniczy. Niektóre zwiazki o wzorze 1 moga byc równiez stosowane w terapii nowotworów, ponie¬ waz hamuja one znacznie wzrost nowotworów wy¬ wolanych doswiadczalnie za pomoca DMBA. Pre* paraty farmaceutyczne przygotowuje sie korzyst¬ nie w postaci kompozycji do podawania doustnego, W takiej postaci jak tabletki, kapsulki, mieszani¬ ny w formie proszku, roztwory, zawiesiny, emul¬ sje, eliksiry itp., albo jako kompozycje do poda¬ wania pozajelitowego, w takiej postaci, ja!k roz¬ twory lub zawiesiny do wstrzykiwania.Preparaty te moga zawierac znane, obojetne, stale lub ciekle nosniki, takie jak skrobia, lakto¬ za, stearynian magnezu, krzemianka, weglan mag¬ nezu, poliwinylopirolidon, woda itd. Zawartosci substancji czynnej w preparatach farmaceutycz¬ nych zmieniaja sie zwykle w zakresie 0,05—98%.Kompozycje farmaceutyczne moga równiez zawie¬ rac konwencjonalne dodatki lub substancje stoso¬ wane w preparatach farmaceutycznych, takie jak srodki emulgujace, dyspergujace, zwilzajace lub rozkurczajace, bufory itd.Kompozycje farmaceutyczne wytwarza sie meto¬ dami powszechnie stosowanymi w przemysle far¬ maceutycznym. ~Dawka dzienna zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku zalezy od wielu czynników, takich jak wiek i ogólny stan pacjenta, stopien zaatakowania choroba, aktyw¬ nosc konkretnych zwiazków itd. Dawki dzienne podawane doustnie zawieraja sie zwykle w zakre¬ sie 0,01—10 mg/kg wagi ciala. Dane te maja oczy¬ wiscie jedynie charakter informacyjny, poniewaz wieksze lub mniejsze dawki moga byc stosowane równiez w razie potrzeby. Sposób wedlug wyna¬ lazku jest dokladniej wyjasniony w nastepujacych przykladach: Przyklad I. Wytwarzanie erytro- i treo-1,2- -dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-l-i[4-/2-morfolinoetok- sy/-fenylo]-propanu.Mieszanine 1,20 g (2,67 mmola) erytro-1-(4-/2- bromoetoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoro- propanu i 4,80 g morfoliny ogrzewa sie do wrze¬ nia, nastepnie chlodzi, rozciencza 50 ml eteru i przemywa sie woda do czasu, gdy pluczki beda mialy odczyn obojetny. Roztwór eterowy suszy sie, odparowuje do sucha i pozostalosc przekrystalizo- wuje sie z heksanu. Otrzymuje sie 1,02 g (83,6%) erytro-1,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-1-[4-/2-morfoli- noetoksy-/fenylo]-propanu o temperaturze topnie¬ nia 112—115°C. Analiza: obliczono dla C^H^NOi: C 71,19% H 6,20% F 12,51% N 3,08% znaleziono: C 71,07% H 6,37% F 12,71% N 2,97% Mieszanine 3,60 g (8 mmoli) treo-l-{4-/2-bromo- etoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-tr6jfluoropropa- nu i 14 g morfoliny ogrzewa sie do wrzenia, a na¬ stepnie postepuje sie w sposób podany wyzej.Otrzymany produkt krystalizuje sie z heksanu i otrzymuje sie 2,85 g (78,3%) treo-1,2-dwufenylo- -3,3,3-trójfluoro-l-[4-/2-morfolinoetoksy/-fenylo]- propanu o temperaturze topnienia 88—91°C. Ana¬ liza: ' obliczono dla CszHaFgNOs: C 71,19% H 6,20% F 12,51% N 3,08% znaleziono: C 71,24% H 6,44% F 12,45% N 3,03% Zwiazki wyjsciowe, erytro- i treo-1-\[4-/2-bromo- etoksy/-fenylo]-l,2-dwufenyló-3,3,3-trójfluoropro- pan, otrzymuje sie nastepujaco: Widma NMR tych zwiazków potwierdzaja ich budowe.W 2500 ml anizolu rozpuszcza sie 270 g (0,82 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 W 5 Do roztworu 27 g (1,17 gramoatomów) sodu w 500 ml suchego etanolu dodaje sie w temperaturze 0—2°C roztwór 456 g (1,17 mola) chlorku benzylo- trójfenylofosfoniowego {G. Wittig: Chem. Ber. 87, 1318 (1954)] w 1500 ml suchego etanolu. Otrzyma¬ lo na mieszanine laczy sie z roztworem 204 g (1,17 mola) 2,2,2-trójfluoroacetofenonu w 100 ml suchego etanolu i mieszanine te pozostawia sie na noc.Rozpuszczalnik odparowuje sie, a pozostalosc mie¬ sza sie z 800 ml eteru naftowego, saczy i prze- 15 mywa sie placek filtracyjny. Przesacz odparowuje sie, a pozostalosc destyluje sie pod obnizonym cis¬ nieniem. Otrzymuje sie 268 g (92,5%) 1,2-dwufeny- lo-3,3,3-trójfluoropropanu o temperaturze wrzenia 107—109°C/0,266 • 10* Pa i temperaturze topnienia 20 58—61°C. Analiza: obliczono dla C^H^: C 72,57% H 4,47% F 22,96% znaleziono: C 72,49% H 4,23% F 23,20% W 4000 ml kwasu octowego uwodornia sie 268 g 25 (1,08 mola) otrzymanego produktu w temperaturze 20°C w ciagu 6—8 godzin, w obecnosci 20 g 10% palladu osadzonego na weglu jako katalizatora.Roztwór odparowuje sie, a pozostalosc destyluje sie pod obnizonym cisnieniem i otrzymuje sie 30 252 g (93,3%) l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropanu o temperaturze wrzenia 94—96°C/0,133 • 10* Pa, nD = 1,5100. Analiza: obliczono dla C15H13Ft: C 71,98% H 5,26% F 22,75% 35 znaleziono: C 72,12% H 5,44% F 22,50% Do roztworu 250 g (1 mola) otrzymanego produk¬ tu w 2500 ml czterochlorku wegla dodaje sie 5 g (0,02 mola) nadtlenku benzoilu, a nastepnie do tej mieszaniny dodaje sie w temperaturze 50°C w 40 ciagu 30 minut roztwór 176 g (1,1 mola) bromu w 500 ml czterochlorku wegla. Otrzymana miesza¬ nine utrzymuje sie^ 2 godziny w temperaturze wrzenia, a nastepnie chlodzi sie, przemywa roz¬ tworem tiosiarczanu sodu, roztworem wodoroweg- 45 lanu sodu, a nastepnie woda, suszy i odparowuje.Pozostalosc krystalizuje sie z 1260 ml etanolu i otrzymuje sie 140 g (42,6%) erytro-l-bromo-1,2- dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropanu o temperaturze topnienia 164—165°C. Analiza: 50 obliczono dla CuHaBrF,: C 54,73% H 3,67% Br 24,28% F 17,32% znaleziono: C 54,97% H 3,93% Br 23,98% F 17,36% Roztwór macierzysty, odparowuje sie do okolo 55 1/3 poczatkowej objetosci i wyodrebnia sie 130 g (39,5%) treo-l-bromo-l,2-dwufenylo-3,3;3-trójfluoro- propanu o temperaturze topnienia 91—94°C. Ana¬ liza: obliczono dla CuH]tBrF3: M C 54,73% H 3,67% Br 24,28% F 17,32% znaleziono: C 54,86% H 3,82% Br 24,01% F 17,27%.130 381 11 mola) mieszaniny izomerycznej erytro-treo, dodaje sie do mieszanego roztworu o temperaturze 6°C 110 g (0,83 mola) bezwodnego trójchlorku glinu i calosc pozostawia sie w temperaturze pokojowej na okres nocy. Mieszanine reakcyjna wylewa sie do mieszaniny 4 kg pokruszonego lodu i 600 ml 36% wodnego roztworu kwasu solnego i poddaje Sie ekstrakcji 3 litrami chloroformu. Warstwe or¬ ganiczna przemywa sie wodnym roztworem wodo¬ roweglanu sodu, a nastepnie woda, suszy i odparo¬ wuje. Sucha pozostalosc krystalizuje sie z 750 ml izopropanolu i otrzymany surowy produkt (162 g, 55%, temperatura topnienia 121—126°C) krystalizuje sie ponownie z 1500 ml izopropanolu. Otrzymuje sie 109 g (37%) treo-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoro- -l-/4-metoksyfenylo/-propanu o temperaturze to¬ pnienia 129—131°C. Analiza: obliczono dla C^H^FtO: C 74,14% H 5,37% F 16,00% znaleziono: C 74,08% H 5,47% F 15,75%.Dane spektralne: vch 3050, 3025, 2995, 2950, 2925, 2900, 2830 Vc=o 1605, 1580, 1508 yAr 808, 786, 758, 702 5CH(Ar)2 = 4,60 (d), 1H 5CH(CF,) = 4,23 (m), 1H &OCH3 = 3,60 (s), 1H 5Ar =6,7-7,3 (m), 14H.Roztwór macierzysty, otrzymany w pierwszym etapie krystalizacji, odparowuje sie do sucha, a pozostalosc saczy sie po zmieszaniu z 300 ml hek¬ sanu. Otrzymany surowy produkt (96 g, 27%, tem¬ peratura topnienia 89—101°C) krystalizuje sie po¬ nownie z 960 ml izopropanolu i otrzymuje sie 41,4 g (14%) erytro-l,2-dwufenylo/-3,3,3-trójfluoro- -l-/4-metoksyfenylo/-propanu o temperaturze top¬ nienia 108—111°C. Analiza: obliczono dla CmHicFjO: C 74,14% H 5,37% F 16,00% znaleziono: C 74,23% H 5,18% F 16,17% Dane spektralne: vCh 3090, 3060, 3025, 3010, 2960, 2940, 2915, 2840 vc-o 1658, 1612, 1590, 1513, 1500 yAr 808, 790, 708, 702 aCH(Ar)* = 4,60 (d), 1H SCH(CF,) = 4,23 (m), 1H SOCH* = 3,60 (s), 3H ftAr =6,4-7,6 (m), 14H.W ciagu 3 godzin ogrzewa sie w temperaturze 200—220°C 100 g (0,28 mola) treo-l,2-dwufenylo- -3,3,3-trójfluoro-l-/4-metoksyfenylo/-propanu z 300 g chlorowodorku pirydyny. Mieszanine chlodzi sie, rozciencza 700 ml chloroformu, przemywa woda do momentu, az popluczki beda mialy odczyn obo¬ jetny, suszy i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny w stosunku 1:2 chloroformu z heksanem i otrzymuje sie 85,7 g (90%) treo-l,2-dwu- fenylo-3,3,3-trójfluoro-l-/4-hydroksyfenylo/-propanu o temperaturze topnienia 123—125°C. Analiza: obliczono dla C*iH17FaO: C 73,67% H 5,01% F 16,65% znaleziono: C 73,56% H 4,92% F 16,78% W sposób opisany wyzej poddaje sie 40 g (0,11 mola) erytro-l,2-dwufenylo-i3,3,3-trójfluoro-l-J/4^me- toksyfenylo/-propanu reakcji z 120 g chlorowodor- 10 15 20 30 39 40 45 50 55 ku pirydyny. Otrzymany erytro-l,2-dwufenylo-3,3,3* -trójfluoro-l-/4-hydroksyfenylo/-propan krystalizu¬ je sie z mieszaniny w stosunku 1:2 chloroformu i heksanu, przy czym otrzymuje sie 32,5 g (84,5%) produktu o temperaturze topnienia 114—117°C; Analiza: obliczono dla CflH17F,0: C 73,67% H 5,01% F 16,65% znaleziono: C 73,52% H 4,97% F 16,71% Mieszanine 85,6 g (0,25 mola) treo-l,2-dwufenylo* -3,3,3-trójfluoro-l-/4-hydroksyfenylo/-propanu, 400 ml 1,2-dwubromoetanu i 18,5 g (0,33 mola) sproszkowanego wodorotlenku potasu ogrzewa sie mieszajac do temperatury wrzenia. Mieszanine re¬ akcyjna rozciencza sie 1,5 litra dwuchlorometanu, przemywa sie 10% wodnym roztworem kwasu sol¬ nego i woda, suszy i rozpuszczalnik wraz z nad¬ miarem 1,2-dwubromoetanu oddestylowuje sie pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie z benzenu i otrzymuje sie 97,7 g (87%) treo-l-(4-/2- -bromoetoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójflu- oropropanu o temperaturze 144—151 °C. Analiza: obliczono dla C23H2oBrFaO: C 61,48% H 4,49% Br 17,78% F 12,68% znaleziono: C 61,55% H 4,57% Br 17,63% F 12,71% W sposób opisany wyzej poddaje sie 30 g (87,6 mmola) erytro-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-l-/4- -hydroksyfenylo/-propanu reakcji z 1,2-dwubromo- etanem. Otrzymany erytro-l-|[4-/2-bromoetoksy/fe- nylo]-l,2-dwuienylo-3,3,3-trójfluoropropan krystali¬ zuje sie z benzenu i otrzymuje sie 27,9 gj(71%) pro¬ duktu o temperaturze topnienia 130—133°C. Ana¬ liza: obliczono dla C^I^oBrFaO: C 61,48% H 4,49% Br 17,78% F 12,68% znaleziono: C 61,60% H 4,63% Br 17,60% F 12,77% Przyklad II. Wytwarzanie treo-l,2-dwufeny- lo-3,3,3-trójfluoro-l-{4-[2-/-hydroksyetyloamino/- -etoksy]-fenylo}-propanu.Mieszanine 6,74 g (15 mmola) treo-l-{4-/2i-bromo- etoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropa- nu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie I, 9,15 g (150 mmola) 2-aminoetanolu i 15 ml 2-meto- ksyetanolu ogrzewa sie 0,5 godziny do temperatury wrzenia. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, rozcien¬ cza sie 200 ml chloroformu, przemywa sie woda, suszy i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny w stosunku 1:1 benzenu z heksanem i otrzymuje sie 4,32 g (67%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 120—122°C. Analiza: obliczono dla C25H25F3NO2: C 69,90% H 6,10% F 13,27% N 3,26% znaleziono: C 69,71% H 6,15% F 13,17% N 3,35% Przyklad III. Wytwarzanie chlorowodorku erytro-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-l-{4-[2-(bis)2- -hydroksyetylo(-amino)-etoksy]-fenylo}-propanu.W 42 g (400 mmolach) dwuetanolaminy rozpusz¬ cza sie 8,98 g (20 mmola) erytro-l-[4-/2-bromoetok- sy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropanu i roztwór ten ogrzewa sie w temperaturze 100— 120°C w ciagu 0,5 godziny. Mieszanine reakcyjna obrabia sie w sposób, opisany w przykladzie II, a pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny w sto¬ sunku 1:2 roztwór kwasu chlorowodorowego w izo¬ propanolu i eteru. Otrzymuje sie 5,98 g (58,7%)130 386 15 noetoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropro- penu.W 100 ml metanolu rozpuszcza sie 7,40 g (18 mmoli) (E)-l-[4-/2-azydoetoksy/-fenylo]-l,2-dwufe- nylo-3,3,3-trójfluoropropenu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie VII, dodaje sie 0,70 g 5% palladu na weglu jako katalizatora i mieszanine uwodornia sie okolo 1 godziny. Katalizator odsacza sie, roztwór odparowuje sie, a pozostalosc rekry- stalizuje sie z heksanu i otrzymuje sie 3,63 g (52,3%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnie¬ nia 71—76°C. Analiza: obliczono dla CmHjoFjNO: C 72,05% H 5,26% F 14,87% N 3,65% znaleziono: C 72,36% H 6,30% F 114,88% N 3,52% Przyklad IX. Wytwarzanie (E)-l,2-dwufeny- lo-3,3,3-trójfluoro-l-([4-/2-morfolinoetoksy/-fenylo]- -propenu.Mieszanine 3,34 g (7,5 mmoli) (E)-l-(4-/2-bromo- etoksy/-fenylo]-l,2-dwiifenylo-3,3,3-trójfluoroprope- nu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie VII, i 13 g morfoliny ogrzewa sie 1 godzine w temperaturze wrzenia. Mieszanine reakcyjna obra¬ bia sie w sposób podany w przykladzie I i su¬ rowy produkt krystalizuje sie z heksanu, przy czym otrzymuje sie 2,80 g (82,4%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 84^-89°C. Ana¬ liza: obliczono dla wzoru CnHt^FfNOi: C 71,51% H 5,78% F 12,57% N 3,09% znaleziono: C 71,80% H 5,98% F 12,70% N 3,28% Przyklad X. Wytwarzanie (EH,2-dwufenylo- -3,3,3-trójfluoro-l-{4-(2-/4-metylopiperazyno/-etok- etoksyfenylo}-propemi.Do roztworu 4,47 g (10 mmoli) (E)-l-(4-/2-bromo- etoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoroprope- nu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie VII, w 80 ml suchego etanolu dodaje sie 4,0 g N- -metylopiperazyny i mieszanine ogrzewa sie 6 go¬ dzin do temperatury wrzenia. Mieszanine reakcyj¬ na odparowuje sie do suchaa, a nastepnie poddaje sie obróbce w sposób opisany w przykladzie I.Produkt krystalizuje sie z heksanu i otrzymuje sie 3,45 g (74%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 94—97°C. Analiza: obliczono dla C^H^FjNjO: C 72,08% H 6,27% F 12,22% N 6,00% znaleziono: C 72,27% H 6,32% F 12,28% N 5,77% Przyklad XL Wytwarzanie (E)-l,2-dwufeny- lo-3,3,3-trójfluoro-l-{4-[2-/4-/2-hydroksyetylo/-pipe- razyno/-etoksy-fenylo}ipropenu.Mieszanine 1,79 g (4 mmoli) (E)-l-(4-/2-bromo- etoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoroprope- nu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie VII i 10,4 g l-/2-hydroksyetylo/-piperazyny ogrze¬ wa sie 1 godzine. Mieszanine obrabia sie w sposób opisany w przykladzie I i produkt krystalizuje sie z heksanem, przy czym otrzymuje sie 1,35 g (68%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 79—81°C. Analiza: obliczono dla Ct^U^z^iOt: C 70,14% H 6,29% F 11,48% N 5,64% znaleziono: C 70,15% H 5,65% F 11,36% N 5,48% Przyklad XII. Wytwarzanie (E)-l,2-dwufeny- lo-3,3,3-trójfluoro-l-{4-[2V2-hydroksyetyloamino/ 16 etoksy]-fenylo}-propenu.W mieszaninie 9,15 g 2-aminoetanolu i 15 ml 2-metoksyetanolu rozpuszcza sie 6,71 g (15 mmoli) (E)-l-{4-/2-bromoetoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3- t -trójfluoropropenu otrzymanego w sposób opisany w przykladzie VII. Roztwór ogrzewa sie 30 minut w temperaturze wrzenia, a nastepnie obrabia sie w sposób opisany w przykladzie II. Produkt kry¬ stalizuje sie z mieszaniny w stosunku 1:1 octanu 10 etylu i heksanu i otrzymuje sie 5,29 g (83%) ty¬ tulowego zwiazku o temperaturze topnienia 96— 98°C. Analiza: obliczono dla C25H24F3NO2: C 70,24% H 5,66% F 13,33% N 3,28% !, znaleziono: C 70,42% H 5,80% F 13,39% N 3,23% Przyklad XIII. Wytwarzanie (E)-l,2-dwufe- nylo-3,3,3-trójfluoro-l-{4^[2-/bis-/2-hydroksyetylo/- -amino/-etoksy]-fenylo}-propenu.Roztwór 7,15 g (16 mmoli) (E)-l-[4-/2-bromoetok- M sy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropanu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie Vlr w 16,8 g dwuetanolaminy ogrzewa sie 0,5 godziny w temperaturze 120—140°C, a nastepnie postepuje sie w sposób opisany w przykladzie II. Produkt m krystalizuje sie z mieszaniny w stosunku 1:1 octanu etylu i heksanu i otrzymuje sie 5,66 g (75%) ty¬ tulowego zwiazku o temperaturze topnienia 113,5— 116°C. Analiza: obliczono dla CjtHmFjNO*: M C 68,78% H 5,99% F 12,09% znaleziono: C 68,75% H 5,78% F 12,13% Przyklad XIV. Wytwarzanie (E)-l^-dwufe- nylo-3,3,3-trójfluoro-l{4-(2-/bis-/2-chloroetylo/ami- no/-etoksy]-fenylo}-propenu. 38 Do roztworu 2,36 g <5 mimoli) i(E)-l,2^dwufenylo- -3,3,3-trójfluoro-l-{4-[2-/bis-/2-hydroksyetylo/amino- etoksy]-fenylo}-propenu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie XIII, w 12 ml chloroformu dodaje sie 3,6 ml 50 (mmoli) chlorku tionylu 40 i mieszanine w ciagu 2 godzin ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia. Nadmiar chlorku tionylu odpa¬ rowuje sie pod obnizonym cisnieniem i pozostalosc krystalizuje sie z heksanu, przy czym otrzymuje sie 1,90 g (74,7%) tytulowego zwiazku o temperatu- tó rze topnienia 74—76°C. Analiza: obliczono dla CT,H2eCl2F3NO: C 63,79% H 5,15% Cl 13,9% F 11,21% N 2,75% znaleziono: C 64,03% H 5,03% Cl 14,60% F 10,93% Przyklad XV. Wytwarzanie l-[4-/2-azydoetok- sy/-fenylo]-l-fenylo-3,3,3-trójfluoro-2-/4-fluorofeny- lo/propenu.W sposób opisany w przykladzie V 11,63 g (25 55 mmoli) l-[4-/2-bromoetoksy/-fenylo]-l-fenylo-3,3,3- -trójfluoro-2n/4-fluorofenylo/-propenu przeksztalca sie w pochodna azydowa. Produkt krystalizuje sie z etanolu i otrzymuje sie 8,54 g (80%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 62—64°C. Ana- eo liza: obliczono dla C^H^NtO: C 64,63% H 4,01% F 17,78% N 9,83% znaleziono: C 64,71% H 4,13% F 17,74% N 9,63% l-[4-/2-Bromoetoksy/-fenylo]-l-fenylo-3,3,3-trójflu- 05 oro-2-/4-fluorofenylo/-propen, uzywany jako zwia-130 386 13 14 tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 190— 195°C. Analiza: obliczono dla CirHaiClFaNOa: C 63,59% H 6,13% Cl 6,95% F 11,18% K 2,75% znaleziono: C 63,41% H 6,29% Cl 7,08% F 10,98% N 2,80% Przyklad IV. Wytwarzanie chlorowodorku ery+ro-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-l{4-{2-(bis)2- -chloroetylo<-amino/-etoksy]-fenylo}-propanu.Mieszanine 2,04 g (4 mmola) Chlorowodorku ery- tro-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-l-{4-[2-(bis)2-hy- aroksyetylo/-amino/-etoksy]-fenylo}-propanu, otrzy¬ manego w sposób opisany w przykladzie III, 10 ml chloroformu i 3 ml (40 mmoli) chlorku tionylu ogrzewa sie 2 godziny w temperaturze wrzenia.Nadmiar chlorku tionylu odparowuje sie pod obni¬ zonym cisnieniem, a pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny w stosunku 1:2 metanolu i eteru, przy czym otrzymuje sie 1,16 g (53%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 140—143°C. Ana¬ liza: obliczono dla C27H29Cl3FjNO: C 59,30% H 5,34% Cl 19,45% F 10,42% N 2,56% znaleziono: C 59,16% H 5,53% Cl 19,32% F 10,60% N 2,62% Przyklad V. Wytwarzanie erytro-1-[4-/2-azy- doetoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropro- panu.Roztwór 3,25 g (50 mmoli) azydku sodu w 11 ml wody dodaje sie do roztworu 11,2 g (25 mmoli) erylro-l^[4-/2-bromoetoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo- -3,3,3-trójfluoropropanu, otrzymanego w sposób, opisany w przykladzie I, w 112 ml 2-metoksyeta- nolu i calosc ogrzewa sie 1 godzine do tempera¬ tury wrzenia. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha, do pozostalosci dodaje sie 30 ml tolu¬ enu i mieszanine te odparowuje sie ponownie w celu usuniecia ostatnich sladów 2-metoksyetanolu.Stala pozostalosc rozciera sie z woda, odsacza i przemywa woda. Surowy produkt rekrystalizuje sie dwukrotnie z etanolu i otrzymuje sie 7,83 g (93%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnie* nia 144—148°C. Analiza: obliczono dla C23H2oFjNsO: C 67,14% H 4,90% F 13,85% N 10,21% znaleziono: C 67,35% H 5,15% F 13,94% N 10,06% Przyklad VI. Wytwarzanie erytro-1-{4-/2- -aminoetoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójflu- oropropanu.W mieszaninie 100 ml metanolu i 40 ml cztero- wodorofuranu uwodornia sie w ciagu okolo 1 go¬ dziny 5,15 g (12,5 mmola) erytro-1-[4-/2-azydoetok- sy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropanu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie V, w obecnosci 0,6 g 5% palladu osadzonego na weglu jako katalizatora. Roztwór odparowuje sie, a po¬ zostalosc krystalizuje sie z heksanu i otrzymuje sie 3,86 g (80,2%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 125—127°C. Analiza: obliczono dla C^H^FaNO: C 71,67% H 5,75% F 14,80% N 3,63% 10 znaleziono: C 71,87% H 5,01% F 14,80% N 3,54% Przyklad VII. Wytwarzanie (E)-l-[4-/2-azydo- etoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropa- nu. 5 W 100 ml 2-metoksyetanolu rozpuszcza sie 9,83 g (22 imimole) (E)-l-[4-/2-bromoetoksy/-fenylo] -1,2- -dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropanu i dodaje sie roz¬ twór 2,86 g (44 mmoli) azydku sodu w 10 ml wo¬ dy, po czym mieszanine ogrzewa sie 1 godzine do temperatury wrzenia. Mieszanine reakcyjna obra¬ bia sie w sposób opisany w przykladzie V i pro¬ dukt rekrystalizuje sie dwukrotnie z etanolu, po czym otrzymuje sie 7,40 g (82%) tytulowego zwiaz¬ ku o temperaturze topnienia 73—75°C. Analiza: obliczono dla C^HwFiNtO: C 67,47% H 4,43% F 13,92% N 10,27% znaleziono: C 67,61% H 4*45% F 13,77% N 10,11%.Zwiazek wyjsciowy, (E)-l-{4-/2-bromoetoksy/-fe- 20 nyio)-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropan, otrzymu¬ je sie nastepujaco.Da roztworu 44,7 g (0,1 mola) treo-l-[4-/2-bromo- etoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropa- nu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie 25 I, w 225 ml suchego benzenu dodaje sie 45,4 g (0,2 mola) 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyjanobenzochinonu-l,4 [D. Walker i in.: J. Org. Chem. 30, 3240 (1965)] i calosc miesza sie i ogrzewa 30 godzin w tempe¬ raturze wrzenia. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie 30 i oddzielony 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyjanohydrochi- non-1,4 odsacza sie. Przesacz odparowuje sie do sucha, pozostalosc miesza sie ze 100 ml chlorofor¬ mu i odsacza sie wydzielony 2,3-dwuchloro-5,6- -dwucyjanobenzochinon-1,4. Przesacz rozciencza sie 400 ml chloroformu, przemywa 10% wodnym roztworem wodoroweglanu sodu, a nastepnie woda, suszy i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z 220 ml etanolu i otrzymuje sie 34,4 g (77%) suro¬ wego produktu o temperaturze topnienia 110— 40 118°C. Surowy produkt, bedacy mieszanina w sto¬ sunku 4:1 izomerów (E) i (Z) rekrystalizuje sie z 200 ml etanolu i otrzymuje sie 29,5 g (66%) izome¬ ru E o temperaturze topnienia 118—120°C. Analiza: 45 obliczono dla C2sH18BrF30: C 61,67% H 4,06% Br 17,87% F 12,74% znaleziono: C 61,80% H 4,15% Br 17,59% F 12,90% Dane spektralne: vch 3060, 3020, 2920, 2900, 2850 Vc-o 1590, 14i95 50 YAr 815, 822, 758, 705 SOCHj = 4,08 (t), 2H 5BrCH2 = 3,46 (t), 2H *Ar = 6,4—7,4 (m), 14H Roztwór macierzysty otrzymany wyzej odparo- 55 wuje sie, pozostalosc rekrystalizuje sie kilkakrotnie z etanolu i otrzymuje sie 2,14 g \(48%) (ZM-{4-/2- -bromoetoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójflu- oropropanu o temperaturze topnienia 135—138°C.Dane spektralne: ych 3080, 3060, 3030, 2935, 2870 60 vc-o 1610, 1^10 Yaf 815, 832, 768, 715 80CH2 = 4,28 (t), 2H fiBrCH2 = 3,59 (t), 2H »Ar = 6,8—7,4 (m), 14H 65 Przyklad VIII. Wytwarzanie (E)-l-[4-/2-ami- 35130 366 17 18 zek wyjsciowy, otrzymuje sie w sposób opisany w przykladach I i VI jak nastepuje. 4'-Fluoro-2,2,2-trójfluoroacetofenon [F. E. Herkes i in.: J. Org. Chem. 32, 1311—1318 (1967)] poddaje sie reakcji z chlorkiem benzylotrójfenylofosfonio- wym w obecnosci etanolowego roztworu etanola¬ mi sodu i otrzymuje sie z wydajnoscia 91% 1-feny- lo-3,3,3-trójfluoro-2-/4-fluorofenylo/-propenu o tem¬ peraturze wrzenia 110—114°C/0,266 • 10* Pa i o temperaturze topnienia 43—45°C. Analiza: obliczono dla C15H10F4: C 67,67% H 3,79% F 28,54% znaleziono: C 67,83% H 3,90% F 28,33% Otrzymany zwiazek uwodornia sie w obecnosci palladu na weglu jako katalizatora i otrzymuje sie z wydajnoscia 91,7% l-fenylo-3,3,3-trójfluoro-2-/4- -fluorofenylo/-propanu o temperaturze wrzenia 100—104°C/0,266 • 10* Pa, nD* = 1,4980. Analiza: obliczono dla ClsH.t^A: C 67,10% H 4,51% F 28,33% znaleziono: C 67,30% H 4,68% F 28,18% Otrzymany produkt bromuje sie w czterochlorku wegla, bromowany zwiazek krystalizuje sie z eta¬ nolu i z wydajnoscia 48,2% otrzymuje sie 1-bromo- -l-fenylo-3,3,3-trójfluoro-2-/4-fluorofenylo/-propan o temperaturze topnienia 144—146°C. Analiza: obliczono dla C15HnBrF4: C 51,90% H 3,19% Br 23,02% F 21,89% znaleziono: C 51,70% H 3,18% Br 23,06% F 22,03% Bromowy zwiazek poddaje sie reakcji z anizo- lem w obecnosci trójchlorku glinu i otrzymany l-fenylo-3,3,3-trójfluoro-2-/4-fluoro-fenylo/-l-/4-me- toksyfenylo/-propan (mieszanina izomerów) krysta¬ lizuje sie z izopropanolu otrzymujac z wydajnoscia 79,8% produkt o temperaturze topnienia 152—167°C.Analiza: obilczono dla C22H18F40: C 70,58% H 4,85% F 20,30% znaleziono: C 70,80% H 4,78% F 20,40% Otrzymany zwiazek ogrzewa sie z chlorowodor¬ kiem pirydyny i otrzymany l-fenylo-3,3,3-trójflu- oro-2-/4-fluorofenylo/-l-/4-hydroksyfenylo/-propan poddaje sie bezposrednio, bez oczyszczania, reakcji z l,2^dwubromoetanem w obecnosci wodorotlenku potasu przy ogrzewaniu. Otrzymany l-[4-/2-bromo- etoksy/-fenylo]-l-fenylo-3,3,3-trójfluoro-2-/4-fluoro- fenylo/propan krystalizuje sie z izopropanolu, uzywajac na 1 g surowego produktu 15—20 ml izopropanolu. Pierwsza frakcja, która jest miesza¬ nina izomeryczna, ma temperature topnienia 170— 175°C. Analiza: obliczono dla C2aH19BrF40: C 59,11% H 4,10% Br 17,10% F 16,26% znaleziono: C 58,88% H 4,21% Br 16,96% F 16,50% Roztwór macierzysty odparowuje sie do sucha i cialo stale rekrystalizuje sie z benzenu, stosujac na 1 g ciala stalego 5 ml benzenu i otrzymuje sie druga frakcje, która jest mieszanina izomerów, o temperaturze topnienia 100—110°C. Analiza: obliczono dla C2*Hi9BrF40: C 59,11% H 4,10% Br 17,10% F 16,26% znaleziono: C 58,96% H 4,07% Br 17,05% F 16,32% Otrzymane dwie frakcje laczy sie i ogrzewa sie do wrzenia z 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyjanobenzochi- nonu-1,4 w ciagu 25 godzin w sposób opisany w 10 15 20 30 35 45 50 55 60 15 przykladzie VII. Produkt krystalizuje sie z etanolu i z wydajnoscia 66,5% otrzymuje sie l-[4-/2-bromo- etoksy/-fenylo]-l-fenylo-3,3,3-trójfluoro-2-/4-fluoro- fenylo/-propenu o temperaturze topnienia 115— 118°C. Analiza: obliczono dla C*,H17BrF40: C 59,37% H 3,e8% Br 17,17% F 16,33% znaleziono: C 59,48% H 3,87% Br 17,19% F 16,51% Przyklad XVI. Wytwarzanie l-[4-/2-amino- etoksy/-fenylo]-l-fenylo-3,3,3-trójfluoro-2-/4-fluoro- fenylo/-propenu.Roztwór 8,54 g (20 mmoli) l-[4-/2-azydoetoksy/- -fenylo]-l-fenylo-3,3,3-trójfluoro-2-/4-fluorofenylo/- -propenu, otrzymanego w sposób opisany w przy¬ kladzie XV, w 170 ml metanolu uwodornia sie okolo 1 godziny w obecnosci 0,95% palladu na weglu jako katalizatora. Roztwór odparowuje sie, a produkt krystalizuje sie z heksanu. Otrzymuje sie 4,51 g (56,4%) tytulowego zwiazku o tempera¬ turze topnienia 83—89°C. Analiza: obliczono dla C2jH19F4NO: C 68,82% H 4,77% F 18,93% N 3,49% znaleziono: C 68,94% H 4,99% F 18,83% N 3,33% Przyklad XVII. Wytwarzanie l-fenylo-3,3,3- -trójfluoro-2-/4-fluorofenylo/-l-[4-/2-morfolinoetok- sy/-fenylo]-propenu.W sposób opisany w przykladzie I poddaje sie reakcji 3,25 g (7 mmoli) l-[4-2-bromoetoksy/-feny- lo]-l-fenylo-3,3,3-trójfluoro-2-/4-fluorofenylo/-pro- penu, otrzymanego w sposób opisany w przykla¬ dzie XV, z morfolina. ' Produkt krystalizuje sie z heksanu i otrzymuje 2,5 g (75,7%) tytulowego zwiaz¬ ku o temperaturze topnienia 67—69°C. Analiza: obliczono dla C27H25F4N02: C 68,78% H 5,35% F 16,12% N 2,97% znaleziono: C 68,62% H 5,94% F 16,40% N 3,14% Przyklad XVIII. Wytwarzanie 2-fenylo-3,3,3- -trójfluoro-l-/4-fluorofenylo/-l-[4-/2-morfolinoetok- sy/-fenylo]-propenu.W sposób opisany w przykladzie I poddaje sie reakcji 3,25 g (7 mmoli) l-[4-/2-bromoetoksy/-feny- lo]--2-fenylo-3,3,3-trójfluoro-l-/4-fluorofenylo/-pro- penu z morfolina. Produkt krystalizuje sie z heksa¬ nu i otrzymuje sie 3,03 g (92%) tytulowego zwiaz¬ ku o temperaturze topnienia 95—96°C. Analiza: obliczono dla C^H^F^O*: C 68,78% H 5,35% F 16,12% N 2,97% znaleziono: C 68,96% H 5,83% F 15,98% N 3,00% l-[4-/2-bromoetoksy/-fenylo]-2-fenylo-3,3,3-trójflu- oro-l-/4-fluorofenylo/-propen, stosowany jako zwiazek wyjsciowy, otrzymuje sie w sposób wed¬ lug przykladu I nastepujaco. 2,2,2-Trójfluoroacetofenon poddaje sie reakcji z chlorkiem trójfenylo-/4-fluorobenzylo/-fosfoniowym [R. A. Jones: Australian J. Chem. 18, 903—906 (1965)] w etanolu w obecnosci etanolanu sodu. Otrzymuje sie z wydajnoscia 90% 2-fenylo-3,3,3-trójfluoro-l-/4-flu- orofenylo/-propen o temperaturze wrzenia 105— 107°C/0,266 • 10* Pa i o temperaturze topnienia 35^41°C. Analiza: obliczono dla C i5Hi0F4: C 67,67% H 3,79% F 28,54% znaleziono: C 67,58% H 3,95% F 28,50% Otrzymany produkt uwodornia sie w obecnosci130 386 19 20 palladu na weglu jako katalizatora i otrzymuje sie z wydajnoscia 94% 2-fenylo-3,3,3-trójfluoro-l-/4-flu- orofenylo/-propen o temperaturze wrzenia 95— 100°C/0,399 ¦ 10* Pa. Analiza: obliczono dla C 15H12F4: C 67,16% H 4,31% F 28,33% znaleziono: C 67,22% H 4,73% F 28,40% Otrzymany produkt poddaje sie bromowaniu w czterochlorku wegla i otrzymany l-bromo-2-fenylo- -3,3,3-trójfluoro-l-/4-fluorofenylo/-propan krystali¬ zuje sie z etanolu, biorac na 1 g ciala stalego 3,5 ml etanolu. Otrzymana pierwsza frakcja, która jest mieszanina izomerów, ma temperature topnie¬ nia 143—145°C. Analiza: obliczono dla C uHnBrF4: C 51,90% H 3,19% Br 23,02% F 21,89% znaleziono: C 51,91% H 3,13% Br 22,92% F 22,06% Roztwór macierzysty odparowuje sie do okolo 1/3 poczatkowej objetosci i otrzymuje sie druga frakcje, która jest mieszanina izomerów, o tem¬ peraturze topnienia 69—76°C. Analiza: doliczono dla C16H1iBrF4 C 51,90% H 3,19% Br 23,02% F 21,89% znaleziono: C 51,74% H 3,33% Br 23,08% F 22,02% Calkowita wydajnosc wynosi do 76%.Powyzsze frakcje laczy sie i poddaje sie reakcji z anizolem w obecnosci czterochlorku wegla. Otrzy¬ many 2-fenylo-3,3,3-trójfluoro-l-/4-fluorofenylo/-l- -/4-metoksyfenylo/-propen krystalizuje sie z etano¬ lu biorac na 1 g ciala stalego 4 ml etanolu. Pierw¬ sza frakcja, mieszanina izomerów, ma temperature topnienia 120—127°C. Analiza: obliczono dla C hHmF40: C 70,58% H 4,85% F 20,30% znaleziono: C 70,81% H 5,01% F 20,35% Roztwór macierzysty zateza sie do okolo 1—6 po¬ czatkowej objetosci. Otrzymana druga frakcja, mieszanina izomerów, ma temperature topnienia 84^-95°C. Analiza: obliczono dla C 2aHwF40: C 70,58% H 4,85% F 20,30% znaleziono: C 70,72% H 4,92% F 20,18% Calkowita wydajnosc wynosi do 78,8%.Powyzsze frakcje, mieszaniny izomerów, laczy sie i ogrzewa z chlorowodorkiem pirydyny. Otrzyma¬ ny surowy 2-fenylo-3,3,3-trójfluoro-l-/4-fluorofeny- lo/-l-/4-hydroksyfenylo/-propen poddaje sie bezpo¬ srednio, bez oczyszczania, reakcji z 1,2-dwubromo- etanem w obecnosci wodorotlenku potasu. Otrzy¬ many l-[4-/2-bromoetoksy/-fenylo]-2-fenylo-3,3,3- -trójfluoro-1-/4-fluorofenylo/-propan krystalizuje sie z etanolu biorac na 1 g ciala stalego 4 ml eta¬ nolu. Pierwsza frakcja, mieszanina izomerów, ma temperature topnienia 119—123°C. Analiza: obliczono dla Ct|HwBrF40: C 59,11% H 4,10% Br 17,10% F 16,26% znaleziono: C 59,30% H 4,16% Br 17,03% F 16,26% Roztwór macierzysty odparowuje sie do okolo 1/2 objetosci. Otrzymana druga frakcja, mieszani¬ na izomerów ma temperature topnienia 72—94°C.Analiza: obliczono dla CisH19BrF40: C 59,11% H 4,10% Br 17,10% F 16,26% znaleziono: C 59,27% E 4,30% Br 17,13% F 16,36% Powyzsze frakcje, mieszaniny izomerów, laczy sie i poddaje reakcji z 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyja- nobenzochinonem-1,4 w benzenie, w temperaturze wrzenia, w sposób opisany w przykladzie VII.Mieszanine reakcyjna przerabia sie w sposób opi- 5 sany w przykladzie VII i produkt krystalizuje sie; z izopropanonu. Otrzymuje sie z wydajnoscia 58,4% l-[4-/2-bromometoksy/-fenylo]-2-fenylo-3,3,3~ -trójfluoro-l-/4-fluorofenylo/-propen o temperatu¬ rze topnienia 142—144°C. Analiza: 10 obliczono dla C2gHi7BrF40: C 59,37% H 3,68% Br 17,17% F 16,33% znaleziono: C 59,20% H 3,90% Br 17,36% F 16,20% Przyklad XIX. Wytwarzanie (E)-l,2-dwufe- nylo-3,3,3-trójfluoro-l-[4-/2-szesciometylenoimino- 15 etoksy/-fenylo]-propenu.Do roztworu 4,47 g (10 mmoli) (E)-l-[4-/2-bromo- etoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoroprope-^ nu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie VII. w 30 ml etanolu dodaje sie 2,32 g (20 mmoli) sze- 20 sciometylenoiminy i mieszanine ogrzewa sie 5 go¬ dzin w temperaturze wrzenia. Mieszanine reakcyj¬ na odparowuje sie do sucha, a nastepnie postepuje sie w sposób opisany w przykladzie I i produkt krystalizuje sie. Otrzymuje sie 3,22 g (67%) tytulo- 25 wego zwiazku o temperaturze topnienia 73—77°C.Analiza: obliczono dla CMHfóF3NO: C 75,13% H 6,73% F 11,88% N 2,92% znaleziono: C 74,11% H 6,75'% F 11,88% N 2,98% ao Przyklad XX. Wytwarzanie pikrynianu (E)-l- -[4-/2-dwuetyloaminoeto,ksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo- -3,3,3-trójfluoropropenu.W ciagu 5 godzin 5,37 g (12 mmoli) (E)-l-[4-/2- -bromoetoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluo- 3« ropropenu, otrzymanego w sposób opisany w przy¬ kladzie VII, ogrzewa sie w temperaturze wrzenia z 8,8 g dwuetyloaminy. Mieszanine reakcyjna roz¬ ciencza sie 50 ml benzenu, przemywa woda do mo¬ mentu zobojetnienia, suszy i odparowuje. Pozosta¬ lo losc rozpuszcza sie w 20 ml 95% etanolu i do roz¬ tworu dodaje sie roztwór 3,22 g (14 mmoli) kwa¬ su pikrynowego w 32 ml 95% etanolu. Odsacza sie wydzielone krysztaly, przemywa sie je etanolem i eterem, przy czym otrzymuje sie 6,46 g (80,4%) 45 tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 131—135°C. Analiza: obliczono dla C85HsiF3N403: C 59,28% H 4,67% F 8,52% N 8,40% znaleziono: C 59,55% H 4,78% F 8,73% N 8,35% 80 Przyklad XXI. Wytwarzanie siarczanu (E)-l- -{4-/2-dwumetyloaminoetoksy/-fenylo]-l,2-dwufeny- lo-3,3,3-trójfluoropropenu.Do roztworu 0,205 g (0,5 mmola) (E)-l-[4-/2-dwu- metyloaminoetoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3- -trójfluoropropenu w 1,5 ml izopropanolu dodaje sie 0,03 ml (0,55 mmola) 98% kwasu siarkowego.Oddzielone krysztaly odsacza sie, przemywa sie eterem i surowy produkt rekrystalizuje sie z izo¬ propanolu. Otrzymuje sie 0,22 g (84,6%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 150—153°C.Analiza: obliczono dla C^H^NOaS: C 58,93% H 5,14% F 11,19% N 2,75% S 6,29% 55130 386 21 22 znaleziono: C 59,07% H 5,30% F 11,29% N 2,70% S 6,46% (E)-l-[-4-/2-Dwumetyloaminoetoksy/-fenylo]-l,2- -dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropen, stosowany jako substancja wyjsciowa, otrzymuje sie nastepujaco.Do roztworu 5,37 g (12 mmoli) (E)-l-[4-/2-bromo- etoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropa- nu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie VII, w 10 ml etanolu dodaje sie 10 ml 40% wod¬ nego roztworu dwumetyloaminy i mieszanine pozo¬ stawia, sie na 3—4 dni, nastepnie odparowuje, a pozostalosc rozciencza sie 50 ml benzenu. Otrzy¬ many roztwór przemywa sie woda do momentu zobojetnienia, suszy i odparowuje. Pozostalosc kry¬ stalizuje i sie z heksanu. Otrzymuje sie 4,26 g (86,2%) (E)Hl-[4-J2Hdwumetyloaminoetoksy/-fenylo]- -l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropenu o tempera¬ turze topnienia 90—91 °C. Analiza: obliczono dla CssHa.iFsNO: • C 72,98% H 5,88% F 13,85% N 3,40% znaleziono: C 72,80% H 5,51% F (14,01% N 3,53% Przyklad XXII. Wytwarzanie mezylanu (E)- -l,2-dwufenylo-3,3,3,-trójfluoro-l-{4-[2-/4-/2-hydro- ksyetylo/-piperazyno/-etoksy]-fenylo}-propenu.Roztwór 0,2 g (2 mmoli) kwasu metanosulfono- wego w 2 ml izopropanolu dodaje sie do roztworu 0,50 g (1 mmola) (E)-l,2Hiwufenylo-3,3,3-trójfluor<)- -i-{4-[2-/4-/2-hydroksyetyio/-piperazyno/-etoksy]- -fenylo} -propenu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie XI, w 1 ml izopropanolu. Odsacza sie wydzielone krysztaly, które przemywa sie ete¬ rem. Otrzymuje sie 0,58 g (96,7%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 203—209°C. Ana¬ liza: obliczono dla CajH^FjNgOgS,: C 54,06% H 5,71% F 8,28% N 4,07% S 9.31% znaleziono: C 53,7,1% H 5,90% F 8,42% N 3,81% S 9,03% Przyklad XXIII. Wytwarzanie tosylanu (E)- -l-f4-/2-aminoetoksy/fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3- -trójfluoro-propenu.Roztwór 0,20 g (1 mmola) kwasu p-toluenosulfo- nowego w 1 ml izopropanolu dodaje sie do roztwo¬ ru 0,30 g (0,8 mmola) (E)-l-[4-/2-aminoetoksy/-feny- lo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropenu, otrzyma¬ nego w sposób opisany w przykladzie VIII, w 0,5 ml izopropanolu. Odsacza sie wydzielone krysz¬ taly, które przemywa sie eterem. Otrzymuje sie 0,37 g (84%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 162—163°C. Analiza: obliczono dla CaoH^FjNOiS: C 64,85% H 5,08% F 10,26% N 2,52% S 5,77% znaleziono: C 64,98% H 5,03% F 10,53% N 2,23% S 5,93% Przyklad XXIV. Wytwarzanie cytrynianu (E)-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-l-{4-[2-/2-hydro- ksyetyloamino/-etoksy]-fenylo}-propenu.Roztwór 0,13 g (0,6 mmola) wodzianu kwasu cy¬ trynowego w 0,8 ml acetonu dodaje sie do roztwo¬ ru 0,21 g (0,5 mmola) (E)-l,2-dwufenylo-3,3,3-trój- fluoro-l-{4^[2-/2-hydroksyetyloamino/-etoksy]feny- lo}-propenu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie XIII, w 0,2 ml acetonu. Mieszanine chlodzi sie, saczy wydzielone krysztaly, które prze¬ mywa sie acetonem. Otrzymuje sie 0,18 g (58%) tytulowegp zwiazku o temperaturze topnienia 127—129°C. Analiza: 5 obliczono dla CttHsfF3NO»: C 60,09% H 5,21% F 9,20% N 2,26% znaleziono: C 60,18% H 5,13% F 9,24% N 2,37% Przyklad XXV. Wytwarzanie tosylanu (E)- -l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoro-l-[4-/2-heksyloami- iq noetoksy/-fenylo]-propenu.W mieszaninie 5,0 g (50 mmoli) n^heksyloaminy i 10 ml 2-metoksyetanolu rozpuszcza sie 2,23 g (5 mmoli) (E)-l-[4-/2-bromoetoksy/-fenylo]-l,2-dwu- fenylo-3,3,3-trójfluoropropenu, otrzymanego w spo- 15 sób opisany w przykladzie VII. Mieszanine ogrze¬ wa sie 30 minut w temperaturze wrzenia, nastep¬ nie odparowuje sie i pozostalosc przepuszcza sie przez kolumne chromatograficzna, wypelniona 50 g zelu krzemionkowego. Kolumne eluuje sie 20 benzenem.. Frakcje równe chromatograficznie la¬ czy sie i odparowuje, a pozostalosc rozpuszcza sie w 5 ml izopropanolu i do roztworu dodaje sie roz¬ twór 1,20 g (6 mmoli) kwasu p-toluenosulfonowego w 6 ml izopropanolu. Odsacza sie wydzielone kry- 25 sztaly, które przemywa sie eterem. Otrzymuje sie 2,14 g (91,8%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 151—153°C. Analiza: obliczono dla CS6H4gF3N04S: .C 67,58% H 6,30% F 8,91% N 2,19% 36 v S 5,01% znaleziono: C 67,ftl% H 6,55% F 9,08% N 2,39% S 5,15%* Przyklad XXVI. Wytwarzanie (E)-l,2-dWufe- nyio-3,3,3-trójfluoro-l-{4r(2-/3-hydroksypropyloami- 3g no/-etoksy]-fenylo}-propenu.W mieszanLnie 3,80 g l-aminopropanolu-3 i 10 ml 2-metoksyetanolu? rozpuszcza sie 2,23 g (5 mmoli) (E)-lH[4-/P-bromoetoksy/-fenylo]-l^Kiwufe- nyIo-3,3,3-trójfluoropropenu, otrzymanego w sposób 40 opisany w przykladzie VII. Mieszanine ogrzewa sie 30 minut w temperaturze wrzenia, a nastepnie obrabia sie w sposób opisany w przykladzie IL Mieszanine krystalizuje sie z mieszaniny w sto¬ sunku 1:1 octanu etylu i heksanu. Otrzymuje sie 4» 1,77 g (80,5%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 97—99°C. Analiza: obliczono dla C26H26F8N02: <"¦" C 70,73% H 5,94% F 12,91% N 3,17% znaleziono: C 70,71% H 5,94% F 12,83% N 3,23%. 50 Przyklad XXVII. Wytwarzanie (E)-l,2-dwufe- nylo-3,3,3-trójfluoro-H4-/2-nitroguamdynoetoksy/- -fenylo]-propenu.Roztwór 3,83 g (10 mmoli) (E)-l-(4-/|2-aminoetok- sy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropenu, 55 otrzymanego w sposób otrzymany w przykladzie VIII, i 1,22 g (9 mmoli) 2-metylo-l-nitro*2-izotio- mocznika [L. Fishbein i in.: J. Am. Chem. Soc. 76, 1877 (1954)] w 25 ml etanolu ogrzewa sie 1 godzine w temperaturze wrzenia. Mieszanine reakcyjna od- 01 parowuje sie, a pozostalosc krystalizuje sie z me¬ tanolu. Otrzymuje sie 2,78 g (66% tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 112—116°C (z rozkladem). Analiza: obliczono dla C24H21F3N4OS: i5 C 61,27% H 4,50% F 12,12% N 11,91%£3 130 386 24 znaleziono: C 61,21% H 4,80% F 12,27% N 11,62%.Przyklad XXVIII. Wytwarzanie fumaranu (Z)-ldwufenyló-3,3^-trójfluoro-l-{4-(2-/2-hydro- ksyetyloamino/-etoksy]-fenylo}-propenu.W mieszaninie 1,34 g 2-aminoetainolu i 1,5 ml 2- -metoksyetanólu rozpuszcza sie 0,59 g (1,17 mmola) (Z)-i-t4-/2^bromoetoksy/fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3- ^trójfluoropropenu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie VII. Roztwór ogrzewa sie 30 minut do temperatury wrzenia, a nastepnie obrabia sie W sposób opisany w przykladzie II. Surowy pro¬ dukt krystalizuje sie z mieszaniny w stosunku 1:3 octanu etylu i heksanu. Otrzymuje sie 0,35 g (70%) tytulowego zwiazku w formie zasadowej o tempe¬ ratura topnienia 81—83°C. Zasade te rozpuszcza sie w 1,5 ml etanolu i dodaje sie roztwór etanolo- wy 0,12 U mmol) kwasu fumarowego. Odsacza sie oddzielone krysztaly, które przemywa sie eterem.Otrzymuj* sie 0^8 g (62,2%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 168—172°C. Analiza: obliczono dla CaHfeFsNO*: C 64,08% H 5,19% F 10,49% N 2,58% znaleziono: C $4,04% H 5,32% F 10,65% N 2,85%.Przyklad XXIX. Wytwarzanie jodowodorku {fi)Hi-{4H3Yatni^ H,2-dwufeny- lo-33,3-trójfluoro)-propenu.Do roztworu 3,85 g #0 mmoli) (E)-H4-/2-bromo- etoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoroprope- nu przyklad VII) w 25 ml metanolu 'dodaje sie 2,30 g (10 mmoli) jodku S-metyloizotiuroniowego i mieszanine ogrzewa sie do wrzenia 2 godziny. Mie¬ szanine reakcyjna odparowuje sie do sucha i plu¬ cze sie duza iloscia wody i eteru. Otrzymuje sie 3,44 g (64,6%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 190—193°C. Analiza: obliczono dla wzoru C^H^FtlN^: € S0,72 H 4^6 F 10,03 I 22,23 N 9,86 znalezie&o: C mfii H 4£4 F 10,22 I 22,60 N 9,86.Pt*yklad XXX. Wytwarzanie -epoksypropoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trój- fluoropropenu.Do roztworu 13,25 g (33,3 mmoli) treo-1-[4-/2,3- -epoksypropoksy/-fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trój- fkroropropanu w 70 ml bezwodnego benzenu do¬ daje sie 15,10 g (66,6 mmoli) 2,3-dwuchloro-5,6- -dwucyjanobenzochin Org. Chem. 30, 3250 (1965)] i mieszajac ogrzewa sie mieszanine do wrzenia 14 godzili. Mieszanine reak¬ cyjna chlodzi sie i odsacza sie wytracony 2,3-dwu- cWoro-5,6^dwucyjanohydrochinon-l,4. Przesacz od¬ parowuje sie do sucha, pozostalosc miesza sie z 40 ml chloroformu i odsacza sie nierozpuszczalny 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyjanobenzochinon-1,4. Prze¬ sacz rozciencza sie 120 ml chloroformu, przemywa 10% roztworem wodoroweglanu sodu i woda, a w koncu suszy. Roztwór odparowuje sie i pozostalosc (13,44 g) poddaje sie chromatografii na 350 g zelu krzemionkowego, który eluuje sie mieszanina eteru naftowego i acetonu. Równe frakcje laczy sie i krystalizuje z alkoholu metylowego, otrzymujac 8,10 g (81,2%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 72,5^74°C. Analiza: obliczono dla C^H^FjO C 72,72 H 4,83 F 14,38 znaleziono: C 72,81 H 4,90 F 15,59.Przyklad XXXI. Wytwarzanie (E)-l,2-dwufe- nylo-3,3,3-trójfluoro-l-{4-[2-/N-metylo-2-hydroksy- etyloamino/-etoksy]-fenylo}-propenu.W 10 ml alkoholu izopropylowego ogrzewa sie do » wrzenia 3,58 g (8 mmoli) (E)-l-[4-/2-bromoetoksy/- -fenylo]-l,2-dwufenylo-3,3,3-trójfluoropropenu (przy¬ klad VII) i 6,0 g (80 mmoli) N-metyloaminoetano- lu i mieszanine reakcyjna obrabia sie nastepnie w sposób opisany w przykladzie I. Surowy produkt io krystalizuje sie z heksanu i otrzymuje sie 3,05 g (86,4%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnie¬ nia 66—68°C. Analiza: obliczono dla C^H^FiNOt: C 70,73 H 5,94 F 12,91 N 3,17 15 znaleziono: C 70,67 H 5,94 F 13,04 N 3,00.Przyklad XXXII. Wytwarzanie chlorowodor¬ ku l-{4-(2-hydroksyetyloamino/etoksy]-fenylo}-1,2- -bis/4-hydroksyfenylo/-3,3,3-trójfluoropropenu.Roztwór 5,10 g (8 mmoli) l-{4-[2-benzyloksyety- ae loammo/-etoksy/-fenylo}-l,2-bis/4-metoksymetoksy- fenylo/-3,3,3-trójfluoropropenu w 10 ml alkoholu metylowego zadaje sie 5 ml 5N kwasu siarkowego i mieszanine pozostawia sie w spokoju na okres 4 dni, a nastepnie uwodornia sie w obecnosci 5 g * 10% palladu na weglu. Katalizator odsacza sie i mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha, a pozostalosc krystalizuje sie z alkoholu izopropy¬ lowego, otrzymujac 2,12 g (53,5%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 190—194°C. 30 Analiza: obliczono dla CaHtsClFfNOi: C 60,55 H 5,08 Cl 7,15 F 11,49 N 2,82 znaleziono: C 50,15 H 5,26 Cl 7,05 F 11,58 N 2,78. l-{4-{2-benzyloksyetyloamino/-etoksy]-fenylo-l,2- » -bis/4-metoksymetoksyfenylo/-3,3,3-trójfluoropro- pen, stosowany jako zwiazek wyjsciowy, otrzymuje sie z l-/4-fluorofenylo/-3,3,3-trójfluoro-l,2-bis/4-me- toksyetoksyfenylo/-propenu opisanego w przykla¬ dzie XXXII w nastepujacy sposób. 40 W 19,5 g (10 mmoli) 2-/benzyloksy/-etyloamino- etanolu rozpuszcza sie w 0,46 g (20 mgramoato- mów) sodu, a nastepnie dodaje sie 4,62 g (10 mmo¬ li) l-/4-fluorofenylo/-3,3,3-trójfluoro-l,2-bis/4-meto- ksyetoksyfenylo/-propenu i otrzymana mieszanine 45 ogrzewa sie 1 godzine do temperatury 150—155°C.Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, rozciencza 250 ml eteru, przemywa woda i suszy. Roztwór odparowuje sie i pozostalosc poddaje sie chromatografii na ko¬ lumnie, zawierajacej 130 g zelu krzemionkowego 50 w mieszaninie benzenu i metanolu. Równe frakcje laczy sie i odparowuje, otrzymujac 5,10 g (80,0%) docelowego zwiazku. Otrzymany produkt mozna uzywac bez krystalizacji.Przyklad XXXIII. Wytwarzanie (E)-l,2-dwu- 65 fenylo-3,3,3-trójfluoro-l-{4-(2-/4-metylopiperazyno/- -etoksy]-fenylo}-propenu.Do 80 ml etanolowego roztworu 4,62 g (10 mmoli) (E)-l,2-dwufenylo^3A3-4rójfluaro-l-[4-/2-metyloksy- etoksy/-fenylo]-propenu o temperaturze topnienia 71—73°C dodano 4,0 g (40 mmoli) N-metylopipera- zyny i calosc ogrzewano 5 godzin.Mieszanine reakcyjna odparowano do sucha i poddano dalszej obróbce, jak w przykladzie I. Pro 35 dukt przekrystalizowano z heksanu. Otrzymane25 130 386 26 3,16 g tytulowego produktu (68%) o temperaturze topnienia 96—99°C. Analiza: obliczono dla CaHoFt^O: C 72,08 H 6,27 F 12,22 N 6,00 znaleziono: C 71,94 H 6,45 F 12,34 N 5,83.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,1,2- trójfenylo-propanu lub -propenu o wzorze 1, w którym kazdy z podstawników A i B oznacza atom wodoru albo A i B stanowia razem wiazanie, X i Y, takie same lub rózne, oznaczaja grupe fenylo- wa ewentualnie posiadajaca w pozycji para taki podstawnik, jak atom chlorowca lub grupa alko- ksylowa o 1—6 atomach wegla, Rx oznacza grupe o wzorze 2, w którym kazdy z podstawników B* i Rj oznacza niezaleznie atom wodoru, grupe alki¬ lowa o 1—6 atomach wegla, hydroksyalkilowa o 2—4 atomach wegla lub chlorowcoalkilowa o 2—4 atomach wegla albo R2 i R* tworza razem z sasia¬ dujacym z nimi atomem azotu grupe siedmiomety- lenoidniooWa, morfolinowa, N-metylo-piperazynowa, N-/2-hydroksyetylo/-piperazynowa lub guanidynowa, pod warunMem, ze jezeli A i B stanowia razem wia¬ zanie, a kazdy X i Y oznacza grupe fenylowa, to w przypadku izomerów Z Ra ma inne znaczenie niz grupa dwumetyloaminoetylowa, dwuetyloami- noetylowa lub morfolinoetylowa, ich stereoizome- rów i mieszanin izomerycznych oraz kwasowych soli addycyjnych zasadowych zwiazków o wzorze1, znamienny tym, ze halogenek lub sulfonian feno- ksyalkilowy o wzorze 3, w którym A, B, X i Y maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca lub ewentualnie podstawiona grupe al- kilo- lub arylo-sulfonyloksylowa, poddaje sie re¬ akcji z amina o wzorze R2R*NH, w którym Rj i R8 maja wyzej podane znaczenie, przy czym reakcje prowadzi sie w nadmiarze aminy i/lub w alkoholu jako rozpuszczalniku, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej i ewentualnie z otrzymanej mieszaniny izomerycznej wyodrebnia sie poszczególne stereoizomery i ewentualnie zasa¬ dowy zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w ad¬ dycyjna sól kwasowa albo uwalnia sie z jego ad¬ dycyjnej soli kwasowej. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym A i B stanowia razem wiazanie, kazdy z podstawników X i Y oznacza grupe fenylowa, a Z ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z dwumetyloamina lub z dwuetyloamina. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym A i B stanowia ra¬ zem wiazanie, kazdy z podstawników X i Y ozna¬ cza grupe fenylowa, a Z ma znaczenie, podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z 2-aminoetanolem. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym A i B stanowia razem wiazanie, X oznacza grupe p-metoksyfeny- lowa, Y oznacza grupe fenylowa, a Z ma znacze¬ nie, podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z dwu¬ metyloamina lub z dwuetyloamina. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym A i B stanowia 5 razem wiazanie, X oznacza grupe fenylowa, Y. oznacza grupe p-metoksyfenylowa, a Z ma znacze¬ nie, podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z dwumetyloamina lub z dwuetyloamina. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze lf reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze 3, w którym Z oznacza atom chloru, bromu, grupe metylosulfo- nyloksylowa, fenylosulfonyloksylowa, p-toluenosul- fonyloksylowa lub p-bromosulfonyloksylowa, a podstawniki A, B, X i Y maja znaczenie podane 15 w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z amina o wzorze R2RbNH, w którym R2 i % imaja znaczenie, po¬ dane w zastrz. 1. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku 20 organicznym. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako srodek wiazacy kwas stosuje sie weglan po¬ tasowy lub nadmiar aminy o wzorze R2R«NH, w którym R* i R« maja znaczenie, podane w zastrz. 1. 25 9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka wiaza¬ cego kwas. 10. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,1,2-trójfenylo-propanu lub -propenu o wzorze 1, 30 w którym kazdy z podstawników A i B oznacza atom wodoru albo A i B stanowia razem wiaza¬ nie, Xi Y, takie same lub rózne, oznaczaja grupe fenylowa ewentualnie posiadajaca w pozycji para taki podstawnik, jak atom chlorowca lub grupa ¦¦*¦ alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, a Ri oznacza grupe azydoetylowa, ich stereoizomerów i miesza¬ nin izomerycznych oraz kwasowych soli addycyj¬ nych zasadowych zwiazków o wzorze 1, znamienny tym, ze halogenek lub sulfonian fenoksyalkilowy o wzorze 3, w którym A, B, Xi Y maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca lub ewentualnie podstawiona grupe alkilo- lub arylo- -sulfonyloksylowa poddaje sie reakcji z azydkiem metalu alkalicznego i ewentualnie z otrzymanej 45 mieszaniny izomerycznej wyodrebnia sie poszcze¬ gólne stereoizomery i ewentuaLnie zasadowy zwia¬ zek o wzorze 1 przeksztalca sie w addycyjna sól kwasowa albo uwalnia sie z jego addycyjnej soli kwasowej. 50 11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym A i B stanowia razem wiazanie, kazdy z podstawników X i Y oznacza grupe fenylowa a Z ma znaczenie, podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z azydkiem sodu 55 lub azydkiem potasu. 12. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym. 13. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, te jako obojetny rozpuszczalnik organiczny stosuje sie dwumetyloformamid lub zwlaszcza 2-metoksy- etanol.130 3S6 ^ B CF3-C-Ó^3"0R^ * i Wzór 1 -CH2-CH2-N K Wzór 2 A B cf3-c- 6 -^3"0"CH2_CH2-z * l Wzór 3 PZGraf. Koszalin A-12 85 A-4 Cena 100 zl PL PL PL

Claims (13)

1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,1,2- trójfenylo-propanu lub -propenu o wzorze 1, w którym kazdy z podstawników A i B oznacza atom wodoru albo A i B stanowia razem wiazanie, X i Y, takie same lub rózne, oznaczaja grupe fenylo- wa ewentualnie posiadajaca w pozycji para taki podstawnik, jak atom chlorowca lub grupa alko- ksylowa o 1—6 atomach wegla, Rx oznacza grupe o wzorze 2, w którym kazdy z podstawników B* i Rj oznacza niezaleznie atom wodoru, grupe alki¬ lowa o 1—6 atomach wegla, hydroksyalkilowa o 2—4 atomach wegla lub chlorowcoalkilowa o 2—4 atomach wegla albo R2 i R* tworza razem z sasia¬ dujacym z nimi atomem azotu grupe siedmiomety- lenoidniooWa, morfolinowa, N-metylo-piperazynowa, N-/2-hydroksyetylo/-piperazynowa lub guanidynowa, pod warunMem, ze jezeli A i B stanowia razem wia¬ zanie, a kazdy X i Y oznacza grupe fenylowa, to w przypadku izomerów Z Ra ma inne znaczenie niz grupa dwumetyloaminoetylowa, dwuetyloami- noetylowa lub morfolinoetylowa, ich stereoizome- rów i mieszanin izomerycznych oraz kwasowych soli addycyjnych zasadowych zwiazków o wzorze1, znamienny tym, ze halogenek lub sulfonian feno- ksyalkilowy o wzorze 3, w którym A, B, X i Y maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca lub ewentualnie podstawiona grupe al- kilo- lub arylo-sulfonyloksylowa, poddaje sie re¬ akcji z amina o wzorze R2R*NH, w którym Rj i R8 maja wyzej podane znaczenie, przy czym reakcje prowadzi sie w nadmiarze aminy i/lub w alkoholu jako rozpuszczalniku, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej i ewentualnie z otrzymanej mieszaniny izomerycznej wyodrebnia sie poszczególne stereoizomery i ewentualnie zasa¬ dowy zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w ad¬ dycyjna sól kwasowa albo uwalnia sie z jego ad¬ dycyjnej soli kwasowej.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym A i B stanowia razem wiazanie, kazdy z podstawników X i Y oznacza grupe fenylowa, a Z ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z dwumetyloamina lub z dwuetyloamina.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym A i B stanowia ra¬ zem wiazanie, kazdy z podstawników X i Y ozna¬ cza grupe fenylowa, a Z ma znaczenie, podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z 2-aminoetanolem.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym A i B stanowia razem wiazanie, X oznacza grupe p-metoksyfeny- lowa, Y oznacza grupe fenylowa, a Z ma znacze¬ nie, podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z dwu¬ metyloamina lub z dwuetyloamina.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym A i B stanowia 5 razem wiazanie, X oznacza grupe fenylowa, Y. oznacza grupe p-metoksyfenylowa, a Z ma znacze¬ nie, podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z dwumetyloamina lub z dwuetyloamina.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze lf reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze 3, w którym Z oznacza atom chloru, bromu, grupe metylosulfo- nyloksylowa, fenylosulfonyloksylowa, p-toluenosul- fonyloksylowa lub p-bromosulfonyloksylowa, a podstawniki A, B, X i Y maja znaczenie podane 15 w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z amina o wzorze R2RbNH, w którym R2 i % imaja znaczenie, po¬ dane w zastrz. 1.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku 20 organicznym.
8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako srodek wiazacy kwas stosuje sie weglan po¬ tasowy lub nadmiar aminy o wzorze R2R«NH, w którym R* i R« maja znaczenie, podane w zastrz. 1. 259.
9.Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka wiaza¬ cego kwas.
10. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,1,2-trójfenylo-propanu lub -propenu o wzorze 1, 30 w którym kazdy z podstawników A i B oznacza atom wodoru albo A i B stanowia razem wiaza¬ nie, Xi Y, takie same lub rózne, oznaczaja grupe fenylowa ewentualnie posiadajaca w pozycji para taki podstawnik, jak atom chlorowca lub grupa ¦¦*¦ alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, a Ri oznacza grupe azydoetylowa, ich stereoizomerów i miesza¬ nin izomerycznych oraz kwasowych soli addycyj¬ nych zasadowych zwiazków o wzorze 1, znamienny tym, ze halogenek lub sulfonian fenoksyalkilowy o wzorze 3, w którym A, B, Xi Y maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca lub ewentualnie podstawiona grupe alkilo- lub arylo- -sulfonyloksylowa poddaje sie reakcji z azydkiem metalu alkalicznego i ewentualnie z otrzymanej 45 mieszaniny izomerycznej wyodrebnia sie poszcze¬ gólne stereoizomery i ewentuaLnie zasadowy zwia¬ zek o wzorze 1 przeksztalca sie w addycyjna sól kwasowa albo uwalnia sie z jego addycyjnej soli kwasowej. 5011.
11.Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym A i B stanowia razem wiazanie, kazdy z podstawników X i Y oznacza grupe fenylowa a Z ma znaczenie, podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z azydkiem sodu 55 lub azydkiem potasu.
12. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym.
13. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, te jako obojetny rozpuszczalnik organiczny stosuje sie dwumetyloformamid lub zwlaszcza 2-metoksy- etanol.130 3S6 ^ B CF3-C-Ó^3"0R^ * i Wzór 1 -CH2-CH2-N K Wzór 2 A B cf3-c- 6 -^3"0"CH2_CH2-z * l Wzór 3 PZGraf. Koszalin A-12 85 A-4 Cena 100 zl PL PL PL
PL1980226254A 1979-08-15 1980-08-16 Process for preparing novel derivatives of 1,1,2-triphenyl-propane or-propene PL130386B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU79GO1455A HU178253B (en) 1979-08-15 1979-08-15 Process for preparing 1,1,2-triphenyl-propane and -propane derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL226254A1 PL226254A1 (en) 1983-01-17
PL130386B1 true PL130386B1 (en) 1984-08-31

Family

ID=10996899

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1980238085A PL131227B1 (en) 1979-08-15 1980-08-15 Process for preparing novel derivatives of 1,1,2-triphenyl-propene
PL1980238084A PL131226B1 (en) 1979-08-15 1980-08-15 Process for preparing novel derivatives of 1,1,2-triphenyl-propane or -propene
PL1980226254A PL130386B1 (en) 1979-08-15 1980-08-16 Process for preparing novel derivatives of 1,1,2-triphenyl-propane or-propene

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1980238085A PL131227B1 (en) 1979-08-15 1980-08-15 Process for preparing novel derivatives of 1,1,2-triphenyl-propene
PL1980238084A PL131226B1 (en) 1979-08-15 1980-08-15 Process for preparing novel derivatives of 1,1,2-triphenyl-propane or -propene

Country Status (22)

Country Link
JP (1) JPS5668637A (pl)
AT (1) AT372074B (pl)
BE (1) BE884716A (pl)
BG (3) BG35032A3 (pl)
CA (1) CA1179359A (pl)
CH (1) CH649758A5 (pl)
CS (1) CS241030B2 (pl)
DD (1) DD152536A5 (pl)
DE (1) DE3030802A1 (pl)
DK (1) DK351780A (pl)
ES (1) ES8104782A1 (pl)
FI (1) FI74271C (pl)
FR (1) FR2463121B1 (pl)
GB (1) GB2058061B (pl)
GR (1) GR69821B (pl)
HU (1) HU178253B (pl)
IT (1) IT1228130B (pl)
NL (1) NL8004542A (pl)
PL (3) PL131227B1 (pl)
SE (1) SE450250B (pl)
SU (3) SU1253426A1 (pl)
YU (2) YU42980B (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0175188A1 (de) * 1984-09-11 1986-03-26 Nihon Tokushu Noyaku Seizo K.K. Carbamoylimidazol-Derivate
US5681835A (en) * 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
AU3879095A (en) * 1994-11-02 1996-05-31 Egis Gyogyszergyar Rt. Process and intermediates for preparing triphenyltrifluoropropanes and -propenes
WO1999008682A1 (en) 1997-08-15 1999-02-25 Duke University A method of preventing or treating estrogen-dependent diseases and disorders
CN1061334C (zh) * 1998-06-02 2001-01-31 中国科学院上海有机化学研究所 不饱和键三氟乙基化化合物的制备方法
US7935697B2 (en) * 2006-12-28 2011-05-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE637389A (pl) * 1962-09-13
US3712929A (en) * 1969-10-31 1973-01-23 Du Pont 1-perfluoroalkyl-1,2,2-triphenylethylenes

Also Published As

Publication number Publication date
BG35032A3 (en) 1984-01-16
FI802584A (fi) 1981-02-16
FI74271C (fi) 1988-01-11
DK351780A (da) 1981-02-16
BG34903A3 (en) 1983-12-15
YU206880A (en) 1983-12-31
PL131227B1 (en) 1984-10-31
YU42980B (en) 1989-02-28
SE450250B (sv) 1987-06-15
IT8024152A0 (it) 1980-08-14
SU1114332A3 (ru) 1984-09-15
HU178253B (en) 1982-04-28
YU43182B (en) 1989-04-30
ES494286A0 (es) 1981-04-16
FI74271B (fi) 1987-09-30
SU1253426A3 (ru) 1986-08-23
BG35031A3 (en) 1984-01-16
FR2463121B1 (fr) 1987-01-02
YU123983A (en) 1986-04-30
PL131226B1 (en) 1984-10-31
GR69821B (pl) 1982-07-13
CS241030B2 (en) 1986-03-13
SU1253426A1 (ru) 1986-08-23
IT1228130B (it) 1991-05-28
NL8004542A (nl) 1981-02-17
GB2058061B (en) 1983-07-20
AT372074B (de) 1983-08-25
GB2058061A (en) 1981-04-08
CH649758A5 (de) 1985-06-14
DD152536A5 (de) 1981-12-02
JPS5668637A (en) 1981-06-09
CA1179359A (en) 1984-12-11
BE884716A (fr) 1981-02-11
DE3030802A1 (de) 1981-03-12
DE3030802C2 (pl) 1987-06-04
SU1097192A3 (ru) 1984-06-07
CS561680A2 (en) 1985-06-13
JPH0234933B2 (pl) 1990-08-07
ATA419280A (de) 1983-01-15
FR2463121A1 (fr) 1981-02-20
PL226254A1 (en) 1983-01-17
ES8104782A1 (es) 1981-04-16
PL238085A1 (en) 1983-04-11
SE8005688L (sv) 1981-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5786355A (en) 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof
TW498067B (en) 4-hydroxy-piperidine derivatives
HU184842B (en) Process for producing new 1-bracket-1,3-dioxolan-2-y1-methyl-bracket closed-1h-1,2,4-triazole derivatives
JP2001525406A (ja) 新規な化合物
HU177650B (en) Process for preparing triphenyl-alkene derivatives
EP0403185A2 (en) Compounds having one or more aminosulfonyloxy radicals useful as pharmaceuticals
FI86175C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenolderivat.
Berardi et al. A multireceptorial binding reinvestigation on an extended class of σ ligands: N-[ω-(indan-1-yl and tetralin-1-yl) alkyl] derivatives of 3, 3-dimethylpiperidine reveal high affinities towards σ1 and EBP sites
TW205034B (pl)
JPS5817454B2 (ja) アルキル化ヒドロキシルアミン及びその製法
PL130386B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 1,1,2-triphenyl-propane or-propene
US5171753A (en) Derivatives of 2-amino-1-phenylethanol having antiulcer activity
US4806685A (en) 1,1,2-triphenylpropane and -propene derivatives
SE464707B (sv) Nya 2-(difenylmetylpiperazinyl)-1-fenyletanol-derivat, foerfarande foer deras framstaellning samt farmaceutiskt preparat
TW479055B (en) Quaternary ammonium compounds, intermediates and process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same
EP0390558B1 (en) Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
DE3706585A1 (de) Aryl- und aryloxy-substituierte tert.-alkylenamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
JPH0257065B2 (pl)
EP0008108B1 (de) Aminopropanolderivate des 2-(o-Hydroxyphenyl)-pyrrols, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
Gazit et al. Fluoro-clomiphene and its synthetic precursors: synthesis and receptor binding
JPS628115B2 (pl)
US20020161007A1 (en) Non-steroidal modulators of estrogen receptors
Takamura et al. Studies on Analgesics of Aniline Series. I. Preparation and Properties of β-Alaninamide Series
CZ280088B6 (cs) 4(5)-imidazoly inhibující aromatázu
HU197729B (en) Process for producing triazol- and imidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them