RU2118320C1 - Энантиомеры 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]-4-[(4-метилфенил)сульфонил]пиперазина, способ их получения, способ получения энантиомеров 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина, энантиомеры 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина,энантиомеры производных 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина - Google Patents
Энантиомеры 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]-4-[(4-метилфенил)сульфонил]пиперазина, способ их получения, способ получения энантиомеров 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина, энантиомеры 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина,энантиомеры производных 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2118320C1 RU2118320C1 RU94008618A RU94008618A RU2118320C1 RU 2118320 C1 RU2118320 C1 RU 2118320C1 RU 94008618 A RU94008618 A RU 94008618A RU 94008618 A RU94008618 A RU 94008618A RU 2118320 C1 RU2118320 C1 RU 2118320C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chlorophenyl
- phenylmethyl
- piperazine
- ethoxy
- dextrorotatory
- Prior art date
Links
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- UZKBSZSTDQSMDR-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)N1CCNCC1 UZKBSZSTDQSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- JUQGYTLIFLVABO-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-4-(4-methylphenyl)sulfonylpiperazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 JUQGYTLIFLVABO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 88
- -1 (3-methylphenyl)-methyl Chemical group 0.000 claims abstract description 47
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 55
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 45
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 42
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MMEIYVXPSXIGET-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4-chloroaniline Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NCC1=CC=CC=C1 MMEIYVXPSXIGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- AOJBACHWNDMRQP-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CCN(CC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 AOJBACHWNDMRQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N Meclizine Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 40
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 21
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 18
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BYCHNMFDSQCCDD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethoxy]acetate Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)OC)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 BYCHNMFDSQCCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 4
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 4
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 4
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LVJDQBJDVOYDLA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethoxy]acetamide Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)N)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVJDQBJDVOYDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006418 4-methylphenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- RDFIZBYHUOHTQI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-chloroethoxy)acetate Chemical compound COC(=O)COCCCl RDFIZBYHUOHTQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 3
- UZKBSZSTDQSMDR-KRWDZBQOSA-N 1-[(s)-(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1[C@H](C=1C=CC=CC=1)N1CCNCC1 UZKBSZSTDQSMDR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- KQHRCXCLILUNBX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COCCCl KQHRCXCLILUNBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LECMBPWEOVZHKN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCCCl LECMBPWEOVZHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- PTVBBIMKLOMGSY-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-chloroethyl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCCl)CCCl)C=C1 PTVBBIMKLOMGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 2
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- LZBOHNCMCCSTJX-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(CCl)=C1 LZBOHNCMCCSTJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMKYHNMKUFVYCF-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-4-(2-methylphenyl)sulfonylpiperazine Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C(N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C1=C(C=CC=C1)C)C1=CC=CC=C1 QMKYHNMKUFVYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFNAKBGANONZEQ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-4-methylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 WFNAKBGANONZEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVLMRGRKHPZMGH-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(4-methylphenyl)sulfonylpiperazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 AVLMRGRKHPZMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUSTZWVULDGMNM-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(2-chloroethyl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C(CCCl)=C1CCCl ZUSTZWVULDGMNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDTDVKKGYBULHF-UHFFFAOYSA-N 2-(1-hydroxy-3-phenylnaphthalen-2-yl)-3-phenylnaphthalen-1-ol Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2C(O)=C(C=2C(=CC3=CC=CC=C3C=2O)C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 NDTDVKKGYBULHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUKCICNQXHQCIT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C(CCCl)=C1 JUKCICNQXHQCIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHGYUILYUVBOEI-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonamido)ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)NCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C ZHGYUILYUVBOEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KECMLGZOQMJIBM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-chloroethoxy)ethoxy]ethanol Chemical compound OCCOCCOCCCl KECMLGZOQMJIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonimidic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- UZPWKTCMUADILM-UHFFFAOYSA-N CC1C=CCCC1 Chemical compound CC1C=CCCC1 UZPWKTCMUADILM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- MOYGZHXDRJNJEP-UHFFFAOYSA-N buclizine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1CCN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 MOYGZHXDRJNJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- MMSGWPLJAYFEQJ-UHFFFAOYSA-N ethanol;n-ethylethanamine;hexane Chemical compound CCO.CCNCC.CCCCCC MMSGWPLJAYFEQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N ginsenoside-Rd2 Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC(C(C(O)C1O)O)OC1COC1OCC(O)C(O)C1O ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- XTONGEUZXMPNGJ-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-bromoethyl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCBr)CCBr)C=C1 XTONGEUZXMPNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHFJDXPINIIUQG-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-hydroxyethyl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NHFJDXPINIIUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMXKFMENWDLFN-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-iodoethyl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCI)CCI)C=C1 LDMXKFMENWDLFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006959 non-competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Изобретение может быть использовано в химии гетероциклических соединений и медицине. Описываются лево- и правовращающие энантиомеры 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]-4-[(4-метилфенил)сульфонил]пиперазина формулы I
способ их получения и их использования для получения оптически чистых энантиомеров 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина, которые являются ценными промежуточными продуктами для получения терапевтических оптически активных антигистаминных соединений общей формулы V
где R - метил, (3-метилфенил)метил, (4-трет. бутилфенил)-метил, 2-(2-гидроксиэтокси)этил, 2-(2-)-2-гидроксиэтокси-(этокси)этил, 2-(карбамоилметокси)этил, 2-(метоксикарбонилметокси)этил, 2-(карбометокси)этил, очень высокой оптической чистоты. 5 с. и 3 з.п. ф-лы, 6 табл.
способ их получения и их использования для получения оптически чистых энантиомеров 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина, которые являются ценными промежуточными продуктами для получения терапевтических оптически активных антигистаминных соединений общей формулы V
где R - метил, (3-метилфенил)метил, (4-трет. бутилфенил)-метил, 2-(2-гидроксиэтокси)этил, 2-(2-)-2-гидроксиэтокси-(этокси)этил, 2-(карбамоилметокси)этил, 2-(метоксикарбонилметокси)этил, 2-(карбометокси)этил, очень высокой оптической чистоты. 5 с. и 3 з.п. ф-лы, 6 табл.
Description
Изобретение относится к новым соединениям, левовращающему и правовращающему, оптически чистым энантиомерам 1-[(4-хлорфенил)фенилметил] -4-[(метилфенил)сульфонил]-пиперазина формулы I:
к способу получения этих соединений, также к их использованию для получения левовращающего и правовращающего, оптически чистых энантиомеров 1-[(4-хлорфенил)фенилметил] -пиперизина. Эти последние соединения представляют собой ценные промежуточные продукты для получения терапевтически активных соединений в лево- и правовращающей формах, оптически чистых.
к способу получения этих соединений, также к их использованию для получения левовращающего и правовращающего, оптически чистых энантиомеров 1-[(4-хлорфенил)фенилметил] -пиперизина. Эти последние соединения представляют собой ценные промежуточные продукты для получения терапевтически активных соединений в лево- и правовращающей формах, оптически чистых.
Эти терапевтически активные соединения могут быть использованы для лечения астмы, аллергий, воспаления, беспокойства и в качестве седативных или транквиллизирующих агентов. Эти соединения проявляют высокую периферическую и/или центральную антигистаминную активность, которая лежит в основе их использования в качестве медикаментов.
Хорошо известно, что на биологические свойства многочисленных соединений, например лечебных, гормонов, гербицидов, инсектицидов или подслащивающих веществ, влияют стереохимические факторы. На фактор зависимости между оптической активностью и биологическими свойствами было обращено внимание в работе /A.R. GUSHNY, Biological Relations of Optically Isоmeric Substances, Williams and Williams Co., Baltimore, 1926/. С того времени многочисленные примеры подтверждают тот факт, что рацемическое соединение и его лево- и правовращающие энантиомеры проявляют себя фармакологически совершенно различно. Оптическая активность, которая является отражением асимметрической структуры органического соединения, представляет собой один из важных факторов, которые модулируют фармакологическую активность этого соединения и его биологический ответ. В самом деле, в зависимости от использования лево- или правовращающей формы соединения с фармакологической активностью могут появляться глубокие модификации свойств соединения, такие, как его транспортировка, его распределение в организме или его удаление. Эти свойства являются решающими для концентрации медикамента в организме или времени его выдержки на месте воздействия. Более того, фармакологическая активность обоих изомеров может быть значительно различной. Например, один из оптически активных изомеров может быть отчетливо более активным, чем другой, и, в конечном счете, этот изомер может обладать один всей фармакологической активностью; причем другой изомер является полностью неактивным и тогда играет роль простого разбавителя. Также может случиться, что фармакологические активности обоих изомеров различны и тогда два соединения обладают терапевтически различными свойствами. Кроме того, метаболизм и токсичность изомеров могут сильно различаться один от другого в такой степени, что один из оптически активных изомеров может быть более токсичен, чем другой. Одним из наиболее удивительных примеров в этой области является пример талидомида, оба энантиомера которого обладают подобными гипнотическими эффектами, но из которых один лишь энантиомер S проявляет тератогенные эффекты.
Наконец, оптические изомеры представляют собой особо ценные зонды для изучения химических взаимодействий с физиологическими механизмами (например, селективность фиксации на рецепторе).
На этом основании многие фармацевтические исследования направлены на выделение и синтез энантиомеров фармакологически активного соединения и для изучения их терапевтических свойств.
В патенте Великобритании 2 225 321 описывается способ получения энантиомеров дихлоргидрата 2-[2-{4[(4-хлорфенил)фенилметил]-1- пиперазинил}этокси] -уксусной кислоты, известного в качестве антигистаминного, не седативного медикамента под общим названием Цетиризин. Этот способ основан на использовании лево- или правовращающего 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина в качестве исходного продукта. В этом патенте энантиомеры 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина получают путем химического расщепления рацемической формы известными способами, в особенности путем образования соли с надлежащим образом выбранным оптическим изомером винной кислоты.
Основными недостатками этого способа являются, во-первых, крайне незначительный (только 12,7%) выход стадии расщепления рацемического 1-[(4-хлорфенил) фенилметил] пиперазина и, с другой стороны, оптическая чистота таким образом полученных лево- и правовращающего анантиомеров недостаточна и не позволяет получать целевой продукт с оптической чистотой выше 95%.
В соответствии с этим необходимо располагать новыми путями получения энантиомеров 1-[(4-хлорфенил)фенилметил] пиперазина с улучшенной оптической чистотой и с лучшими выходами, чтобы располагать отличными исходными продуктами для получения оптически активных изомеров для лечебных целей, обладающих также очень большой оптической чистотой.
Для достижения этой цели необходимо найти предшественники, которые бы обладали точной стереохимической конфигурацией и которые, с одной стороны, могли бы быть получены легко и экономично с достаточной оптической чистотой и, с другой стороны, легко бы превращались с высоким выходом в по существу оптически чистые энантиомеры 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина.
Эта цель достигается с помощью новых соединений, в частности 1-[(4-хлорфенил)фенилметил] -4-[(4-метилфенил)сульфонил] -пиперазина, в форме лево- и правовращающего энантиомеров.
Изобретение, следовательно, относится к лево- и правовращающему энантиомеру 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]-4-[(4-метилфенил)сульфонил]пиперазина формулы I:
Согласно настоящему изобретению энантиомеры соединения формулы I предпочтительно находятся по существу в оптически чистой форме.
Согласно настоящему изобретению энантиомеры соединения формулы I предпочтительно находятся по существу в оптически чистой форме.
В настоящем описании под выражением "по существу оптически чистый" понимают оптическую чистоту выше 98% и эта оптическая чистота соответствует избытку, выражаемому в процентах, оптически активного изомера, имеющегося в большем количестве по отношению к оптически активному изомеру, имеющемуся в меньшем количестве, и определяется с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии /ВЭЖХ/ на стационарной хиральной фазе; она может быть определена по уравнению, описанному на с. 107 работы J. MARCH" Advanced Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1 пс, Нью-Йорк, 3-е издание, 1985:
Оптическая чистота, %
[(+)]-](-)]/[(+)]+[(-)]•100,
где
[(+)] = концентрация правовращающего энантиомера;
[(-)] = концентрация левовращающего энантиомера.
Оптическая чистота, %
[(+)]-](-)]/[(+)]+[(-)]•100,
где
[(+)] = концентрация правовращающего энантиомера;
[(-)] = концентрация левовращающего энантиомера.
Предметом настоящего изобретения является также способ получения лево- и правовращающего энантиомеров 1-[(4-хлорфенил/фенилметил] -4-[(4-метилфенил)сульфонил] пиперазина формулы I, отличающийся тем, что энантиомер /4-хлорфенил/фенилметиламина формулы II:
вводят во взаимодействие с N,N-диэтил-4-метил-бензолсульфонамидом формулы III
в которой X обозначает атом хлора, брома или иода или (4-метилфенил)-сульфонилокси- или метилсульфонилокси-группу, в присутствии 2,2 - 4,4 эквивалентов органического или неорганического основания на эквивалент энантиомера (4-хлорфенил)фенилметиламина и при температуре кипения реакционной смеси.
вводят во взаимодействие с N,N-диэтил-4-метил-бензолсульфонамидом формулы III
в которой X обозначает атом хлора, брома или иода или (4-метилфенил)-сульфонилокси- или метилсульфонилокси-группу, в присутствии 2,2 - 4,4 эквивалентов органического или неорганического основания на эквивалент энантиомера (4-хлорфенил)фенилметиламина и при температуре кипения реакционной смеси.
Основаниями, которые пригодны для получения соединений формулы I, являются либо органические основания, такие, как этилдиизопропиламин, N-этилморфолин, 2,4,6-триметилпиридин или триэтиламин, предпочтительно этилдиизопропиламин; либо неорганические основания, как карбонат натрия.
Лево- и правовращающий энантиомеры (4-хлорфенил)фенилметиламина формулы II, используемые в качестве исходных продуктов, представляют собой известные соединения; их можно получать путем химического расщепления рацемического (4-хлорфенил)фенилметиламина с помощью винной кислоты само по себе известными способами. Они имеют оптическую чистоту по крайней мере 98%.
Исходные соединения формулы III также являются известными продуктами; они легко получаются исходя из бис/2-гидроксиэтил/амина само по себе известными способами.
Предметом настоящего изобретения, кроме того, является использование новых лево- и правовращающего энантиомеров 1-[(4-хлорфенил)-фенилметил]-4-[(4-метилфенил)сульфонил] пиперазина формулы I для получения по существу оптически чистых энантиомеров 1-[(4-хлорфенил)-фенилметил]-пиперазина формулы IV
Согласно настоящему изобретению получают лево- и правовращающий энантиомеры соединения формулы IV способом, который отличается тем, что с помощью бромоводородной кислоты в среде уксусной кислоты и в присутствии фенольного соединения, предпочтительно 4-гидроксибензойной кислоты, гидролизуют энантиомер 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]-4-[(метилфенид)сульфонил]пиперазина формулы I.
Согласно настоящему изобретению получают лево- и правовращающий энантиомеры соединения формулы IV способом, который отличается тем, что с помощью бромоводородной кислоты в среде уксусной кислоты и в присутствии фенольного соединения, предпочтительно 4-гидроксибензойной кислоты, гидролизуют энантиомер 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]-4-[(метилфенид)сульфонил]пиперазина формулы I.
Этот гидролиз обычно осуществляют при температуре 18 - 100oC, предпочтительно при температуре, близкой к 25oC.
Преимущества, связанные с получением 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]-4-[(4-метилфенил)сульфонил] пиперазина формулы I в виде его лево- и правовращающего энантиомеров и их использованием многочисленны.
Во-первых, оказалось, что только энантиомеры соединения формулы I, тозилированные по аминной функции, практически могут быть синтезированы с достаточно большим выходом. В самом деле, если для получения этих соединений заменить N, N-диэтил-4-метилбензолсульфонамид формулы III соответствующим соединением, в котором 4-метилфенилсульфонильная группа заменена водородом или другой защитной для аминофункции группой, например карбонильной или алкильной группой, в частности трифторметильным радикалом, то в процессе образования энантиомера соединения формулы I наблюдают значительную рацемизацию исходного амина формулы II и/или соединения формулы I, а также образование многочисленных продуктов разложения.
Кроме того, исходные соединения формулы III, в которых 4-метилфенилсульфонильная группа заменена водородом, известны как крайне токсичные из-за присутствия свободного амина.
Напротив, используя в качестве исходного продукта N,N-диэтил-4-метилбензолсульфонамид формулы III, указанные недостатки отсутствуют. В самом деле, предлагаемый способ получения энантиомеров формулы I не вызывает рацемизацию продуктов, обеспечивает высокий выход энантиомеров, который может достигать 89%, а их оптическая чистота выше 98%, а часто близка к 100%. Кроме того, используемые сульфоновые вещества относительно мало токсичны и намного менее вредны при обращении с ними. Этот последний момент создает также немалое преимущество для промышленной реализации способа изобретения.
Во-вторых, использование энантиомеров соединения формулы I для получения энантиомеров 1-[/4-хлорфенил/фенилметил] пиперазина формулы IV имеет следующие преимущества:
- более высокий выход соединений формулы IV - выше 80%. Этот выход отчетливо выше выхода, указанного в патенте Великобритании 2 225 321;
- реакция гидролиза, приводящая к образованию энантиомеров, протекает без рацемизации и обеспечивает очень высокую оптическую чистоту получаемых продуктов, равную 98%, даже близкую к 100%.
- более высокий выход соединений формулы IV - выше 80%. Этот выход отчетливо выше выхода, указанного в патенте Великобритании 2 225 321;
- реакция гидролиза, приводящая к образованию энантиомеров, протекает без рацемизации и обеспечивает очень высокую оптическую чистоту получаемых продуктов, равную 98%, даже близкую к 100%.
Таким образом, энантиомеры 1-[/4-хлорфенил/фенилметил]-4- [(4-метилфенил)сульфонил] -пиперазина формулы I, согласно изобретению предлагают в высшей степени эффективный путь получения энантиомеров 1-[/4-хлорфенил/фенилметил] пиперазина формулы IV.
Лево- и правовращающие практически оптически чистые энантиомеры формулы IV представляют основной интерес в качестве предшественников для получения ценных терапевтически активных соединений, а именно лево- и правовращающих форм практически оптически чистых 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазинов формулы V
в которой R обозначает метильный, (3-метилфенил)метильный, (4-трет.-бутилфенил)метильный, 2-(2-гидроксиэтокси)этильный, 2-[2-(2-гидркосиэтокси)этокси]этильный, 2-(карбамоилметокси)этильный, 2[(метоксикарбонилметокси)этильный и 2-(карбоксиметокси)этильный радикал.
в которой R обозначает метильный, (3-метилфенил)метильный, (4-трет.-бутилфенил)метильный, 2-(2-гидроксиэтокси)этильный, 2-[2-(2-гидркосиэтокси)этокси]этильный, 2-(карбамоилметокси)этильный, 2[(метоксикарбонилметокси)этильный и 2-(карбоксиметокси)этильный радикал.
Эти соединения, уже известные в рацемической форме, обладают интересными фармакологическими свойствами и могут быть использованы для лечения астмы, аллергий, воспаления или в качестве седативных, транквиллизирующих или анксиолитических агентов.
Предпочтительными соединениями формулы V являются лево- и правовращающий энантиомеры 1-[(4-хлорфенил)фенилметил] -4-метилпиперазина; 1-[(4-хлорфенил)фенилметил] -4-[/3-метилфенил/метил] пиперазина; 1-[/4-трет.-бутилфенил/метил] -4-[/4-хлорфенил/фенилметил] пиперазина; 2-(2-[4-{ /4-хлорфенил/фенилметил] -2-пиперазинил] этокси} этанола; 2-[2-{ 2-/4-[(4-хлорфенил)фенилметил] -1-пиперазинил/этокси} этокси] -этанола; 2-[2-{4-(4-хлорфенил)фенилиметил] -1-пиперазинил} этокси] -ацетамида, метил-2-[2-{4-/(4-хлорфенил)фенилметил] -1-пиперазинил} этокси] -ацетата и 2-[2-{ 4-[(4-хлорфенил)фенилметил] -1-пиперазинил}этокси]-уксусной кислоты, также, как фармацевтически приемлемые соли этих энантиомеров.
Получение этих оптически чистых энантиомеров осуществляют известными способами и оно заключается во введении во взаимодействие при нагревании энантиомера соединения формулы V с галогенидом формулы RX, в которой R имеет вышеуказанное значение и X обозначает атом галогена. Энантиомеры формулы V представляют собой новые соединения, за исключением соединений, где R обозначает 2-(карбоксиметокси)этильный радикал, и обладают интересными антигистаминными свойствами, в особенности они очень четко отличаются друг от друга в том, что касается ингибирования рецептора H1 гистамина, т.е. один из энантиомеров является активным ингибитором, а другой неактивным.
Нижеописанные фармакологические испытания подчеркивают эти свойства.
Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение, однако не ограничивая его объема охраны. В этих примерах температуры плавления определяются путем дифференциальной колориметрии с продувкой /D.S.C./ с градиентом температуры 20oC/мин. Оптическая чистота определяется путем высокоэффективной жидкостной хроматографии на стационарной хиральной фазе /колонка CHIRAL PAK AD, 250x4,6 мм; элюирующее средство: смесь 50:50:0,1 /по объему/ гексанэтанол-диэтиламин; давление 104 бара; температура 25oC, дебит 1 мл/мин/.
Пример 1. Получение лево- и правовращающего энантиомеров /4-хлорфенил/метиламина формулы II.
1. (-)-/4-Хлорфенил/-фенилметиламин (левовращающий).
Это соединение получают путем расщепления рацемического (4-хлорфенил)фенилметиламина с помощью /+/-винной кислоты согласно методу, описанному R.CLEMO и др. /J.Chem. Soc. (1939), с. 1958 - 1960/.
2. (+)-/4-Хлорфенил/фенилметиламин (правовращающий).
Это соединение получают путем расщепления рацемического /4-хлорфенил/фенилметиламина с помощью /-/-винной кислоты согласно методу, описанному R.CLEMO и др. /цитировано выше/.
3. Рекуперация неиспользованного энантиомера /4-хлорфенил/фенилметиламина.
С целью рекуперации и рециркуляции неиспользованного энантиомера /4-хлорфенил/фенилметиламина это соединение подвергают реакции рацемизации и затем таким образом полученный рацемический /4-хлорфенил/-фенилметиламин используют в новой стадии расщепления с помощью изомера винной кислоты согласно способу, описанному в п.п. 1 или 2, указанных выше.
4,35 г /0,02 моль/ правовращающего /+/-/4-хлорфенил/фенилметиламина, 244 мг /0,002 моль/ 2-гидркосибензальдегида и 1,1 г /0,02 моль/ метилата натрия суспендируют в 21,8 мл метанола. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5,5 часов, затем оставляют стоять для снижения температуры до комнатной и прикапывают 6,7 мл концентрированной соляной кислоты. Метанол выпаривают, остаток обрабатывают с помощью 50 мл воды и добавляют еще 25 мл концентрированной соляной кислоты. Спустя 1 час, отфильтровывают и промывают водой осадок белого цвета, который образовался, и сушат его в вакууме при 40oC. Получают 3,7 г рацемического /4-хлорфенил/фенилметиламина.
Выход = 73%, (α) = 0°/с = 1, метанол).
Пример 2. Получение N,N-диэтил-4-метилбензолсульфонамидов формулы III.
Пример 2. Получение N,N-диэтил-4-метилбензолсульфонамидов формулы III.
1. 4-Метил-N,N-бис[2-{/4-метилфенил/сульфонилокси}этил] бензолсульфонамид /формула III, X = /4-метилфенил/сульфонилокси/.
Это соединение получают из N,N-бис-/2-гидркосиэтил/-4-метилбезолсульфонамида согласно способу, описанному D.H.PEACOCK и U.C.DUTTA /J.Chem. Soc. /1934/, с. 1303 - 1305/. Т. пл. 75,9oC. Выход = 79,7%.
2. 4-Метил-N,N-бис[2-/метилсульфонилокси/этил]бензолсульфонамид /формула III, X = метилсульфонилокси/.
Раствор 11,4 г /0,1 моль/ метансульфонилхлорида в 17,1 мл дихлорметана охлаждают до 5oC. Затем при перемешивании прикапывают растор 13 г /0,05 моль/ N, N-бис/2-гидроксиэтил/-4- метилбензолсульфонамида и 10,1 г /0,1 моль/ триэтиламина в 52 мл дихлорметана. Оставляют реакционную смесь стоять до повышения температуры до комнатной и продолжают перемешивание в течение 3 часов. Реакционную смесь экстрагируют три раза по 40 мл воды. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют на ротационном испарителе. Полученное масло кристаллизуют из этанола. Получают 17,8 г 4-метил-N, N- бис/2-/метилсульфонилокси/этил/ бензолсульфонамида. Т. пл. 64,6oC. Выход: 85,7%.
3. N,N-Бис(2-хлорэтил)-4-метилбензолсульфонамид (формула III, X = Cl).
Это соединение получают согласно способу, описанному K.A.AL-RASHOOD и др. /Arzneim - Forch./Drug. Res. с. 1242 - 1245/. Т. пл. = 45,8oC. Выход = 69,0%.
4. N,N-Бис(2-иодэтил)-4-метил-бензолсульфонамид /формула III, X = иод/
5,7 г (0,01 моль) 4-Метил-N,N-бис[2-{(4-метилфенил)сульфонилокси}-этил]- бензолсульфонамида /получен как указано в п. 1 выше/ растворяют в 57 мл ацетона и добавляют туда 4,5 г (0,03 моль) иодида натрия. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 22 часов. Оставляют охлаждаться и ацетон выпаривают. Твердый остаток обрабатывают смесью 10 мл воды и 25 мл дихлорметана и разделяют две фазы. Водную фазу экстрагируют с помощью 25 мл дихлорметана и органические фазы объединяют. Эту органическую фазу промывают последовательно с помощью 10 мл 10%-ного водного раствора тиосульфата натрия, затем с помощью 10 мл воды. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают. Полученное твердое вещество белого цвета сушат в вакууме при 25oC. Получают 4,7 г N,N-бис/2-иодэтил/-4-метилбензолсульфонамида. Т. пл. 93,8oC. Выход = 98%.
5,7 г (0,01 моль) 4-Метил-N,N-бис[2-{(4-метилфенил)сульфонилокси}-этил]- бензолсульфонамида /получен как указано в п. 1 выше/ растворяют в 57 мл ацетона и добавляют туда 4,5 г (0,03 моль) иодида натрия. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 22 часов. Оставляют охлаждаться и ацетон выпаривают. Твердый остаток обрабатывают смесью 10 мл воды и 25 мл дихлорметана и разделяют две фазы. Водную фазу экстрагируют с помощью 25 мл дихлорметана и органические фазы объединяют. Эту органическую фазу промывают последовательно с помощью 10 мл 10%-ного водного раствора тиосульфата натрия, затем с помощью 10 мл воды. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают. Полученное твердое вещество белого цвета сушат в вакууме при 25oC. Получают 4,7 г N,N-бис/2-иодэтил/-4-метилбензолсульфонамида. Т. пл. 93,8oC. Выход = 98%.
5. N,N-Бис(2-бромэтил)-4-метилбензолсульфонамид (формула III, X = бром).
Это соединение получают согласно способу, описанному в п. 4 выше, но заменяя иодид натрия на бромид натрия. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в ацетоне в течение 16 дней. Т. пл. 69,2oC. Выход = 98,7%.
Пример 3. Получение энантиомеров 1-[(4-хлорфенил)фенилметил-4-[(4-метилфенил)сульфонил]пиперазина формулы I.
A1. Левовращающий /-/-1-[/4-хлорфенил/фенилметил] -4-[(4-метилфенил)-сульфонил]пиперазин.
В колбе емкостью 25 мл смешивают 3,4 г /0,0156 моль/ левовращающего /-/-(4-хлорфенил)фенилметиламина [получен в примере 1.1] и 5,1 г /0,0172 моль/ N,N-бис,2-хлорэтил/-4-метилбензолсульфонамида [получен в примере 2.3] в 6 мл /4,4 г или 0,0343 моль/ этилдиизопропиламина. Смесь кипятят с обратным холодильником /127oC/ в течение 4 часов. При перемешивании охлаждают до 86oC и добавляют за один раз 13,8 мл метанола. После этого смесь охлаждают на ледяной бане и выдерживают при перемешивании в течение 1 часа. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают его с помощью 10 мл метанола и сушат его в вакууме при 40oC. Продукт перекристаллизуют из смеси 3:1 /по объему/ метанола с ацетоном. Получают 6 г левовращающего /-/-1-[(4-хлорфенил)фенилметил] -4-[(4-метилфенил)сульфонил]пиперазина.
Т. пл. 171,1oC. Выход: 87,2% (α) = -40,68° (c = 1, толуол).
Оптическая чистота составляет 100%.
Анализ для C24H25ClN2O2S, %:
Рассчитано,%: C 65,37; H 5,71; N 6,35; Cl 8,04; S 7,27.
Рассчитано,%: C 65,37; H 5,71; N 6,35; Cl 8,04; S 7,27.
Найдено, %: C 65,95; H 5,80; N 6,60; Cl 8,12; S 7,33.
A2 - A5: Исследование влияния природы основания.
Получают левовращающий /-/-1-[(4-4-хлорфенил)фенилметил]-4- [(4-метилфенил)сульфонил] пиперазин из N,N-бис/2-хлорэтил-4-метилбензолсульфонамида, используя способ, описанный выше в п. A1, но заменяя этилдиизопропиламин различными другими основаниями.
В табл. I указано: в первой колонке: номер примера; во второй колонке: используемое основание; в третьей колонке: количество используемого основания, выраженное в эквивалентах на эквивалент /-/-(4-хлорфенил)-фенилметиламина; в четвертой колонке: время(часы), в течение которого реакционную смесь кипятят с обратным холодильником; в пятой колонке: полученный выход левовращающего /-/-1-[(4-хлорфенил)фенилметил] -4-[(4-метилфенил)сульфонил] пиперазина и в шестой колонке: оптическая чистота полученного продукта, выраженная в %.
При рассмотрении табл. I видно, что природа основания оказывает очень небольшое влияние на оптическую чистоту получаемого продукта. Однако видно, что этилдиизопропиламин более предпочтителен с точки зрения выхода реакции.
Получают левовращающий /-/-1-[(4-хлорфенил)фенилметил]-4- [(4-метилфенил)сульфонил] пиперазин, используя способ, описанный в п. A1 выше, но заменяя N, N-бис-(2-хлорэтил)-4-метилбензолсульфонамид формулы III (X = Cl), используемый в качестве исходного продукта, на бромсодержащее (X = бром), иодсодержащее (X = иод), тозилированное [X = (4-метилфенил)сульфонилокси] и мезилированное [X = метилсульфонилокси] производное, получаемые соответственно в примерах 2.5, 2.4, 2.1 и 2.2.
В табл. II указано: в первой колонке: номера примера; во второй колонке: природа заместителя X в исходном соединении формулы III; в третьей колонке: количество используемого соединения формулы III, выраженное в эквивалентах на эквивалент /-/-(4-хлорфенил)фенилметиламина; в четвертой колонке: время, выраженное в часах, в течение которого реакционную смесь кипятят с обратным холодильником; в пятой колонке: полученный выход левовращающего /-/-1-[/4-хлорфенил] -фенилметил(-4-[/4-метилфенил)сульфонил] пиперазина и в шестой колонке: оптическая чистота продукта, выраженная в %.
При рассмотрении табл. II видно, что природа соединения формулы III оказывает очень мало влияния на оптическую чистоту получаемого продукта. Более того, видно, что она очень незначительно влияет на выход реакции, однако наилучший выход получен с бромсодержащим производным.
Б. Правовращающий /+/-1-[(-4-хлорфенил)фенилметил]-4-[(4-метилфенил)-сульфонил]-пиперазин.
В трехгорлую колбу емкостью 500 мл вводят 57 г (0,2618 моль) правовращающего /+/-(4-хлорфенил)фенилметиламина (получен в в примере 1,2) и 86,4 г (0,2917 моль) N,N-бис(2-хлорэтил)-4- метилбензолсульфонамида (получен в примере 2,3) в 200 мл (1,15 моль) этилдиизопропиламина. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, затем выливают ее в 400 мл метанола и охлаждаемую на ледяной бане смесь перемешивают в течение 1 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают его метанолом и сушат в вакууме при 50oC. Получают 88,6 г правовращаюшего /+/-1-[/4-хлорфенил/фенилметил]-4-[/4-метилфенил/сульфонил]пиперазина. Т.пл. 173,3oC. Выход = 76,7%.
(α) = + 43,2o (c = 0,5, толуол). Оптическая чистота = 98,35%
Анализ для C24H25ClN2O2S, %:
Рассчитано,%: C 65,38; H 5,71; N 6,35; Cl 8,04; S 7,27.
Анализ для C24H25ClN2O2S, %:
Рассчитано,%: C 65,38; H 5,71; N 6,35; Cl 8,04; S 7,27.
Найдено, %: C 64,98; H 5,70; N 6,40; Cl 7,96; S 7,35.
Пример 4. Получение лево- и правовращающего энантиомера 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина формулы IV.
1. Левовращающий /-/-1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазин.
В 1 л 30%-ного раствора бромоводородной кислоты в уксусной кислоте вводят 370 г (0,839 моль) левовращающего /-/-1-[(4-хлорфенил)-фенилметил]-4- [(4-метилфенил)сульфонил] пиперазина /получен в примере 3.А1/ и 405 г 4-гидроксибензойной кислоты. Суспензию перемешивают в течение 17 ч. при 25oC. Затем добавляют 2 л воды и охлаждают на ледяной бане. Образуется осадок, который отфильтровывают и промывают с помощью 750 мл воды. К фильтрату добавляют 2 л толуола и 0,9 л водного 50%-ного раствора гидроксида натрия. Декантируют и промывают органическую фазу с помощью 100 мл воды, затем еще один раз с помощью 1 л водного насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизуют при кипении из 600 мл гексана. Отфильтровывают в горячем состоянии для удаления небольшого количества нерастворимой части и фильтрат оставляют кристаллизоваться сначала при комнатной температуре, затем путем охлаждения на ледяной бане в течение 24 часов. Кристаллы отфильтровывают, промывают гексаном и сушат в вакууме при 40oC. Получают 204,15 г левовращающего /-/-1-[(4-хлорфенил)фенилметил] пиперазина.
Т.пл. = 90,5oC. Выход = 84,8%. (α) = -14,25° (c = 1, метанол).
Оптическая чистота = ≥ 99,8%.
Анализ для C17H19ClN2, %:
Рассчитано,%: C 71,19; H 6,68; N 9,97; Cl 12,36.
Рассчитано,%: C 71,19; H 6,68; N 9,97; Cl 12,36.
Найдено, %: C 71,19; H 6,84; N 9,55; Cl 11,48.
2. Правовращающий (+) 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазин.
Работают согласно способу, описанному выше в п. 4.1. но заменяя исходный левовращающий энантиомер 1-[(4-хлорфенил)фенилметил] -4-[(4- метилфенил)сульфонил] пиперазина на правовращающий энантиомер (получен в примере 3. Б)
Т.пл. = 91,5oC. Выход = 97,9%. (α) = +14,94° (c = 1, метанол).
Т.пл. = 91,5oC. Выход = 97,9%. (α)
Оптическая чистота: 100%.
Анализ для C17H19ClN2, %:
Рассчитано,%: C 71,19; H 6,68; N 9,77; Cl 12,36.
Рассчитано,%: C 71,19; H 6,68; N 9,77; Cl 12,36.
Найдено, %: C 70,90; H 6,74; N 9,72; Cl 12,23.
Пример 5. Использование энантиомеров 1-[(4-хлорфенил)фенилметил] -пиперазина для получения терапевтически активных соединений формулы V.
1. Левовращающий дихлоргидрат 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]-4-[(3-метилфенил)метил]пиперазина.
При 50oC нагревают раствор, содержащий 10 г /0,0348 моль/ правовращающего /+/-1-[(4-хлорфенил)фенилметил] пиперазина /получен в примере 4.2/ в 100 мл н-бутанола. Туда добавляют 5,5 мл (0,0417 моль) 1-хлорметил-3-метилбензола, 8,9 г (0,0836 моль) карбоната натрия и 0,5 г /0,0030 моль/ иодида калия. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Охлаждают, твердые остатки удаляют путем фильтрации и споласкивают их с помощью 200 мл толуола. Органические фазы объединяют и растворители выпаривают до получения остаточного масла. Масло снова растворяют в 500 мл этанола, к которым добавляют 15 мл концентрированной соляной кислоты, растворенной в 35 мл этанола. Охлаждают на ледяной бане, осадок отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Полученный после выпаривания остаток и осадок объединяют и суспендируют в 100 мл изопропилового спирта. Суспензию отфильтровывают, твердое вещество промывают небольшим количеством изопропилового спирта и сушат в вакууме при 50oC. Получают 12,7 г левовращающего дихлоргидрата 1-[(4-хлорфенил)фенилметил] -4-[(3- метилфенил)метил]пиперазина. Т. пл. 252,3oC. Выход = 78,6%.
Анализ для C25H27ClN2•2HCl, %:
Рассчитано,%: C 64,73; H 6,30; N 6,04; Cl- 15,29.
Рассчитано,%: C 64,73; H 6,30; N 6,04; Cl- 15,29.
Найдено, %: C 64,45; H 6,42; N 5,93; Cl- 15,18.
2. Правовращающий дихлоргидрат 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]-4- [(3-метилфенил)метил]пиперазина.
Работают как описано в предыдущем способе 5.1, но исходный правовращающий /+/-1-[/4-хлорфенил/фенилметил] пиперазин заменяют на левовращающий энантиомер /получен в примере 4.1/, используя те же количества реагентов. Получают 13 г правовращающего дихлоргидрата 1-[/4-хлорфенил/фенилметил]-4-[/3-метилфенил/метил]-пиперазина. Т.пл. 252,9oC. Выход = 80,4%.
Оптическая чистота: 100%.
Анализ для C25H27ClN2•2HCl, %:
Рассчитано,%: C 64,73; H 6,30; N 6,04; Cl- 15,29.
Рассчитано,%: C 64,73; H 6,30; N 6,04; Cl- 15,29.
Найдено, %: C 64,47; H 6,32; N 5,88; Cl- 15,18.
3. Левовращающий дихлоргидрат 1-[(4-трет.-бутилфенил)метил]-4- [(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина.
Нагревают при 50oC раствор, содержащий 10 г (0,0348 моль) правовращающего /+/-1-[(4-хлорфенил)фенилметил] пиперазина (получен в примере 4.2) в 100 мл н-бутанола. Туда добавляют 7,6 мл (0,0418 моль) 1-хлорметил-4-трет.-бутилбензола, 8,9 г (0,0836 моль) карбоната натрия и 0,5 г (0,0030 моль) иодида калия. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Затем охлаждают, удаляют твердые продукты путем фильтрования и споласкивают их с помощью 200 мл толуола. Органические фазы объединяют и растворители выпаривают до получения остаточного масла. Это масло снова растворяют в 300 мл ацетона и добавляют 15 мл концентрированной соляной кислоты, растворенной в 35 мл ацетона, затем добавляют еще 200 мл ацетона. Охлаждают на ледяной бане, затем образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат его в вакууме при 50oC. Получают 14,68 г левовращающего дихлоргидрата 1-[(4-трет.-бутилфенил)метил] -4- [/4-хлорфенил/фенилметил] пиперазина. Т. пл. 257,7oC. Выход = 83,3% 
(c = 0,2, метанол). Оптическая чистота = 100%.
Анализ для C28H33ClN2•2HCl, %:
Рассчитано,%: C 66,47; H 6,97; N 5,54; Cl- 14,01.
Рассчитано,%: C 66,47; H 6,97; N 5,54; Cl- 14,01.
Найдено, %: C 66,35; H 7,39; N 5,45; Cl- 13,85.
4. Правовращающий дихлоргидрат 1-[(4-трет.-бутилфенил)метил]-4- [(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина.
Это соединение получают при использовании способа, описанного в п. 3 выше для получения левовращающего энантиомера, однако используя 4 г левовращающего /-/-1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина [получен в примере 4.1]. Получают 4,75 г правовращающего дихлоргидрата 1-[(4-трет.-бутилфенил)метил] -4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина.
Т.пл. 273,9 oC. Выход = 67,4%. 
(c = 0,2, метанол).
Оптическая чистота = 100%.
Анализ для C28H33ClN2•2HCl, %:
Рассчитано,%: C 66,47; H 6,97; N 5,54; Cl- 14,01.
Рассчитано,%: C 66,47; H 6,97; N 5,54; Cl- 14,01.
Найдено, %: C 66,37; H 7,16; N 5,27; Cl- 13,85.
5. Левовращающий дихлоргидрат 2-/2-{4-[(4-хлорфенил)фенилметил] -1-пиперазинил (этокси)этанола.
Нагревают при 50oC раствор, содержащий 10 г /0,0348 моль/ правовращающего /+/-1-[(4-хлорфенил)фенилметил] пиперазина [получен в примере 4.2] в 100 мл н-бутанола. Туда добавляют 5 мл (0,0464 моль) 2-(2-хлорэтокси)этанола, 8,9 г (0,0836 моль) карбоната натрия и 0,5 г (0,0030 моль) иодида калия. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем добавляют еще 2 мл 2-(2-хлорэтокси)этанола и кипятят с обратным холодильником дополнительно 4 ч. Охлаждают, отфильтровывают и промывают осадок с помощью 200 мл толуола. Органические фазы выпаривают до получения масла, которое растворяют в 100 мл этанола. Добавляют 12 мл концентрированной соляной кислоты, растворенных в 38 мл этанола. Растворитель выпаривают и остаток перекристаллизуют из этанола. Отфильтровывают и промывают осадок с помощью небольшого количества изопропилового спирта (1-я порция). Фильтрат выпаривают и твердый остаток промывают небольшим количеством изопропилового спирта (2-я порция). Обе порции перекристаллизуют вместе из смеси 30:1 (по объему) изопропилового спирта с метанолом. Получают 10,57 г левовращающего дихлоргидрата 2-[-{ 4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил}этокси]этанола. Т.пл. 229,8oC.
Выход = 67,8%. 
(c = 1, вода). Оптическая чистота = 100%.
Анализ для C21H27ClN2О2•2HCl, %:
Рассчитано,%: C 56,32; H 6,53; N 6,26; Cl- 15,83.
Рассчитано,%: C 56,32; H 6,53; N 6,26; Cl- 15,83.
Найдено, %: C 56,32; H 6,79; N 6,08; Cl- 15,63.
6. Правовращающий дихлоргидрат 2-[2-{4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил}этокси]этанола.
Используя такие же количества реагентов, используемые в способе, описанном в п. 5 выше, получают таким же образом правовращающий энантиомер, исходя из левовращающего /-/-1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина (получен в примере 4.1). Получают 11,7 г правовращающего дихлоргидрата 2-[-{4-/(4-хлорфенил) фенилметил/-1-пиперазинил}этокси]этанола.
Т.пл. = 231,3oC. Выход 
(c = 1, вода).
Оптическая чистота = 100%.
Анализ для C21H27ClN2О2•2HCl, %:
Рассчитано,%: C 56,32; H 6,52; N 6,25; Cl- 15,83.
Рассчитано,%: C 56,32; H 6,52; N 6,25; Cl- 15,83.
Найдено, %: C 55,75; H 6,54; N 6,10; Cl- 15,81.
7. Левовращающий дихлоргидрат 2-[2-{2-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил/этокси}этокси]этанола.
При 40oC нагревают раствор, содержащий 10 г /0,0348 моль/ правовращающего /+/-1-[(4-хлорфенил)фенилметил] пиперазина /получен в примере 4,2/ в 100 мл н-бутанола. Туда добавляют 6,1 мл /0,0419 моль/ 2-[2-(2-хлорэтокси)этокси] этанола, 8,9 г (0,0836 моль) карбоната натрия и 0,5 г (0,0030 моль) иодида калия. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов. Охлаждают, удаляют твердые продукты путем фильтрования и промывают их небольшим количеством толуола. Объединяют фильтрат и растворитель от промывки и растворители выпаривают. Полученный остаток обрабатывают с помощью 50 мл толуола, который затем выпаривают. Остаток снова обрабатывают с помощью 100 мл толуола, промывают с помощью 100 мл воды и органическую фазу выпаривают. Полученное после выпаривания масло растворяют в 100 мл изопропилового спирта. Туда добавляют раствор, содержащий 12 мл концентрированной соляной кислоты в 38 мл изопропилового спирта. Растворитель выпаривают. Твердый остаток обрабатывают при нагревании с помощью 150 мл изопропилового спирта, добавляют туда 100 мл гексана и раствор кипятят с обратным холодильником. Затем охлаждают на ледяной бане. Осадок отфильтровывают и промывают с помощью 50 мл смеси 1:1 (по объему) изопропилового спирта с гексаном, затем с помощью 50 мл гексана. Таким образом полученный твердый продукт сушат в вакууме при 50oC. Получают 12,2 г левовращающего дихлоргидрата 2-[2-{ 2-[4-(4-хлорфенил)фенилметил] -1-пиперазинил]этокси}этокси]-этанола. Т.пл. 198oC. Выход 
(с = 1, метанол).
Оптическая чистота: 100%.
Анализ для C23H31ClN2О2•2HCl, %:
Рассчитано,%: C 56,16; H 6,76; N 5,69; Clобщ. 21,62.
Рассчитано,%: C 56,16; H 6,76; N 5,69; Clобщ. 21,62.
Найдено, %: C 56,34; H 7,00; N 7,00; Clобщ. 21,76.
8. Правовращающий дихлоргидрат 2-[2-{2-[4-/(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил/этокси}этокси]этанола.
С помощью того же самого способа, который описан в п. 7, получают правовращающий энантиомер из левовращающего /-/-1-[/4-хлорфенил]-фенилметил] пиперазина (получен в примере 4.1). Т.пл. 196,1oC.
Выход 
(с = 1, метанол). Оптическая чистота = 100%.
Анализ для C23H31ClN2О3•2HCl, %:
Рассчитано,%: C 56,16; H 6,76; N 5,69; Clобщ. 21,62.
Рассчитано,%: C 56,16; H 6,76; N 5,69; Clобщ. 21,62.
Найдено, %: C 56,48; H 6,96; N 5,65; Clобщ. 21,1.
9. Левовращающий (-)2-[2-{4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1- пиперазинил}-этокси]ацетамид.
77 г (0,2685 моль) Левовращающего (-)-1-[(4-хлорфенил)фенилметил)-пиперазина [получен в примере 4.1] 40,5 г (0,2932 моль) 2-(2-хлорэтокси)ацетамида, 62,8 г (0,591 моль) карбоната натрия и 2 г (0,0120 моль) иодида калия вводят в 700 мл толуола. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов. Затем добавляют 10 г Норита и фильтруют в горячем состоянии через Dicalite. Фильтрат промывают с помощью 500 мл воды, затем с помощью 500 мл водного насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу отделяют и сушат над 250 г сульфата натрия. Отфильтровывают и растворитель выпаривают. Остаточное масло при нагревании обрабатывают с помощью 1500 мл диизопропилового эфира. Раствор кипятят с обратным холодильником и оставляют кристаллизоваться путем охлаждения на ледяной бане. Кристаллы отфильтровывают, промывают их небольшим количеством диизопропилового эфира и сушат в вакууме при 40oC. Получают 82,91 г левовращающего (-)-2-[2-{4-[(4-хлорфенил)фенилметил] -1-пиперазина} этокси] ацетамида. Т. пл. 94,3oC. Выход 
(с = 1, метанол).
Оптическая чистота = 100%.
Анализ для C21H26ClN3О2, %:
Рассчитано,%: C 65,02; H 6,76; N 70,83; Cl 8,14.
Рассчитано,%: C 65,02; H 6,76; N 70,83; Cl 8,14.
Найдено, %: C 65,19; H 6,70; N 10,99; Cl 9,23.
10. Правовращающий (+)-2-[2-{4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1- пиперазинил} -этокси]ацетамид.
15 г (0,0523 моль) правовращающего (+)-1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина [получен в примере 4.2] , 8,3 г (0,0601 моль) 2-(2-хлорэтокси)ацетамида, 12,8 г (0,1203 моль) карбоната натрия и 0,5 г (0,0030 моль) иодида калия вводят в смесь 100 мл п-ксилола и 150 мл толуола. Реагенты смешивают все одновременно при комнатной температуре, затем смесь нагревают до 140oC и выдерживают при этой температуре в течение 17 часов. Добавляют немного Норита и фильтруют при нагревании через Dicalite. Остаток на фильтре промывают небольшим количеством толуола и фильтрат объединяют с промывным раствором. Растворители выпаривают и остаток обрабатывают с помощью 100 мл толуола. Органическую фазу промывают последовательно с помощью 100 мл воды и два раза с помощью 100 мл водного насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу отделяют и растворитель выпаривают. На этой стадии полученный неочищенный остаток может быть очищен способом, аналогичным таковому, описанному в п. 9 выше, для получения правовращающего /+/-2-[2-{4-[(4-хлорфенил) фенилметил]-1-пиперазинил} этокси]ацетамида в виде свободного основания. Однако, если желательно, неочищенный остаток может быть превращен в соответствующий дихлоргидрат следующим образом: полученный неочищенный остаток обрабатывают 100 мл ацетона, охлаждают на ледяной бане и прикапывают 15 мл концентрированной соляной кислоты. Затем добавляют еще 200 мл ацетона и охлаждаемую на ледяной бане смесь перемешивают в течение 1 часа. Осадок отфильтровывают и сушат в вакууме при 50oC. Получают 19 г левовращающего дихлоргидрата 2-[2-{4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1- пиперазинил}этокси]ацетамида.
Т.пл. 237,4oC. Выход 
(с = 1, метанол).
Оптическая чистота = 100%.
Анализ для C21H26ClN3О2•2HCl, %:
Рассчитано,%: C 54,73; H 6,12; N 9,12; Clобщ. 23,08; Cl- 15,38.
Рассчитано,%: C 54,73; H 6,12; N 9,12; Clобщ. 23,08; Cl- 15,38.
Найдено, %: C 65,19; H 6,70; N 10,99; Clобщ. 23,08; Cl- 15,61.
11. Левовращающий дималеатметил-2-[2-{4-[(4-хлорфенил) фенилметил]-1-пиперазинил}этокси]ацетата.
46 г /0,16 моль/ левовращающего /-/-1-[/4-хлорфенил/фенилметил]- пиперазина [получен в примере 4.1] , 36,6 г /0,24 моль/ метил-(2-хлорэтокси)ацетата, 37,3 г /0,35 моль/ безводного карбоната натрия и 1,05 г /0,0064 моль/ иодида калия суспендируют в 46 мл толуола. Суспензию кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 18 часов. Затем охлаждают до комнатной температуры и суспензию отфильтровывают. Твердые продукты промывают с помощью 100 мл толуола и объединяют фильтрат с промывным раствором. Толуол выпаривают на ротационном испарителе при 50oC при пониженном давлении. Получают 76 г коричневого масла, которое обрабатывают 80 мл дихлорметана. Раствор очищают путем хроматографии {колонка с диоксидом кремния [15 -40 мкм, 1 кг]; элюирующее средство: чистый дихлорметан, к которому постепенно добавляют метанол вплоть до максимально 2% метанола /по объему/}. Таким образом получают 43,5 г метил-2-[2-{4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил}этокси]ацетата в виде масла. Выход = 67,5%.
Это соединение может быть превращено в соответствующий дималеат следующим образом: 15 г /0,037 моль/ метил-2-[2-{4-[(4-хлорфенил)-фенилметил]-1-пиперазинил} этокси]ацетата, полученного выше, растворяют в 45 мл метанола при температуре кипения с обратным холодильником и добавляют туда за один раз 9,1 г (0,078 моль) малеиновой кислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником до тех пор, пока полностью не растворится малеиновая кислота, затем оставляют раствор возвращаться к комнатной температуре, все время перемешивая. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и суспендируют их в 15 мл метанола. Суспензию перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре, затем еще раз в течение 1,5 часов при 0oC. Кристаллы отфильтровывают, промывают их с помощью 15 мл метанола при 0oC и высушивают их до постоянного веса. Получают 19,5 г левовращающего дималеата метил-2-[2-{4-[(4-хлорфенил)фенилметил] -1-пиперазинил} этокси] ацетата. Т. пл. 143,5oC. Выход 
(с = 1, метанол). Оптическая чистота = 100%.
Анализ для C22H27ClN2О3 • 2C4H4O4, %:
Рассчитано,%: C 56,79; H 5,56; N 4,41.
Рассчитано,%: C 56,79; H 5,56; N 4,41.
Найдено, %: C 56,81; H 5,68; N 4,12.
12. Правовращающий дималеат метил-2-[2-{4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил}этокси]ацетата.
14,3 г (0,05 моль) правовращающего /+/-1-[/4-хлорфенил/фенилметил]пиперазина [получен в примере 4.2] , 8,4 г /0,055 моль/ метил-(2-хлорэтокси)ацетата, 11,7 г (0,11 моль) безводного карбоната натрия и 0,332 г (0,002 моль) иодида калия суспендируют в 14,3 мл толуола. Суспензию при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 17 часов. Добавляют еще 1,52 г (0,01 моль) иодида калия суспендируют в 14,3 мл толуола. Суспензию при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 17 часов. Добавляют еще 1,52 г (0,01 моль) метил-(2-хлорэтокси)ацетата и суспензию снова кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов при перемешивании. Затем охлаждают до комнатной температуры и суспензию отфильтровывают. Твердые продукты промывают с помощью 50 мл толуола и фильтрат объединяют с промывным раствором. Толуол выпаривают на ротационном испарителе при 50oC и при пониженном давлении. Получают 22,8 г коричневого масла, которое обрабатывают 45 мл дихлорметана. Раствор очищают путем хроматографии /колонка с диоксидом кремния /15 - 40 мкм, 1 кг/; элюирующее средство: чистый дихлорметан, к которому постепенно добавляют метанол вплоть до максимально 2% метанола /по объему//. Получают 11,1 г метил-2[2-{4- [(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил} этокси]-ацетата в виде масла. Выход = 55,1%.
Это соединение может быть превращено в соответствующий дималеат следующим образом: 8 г /0,0198 моль/ метил-2-[2-{4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил} этокси] ацетата, полученного выше, растворяют в 16 мл метанола при температуре кипячения с обратным холодильником и добавляют туда за один раз 4,85 г /0,0417 моль/ малеиновой кислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником до тех пор, пока малеиновая кислота полностью не растворится, затем раствор оставляют до возвращения температуры к комнатной, все время перемешивая. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и суспендируют их в 16 мл метанола. Суспензию перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Кристаллы отфильтровывают, промывают их 10 мл метанола и сушат их до постоянного веса. Получают 7,3 г правовращающего дималеата метил-2-[2-{4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил}этокси]ацетата. Т.пл. 143,2oC.
Выход 
(с = 1, метанол). Оптическая чистота = 100%.
Анализ для C22H27ClN2О3 • 2C4H4O4, %:
Рассчитано,%: C 56,79; H 5,56; N 4,41.
Рассчитано,%: C 56,79; H 5,56; N 4,41.
Найдено, %: C 56,71; H 5,58; N 4,17.
13. Левовращающий дихлогидрат 2-[2-{4-[(4-хлорфенил)фенилметил] -1-пиперазинил}этокси]уксусной кислоты.
К суспензии 25,2 г /0,065 моль/ правовращающего /+/-2-[2-{4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил}этокси]ацетамида [получен в п. 10 выше] в 70 мл воды прикапывают 26 мл концентрированной соляной кислоты. Температура смеси повышается до 38oC. Затем смесь в течение 17 часов нагревают при 50oC. После этого реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и доводят до pH-значения = 4-5 путем добавления 4 н. водного раствора гидроксида натрия. Раствор экстрагируют последовательно с помощью 100 мл, затем два раза по 50 мл, дихлорметаном. Органические фазы объединяют и сушат над сульфатом магния. Отфильтровывают и растворитель выпаривают. Остаточное масло растворяют в 243 мл ацетона, раствор обрабатывают с помощью 3,5 г Норита и фильтруют через целит. Промывают с помощью 35 мл ацетона. Раствор кипятят с обратным холодильником и добавляют туда по каплям 198 мл /0,13 моль/ концентрированной соляной кислоты. Охлаждают на ледяной бане и смесь оставляют стоять в течение часа. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают его 100 мл ацетона и сушат его в вакууме при 50oC. Получают 24,1 г левовращающего дихлоргидрата 2-[2-{ 4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил}этокси]уксусной кислоты. Т.пл. 229,3oC. Выход = 80,3%,
(с = 1, вода). Оптическая чистота = 100%.
Анализ для C21H25ClN2О3•2HCl, %:
Рассчитано,%: C 54,61; H 5,90; N 6,07; Cl- 15,35; Clобщ. 23,03.
Рассчитано,%: C 54,61; H 5,90; N 6,07; Cl- 15,35; Clобщ. 23,03.
Найдено, %: C 54,67; H 5,91; N 6,03; Cl- 15,35; Clобщ. 23,28.
14. Правовращающий дихлоргидрат 2-[2-{4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил}этокси]уксусной кислоты.
Правовращающий дихлоргидрат 2-[2-{4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил} этокси] уксусной кислоты получают согласно способу, описанному выше в п. 13, используя 25,2 г /0,065 моль/ левовращающего /-/-2-[2-{4-[(4-хлорфенил)фенилметил] -1-пиперазинил} этокси] ацетамида /получен в п. 9, выше/. Таким образом получают 25,6 г целевого продукта. Т. пл. 227,9oC. Выход 
(с = 1, вода).
Оптическая чистота: 99,87%.
Анализ для C21H25ClN2О3•2HCl, %:
Рассчитано,%: C 54,61; H 5,90; N 6,07; Cl- 15,35; Clобщ. 23,03.
Рассчитано,%: C 54,61; H 5,90; N 6,07; Cl- 15,35; Clобщ. 23,03.
Найдено, %: C 54,71; H 5,92; N 6,04; Cl- 15,34; Clобщ. 23,19.
15. Правовращающий дихлоргидрат 2-[2-{4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил}этокси]уксусной кислоты.
При перемешивании и при комнатной температуре 13,75 г /0,00216 моль/ левовращающего дималеата метил-2-[2-{4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил}этокси]ацетата [получен в п. 11 выше] вводят в 54 мл водного 2 н. раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь экстрагируют последовательно с помощью 100 мл и 75 мл диэтилового эфира и органические фазы объединяют. Эту органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают и остаток от фильтрации промывают с помощью 50 мл диэтилового эфира. Органические фазы объединяют и диэтиловый эфир выпаривают. Таким образом полученное масло /8,4 г/ обрабатывают 50 мл этанола и добавляют 1,3 г /0,0229 моль/ твердого гидроксида калия. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа, затем оставляют для возвращения температуры к комнатной. Отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток обрабатывают с помощью 50 мл воды и концентрируют на ротационном испарителе для удаления остаточного этанола. К частично концентрированному раствору добавляют 10 мл воды и pH раствора доводят до величины 4-5 путем добавления водного 10%-ного раствора соляной кислоты. Раствор экстрагируют с помощью 50 мл дихлорметана, снова доводят до pH значения раствора 4-5 путем добавления водного 10%-ного раствора соляной кислоты и экстрагируют еще раз с помощью 50 мл дихлорметана. Органические фазы объединяют и сушат над безводным сульфатом магния. Отфильтровывают и дихлорметан выпаривают. Таким образом полученное вязкое масло /9,8 г/ растворяют в 68,6 мл ацетона, слегка мутный раствор обрабатывают с помощью 1 г активного угля и отфильтровывают в нагретом состоянии через диатомовую землю. К таким образом полученному горячему, прозрачному, желтого цвета раствору добавляют 3,6 мл /0,043 моль/ концентрированной соляной кислоты. Оставляют суспензию принимать комнатную температуру при перемешивании, затем перемешивают еще в течение 1 часа при 0oC. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают его с помощью 50 мл ацетона и сушат его в вакууме при 40oC. Таким образом получают 6,8 г правовращающего дихлоргидрата 2-[2-{4-[(4-хлорфенил)фенилметил] -1-пиперазинил} этокси] уксусной кислоты. Т. пл. 227,8oC. Выход = 70,8%
(с = 1, вода). Оптическая чистота = 100%.
Анализ для C21H25ClN2О3•2HCl, %:
Рассчитано,%: C 54,61; H 5,90; N 6,07.
Рассчитано,%: C 54,61; H 5,90; N 6,07.
Найдено, %: C 54,18; H 6,02; N 5,68.
Следующие соединения подвергают фармакологическим испытаниям, результаты которых приводятся ниже:
-/-/-1-[(4-хлорфенил/фенилметил] пиперазин [соединение A, получено в примере 4.1];
- /+/-1-[/4-хлорфенил/фенилметил] пиперазин [соединение B, получено в примере 4.2];
- левовращающий дихлоргидрит 1-[/4-хлорфенил/фенилметил]-4-[/3 метилфенил/метил]пиперазина [соединение C, получено в примере 5.1];
- правовращающий дихлоргидрат 1-[/4-хлорфенил/фенилметил]-4- [/3-метилфенил/метил]пиперазина [соединение D, получено в примере 5.2];
- левовращающий дихлоргидрат 1-[/4-трет.-бутилфенил/метил]-4- [/4-хлорфенил/фенилметил]пиперазина [соединение E, получено в примере 5.3];
- правовращающий дихлоргидрат 1-[/4-трет. -бутилфенил/метил]-4- [/4-хлорфенил/фенилметил]пиперазина [соединение F, получено в примере 5.4];
- левовращающий дихлоргидрат 2-[2-[4-{/4-хлорфенил/фенилметил}-1-пиперазинил/этокси]этанола [соединение G, получено в примере 5.5];
- правовращающий дихлоргидрат 2-[2-/4-{/4-хлорфенил/фенилметил}- 1-пиперазинил/этокси]этанола [соединение H, получено в примере 5.6];
- левовращающий дихлоргидрат 2-[2-/2-{4-/(4-хлорфенил)фенилметил/-1-пиперазинил}этокси]этокси] этанола /соединение I, получено в примере 5.7/;
- правовращающий дихлоргидрат-2-{2-[2-/4-{/4-хлорфенил/ фенилметил}-1-пиперазинил/этокси]этокси}этанола /соединение F, получено в примере 5.8/;
- /-/-2-[2-/4-{ /хлорфенил/фенилметил} -1-пиперазинил/ этокси]-ацетамид /соединение K, получено в примере 5.9/;
/+/-2-[2-/4-{ /4-хлорфенил/фенилметил} -1-пиперазинил/ этокси]-ацетамид /соединение L, получено в примере 5.10/;
- левовращающий дималеат метил-2-[2-/4-{/4-хлорфенил/ фенилметил}-1-пиперазинил/этокси]ацетата /соединение M, получено в примере 5.11/;
- правовращающий дималеат метил 2-[2-/4-{/4-хлорфенил/фенилметил}-1-пиперазинил/этокси]ацетата [соединение N, получено в примере 5.12];
- левовращающий дихлоргидрат 2-[2-/4-{/4-хлорфенил/фенилметил}-1-пиперазинил-/этокси]-уксусной кислоты /соединение O, получено в примере 5.1,; и
- праворащающий дихлоргидрат 2-[2-/4-{/4-хлорфенил/фенилметил}-1-пиперазинил/этокси]уксусной кислоты /соединение P, получено в примере 5.14/.
-/-/-1-[(4-хлорфенил/фенилметил] пиперазин [соединение A, получено в примере 4.1];
- /+/-1-[/4-хлорфенил/фенилметил] пиперазин [соединение B, получено в примере 4.2];
- левовращающий дихлоргидрит 1-[/4-хлорфенил/фенилметил]-4-[/3 метилфенил/метил]пиперазина [соединение C, получено в примере 5.1];
- правовращающий дихлоргидрат 1-[/4-хлорфенил/фенилметил]-4- [/3-метилфенил/метил]пиперазина [соединение D, получено в примере 5.2];
- левовращающий дихлоргидрат 1-[/4-трет.-бутилфенил/метил]-4- [/4-хлорфенил/фенилметил]пиперазина [соединение E, получено в примере 5.3];
- правовращающий дихлоргидрат 1-[/4-трет. -бутилфенил/метил]-4- [/4-хлорфенил/фенилметил]пиперазина [соединение F, получено в примере 5.4];
- левовращающий дихлоргидрат 2-[2-[4-{/4-хлорфенил/фенилметил}-1-пиперазинил/этокси]этанола [соединение G, получено в примере 5.5];
- правовращающий дихлоргидрат 2-[2-/4-{/4-хлорфенил/фенилметил}- 1-пиперазинил/этокси]этанола [соединение H, получено в примере 5.6];
- левовращающий дихлоргидрат 2-[2-/2-{4-/(4-хлорфенил)фенилметил/-1-пиперазинил}этокси]этокси] этанола /соединение I, получено в примере 5.7/;
- правовращающий дихлоргидрат-2-{2-[2-/4-{/4-хлорфенил/ фенилметил}-1-пиперазинил/этокси]этокси}этанола /соединение F, получено в примере 5.8/;
- /-/-2-[2-/4-{ /хлорфенил/фенилметил} -1-пиперазинил/ этокси]-ацетамид /соединение K, получено в примере 5.9/;
/+/-2-[2-/4-{ /4-хлорфенил/фенилметил} -1-пиперазинил/ этокси]-ацетамид /соединение L, получено в примере 5.10/;
- левовращающий дималеат метил-2-[2-/4-{/4-хлорфенил/ фенилметил}-1-пиперазинил/этокси]ацетата /соединение M, получено в примере 5.11/;
- правовращающий дималеат метил 2-[2-/4-{/4-хлорфенил/фенилметил}-1-пиперазинил/этокси]ацетата [соединение N, получено в примере 5.12];
- левовращающий дихлоргидрат 2-[2-/4-{/4-хлорфенил/фенилметил}-1-пиперазинил-/этокси]-уксусной кислоты /соединение O, получено в примере 5.1,; и
- праворащающий дихлоргидрат 2-[2-/4-{/4-хлорфенил/фенилметил}-1-пиперазинил/этокси]уксусной кислоты /соединение P, получено в примере 5.14/.
1. Средство по отношению к рецептору H1 гистамина
Средство соединений к рецептору H1 гистамина коры головного мозга крысы определяют с помощью метода, описанного M.M. BIL L AH и сотр., J. Pharmacol. Exp. Ther. 252, /3/, /1990/, 1090 - 1096.
Средство соединений к рецептору H1 гистамина коры головного мозга крысы определяют с помощью метода, описанного M.M. BIL L AH и сотр., J. Pharmacol. Exp. Ther. 252, /3/, /1990/, 1090 - 1096.
Эти классические испытания позволяют выявить способность в фиксации на рецепторе H1 гистамина, с одной стороны, изучаемого соединения, и, с другой стороны, радиолиганда, который в частном случае рецептора H1 гистамина представляет собой /3H/ мепирамин и является известным селективным антагонистом этого рецептора.
Кривые сдвига фиксации /3H/ мепирамина строят при использовании различных концентраций изучаемых соединений, включая величины от 10-10 до 10-4 моль/л и при использовании 4,5•10-9 моль/л /3H/ мепирамина [24,8 Ci/ммоль; выпускается New England Nuclear, Бельгия].
Кору головного мозга самцов крыс Sprague-Dawley гомогенизируют в 2 мл буфера Трис-HCl, 20 мМ /pH = 7,4/, содержащего 250 мМоль сахарозы.
Гомогенизаты центрифугируют в течение 30 минут при 30000 g, при 4oC. Осадки после центрифугирования снова суспендируют в том же самом свежем буфере и хранят в жидком азоте.
Для определения фиксации на рецепторе H1 образцы, содержащие 0,5 мг мембранного протеина коры, в 0,5 мл 50 мМ Трис-HCl-буфера /pH = 7,4/, содержащего 2 ммоль хлорида магния, инкубируют при 25oC в течение 60 минут в присутствии /3H/ мепирамина и изучаемого соединения. Фиксированный /3H/ мепирамин отделяют от свободного радиолиганда путем быстрой фильтрации через фильтр Whatman GF/C, предварительно пропитанный в течение по крайней мере 2 часов 0,1%-ным раствором полиэтиленимина, чтобы уменьшить возможность неспецифической фиксации радиолиганда с другими протеинами. Затем остаток от фильтрации промывают 4 раза по 2 мл 50 мМ Трис-HCl-буфера /pH = 7,4/, охлажденного на ледяной бане. Радиоактивность измеряют с помощью спинтилляционного счетчика частиц бета Tri-corb 1090 /Camberra-Pakcard, Бельгия/. Неспецифическую фиксацию оценивают в присутствии водного 10 мкмоль раствора цетиризина и она составляет 30% от общей фиксации. Величины IC50 изучаемых соединений [концентрация в моль /л, необходимые для ингибирования 30% фиксации радиолиганда на рецепторе Hi] определяют путем анализа кривых, отражающих способность фиксации /A.DEL EAN и сотр., Mol. Pharmacol., 21, /1982/, 5 - 16/ и значения констант ингибирования /Ki/ рассчитывают с помощью уравнения CHENG и FRUSOFF /Y.C.CHENG и W.H.PRUSOFF, Biochem, Pharmacl., 22, /1973/, 3099 - 3108/.
В нижеприведенной таблице III приводятся значения pKi [кологарифм Ki/, рассчитанные на Ki] среднее значение + отклонение от среднего /n = 2/.
Из этой таблицы следует, что соединения формулы V обладают хорошей антигистаминной активностью. Эти результаты также показывают, что между энантиомерами одного и того же соединения существует разница в pKi, которая соответствует разнице в относительном сродстве /следовательно, в Ki/ фактора от 2 до 64 к рецептору H1 коры головного мозга крысы. Такое различие указывает на то, что можно специфически использовать энантиомер, который обладает наибольшим сродством к этому типу рецептора [например, соединение F по сравнению с его энантиомером I] в качестве анксиолотического или транквилизирующего агента для лечения патологий, которые увеличивают возбуждение центральной нервной системы.
2. Антигистаминные периферические свойства
Периферические антигистаминные свойства соединений демонстрируют путем измерения ингибирования сокращения изолированной трахеи морской свинки, вызываемого гистамином, согласно методу, описанному M.H. AMIRI и G.CABELLA /Anal. Embryol., 178 /1988/, 389 - 397/.
Периферические антигистаминные свойства соединений демонстрируют путем измерения ингибирования сокращения изолированной трахеи морской свинки, вызываемого гистамином, согласно методу, описанному M.H. AMIRI и G.CABELLA /Anal. Embryol., 178 /1988/, 389 - 397/.
Извлекают трахеи у морских свинок Dunkin-Hartley обоего пола (вес: 250 - 500 г) и разрезают их на 4 фрагмента по 3 сегмента хряща в каждом. Эти фрагменты погружают в раствор Krebs-Heinseleit при 37oC, содержащий 10-7 мол/л атропина и 10-5 моль/л индометацина, и натягивают с помощью веса 1 г. Раствор аэрируют путем пропускания тока кислорода, содержащего 5% диоксида углерода. Каждую модификацию натяжения регистрируют с помощью индикатора изометрической силы K 30 /фирмы Hugo Sachs Elektronik/, связанного с амплификатором и регистратором Sanborn 7700 /фирмы Хьюлетт Паккард/. Таким образом полученный препарат оставляют стабилизироваться в течение 1 часа, в течение которого, если необходимо, снова выверяют базовую лини натяжения.
Каждый препарат предварительно сокращают путем добавления в среды 10-4 моль/л гистамина; наблюдаемое сжатие принимают за стандарт /100%/. После промывки и стабилизации в качестве контроля чертят кумулятивную кривую воздействий гистамина в зависимости от концентрации /10-6, 10-5 и 10-4 моль/л/.
На том же самом препарате регистрируют еще 4 других кумулятивных кривых воздействий гистамина в зависимости от его концентрации для четырех возрастающих концентраций испытуемых соединений.
Испытуемые соединения вводят в препарат за 5 минут до гистамина. Между каждым измерением препараты промывают по крайней мере 4 раза с интервалом 5 минут между каждой промывкой. Каждое соединение испытывают по крайней мере на 6-и фрагментах трахеи. Когда вычерчена последняя кривая, то в среду добавляют дополнительные количества гистамина 3.2•10-4 и 10-3 моль/л для определения, имеет ли антагонизм конкурентноспособную природу или нет.
Когда наблюдают неконкурентноспособное ингибирование, то рассчитывают pD2, т. е. кологарифм концентрации испытуемого соединения, которая вызывает ингибирование 50% максимально зарегистрированного сокращения /J.M.VAN ROSSUM, Arch. Int. Pharmacodyn., 143 /1963/, 299 - 230/. Когда наблюдают конкурентноспособное ингибирование, то рассчитывают pA2, т.е. кологарифм концентрации испытуемого соединения, которая вызывает удваивание дозы гистамина, необходимой для достижения того же самого эффекта сжатия.
В нижеприведенной таблице IV даются pA или pD, рассчитанные /среднее значение ± стандартное отклонение/ для испытуемых соединений.
Этот тест демонстрирует удивительную характеристику пар лево- и правовращающего испытуемых энантиомеров. За исключением пары энантиомеров A и B, установлено, что для всех других пар один энантиомер является конкурентноспособным ингибитором, тогда как другой представляет собой неконкурентноспособный ингибитор, вследствие чего представляет интерес получение оптически чистых производных 1-[/4-хлорфенил/фенилметил]-пиперазина.
Конкурентноспособные ингибиторы представляют интерес вследствие того, что они обычно обладают худшим сродством к рецептору H1 гистамина коры головного мозга крысы, которое позволяет предсказать, что антиаллергические свойства этих соединений мало ассоциированы или вообще неассоциированы с нежелательными воздействиями на центральную нервную систему, такими, как, например, успокоение или сонливость.
Неконкурентноспособные ингибиторы обладают преимуществом точно также ингибировать воздействие гистамина, даже когда он присутствует в высоких локальных концентрациях. Следовательно, они лучше применимы при топическом лечении патологий кожи или слизистой оболочки.
3. Ингибирование кожной реакции, вызванной гистамином у собаки.
Среди видов животных собаку рассматривают как вид, который имеет чувствительность к гистамину, относительно близкую к таковой человека. Следовательно, рассматривают, что антигистаминная активность соединения, наблюдаемая в случае собаки, предсказывает таковую, которая будет наблюдаться у человека.
В этом тесте, используют 9 собак Beagle со средним весом 12,6 кг и в возрасте около 2-х лет, брюхо которых локально выбрито. В таким образом выбритую зону подкожно инъекцируют 50 мкл водного 0,9%-ного раствора хлорида натрия, содержащего 10 мкг/мл гистамина. Одновременно внутрикожно в дозе 0,1 мл/кг инъекцируют раствор синьки Эванса [60 мг/мл в водном 0,9%-ном растворе хлорида натрия] . Аллергическая реакция проявляется по месту подкожной инъекции и видно появление папулы, поверхность которой измеряют точно спустя 30 минут после обеих инъекций. Эту поверхность принимают за стандарт /100%/.
Затем вводят перорально испытуемое соединение, в дозе 0,15 мг/кг /0,32•10-6 моль/кг/.
Спустя 0,5; 1,5; 6; 9; 12; 24 и 32 часа, считая от введения испытуемого соединения, индуктируют новые папулы в разных местах брюха за счет инъекции гистамина. Каждый раз измеряют поверхность индуктированной папулы спустя 30 минут после инъекции гистамина.
Антигистаминное воздействие соединения на кожную аллергическую реакцию определяется путем измерения уменьшения поверхности папул, индуктированных после введения соединения, по отношению к поверхности принятой за стандарт папулы, и выражают в процентах.
В нижеприведенной таблице V представлена антигистаминная активность, полученная для соединения P. В табл. V:
первая колонка указывает время, выраженное в часах, прошедшее с момента введения испытуемого соединения;
вторая колонка: поверхность, выраженная в мм2, папул, индуктированных гистамином [среднее значение, наблюдаемое для 9 собак, + стандартное отклонение]
третья колонка: уменьшение в процентах поверхности папул, наблюдаемое с течением времени, по сравнению со стандартной поверхностью, и
четвертая колонка: статистическое значение эффекта, наблюдаемого с течением времени, оцениваемое с помощью теста Wilcoxon.
первая колонка указывает время, выраженное в часах, прошедшее с момента введения испытуемого соединения;
вторая колонка: поверхность, выраженная в мм2, папул, индуктированных гистамином [среднее значение, наблюдаемое для 9 собак, + стандартное отклонение]
третья колонка: уменьшение в процентах поверхности папул, наблюдаемое с течением времени, по сравнению со стандартной поверхностью, и
четвертая колонка: статистическое значение эффекта, наблюдаемого с течением времени, оцениваемое с помощью теста Wilcoxon.
Констатируют, что уменьшение поверхности папул, наблюдаемое спустя 30 минут после введения соединения P, составляет 15%. Максимальное ингибирование наблюдается спустя 3 часа и достигает 57%. Спустя 32 часа еще наблюдают статистически заметное ингибирование 33%.
4. Токсичность.
Соединения формулы V обладают слабой токсичностью. Летальная доза [вызывающая гибель 2-х мышей из 3-х во время интраперитонеальной инъекции соединений] отчетливо выше дозы, которая ингибирует кожную реакцию, вызываемую гистамином у собаки. В таблице VI даны значения летальных доз для нескольких соединений формулы V.
5. Дозировка и введение.
Соединения формулы V в особенности обладают антиаллергической, антигистаминной активностями, с одной стороны, транквилизирующей и анксиолитической активностями, с другой стороны. Фармацевтические композиции, включающие эти соединения, могут вводиться орально, парентерально или ректально; их можно также вводить в виде ингаляций или аэрозолей для введения в нос или в форме кремов или мази.
Для орального введения используют жидкие или твердые формы, такие, как таблетки, желатиновые капсулы с лекарством, драже, гранулы, растворы, сиропы и т.д.
Для парентерального введения используют, например, водные или масляные растворы, суспензии или эмульсии.
Для ректального/кишечного/введения используют свечи,
Вышеуказанные фармацевтические формы готовят способами, обычно используемыми фармацевтами, и они могут содержать обычные добавки в фармацевтически нетоксичных дозах, такие, как диспергаторы, стабилизаторы, консерваторы, подслащивающие вещества, красители, и т.д.
Вышеуказанные фармацевтические формы готовят способами, обычно используемыми фармацевтами, и они могут содержать обычные добавки в фармацевтически нетоксичных дозах, такие, как диспергаторы, стабилизаторы, консерваторы, подслащивающие вещества, красители, и т.д.
Процентное количество действующего начала может изменяться, в зависимости от фармацевтических форм, в широких пределах, зависящих от способа введения и в особенности от частоты введения. Что касается суточной дозировки, то она может изменяться в широкий гамме, от 0,5 до 100 мг действующего начала, предпочтительно 2 - 20 мг.
Claims (1)
- \\\1 1. Энантиомеры 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]-4-[(4-метилфенил)сульфонил]пиперазина лево- и правовращающих форм формулы I \\\6 $$$ \\\2 2. Энантиомеры формулы I по п.1 в качестве исходных соединений для получения энантиомеров 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина формулы IV \\\6 $$$ \\\1 предшественников антигистаминных соединений. \\\2 3. Способ получения лево- и правовращающего энантиомеров 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]-4-[(4-метилфенил)сульфонил] пиперазина формулы I, отличающийся тем, что энантиомер (4-хлорфенил)фенилметиламина формулы II \\\6 $$$ \\\1 подвергают взаимодействию с N, N-диэтил-4-метилбензолсульфонамидом общей формулы III \\\6 $$$ \\\1 где X - хлор, бром или йод, или (4-метилфенил)сульфонилокси- или метилсульфонилоксигруппа, \ \ \ 1 в присутствии 2,2 - 4,4 эквивалентов органического или неорганического основания на эквивалент энантиомера (4-хлорфенил) фенилметиламина и при температуре кипения реакционной смеси. \\\2 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что основание выбирают из группы, включающей этилдиизопропиламин, N-этилморфолин, 2,4,6-триметилпиридин, триэтиламин и карбонат щелочного металла. \\\2 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что основанием является этилдиизопропиламин. \\\2 6. Способ получения лево- и правовращающего энантиомеров 1-[(4-хлорфенил)фениламетил]пиперазина формулы IV по п.2, отличающийся тем, что энантиомер 1-[(4-хлорфенил)фенилметил)-4-[(4-метилфенил)сульфонил] пиперазина формулы I по п.1 гидролизуют с помощью бромоводородной кислоты в среде уксусной кислоты в присутствии фенольного соединения, предпочтительно 4-гидроксибензойной кислоты, и при 18 - 100<198>C. \\\2 7. Лево- и правовращающие энантиомеры 1-[(4-хлорфенил)-фенилметил]пиперазина формулы IV в качестве полупродукта для получения лево- и правовращающей формы терапевтически активных производных 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазинов общей формулы V \\\6 $$$ \\\1 где R - метильный, (3-метилфенил)метильный, (4-трет-бутилфенил)метильный, 2-(2-гидроксиэтокси)этильный, 2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этильный, 2-(карбамоилметокси)этильный, 2-(метоксикарбонилметокси)этильный или 2-(карбоксиметокси)этильный радикал, \\ \ 1 путем взаимодействия при нагревании с галогенидом общей формулы \\\6 RX, \ \ \ 1 где R имеет указанное значение; \\\4 X - галоген. \\\2 8. Соединения общей формулы V, представляющие собой левовращающий дихлоргидрат 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]-4-[(3-метилфенил)метил]пиперазина, правовращающий дихлоргидрат 1-[(4-хлорфенил)фенилметил] -4-[(3-метилфенил)метил] пиперазина, левовращающий дихлоргидрат 1-[(4-третбутилфенил)метил]-4-[(4-хлорфенил)фенилметил] пиперазина, правовращающий дихлоргидрат 1-[(4-трет-бутилфенил)метил]-4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина, левовращающий дихлоргидрат 2-[2-/4-{(4-хлорфенил)фенилметил}-1-пиперазинил/этокси]этанола, правовращающий дихлоргидрат 2-[2-/4-{(4-хлорфенил)фенилметил}-1-пиперазинил/этокси]этанола, левовращающий дихлоргидрат 2-[2-/2-{4-/(4-хлорфенил)-фенилметил/-1-пиперазинил} этокси/этокси]этанола, правовращающий дихлоргидрат 2-[2-/2-{4-/(4-хлорфенил)-фенилметил/-1-пиперазинил}этокси/этокси]этанола, левовращающий 2-[2-/4-{ /4-хлорфенил/фенилметил} -1-пиперазинил/этокси] ацетамид и его правовращающий дихлоргидрат, правовращающий 2-[2-/4-{4-хлорфенил/фенилметил} -1-пиперазинил/-этокси] ацетамид и его левовращающий дихлоргидрат, левовращающий дималеат метил-2-[2-{/4-хлорфенил/фенилметил}-1-пиперазинил/этокси]ацетат, правовращающий дималеат метил-2-[2-/4-{/4-хлорфенил/-фенилметил}-1-пиперазинил/этокси]ацетат.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BE9305282.7 | 1993-03-15 | ||
| GB939305282A GB9305282D0 (en) | 1993-03-15 | 1993-03-15 | Enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)phenylmethyl)-4-(4-methylphenyl)sulphonyl)piperazine |
| GB9305282.7 | 1993-03-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU94008618A RU94008618A (ru) | 1995-12-27 |
| RU2118320C1 true RU2118320C1 (ru) | 1998-08-27 |
Family
ID=10732080
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU94008618A RU2118320C1 (ru) | 1993-03-15 | 1994-03-14 | Энантиомеры 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]-4-[(4-метилфенил)сульфонил]пиперазина, способ их получения, способ получения энантиомеров 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина, энантиомеры 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина,энантиомеры производных 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (17) | US5478941A (ru) |
| EP (3) | EP0617028B1 (ru) |
| JP (3) | JP3267434B2 (ru) |
| KR (1) | KR100322415B1 (ru) |
| AT (2) | ATE193889T1 (ru) |
| AU (1) | AU678426B2 (ru) |
| CA (2) | CA2118859C (ru) |
| DE (2) | DE69433802T2 (ru) |
| DK (1) | DK0617028T3 (ru) |
| ES (2) | ES2147569T3 (ru) |
| FI (3) | FI105477B (ru) |
| GB (1) | GB9305282D0 (ru) |
| GR (1) | GR3034340T3 (ru) |
| HK (1) | HK1024232A1 (ru) |
| HU (1) | HU219230B (ru) |
| NO (2) | NO305908B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ260062A (ru) |
| PL (1) | PL178546B1 (ru) |
| PT (1) | PT617028E (ru) |
| RU (1) | RU2118320C1 (ru) |
| SG (1) | SG43683A1 (ru) |
| SI (2) | SI0617028T1 (ru) |
| TW (1) | TW237452B (ru) |
| ZA (1) | ZA941724B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2539591C2 (ru) * | 2009-04-22 | 2015-01-20 | Аксикин Фармасьютикалз, Инк. | Антагонисты арилсульфонамида ccr3 |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5831066A (en) | 1988-12-22 | 1998-11-03 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Regulation of bcl-2 gene expression |
| EP0885611A3 (en) * | 1992-09-24 | 1999-01-07 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating allergic disorders using optically pure (+) cetirizine |
| ATE170749T1 (de) * | 1992-09-24 | 1998-09-15 | Sepracor Inc | Verwendung von (-) cetirizin zur behandlung allergischer rhinitis und und asthma |
| GB9305282D0 (en) * | 1993-03-15 | 1993-05-05 | Ucb Sa | Enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)phenylmethyl)-4-(4-methylphenyl)sulphonyl)piperazine |
| ES2159622T3 (es) * | 1994-01-14 | 2001-10-16 | Azwell Inc | Derivado del diazacicloalcanoalquilsulfonamida. |
| CN1058638C (zh) * | 1995-06-27 | 2000-11-22 | 中国药品生物制品检定所 | 胞内分枝杆菌变态反应原提取方法 |
| AU7455798A (en) | 1997-06-04 | 1998-12-21 | Nippon Shoji Kaisha, Ltd. | Process for producing piperazinesulfonamide derivatives and salts thereof |
| US6384038B1 (en) | 1998-04-14 | 2002-05-07 | Sepracor Inc. | Methods and compositions using cetirizine in combination with leukotriene inhibitors or decongestants |
| IL124195A (en) * | 1998-04-23 | 2000-08-31 | Chemagis Ltd | Process for the preparation of esters of 2-¬4-¬4-chlorophenyl¾phenylmethyl¾-1-piperazinyl¬ethoxy¾acetic acid |
| US6432961B1 (en) | 1998-08-18 | 2002-08-13 | Ucb S.A. | Method for preventing the onset of asthma |
| EP1233954B1 (en) * | 1999-11-30 | 2004-10-20 | Egis Gyogyszergyar Rt. | A process for the preparation of 2- 4-(alpha-phenyl-p-chlorobenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy acetic acid and novel intermediates therefor |
| JP2002249487A (ja) | 2001-02-22 | 2002-09-06 | Sumitomo Chem Co Ltd | ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン誘導体、その光学活性な酸付加塩、それらの製造法、およびそれらを用いる光学活性な１−［（置換フェニル）フェニルメチル］ピペラジンの製造法。 |
| US7199241B1 (en) | 2001-05-29 | 2007-04-03 | Ucb, S.A. | Process for preparing (S) and (R)-2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide |
| US6977301B1 (en) | 2001-05-29 | 2005-12-20 | Ucb, S.A. | Process for preparing (S) and (R)—2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide |
| WO2004050647A2 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of dihydrochloride salts of cetirizine and processes for preparation thereof |
| WO2004084836A2 (en) * | 2003-03-20 | 2004-10-07 | Rinat Neuroscience Corp. | Methods for treating taxol-induced gut disorder |
| US7577727B2 (en) * | 2003-06-27 | 2009-08-18 | Newisys, Inc. | Dynamic multiple cluster system reconfiguration |
| KR100503443B1 (ko) | 2004-02-02 | 2005-07-22 | 한림제약(주) | 광학적으로 활성인 세티리진 또는 그의 염의 제조방법 |
| EA014248B1 (ru) * | 2005-03-03 | 2010-10-29 | Юсб Фархим Са | Пироглютаматы и их применение для разделения оптических изомеров промежуточных продуктов синтеза декстроцетиризина и левоцетиризина |
| HU227074B1 (en) * | 2005-12-08 | 2010-06-28 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | An optically active carbamic acid derivative, method for producing the same and use as a pharmaceutical intermediate |
| EP2121643B1 (en) * | 2007-03-12 | 2013-10-23 | Krka, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | New process for the preparation of levocetirizine and intermediates thereof |
| WO2008152650A1 (en) | 2007-06-15 | 2008-12-18 | Symed Labs Limited | Process for preparation of substantially optically pure levorotatory and dextrorotatory enantiomers of cetirizine using novel intermediates |
| US20090062305A1 (en) * | 2007-08-29 | 2009-03-05 | Protia, Llc | Deuterium-enriched cetirizine |
| US20090082364A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched levocedtirizine |
| KR101427100B1 (ko) | 2007-10-23 | 2014-08-08 | 주식회사 씨트리 | 광학활성을 갖는 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진의제조방법 |
| ES2361343T3 (es) | 2007-11-21 | 2011-06-16 | Synthon B.V. | Procedimiento para obtener n-(difenilmetil)piperazinas. |
| US7989623B2 (en) * | 2007-11-21 | 2011-08-02 | Synthon Bv | Process for making n-(diphenylmethyl)piperazines |
| KR100954755B1 (ko) * | 2007-12-17 | 2010-04-27 | 한미약품 주식회사 | (ｒ)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진의 제조방법 |
| KR20110022635A (ko) * | 2008-06-02 | 2011-03-07 | 시플라 리미티드 | 레보세티리진의 합성방법 및 이에 사용하기 위한 중간체 |
| KR100998067B1 (ko) | 2008-09-08 | 2010-12-03 | 주식회사 삼오제약 | 비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-2,3-디벤조일 타르타르산 신규 중간체 염 및 이를 이용한 광학 활성적으로 순수한 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진을 분리하는 분리방법 |
| US20100145049A1 (en) * | 2008-11-21 | 2010-06-10 | Jie Zhu | Process for making n-(diphenylmethyl)piperazines |
| CN101928223A (zh) * | 2009-06-26 | 2010-12-29 | 华东理工大学 | 一种(r)-(-)-4-氯二苯甲胺的拆分方法 |
| WO2012101475A1 (en) | 2011-01-27 | 2012-08-02 | Jubilant Life Sciences Limited | An improved process for the preparation of antihistaminic drugs via a novel carbamate intermediate |
| KR101418404B1 (ko) | 2012-01-06 | 2014-07-10 | 한미약품 주식회사 | 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정한 경구투여용 약학 제제 |
| US11224618B2 (en) | 2012-04-16 | 2022-01-18 | Zemtsov Enterprises, Llc | Formulations and methods for treatment of acne and inflammatory skin conditions |
| CN103613567A (zh) * | 2012-11-09 | 2014-03-05 | 焦作福瑞堂制药有限公司 | 盐酸氯环利嗪的合成工艺 |
| KR102226833B1 (ko) | 2013-06-28 | 2021-03-12 | 한미약품 주식회사 | 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성이 개선된 복합 과립 제형 |
| CN104045607B (zh) * | 2014-05-21 | 2016-04-13 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种盐酸西替利嗪的纯化方法 |
| CN111205247B (zh) * | 2020-04-22 | 2020-08-14 | 湖南九典宏阳制药有限公司 | 左旋西替利嗪的制备方法 |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2899436A (en) * | 1959-08-11 | chjch | ||
| BE540057A (ru) * | ||||
| BE523901A (ru) * | ||||
| US2709169A (en) * | 1955-05-24 | X c chs | ||
| CA568380A (en) * | 1959-01-06 | Morren Henri | Ethers of piperazine and method of their preparation | |
| GB752331A (en) * | 1948-09-30 | 1956-07-11 | Abbott Lab | Improvements in or relating to n, n-disubstituted piperazines and process of preparing the same |
| US2861072A (en) * | 1952-07-19 | 1958-11-18 | Abbott Lab | Preparation of piperazine derivatives |
| US2709167A (en) * | 1952-09-10 | 1955-05-24 | Geigy Ag J R | Chromium-containing monoazo dyestuffs |
| US2897436A (en) * | 1954-09-29 | 1959-07-28 | Amchem Prod | Indicating and control apparatus for electrolyte concentration and the like |
| US3406174A (en) * | 1964-10-23 | 1968-10-15 | Sandoz Ag | Benzylsulfamides |
| NO155805C (no) * | 1981-02-06 | 1987-06-10 | Ucb Sa | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter. |
| US4749700A (en) * | 1984-10-23 | 1988-06-07 | Nastech Pharmaceutical Co, Inc. | Novel methods of administering antihistamines, antinausea and antiemetic pharmaceutical agents and novel dosage forms containing same |
| DE3640247A1 (de) * | 1986-11-25 | 1988-05-26 | Basf Ag | Fungizide cyclohexylamine |
| US4975426A (en) * | 1987-06-08 | 1990-12-04 | Analgesic Associates | Cough/cold mixtures comprising non-sedating antihistamine drugs |
| US5234957A (en) * | 1991-02-27 | 1993-08-10 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
| JP2559463B2 (ja) * | 1988-06-01 | 1996-12-04 | ダイセル化学工業株式会社 | 不斉中心に２個の芳香族基を有する化合物の光学分割方法 |
| JPH0239947A (ja) * | 1988-07-29 | 1990-02-08 | Seikosha Co Ltd | 印字ヘッド |
| GB8827391D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | Ucb Sa | Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride |
| US4882432A (en) * | 1989-01-09 | 1989-11-21 | American Home Products Corporation | Polycyclic-carbamic acid piperazinoalkyl esters and amides |
| US5087627A (en) * | 1989-03-15 | 1992-02-11 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for treatment of disorders of the cerebro-neural transmission system |
| EP0475251B1 (en) * | 1990-09-10 | 1997-03-26 | Mitsubishi Denki Kabushiki Kaisha | Coding apparatus for digital image data |
| ATE170749T1 (de) | 1992-09-24 | 1998-09-15 | Sepracor Inc | Verwendung von (-) cetirizin zur behandlung allergischer rhinitis und und asthma |
| EP0885611A3 (en) | 1992-09-24 | 1999-01-07 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating allergic disorders using optically pure (+) cetirizine |
| GB9305282D0 (en) * | 1993-03-15 | 1993-05-05 | Ucb Sa | Enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)phenylmethyl)-4-(4-methylphenyl)sulphonyl)piperazine |
-
1993
- 1993-03-15 GB GB939305282A patent/GB9305282D0/en active Pending
-
1994
- 1994-03-08 TW TW083102003A patent/TW237452B/zh active
- 1994-03-08 US US08/207,096 patent/US5478941A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-09 DE DE69433802T patent/DE69433802T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-09 AT AT94870043T patent/ATE193889T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-09 AT AT99109564T patent/ATE267185T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-09 SI SI9430329T patent/SI0617028T1/xx unknown
- 1994-03-09 EP EP94870043A patent/EP0617028B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-09 ES ES94870043T patent/ES2147569T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-09 EP EP04002438A patent/EP1413307A1/fr not_active Withdrawn
- 1994-03-09 DE DE69424893T patent/DE69424893T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-09 PT PT94870043T patent/PT617028E/pt unknown
- 1994-03-09 ES ES99109564T patent/ES2221262T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-09 DK DK94870043T patent/DK0617028T3/da active
- 1994-03-09 SG SG1995002010A patent/SG43683A1/en unknown
- 1994-03-09 SI SI9430468T patent/SI0955295T1/xx unknown
- 1994-03-09 EP EP99109564A patent/EP0955295B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-10 FI FI941134A patent/FI105477B/fi active
- 1994-03-10 NZ NZ260062A patent/NZ260062A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-03-11 NO NO940881A patent/NO305908B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-03-11 PL PL94302565A patent/PL178546B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-03-11 AU AU57771/94A patent/AU678426B2/en not_active Ceased
- 1994-03-11 ZA ZA941724A patent/ZA941724B/xx unknown
- 1994-03-11 CA CA002118859A patent/CA2118859C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-11 HU HU9400727A patent/HU219230B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-03-11 CA CA002443216A patent/CA2443216C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-14 RU RU94008618A patent/RU2118320C1/ru active
- 1994-03-14 JP JP04254794A patent/JP3267434B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-14 KR KR1019940005172A patent/KR100322415B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-05 US US08/460,844 patent/US5703082A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-10-09 US US08/947,859 patent/US5792770A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-01-26 NO NO990351A patent/NO306616B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-07-19 US US09/356,865 patent/US6436942B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-16 FI FI991729A patent/FI105914B/fi active
- 1999-08-16 FI FI991730A patent/FI105915B/fi active
-
2000
- 2000-05-02 HK HK00102635A patent/HK1024232A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-06 GR GR20000402028T patent/GR3034340T3/el not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-11-22 JP JP2001356849A patent/JP3880842B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-05-10 US US10/141,933 patent/US20030105112A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-06 US US10/162,576 patent/US20030105113A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-03-12 US US10/385,522 patent/US20030204089A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-07 US US10/679,376 patent/US20040072845A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-02 US US10/724,640 patent/US20040122021A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-02 US US10/724,611 patent/US20040122023A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-04-15 US US11/106,528 patent/US20050182069A1/en not_active Abandoned
- 2005-04-15 US US11/106,456 patent/US20050182070A1/en not_active Abandoned
- 2005-04-15 US US11/106,613 patent/US20050176732A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-06-16 US US11/453,986 patent/US20060229320A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-16 US US11/453,987 patent/US20060229319A1/en not_active Abandoned
- 2006-07-17 US US11/487,331 patent/US20060252934A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-29 JP JP2006266195A patent/JP2006342190A/ja not_active Abandoned
-
2007
- 2007-01-11 US US11/652,092 patent/US20070142400A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2539591C2 (ru) * | 2009-04-22 | 2015-01-20 | Аксикин Фармасьютикалз, Инк. | Антагонисты арилсульфонамида ccr3 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2118320C1 (ru) | Энантиомеры 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]-4-[(4-метилфенил)сульфонил]пиперазина, способ их получения, способ получения энантиомеров 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина, энантиомеры 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина,энантиомеры производных 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина | |
| US5859246A (en) | 1-phenyl-4-benzylpiperazines: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| JPH0625217A (ja) | 新規１，４−二置換ピペラジン | |
| US4139621A (en) | N-(4-substituted-3,5-dichloro-phenyl)-piperazines | |
| CA1215979A (en) | Method for the preparation of 1-phenylalkyl-4 (mercapto and carbamylthio) alkylpiperazines and homopiperazines | |
| US5109013A (en) | 2-(2-substituted aminoethyl)-1,4-dialkyl-3,4-dihydro-1H-1,3,5]triazepino[3,2-a]benzimidazol-5(2H)-ones as muscle relaxants | |
| HU224070B1 (hu) | Eljárás 1-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin enantiomerek előállítására, ezek új képviselői, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| JPS58208270A (ja) | α−環状アミノフエニル酢酸エステル類並びにその酸付加塩類及び第４級アンモニウム塩類 | |
| US4722926A (en) | Substituted phenylalkyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)alkyl thiols and thiocarbamates useful for the treatment of immunological, inflammatory, and allergic disorders | |
| PL178784B1 (pl) | Nowe enancjomery 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-[(4-metylofenylo)sulfonylo] piperazyny i sposźb ich wytwarzania |