JPH0625217A - 新規１，４−二置換ピペラジン - Google Patents

新規１，４−二置換ピペラジン

Info

Publication number
JPH0625217A
JPH0625217A JP3361024A JP36102491A JPH0625217A JP H0625217 A JPH0625217 A JP H0625217A JP 3361024 A JP3361024 A JP 3361024A JP 36102491 A JP36102491 A JP 36102491A JP H0625217 A JPH0625217 A JP H0625217A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
piperazine
benzodioxan
yield
indan
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP3361024A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0735377B2 (ja
Inventor
Jean-Louis Peglion
− ルイ プグリオン ジャン
Mark Millan
ミラン マーク
Jean-Michel Rivet
− ミシェル リベ ジャン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ADIR SARL
Original Assignee
ADIR SARL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ADIR SARL filed Critical ADIR SARL
Publication of JPH0625217A publication Critical patent/JPH0625217A/ja
Publication of JPH0735377B2 publication Critical patent/JPH0735377B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 中枢神経系障害および神経内分泌障害の処置
に使用できる治療薬としての１，４−二置換ピペラジン
類を提供する。 【構成】 一般式Ｉを有しラセミ形および光学活性形に
ある１，４−二置換ピペラジンならびにそれと適当な酸
との生理学上許容しうる塩，および活性成分として当該
１，４−二置換ピペラジンもしくはその生理学上許容し
うる塩を含有する医薬組成物。 〔式中、Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３は水素またはハロゲン原子，
Ｃ１−５アルキル基，ＯＨ，Ｃ１−５アルコキシ基，Ｃ
Ｆ３，ＮＯ２，ＮＨ２等を表わし，あるいは互に隣接位
置にある二つが−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ｑ＝１，
２）を表わし；Ｒ１はＣ１−５アルキル基を表わし； は−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨ２）−または−ＣＨ＝ＣＨ−
を表わし；−Ａ−Ｂ−は−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ｒ＝
２，３），−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ２−ＣＨ２−等を表
わし；ｍ，ｎは０，１，２，３を表わすが但しｍ＋ｎ≧
１であり；Ｐは０から６までの整数である。〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は新規１，４−二置換ピペラジン、
その製造法、およびこれら化合物を含有する医薬品組成
物に関する。
【０００２】更に詳しく言えば、本発明は一般式Ｉ：
【化４】 式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は同じことも異なることも
あり、そして各々は水素またはハロゲン原子、１から５
炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基、ヒドロキ
シ基、各々１から５炭素原子を含む直鎖または分枝鎖ア
ルコキシまたはアルキルチオ基、トリフルオロメチル
基、ニトロ基、アミノ基またはアセトアミド基を表わ
し、あるいはこれらのうち互に隣接位置にある二つはメ
チレンジオキシ基かエチレンジオキシ基を形成し、Ｒ１
は水素原子または１から５炭素原子を含む直鎖または分
枝鎖アルキル基を表わし、 し、ｍおよびｎの各々は０、１、２または３を表わす
が、ただしｍ＋ｎ≧１であることを条件とし、ｐは０ま
たは１から６の整数を表わし、−Ａ−Ｂ−は式：
【化５】 を表わす、を有する１，４−二置換ピペラジンに関す
る。
【０００３】一般式Ｉのある化合物は無対称炭素原子を
含み、従って光学異性体に分けることができ、これらも
また本発明に包含される。
【０００４】この分野における先行技術の例として、特
に第１３８，２８０号；第１８５，４２９号；第１８
９，６１２号；第３０７，０６１号および第３７６，６
０７号として発行された欧州特許願明細書があげられ
る。
【０００５】これら特許願のうち本発明に係る５−ＨＴ
１Ａ拮抗体型の薬理活性を有する化合物を記載している
もの、あるいは示唆しているものは皆無であり、上記先
行技術の化合物はこのような薬理活性を有しない。
【０００６】本発明は一般式Ｉの化合物の製造法にも関
するもので、本法の特徴とするところは、一般式ＩＩ：
【化６】 式中、基−Ａ−Ｂ−は上で定義した意味をもつ、を有す
るＮ−一置換ピペラジンを一般式ＩＩＩ：
【化７】 式中、 ち、Ｘはハロゲン原子、またはメシルオキシかトシルオ
キシ基を表わす、を有する化合物と縮合させる点にあ
る。
【０００７】この縮合は適当な溶媒、例えばメチルエチ
ルケトン、メチルイソブチルケトン、トルエンまたはジ
メチルホルムアミド中で、反応中に生成する酸の受容体
の存在下、２０から１５０℃の温度で行なうのが特に適
当である。この受容体としては、アルカリ金属炭酸塩、
例えば炭酸ナトリウム、あるいは第三級アミン、例えば
トリエチルアミンが使われる。
【０００８】更にまた、ｐが０以外の一般式Ｉの化合
物、即ちより正確には一般式Ｉ′：
【化８】 式中、 た意味をもち、ｐ′は１から６の整数を表わす、に相当
する化合物は、上記方法の一変法に従ってつくられ、こ
の変法の特徴とするところは次の通りである。
【０００９】上で定義した一般式ＩＩのＮ−一置換ピペ
ラジンを一般式ＩＶ：
【化９】 式中、 もつ、を有する化合物と縮合させ、そして
【００１０】得られた一般式Ｖ：
【化１０】 式中、 定義された意味をもつ、を有するアミドを還元する。
【００１１】化合物ＩＩとＩＶとの縮合は適当な溶媒、
例えば塩化メチレン中、カルボニルジイミダゾールの存
在下で行なうのが特に適当である。
【００１２】アミドＶはリチウムアルミニウムの複合水
素化物を用いて、例えばエーテルまたはテトラヒドロフ
ランのような適当な溶媒中で還元するのが有利である。
【００１３】後者の化合物Ｉ′の製造法も同様に本発明
に包含される。
【００１４】更にまた、一般式Ｖのアミドは新規中間体
であり、それ自体本発明の一部をなす。
【００１５】式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの出発原料は、
後述する例の中で詳しく述べるように、公知の化合物あ
るいは公知の方法に従って公知の化合物からつくられる
生成物のいずれかである。
【００１６】一般式Ｉの化合物は生理学上許容される酸
と塩を生成する。これら塩も同様に本発明に包含され
る。
【００１７】本発明に係る化合物は貴重な薬理性および
治療特性を有する。事実、薬理試験によると、本発明化
合物は容器内および生体内において中枢神経系のレベル
で神経伝達物質に対し拮抗体活性を有し、５−ＨＴ１Ａ
の非常に強力、かつ非常に選択的なリガンドのように行
動することが示されたが、これについては後に例示され
る薬理学的研究により実証される通りである。
【００１８】この活性のため本発明化合物は中枢神経系
の障害、とりわけ不安、痛み、うつ病、精神病、精神分
裂病、片頭痛、知覚障害、ストレスおよび食欲不振の治
療に、また神経内分泌障害、例えば糖尿病の治療に使用
できる。
【００１９】本発明はまた活性成分としての一般式Ｉの
化合物またはその生理学上許容しうる塩を、適当な製薬
賦形剤、例えばグルコース、乳糖、タルク、エチルセル
ロース、ステアリン酸マグネシウムあるいはカカオ脂と
の混合物として、あるいは一緒に合わせて含有する医薬
品組成物に関する。
【００２０】このようにして得られる医薬品組成物は一
般に単位剤形の形にあり、０．１から１００ｍｇの活性
成分を含む。これらは例えば錠剤、糖衣錠、軟質ゼラチ
ンカプセル、坐薬、または注射液あるいは飲用溶液の形
をとることができ、１日当り１回から３回活性成分０．
１から１００ｍｇの用量で必要に応じ経口、直腸、また
は非経口的に投与できる。
【００２１】
【実施例】以下の例は本発明を例示するものである。融
点は任意に顕微鏡下でＫｏｆｌｅｒホットプレート
（Ｋ）を用いて測定した（Ｍ．Ｋ）。
【００２２】例 １ （Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１
−〔（ベンゾシクロブタン−１−イル）メチル〕−ピペ
ラジン：
【化１１】 ヨウ化（ベンゾシクロブタン−１−イル）−メチル４ｇ
（１６．４×１０−３モル）、Ｎ−（ベンゾジオキサン
−５−イル）ピペラジン３．６１ｇ（１６．４×１０
−３モル）、Ｎａ２ＣＯ３６．９５ｇ（６５．５×１０
−３モル）およびメチルイソブチルケトン１００ｍｌを
混合し、全体をかきませながら還流下に２４時間加熱し
た。回転蒸発器を用いて反応混合物を濃縮し、濃縮物を
ＣＨ２Ｃｌ２にとった。水洗後、有機相を１規定塩酸溶
液で抽出した。水相をアルカリ性にしてからＣＨ２Ｃｌ
２で抽出した。乾燥し、濃縮して４．４ｇの油状物を
得、これをエーテルで結晶化させた。得られた固体を１
５ｍｌのイソプロピルエーテルから再結晶し、１．６ｇ
の（Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−
１−〔（ベンゾシクロブタン−１−イル）−メチル〕−
ピペラジン、融点（Ｍ．Ｋ）：９１〜９５℃、収率：２
９％を得、これを薄層クロマトグラフィー（溶媒：塩化
メチレン−メタノール、９０−１０）にかけた。
【００２３】−ＮＭＲ（溶媒：ＣＤＣｌ３）：４Ｈ
（ｍ）７．３−７．０ｐｐｍ；１Ｈ（ｔ）６．８ｐｐ
ｍ；２Ｈ（ｍ）６．６ｐｐｍ；４Ｈ（ｍ）４．３ｐｐ
ｍ；１Ｈ（ｍ）３．７ｐｐｍ；１Ｈ（ｄｄ）３．４ｐｐ
ｍ；４Ｈ（ｍ）３．１０ｐｐｍ；２Ｈ（ｍ）２．８５ｐ
ｐｍ；４Ｈ（ｍ）２．７ｐｐｍ；１Ｈ（ｄｄ）２．６５
ｐｐｍ。
【００２４】出発原料として用いたＮ−（ベンゾジオキ
サン−５−イル）−ピペラジンは、Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．
（１９５３）、３２７７に記載の１−ニトロ−２，３−
ジヒドロキシベンゼンからＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１
９８８）３１、１９３４に記載の方法に従って調製し
た。
【００２５】同じやり方で例２から例５の化合物を調製
した。例２から例５ ２）（Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキサン−５−イル）
−１−〔２、（ベンゾシクロブタン−１−イル）−エチ
ル〕−ピペラジンおよびその二塩酸塩、融点（Ｍ．
Ｋ）：２１５〜２２６℃（１９２℃から昇華を伴う）
（収率：５６％）。このものは２−（ベンゾシクロブタ
ン−１−イル）−エチルブロミド（対応するアルコール
から１９８９年１１月７日出願のフランス特許願第８
９．１４５７１号明細書記載のようにしてつくった）お
よびＮ−（ベンゾジオキサン−５−イル）−ピペラジン
からＮａ２ＣＯ３存在下、メチルイソブチルケトン中還
流下に８時間加熱することにより得た。
【００２６】３）（Ｒ，Ｓ）−４−〔ベンゾ（１，５）
ジオキセピン−６−イル〕−１−〔２−（ベンゾシクロ
ブタン−１−イル）−エチル〕−ピペラジンおよびその
塩酸塩、融点（Ｍ．Ｋ）：１７０〜２１０℃（昇華を伴
なう）、収率：５１％。２−（ベンゾシクロブタン−１
−イル）−エチルブロミドおよびＮ−（ベンゾ（１，
５）ジオキセピン−６−イル）−ピペラジン（Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８８）３１、１９３４に記載）か
ら得た。
【００２７】４）（Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾフラン−７
−イル）−１−〔２−（ベンゾシクロブタン−１−イ
ル）エチル〕−ピペラジンおよびその塩酸塩、融点
（Ｍ．Ｋ）：１９２〜１９５℃（イソプロパノール）
（収率：４７％）。このものは２−（ベンゾシクロブタ
ン−１−イル）−エチルブロミドとＮ−（ベンゾフラン
−７−イル）ピペラジンから得られ、そして後者の化合
物はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８８）３１、１９３
４に記載の方法に従い、ジ−（２−クロロエチル）−ア
ミン塩酸塩および７−アミノベンゾフランから収率４９
％で得られた。７−アミノベンゾフラン自身は７−ニト
ロベンゾフランの還元により得た。
【００２８】７−ニトロベンゾフランは２−エトキシカ
ルボニル−７−ニトロベンゾフランから得られ、後者は
２−ヒドロキシベンズアルデヒドのニトロ化により生ず
る２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒドから得
た。
【００２９】５）（Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキサン
−５−イル）−１−〔２−（３−クロロベンゾシクロブ
タン−１−イル）−エチル〕−ピペラジンおよびその塩
酸塩、融点（Ｍ．Ｋ）：２０７〜２１１℃（シアン化メ
チル）。このものは２−（３−クロロベンゾシクロブタ
ン−１−イル）−エチルブロミド（油状物、沸点／０．
１ｍｍＨｇ：８０℃）およびＮ−（ベンゾジオキサン−
５−イル）−ピペラジンから得た（収率：５４％）。
【００３０】２−（３−クロロベンゾシクロブタン−１
−イル）−エチルブロミドは（３−クロロベンゾシクロ
ブタン−１−イル）−カルボン酸から得られ、前記カル
ボン酸は、これをＬｉＡｌＨ４で処理し、次にトシルク
ロリドで処理すると、（３−クロロベンゾシクロブタン
−１−イル）−メチルトシレート、融点（Ｋ）：６０〜
６２℃（収率：８４％）を生じ、後者をジメチルスルホ
キシド中シアン化ナトリウムで処理し、次に水性エタノ
ール溶液中水酸化カリウムで処理し、そして最後に還元
して（３−クロロベンゾシクロブタン−１−イル）−メ
チルカルボン酸、融点（Ｋ）：９４〜９６℃をつくっ
た。次に後者の化合物をＬｉＡｌＨ４で処理し、次にベ
ンゼン中ＰＢｒ３で処理すると望む臭化物が４１％の収
率で得られた。
【００３１】例６ （Ｒ，Ｓ）−４−〔ベンゾ（１，５−ジオキセピン−６
−イル〕−１−〔（ベンゾシクロブタン−１−イル）−
メチル〕−ピペラジン：
【化１２】 （ベンゾシクロブタン−１−イル）−メチルトシレート
４ｇ（１３．８×１０−３モル）、Ｎ−（ベンゾ（１，
５）ジオキセピン−６−イル）−ピペラジン３．３ｇ
（１３．８×１０−３モル）、トリエチルアミン３．９
ｍｌ（２７．６×１０−３モル）およびトルエン５０ｍ
ｌを混合し、全体を２４時間還流加熱した。回転蒸発器
を用いて反応混合物を濃縮し、濃縮物をＨ２ＯおよびＣ
Ｈ２Ｃｌ２にとった。有機相を１規定塩酸溶液で抽出し
た。水相をアルカリ性とし、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出し
た。乾燥すると２．１ｇの固体が得られ、これをエタノ
ール２０ｍｌに溶かした。このエタノール溶液へエーテ
ル中ＨＣｌの３．５Ｎ溶液１．７ｍｌを加え、全体を冷
蔵庫に４８時間置いた。生じた沈殿を濾過し、乾燥して
２ｇの（Ｒ，Ｓ）−４−〔ベンゾ（１，５）ジオキセピ
ン−６−イル）−１−〔（ベンゾシクロブタン−１−イ
ル）−メチル〕−ピペラジン塩酸塩、融点（Ｍ．Ｋ）：
２４８〜２５２℃（１９０℃から昇華）、収率：３７％
を得、これを薄層クロマトグラフィー（溶媒：塩化メチ
レン−メタノール、９５−５）にかけた。
【００３２】例７から例１０の化合物を同じ方法で調製
した。
【００３３】例７から例１０ ７）４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１−（イン
ダン−２−イル）−ピペラジン、融点（Ｍ．Ｋ）：１６
８〜１７１℃。このものはインダン−２−イルトシレー
ト〔Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．（１９６２）、５１
頁参照〕およびＮ−（ベンゾジオキサン−５−イル）−
ピペラジン（収率：１１％）から得られた。
【００３４】８）（Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキサン
−５−イル）−１−〔４−（ベンゾシクロブタン−１−
イル）−ブチル〕−ピペラジンおよびそのフマル酸塩、
融点（Ｍ．Ｋ）：１８０〜１８３℃（エタノール）。こ
のものは４−（ベンゾシクロブタン−１−イル）−ブチ
ルメシレート（油状物）およびＮ−（ベンゾジオキサン
−５−イル）−ピペラジン二塩酸塩から得た（収率：４
４％）。
【００３５】４−（ベンゾシクロブタン−１−イル）−
ブチルメシレートは、４−（ベンゾシクロブタン−１−
イル）ブタノール（油状物）を、塩化メチレン中トリエ
チルアミン存在下にＣＨ３ＳＯ２Ｃｌで処理することに
より収率９６％で調製された。
【００３６】９）４−〔ベンゾ（１，５）ジオキセピン
−６−イル〕−１−（インダン−２−イル）ピペラジ
ン、融点（Ｍ．Ｋ）：１３８〜１４０℃。これはインダ
ン−２−イルトシレートおよびＮ−〔ベンゾ（１，５）
ジオキセピン−６−イル〕−ピペラジン〔Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．（１９８８）、１９３５頁参照〕から得られ
た（収率：２０％）。
【００３７】１０）４−（クマリン−８−イル）−１−
（インダン−２−イル）−ピペラジン、融点（Ｍ．
Ｋ）：１６２〜１６３℃（アセトニトリル）。これはイ
ンダン−２−イルトシレートおよびＮ−（クマリン−８
−イル）−ピペラジン、融点（Ｋ）：＞２６０℃（昇
華）から得られた。収率：２８％。
【００３８】Ｎ−（クマリン−８−イル）−ピペラジン
は、８−アミノクマリンを過剰のビス（２−クロロエチ
ル）アミン塩酸塩と、炭酸カリウムの存在下、次にヨウ
化カリウムの存在下で反応させることによりつくった。
この反応はクロロベンゼン中還流下で行なった。
【００３９】８−アミノクマリンは対応するニトロ化誘
導体からＡｒｃｈｉｖ．ｄｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、
（１９６３）、２９６（６）、３６５〜３６９に従って
得た。このニトロ化誘導体自身はｏ−ヒドロキシベンズ
アルデヒドからＦｏｒｔ．Ｈａｓｅ Ｐａｐｅｒｓ（１
９７５）、６（２）、１０９〜１１８に従いつくった。
【００４０】例１１ （Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１
−〔（３−クロロベンゾシクロブタン−１−イル）−メ
チル〕−ピペラジン
【化１３】
【００４１】イ）第一段階 単一バッチで窒素雰囲気下に０．１モルのＮ，Ｎ−カル
ボニルジイミダゾールを塩化メチレン１００ｍｌ中０．
１モルの（３−クロロベンゾシクロブタン−１−イル）
−カルボン酸へ加え、両者を２時間接触させておいた。
次に塩化メチレン５０ｍｌに溶かしたＮ−（ベンゾジオ
キサン−５−イル）−ピペラジン０．１モルを迅速に滴
下した。これら両者をかきまぜながら一晩接触させた。
次に蒸発させ、残留物をエーテルにとり、有機相を１規
定塩酸溶液で抽出し、次に水相を低温でアルカリ性とし
た。
【００４２】蒸発させそして残留油状物のクロマトグラ
フィー（溶媒：塩化メチレン−酢酸エチル、９０−１
０）を行ない、（Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキサン−
５−イル）−１−〔（３−クロロベンゾシクロブタン−
１−イル）−カルボニル〕−ピペラジン、融点（Ｋ）：
１８２〜１８４℃、収率：４０％を得た。
【００４３】ＮＭＲ（溶媒：ＣＤＣｌ３）：３Ｈ，７．
２５と７．０５ｐｐｍ（ｍ）；１Ｈ，６．８ｐｐｍ
（ｔ）；２Ｈ，６．７から６．５ｐｐｍ（ｄ）；１Ｈ，
４．５ｐｐｍ（ｍ）；４Ｈ，４．２５から４ｐｐｍ
（ｍ）；４Ｈ，３．８５ｐｐｍ；２Ｈ，３．６５と３．
４５ｐｐｍ（ｄｄ）；４Ｈ，３．０５ｐｐｍ（ｔ＋
ｔ）。
【００４４】出発原料として用いる（３−クロロベンゾ
シクロブタン−１−イル）−カルボン酸は本出願者によ
り出願された欧州特許願第９０４０３１４５．７号明細
書に記載のように、３−クロロ−１−シアノベンゾシク
ロブタン（欧州特許第１１９，１０７号明細書記載）か
らつくった。
【００４５】ロ）第二段階 テトラヒドロフラン１００ｍｌ中、上記のようにしてつ
くられた（Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキサン−５−イ
ル）−１−〔（３−クロロベンゾシクロブタン−１−イ
ル）−カルボニル〕−ピペラジン０．１モルを、窒素雰
囲気下に、テトラヒドロフラン５０ｍｌ中水素化アルミ
ニウムリチウム０．１モルの懸濁液へ滴加した。混合物
をかきませながら室温に一晩放置した。氷浴中でＨ
２Ｏ：２．６ｍｌ、２０％ＮａＯＨ：２，１ｍｌおよび
Ｈ２Ｏ：９．５ｍｌにより分解を行なった。
【００４６】沈殿を濾過し、濾液を蒸発させた。残留油
状物を、溶離剤として系ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ（９
５−５）を用いて細かいシリカ上でクロマトグラフィー
を行ない、（Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキサン−５−
イル）−１−〔（３−クロロベンゾシクロブタン−１−
イル）−メチル〕−ピペラジンを７２％の収率で得た。
【００４７】ＮＭＲ（溶媒：ＣＤＣｌ３）：３Ｈ，７．
２から６．９５ｐｐｍ（ｍ）；１Ｈ，６．８ｐｐｍ
（ｔ）；２Ｈ，６．５５ｐｐｍ（ｍ）；４Ｈ，４．２５
ｐｐｍ（ｍ）；１Ｈ，３．７ｐｐｍ（ｍ）；２Ｈ，３．
５から３．２５ｐｐｍ（ｍ）；４Ｈ，３．１ｐｐｍ
（ｍ）；６Ｈ，３から２．７ｐｐｍ（ｍ）。
【００４８】このようにして得られた塩基０．０５モル
のエーテル２０ｍｌ中の溶液を規定塩酸１０ｍｌと１５
分かきまぜた。次に混合物を濾過し、エーテルですす
ぎ、（Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキサン−５−イル）
−１−〔（３−クロロベンゾシクロブタン−１−イル）
−メチル〕−ピペラジン塩酸塩、融点（Ｋ）：＞２６０
℃（昇華を伴う）、を水から再結晶した。（収率；３０
％）。
【００４９】例１２から２９ 例１１記載の手順に従い、下記の例の化合物をつくっ
た。 １２）（Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキサン−５−イ
ル）−１−〔（３−フルオロベンゾシクロブタン−１−
イル）−メチル〕−ピペラジンおよびその塩酸塩、融点
（Ｋ）：２５４〜２５６℃（昇華を伴う）。このものは
（Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１
−〔（３−フルオロベンゾシクロブタン−１−イル）−
カルボニル〕−ピペラジンの還元により得られ（収率：
４８％）、後者の化合物自身は（３−フルオロベンゾシ
クロブタン−１−イル）−カルボン酸〔このものはＴｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９７４）、３０、１０５３に記
載の方法に従い３−フルオロベンズアルデヒドからつく
った〕およびＮ−（ベンゾジオキサン−５−イル）−ピ
ペラジンから４０％の収率でつくった。
【００５０】１３）（Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキサ
ン−５−イル）−１ー〔３−（ベンゾシクロブタン−１
−イル）−プロピル〕−ピペラジンおよびその塩酸塩、
融点（Ｋ）：２０６〜２０８℃。これは４−（ベンゾジ
オキサン−５−イル）−１−〔３−ベンゾシクロブタン
−１−イル）−プロピオニル〕−ピペラジンの還元によ
り得られ（収率：６５％）、後者の化合物自身は３−
（ベンゾシクロブタン−１ーイル）プロピオン酸（本出
願者により出願された欧州特許願第９０４０３１４５．
７号明細書に記載）およびＮ−（ベンゾジオキサン−５
−イル）−ピペラジンから３７％の収率でつくった。
【００５１】１４） ４−（ベンゾジオキサン−５−イ
ル）−１−〔（インダン−２−イル）−メチル〕−ピペ
ラジンおよびその塩酸塩、融点（Ｋ）：２３２〜２３４
℃。これは４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１−
〔（インダン−２−イル）−カルボニル〕−ピペラジ
ン、融点（Ｋ）：１６０〜１６２℃の還元により得られ
（収率：４３％）、後者の化合物自身は（インダン−２
−イル）−カルボン酸〔Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．（１９７
５），９７，ｖｏ１．２，３４７〜３５３に記載〕およ
びＮ−（ベンゾジオキサン−５−イル）−ピペラジンか
ら収率３７％で得た。
【００５２】１５） （Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキ
サン−５−イル）−１−〔（インダン−１−イル）−メ
チル〕−ピペラジン、融点（Ｍ．Ｋ）：８７〜９０℃。
これは４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１−
〔（インダン−１−イル）−カルボニル〕−ピペラジン
の還元により得られ（収率：７０％）、後者の化合物自
身は（インダン−１−イル）−カルボン酸〔Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ（１９８７），８４５に記載〕およびＮ−（ベ
ンゾジオキサン−５−イル）−ピペラジンから収率４１
％でつくった。
【００５３】１６） （Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキ
サン−５−イル）−１−〔２−（５−メトキシベンゾシ
クロブタン−１−イル）−エチル〕−ピペラジン（油状
生成物）およびその塩酸塩、融点（Ｋ）：１９２〜１９
４℃。これは４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１
−〔２−（５−メトキシベンゾシクロブタン−１−イ
ル）−アセチル〕−ピペラジン（油状生成物）の還元に
より得られ（収率：６２％）、後者の化合物自身は２−
（５−メトキシベンゾシクロブタン−１−イル）−酢酸
およびＮ−（ベンゾジオキサン−５−イル）−ピペラジ
ンから収率７２％でつくった。
【００５４】２−（５−メトキシベンゾシクロブタン−
１ーイル）−酢酸は、Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．（１９７５），
３４７に記載の方法に従って、対応するニトリルから収
率５４％でつくられ、後者のニトリルは対応するトシレ
ートから収率９７％で得られ、このトシレート自身はピ
リジン媒質中で対応するアルコールおよびパラートルエ
ンスルホニルクロリドから収率７６％でつくった。
【００５５】１７） （Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキ
サン−５−イル）−１−〔２−（４，５−ジメトキシベ
ンゾシクロブタン−１−イル）−エチル〕−ピペラジン
（油状物）およびその塩酸塩、融点（Ｋ）：２３２〜２
３４℃。これは４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−
１−〔２−（４，５−ジメトキシベンゾシクロブタン−
１−イル）−アセチル〕−ピペラジン（油状物）の還元
により得られ（収率：５９％）、後者の化合物自身は２
−（４，５−ジメトキシベンゾシクロブタン−１−イ
ル）−酢酸およびＮ−（ベンゾジオキサン−５−イル）
−ピペラジンから収率５１．５％でつくった
【００５６】２−（４，５−ジメトキシベンゾシクロブ
タン−１−イル）−酢酸、融点（Ｋ）：１３６〜１３９
℃、はＪ．Ａ．Ｃ．Ｓ．（１９７５），３４７に記載の
方法に従い対応するニトリル、融点（Ｋ）：１１０〜１
１２℃から収率９６％で得た。
【００５７】１８） ４−（ベンゾジオキサン−５−イ
ル）−１−〔２−（１−インデン−１−イル）−エチ
ル〕−ピペラジンおよびその塩酸塩、融点（Ｋ）：２５
４〜２５６℃。これは４−（ベンゾジオキサン−５−イ
ル）−１−〔２−（１−インデン−１−イル）−アセチ
ル〕−ピペラジンの還元により得られ、後者は２−（１
−インデン−１−イル）−酢酸〔融点（Ｋ）：９２〜９
４℃〕およびＮ−（ベンゾジオキサン−５−イル）ピペ
ラジンから６６％の収率でつくられた。
【００５８】２−（１−インデン−１−イル）−酢酸は
Ｈ．ＡｈｍｅｄおよびＮ．Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．
Ｓ．（１９６０），４１１５〜４１２０の方法に従い、
エチル ２−（インダン−１−イリデン）−アセテート
から収率９０％でつくられ、そしてこのアセテート自身
はトルエン中でインダン−１−オンと（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ
＝ＣＨ−ＣＯＯＣ２Ｈ５から収率４８％でつくった。
【００５９】１９） （Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキ
サン−５−イル）−１−〔２−（５，６−ジメトキシイ
ンダン−１−イル）−エチル〕−ピペラジンおよびその
塩酸塩、融点（Ｋ）：２２５〜２２６℃（メタノー
ル）。このものは４−（ベンゾジオキサン−５−イル）
−１−〔２−（５，６−ジメトキシインダン−１−イ
ル）−アセチル〕−ピペラジンの還元により得られ（収
率：２５％）、後者の化合物自身は２−（５，６−ジメ
トキシインダン−１−イル）−酢酸、融点（Ｋ）：１５
１〜１５３℃、およびＮ−（ベンゾジオキサン−５−イ
ル）−ピペラジンから収率９８％でつくった。
【００６０】２−（５，６−ジメトキシインダン−１−
イル）−酢酸は対応するエチルエステル（油状物）から
７９％の収率でつくられ、前記エステルはエチル ２−
（５，６−ジメトキシインダン−１−イリデン）−アセ
テートから収率９７％で得られ、後者の化合物自身は
５，６−ジメトキシインダン−１−オンと（Ｃ６Ｈ５）
３Ｐ＝ＣＨ−ＣＯＯＣ２Ｈ５からトルエン中で収率２５
％でつくられた。
【００６１】２０） ４−（ベンゾジオキサン−５−イ
ル）−１−〔２−（インダン−２−イル）−エチル〕−
ピペラジン、融点（Ｍ．Ｋ）：１２１〜１２３℃。この
ものは４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１−〔２
−（インダン−２−イル）−アセチル〕−ピペラジン
（油）の還元により得られ（収率６４％）、後者の化合
物自身は２−（インダン−２−イル）−酢酸、融点
（Ｍ．Ｋ）：９１〜９３℃，およびＮ−（ベンゾジオキ
サン−５−イル）−ピペラジンから収率９０％でつくら
れた。
【００６２】２−（インダン−２−イル）−酢酸は対応
するエチルエステル（油状物）からつくられ、このエス
テルはエチル ２−（インダン−２−イリデン）−アセ
テート（油状物）の水素化により９８％の収率で得ら
れ、後者の化合物自身はインダン−２−オンと（Ｃ６Ｈ
５）３Ｐ＝ＣＨ−ＣＯＯＣ２Ｈ５からトルエン中で７４
％の収率でつくられた。
【００６３】２１） （Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾフラン
−７−イル）−１−〔３−（ベンゾシクロブタン−１−
イル）−プロピル〕−ピペラジンおよびそのフマル酸
塩、融点（Ｍ．Ｋ）：１９７〜２００℃（メタノー
ル）。これは４−（ベンゾフラン−７−イル）−１−
〔３−（ベンゾシクロブタン−１−イル）−プロピオニ
ル〕−ピペラジン（油状物）の還元により得た（収率：
４７％）。後者の化合物自身は３−（ベンゾシクロブタ
ン−１−イル）−ピロピオン酸およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．（１９８８），３１，１９３４〜１９４０に従っ
てつくられたＮ−（ベンゾフラン−７−イル）−ピペラ
ジンから収率５７％でつくった。
【００６４】２２） （Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキ
サン−５−イル）−１−〔２−（インダン−１−イル）
−エチル〕−ピペラジンおよびその塩酸塩、融点
（Ｋ）：２２０〜２２２℃。これは４−（ベンゾジオキ
サン−５−イル）−１−〔２−（インダン−１−イル）
−アセチル〕−ピペラジンの還元により得た（収率：４
４％）。後者の化合物自身は２−（インダン−１−イ
ル）−酢酸およびＮ−（ベンゾジオキサン−５−イル）
−ピペラジンから収率７５％でつくられた。
【００６５】２３） （Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキ
サン−５−イル）−１−〔３−（インダン−１−イル）
−プロピル〕−ピペラジンおよびその二塩酸塩、融点
（Ｋ）：１７５〜１８５℃。これは４−（ベンゾジオキ
サン−５−イル）−１−〔３−（インダン−１−イル）
−プロピオニル〕−ピペラジン（油状物）の還元により
得た（収率：７１．５％）。後者の化合物自身は３−
（インダン−１−イル）−プロピオン酸（油状物）およ
びＮ−（ベンゾジオキサン−５−イル）−ピペラジンか
ら収率８５％でつくられた。
【００６６】３−（インダン−１−イル）−プロピオン
酸は次のようにしてつくった：水酸化ナトリウム２００
ｍｌおよびエタノール２００ｍｌ中１−インダンカルボ
ン酸メチルエステル〔Ｆ．Ｍ．Ｎｏｎｇｒｕｎおよび
Ｂ．Ｍｙｒｂｏｈ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９８７），
９，８４５〜８４６の方法に従い得た〕２７ｇを室温で
一晩かきまぜた。濃塩酸で酸性にすることにより８ｇの
１−インダンカルボン酸、融点（Ｋ）：６５℃、を得た
（収率：３０％）。
【００６７】テトラヒドロフラン２００ｍｌ中このよう
にして得た酸８ｇをテトラヒドロフラン４０ｍｌ中水素
化アルミニウムリチウム１．５５ｇの懸濁液へ加え、室
温で一晩かきまぜた。水１．０７ｍｌ、次に２０％水酸
化ナトリウム０．８６ｍｌ、そして最後に水４ｍｌによ
り加水分解し、溶媒を蒸発させた後、残留物をクーゲル
ロールを用いて蒸留した。４．３ｇの１−インダンメタ
ノールを得た（油状物；沸点／０．０５ｍｍＨｇ：７０
〜７５℃）（収率：５８％）。
【００６８】このアルコール１０ｇおよびｐ−トルエン
スルホニルクロリド１９ｇをピリジン８０ｍｌ中で１８
時間かきまぜた。溶媒の蒸発後、残留物を水洗し、ＣＨ
２Ｃｌ２で抽出した。１４ｇの１−インダンメタノール
トシレートが油状物として７０％の収率で得られた。
【００６９】このようにして得られたトシレート５ｇを
エタノール５ｍｌに溶かし、エタノール１０ｍｌ中ナト
リウム０．４６ｇから得たナトリウムエトキシドの溶液
へ滴加したジエチルマロネート３．２ｇの混合物へ加え
た。次に反応媒質を還流状態にし、還流下に１８時間保
った。塩酸で希釈後、生成物を酢酸エチルで抽出し、溶
離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／シクロヘキサン（４０／６
０）を用いるシリカカラム上で精製した。このようにし
て３−（インダン−１−イル）−２−エトキシカルボニ
ルプロピオン酸エチルエステルが収率５６％で得られ
た。
【００７０】このエステル２．３ｇを水５ｍｌおよび水
酸化カリウム２．５ｇ中で２時間還流した。塩酸で酸性
にし、１．８ｇの３−（インダン−１−イル）−２−カ
ルボキシプロピオン酸、融点（Ｋ）：１５０〜１５２℃
（収率：９６％）、を得た。
【００７１】このようにして得た二酸１．８ｇをＮ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド中で２ １／２時間還流した。
水で希釈し、エーテルで抽出すると、１．３ｇの３−
（インダン−１−イル）−プロピオン酸が油状物の形で
収率８９％で得られた。
【００７２】２４） （Ｒ，Ｓ）−４−〔ベンゾ（１，
５）ジオキセピン−６−イル〕−１−〔３−（ベンゾシ
クロブタン−１−イル）−プロピル〕−ピペラジンおよ
びその塩酸塩、融点（Ｍ・Ｋ）：２６２〜２６５℃。こ
れは４−〔ベンゾ（１，５）ジオキセピン−６−イル〕
−１−〔３−（ベンゾシクロブタン−１−イル）−プロ
ピオニル〕−ピペラジン（油状物）の還元により得た
（収率：３７％）。後者の化合物自身は３−（ベンゾシ
クロブタン−１−イル）−プロピオン酸およびＮ−〔ベ
ンゾ（１，５）ジオキセピン−６−イル〕−ピペラジン
から３０％の収率でつくった。
【００７３】２５） ４−（ベンゾジオキサン−５−イ
ル）−１−〔３−（インダン−２−イル）−プロピル〕
−ピペラジンおよびその塩酸塩、融点（Ｋ）：２１０
℃。これは４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１−
〔３−（インダン−２−イル）−プロピオニル〕−ピペ
ラジンの還元により得た（収率：５０％）。後者の化合
物自身は３−（インダン−２−イル）−プロピオン酸、
融点（Ｋ）：７５〜７８℃、およびＮ−（ベンゾジオキ
サン−５−イル）−ピペラジンから収率８６％でつくっ
た。
【００７４】３−（インダン−２−イル）−プロピオン
酸は３−（インダン−２−イル）−２−カルボキシプロ
ピオン酸から収率６８％でつくられ、後者の化合物は対
応するジエチルエステルから収率４４％でつくられ、そ
してこのエステル自身は（インダン−２−イル）−エチ
ルメシレートとジ（エトキシカルボニル）メタンから収
率６９％で得た。
【００７５】２６） （Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキ
サン−５−イル）−１−〔３−（クロロベンゾシクロブ
タン−１−イル）−プロピル〕−ピペラジンおよびその
二塩酸塩、融点（Ｍ．Ｋ）：２２３〜２２６℃。これは
４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１−〔３−（３
−クロロベンゾシクロブタン−１−イル）−プロピオニ
ル〕−ピペラジン、融点（Ｋ）：１３５〜１４０℃の還
元により得た（収率：８４％）。後者の化合物自身は３
−（３−クロロベンゾシクロブタン−１−イル）−プロ
ピオン酸（油状物）およびＮ−（ベンゾジオキサン−５
−イル）−ピペラジンから収率７４％でつくった。
【００７６】３−（３−クロロベンゾシクロブタン−１
−イル）−プロピオン酸は３−（３−クロロベンゾシク
ロブタン−１−イル）−２−カルボキシプロピオン酸、
融点（Ｋ）：１９０〜１９２℃、から収率６１％でつく
られ、このカルボキシプロピオン酸は対応するジエチル
エステルから収率１００％でつくられ、そしてこのエス
テルは（３−クロロベンゾシクロブタン−１−イル）−
メチルトシレートおよびジ（エトキシカルボニル）メタ
ンから収率３０％で得られた。
【００７７】２７） （Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキ
サン−５−イル）−１−〔２−（１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン−１−イル）−エチル〕−ピペラジ
ンおよびその塩酸塩、即時の融点：２５０〜２５２℃
（アセトニトリル）。これは４−（ベンゾジオキサン−
５−イル）−１−〔２−（１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−１−イル）−アセチル〕−ピペラジンの
還元により得た。後者の化合物は（１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン−１−イル）−酢酸およびＮ−
（ベンゾジオキサン−５−イル）−ピペラジンからつく
った。
【００７８】この（１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−１−イル）−酢酸は１−エトキシカルボニルメ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンからつ
くられ、後者の化合物は１−エトキシカルボニルメチル
−３，４−ジヒドロナフタレン〔Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．（１９６０），４１１５〜４１２０参照〕から得ら
れ、そしてこのジヒドロナフタレンは１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン−１−オンからつくった。
【００７９】２８） （Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキ
サン−５−イル）−１−〔２−（ベンゾシクロヘプタン
−１−イル）−エチル〕−ピペラジンおよびその二塩酸
塩、融点（Ｍ．Ｋ）：１７９〜１８６℃。このものは４
−（ベンゾジオキサン−５−イル）−１−〔２−（ベン
ゾシクロヘプタン−１−イル）−アセチル〕−ピペラジ
ンの還元により得られ、後者の化合物は（ベンゾシクロ
ヘプタン−１−イル）−酢酸とＮ−（ベンゾジオキサン
−５−イル）−ピペラジンからつくった。
【００８０】（ベンゾシクロヘプタン−１−イル）−酢
酸は１−エトキシカルボニルメチルベンゾシクロヘプタ
ンからつくられ、後者の化合物はそれ自身ベンゾシクロ
ヘプタン−１−オンからつくった。
【００８１】２９） ４−（ベンゾジオキサン−５−イ
ル）−１−〔２−（ベンゾシクロ−１−ヘプテン−１−
イル）−エチル〕−ピペラジンおよびその塩酸塩、融点
（Ｍ．Ｋ）：２３３〜２３６℃。これは４−（ベンゾジ
オキサン−５−イル）−１−〔（ベンゾシクロー１−ヘ
プテン−１−イル）−アセチル〕−ピペラジンの還元に
より得られ、後者の化合物自身は（ベンゾシクロ−１−
ヘプテン−１−イル）−酢酸およびＮ−（ベンゾジオキ
サン−５−イル）−ピペラジンからつくった。
【００８２】（ベンゾシクロ−１−ヘプテン−１−イ
ル）−酢酸は１−エトキシカルボニルメチルベンゾシク
ロ−１−ヘプテンからつくられ、後者の化合物はベンゾ
シクロヘプタン−１−オンをテトラヒドロフラン中で
【化１４】 およびＮａＨで処理し、続いて生じた二つの環外不飽和
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−異性体を分離することによ
りつくった。この分離は溶離剤としてトルエンを用いる
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行
なった。
【００８３】例３０ 薬理学的研究 本発明に係る化合物をブスピロン（これはセロトニン５
−ＨＴ１Ａ受容体のリガンドであることが知られている
標準化合物）と比較研究した。
【００８４】Ａ） 方法：試験は標準ケージ中で食物と
飲料水を自由に与えておいた体重２００から２２０ｇの
雄Ｗｉｓｔａｒラットで行なった。
【００８５】動物を低体温試験、コルチコステロン分泌
試験および身体を平らにする体位試験に対しては個別
に、また尾の振り上げ試験に対しては３匹の群として収
容した。
【００８６】実験室の温度を２１±１℃に保ち、湿度は
６０±５％に保った。これらのラットを１２時間／１２
時間の明／暗サイクル（明サイクルは午前７時３０分開
始）においた。
【００８７】１） 容器内研究−結合試験 断頭したラットの脳から採取した海馬を直ちにドライア
イスで凍らせ、次に膜の調製まで−８０℃で貯蔵した。
Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（Ｂｒｉｎｋｍａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍ
ｅｎｔｓ−Ｌｕｃｅｒｎｅ−スイス）を用い適当な緩衝
液中４℃で組織をホモジナイズし、毎分２０，０００回
転で遠心した。
【００８８】２５℃で３０分インキュベーションを行な
い、１０μＭの５−ＨＴにより非特異的結合を規定し
た。０．１％ポリエチレンイミンで前処理したガラス繊
維フィルター上でＢｒａｎｄｅ１収集器を用いて迅速に
濾過することにより試験を停止させた。
【００８９】各冷リガンドに対し、熱リガンドの結合の
２０から８０％の抑制を生ずる最低３の値を考慮した。
阻止濃度５０値（ＩＣ５０）はＴａｌｌａｒｉｄａ
Ｒ．Ｊ．およびＭｕｒｒａｙ Ｒ．Ｂ．，Ｍａｎｕａｌ
ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃａｌｃｕ
ｌａｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｐｒｏ
ｇｒａｍｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ出版，ニューヨーク（１
９８７）の方法８に従って測定した。
【００９０】ｐＫｉは式： 式中、〔Ｌ〕は熱リガンドの濃度（〔３〕Ｈ−８−ＯＨ
−ＤＰＡＴ，０．４ｎＭ）であり、Ｋｄは飽和実験から
決定した見掛け解離定数である、に従い計算した。
【００９１】試験物質はインキュベーション緩衝液に溶
かした。 ２） 生体内研究 （イ） ５−ＨＴ１Ａ受容体に対する作用物質および拮
抗物質活性の一般的試験手順
【００９２】試験開始６０分前に、即ち溶媒（作用物質
応答）または８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（拮抗物質応答）の３
０分前に試験化合物を皮下投与（ｓ．ｃ．）した。
【００９３】すべての試験において、溶媒を対照として
並行して用いた。動物は注射と評価の間の時間中ケージ
内で休ませた。
【００９４】作用物質研究に対しては、試験開始の３０
分前に溶媒を１ｍｌ／ｋｇ（皮下）の用量で投与した。
拮抗物質研究に対しては、準最大応答を誘発する８−Ｏ
Ｈ−ＤＰＡＴの用量を選んだ。即ち、尾の振り上げ試
験、身体を平らにする体位試験、コルチコステロン分泌
試験および低体温試験に対してそれぞれ０．６３、０．
１６、０，１６および０．１６ｍｇ／ｋｇ（皮下）の用
量を選んだ。
【００９５】（ロ） 身体を平らにする体位（ＦＢＰ）
およびコルチコステロン分泌（ＣＳ）ＦＢＰに及ぼす試
験化合物の効果の評価およびＣＳの血漿濃度の測定には
同じ動物を用いた。すべての試験は１０時３０分から１
２時３０分の朝に、即ちＣＳのシカルジアン濃度がその
最低水準にあるとき行なった。
【００９６】処置の２５分後（即ち、断頭の５分前）、
動物をそのケージ内で観察し、ＦＢＰの有無を記録す
る。
【００９７】ＦＢＰの存在は動物の特徴的な姿勢により
定義される。次に動物をその後足がはっきり伸展した状
態にして腹部臥床の位置におく。ＦＢＰの観察後５分で
動物を断頭し、１０％ＥＤＴＡ溶液５０μ１を含む冷却
した管に脈幹血液を集めた。毎分４０００回転で遠心
後、血漿を取り、検定まで−３０℃で貯蔵した。
【００９８】ＣＳは血漿中のＣＳ結合タンパク質：トラ
ンスコルチンに対する放射競合アッセイを用いて測定し
た。トランスコルチンはサルの血清から得られる。ＣＳ
−トランスコルチン複合体を遊離ＣＳから分離するに
は、デキストランおよび活性炭の溶液を用いて行なっ
た。検出限界は５０ｐｇ／管であった。検定内および検
定間の変動はそれぞれ５％および１５％であった〔Ｒｉ
ｖｅｔ Ｊ．Ｍ．等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．，１８３，６３４〜６３５（１９９０）参照〕。
【００９９】血漿中のＣＳの基準濃度は決してゼロとは
ならないので、８−ＯＨ−ＤＰＡＴにより誘発される血
漿ＣＳの阻止百分率を計算するため次式を用いた。
【０１００】（ハ） 体温（ＢＴ） ラットを固定し、潤滑剤をつけたデジタル温度計（Ｔｈ
ｅｒｍｉｓｔｏｐｒｏｂｅ，Ｔｅｓｔｏｔｈｅｒｍ，Ｂ
ａｓｌｅ，スイス）を直腸に深さ５ｃｍまで挿入した。
挿入してから３０秒後に温度をデジタル目盛で読み取っ
た。上記式を用いて阻害％を計算した。
【０１０１】（ニ） 自発的な尾の振り上げ試験（ＳＴ
Ｆ） 水平に置いた不透明プラスチック円筒中に拘束した動物
で尾の振り上げを測定した。動物の尾は実験室のベンチ
の端から自由に垂れている。５分の適応後、５分間にな
された運動の数を記録した。１回のＳＴＦは体軸の水準
より高い水準まで尾を上げることと定義する〔Ｍｉｌｌ
ａｎ Ｍ．Ｊ．等、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．
Ｔｈｅｒ．，２５６，９７３〜９８２（１９９０）〕。
【０１０２】（ホ）生体内結果の分析 一般に、分散分析後、結果をＤｕｎｎｅｔｔ試験に付す
る。もしｐ＜０．０５なら結果は有意であると見做す。
【０１０３】ＳＴＦ、ＣＳおよび低体温の誘発に対する
用量−応答曲線を分析するため、ｍｇ／ｋｇで表わした
最小有効用量（Ｍ．Ｅ．Ｄ．）、即ち溶媒により生じた
応答とは有意に異なる応答を誘発させる用量を決定し
た。
【０１０４】ＳＴＦ、ＣＳおよび低体温の阻害に対する
用量−応答曲線を分析するため、Ｆｉｎｎｅｙ法（１９
６４）の変法を用いて９５％信頼限界と共にｍｇ／ｋｇ
で表わしたＩＤ５０値（８−ＯＨ−ＤＰＡＴの作用を５
０％だけ減少させる用量）を計算した。
【０１０５】ＦＢＰの誘発および阻止に対する用量−応
答を分析するため、有効用量５０（ＥＤ５０）（動物の
５０％が応答を示す用量）をＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄおよ
びＷｉｌｃｏｘｏｎの方法により計算した。
【０１０６】（ヘ） 調査した化合物 試験化合物の用量はすべて塩基に換算して表わしてあ
る。特に断らない限り、すべての化合物を無菌水（これ
に必要に応じ、２，３滴の乳酸を加える）に溶かし、１
ｍｌ／ｋｇ（皮下）の体積で投与した。
【０１０７】Ｂ） 結果 結果を下記の表１および２に示す。
【表１】
【表２】
【表３】
【０１０８】Ｃ）結論 表１および２に記録された結果は、本発明化合物がブス
ピロンとは著しく違って５−ＨＴ１Ａ受容体に対し拮抗
物質挙動を有する（ブスピロンも５−ＨＴ１Ａ受容体に
結合するが、作用物質挙動をもつ）ことを示している。
【０１０９】従って、本発明化合物は中枢神経系障害お
よび神経内分泌障害の治療上貴重である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＤＰ 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 307/79 311/18 7252−4Ｃ 311/20 7252−4Ｃ 321/10

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は同じことも異なることも
    あり、そして各々は水素またはハロゲン原子、１から５
    炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基、ヒドロキ
    シ基、各々１から５炭素原子を含む直鎖または分技鎖ア
    ルコキシまたはアルキルチオ基、トリフルオロメチル
    基、ニトロ基、アミノ基またはアセトアミド基を表わ
    し、あるいはこれらのうち互に隣接位置にある二つはメ
    チレンジオキシ基かエチレンジオキシ基を形成し、 Ｒ１は水素原子または１から５炭素原子を含む直鎖また
    は分枝鎖アルキル基を表わし、 し、ｍ とｎの各々は０、１、２または３を表わすが、ただし
    ｍ＋ｎ≧１であることを条件とし、ｐ は０または１から６の整数であり、 −Ａ−Ｂ−は式：−（ＣＨ２）２−Ｏ−；−（ＣＨ２）
    ３−Ｏ−；−ＣＨ＝ＣＨ−；−ＣＨ２−ＣＨ２−；また
    は 【化２】 を表わす、を有し、ラセミ形および光学活性形にある
    １，４−二置換ピペラジン。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の化合物と適当な酸との生
    理学上許容しうる塩。
  3. 【請求項３】 （Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキサン−
    ５−イル）−１−〔２−（ベンゾシクロブタン−１−イ
    ル）−エチル〕−ピペラジンおよびその二塩酸塩。
  4. 【請求項４】 （Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキサン−
    ５−イル）−１−〔２−（３−クロロベンゾシクロブタ
    ン−１−イル）−エチル〕−ピペラジンおよびその二塩
    酸塩。
  5. 【請求項５】 ４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−
    １−（インダン−２−イル）ピペラジン。
  6. 【請求項６】 （Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキサン−
    ５−イル）−１−〔４−（ベンゾシクロブタン−１−イ
    ル）−ブチル〕−ピペラジンおよびそのフマル酸塩。
  7. 【請求項７】 ４−〔ベンゾ（１，５）ジオキセピン−
    ６−イル〕−１−（インダン−２−イル）ピペラジン。
  8. 【請求項８】 ４−（ベンゾジオキサン−５−イル）−
    １−〔２−（１−インデン−１−イル）−エチル〕−ピ
    ペラジンおよびその塩酸塩。
  9. 【請求項９】 （Ｒ，Ｓ）−４−（ベンゾジオキサン−
    ５−イル）−１−〔２−（インダン−１−イル）−エチ
    ル〕−ピペラジンおよびその塩酸塩。
  10. 【請求項１０】 活性成分として請求項１から請求項９
    のいずれか１項に記載の化合物を適当な製薬賦形剤と共
    に含有する医薬品組成物。
  11. 【請求項１１】 特に中枢神経系障害および神経内分泌
    障害の治療に適した形にある請求項１０記載の医薬品組
    成物。
  12. 【請求項１２】 化合物Ｉ′の合成に使用できる新規中
    間体としての一般式Ｖ： 【化３】 は請求項１に定義された意味をもつ、を有するアミド。
JP3361024A 1990-12-14 1991-12-16 新規１，４−二置換ピペラジン Expired - Lifetime JPH0735377B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9015631 1990-12-14
FR9015631A FR2670491B1 (fr) 1990-12-14 1990-12-14 Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH0625217A true JPH0625217A (ja) 1994-02-01
JPH0735377B2 JPH0735377B2 (ja) 1995-04-19

Family

ID=9403206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP3361024A Expired - Lifetime JPH0735377B2 (ja) 1990-12-14 1991-12-16 新規１，４−二置換ピペラジン

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5194437A (ja)
EP (1) EP0490772B1 (ja)
JP (1) JPH0735377B2 (ja)
AT (1) ATE125537T1 (ja)
AU (1) AU638368B2 (ja)
CA (1) CA2057578C (ja)
DE (1) DE69111582T2 (ja)
DK (1) DK0490772T3 (ja)
ES (1) ES2077199T3 (ja)
FR (1) FR2670491B1 (ja)
GR (1) GR3017596T3 (ja)
HK (1) HK56497A (ja)
IE (1) IE69850B1 (ja)
NZ (1) NZ240975A (ja)
PT (1) PT99794B (ja)
ZA (1) ZA919845B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005508308A (ja) * 2001-07-27 2005-03-31 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン インダン酢酸誘導体および医薬としてのそれらの使用、中間体および製法

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ240863A (en) * 1991-09-11 1995-04-27 Mcneilab Inc Substituted 4-aryl piperidine and 4-aryl piperazine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
GB9125900D0 (en) * 1991-12-05 1992-02-05 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
FR2692264B1 (fr) * 1992-06-12 1994-08-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
DE4321366A1 (de) * 1993-06-26 1995-01-05 Merck Patent Gmbh Piperidine und Piperazine
DE4333254A1 (de) * 1993-09-30 1995-04-06 Merck Patent Gmbh Piperidine und Piperazine
EP0650964A1 (en) * 1993-11-02 1995-05-03 Duphar International Research B.V 1 2H-1-benzopyran-2-one-8-yl -piperazine derivatives
FR2716193B1 (fr) * 1994-02-16 1996-04-05 Synthelabo Dérivés de 1[2-(1h-inden-3-yl)ethyl]-4-(naphtalen-1-yl)piperazine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
ZA954689B (en) * 1994-06-08 1996-01-29 Lundbeck & Co As H 4-Aryl-1-(indanmethyl dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl) piperidines tetrahydropyridines or piperazines
US6743808B1 (en) 1994-06-08 2004-06-01 H. Lundbeck A/S 4-aryl-1-(indanmethyl, dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl) tetrahydropyridines or piperazines
EP0710481A1 (en) * 1994-11-02 1996-05-08 Duphar International Research B.V Use of flesinoxan for cognition enhancement
FR2734819B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux composes de la piperazine, de la piperidine et de la 1,2,5,6-tetrahydropyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
JP4108747B2 (ja) * 1995-07-13 2008-06-25 アボット ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 治療薬としてのピペラジン誘導体
FR2737723B1 (fr) * 1995-08-09 1997-09-05 Synthelabo Derives de 1-(2-(1h-inden-3-yl)ethyl)-4-(naphtalen-1-yl)- piperazine, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH09124643A (ja) * 1995-08-14 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 抗うつ作用を有する１−アリールアルキル−４−（アルコキシピリジニル）−又は４−（アルコキシピリミジニル）ピペラジン誘導体
US5990114A (en) * 1996-02-28 1999-11-23 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence
ZA9711376B (en) 1996-12-20 1998-07-21 Lundbeck & Co As H Indole or dihydroindole derivatives
FR2769312B1 (fr) * 1997-10-03 1999-12-03 Adir Nouveaux composes de l'indanol, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AR019178A1 (es) * 1998-06-30 2001-12-26 Lilly Co Eli Compuestos de 7-(benzo(b)tiofeno, furan e indolpiridil o tetrahidropiridilo), efectivos sobre sistemas relacionados con la serotonina, composicionesfarmaceuticas formuladas con dichos compuestos; compuestos intermediarios utiles para preparar dichos compuestos de tiofeno, furan e indolpiridilo otetr
EP1146045A1 (en) * 1998-06-30 2001-10-17 Eli Lilly And Company Piperidine derivatives having effects on serotonin related systems
AR022303A1 (es) 1999-01-22 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Derivados de piperidina, tetrahidropiridina y piperazina, su preparacion y utilizacion
DE60013751T2 (de) * 1999-12-29 2005-09-29 Pfizer Products Inc., Groton Optisch aktive 3-((2-piperazinyl-phenyl)methyl)-1-(4-(trifluoromethyl)-phenyl)-2-pyrrolidinone als selektive 5-HT1D Rezeptor Antagonisten
EP1408976B3 (en) 2001-07-20 2010-08-25 Psychogenics Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
US20110065129A1 (en) 2001-07-27 2011-03-17 Lowe Derek B Indane acetic acid derivatives and their use as pharmaceutical agents, intermediates, and method of preparation
AR048112A1 (es) * 2004-03-25 2006-03-29 Solvay Pharm Bv Derivados de 1-(2h-1-benzopiran-2-on-8-il)-piperazina para el tratamiento de dolor
AR049478A1 (es) 2004-03-25 2006-08-09 Solvay Pharm Bv Un procedimiento para la preparacion de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2h-1-benzopiran-2-ona. sales e hidratos y composiciones farmaceuticas.
US20060013874A1 (en) * 2004-07-15 2006-01-19 Solvay Pharmaceuticals B.V. Extended release formulation of 3-amino-8-(1-piperazinyl)-2H-1-benzopyran-2-one
CA2597616A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-24 Wyeth Cycloalkylfused indole, benzothiophene, benzofuran and indene derivatives

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3468882A (en) * 1966-10-07 1969-09-23 Sterling Drug Inc Phenylhydrazone derivatives as intermediates for preparing indoles
US3678059A (en) * 1969-10-07 1972-07-18 Ciba Geigy Corp 3-aminoalkylidene-indazoles
JPS5780379A (en) * 1980-11-07 1982-05-19 Mitsubishi Chem Ind Ltd (omega-piperazinylalkoxy)alkylenedioxybenzene and its acid addition salt
ES497763A0 (es) * 1980-11-24 1981-12-16 Ferrer Int Procedimiento de obtencion de nuevos 2-aminoetanoles
US4684651A (en) * 1981-03-17 1987-08-04 Mitsubishi Chemical Industries Limited Alkylenedioxybenzene and acid addition salts thereof useful as hypotensives
IT1151532B (it) * 1982-03-29 1986-12-24 Ravizza Spa Procedimento per la preparazione di p. clorofenossiacetil-piperonilpiperazina
DE3571436D1 (en) * 1984-12-21 1989-08-17 Duphar Int Res New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties
DE3604949A1 (de) * 1986-02-17 1987-08-20 Merck Patent Gmbh Hydroxyindolester
GB8830312D0 (en) * 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005508308A (ja) * 2001-07-27 2005-03-31 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン インダン酢酸誘導体および医薬としてのそれらの使用、中間体および製法

Also Published As

Publication number Publication date
US5194437A (en) 1993-03-16
CA2057578C (fr) 2001-09-11
ES2077199T3 (es) 1995-11-16
DK0490772T3 (da) 1995-12-11
IE69850B1 (en) 1996-10-02
DE69111582D1 (de) 1995-08-31
EP0490772B1 (fr) 1995-07-26
FR2670491B1 (fr) 1993-02-05
AU8976291A (en) 1992-06-18
CA2057578A1 (fr) 1992-06-15
ATE125537T1 (de) 1995-08-15
PT99794A (pt) 1993-04-30
ZA919845B (en) 1992-09-30
NZ240975A (en) 1993-08-26
DE69111582T2 (de) 1996-04-04
IE914339A1 (en) 1992-06-17
PT99794B (pt) 1999-05-31
AU638368B2 (en) 1993-06-24
JPH0735377B2 (ja) 1995-04-19
HK56497A (en) 1997-05-09
GR3017596T3 (en) 1996-01-31
FR2670491A1 (fr) 1992-06-19
EP0490772A1 (fr) 1992-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0625217A (ja) 新規１，４−二置換ピペラジン
RU2118320C1 (ru) Энантиомеры 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]-4-[(4-метилфенил)сульфонил]пиперазина, способ их получения, способ получения энантиомеров 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина, энантиомеры 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина,энантиомеры производных 1-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазина
US5021421A (en) 2-(1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives, processes for the production thereof, and pharmaceutical composition containing the same
EP1527048B1 (fr) Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH06179670A (ja) 新規１，４−二置換ピペラジン類それらの製造法および医薬品組成物
WO2002004433A2 (en) Melanin concentrating hormone receptor ligands
JP2008208142A (ja) 置換チアゾリジンジオン誘導体
JPH0774208B2 (ja) 新規なベンズオキサジン誘導体及びその中間体並びにその医薬
FR2723091A1 (fr) Tetrahydropyridine-(6,4-hydroxypiperidine) alkylazoles
FR2842805A1 (fr) Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide,leur preparation et leur application et therapeutique
EP0787727A1 (en) Benzoazine derivative or salt thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US6355642B1 (en) Tetrahydrobenzindole compounds
DE60011817T2 (de) 4-phenyl-1-piperazinyl, -piperidinyl und -tetrahydropyridyl-derivate
US5173490A (en) Benzisoxazole and benzisothiazole compounds
NZ230744A (en) 1-((diarylmethoxy)alkyl) pyrrolidine and piperidine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
TW450954B (en) Phenylsulfonamide-phenylethylamines useful as dopamine receptors
JP3158638B2 (ja) 新規アミノフェノール誘導体及びその医薬用途
JPS60112778A (ja) モルホリン誘導体，それらの製法及びそれらを含有する医薬組成物
US5444083A (en) Pyrrolidine compound and pharmaceutical use
AU3964393A (en) Novel amidoalkyl- and imidoalkyl-piperazines
US5180746A (en) Aralkylamine compounds
JPH11158179A (ja) 新規インダノール化合物、それらの製法及びそれらを含む医薬組成物
NL8002071A (nl) 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)- benzoee- zuurderivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten die deze bevatten.
JPH08501285A (ja) Ｎ−シクロアルキルピペラジン誘導体、それらを取得する方法およびそれらを含有する薬学的組成物
JPH05125053A (ja) カルボスチリル誘導体並びに該誘導体を含有する意識障害改善剤、中枢神経賦活剤及びシグマ受容体作動薬