FI105914B - Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti vaikuttavaa 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin vasemmalle tai oikealle kiertävää enantiomeeria - Google Patents

Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti vaikuttavaa 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin vasemmalle tai oikealle kiertävää enantiomeeria Download PDF

Info

Publication number
FI105914B
FI105914B FI991729A FI19991729A FI105914B FI 105914 B FI105914 B FI 105914B FI 991729 A FI991729 A FI 991729A FI 19991729 A FI19991729 A FI 19991729A FI 105914 B FI105914 B FI 105914B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
chlorophenyl
phenylmethyl
ethoxy
methyl
piperazine
Prior art date
Application number
FI991729A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI19991729A (fi
Inventor
Jean Gobert
Guy Bodson
Eric Cossement
Original Assignee
Ucb Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ucb Sa filed Critical Ucb Sa
Publication of FI19991729A publication Critical patent/FI19991729A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI105914B publication Critical patent/FI105914B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

105914
Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti vaikuttavaal -[(4-kloorifenyyli)fenyyli-metyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin vasemmalle tai oikealle ' kiertävää enantiomeeria - Förfarande för framställning av farmaseutiskt aktiv 1 -[(4-k!orfenyl)fenylmetyl]-4-[(4-metylfenyl)sulfonyl]piperazin vänster- eller 5 högervridande enantioner Tämä keksintö koskee menetelmää valmistaa farmaseuttisesti vaikuttavaa 1 -[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-piperatsiinin vasemmalle ja oikealle kiertävää enantiomeeria, jolla on kaava 10 ci
Q
HC-r/ ^N-R (V) ό w 15 jossa R on (3-metyylifenyyli)metyyli-, (4-tert-butyylifenyyli)metyyli-, 2-[2-(2-hydroksietoksi)etoksi]etyyli-, 2-(karbamoyylimetoksi)etyyli-, tai 2-(metoksi-karbonyylimetoksi)etyyli- tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
20 On hyvin tunnettua, että stereokemiallisilla tekijöillä on vaikutusta useiden yhdisteiden, kuten esimerkiksi lääkkeiden, hormonien, herbisidien, insektisi-dien tai makeutusaineiden biologisiin ominaisuuksiin. Optisen aktiivisuuden ja biologisten ominaisuuksien välisten suhteiden tärkeyttä on korostettu vuodesta 1926 lähtien (A.R. CUSHNY, Biological Relations of Optically Isomeric 25 Substances, William and William Co., Baltimore, 1926). Niistä ajoista lähtien on ollut useita esimerkkejä, jotka ovat varmistaneet nyt yleisesti hyväksytyn periaatteen, että raseemista yhdistettä ja sen vasemmalle kiertävää ja oikealle kiertävää enantiomeeriä olisi pidettävä täysin erillisinä farmakologisina kokonaisuuksina. Optinen aktiivisuus, joka on kuva orgaanisen yhdisteen asymmet-30 risestä rakenteesta, on yksi tärkeimmistä tekijöistä, jotka määräävät tämän yhdisteen farmakologisen aktiivisuuden ja sen biologisen vasteen. Itse asiassa sen mukaan käytetäänkö lääkkeen vasemmalle kiertävää vai oikealle kiertävää muotoa, voi ominaisuuksissa kuten sen kuljetuksessa, sen jakaantumisessa 2 105914 organismissa ja sen poistumisessa ilmetä huomattavia eroja. Nämä ominaisuudet ovat ratkaisevia lääkkeen konsentraatiolle organismissa ja sen sijaintiajan aktiivisuuskohdassa. Lisäksi kahden isomeerin farmakologinen aktiivisuus voi poiketa huomattavasti. Esimerkiksi toinen enantiomeeri voi olla paljon aktiivi-5 sempi kuin toinen tai rajatapauksessa tämä enantiomeeri voisi omata yksinään kaiken farmakologisen aktiivisuuden, toisen ollessa täysin ei-aktiivista tai toimiessa ainoastaan yksinkertaisena laimennusaineena. Voi myös olla, että kahden isomeerin farmakologiset aktiivisuudet ovat erilaiset, mikä tuottaa niin muodoin kaksi yhdistettä, joilla on erilliset terapeuttiset ominaisuudet. Lisäksi 10 metabolia ja toksisuus voivat olla hyvin erilaiset isomeeristä toiseen, niin paljon että toinen optisesti aktiivisista isomeereistä voi olla toksisempi kuin toinen. Eräs hätkähdyttävimmistä esimerkeistä tällä alalla on talidomidi, jossa kahdella enantiomeerillä ole samanlaiset hypnoottiset vaikutukset, mutta vain S-enan-tiomeerillä on teratogeenisiä vaikutuksia.
15
Lopulta, on myös lisättävä, että optiset isomeerit ovat käyttökelpoisia koettimi-na, jotka ovat äärimmäisen tärkeitä tutkittaessa kemiallisia vuorovaikutuksia fysiologisten mekanismien kanssa (esimerkiksi reseptoriin sitoutumisen selek-tiivisyys).
20 Tästä johtuen useat farmaseuttiset laboratoriot käyttävät paljon aikaa ja ponnisteluja eristääkseen tai syntetisoidakseen farmakologisesti aktiivisten yhdis- t teiden enantiomeerit ja tutkiakseen niiden terapeuttiset ominaisuudet.
25 Eräs tapa valmistaa enantiomeerejä 2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-1 -piperidinyyli]etoksi]etikkahappodihydrokloridista, joka tunnetaan ei-sedatiivi-sena antihistamiinilääkkeenä geneerisellä nimellä setiritsiini, kuvataan GB-patenttijulkaisussa 2225321. Tämä menetelmä perustuu vasemmalle kiertävän tai oikealle kiertävän 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiinin käyttöön 30 lähtöaineena. Tässä patenttijulkaisussa raseemisen muodon kemiallinen resoluutio tavanomaisia menetelmiä käyttäen, erityisesti suolan muodostuksella viinihapon sopivasti valitun optisen isomeerin kanssa.
3 105914 Tämän menetelmän tärkeimmät haitat ovat toisaalta, että raseemisen 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiinin resoluutiovaiheen saanto on erittäin ' pieni (vain 12,7 %), ja toisaalta, että näin saadun oikealle kiertävän ja vasem malle kiertävän enantiomeerin optinen puhtaus on riittämätön, eikä salli loppu-5 tuotteen valmistamista optisella puhtaudella yli 95 %.
Näin ollen ilmenee hyvin toivottavaksi aikaansaada uusia reittejä 1 -[(4-kloori-fenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiinin enantiomeerien valmistamiseksi parantuneella optisella puhtaudella ja paremmilla saannoilla, ja täten aikaansaada 10 erinomaisia lähtöaineita käyttökelpoisten lääkkeiden optisesti aktiivisten isomeerien tuottamiseksi hyvin korkeilla optisen puhtauden asteella.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, saatetaan 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiinin enantiomeeri, jolla on kaava 15 Cl Q ΛΛ HC-N N-H (IV) 0 w 20 kuumana reagoimaan kaavan RX mukaisen halogenidin kanssa, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeniatomi, ja tarvittaessa näin saatu yhdiste muunnetaan happoadditiosuoloikseen.
25 Keksinnön mukaan saadun yhdisteen optinen puhtaus on yli 98 %, ja tämä optinen puhtaus vastaa suurempana määränä läsnä olevan optisesti aktiivisen isomeerin prosentuaalista ylimäärää suhteessa vähäisempänä määränä läsnä olevaan optisesti aktiiviseen isomeeriin, ja se määritetään HPLCillä (high performance liquid phase chromatography) kiraalisella stationäärifaasilla.
30 Tämä optinen puhtaus voidaan määritellä yhtälöllä, joka kuvataan sivulla 107 teoksessa J. MARCH, "Advanced Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York, 3. painos, 1985: 4 105914 [(+)] - [Hi
Optinen puhtaus (yksikössä %) = - [(+)]+ K-)] 5 jossa [(+)] = oikealle kiertävän enantiomeerin konsentraatio; ja [(-)] = vasemmalle kiertävän enantiomeerin konsentraatio.
Kaavan V mukaisilla yhdisteillä, jotka jo ovat raseemisessa muodossa tunnettuja, on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, ja niitä voidaan käyttää ast-10 man, allergioiden ja tulehduksen hoitoon tai sedatiivisina, rauhoittavina tai ahdistusta lievittävinä aineina.
Edullisia kaavan V mukaisia yhdisteitä ovat 1- [(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(3-metyylifenyyli)metyyli]piperatsiinin, 15 1 -[(4-tert-butyylifenyyli)metyyli]-4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiinin, 2- [2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-1-piperatsinyyli]etoksi]etoksi]etanolin, 2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-1-piperatsinyyli]etoksi]asetamidin, metyyli-2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-1-piperatsinyyli]etoksi]asetaatin vasemmalle kiertävät ja oikealle kiertävät enantiomeerit ja näiden enantiomee- 20 rien farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Kaavan V mukaiset enantiomeerit ovat uusia yhdisteitä, ja niillä on arvokkaita • antihistamiiniominaisuuksia; erityisesti niillä on hyvin selvä ero käyttäytymises sä histamiini H,-reseptorin eston suhteen, toisen enantiomeerin ollessa kom-25 petitiivinen inhibiittori ja toisen ei-kompetitiivinen inhibiittori.
Alla kuvatut farmakologiset testit esittelevät nämä ominaisuudet. Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä rajoittamatta sitä kuitenkaan. Näissä esimerkeissä sulamispisteet määritellään differentiaalipyyhkäisykalorimetrialla (DSC) 30 lämpötilagradientilla 20°C/min. Edellä määritelty optinen puhtaus määritettiin HPLCillä (high performance liquid phase chromatography) kiraalisella statio-näärifaasilla (CHIRALPAK AD-kolonni, 250x4,6 mm; eluentti: 50:50:0,1 (tila- 5 105914 vuus/tilavuus/tilavuus) heksaani/etanoli/dietyyliamiini-seos; paine 10,4 MPa; lämpötila 25°C; virtausnopeus 1 ml/min).
Esimerkki A (Lähtöaineen valmistus) 5
Kaavan IV mukaisten 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiin vasemmalle kiertävän ja oikealle kiertävän enantiomeerin valmistus 1. Vasemmalle kiertävä (-)-1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiini 10 370 g (0,839 mol) vasemmalle kiertävää (-)-1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]- 4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinia (valmistettu esimerkissä 3.A1) ja 405 g 4-hydroksibentsoehappoa lisätään 1 litraan bromivetyhapon 30 % liuosta etikkahapossa. Suspensiota sekoitetaan 17 tuntia 25°C:ssa. Sitten siihen 15 lisätään 2 litraa vettä ja suspensio jäähdytetään jäähauteessa. Muodostunut sakka suodatetaan ja pestään 750 ml:lla vettä. Sitten suodokseen lisätään 2 litraa tolueenia ja 0,9 litraa 50 % natriumhydroksidin vesiliuosta. Orgaaninen faasi dekantoidaan pois ja pestään 100 ml:lla vettä ja sitten kerran vielä 1 litralla kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta. Orgaaninen faasi kuivataan 20 natriumsulfaatilla, suodatetaan ja liuotin haihdutetaan pois alipaineessa. Jäännös uudelleenkiteytetään 600 ml:sta kiehuvaa heksaania. Liuos suodatetaan kuumana kaikkien hieman liukenemattomien ainesten poistamiseksi, ja sitten suodoksen annetaan kiteytyä, ensin ympäristön lämpötilassa ja sitten 24 tuntia jäähauteessa. Kiteet erotetaan suodattamalla, pestään heksaanilla ja kuiva-25 taan tyhjössä 40°C:ssa. Saadaan 204,15 g vasemmalle kiertävää (-)-1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiinia.
Sp.: 90,5°C Saanto: 84,8 % [a]”: -14,25° (c = 1, metanoli) 30 Optinen puhtaus: > 99,8 %
Analyysi Cl7H19CIN2:lle %:na: lask.: C 71,19 H 6,68 N 9,77 Cl 12,36 saatu: 71,19 6,84 9,55 11,48 6 105914 2. Oikealle kiertävä (+)-1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiini
Oikealle kiertävää (+)-1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiinia valmistetaan edellä kohdassa 1 kuvatun menetelmän mukaisesti, mutta 1-[(4-kloori-5 fenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin vasemmalle kiertävä lähtöenantiomeeri korvataan oikealle kiertävällä enantiomeerilla (valmistettu esimerkissä 3.B.)
Sp.:91,5°C Saanto: 97,9 % 10 [cx]d5: +14,94° (c = 1, metanoli)
Optinen puhtaus: 100 %
Analyysi C17H19CIN2:lle %:na: lask.: C 71,19 H 6,68 N 9,77 0112,36 saatu: 70,90 6,74 9,72 12,23 15
Esimerkki 1 1-[(4-Kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiinin enantiomeerien käyttö valmistettaessa terapeuttisesti aktiivisia kaavan V mukaisia yhdisteitä 20 1. Vasemmalle kiertävä 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(3-metyylifenyyli)-metyylijpiperatsiinin dihydrokloridi
Liuosta, joka sisältää 10 g (0,0348 mol) oikealle kiertävää (+)-1-[(4-kloorifenyy-25 li)fenyylimetyyli]piperatsiinia (valmistettu esimerkissä 4.2) 100 ml:ssa n-buta-nolia kuumennetaan 50°C:ssa. Siihen lisätään 5,5 ml (0,0417 mol) 1-kloorime-tyyli-3-metyylibentseeniä, 8,9 g (0,0836 mol) natriumkarbonaattia ja 0,5 g « . (0,0030 mol) kaliumjodidia ja seosta kuumennetaan refluksointilämpötilassa 3 tuntia. Sitten seos jäähdytetään ja kiinteät jäännökset poistetaan suodattamalla 30 ja pestään 200 ml:Ha tolueenia. Orgaaniset faasit yhdistetään ja liuottimet haihdutetaan kunnes saadaan öljyä. Öljy liuotetaan uudelleen 500 ml.aan etanolia, johon lisätään 15 ml 35 ml:aan etanolia liuotettua väkevöityä suolahappoa. Tämä liuos jäähdytetään jäähauteessa, saatu saostuma erotetaan 7 105914 suodattamalla ja suodos haihdutetaan. Haihduttamisen jälkeen saatu jäännös ja saostuma yhdistetään ja suspentoidaan 100 ml:ssa isopropyylialkoholia. Suspensio suodatetaan ja kiinteät aineet pestään pienellä määrällä isopropyylialkoholia ja kuivataan tyhjössä 50°C:ssa. Saadaan 12,7 g vasemmalle kiertä-5 vää 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(3-metyylifenyyli)metyyli]piperatsiinin dihydrokloridia.
Sp.: 252,3°C Saanto: 78,6 % [a]§f5: -27,96° (c = 1, metanoli) 10 Optinen puhtaus: «100 %
Analyysi C25H27CIN2.2HCI:lle %:na: lask.: C 64,73 H 6,30 N 6,04 Cl' 15,29 saatu: 64,45 6,42 5,93 15,18 15 2. Oikealle kiertävä 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(3-metyylifenyyi)me- tyylijpiperatsiinin dihydrokloridi
Noudatetaan edellä kohdassa 1 kuvattua menetelmää käyttämällä vasemmalle kiertävää 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiinia (valmistettu esimerkissä 20 A. 1) oikealle kiertävän enantiomeerin sijasta ja käyttämällä samoja määriä rea-gensseja. Saadaan 13 g oikealle kiertävää 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(3-metyylifenyyli)metyyli]piperatsiinin dihydrokloridia.
m
Sp.: 252,9°C Saanto: 80,4 % 25 [a]§|5: +27,5° (c = 1, metanoli)
Optinen puhtaus: * 100 %
Analyysi C25H27CIN2.2HCI:lle %:na: lask.: C 64,73 H 6,30 N 6,04 Cl' 15,29 saatu: 64,47 6,32 5,88 15,18 30 a 105914 3. Vasemmalle kiertävä 1-[(4-tert-butyylifenyyli)metyyli]-4-[(4-kloorifenyyli)-fenyylimetyylijpiperatsiinin dihydrokloridi
Liuos, joka sisältää 10 g (0,0348 mol) oikealle kiertävää (+)-1-[(4-kloorifenyyli)-5 fenyylimetyylijpiperatsiinia (valmistettu esimerkissä A.2) 100 ml:ssa n-butano-lia kuumennetaan 50°C:een. Siihen lisätään 7,6 ml (0,0418 mol) 1-kloorime-tyyli-4-tert-butyylibentseeniä, 8,9 g (0,0836 mol) natriumkarbonaattia ja 0,5 g (0,0030 mol) kaliumjodidia ja seosta kuumennetaan refluksointilämpötilassa yhden tunnin ajan. Sitten se jäähdytetään ja kiinteät ainekset poistetaan suo-10 dattamalla ja pestään 200 ml:lla tolueenia. Orgaaniset faasit yhdistetään ja liuottimet haihdutetaan kunnes saadaan öljyä. Tämä öljy liuotetaan uudelleen 300 ml.aan asetonia ja siihen lisätään 15 ml 35 ml.aan asetonia liuotettua väkevöityä suolahappoa, minkä jälkeen edelleen 200 ml asetonia. Seosta jäähdytetään jäähauteessa ja muodostunut saostuma erotetaan suodattamalla 15 ja kuivataan tyhjössä 50°C:ssa. Saadaan 14,68 g vasemmalle kiertävää 1-((4-tert-butyylifenyyli)metyyli]-4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiinin dihyd-rokloridia.
Sp.: 257,7°C Saanto. 83,3 % 20 [or]|f5: -13,26° (c = 0,2, metanoli)
Optinen puhtaus: « 100 % , Analyysi C28H33CIN2.2HCI:lle %:na: lask.: 0 66,47 H 6,97 N 5,54 Cl 14,01 saatu: 66,35 7,39 5,45 13,85 25 4. Oikealle kiertävä 1-[(4-tert-butyylifenyyli)metyyli]-4-[(4-kloorifenyyli)fenyyli-metyylijpiperatsiinin dihydrokloridi Tämä yhdiste valmistetaan käyttämällä edellä kohdassa 3 kuvattua menetel-30 mää, mutta lähtien lähtien 4 g.sta vasemmalle kiertävää (-)-1-[(4-kloorifenyyli)-fenyylimetyylijpiperatsiinia (valmistettu esimerkissä 4.1). Saadaan 4,75 g oikealle kiertävää 1 -[(4-tert-butyylifenyyli)metyyli]-4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-piperatsiinin dihydrokloridia.
9 105914
Sp.: 273,9°C Saanto: 67,4 % [a]§jj5: +11,33° (c = 2,0, metanoli)
Optinen puhtaus: «100 % 5 Analyysi CjeH^CIN^HCUIe %:na: lask.: C 66,47 H 6,97 N 5,54 Cl' 14,01 saatu: 66,37 7,16 5,27 13,85 7. Vasemmalle kiertävä 2-[2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-1-piperatsi-10 nyyli]etoksi]etoksi]etanolin dihydrokloridi
Liuos, joka sisältää 10 g (0,0348 mol) oikealle kiertävää (+)-1-[(4-kloorifenyyli)-fenyylimetyylijpiperatsiinia (valmistettu esimerkissä A.2) 100 ml:ssa n-buta-nolia kuumennetaan 40°C:een. Siihen lisätään 6,1 ml (0,0419 mol) 2-[2-(2-15 kloorietoksi)etoksi]etanolia, 8,9 g (0,0836 mol) natriumkarbonaattia ja 0,5 g (0,0030 mol) kaliumjodidia. Seosta kuumennetaan refluksointilämpötilassa kuusi tuntia. Sitten se jäähdytetään ja kiinteät ainekset poistetaan suodattamalla ja pestään pienellä määrällä tolueenia. Suodos ja pesuliuotin yhdistetään ja liuottimet haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 50 ml:aan tolueenia, joka sitten 20 haihdutetaan. Saatu jäännös liuotetaan jälleen 100 ml:aan tolueenia, pestään 100 ml:lla vettä ja orgaaninen faasi haihdutetaan. Haihduttamisen jälkeen saatu öljy liuotetaan 100 ml:aan isopropyylialkoholia. Siihen lisätään liuos, joka sisältää 12 ml väkevöityä suolahappoa 38 ml:ssa isopropyylialkoholia ja liuotin haihdutetaan. Kiinteä jäännös liuotetaan 150 ml:aan kuumaa isopropyylialko-25 holia, 100 ml heksaania lisätään ja liuosta kuumennetaan refluksoiden. Sitten liuos jäähdytetään jäähauteessa, suodatetaan ja saostuma pestään 50 ml:lla isopropyylialkoholin ja heksaanin 1:1 (v/v)-seosta ja 50 ml:lla heksaania. Saatu kiinteä tuote kuivataan tyhjössä 50°C:ssa. Saadaan 12,2 g vasemmalle kiertävää 2-[2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-1 -piperatsinyyli]etoksi]etoksi]e-30 tanolin dihydrokloridia.
Sp.: 198°C Saanto: 71,13 % [a]§|5: -10,7° (c = 1, metanoli) 105914 10
Optinen puhtaus: « 100 %
Analyysi C23H31N203.2HCI:lle %:na: lask.: C 56,16 H 6,76 N 5,69 Cltot 21,62 saatu: 56,34 7,00 5,67 21,76 5 8. Oikealle kiertävä 2-[2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-1-piperatsinyyli]-etoksi]etoksi]etanolin dihydrokloridi Käyttämällä edellä kohdassa 7 kuvattua menetelmää valmistetaan oikealle 10 kiertävää enantiomeeria lähtien vasemmalle kiertävästä (-)-1-[(4-kloorifenyyli)-fenyylimetyylijpiperatsiinista (valmistettu esimerkissä A.1).
Sp.: 196,1 °C Saanto: 73,8 % [a]365: +8,94° (c = 1, metanoli) 15 Optinen puhtaus: «100 %
Analyysi C23H31CIN202.2HCI:lle %:na: lask.: C 56,16 H 6,76 N 5,69 01^21,62 saatu: C 56,48 6,96 5,65 22,1 20 9. Vasemmalle kiertävä (-)-2-[2-[4-(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-1-piperat- sinyyli]etoksi]asetamidi 77 g (0,2685 mol) vasemmalle kiertävää (-)-1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-piperatsiinia (valmistettu esimerkissä A.1), 40,5 g (0,2932 mol) 2-(2-kloorietok-25 si)asetamidia, 62,8 g (0,591 mol) natriumkarbonaattia ja 2 g (0,0120 mol) kaliumjodidia lisätään 700 ml:aan tolueenia. Seosta kuumennetaan refluksoin-tilämpötilassa 24 tuntia. Sitten lisätään 10 g Noriittia ja seos suodatetaan kuumana Dikaliitin läpi. Suodos pestään 500 ml:lla vettä ja sitten 500 ml:lla kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta. Orgaaninen faasi erotetaan ja kuivataan 30 250 g:lla natriumsulfaattia. Sitten se suodatetaan ja liuotin haihdutetaan. Jäljel le jäänyt öljy liuotetaan 1500 ml:aan kuumaa di-isopropyylioksidia. Liuosta kuumennetaan refluksoiden ja annetaan kiteytyä jäähauteessa jäähdyttäen. Kiteet suodatetaan, pestään pienellä määrällä di-isopropyylioksidia ja kuiva- 11 105914 taan tyhjössä 40°C:ssa. Saadaan 82,91 g vasemmalle kiertävää (-)-2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-1-piperatsinyyli]etoksi]asetamidia.
Sp.: 94,3°C Saanto: 79,6 % 5 [a]^: -23,5° (c = 1, metanoli)
Optinen puhtaus: ~ 100 %
Analyysi C21H26CIN302:lle %:na: lask.: C 65,02 H 6,76 N 10,83 Cl 9,14 saatu: 65,39 6,70 10,99 9,23 10 10. Oikealle kiertävä (+)-2-[2-[4-t(4-kloorifenyyli))fenyylimetyyIi]-1 -piperatsinyy-li]etoksi]asetamidi 15 g (0,0523 mol) oikealle kiertävää (+)-1-[(4-kloorifenyyli]fenyylimetyyli]piper-15 atsiinia (valmistettu esimerkissä A.2), 8,3 g (0,0601 mol) 2-(2-kloorietoksi)-asetamidia, 12,8 g (0,1203 mol) natriumkarbonaattia ja 0,5 g (0,0030 mol) kaliumjodidia lisätään seokseen, jossa on 100 ml p-ksyleeniä ja 150 ml toluee-nia. Seosta kuumennetaan refluksointilämpötilassa 17 tuntia. Lisätään pieni määrä Noriittia ja seos suodatetaan kuumana Dikaliitin läpi. Jäännös suodok-20 sessa pestään pienellä määrällä tolueenia, ja suodos ja pesuliuos yhdistetään. Liuottimet haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 100 ml:aan tolueenia. Orgaaninen faasi pestään peräkkäin 100 ml.lla vettä ja kahdesti 100 ml.lla kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta. Orgaaninen faasi erotetaan ja liuotin haihdutetaan. Tässä kohdassa saatu raaka jäännös voidaan puhdistaa edellä kohdassa 9 25 kuvatun menetelmän mukaisesti, jolloin saadaan oikealle kiertävää (+)-2-l2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-1-piperatsinyyli]etoksi]asetamidia vapaan emäksen muodossa. Kuitenkin haluttaessa raaka jäännös voidaan myös muun-taa vastaavaksi dihydrokloridiksi seuraavalla tavalla: saatu raaka jäännös liuotetaan 100 ml:aan asetonia, jäähdytetään jäähauteessa ja siihen lisätään 30 tipoittain 15 ml väkevöityä suolahappoa. Edelleen lisätään 200 ml asetonia ja seos jäähdytetään ja sekoitetaan jäähauteessa yhden tunnin ajan. Saostuma erotetaan suodattamalla ja kuivataan tyhjössä 50°C:ssa. Saadaan 19 g vasem- 12 105914 malle kiertävää 2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-1 -piperatsinyylijetoksi]-asetamidin dihydrokloridia.
Sp.: 237,4°C Saanto: 78,8 % 5 [α]^: -19,64° (c = 1, metanoli)
Optinen puhtaus: « 100 %
Analyysi C21H26CIN302.2HCI:lle %:na: lask.: C 54,73 H 6,12 N 9,12 C\M 23,08 Cl' 15,38 saatu: 53,70 6,20 8,91 23,08 15,61 10 11. Vasemmalle kiertävä metyyli-2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyylil]-1-piperatsinyyli]etoksi]asetaatin dimaleaatti 46 g (0,16 mol) vasemmalle kiertävää (-)-1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyylij-15 piperatsiinia (valmistettu esimerkissä A. 1), 36,6 g (0,24 mol) metyyli-(2-kloori- etoksi)asetaattia, 37,3 g (0,35 mol) vedetöntä natriumkarbonaattia ja 1,05 g (0,0064 mol) kaliumjodidia suspentoidaan 46 ml:ssa tolueenia. Suspensiota kuumennetaan sekoittaen 18 tuntia refluksointilämpötilassa, sitten jäähdytetään ympäristön lämpötilaan ja suodatetaan. Kiinteät ainekset pestään 20 100 ml:lla tolueenia, ja suodos ja pesuliuotin yhdistetään. Tolueeni haihdute taan 50°C:ssa alipaineessa pyöröhaihduttimessa. Saadaan 76 g ruskeaa öljyä ja se liuotetaan 80 mi:aan dikloorimetaania. Liuos puhdistetaan kromatografi-sesti (silikapylväs (15-40 pm) 1 kg; eluentti: puhdas dikloorimetaani asteittain laimennettuna metanolilla maksimissaan 2 % metanolia (v/v)). Täten saadaan 25 43,5 g metyyli-2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-1-piperatsinyyli]etoksi]- asetaattia öljyn muodossa.
Saanto: 67,5 % Tämä yhdiste voidaan muuntaa vastaavaksi dimaleaatiksi seuraavalla tavalla: 30 15 g (0,037 mol) edellä valmistettua metyyli-2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyyli- metyyi]-1-piperatsinyyli]etoksi]asetaattia liuotetaan 45 ml:aan metanolia refluksointilämpötilassa ja sitten siihen lisätään heti 9,1 g (0,078 mol) maleiinihappoa. Seosta pidetään refluksointilämpötilassa kunnes maleiinihappo on kokonaan ,3 105914 liuennut, sitten liuoksen annetaan palautua ympäristön lämpötilaan koko ajan sekoittaen. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla ja suspentoidaan 15 ml:ssa metanolia. Suspensiota sekoitetaan yhden ja puolen tunnin ajan ympäristön lämpötilassa ja sitten jälleen yhden ja puolen tunnin ajan 0°C:ssa.
5 Kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 15 ml:lla metanolia 0°C:ssa ja kuivataan vakiopainoon. Saadaan 19,5 g vasemmalle kiertävää metyyli-2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-1-piperatsinyyli]etoksi]asetaatin dimaleaattia.
Sp.: 143,5°C Saanto: 56 % 10 [aliis- -10.09° (c = 1, metanoli)
Optinen puhtaus: * 100 %
Analyysi C22H27CIN2O3.2C4H4O4.lle %:na. lask.: C 56,79 H 5,56 N 4,41 saatu: 56,81 5,68 4,12 15 12. Oikealle kiertävä metyyli-2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-1-piperat-sinyylijetoksijasetaatin dimaleaatti 14,3 g (0,05 mol) oikealle kiertävää (+)-1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperat-20 siinia (valmistettu esimerkissä A.2), 8,4 g (0,055 mol) metyyli-2-(2-kloorietoksi)-asetaattia, 11,7 g (0,11 mol) vedetöntä natriumkarbonaattia ja 0,332 g (0,002 mol) kaliumjodidia suspentoidaan 14,3 rnhssa tolueenia. Suspensiota kuumennetaan sekoittaen 17 tuntia refluksointilämpötilassa. Edelleen lisätään 1,52 g (0,01 mol) metyyli-(2-kloorietoksi)asetaattia ja edelleen suspensiota kuumenne-25 taan sekoittaen 3 tuntia refluksointilämpötilassa, sitten jäähdytetään ympäristön lämpötilaan ja suodatetaan. Kiinteät aineet pestään 50 ml:lla tolueenia, ja suo-dos ja pesuliuotin yhdistetään. Tolueeni haihdutetaan 50°C:ssa alipaineessa w pyöröhaihduttimessa. Saadaan 22,8 g ruskeaa öljyä ja se liuotetaan 45 ml:aan dikloorimetaania. Liuos puhdistetaan kromatografisesti (silikapylväs (15-40 30 pm) 1 kg; eluentti: puhdas dikloorimetaani asteittain laimennettuna metanolilla maksimissaan 2 % metanolia (v/v)). Saadaan 11,1 g metyyli-2-[2-[4-[(4-kIoori-fenyyIi)fenyylimetyyIi]-1 -piperatsinyylijetoksijasetaattia öljyn muodossa.
Saanto: 55,1 % 14 105914 Tämä yhdiste muunnetaan vastaavaksi dimaleaatiksi seuraavalla tavalla: 8 g (0,0198 mol) edellä valmistettua metyyli-2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-1-piperatsinyyli]etoksi]asetaattia liuotetaan 16 ml:aan metanolia refluksointi-lämpötilassa ja sitten siihen lisätään heti 4,85 g (0,0417 mol) maleiinihappoa.
5 Seosta pidetään refluksointilämpötilassa kunnes maleiinihappo on täysin liuennut, sitten liuoksen annetaan palautua ympäristön lämpötilaan koko ajan sekoittaen. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla ja suspentoidaan 16 ml:ssa metanolia. Suspensiota sekoitetaan kaksi tuntia ympäristön lämpötilassa. Kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 10 ml.lla metanolia ja kuiva-10 taan muuttumattomaan painoon. Saadaan 7,3 g oikealle kiertävää metyyli-2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-1-piperatsinyyli]etoksi]asetaatin dimaleaattia.
Sp.: 143,2°C Saanto: 32 % iaVöU: +9,8° (c=1, metanoli) 15 Optinen puhtaus: «100 %
Analyysi C22H27CIN203.2C4H404:lle %:na: lask.: C 56,79 H 5,56 N 4,41 saatu: 56,71 5,58 4,17 20 Seuraavat yhdisteet saatetaan farmakologisiin testeihin, tulokset on annettu jäljempänä.
- vasemmalle kiertävä 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(3-metyylifenyyli)-metyylijpiperatsiinin dihydrokloridi (yhdiste C, valmistettu esimerkissä 1.1) 25 - oikealle kiertävä 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(3-metyylifenyyli)- metyylijpiperatsiinin dihydrokloridi (yhdiste D, valmistettu esimerkissä 1.2); - vasemmalle kiertävä 1 -[(4-tert-butyylifenyyIi)metyyIi]-4-[4-kloorifenyyIi)-fenyylimetyylijpiperatsiinin dihydrokloridi (yhdiste E, valmistettu esimerkissä 1-3); e 30 - oikealle kiertävä 1-[(4-tert-butyylifenyyli)metyyli]-4-[(4-kloorifenyyli)fenyyli- metyylijpiperatsiinin dihydrokloridi (yhdiste F, valmistettu esimerkissä 1.4); 15 105914 - vasemmalle kiertävä 2-[2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-1-piperatsi-nyyli]etoksi]etoksi]etanolin dihydrokloridi (yhdiste I, valmistettu esimerissä 1.7); - oikealle kiertävä 2-[2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-1-piperatsinyyli]-5 etoksi]etoksi]etanolin dihydrokloridi (yhdiste J, valmistettu esimerkissä 1.8); - (-)-2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-1-piperatsinyyli]etoksi]asetamidi (yhdiste K, valmistettu esimerkissä 1.9); - (+)-2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-1-piperatsinyyli]etoksi]asetamidi (yhdiste L, valmistettu esimerkissä 1.10) 10 - vasemmalle kiertävä metyyli-2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-1-pipe- ratsinyyli]etoksi]asetaatin dimaleaatti (yhdiste M, valmistettu esimerkissä 1.11); - oikealle kiertävä metyyli-2-[2-[4-[(4-klooifenyyli)fenyylimetyyli]-1-piperat-sinyyli]etoksi]asetaatin dimaleaatti (yhdiste N, valmistettu esimerkissä 1.12); 15 1. Affiniteetti histamiini ^-reseptoria kohtaan.
Näiden yhdisteiden affiniteetti rotan aivokuoren histamiini ^-reseptoria kohtaan on määritetty käyttäen menetelmää, jonka on kuvannut M. M. BILLAH et 20 ai., J. Pharmacol. Exp. Then, 252 (3), (1990), 1090-1096.
Näihin tavanomaisiin määrityksiin liittyy toisaalta testattavan yhdisteen ja toi-* saalta radioligandin kompetitiivinen sitoutuminen histamiini ^-reseptoriin, joka radioligandi on histamiini Η,-reseptorin tapauksessa [3H]-mepyramiinia, jonka 25 tiedetään olevan tämän reseptorin selektiivinen agonisti.
[3H]-mepyramiinin sitoutumisen syrjäytyskäyrät piirretään testattavien yhdisteiden eri konsentraatioille alueella 10‘1° -10-4 mol/l, ja konsentraatiolle 4,5 x 10'9 mol/l [3H]-mepyramiinia (918 GBq/mmol, toimittanut yhtiö New 30 England Nuclear, Belgia).
Aivokuoria koiraspuolisista Spraque-Dawley-rotista homogenisoidaan aivokuorta kohden 2 ml:aan 20 mM Tris-HCI-puskuria (pH 7,4), joka sisältää 16 105914 250 mM sakkaroosia. Homogenaatteja sentrifugoidaan 4°C:ssa 30 min ajan nopeudella 30 000 g, ja sentrifugointipelletit suspendoidaan uudelleen samaan tuoreeseen puskuriin ja säilytetään nestemäisessä typessä.
5 ^-reseptoriin sitoutumisen määrittämiseksi näytteitä, jotka sisältävät 0,5 mg ydinkuoren membraaniproteiinia 0,5 ml:ssa 50 mM Tris/Hcl-puskuria (pH 7,4), joka sisältää 2 mM magnesiumkloridia, inkuboidaan 60 min ajan 25°C:ssa [3H]-mepyramiinin ja testattavan yhdisteen kanssa. Sitoutunut [3H]-mepyramiini erotetaan vapaasta radioligandista suodattamalla näytteen nopeasti Whatman 10 GF/C-suodattimen läpi, jota on kyllästetty aikaisemmin ainakin 2 tunnin ajan 0,1-% polyetyleeni-imiinin liuoksella, jotta estettäisiin radioligandin epäspesifinen sitoutuminen muiden proteiinien kanssa. Sitten jäännös suodatuksesta pestään neljästi 2 ml:lla 50 mM Tris-HCI-puskuria (pH 7,4), ja jäähdytetään jäähauteessa). Sitten sen radioaktiivisuus mitataan käyttäen β-partikkeli-Tri-15 carb 1090-tuikelaskuria (Canberra-Packard, Belgia). Epäspesifinen sitoutuminen on arvioitu setiritsiinin 10-μΜ vesiliuoksen läsnä ollessa, ja se edustaa 30 %:ia kokonaissitoutumisesta. Testattavien yhdisteiden ICso-arvot (yksikössä mol/l esitetty konsentraatio, joka tarvitaan estämään radioligandin sitoutumisen ^-reseptoriin 50-%:isesti) määritetään kompetitiivisista sitoutumiskäyristä 20 (A. DE LEAN et ai., Mol. Pharmacol. 21_ (1982), 5-16) ja niiden estovakiot (KJ
lasketaan tavalla, jonka ovat kuvanneet CHENG ja PRUSOFF, Biochem. Pharmacol., 22 (1973), 3099-3108).
Taulukossa III alla esitetään testatuille yhdisteille pKj-arvot (logaritmi Kjistä) 25 laskettuna Kjistä (keskiarvo ± poikkeama suhteessa kesakiarvoon (n = 2)).
17
Taulukko III
105914
Yhdiste pKj 5 C 6,2 ±0,1 D 7,2 ±0,2 E 5,9 ±0,2 F 6,2 ±0,0 I 7,1 ±0,0 10 J 8,6 ±0,0 K 8,6 ±0,1 L 6,8 ±0,1 M 7,1 ±0,1 N 8,5 ±0,1 15 Tästä taulukosta nähdään, että kaavan V mukaisilla yhdisteillä on hyvä antihis-tamiiniaktiivisuus. Nämä tulokset osoittavat myös, että yhden yhdisteen kahden enantiomeerin ρΚ,-arvojen välillä oli ero, joka vastasi suhteellisen affiniteetin (siten Kjin) eroa tekijällä välillä noin 2 ja 64 rotan aivokuoren ^-reseptoria 20 kohtaan. Tällainen ero osoittaa, että enantiomeeria, jolla on suurin affiniteetti tämän tyyppistä reseptoria kohtaan (esimerkiksi yhdiste J verrattuna toiseen enantiomeeriin I), käytetään spesifisesti ahdistusta vähentävänä tai rauhoitta-* vana aineena hoidettaessa sairauksia, jotka aiheutuvat keskushermoston kiihotuksesta.
25 2. Perifeeriset antihistamiiniominaisuudet.
Yhdisteiden periferaaliset antihistamiiniominaisuudet määritetään mittaamalla histamiinilla aiheutetun marsun eristetyn henkitorven supistuksen eston käyttä-30 en menetelmää, jonka ovat kuvanneet M. H. AMIRI ja G. GABELLA (Anat. Embryol., 178 (1988) 389-397).
18 105914
Molempia sukupuolia olevien Dunkin-Hartley-marsujen henkitorvet (paino: 250 - 500 g) katkaistaan ja leikataan kukin neljäksi kolmen rustosegmentin fragmentiksi. Nämä fragmentit upotetaan Krebs-Heinseleit-liuokseen, joka sisältää 10'7 mol/l atropiinia ja 10'5 mol/l indometasiinia 37°C:ssa, ja venytetään 5 1-g painolla. Liuosta ilmastetaan happivirralla, joka sisältää 5 % hiilidioksidia.
Jokainen jännityksen muutos rekisteröidään isometrisellä voimaindikaattorilla K 30 (yhtiöstä Hugo Sachs Elektronik), joka on liitetty vahvistajaan ja Sanbom 7700-piirturiin (yhtiöstä Hewlett Packard). Näin saatu preparaatti (ts. henkitor-vifragmentti) saa stabiloitua 1 tunnin ajan, minkä aikana jännitteen perustaso 10 säädetään tarvittaessa uudelleen.
Kukin preparaatti esisupistetaan lisäämällä väliaineeseen 10*4 mol/l histamiinia. Pesun ja stabiloinnin jälkeen piirretään kontrollina kumulatiivinen käyrä, josta ilmenee histamiinin vaikutus konsentraationsa (1 O'6, 10*5 ja 10"4 mol/l) 15 funktiona.
Samalla preparaatilla rekisteröidään sitten neljä muuta kumulatiivista käyrää, jotka osoittavat histamiinin vaikutukset konsentraationsa funktiona kunkin testattavan yhdisteen neljässä kasvavassa konsentraatiossa.
20
Testattavat yhdisteet lisätään väliaineeseen 5 min ennen histamiinia. Preparaatit pestään kunkin mittauksen välillä ainakin neljästi 5 min välein kunkin pesun välillä. Kukin yhdiste testataan ainakin 6 henkitorvifragmentilla. Viimeistä käyrää piirrettäessä lisätään histamiinin lisäkonsentraatiot 3,2 x 10"4 ja 10'3 25 mol/l sen määrittämiseksi, onko antagonismi kompetitiivista vai ei.
Kun havaitaan ei-kompetitiivista estoa, lasketaan pD2., ts. käänteislogaritmi < *. testatun yhdisteen konsentraatiosta, joka aiheuttaa maksimaalisen rekiste röidyn supistuksen 50-%:isen eston (J.M.ROSSUM, Arch. Int. Pharmacodyn., 30 143 (1963) 299-330). Kun havaitaan kompetitiivista estoa, lasketaan pA2, ts.
käänteislogaritmi testatun yhdisteen konsentraatiosta, joka vaatii histamiinian-noksen kaksinkertaistamisen saman supistusvaikutuksen saavuttamiseksi.
• * • _ 105914 19
Alla olevassa taulukossa IV esitetään pA2 tai pD2. laskettuna testatuille yhdisteille (keskiarvo ± keskihajonta).
Taulukko IV 5
Yhdiste pA2 pD2.
I 6,5 ±0,4 J - 6,0 ±0,3 10 K - 6,3 ±0,2 L 6,4 ± 0,2 Tämä testi paljastaa testatuilla vasemmalle kiertävän ja oikealle kiertävän enantiomeerin pareilla hämmästyttävän ominaispiirteen. Kaikilla muilla pareilla 15 havaitaan, että toinen enantiomeeri on kompetitiivinen inhibiittori, kun taas toinen on ei-kompetitiivinen inhibiittori. Tämä osoittaa selvästi 1-[(4-kloori-fenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiinin optisesti puhtaiden johdannaisten valmistuksen edun.
20 Kompetitiivisten inhibiittorien etu perustuu siihen, että niillä on yleensä alhaisempi affiniteetti rotan aivokuoren H, histamiinireseptoria kohtaan, mikä ennustaa, että näiden yhdisteiden antiallergiaominaisuuksiin liittyy hyvin vähän
I
tai ei lainkaan ei-toivottuja keskushermostovaikutuksia, kuten esimerkiksi rauhoitusvaikutusta tai uneliaisuutta. Ei-kompetitiivisilla inhibiittoreilla on etu, 25 että ne voivat estää histamiinin vaikutukset vaikka sitä on läsnä korkeat paikalliset konsentraatiot. Siten ne ovat paremmin indikoituja ihon tai limakalvojen sairauksien paikalliseen hoitoon.
« 3. Histamiinilla aiheutetun ihoreaktion esto koirilla.
30
Koiraa pidetään eläinlajien joukossa lajina, jolla on histamiiniherkkyys, joka on suhteellisen lähellä ihmisen histamiiniherkkyyttä. Siten ajatellaan, että yhdis- 1 » 20 105914 teen koiralla havaittu antihistamiiniaktiivisuus on ennusteelleen aktiivisuudesta, joka havaittaisiin ihmisellä.
Tässä testissä käytetään 9 beaglekoiraa, joiden keskipaino on 12,6 kg ja ikä 5 noin 2 vuotta, ja joiden vatsa on osaksi parturoitu. 50 pi 0,9-% natriumkloridin vesiliuosta, joka sisältää 10 pg/ml histamiinia, injisoidaan parturoidulle alueelle ihonalaisesti. Samanaikaisesti Evansin sinisen värin liuosta (60 mg/ml 0,9-% natriumkloridin vesiliuoksessa) annetaan laskimonsisäisellä injektiolla kullekin koiralle annoksella 0,1 ml/kg. Ihonalaisen injektion paikkaan kehittyy allerginen 10 reaktio ja ilmestyy näkkylä, jonka pinta-ala mitataan täsmälleen 30 min kahden injektion jälkeen. Tämä pinta-ala otetaan vertailupinta-alaksi (100 %).
Sitten annetaan testattavaa yhdistettä oraalisesti annoksella 0,15 mg/kg (0,32 x 10"6 mol/kg). 0,5,1,5, 3, 6, 9, 12, 24 ja 32 tuntia testattavan yhdisteen 15 annon jälkeen indusoidaan uudet näpyt eri vatsan paikkoihin histamiinia injisoi-malla. Mitataan joka kerta indusoidun näpyn pinta-ala 30 min histamiini-injektion jälkeen.
Yhdisteen antihistamiiniaktiivisuus allergiseen ihoreaktioon määritetään mittaa-20 maila indusoitujen näppyjen pinta-alan pieneneminen yhdisteen annon jälkeen vertailunäpyn pinta-alaan verrattuna, ja ilmaistaan sitten yksikössä %.
4. Toksisuus.
25 Kaavan V mukaisilla yhdisteillä on alhainen toksisuus. Kuolettava annos (joka aiheuttaa kolmesta hiirestä kahden kuoleman yhdisteiden vatsaontelonsisäi-sen injektion jälkeen) on olennaisesti korkeampi kuin annos, joka vaaditaan m estämään histamiinin aiheuttaman ihoreaktion koiralla. Taulukossa VI esitetään kaavan V mukaisten yhdisteiden tappavien annosten (hiirillä) arvot.
30
Taulukko VI
21 105914
Yhdiste Tappava annos (mol/kg) 5 C > 1 x 10'3 D >1x10'3 E 1 x 10’3 F > 1 x 10'3 I 1x10“1 10 J 1 x 10-4 K 3X10-4 L 1X10-3 5. Posologia ja anto.
15
Kaavan V mukaisilla yhdisteillä on erityisesti aliergianvastaista - ja antihista-miiniaktiivisuutta samoin kuin rauhoittavaa ja ahdistusta vähentävää aktiivisuutta. Näitä yhdisteitä sisältäviä farmaseuttisia koostumuksia voidaan antaa oraalisesti, parenteraalisesti tai rektaalisesti. Niitä voidaan antaa myös nasaa-20 lisena suihkeena tai instillaatioilla (aerosoleina) tai ihovoiteen tai voiteen muodossa.
Oraaliseen antoon käytetään kiinteitä tai nestemäisiä muotoja kuten tabletteja, gelatiinikapseleita, sokeripäällysteisiä pillereitä, granuloituja materiaaleja, 25 liuoksia, siirappeja ja vastaavia.
Parenteraaliseen antoon voivat olla sopivia vesipohjaiset - tai öljyliuokset, suspensiot tai emulsiot.
30 Rektaaliseen antoon käytetään peräpuikkoja.
Edellä luetellut farmaseuttiset muodot valmistetaan farmaseuttien nykyisin . käyttämiä menetelmiä käyttäen, ja ne voivat sisältää farmaseuttisesti ei-toksiia 22 105914 määriä tavanomaisia lääkkeiden täyteaineita kuten dispergoimisaineita, stabilointiaineita, säilöntäaineita, makeutusaineita, väriaineita ja vastaavia.
Aktiivisen yhdisteen %-osuus voi vaihdella laajoissa rajoissa, riippuen antota-5 vasta ja erityisesti antotaajuudesta. Päivittäisannos voi vaihdella laajalla alueella 0,5 -100 mg, edullisesti välillä 2 ja 20 mg aktiivista yhdistettä/päivä.
« _ * 1 ·

Claims (8)

  1. 23 105914 * 1. Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti vaikuttavaa 1-[(4-kloorifenyyli)fenyyli- metyylij-piperatsiinin vasemmalle ja oikealle kiertävää enantiomeeria, jolla on 5 kaava HC-N N-R (V) 10 o jossa R on (3-metyylifenyyli)metyyli-, (4-tert-butyylifenyyli)metyyli-, 2-[2-(2-hydroksietoksi)etoksi]etyyli-, 2-(karbamoyylimetoksi)etyyli- tai 2-(metoksikarbo-nyylimetoksi)etyyliryhmä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tunnettu 15 siitä, että saatetaan 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiinin enantiomee-ri, jolla on kaava
    20 HC-N N-H (IV) ό w kuumana reagoimaan kaavan RX mukaisen halogenidin kanssa, jossa R tar-25 koittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeniatomi, ja tarvittaessa näin saatu yhdiste muunnetaan happoadditiosuolokseen,
  2. 2. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att enantiomeren framställs med en renhet av minst 98 %.
    2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että enantio-meerit valmistetaan ainakin 98 % puhtaudella. 30
  3. 3. Förfarande enligt patentkravet 1 eller 2 för att framställa en vänster- eller 30 högervridande dihydroklorid av 1-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-4-[(3-metylfenyl)met- yl]piperazin, kännetecknat därav, att motsvarande utgangsämnen används. *· „ 105914 2ο
    3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä valmistaa vasemmalle tai oikealle kiertävä 1 -[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(3-metyylifenyyli)metyyli]- w m 24 105914 piperatsiinin dihydrokloridi, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita.
  4. 4. Förfarande enligt patentkravet 1 eller 2 för att framställa en vänster- eller högervridande dihydroklorid av 1-[(4-tert-butylfenyl)metyl]-4-[(4-klorfenyl)fenyl-metyl]piperazin, kännetecknat därav, att motsvarande utgängsämnen an-vänds. 5
    4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä valmistaa vasemmalle tai 5 oikealle kiertävä 1-[(4-tert-butyylifenyyli)metyyli]-4-[(4-kloorifenyyli)fenyyli- metyyli]piperatsiinin dihydrokloridi, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita.
  5. 5. Förfarande enligt patentkravet 1 eller 2 för att framställa en vänster- eller högervridande dihydroklorid av 2-[2-[2-[4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-1-piperazin-yl]etoxi]etoxi-etanol, kännetecknat därav, att motsvarande utgängsämnen används. 10
    5. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä valmistaa vasemmalle 10 kiertävä 2-[2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-1-piperatsinyyli]etoksi]etoksi-etanolin dihydrokloridi, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita.
  6. 6. Förfarande enligt patentkravet 1 eller 2 för att framställa en vänster- eller högervridande dihydroklorid av 2-[2-[4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-1-piperazinyl]-etoxijacetamid, kännetecknat därav, att motsvarande utgängsämnen används. 15
    6. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä valmistaa vasemmalle tai oikealle kiertävä 2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-1 -piperatsinyyli]etoksi]- 15 asetamidin dihydrokloridi, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita.
  7. 7. Förfarande enligt patentkravet 1 eller 2 för att framställa en vänster- eller högervridande dihydroklorid av 2-[2-[4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-1 -piperazinyl]-etoxijacetamid, kännetecknat därav, att motsvarande utgängsämnen används. 20
    7. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä valmistaa vasemmalle tai oikealle kiertävä 2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-1 -piperatsinyyli]etoksi]-asetamidin dihydrokloridi, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita. 20
    8. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä valmistaa vasemmalle tai oikealle kiertävä metyyIi-2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyyIimetyyIi]-1 -piperatsin- « yyli]etoksi]asetaatin dimaleaatti, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita. 25 « • — f 25 105914 ' 1. Förfarande för framställning av farmaceutiskt aktiv vänster- och högervri- dande enantiomer av 1-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-piperazin med formeln 5 Cl HC-M N-R (V) 0 10 där R är en (3-metylfenyl)metyl-, (4-tert-butylfenyl)metyl-, 2-[2-(2-hydroxietoxi)-etoxi]etyl-, 2-(karbamoylmetoxi)etyl- tai 2-(metoxikarbonylmetoxi)etyl-grupp, och deras framceutiskt godtagbara salter, kännetecknat därav, att en 1-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]piperazins enantiomer med formeln 15 ci b \c-t/ Vh (IV) 0 20 omsätts med en halogenid med formeln RX,, där R avser det samma som ovan och X är en halogenatom, och vid behov omvandlas den sä erhällna föreningen tili sitt syraadditionssalt.
  8. 8. Förfarande enligt patentkravet 1 eller 2 för att framställa en vänster- eller högervridande metyl-2-[2-[4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-1-piperazinyl]etoxi]acetats dimaleat, kännetecknat därav, att motsvarande utgängsämnen används. t t *«
FI991729A 1993-03-15 1999-08-16 Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti vaikuttavaa 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin vasemmalle tai oikealle kiertävää enantiomeeria FI105914B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939305282A GB9305282D0 (en) 1993-03-15 1993-03-15 Enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)phenylmethyl)-4-(4-methylphenyl)sulphonyl)piperazine
GB9305282 1993-03-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI19991729A FI19991729A (fi) 1999-08-16
FI105914B true FI105914B (fi) 2000-10-31

Family

ID=10732080

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI941134A FI105477B (fi) 1993-03-15 1994-03-10 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin enantiomeerit ja menetelmä niiden valmistamiseksi
FI991729A FI105914B (fi) 1993-03-15 1999-08-16 Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti vaikuttavaa 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin vasemmalle tai oikealle kiertävää enantiomeeria
FI991730A FI105915B (fi) 1993-03-15 1999-08-16 Menetelmä valmistaa 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-piperatsiinin enantiomeereja

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI941134A FI105477B (fi) 1993-03-15 1994-03-10 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin enantiomeerit ja menetelmä niiden valmistamiseksi

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI991730A FI105915B (fi) 1993-03-15 1999-08-16 Menetelmä valmistaa 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-piperatsiinin enantiomeereja

Country Status (24)

Country Link
US (17) US5478941A (fi)
EP (3) EP0617028B1 (fi)
JP (3) JP3267434B2 (fi)
KR (1) KR100322415B1 (fi)
AT (2) ATE267185T1 (fi)
AU (1) AU678426B2 (fi)
CA (2) CA2443216C (fi)
DE (2) DE69424893T2 (fi)
DK (1) DK0617028T3 (fi)
ES (2) ES2221262T3 (fi)
FI (3) FI105477B (fi)
GB (1) GB9305282D0 (fi)
GR (1) GR3034340T3 (fi)
HK (1) HK1024232A1 (fi)
HU (1) HU219230B (fi)
NO (2) NO305908B1 (fi)
NZ (1) NZ260062A (fi)
PL (1) PL178546B1 (fi)
PT (1) PT617028E (fi)
RU (1) RU2118320C1 (fi)
SG (1) SG43683A1 (fi)
SI (2) SI0955295T1 (fi)
TW (1) TW237452B (fi)
ZA (1) ZA941724B (fi)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5831066A (en) 1988-12-22 1998-11-03 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Regulation of bcl-2 gene expression
EP0950412A3 (en) * 1992-09-24 2001-05-16 Sepracor, Inc. Compositions for treating allergic disorders using (-) cetirizine
EP0885611A3 (en) * 1992-09-24 1999-01-07 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating allergic disorders using optically pure (+) cetirizine
GB9305282D0 (en) * 1993-03-15 1993-05-05 Ucb Sa Enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)phenylmethyl)-4-(4-methylphenyl)sulphonyl)piperazine
KR100327270B1 (ko) * 1994-01-14 2002-08-01 닛뽕쇼지가부시끼가이샤 디아자시클로알킨알킬술폰아미드유도체
CN1058638C (zh) * 1995-06-27 2000-11-22 中国药品生物制品检定所 胞内分枝杆菌变态反应原提取方法
EP1020443B1 (en) 1997-06-04 2003-09-10 Azwell Inc. Process for producing piperazinesulfonamide derivatives and salts thereof
US6384038B1 (en) * 1998-04-14 2002-05-07 Sepracor Inc. Methods and compositions using cetirizine in combination with leukotriene inhibitors or decongestants
IL124195A (en) * 1998-04-23 2000-08-31 Chemagis Ltd Process for the preparation of esters of 2-¬4-¬4-chlorophenyl¾phenylmethyl¾-1-piperazinyl¬ethoxy¾acetic acid
US6432961B1 (en) * 1998-08-18 2002-08-13 Ucb S.A. Method for preventing the onset of asthma
DE60015177T2 (de) * 1999-11-30 2005-10-27 EGIS Gyógyszergyár Rt. Verfahren zur herstellung von 2-[4-(alpha-phenyl-p-chlorobenzyl)piperazin-1-yl]ethoxyessigsäure und zwischenprodukte dafür
JP2002249487A (ja) 2001-02-22 2002-09-06 Sumitomo Chem Co Ltd ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン誘導体、その光学活性な酸付加塩、それらの製造法、およびそれらを用いる光学活性な１−［（置換フェニル）フェニルメチル］ピペラジンの製造法。
US6977301B1 (en) 2001-05-29 2005-12-20 Ucb, S.A. Process for preparing (S) and (R)—2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide
US7199241B1 (en) 2001-05-29 2007-04-03 Ucb, S.A. Process for preparing (S) and (R)-2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide
CA2488114A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-17 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of dihydrochloride salts of cetirizine and processes for preparation thereof
EP1620127A4 (en) * 2003-03-20 2007-04-04 Rinat Neuroscience Corp METHOD FOR TREATING TAXOL-INDUCED ANTI-FERROUS DISORDER
US7577727B2 (en) * 2003-06-27 2009-08-18 Newisys, Inc. Dynamic multiple cluster system reconfiguration
KR100503443B1 (ko) 2004-02-02 2005-07-22 한림제약(주) 광학적으로 활성인 세티리진 또는 그의 염의 제조방법
ES2326689T3 (es) * 2005-03-03 2009-10-16 Ucb Farchim, S.A. Sales de piroglutamato y su uso en la resolucion optica de intermedios para la sintesis de dextrocetirizana y levocetirizana.
HU227074B1 (en) * 2005-12-08 2010-06-28 Egis Gyogyszergyar Nyrt An optically active carbamic acid derivative, method for producing the same and use as a pharmaceutical intermediate
US8049011B2 (en) * 2007-03-12 2011-11-01 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of levocetirizine and intermediates thereof
EP2167479B1 (en) * 2007-06-15 2013-09-11 Symed Labs Limited Process for preparation of substantially optically pure levorotatory and dextrorotatory enantiomers of cetirizine using novel intermediates
US20090062305A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched cetirizine
US20090082364A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched levocedtirizine
KR101427100B1 (ko) 2007-10-23 2014-08-08 주식회사 씨트리 광학활성을 갖는 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진의제조방법
US7989623B2 (en) * 2007-11-21 2011-08-02 Synthon Bv Process for making n-(diphenylmethyl)piperazines
PL2062881T3 (pl) 2007-11-21 2011-07-29 Synthon Bv Sposób wytwarzania N-(difenylometylo)piperazyn
KR100954755B1 (ko) * 2007-12-17 2010-04-27 한미약품 주식회사 (ｒ)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진의 제조방법
AU2009254959B2 (en) * 2008-06-02 2014-01-30 Cipla Limited Processes for the synthesis of levocetirizine and intermediates for use therein
KR100998067B1 (ko) 2008-09-08 2010-12-03 주식회사 삼오제약 비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-2,3-디벤조일 타르타르산 신규 중간체 염 및 이를 이용한 광학 활성적으로 순수한 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진을 분리하는 분리방법
US20100145049A1 (en) * 2008-11-21 2010-06-10 Jie Zhu Process for making n-(diphenylmethyl)piperazines
NZ620092A (en) * 2009-04-22 2015-07-31 Axikin Pharmaceuticals Inc Arylsulfonamide ccr3 agtagonists
CN101928223A (zh) * 2009-06-26 2010-12-29 华东理工大学 一种(r)-(-)-4-氯二苯甲胺的拆分方法
WO2012101475A1 (en) 2011-01-27 2012-08-02 Jubilant Life Sciences Limited An improved process for the preparation of antihistaminic drugs via a novel carbamate intermediate
KR101418404B1 (ko) 2012-01-06 2014-07-10 한미약품 주식회사 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정한 경구투여용 약학 제제
US9566306B2 (en) 2012-04-16 2017-02-14 Zemtsov Enterprises, Llc Formulations and methods for treatment of wounds and inflammatory skin conditions
CN103613567A (zh) * 2012-11-09 2014-03-05 焦作福瑞堂制药有限公司 盐酸氯环利嗪的合成工艺
KR102226833B1 (ko) 2013-06-28 2021-03-12 한미약품 주식회사 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성이 개선된 복합 과립 제형
CN104045607B (zh) * 2014-05-21 2016-04-13 丽珠医药集团股份有限公司 一种盐酸西替利嗪的纯化方法
CN111205247B (zh) * 2020-04-22 2020-08-14 湖南九典宏阳制药有限公司 左旋西替利嗪的制备方法

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE540057A (fi) *
BE523901A (fi) *
CA568380A (en) * 1959-01-06 Morren Henri Ethers of piperazine and method of their preparation
US2899436A (en) * 1959-08-11 chjch
US2709169A (en) * 1955-05-24 X c chs
GB752331A (en) * 1948-09-30 1956-07-11 Abbott Lab Improvements in or relating to n, n-disubstituted piperazines and process of preparing the same
US2861072A (en) * 1952-07-19 1958-11-18 Abbott Lab Preparation of piperazine derivatives
US2709167A (en) * 1952-09-10 1955-05-24 Geigy Ag J R Chromium-containing monoazo dyestuffs
US2897436A (en) * 1954-09-29 1959-07-28 Amchem Prod Indicating and control apparatus for electrolyte concentration and the like
US3406174A (en) * 1964-10-23 1968-10-15 Sandoz Ag Benzylsulfamides
FI75816C (fi) * 1981-02-06 1988-08-08 Ucb Sa Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2-/4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl/-aettiksyror eller dess amid.
US4749700A (en) * 1984-10-23 1988-06-07 Nastech Pharmaceutical Co, Inc. Novel methods of administering antihistamines, antinausea and antiemetic pharmaceutical agents and novel dosage forms containing same
DE3640247A1 (de) * 1986-11-25 1988-05-26 Basf Ag Fungizide cyclohexylamine
US4975426A (en) * 1987-06-08 1990-12-04 Analgesic Associates Cough/cold mixtures comprising non-sedating antihistamine drugs
US5234957A (en) * 1991-02-27 1993-08-10 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
JP2559463B2 (ja) * 1988-06-01 1996-12-04 ダイセル化学工業株式会社 不斉中心に２個の芳香族基を有する化合物の光学分割方法
JPH0239947A (ja) * 1988-07-29 1990-02-08 Seikosha Co Ltd 印字ヘッド
GB8827391D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride
US4882432A (en) * 1989-01-09 1989-11-21 American Home Products Corporation Polycyclic-carbamic acid piperazinoalkyl esters and amides
US5087627A (en) * 1989-03-15 1992-02-11 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for treatment of disorders of the cerebro-neural transmission system
EP0475251B1 (en) * 1990-09-10 1997-03-26 Mitsubishi Denki Kabushiki Kaisha Coding apparatus for digital image data
EP0885611A3 (en) 1992-09-24 1999-01-07 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating allergic disorders using optically pure (+) cetirizine
EP0950412A3 (en) 1992-09-24 2001-05-16 Sepracor, Inc. Compositions for treating allergic disorders using (-) cetirizine
GB9305282D0 (en) * 1993-03-15 1993-05-05 Ucb Sa Enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)phenylmethyl)-4-(4-methylphenyl)sulphonyl)piperazine

Also Published As

Publication number Publication date
US20060252934A1 (en) 2006-11-09
US20060229320A1 (en) 2006-10-12
JP2002201187A (ja) 2002-07-16
DE69433802T2 (de) 2005-05-12
DK0617028T3 (da) 2000-09-04
NO990351D0 (no) 1999-01-26
GR3034340T3 (en) 2000-12-29
JP3267434B2 (ja) 2002-03-18
ES2221262T3 (es) 2004-12-16
PL178546B1 (pl) 2000-05-31
SI0617028T1 (en) 2000-10-31
FI105477B (fi) 2000-08-31
EP0617028B1 (fr) 2000-06-14
JP2006342190A (ja) 2006-12-21
US20050182070A1 (en) 2005-08-18
CA2443216C (en) 2007-05-08
DE69433802D1 (de) 2004-06-24
FI941134A (fi) 1994-09-16
SG43683A1 (en) 1997-11-14
US20040122021A1 (en) 2004-06-24
DE69424893T2 (de) 2000-10-12
PT617028E (pt) 2000-11-30
NO940881L (no) 1994-09-16
EP0955295A1 (fr) 1999-11-10
JPH072816A (ja) 1995-01-06
TW237452B (fi) 1995-01-01
SI0955295T1 (en) 2004-10-31
JP3880842B2 (ja) 2007-02-14
US20040072845A1 (en) 2004-04-15
ZA941724B (en) 1994-10-13
FI105915B (fi) 2000-10-31
US20030105112A1 (en) 2003-06-05
FI19991730A (fi) 1999-08-16
FI19991729A (fi) 1999-08-16
US6436942B1 (en) 2002-08-20
US20030204089A1 (en) 2003-10-30
US20030105113A1 (en) 2003-06-05
US20040122023A1 (en) 2004-06-24
US5478941A (en) 1995-12-26
US20060229319A1 (en) 2006-10-12
ATE267185T1 (de) 2004-06-15
AU5777194A (en) 1994-09-22
EP0617028A1 (fr) 1994-09-28
NO940881D0 (no) 1994-03-11
AU678426B2 (en) 1997-05-29
HUT70959A (en) 1995-11-28
HU219230B (en) 2001-03-28
EP1413307A1 (fr) 2004-04-28
ES2147569T3 (es) 2000-09-16
CA2118859C (en) 2004-07-13
FI941134A0 (fi) 1994-03-10
HK1024232A1 (en) 2000-10-05
GB9305282D0 (en) 1993-05-05
CA2118859A1 (en) 1994-09-16
US5792770A (en) 1998-08-11
NO306616B1 (no) 1999-11-29
CA2443216A1 (en) 1994-09-16
NO305908B1 (no) 1999-08-16
US20050182069A1 (en) 2005-08-18
KR100322415B1 (ko) 2002-06-20
EP0955295B1 (fr) 2004-05-19
NZ260062A (en) 1995-09-26
DE69424893D1 (de) 2000-07-20
NO990351L (no) 1999-01-26
HU9400727D0 (en) 1994-06-28
RU2118320C1 (ru) 1998-08-27
US20050176732A1 (en) 2005-08-11
ATE193889T1 (de) 2000-06-15
US20070142400A1 (en) 2007-06-21
US5703082A (en) 1997-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI105914B (fi) Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti vaikuttavaa 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin vasemmalle tai oikealle kiertävää enantiomeeria
US5478934A (en) Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands
EP3821947A1 (en) Heterocyclic trpml1 agonists
US6221871B1 (en) Certain aminomethyl biphenyl, aminomethyl phenyl pyridine and aminomethyl phenyl pyrimidine derivatives; novel dopamine receptor subtype selective ligands
US6245768B1 (en) 1-(N′-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
WO1999021848A2 (en) Novel 1-(n&#39;-(arylalkylaminoalkyl))aminoisoindoles; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US6252077B1 (en) 1-(N′-(arylalkylaminoalkyl) aminoisoquinolines; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5773616A (en) Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands
HU221731B1 (hu) Eljárás 1-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin enantiomerjeinek előállítására
US6002005A (en) Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands
PL178784B1 (pl) Nowe enancjomery 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-[(4-metylofenylo)sulfonylo] piperazyny i sposźb ich wytwarzania
MXPA01007986A (en) Modified amino-acid amides as cgrp antagonists
JPS5862176A (ja) 三環式キナゾリノン類