FI105477B - 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin enantiomeerit ja menetelmä niiden valmistamiseksi - Google Patents

1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin enantiomeerit ja menetelmä niiden valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI105477B
FI105477B FI941134A FI941134A FI105477B FI 105477 B FI105477 B FI 105477B FI 941134 A FI941134 A FI 941134A FI 941134 A FI941134 A FI 941134A FI 105477 B FI105477 B FI 105477B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
chlorophenyl
methylphenyl
piperazine
phenylmethyl
formula
Prior art date
Application number
FI941134A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI941134A (fi
FI941134A0 (fi
Inventor
Jean Gobert
Guy Bodson
Eric Cossement
Original Assignee
Ucb Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ucb Sa filed Critical Ucb Sa
Publication of FI941134A0 publication Critical patent/FI941134A0/fi
Publication of FI941134A publication Critical patent/FI941134A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI105477B publication Critical patent/FI105477B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

105477 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin enantiomeerit je menetelmä niiden valmistamiseksi - Enantiomerer av 1-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-4-[(4-metylfenyl)sulfonyl]piperazin och förfarande for deras framställning 5
Tämä keksintö koskee uusia yhdisteitä, oleellisen optisesti puhdasta vasemmalle kiertävää ja oikealle kiertävää enantiomeeriä 1-[(4-kloorifenyyli)fenyyli-metyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinista, jolla on kaava I
C\ \h —f/ \l —SO; Λ—ch3 (I) ό 15 menetelmää näiden yhdisteiden valmistamiseksi ja niiden käyttöä 1-[(4-kloori-fenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiinin oleellisen optisesti puhtaan vasemmalle kiertävän ja oikealle kiertävän enantiomeerin valmistamiseksi. Viimeksi mainitut yhdisteet ovat arvokkaita välituotteita olleellisen optisesti puhtaisen tera-20 peuttisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi vasemmalle kiertävissä ja oikealle kiertävissä muodoissa.
« » · • · • » ψ • « Näitä terapeuttisesti aktiivisia yhdisteitä voidaan käyttää astman, allergioiden, • · tulehduksen ja ahdistuneisuuden hoitoon, ja sedatiivisina tai rauhoittavina ”j*t 25 aineina. Eräs näillä yhdisteillä usein havaittu ominaisuus on niiden korkea • · * perifeerisen ja/tai sentraalisen antihistamiiniaktiivisuuden aste, perustana ,···, niiden käytölle lääkkeenä.
• · • · · • « ·
• I
• · V On hyvin tunnettua, että stereokemiallisilla tekijöillä on vaikutusta useiden yh- ;;30 disteiden, kuten esimerkiksi lääkkeiden, hormonien, herbisidien, insektisidien "' tai makeutusaineiden biologisiin ominaisuuksiin. Optisen aktiivisuuden ja : " biologisten ominaisuuksien välisten suhteiden tärkeyttä on korostettu vuodes- • I · '···’ ta 1926 lähtien (A.R. CUSHNY, Biological Relations of Optically Isomeric 105477 2
Substances, William and William Co., Baltimore, 1926). Niistä ajoista lähtien on ollut useita esimerkkejä, jotka ovat varmistaneet nyt yleisesti hyväksytyn periaatteen, että raseemista yhdistettä ja sen vasemmalle kiertävää ja oikealle kiertävää enantiomeeriä olisi pidettävä täysin erillisinä farmakologisina koko-5 naisuuksina. Optinen aktiivisuus, joka on kuva orgaanisen yhdisteen asymmetrisestä rakenteesta, on yksi tärkeimmistä tekijöistä, jotka määräävät tämän yhdisteen farmakologisen aktiivisuuden ja sen biologisen vasteen. Itse asiassa sen mukaan käytetäänkö lääkkeen vasemmalle kiertävää vai oikealle kiertävää muotoa, voi ominaisuuksissa kuten sen kuljetuksessa, sen jakaantumisessa 10 organismissa ja sen poistumisessa ilmetä huomattavia eroja. Nämä ominaisuudet ovat ratkaisevia lääkkeen konsentraatiolle organismissa ja sen sijaintiajan aktiivisuuskohdassa. Lisäksi kahden isomeerin farmakologinen aktiivisuus voi poiketa huomattavasti. Esimerkiksi toinen enantiomeeri voi olla paljon aktiivisempi kuin toinen tai rajatapauksessa tämä enantiomeeri voisi omata yksinään 15 kaiken farmakologisen aktiivisuuden, toisen ollessa täysin ei-aktiivista tai toimiessa ainoastaan yksinkertaisena laimennusaineena. Voi myös olla, että kahden isomeerin farmakologiset aktiivisuudet ovat erilaiset, mikä tuottaa niin muodoin kaksi yhdistettä, joilla on erilliset terapeuttiset ominaisuudet. Lisäksi metabolia ja toksisuus voivat olla hyvin erilaiset isomeeristä toiseen, niin paljon 20 että toinen optisesti aktiivisista isomeereistä voi olla toksisempi kuin toinen.
• I I
Eräs hätkähdyttävimmistä esimerkeistä tällä alalla on talidomidi, jossa kahdella • · · ’ \ enantiomeerillä ole samanlaiset hypnoottiset vaikutukset, mutta vain S-enan- • · tiomeerillä on teratogeenisiä vaikutuksia.
• · • · t 25 Lopulta, on myös lisättävä, että optiset isomeerit ovat käyttökelpoisia koettimi-
< t I
na, jotka ovat äärimmäisen tärkeitä tutkittaessa kemiallisia vuorovaikutuksia .···. fysiologisten mekanismien kanssa (esimerkiksi reseptoriin sitoutumisen selek- • · .···. tiivisyys).
m * * * f 'ft ;;;' 30 Tästä johtuen useat farmaseuttiset laboratoriot käyttävät paljon aikaa ja pon- t « nisteluja eristääkseen tai syntetisoidakseen farmakologisesti aktiivisten yhdis- «f : '·· teiden enantiomeerit ja tutkiakseen niiden terapeuttiset ominaisuudet.
3 105477
Eräs tapa valmistaa enantiomeerejä 2-[2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-1-piperidinyylijetoksijetikkahappodihydrokloridista, joka tunnetaan ei-sedatiivise-na antihistamiinilääkkeenä geneerisellä nimellä setiritsiini, kuvataan GB-patenttijulkaisussa 2225321. Tämä menetelmä perustuu vasemmalle kiertävän 5 tai oikealle kiertävän 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiinin käyttöön lähtöaineena. Tässä patenttijulkaisussa raseemisen muodon kemiallinen resoluutio tavanomaisia menetelmiä käyttäen, erityisesti suolan muodostuksella viinihapon sopivasti valitun optisen isomeerin kanssa.
10 Tämän menetelmän tärkeimmät haitat ovat toisaalta, että raseemisen 1 -[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiinin resoluutiovaiheen saanto on erittäin pieni (vain 12,7 %), ja toisaalta, että näin saadun oikealle kiertävän ja vasemmalle kiertävän enantiomeerin optinen puhtaus on riittämätön, eikä salli lopputuotteen valmistamista optisella puhtaudella yli 95 %.
15 Näin ollen ilmenee hyvin toivottavaksi aikaansaada uusia reittejä 1-[(4-kloori-fenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiinin enantiomeerien valmistamiseksi parantuneella optisella puhtaudella ja paremmilla saannoilla, ja täten aikaansaada erinomaisia lähtöaineita käyttökelpoisten lääkkeiden optisesti aktiivisten iso-20 meerien tuottamiseksi hyvin korkeilla optisen puhtauden asteella.
• · » I
• » m : ·." Mutta tämän kohteen saavuttamiseksi on välttämätöntä löytää prekursereita, ! joilla jo on oikea stereokemiallinen konfiguraatio ja jotka toisaalta voidaan itse • · · · · · valmistaa suhteellisen yksinkertaisesti ja taloudellisesti tyydyttävällä optisella 25 puhtaudella, ja jotka toisaalta voidaan muuttaa helposti ja korkeilla saannoilla • · · oleellisen optisesti puhtaiksi 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiinin .···. enantiomeereiksi.
• · • « * • · •r Olemme nyt keksineet uuden yhdisteen, 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4- * * < 30 [(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin, jonka vasemmalle kiertävät ja oikealle I 1 ': * kiertävät muodot täyttävät tämän kohteen täydellisesti.
· * * · · V ·
* I
• · * 105477 4
Niinpä tämä keksintö aikaansaa uusina yhdisteinä 1-[(4-kloorifenyyli)fenyyli-metyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin vasemmalle kiertävän ja oikealle kiertävän enantiomeerin, joilla on kaava I
Vh—i/V —so2 ^ ^—ch3 (I) ό 10 Tämän keksinnön mukaisesti kaavan I mukaisen yhdisteen enantiomeerit ovat edullisesti oleellisen optisesti puhtaassa muodossa.
Tässä selityksessä "oleellisen optisesti puhtaalla" tarkoitetaan optista puhtaut-15 ta yli 98 %, ja tämä optinen puhtaus vastaa suurempana määränä läsnä olevan optisesti aktiivisen isomeerin prosentuaalista ylimäärää suhteessa vähäisem-pänä määränä läsnä olevaan optisesti aktiiviseen isomeeriin, ja se määritetään HPLC.IIä (high performance liquid phase chromatography) kiraalisella sta-tionäärifaasilla.
. 20 • I I
Tämä optinen puhtaus voidaan määritellä yhtälöllä, joka kuvataan sivulla 107 * « « ’ teoksessa J. MARCH, "Advanced Organic Chemistry", John Wiley & Sons, >###. Inc., New York, 3. painos, 1985: • · 25 [(+)] - [(.)] ·' * Optinen puhtaus (yksikössä %) =- [(+)]+ K-)] • · · • · • · • · · * · · jossa [(+)] = oikealle kiertävän enantiomeerin konsentraatio; ja : f; 30 [(-)] = vasemmalle kiertävän enantiomeerin konsentraatio.
: Edelleen tämä keksintö koskee menetelmää kaavan I mukaisen 1 -[(4-kloori- « « .···. fenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin vasemmalle 5 105477 kiertävän ja oikealle kiertävän enantiomeerin valmistamiseksi, jossa menetelmässä kaavan II mukaisen (4-kloorifenyyli)fenyylimetyyliamiinin enantiomeeri : . .¾ CH-NH2 (II) ό 10 saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen N.N-dietyyli-4-metyylibentseenisul-fonamidin kanssa XCHj-CHj \ /T^\ N—S02—P \-CH3 (Ml) XCH2-CH2 7 \==/ 15 jossa X on kloori-, bromi- tai jodiatomi tai (4-metyylifenyyli)sulfonyylioksi- tai metyylisulfonyylioksiryhmä, kun läsnä on 2,2 - 4,4 ekvivalenttia orgaanista tai epäorgaanista emästä (4-kloorifenyyli)fenyylimetyyliamiinin enantiomeerin ekvivalenttia kohden ja reaktioseoksen kiehumispisteessä.
20
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistukseen sopivia emältä ovat mm. orgaa- t · · ’ niset emäkset kuten etyylidi-isopropyyliamiini, N-etyylimorfoliini, 2,4,6-trimetyy- » « · i t « « < . lipyridiini tai trietyyliamiini, edullisesti etyylidi-isopropyyliamiini, epäorgaaniset • · . emäkset kuten natriumkarbonaatti.
·:ΙΓ 25 • i · • · ·
Kaavan II mukaisen (4-kloori?enyyli)fenyylimetyyliamiinin vasemmalle kiertävä .>··. ja oikealle kiertävä enantiomeeri, joita käytetään lähtöaineina, ovat tunnettuja • · .···. yhdisteitä; ne voidaan valmistaa raseemisen (4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli- * * * \ amiinin kemiallisella resoluutiolla tunnetuilla menetelmillä viinihappoa käyttä- ;;; 30 en. Nämä enantiomeerit voidaan valmistaa optisella puhtaudella ainakin 98 %.
·
• M
• · · • · • ·
• · I
β 105477
Kaavan III mukaiset yhdisteet, joita käytetään lähtöaineina, ovat myös tunnettuja tuotteita, jotka voidaan saada helposti bis(2-hydroksietyyli)amiinista lähtien tunnettuja menetelmiä käyttäen.
5 Kaavan I mukaisia 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfo-nyylijpiperatsiinin uutta vasemmalle kiertävää ja oikealle kiertävää enantio-meeria voidaan käyttää kaavan IV mukaisen 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-piperatsiinin oleellisen optisesti puhtaiden enantiomeerien valmistukseen 10 Kaavan I mukaisen 1 -[(4-kloorifenyyIi)fenyyI imetyyl i]-4-[(4-metyyI ifenyyl i)sulfo-nyylijpiperatsiinin käytöstä keksinnön mukaisen vasemmalle kiertävän ja oikealle kiertävän enantiomeerinsä muodossa seuraa lukuisia etuja.
Nämä edut eivät ilmene ainoastaan kaavan I mukaisen yhdisteen enantiomee-15 reihin johtavan reitin tasolla, vaan myös näiden enantiomeerien konversiovai-heen tasolla kaavan IV mukaisen 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]piperatsiinin oleellisen optisesti puhtaiden enantiomeerien valmistamiseksi.
Ennen kaikkea olemme keksineet, että kaavan I mukaisen yhdisteen enantio-20 meerit, joissa on 4-metyylifenyylisulfonyyliryhmä amiinifunktiossa, olivat käy- « tännöllisesti katsoen ainoat, jotka voitiin syntetisoida täysin tyydyttävästi. Itse • · 1 * asiassa, jos kaavan III mukainen N,N-dietyyli-4-metyylibentseenisulfonamidi yritetään korvata näiden yhdisteiden valmistuksessa vedyllä tai muulla amiini- • · funktion suojaryhmällä kuten esimerkiksi karbonyyli-, alkyyli- tai trifenyylimetyy-25 liryhmällä, kaavan I mukaisen yhdisteen enantiomeerin muodostuksen aikana • · · havaitaan kaavan II mukaisen lähtöaineyhdisteen ja/tai kaavan I mukaisen .···, yhdisteen huomattavaa rasemisoitumista.
• » • tl • · · • · · · \ Lisäksi kaavan III mukaisten lähtöaineiden, joissa 4-metyylifenyyIisulfonyyliryh- ;:; 30 mä on korvattu vedyllä, tiedetään olevan erittäin toksisia vapaan amiiniryhmän ':' läsnäolosta johtuen (typpisinappikaasut).
> 1 · · • · • · · 7 105477
Kaikki näistä merkittävistä haitoista voidaan kuitenkin välttää käyttämällä lähtöaineena kaavan III mukaista N,N-dietyyli-N-metyylibentseenisulfonamidia. Itse asiassa keksinnön mukaiset kaavan I mukaisen 1-[(4-kloorifenyyli)fenyyli-metyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin enantiomeerit valmistetaan 5 menetelmällä, joka ei aiheutaTasemisoitumista ja aikaansaa korkean saannon, joka voi saavuttaa 89 %, ja nämä enantiomeerit saadaan optisella puhtaudella yli 98 %, joka monissa tapauksissa saavuttaa 100 %, käyttämällä sulfonoituja raaka-aineita, joilla on suhteellisen vähäinen toksisuus ja joiden käsitteleminen on paljon vähemmän vaarallista. Tämä viimeinen seikka tarkoittaa myös huo-10 mättävää etua keksinnön mukaisen menetelmän teollisen käytön kannalta.
Alla kuvatut farmakologiset testit esittelevät nämä ominaisuudet. Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä rajoittamatta sitä kuitenkaan. Näissä esimerkeissä sulamispisteet määritellään differentiaalipyyhkäisykalorimetrialla (DSC) 15 lämpötilagradientilla 20°C/min. Edellä määritelty optinen puhtaus määritettiin HPLC:llä (high performance liquid phase chromatography) kiraalisella statio-näärifaasilla (CHIRALPAK AD-kolonni, 250 x 4,6 mm; eluentti: 50:50:0,1 (tila-vuus/tilavuus/tilavuus) heksaani/etanoli/dietyyliamiini-seos; paine 10,4 MPa; lämpötila 25°C; virtausnopeus 1 ml/min).
. 20 • · *
Esimerkki 1 • · » « · •
» I
Kaavan II mukaisen (4-kloorifenyyli)fenyylimetyyliamiinin vasemmalle kiertävän • · . ja oikealle kiertävän enantiomeerin valmistamiseksi • · · * *::: 25 • · · • · · 1. Vasemmalle kiertävä (-)-(4-kIoorifenyyli)fenyylimetyyliamiini • · · • · • · • · · ____ .···. Tämä yhdiste valmistetaan räseemisen (4-kloorifenyyli)fenyylimetyyliamiinin • · · resoluutiolla (+)-viinihapon avulla tavalla, jonka on kuvannut R. CLEMO et ai. 30 (J. Chem. Soc., (1939), s. 1958-1960).
« · • · · • · · • · *« 8 105477 2. Oikealle kiertävä (+)-(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyliamiini Tämä yhdiste valmistetaan raseemisen (4-kloorifenyyli)fenyylimetyyliamiinin resoluutiolla (-)-viinihapon avulla tavalla, jonka on kuvannut R. CLEMO et ai.
5 (samassa paikassa).
3. Ei-vaaditun (4-kloorifenyyli)fenyylimetyyliamiinienantiomeerin talteenotto
Tarkoituksena ottaa ei-vaadittu (4-kloorifenyyli)fenyylimetyyliamiinienantio-10 meeri talteen ja kierrättää alistetaan yhdiste rasemisointireaktiolle, ja tuloksek si saatu raseeminen (4-kloorifenyyli)fenyylimetyyliamiini alistetaan sitten seu-raavalle resoluutiovaiheelle viinihapon isomeerin avulla edellä kohdassa 1 tai 2 kuvatulla tavalla.
15 4,35 g (0,02 mol) oikealle kiertävää (+)-(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyliamiinia, 244 mg (0,002 mol) 2-hydroksibentsaldehydiä ja 1,1 g (0,02 mol) natriumme-toksidia suspentoidaan 21,8 ml:ssa metanolia. Seosta kuumennetaan refluk-soiden viisi ja puoli tuntia, sitten annetaan palautua ympäristön lämpötilaan ja seokseen lisätään tipoittain 6,7 ml väkevöityä suolahappoa. Metanoli haihdute-20 taan, jäännös liuotetaan 50 ml:aan vettä ja siihen lisätään edelleen 25 ml väke- • · · ;; vöityä suolahappoa. Tunnin kuluttua muodostunut valkoinen sakka erotetaan * · · : \ suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan tyhjössä 40°C:ssa. Saadaan 3,7 g raseemista (4-kloorifenyyli)fenyylimetyyliamiinia.
. Saanto: 73 % • · · 25 [αβ5: 0° (C = 1, metanoli) • · # .·*·. Esimerkki 2 • · • · · ··· • ·
• M
\ Kaavan III mukaisten N,N-dietyyli-4-metyylibentseenisulfonamidien valmistus '::: 30 ':' 1. 4-Metyyli-N,N-bis[2-[(4-metyylifenyyli)sulfonyylioksi]etyyli]bentseenisulfon- ( r « « ' “ amidi • · ’···’ (kaava III, X = (4-metyylifenyyli)sulfonyylioksi) 9 105477 Tämä yhdiste valmistetaan N,N-bis(2-hydroksietyyli)-4-metyylibentseenisul-fonamidista tavalla, jonka on kuvannut D.H.PEACOCK ja U.C.DUTTA (J. Chem.Soc., (1934) s. 1303-1305). Sp.: 75,9°C Saanto: 79,7 % 5 2. 4-Metyyli-N,N-bis[2-(metyylisulfonyylioksi)etyyli]bentseenisulfonamidi (kaava III, X = metyylisulfonyylioksi)
Liuos, jossa on 11,4 g (0,1 mol) metaanisulfonyylikloridia 17,1 ml:ssa dikloori-10 metaania jäähdytetään 5°C:een. Sitten lisätään tipoittain sekoittaen liuos, jossa on 13 g (0,05 mol) N,N-bis(2-hydroksietyyli)-4-metyylibentseenisulfonamidia ja 10,1 g (0,1 mol) trietyyliamiinia 52 ml:ssa dikloorimetaania. Saadun seoksen annetaan palautua ympäristön lämpötilaan ja sekoitetaan edelleen 3 tuntia. Sitten reaktioseos uutetaan kolme kertaa 40 ml.lla vettä. Orgaaninen faasi 15 kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja väkevöidään pyöröhaihduttimessa. Sitten saatu öljy kiteytetään etanolista. Saadaan 17,8 g 4-metyyli-N,N-bis[2-metyylisulfonyylioksi)etyyiijbentseenisulfonamidia.
Sp.: 64,6°C Saanto: 85,7 % . 20 • · * I!'.* 3. N,N-bis(2-kloorietyyli)-4-metyylibentseenisulfonamidi • · · : \ (kaava III, X = Cl) • · * - -• · Tämä yhdiste valmistetaan tavalla, jonka on kuvannut K.A. AL.RASHOOD et 25 ai. (Arzneim.-Forsch./Drug Res. 40 (II) (1990), s. 1242-1245).
Sp.:45,8°C
.···. Saanto: 69,0 % • · • · · ·«· • · • . .
··» •r 4. N,N-bis(2-jodietyyli)-4-metyylibentseenisulfonamidi 30 (kaava III, X = I) < ( it" 5,7 g (0,01 mol) 4-metyyli-N,N-bis[2-[(4-metyylifenyyli)sulfonyylioksi]etyyli]- ' · ·' bentseenisulfonamidia (valmistettu kuten on osoitettu edellä kohdassa 1) liuo- 105477 10 tetaan 57 ml:aan asetonia ja siihen lisätään 4,5 g (0,03 mol) natriumjodidia. Saatua seosta kuumennetaan refluksoiden 22 tuntia. Sitten sen annetaan jäähtyä ja asetoni haihdutetaan pois. Kiinteä jäännös liuotetaan seokseen, jossa on 10 ml vettä ja 25 ml dikloorimetaania ja kaksi faasia erotetaan. Vesi-5 faasi uutetaan 25 ml:lla dikloorimetaania ja orgaaniset faasit yhdistetään. Yhdistetty orgaaninen faasi pestään peräkkäin 10 ml:lla 10 % natriumtiosulfaatin vesiliuosta ja sitten 10 ml:lla vettä. Sitten orgaaninen faasi kuivataan tyhjössä 25°C:ssa. Saadaan 4,7 g N,N-bis(2-jodietyyli)-4-metyylibentseenisulfonamidia. Sp.: 93,8°C 10 Saanto: 98 % 5. N,N-bis(2-bromietyyli)-4-metyylibentseenisulfonamidi (kaava III, X = Br) 15 Tämä yhdiste valmistetaan käyttämällä edellä kohdassa 4 kuvattua menetelmää paitsi, että natriumbromidia käytetään natriumjodidin sijasta, ja reaktio-seosta kuumennetaan asetonissa refluksoiden 16 päivää.
Sp.: 69,2°C Saanto: 98,7 %.
. 20 ··»
Esimerkki 3 · · * t t • · ^ . Kaavan I mukaisten 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfo- • · nyylijpiperatsiinin enantiomeerien valmistus 25 • · » A1. Vasemmalle kiertävä (-)-1 -[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyyli- .··. fenyyli)sulfonyyli]piperatsiini • » • · · • f · • ·
• M
r 3,4 g (0,0156 mol) vasemmalle kiertävää (-)-(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyliamii- r * f 30 nia (valmistettu esimerkissä 1.1) ja 5,1 g (0,0172 mol) N,N-bis(2-kloorietyyli)-4- ':' metyylibentseenisulfonamidia (valmistettu esimerkissä 2.3) 6 ml:ssa (4,4 g tai « « ' " 0,0343 mol) etyylidi-isopropyyliamiinia sekoitetaan 25 ml:n pyöreäpojaisessa « '···' astiassa. Seosta kuumennetaan refluksoiden (127°C) 4 tuntia ja sitten jäähdy- ,, 105477 tetään sekoittaen 86°C:een ja 13,8 ml metanolia lisätään heti. Sitten seosta jäähdytetään jäähauteessa ja sekoitetaan vielä yhden tunnin ajan. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään 10 ml:lla metanolia ja kuivataan tyhjössä 40°C:ssa. Tuote uudelleenkiteytetään metanolin ja asetonin 3:1 (v/v)-5 seoksesta. Saadaan 6 g vasemmalle kiertävää (-)-1 -[(4-kloorifenyyIi)fenyyIi-metyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinia.
Sp.: 171,1°C Saanto: 87,2 % [a]o5: -40,68° (c = 1, tolueeni) 10 Optinen puhtaus: 100 %
Analyysi C24H25CIN202S:lle %:na: lask.: C 65,37 H 5,71 N 6,35 Cl 8,04 S 7,27 saatu: 65,95 5,80 6,60 8,12 7,33 15 A2 - A5. Emäksen luonteen vaikutus
Vasemmalle kiertävää (-)-1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyy-li)sulfonyyli]piperatsiinia valmistetaan myös N,N-bis(2-kloorietyyli)-4-metyyli-bentseenisulfonamidista käyttämällä edellä kohdassa A1 kuvattua menetel-20 mää, mutta muilla erilaisilla emäksillä etyylidi-isopropyyliamiinin sijasta.
• · · • · · * • · · • · · • \ Tulokset on esitetty taulukossa I, jossa ensimmäinen sarake osoittaa esimerkin . numeron, toinen sarake käytetyn emäksen, kolmas sarake käytetyn emäksen • i . määrän ilmaistuna ekvivalentteina per (-)-(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyliamiinin 25 ekvivalentti, neljäs sarake aikaa (tunteina), jolloin reaktioseosta refluksoitiin, • · · viides sarake osoittaa saadun vasemmalle kiertävän (-)-1 -(4-kloorifenyyli)- .···, fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifehyyTi)sulfonyyli]piperatsiinin saannon ja kuudes • · ^ .···. sarake saadun tuotteen optisen puhtauden prosentteina ilmaistuna.
·* · n -.-...:--- • « • « < « « « * 9 9 $ • « « 12 105477
Taulukko I
Emäksen Optinen
Esi- määrä Aika Saanto puhtaus 5 merkki 3 Emäs (ekv.) (tuntia) (%) (%) A1 etyylidi-isopropyyliamiini 2,2 4 87,2 * 100 A2 2,4,6-trimetyylipyridiini 3,0 1,5 64,2 «100 A3 N-etyylimorliini 2,2 4 61,2 98,4 A4 trietyyliamiini 3,0 48 59,7 «100 10 A5 Na2C03/ksyleeni (*) 3,0 28 56,7 «100 (*) lisäliuotin reaktiolle Tästä taulukosta nähdään, että emäksen luonteella on vain pieni vaikutus 15 saadun tuotteen optiseen puhtauteen. Kuitenkin ilmenee, että etyylidi-isopropyyliamiini on paljon edullisempi mitä tulee reaktion saantoon.
A6 - A9. Kaavan III mukaisen N,N-dietyyli-4-metyylibentseenisulfonamidin luonteen vaikutus 20 * «· ·
Vasemmalle kiertävää (-)-1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyy- • « li)sulfonyyli]piperatsiinia valmistetaan myös käyttämällä edellä kohdassa A1 kuvattua menetelmää, mutta lähtöaineena käytetty kaavan III mukainen (X=CI) N,N-bis(2-kloorietyyli)-4-metyylibentseenisulfonamidi korvataan vastaavalla ···· 25 bromatulla (X=Br), jodatulla (X=l), tosyloidulla (X=(4-metyylifenyyli)sulfonyyli-oksi) tai mesyloidulla (X=metyylisulfonyylioksi) johdannaisella, valmistettu vastaavasti esimerkeissä 2.5, 2.4,2.1 ja 2.2.
··· ··· • · «··
Taulukossa II ensimmäinen sarake antaa esimerkin numeron, toinen sarake ; 30 substituentin X luonteen kaavan III mukaisessa lähtöaineessa, kolmas sarake käytetyn kaavan III mukaisen yhdisteen määrän ilmaistuna ekvivalentteina per
• H
\. (-)-(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyliamiinin ekvivalentti, neljäs sarake ajan ilmais- • f tuna tunteina, jona aikana reaktioseosta refluksoitiin, viides sarake antaa saa- 13 105477 dun vasemmalle kiertävän (-)-1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(metyyli-fenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin saannon ja kuudes sarake tuotteen optisen puhtauden prosentteina ilmaistuna.
5 Taulukko II
Kaavan III mukainen lll:n Optinen
Esi- yhdiste määrä Aika Saanto puhtaus merkki 3 Substituentti X (ekv.) (tuntia) (%) (%) 10 A1 Cl 1,1 4 87,2 «100 A6 Br 11 88,9 « 100 A7 metyylisulfonyylioksi 1 2 84,6 « 100 A8 I 1 1 84,1 99,4 A9 (4-metyylifenyyli)-sulfo- 1 1 83,8 «100 nyykioksi 15
Taulukosta voidaan nähdä, että kaavan III mukaisen yhdisteen luonteella on vain pieni vaikutus saadun tuotteen optiseen puhtauteen. Lisäksi kaavan III mukaisella yhdisteellä on vain hyvin pieni vaikutus reaktion saantoon, vaikka . ·, paras saanto saadaan käyttämällä bromijohdannaista.
20 r « B. Oikealle kiertävä (+)-1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)- • · sulfonyylijpiperatsiini ··· ···« 57 g (0,2618 mol) oikealle kiertävää (+)-4-kloorifenyyli)fenyylimetyyliamiinia 25 (valmistettu esimerkissä 1.2) ja 86,4 g (0,2917 mol) N,N-bis(2-kloorietyyli)-4-metyylibentseenisulfonamidia (valmistettu esimerkissä 2.3) lisätään 200 ml:aan • · · ·’**: (1,15 mol) etyylidi-isopropyyllamiinia 500 ml:n kolmikaulaisessa, pyöreäpohjai- sessa astiassa. Seosta kuumennetaan refluksoiden 3 tuntia, sitten kaadetaan 400 ml.aan metanolia ja seos jäähdytetään jäähauteessa ja sekoitetaan yhden ./ 30 tunnin ajan. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään metanolilla ja kuivataan tyhjössä 50°C:ssa. Saadaan 88,6 g oikealle kiertävää (+)-1-((4- * · * · kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinia.
14 105477
Sp.: 173,3°C Saanto: 76,7 % [a]”: +43,2° (c = 0,5, tolueeni)
Optinen puhtaus: 98,35 % 5 Analyysi Cz^zsCINzOzSMIe %:na: lask.: C 65,38 H 5,71 N 6,35 C 8,04 S 7,27 saatu: 64,98 5,70 6,40 7,96 7,35 9 I · k
IIM
• · · « « « • « MIM < ( • • « * » · «·««
Ml • · · • · · • · · • « • · ··· • « · • · « · · • r « i • · i * « · • ·
« v 9 9 I
• · • » • 1 · » · · • t

Claims (4)

15 105477 1. 1 -[(kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin vasemmalle ja oikealle kiertävät enantiomeerit, joilla on kaava
5 CU t) pH _N— S02~{^J~ CH3 (I)
10 O
2. Menetelmä valmistaa patenttivaatimuksen 1 mukaisia 1-[(4-kloorifenyyli)-fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin vasemmalle ja oikealle kiertävää enantiomeeria, jolla on kaava I, tunnettu siltä, että saatetaan 15 (4-kloorifenyyli)fenyylimetyyriamiini, jolla on kaava q CH-NH2 (II) =t ” ό m · · " · • « ) reagoimaan N,N-dietyyli-4-metyylibentseenisulfoniamidin kanssa, jolla on kaava I ··♦ !:·. 25 xch2-ch2X /7—λ N—S02—(f y~CH3 (UI) xch2-ch2 κ \==/ ··« • · • · *♦· • n • · • .. ____________ jossa X on kloori-, bromi- tai jodiatomi, tai (4-metyylifenyyli)sulfonyylioksi- tai ‘1 ';;; 30 metyylisulfonyylioksiryhmä, kun läsnä on 2,2 - 4,4 ekvivalenttia orgaanista tai « r ' ‘‘ epäorgaanista emästä (4-kloorifenyyli)fenyylimetyyliamiinin enantiomeerin I I : *·· ekvivalenttia kohden ja reaktioseoksen kiehumispisteessä. • · · « « « | «M 16 105477
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäs on joukosta etyylidi-isopropyyliamiini, N-etyylimorfoliini, 2,4,6-trimetyylipyridini, trietyyliamiini ja alkalimetallikarbonaatti.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäs on etyylidi-isopropyyliamiini. I · t • • t 1 · M « • · 1 • f • « • I 9 • · · 9 9999 999 9 9 9 •99 9 999 9 « • · • M • · · « · • · · 9 9 • · · 9. m · · * · • · · 17 105477
FI941134A 1993-03-15 1994-03-10 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin enantiomeerit ja menetelmä niiden valmistamiseksi FI105477B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9305282 1993-03-15
GB939305282A GB9305282D0 (en) 1993-03-15 1993-03-15 Enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)phenylmethyl)-4-(4-methylphenyl)sulphonyl)piperazine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI941134A0 FI941134A0 (fi) 1994-03-10
FI941134A FI941134A (fi) 1994-09-16
FI105477B true FI105477B (fi) 2000-08-31

Family

ID=10732080

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI941134A FI105477B (fi) 1993-03-15 1994-03-10 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin enantiomeerit ja menetelmä niiden valmistamiseksi
FI991729A FI105914B (fi) 1993-03-15 1999-08-16 Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti vaikuttavaa 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin vasemmalle tai oikealle kiertävää enantiomeeria
FI991730A FI105915B (fi) 1993-03-15 1999-08-16 Menetelmä valmistaa 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-piperatsiinin enantiomeereja

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI991729A FI105914B (fi) 1993-03-15 1999-08-16 Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti vaikuttavaa 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin vasemmalle tai oikealle kiertävää enantiomeeria
FI991730A FI105915B (fi) 1993-03-15 1999-08-16 Menetelmä valmistaa 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-piperatsiinin enantiomeereja

Country Status (24)

Country Link
US (17) US5478941A (fi)
EP (3) EP0617028B1 (fi)
JP (3) JP3267434B2 (fi)
KR (1) KR100322415B1 (fi)
AT (2) ATE267185T1 (fi)
AU (1) AU678426B2 (fi)
CA (2) CA2118859C (fi)
DE (2) DE69433802T2 (fi)
DK (1) DK0617028T3 (fi)
ES (2) ES2147569T3 (fi)
FI (3) FI105477B (fi)
GB (1) GB9305282D0 (fi)
GR (1) GR3034340T3 (fi)
HK (1) HK1024232A1 (fi)
HU (1) HU219230B (fi)
NO (2) NO305908B1 (fi)
NZ (1) NZ260062A (fi)
PL (1) PL178546B1 (fi)
PT (1) PT617028E (fi)
RU (1) RU2118320C1 (fi)
SG (1) SG43683A1 (fi)
SI (2) SI0955295T1 (fi)
TW (1) TW237452B (fi)
ZA (1) ZA941724B (fi)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5831066A (en) 1988-12-22 1998-11-03 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Regulation of bcl-2 gene expression
ATE170749T1 (de) * 1992-09-24 1998-09-15 Sepracor Inc Verwendung von (-) cetirizin zur behandlung allergischer rhinitis und und asthma
DE69324025T2 (de) * 1992-09-24 1999-07-15 Sepracor Inc., Marlborough, Mass. Transdermale Behandlung der Nesselsucht mit OPTISCH REINEM (+)-CETIRIZIN
GB9305282D0 (en) * 1993-03-15 1993-05-05 Ucb Sa Enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)phenylmethyl)-4-(4-methylphenyl)sulphonyl)piperazine
KR100327270B1 (ko) * 1994-01-14 2002-08-01 닛뽕쇼지가부시끼가이샤 디아자시클로알킨알킬술폰아미드유도체
CN1058638C (zh) * 1995-06-27 2000-11-22 中国药品生物制品检定所 胞内分枝杆菌变态反应原提取方法
EP1020443B1 (en) 1997-06-04 2003-09-10 Azwell Inc. Process for producing piperazinesulfonamide derivatives and salts thereof
US6384038B1 (en) * 1998-04-14 2002-05-07 Sepracor Inc. Methods and compositions using cetirizine in combination with leukotriene inhibitors or decongestants
IL124195A (en) * 1998-04-23 2000-08-31 Chemagis Ltd Process for the preparation of esters of 2-¬4-¬4-chlorophenyl¾phenylmethyl¾-1-piperazinyl¬ethoxy¾acetic acid
US6432961B1 (en) 1998-08-18 2002-08-13 Ucb S.A. Method for preventing the onset of asthma
ATE280165T1 (de) * 1999-11-30 2004-11-15 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Verfahren zur herstellung von 2-(4-(alpha-phenyl- p-chlorobenzyl)piperazin-1-yl)ethoxyessigsäure und zwischenprodukte dafür
JP2002249487A (ja) 2001-02-22 2002-09-06 Sumitomo Chem Co Ltd ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン誘導体、その光学活性な酸付加塩、それらの製造法、およびそれらを用いる光学活性な１−［（置換フェニル）フェニルメチル］ピペラジンの製造法。
US7199241B1 (en) 2001-05-29 2007-04-03 Ucb, S.A. Process for preparing (S) and (R)-2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide
US6977301B1 (en) 2001-05-29 2005-12-20 Ucb, S.A. Process for preparing (S) and (R)—2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide
US20040186112A1 (en) * 2002-12-04 2004-09-23 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of dihydrochloride salts of cetirizine and processes for preparation thereof
EP1620127A4 (en) * 2003-03-20 2007-04-04 Rinat Neuroscience Corp METHOD FOR TREATING TAXOL-INDUCED ANTI-FERROUS DISORDER
US7577727B2 (en) * 2003-06-27 2009-08-18 Newisys, Inc. Dynamic multiple cluster system reconfiguration
KR100503443B1 (ko) 2004-02-02 2005-07-22 한림제약(주) 광학적으로 활성인 세티리진 또는 그의 염의 제조방법
MX2007010455A (es) * 2005-03-03 2007-11-08 Ucb Farchim Sa Sales de piroglutamato y su uso en la resolucion optica de intermediarios para la sintesis de dextrocetirizina y levocetirizina.
HU227074B1 (en) * 2005-12-08 2010-06-28 Egis Gyogyszergyar Nyrt An optically active carbamic acid derivative, method for producing the same and use as a pharmaceutical intermediate
EA016523B1 (ru) 2007-03-12 2012-05-30 Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место Способ получения левоцетиризина и его промежуточных соединений
US8084606B2 (en) * 2007-06-15 2011-12-27 Symed Labs Limited Process for preparation of substantially optically pure levorotatory and dextrorotatory enantiomers of cetirizine using novel intermediates
US20090062305A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched cetirizine
US20090082364A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched levocedtirizine
KR101427100B1 (ko) 2007-10-23 2014-08-08 주식회사 씨트리 광학활성을 갖는 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진의제조방법
DE602007012725D1 (de) 2007-11-21 2011-04-07 Synthon Bv Verfahren zur Herstellung von N-(Diphenylmethyl)piperazinen
US7989623B2 (en) * 2007-11-21 2011-08-02 Synthon Bv Process for making n-(diphenylmethyl)piperazines
KR100954755B1 (ko) * 2007-12-17 2010-04-27 한미약품 주식회사 (ｒ)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진의 제조방법
WO2009147389A2 (en) * 2008-06-02 2009-12-10 Cipla Limited Processes for the synthesis of levocetirizine and intermediates for use therein
KR100998067B1 (ko) 2008-09-08 2010-12-03 주식회사 삼오제약 비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-2,3-디벤조일 타르타르산 신규 중간체 염 및 이를 이용한 광학 활성적으로 순수한 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진을 분리하는 분리방법
US20100145049A1 (en) * 2008-11-21 2010-06-10 Jie Zhu Process for making n-(diphenylmethyl)piperazines
US8420639B2 (en) * 2009-04-22 2013-04-16 Axikin Pharmaceuticals, Inc. Arylsulfonamide CCR3 antagonists
CN101928223A (zh) * 2009-06-26 2010-12-29 华东理工大学 一种(r)-(-)-4-氯二苯甲胺的拆分方法
WO2012101475A1 (en) 2011-01-27 2012-08-02 Jubilant Life Sciences Limited An improved process for the preparation of antihistaminic drugs via a novel carbamate intermediate
KR101418404B1 (ko) 2012-01-06 2014-07-10 한미약품 주식회사 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정한 경구투여용 약학 제제
EP2838508A4 (en) 2012-04-16 2015-03-11 Zemtsov Entpr Llc Formulations and methods for the treatment of acne and inflammatory skin diseases
CN103613567A (zh) * 2012-11-09 2014-03-05 焦作福瑞堂制药有限公司 盐酸氯环利嗪的合成工艺
KR102226833B1 (ko) 2013-06-28 2021-03-12 한미약품 주식회사 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성이 개선된 복합 과립 제형
CN104045607B (zh) * 2014-05-21 2016-04-13 丽珠医药集团股份有限公司 一种盐酸西替利嗪的纯化方法
CN111205247B (zh) * 2020-04-22 2020-08-14 湖南九典宏阳制药有限公司 左旋西替利嗪的制备方法

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE523901A (fi) *
BE540057A (fi) *
CA568380A (en) * 1959-01-06 Morren Henri Ethers of piperazine and method of their preparation
US2709169A (en) * 1955-05-24 X c chs
US2899436A (en) * 1959-08-11 chjch
GB752331A (en) * 1948-09-30 1956-07-11 Abbott Lab Improvements in or relating to n, n-disubstituted piperazines and process of preparing the same
US2861072A (en) * 1952-07-19 1958-11-18 Abbott Lab Preparation of piperazine derivatives
US2709167A (en) * 1952-09-10 1955-05-24 Geigy Ag J R Chromium-containing monoazo dyestuffs
US2897436A (en) * 1954-09-29 1959-07-28 Amchem Prod Indicating and control apparatus for electrolyte concentration and the like
US3406174A (en) * 1964-10-23 1968-10-15 Sandoz Ag Benzylsulfamides
FI75816C (fi) * 1981-02-06 1988-08-08 Ucb Sa Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2-/4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl/-aettiksyror eller dess amid.
US4749700A (en) * 1984-10-23 1988-06-07 Nastech Pharmaceutical Co, Inc. Novel methods of administering antihistamines, antinausea and antiemetic pharmaceutical agents and novel dosage forms containing same
DE3640247A1 (de) * 1986-11-25 1988-05-26 Basf Ag Fungizide cyclohexylamine
US4975426A (en) * 1987-06-08 1990-12-04 Analgesic Associates Cough/cold mixtures comprising non-sedating antihistamine drugs
US5234957A (en) * 1991-02-27 1993-08-10 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
JP2559463B2 (ja) * 1988-06-01 1996-12-04 ダイセル化学工業株式会社 不斉中心に２個の芳香族基を有する化合物の光学分割方法
JPH0239947A (ja) * 1988-07-29 1990-02-08 Seikosha Co Ltd 印字ヘッド
GB8827391D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride
US4882432A (en) * 1989-01-09 1989-11-21 American Home Products Corporation Polycyclic-carbamic acid piperazinoalkyl esters and amides
US5087627A (en) * 1989-03-15 1992-02-11 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for treatment of disorders of the cerebro-neural transmission system
DE69125329T2 (de) * 1990-09-10 1997-10-09 Mitsubishi Electric Corp Kodiervorrichtung für digitale Bilddaten
ATE170749T1 (de) * 1992-09-24 1998-09-15 Sepracor Inc Verwendung von (-) cetirizin zur behandlung allergischer rhinitis und und asthma
DE69324025T2 (de) * 1992-09-24 1999-07-15 Sepracor Inc., Marlborough, Mass. Transdermale Behandlung der Nesselsucht mit OPTISCH REINEM (+)-CETIRIZIN
GB9305282D0 (en) * 1993-03-15 1993-05-05 Ucb Sa Enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)phenylmethyl)-4-(4-methylphenyl)sulphonyl)piperazine

Also Published As

Publication number Publication date
US20030204089A1 (en) 2003-10-30
ATE193889T1 (de) 2000-06-15
PL178546B1 (pl) 2000-05-31
US6436942B1 (en) 2002-08-20
US20050176732A1 (en) 2005-08-11
DK0617028T3 (da) 2000-09-04
EP0955295B1 (fr) 2004-05-19
US20070142400A1 (en) 2007-06-21
NO940881D0 (no) 1994-03-11
FI105915B (fi) 2000-10-31
HU219230B (en) 2001-03-28
GR3034340T3 (en) 2000-12-29
GB9305282D0 (en) 1993-05-05
ZA941724B (en) 1994-10-13
DE69424893T2 (de) 2000-10-12
EP0617028A1 (fr) 1994-09-28
ES2147569T3 (es) 2000-09-16
SI0955295T1 (en) 2004-10-31
EP0955295A1 (fr) 1999-11-10
RU2118320C1 (ru) 1998-08-27
CA2118859A1 (en) 1994-09-16
CA2443216A1 (en) 1994-09-16
US20040122021A1 (en) 2004-06-24
US20060229320A1 (en) 2006-10-12
NO305908B1 (no) 1999-08-16
JP3267434B2 (ja) 2002-03-18
FI19991729A (fi) 1999-08-16
NO990351D0 (no) 1999-01-26
JP2006342190A (ja) 2006-12-21
JPH072816A (ja) 1995-01-06
TW237452B (fi) 1995-01-01
AU678426B2 (en) 1997-05-29
CA2443216C (en) 2007-05-08
NZ260062A (en) 1995-09-26
NO990351L (no) 1999-01-26
US20060229319A1 (en) 2006-10-12
JP2002201187A (ja) 2002-07-16
NO306616B1 (no) 1999-11-29
JP3880842B2 (ja) 2007-02-14
FI941134A (fi) 1994-09-16
DE69433802T2 (de) 2005-05-12
HK1024232A1 (en) 2000-10-05
US20050182069A1 (en) 2005-08-18
SG43683A1 (en) 1997-11-14
CA2118859C (en) 2004-07-13
US20030105113A1 (en) 2003-06-05
EP1413307A1 (fr) 2004-04-28
DE69424893D1 (de) 2000-07-20
FI941134A0 (fi) 1994-03-10
US5703082A (en) 1997-12-30
KR100322415B1 (ko) 2002-06-20
FI19991730A (fi) 1999-08-16
HUT70959A (en) 1995-11-28
DE69433802D1 (de) 2004-06-24
ES2221262T3 (es) 2004-12-16
US5792770A (en) 1998-08-11
US20030105112A1 (en) 2003-06-05
US20050182070A1 (en) 2005-08-18
FI105914B (fi) 2000-10-31
US20040122023A1 (en) 2004-06-24
EP0617028B1 (fr) 2000-06-14
PT617028E (pt) 2000-11-30
NO940881L (no) 1994-09-16
ATE267185T1 (de) 2004-06-15
US20060252934A1 (en) 2006-11-09
AU5777194A (en) 1994-09-22
HU9400727D0 (en) 1994-06-28
SI0617028T1 (en) 2000-10-31
US5478941A (en) 1995-12-26
US20040072845A1 (en) 2004-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI105477B (fi) 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-4-[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]piperatsiinin enantiomeerit ja menetelmä niiden valmistamiseksi
EP0159566B1 (en) Novel piperazine derivatives, processes for production thereof, and pharmaceutical compositions comprising said compounds as active ingredient
JP2562503B2 (ja) プロペノンオキシムエーテル類、その製造方法、並びにこれを含有する調剤組成物
TW200817406A (en) Imidazole amines as inhibitors of β-secretase
EP0330065B1 (en) Sulfonamide compounds
PT97510A (pt) Processo de preparacao de novos derivados da 2-metoxifenilpiperazina
TW200918506A (en) Indane-amine derivatives, their preparation and use as medicaments
AU654969B2 (en) Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same
JPH04264078A (ja) ピペラジン誘導体の製造方法
PL95166B1 (fi)
JPS62230767A (ja) アセトアミド誘導体、その製造方法およびその医薬への応用
TW397829B (en) A morpholine derivatives
AU609681B2 (en) 3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-5-(2-methylaminoethyl)-2, 3-dihydro-5h-1, 5-benzothiazepin-4-one derivatives, their preparation and their application in therapy
EP2167479B1 (en) Process for preparation of substantially optically pure levorotatory and dextrorotatory enantiomers of cetirizine using novel intermediates
US6608195B2 (en) Process for the preparation of 2-(4-alkyl-1-piperazinyl)-benzaldehyde and -benzylidenyl compounds
CA1338711C (en) Ethanone oximes
JPS6028825B2 (ja) 新規トリアゾ−ル誘導体の製法
PT86424B (pt) Processo para a preparacao de tetra-hidropirido-indoles substituidos
CZ348595A3 (en) Pharmacologically active enantiomers, process of their preparation, intermediates of the process and their use
US20100069389A1 (en) Novel forms of reboxetine
PT1351950E (pt) Compostos de isoquinolinil aroil pirrole para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central
HU221731B1 (hu) Eljárás 1-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin enantiomerjeinek előállítására
LU84012A1 (fr) N-((4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-1-yl)alkylene)-azaspiroalcanediones,composition pharmaceutique les contenant,procede et n-((4-hydroxy-4-phenylpiperidine-1-yl)alkylene)azaspiroalcanediones intermediaires permettant de les obtenir
PL178784B1 (pl) Nowe enancjomery 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-[(4-metylofenylo)sulfonylo] piperazyny i sposźb ich wytwarzania
JPS61257959A (ja) 置換ベンゾフエノンオキシムエ−テル誘導体