JPS6028825B2 - 新規トリアゾ−ル誘導体の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規トリアゾール誘導体ならびにその酸付加塩
の製法、この新規物質自体およびこうして得られる医薬
製剤ならびに新規物質の治療的用法に関するものである
。

本発明による新規トリアゾール誘導体は次の−股式（１
）に相当するものである。

（式中、Ｒ，は水素原子、ヒドロキシメチル基、低級ア
ルカノィルオキシメチル基、カルボキシル基、低級アル
コキシカルボニル墓、ホルミルオキシカルボニル基、カ
ルバモィル基、炭素原子数４以下の炭化水素基で置換さ
れたカルバモィル基又はジーＮ，Ｎ−低級アルキルーア
ミノメチル基であり；Ｒ２は低級アルキル基であり；Ｒ
３は水素原子または低級アルキル基であり；あるいは、
Ｒ２とＲ３とは、隣接する窒素原子とともにピロリジノ
基、ピベリジノ基、モルホリノ基または４一低級アルキ
ル−１−ピベラジニル基を形成しており；環ＡとＢとは
、互いに独立して、非置換であるか、または原子番号３
５以下のハロゲン原子により置換されている）上言己一
般式（１）のトリアゾール誘導体の無機または有機の酸
との付加塩も本発明の対象に属する。

一般式（１）のトリアゾール誘導体において、Ｒ，は、
低級ァルキル基としては、例えばエチル基、プロピル基
、ブチル基、ィソプチル基、ベンチル基、ィソベンチル
基、ネオベンチル基（２，２ージメチルプロピル基）、
ヘキシル基またはィソヘキシル基であり、とりわけメチ
ル基である。

ェステル化されたヒドロキシメチル基としては、例えば
、低級アルカノィルオキシメチル基（例えば、ホルミル
オキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ブチリ
ルオキシメチル基またはピバロィルオキシメチル基、と
りわけアセトキシメチル基）であり、そしてエーテル化
されたヒドロキシメチル基としては、例えば、メトキシ
−、ェトキシー、プロポキシー、イソプロポキシー、ブ
ドキシー、イソブトキシー、ｓｅｃ−ブトキシー、ベン
チルオキシー、イソベンチルオキシー、ネオベンチルオ
キシー、ヘキシルオキシーまたはイソヘキシルオキシー
メチル基である。官能的に変えられたカルボキシル基と
してはＲ，が例えばェステル化されたカルボキシル基こ
とに低級アルコキシカルボニル基（例えば、プロポキシ
カルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ベンチ
ルオキシカルボニル基、ィソベンチルオキシカルボニル
基、ヘキシルオキシカルボニル基そしてとりわけメトキ
シカルボニル基またはェトキシカルボニル基）である。
さらには、シアノ基および−または二置換されていても
よいカルバモィル基である。カルバモィル基Ｒ，の置換
基ならびにアミノメチル基の置換基は、一方ではことに
最高ＩＮ固の炭素原子をもつ１価の炭化水素基（例えば
、プロピル基、ィソプ。ピル基、プチル基、ィソブチル
基、ｓｅｃ−ブチル基、ベンチル基、ィソベンチル基、
ネオベンチル基、ヘキシル基またはへプチル基ことにメ
チル基またはエチル基の如き低級アルキル基）であるか
または７〜ＩＮ固の炭素原子をもつ芳香脂肪族炭化水素
基（例えばペンジル基、フェネチル基、Ｑ−、ｏ−、ｍ
−またはｐ−メチルベンジル基、３−フェニルプロピル
基、２−フェニルプロピル基、Ｑ−メチルフェネチル基
、４ーフェニルブチル基またはィソプロピルベンジル基
）であり；他方では、Ｒ２とＲ３との定義にならって直
接に、または８−もしくはｙ−位で酸素原子、ィオウ原
子、イミ／基または低級アルキルイミノ基を介して結合
した低級アルキル基であり、それは隣接している窒素原
子といつしよになって、例えば、１ーアジリジニル基、
１−アゼチジニル基、、１−ピロリジニル基、ピベリジ
ノ基、へキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン−１ーィル基、モ
ルホリノ基、チオモルホリノ基、１−ピベラジニル基ま
たはへキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−１−ィ
ル基を形成し、この場合最後の２つの基は４位すなわち
ィミノ基において、例えばメチル基、エチル基、プロピ
ル基、ィソプロピル基、ブチル基またはィソプチル基で
、そしてすべての前記の環状基は炭素原子において、な
おエチル基、プロピル基またはことにメチル基で置換さ
れていてもよい。低級アルキル基沢２と低級アルキル基
の意味における基Ｒ３とは、例えばプロピル基、ィソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃーブチル基
、ベンチル基、イソベンチル基、ネオベンチル基、ヘキ
シル基またはへプチル基であり、そしてことにメチル基
またはエチル基である。

Ｒ２とＲ３とは前記に定義したような工合に結合し、そ
して隣接の窒素原子といつしよになって、例えば上記の
ようにＲ，の意味に関して挙げた環状基、ことに１ーピ
ロリジニル基、ピベリジノ基またはモリホリノ基を形成
する。前述したあるいは後述する低級基に関する限り、
それは最高７個の炭素原子ことに最高４個の炭素原子を
もった基と解されたい。

環ＡとＢとはそれぞれいくつも置換基をもってもよいが
、しかし好ましくは環Ａは−置換され、そして環Ｂは好
ましくは非置換かまたは二置換されているか、ことに一
置換されている。置換基については例えば原子番号３５
までのハロゲン原子、トリフルオルメチル基、ニトロ基
、低級アルキル基または低級ァルコキシ基がある。環Ａ
の置換基は好ましくはトリアゾール環に対して４一位に
あり、そして環Ｂの置換基はカルボニル基に対して２つ
のオルト位にある。環ＡとＢの置換基としてのハロゲン
原子はフッ素原子、塩素原子または臭素原子であり；低
級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プ
ロピル基、ィソプロピル基、ブチル基、にｒｔ−ブチル
基、ベンチル基、ィソベンチル基、ネオベンチル基、企
てｔ−ペンチル基、ヘキシル基またはへプチル基であり
；低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、ヱト
キシ基、ブロポキシ基、ィソプロポキシ基、ブトキシ基
、ィソプトキシ基、ベンチルオキシ基、イソベンチルオ
キシ基、ヘキシルオキシ基またはへプチルオキシ基が考
えられる。環Ａの置換基、好ましくは、トリァゾール環
に対して４一位にある置換基は、ことに前記のハロゲン
原子、とりわけ塩素原子であり、さらにはニトロ基また
はトリフルオルメチル基である。環Ｂは、好ましくは、
非置換であるか、またはフッ素原子、塩素原子、臭素原
子またはトリフルオルメチル基によって任意の位置で置
換されていてもよいが、しかしフッ素原子または塩素原
子によってｏ−位置で置換されていることが好ましい。
一般式（１）のトリアゾール誘導体およびそれの無機ま
たは有機の酸との付加塩は、有用な薬理学的性質をもっ
ている。

ことにこれらは抗達筆作用を有している。例えば、マウ
スのペンテトラゾール屋鰹テスト（Ｐｅｎにｔｒａｚｏ
ｌｋｒａｍｐｆ−ｔｅｓｔ）において約０．３の９／ｋ
９を経口投与した場合、ならぴにストリキニン蓮肇テス
トおよび電気ショックテストにおいてそれぞれ約１の９
／ｋ９を経口投与した場合に、化合物として、例えば１
一〔２−（ｏ−クロルベンゾイル）一４ークロルフエニ
ル〕−５−（モルホリノメチル）一ＩＨ−１．２，４ー
トリアゾール−３ーカルボキサミドまたはＮ，Ｎージメ
チルー１−〔２一（ｏーフルオルベンゾイル）一４−ク
ロルフヱニル〕−５一〔（ジメチルアミノ）ーメチル〕
一ＩＨ−１．２，４ートリアゾールー３−カルボキサミ
ドを使って、その有効性を確認することができる。一般
式（１）のトＩＪアゾール誘導体およびその酸付加塩は
さらに適度の中枢神経抑制作用をもっている。上に挙げ
た性質およびその他の作用性は、選ばれた標準テスト〔
Ｗ．Ｔｈｅｏｂａｌｄ ａｎｄ 日． Ａ．
Ｋｕｎｚ ，〜ｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏ岱ｃ
ｈ．１７，５６１（１９６７）参照〕によって証明され
るが、それは一般式（１）のトリアゾール誘導体および
薬理学的に許容される無機ならびに有機の酸との付加塩
を抗産鰹剤ならびに精神安定剤用の有効物質として特徴
づけるものである。そしてこれらの薬剤は、例えばてん
かんや緊張症状または興奮状態の治療に使用される。一
般式（１）の種々のトリアゾール誘導体は、さらにこの
一般式に含まれる化合物の製造用の中間体としても適す
る。本発明は、特に一般式（１）において、Ｒ，，Ｒ２
およびＲ３がこの式で与えた意味をもち、環Ａがトリア
ゾール環の４−位において原子番号３５までのハロゲン
原子ことに塩素原子でまたはニトロ基もしくはトリフル
オルメチル基で置換されており、環Ｂが非置換か、また
は任意の位置で原子番号３５までのハロゲン原子または
トリフルオルメチル基で置換され、しかし好ましくはｏ
−位でフッ素原子または塩素原子で置換されているよう
なトリアゾール誘導体に関するものである。

一般式（１）の範囲内で一般式（ｌａ）のトリアゾ−ル
議導体としてならびに前記した定義を有すると限定され
た化合物群の範囲内で、その薬理的性質について特に重
要なトリアゾール誘導体は、Ｒ，が下記の部分式（ｌａ
ａ）であるような化合物である。（式中Ｘは酸素原子ま
たは２つの水素原子であり、Ｒ４とＲ５とは先にアミノ
メチル基とカルバモィル基Ｒ，の置換基について述べた
ように互いに独立に水素原子またはそれぞれ炭素原子最
高ＩＮ固をもつ炭化水素基であり、この炭化水素基が低
級ァルキル基である場合には直接にまたは酸素原子、ィ
オウ原子、ィミ／基または低級アルキルィミノ基を介し
てＢ−位またはｙ−位で結合していてもよい。

Ｒ４とＲ５とが水素原子でない場合には、それらは特に
式（１）でＲ２とＲ３に対して与えた定義に相当する。
しかし好ましくは、それらは互いに独立に水素原子であ
るか、または最高３個の炭素原子をもつ低級アルキル基
（例えば、メチル基、エチル基．またはィソプロピル基
）であるか、または隣接の窒素原子と結合したモリホリ
ノ基または５〜６員の残のアルキレンイミノ基（例えば
、１ーピロリジニル基またはピベリジノ基）である。こ
のような化合物群においては、Ｒ２とＲ３とは式（１）
で与えた意味をもつが、しかし好ましくはメチル基また
はエチル基であるか、または隣接の窒素原子と結合した
モリホリノ基または５〜６員環のアルキレンィミノ基（
例えば１ーピロリジニル基またはピベリジノ基）であり
、一方、環ＡとＢとは互いに独立に非置換であるか、ま
たは置換されており、そして置換されている場合には好
ましくは上託した置換基の群、とりわけ特に挙げた置換
基をもつ。一般式（１）のトリアゾール譲導体（Ｒ，が
ヒドロキシメチル基、ホルミル基、カルボキシル基また
は低級アルコキシカルボニル基であり；Ｒ２とＲ３とは
式（１）で与えた意味かまたは好ましくは前述のさらに
限定された意味をもち；環ＡとＢとは式（１）で与えた
ように、しかし好ましくは先に袴定したように置換され
ていてもよい）は、一般式（１）に含まれるその他の化
合物ならびに薬理学的に有用な化合物を製造するための
中間体としてことに重要である。

Ｒ，がカルボキシル基か低級アルコキシカルボニル基で
ある一般式（１）の化合物は、その製造が簡単なため特
に重要である。上記に詳しく述べたことは先に挙げた一
般式（１）に含まれるトリアゾール譲導体と無機および
有機の酸との付加塩、ことに薬理学的に許容される酸付
加塩についてもいえることである。

一般式（１）の新規トリアゾール誘導体ならびにその酸
付加塩は、本発明により次のようにして製造される。一
般式０： （式中Ｒ，は式（１）で与えられた意味をもち、環Ａと
８とは式（１）で示したように置換されていてもよい）
で表わされる化合物の反応性ェステルを、一般式ｍ：（
式中Ｒ２とＲ３とは前記の意味をもつ）で表わされる化
合物と、またはＲ３が水素原子以外の意味を有するかか
る化合物のアルカリ金属誘導体と反応せしめ、得られた
トリアゾール誘導体を、所望ならば、無機または有機の
酸との付加塩に変える。

上記方法において、一般式（０）のヒドロキシ化合物の
反応性ェステルとしては、特にハロゲン化水素酸ェステ
ル（例えば塩化物および臭化物ならびにこれらの物から
次の反応の直前にその場で作られてもよいョウ化物）が
適切である。

一般式（０）の化合物の反応性ヱステルとして、さらに
そのスルホン酸ェステル、ことに低級アルカンスルホン
酸ェステル（例えば、メタンスルホン酸ェステル）、お
よびアレンスルホン酸ェステル（例えばｏ−およびｐ−
トルェンスルホン酸ェステル、ｏ−またはｐーニトロベ
ンゼンスルホン酸ェステル、またはｏ−またはｐ−クロ
ロベンゼンスルホン酸ヱステル）が考えられる。一般式
（皿）の化合物との反応は、好ましくは酸結合剤の存在
下に行なわれる。酸結合剤としては過剰の一般式（ｍ）
の化合物を使うこと、またはにｒｔ−有機塩基（例えば
エチルジィソプロピルアミンまたはコリジン）、あるい
は無機塩基（例えば、炭酸カリウム）を使うこともでき
る。反応媒体としては不活性の水を含んでいてもよい溶
媒が使用され、具体的には、例えば低級アルカノールと
してメタノール、エタノール、プロ／ぐノール、イソプ
ロ／ぐノールまたはブタノール、ケトンとしてはアセト
ンまたはメチルエチルケトン、さらに例えばジオキサン
、テトラヒドロフラソ、ジメチルホルムアミドもしくは
ジメチルスルホキシドが、単独で、またはその水溶液あ
るいは有機溶液として使われる。一般式（ｍ）の化合物
の代わりに、そのアルカリ金属誘導体（例えばナトリウ
ム−、リチウム−もしくはカリウム−誘導体）を反応成
分として使う場合には、溶媒として好ましくはベンゼン
、トルェンまたはキシレンのような炭化水素：１，２ー
ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたはジオキサ
ンのようなエーテル状の液体；ジメチルホルムアミドま
たはＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″ーヘキサメチルリ
ン酸トリアミドのような酸アミド；またはジメチルスル
ホキシドのようなスルホキシドを使う。

Ｒ３が水素以外の意味をもつ一般式（ｍ）の化合物のア
ルカリ金属誘導体は、好ましくはその場で例えば水素化
ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物；ナトリウム
一またはリチウムーアミドのようなアルカリ金属アミド
あるいはフエニル−またはブチルーリチウムのようなア
ルカリ金属有機化合物を少なくとも等モル量加えること
によって形成される。反応温度はｏｏ〜１２０ｑｏ、ま
たは使った反応媒体の沸点までである。一般式（ロ）の
化合物の塩化物の若千がドイツ公開特許第２１５９５２
７号、第２２１５９４３号、および第２３０４３０７号
に記載されている。

一般式（ロ）の化合物のその他の反応性ェステルも同様
にして作ることができる。本発明は、また前記の方法、
およびその予備工程である工程で方法が中断せられるか
、またはある工程で中間体としてできた化合物を出発物
質として用い残りの工程を完成させるか、または反応条
件の下で出発物質が作られるか、または場合により塩の
形で使われる変形方法にも関する。

もし所要の出発物質が光学活性であるならば、ラセミ体
または分離された対掌体を使うことができ、またはジア
ステレオマー化合物の場合には、ラセミ体の混合物また
は特定のラセミ体のいずれか、さたは同様の分離された
対掌体を使うことができる。また本発明の反応を行うの
に好ましく使われる出発物質は、本明細書の冒頭で述べ
た特定の引例により得られた最終物質の群である。この
方法の条件および出発物質により、最終物質は、遊離の
形、または本発明に含められるその酸付加塩の形、また
ある場合には最後に記載した水和物の形で得られる。

一般式（１）のこの新規化合物の酸付加塩は、公知の方
法で遊離の塩基（例えば、アルカリまたはイオン交換剤
の如き塩基性謙剤）で変えることができる。一方、本発
明の方法で得られる一般式（１）の化合物は、場合によ
り通常の方法で無機または有機の酸の付加塩に変えるこ
とができる。例えば塩の成分として、所望の酸が有機溶
剤中の一般式（１）の化合物の溶液に加えられる。反応
で好適に用いられる溶剤は、できた塩が難溶であるもの
であり、かかる塩は、ろ過により分離することができる
。このような溶剤は、例えば酢酸エチル、メタノール・
エーテル、アセトン、メチルケトン、アセトン／エタノ
ール、メタノール／エーテルおよびエタノール／エーテ
ルである。遊離塩基の代り．｝こ、薬学的に許容される
酸付加塩（例えば、服用量に関する限り毒性のないアニ
オンの酸との塩）を薬学的活性物質として使用すること
は可能である。

さらに、もし薬学的活性物質として使用せられる塩は、
容易に結晶し、かつ吸湿性でなく、または少ししか吸湿
性でないものが有利である。一般式（１）の化合物と塩
を形成するために、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リ
ン酸、メタンスルホン酸、ェタンスルホン酸、２−ヒド
ロキシェタンスルホン酸、酢酸、酪酸、コハク酸、フマ
ル酸、マレィン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息
香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸およびェ
ムボン酸を使用することは可能である。この新規化合物
は出発物質と操作方法の選択により、光学的対掌体また
はラセミ体として、またはそれらが少くとも２個の不斉
炭素を有するならば、異性体混合物（ラセミ体混合物）
としても存在することができる。

異性体混合物（ラセミ体混合物）は、成分の物理化学的
性質の差で、通常の方法で、２個の純ラセミ体のジアス
テレオマーを例えばクロマトグラフィーおよび（または
）分別結晶により分離することができる。得られたラセ
ミ体は光学的対掌体に公知の方法で、例えば光学的活性
な溶剤から微生物の介助で再結晶により、または目的化
合物にラセミ体と塩を形成する光学的活性な酸を反応さ
せ、このようにして得た塩を分離して、例えばその異な
る溶解性の差に基づきジァステレオマ−とし、これから
適当な試剤の作用により対掌体に分離することができる
。特に用いられる光学的活性の酸は、例えばＤ−および
Ｌ一体の酒石酸、ジーｏートルィル酒石酸、リンゴ酸、
マンデル酸、樟脳スルホン酸またはキノン酸である。２
個の対掌体のうち、より活性なものを分離することが有
利である。

新規化合物は、経口、直腸または非経口で投与すること
ができる。

服用量は投与法、種、年令および個人の条件による。遊
離の塩基または薬学的に許容されるその塩の一日の用量
は、温血動物に対し０．１の夕／ｋ９および３の９／ｋ
９の間である。適当な服用単位（例えば糠衣錠、錠剤、
坐薬またはアンプル）において、好ましくは本発明の活
性物質０．５〜５０の９を含有する。経口服用単位は、
好ましくは、活性物質を一般式（１）の化合物または薬
学的に許容される塩を０．５〜５０％の範囲で含有する
。

この服用単位は、活性物質に、例えばラクトース、スク
ロース、ソルピトールまたはマンニトールの如き固形粉
末担体；でん粉（例えば、ばれし、しよでん粉、とうも
ろこしでん粉）並びにアミノベクチン、またラミナリア
粉または甘きつパルプ粉；セル。ース誘導体またはゼラ
チンを混和し、場合により階沢剤、（例えば、ステアリ
ン酸マグネシウムまたはカルシウムまたはポリエチレン
グリコール）を加えて一緒に混和することにより製造さ
れ、かくして錠剤または糖衣錠の核が得られる。糠衣錠
の核は、例えば、濃砂糖の溶液で、アラビアゴム、タル
クおよび、または二酸化チタンを含有していてもよいま
たは容易に揮発する有機溶剤または溶剤混合液に溶けて
いるラッカーでコーティングされている。これらのコー
ティングに、種々の服用の量を識別するために染料を加
えることができる。さらに適当な服用単位は、硬ゼラチ
ンカプセルならびにゼラチンでできている欧密閉カプセ
ルおよび軟化剤例えばグリセリンである。硬ゼラチンカ
プセルは、好ましくは頚粒状の活性物質を、例えば賦形
剤（例えば、とうもろこしでん粉）および、または滑沢
剤例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）お
よび場合により安定剤（例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム
（Ｎａ２Ｓ２Ｑ）またはアスコルビン酸）と一緒に含有
している。欧カプセルでは、活性物質が、好ましくは、
適当な液（例えばポリエチレングリコール）に溶かされ
ているか、または懸濁されており、これに同様に安定剤
も加えられている。経腸投与に適切な服用単位は、例え
ば活性物質と坐薬基剤とを混和して成る坐薬である。

坐薬基剤として応用し得る物質は、例えば天然または合
成のトリグリセリド、パラフィン系炭化水素、ポリエチ
レングリコールまたは高級アルカノールである。適切な
経腸カプセルは、活性物質と基剤とから成る。適切な基
剤は、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコ
ールまたはパラフイン系炭化水素である。非経口投与用
、特に筋肉内投与用のアンプルは、好ましくは活性物質
の塩を、好ましくは０．２〜５％の濃度で含有し、場合
により適切な安定剤および緩衝剤を水性溶液中に含有し
ている。下記の実施例により、錠剤、糠衣錠、坐剤およ
ぴアンプル剤の製法を具体的に説明する。

‘ａ’１一〔２一（ｏークロロベンゾイル）一４ークロ
ロフヱニル〕一５−（モルホリノメチル）一ＩＨ−１，
２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド５０．０夕
を乳糖５００夕およびばれし・しよでんぷん２９２夕と
混合する。

混合物をゼラチン８夕のアルコール溶液で温めらせ、輪
を通して造粒する。顎粒を乾燥後、ばれいしようでん粉
６０夕、タルク６０夕、ステアリン酸マグネシウム１０
夕および高度に分散した二酸化ケイ素２０夕とを顎粒に
混合し、混合物を、重量１００．０ｍｏであって、活性
物質５．０夕を含有する錠剤１００００錠に圧縮して製
する。用量に正確に合わせられるように錠剤に溝をつけ
ることができる。（ｂ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−１一〔２一
（ｏーフルオロベンゾイル）−４−クロロフエニル〕−
５−（ジメチルアミノ）メチル〕−ＩＨ−１，２，４−
トリアゾール−３−カルボキサミド２．５０夕を、とう
もろこしでん粉１６夕と高度に分散している二酸化ケイ
素６のこ混合する。

混合物を、ィソフ。ロパノール約７０机上中のステアリ
ン酸２夕、エチルセルロース６夕およびステアリン６夕
の溶液で温めらせる。節ｍ（Ｐｈ．Ｈｅｌｖ．Ｖ）を通
して造粒する。頚粒を約１４時間乾燥し、節ｍ−ｍａに
通す。次に、とうもろこしでん粉１６夕、タルク１６夕
およびステアリン酸マグネシウム２夕と混合し、混合物
を圧して１００の固の糖衣錠核を作る。ラッカ（シェラ
ック）２夕、アラビアゴム７．５夕、染料０．１５夕、
高度に分散した二酸化ケイ素２夕、タルク２５夕および
砂糖５３．３５夕からなる濃厚シロップでコーティング
し、最後に乾燥する。重量が１６２．５の９であって、
活性物質舎量が２．５の９の糖衣錠が得られる。【ｃ）
１一〔２一（ｏークロロベンゾイル）一４ークロロフエ
ニル〕一５一（モルホリノメチル）一ＩＨ−１，２，４
−トリアゾールー３ーカルボキサミド１０．０夕および
微細に砕いた坐薬基剤（例えばカカオ脂）１９９０夕を
完全に混合し、そしてとかす。

融解後均一にかきまぜて、重量２夕、そして活性物質含
量１０の２の坐薬１００ｑ固を作る。剛 水１そ中の１
一〔２−（ｏークロロベンゾィル）一４ークロロフエニ
ル〕一３，５ービス〔（ジメチルアミノ）メチル〕一Ｉ
Ｈ−１，２，４−トリアゾール二塩酸塩５．０夕の溶液
をアンプル１００ｑ副こ詰め、殺菌する。

アンプルはそれぞれ、０．５％溶液として活性物質５の
９を含有する。下記の実施例により、一般式（１）で表
わされる新規化合物ならびに現在公知ではない出発物質
の製法を具体的に説明するが、本発明方法の範囲を限定
しようとするものではない。

温度は摂氏度を表す。実施例 １ １一（２−ペンゾイルー４ークロロフエニル）一５一（
ヨードメチル）一ＩＨ−１，２，４ートリアゾール−３
ーカルボン酸メチルェステル８．８夕（０．０１８モル
）とモルホリン３．５肌（０．０４０モル）との混合物
を、メタ／ール１７５必中４０ｏで６時間鷹拝する。

反応混合物を真空中で濃縮し、残査に水を加え、そして
塩化メチレンで２回抽出する。有機相を水で３回、塩化
ナトリウム飽和溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し真空中で濃縮する。残査をエーテルですり砕くと、
反応生成物が結晶形で得られる。吸引ろ過し真空中で乾
燥した後、１一（２−ペンゾィル−４ークロロフェニル
）一５一（モルホリノメチル）一ＩＨ−１，２，４ート
リアゾールー３ーカルポン酸メチルェステル、融点１６
５−１７０ｏが得られる。出発物質は次のようにして製
造される。｛ａ｝ メタノール中の鮒塩化水素溶液２２
４の‘を、メタノール１１２０泌中の１一（２ーベンゾ
イルー４−クロロフエニル）−５一（クロロメチル）一
ＩＨ−１，２，４ートリアゾール−３ーカルボン酸１１
２．２夕の溶液に加え、そして全体を１２時間還流する
。

次に常圧でメタノール８００の‘を留去し、そして室温
で１期時間かけて濃縮溶液とする。晶出した生成物を吸
引ろ過し、冷メタノールおよびへキサンで洗浄する。真
空中で乾燥後、１−（２−ペンゾィル−４−クロロフヱ
ニル）一５一（クロロメチル）一ＩＨ−１，２，４−ト
リアゾール−３ーカルボン酸メチルェステル、融点１３
２一１３４０が得られる‘ｂ）アセトン１０００必中の
１一（２−ペンゾイル−４ークロロフエニル）一５一（
クロロメチル）一ＩＨ−１，２，４ートリアゾール−３
ーカルボン酸メチルェステル５１．６夕（０．１３２モ
ル）とョウ化ナトリウム２９．８夕（０．１班モル）と
の溶液を４８分間還流する。

反応混合物を真空中で濃縮する。残査に水を加え、塩化
メチレンで２回抽出する。有機相を希亜硫酸水素ナトリ
ウム水溶液で１回、塩化ナトリウム飽和溶液で１回洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空中で濃縮する。残査を
エーテルですり砕くと、反応生成物が結晶形で得られる
。吸引ろ過し真空中で乾燥した後、１一（２−ペンゾイ
ルー４ークロロフエニル）一５一（ヨードメチル）−Ｉ
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチル
ェステル、融点１３９−１４〆が得られる。実施例 ２
１一（２ーベンゾイル−４ークロロフエニル）−５一（
ヨードメチル）一ＩＨ−１，２，４ートリアゾールー３
ーカルボン酸メチルェステル〔実施例１‘ａ｝および‘
ｂ’参照〕２４．０夕（０．０５０モル）と、メタノー
ル４８０のＺ中の３３％エタノール性ジメチルァミン溶
液２０．５の‘との混合物を室温で２時間還流する。

反応溶液を真空中で濃縮し、残査に水を加え、そして塩
化メチレンで２回抽出する。有機相を水で２回、塩化ナ
トリウム飽和溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し真空中で濃縮乾固する。非結晶質の残査をエーテル１
５０の‘中に溶解する。反応生成物が晶出し溶液をその
ままにして置く。吸引ろ過しエーテルで洗浄し、乾燥し
た後、１−（２−ペンゾィル−４−クロロフェニル）一
５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕一ＩＨ−１，２，４
ートリアゾールー３−カルボン酸メチルェステル、融点
１１８一１２１ｏが得られる。以下の化合物は、次のよ
うにして製造される：１一（２ーベンゾイル−４−クロ
ロフエニル）−５一（ヨードメチル）−ＩＨ−１，２，
４−トリアゾール及びジメチルアミンから、融点１８２
一１８５ｏ（分解を伴う）の１一（２ーベンゾイルー４
−クロロフエニル）−５一〔（ジメチルアミノ）メチル
〕一ＩＨ−１，２，４ートリアゾール塩酸塩が得られ；
１一（２ーベンゾイル−４ークロロフエニル）一５−（
ヨードメチル）一ＩＨ−１，２，４ートリアゾール−３
−カルボン酸及びジメチルアミンから、融点１６０−１
６５０（分解を伴う）の１−（２−ペンゾイルー４ーク
ロロフエニル）一５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−
ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−３ーカルボン酸塩酸
塩が得られ：Ｎ，Ｎ−ジメチルー１−〔２一（ｏ−フル
オロベンゾイル）−４ークロロフエニル〕−５−（ヨー
ドメチル）一ＩＨ−１，２，４ートリアゾールー３ーカ
ルボキサミド及びジメチルアミンから、融点１４０一１
４〆のＮ，Ｎ−ジメチルー１一〔２一（ｏーフルオｏベ
ンゾイル）−４ークロロフエニル〕一５一〔（ジメチル
アミノ）メチル〕一ＩＨ−１，２，４ートリアゾール−
３−カルボキサミドが得られ；１−〔（２一ｏークロロ
ベソゾイル）一４ークロロフエニル〕−３−〔（ジメチ
ルアミノ）メチル〕一５−（ヨードメチル）一ＩＨ−１
，２，４ートリアゾール及びジメチルアミンから、融点
１００一１０５ｏ（分解を伴う）の１一〔２−（ｏーク
ロロベンゾイル）一４−クロロフエニル〕一３，５ービ
ス〔（ジメチルアミノ）メチル〕一ＩＨ−１，２，４−
トリアゾール二塩酸塩が得られ；１一（２−ペンゾイル
ー４ークロロフエニル）一５一（ヨードメチル）−ＩＨ
−１，２，４ートリアゾールー３ーカルボキサミド及び
モルホリンから、融点１４６一１４９ｏの１一（２−ペ
ンゾィルー４ークロロフエニル）一５一（モルホリノメ
チル）−ＩＨ−１，２，４−トリアゾールー３ーカルボ
キサミドが得られ；１一〔２一（ｏークロロベンゾイル
）−４−クロロフエニル〕−５一（ヨードメチル）一Ｉ
Ｈ−１，２，４ートリアゾール−３ーカルボキサミド及
びモルホリンから、融点１６５一１６７ｏの１一〔２−
（ｏークロロベンゾイル）一４ークロロフヱニル〕一５
一（モルホリノメチル）一ＩＨ−１，２，４ートリアゾ
ール−３−カルボキサミドが得られ；１一（２ーベンゾ
イルー４−クロロフエニル）一５一（ヨードメチル）一
ＩＨ−１，２，４ートリアゾールー３ーカルボキサミド
及びピロリジンから、無定形の１一（２ーベンゾィル−
４−クロロメチル）−５−〔（１ーピロリジニル）メチ
ル〕一ＩＨ−１，２，４ートリアゾールー３−カルボキ
サミドが得られ、酢酸エチル中のエーテル性塩化水素溶
液で製したその塩酸塩は、ィソプロパノールから再結晶
させると、融点（分解を伴う）が２３６ｏｏであり、一
方、ピベリジンとの反応で得た粗１−（２−ペンゾィル
−４ークロロフェニル）一５−（ピベリジノメチル）一
ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
の同様の塩酸塩は、ィソプロパノールから再結晶すると
、融点（分解を伴う）が２５５一２６００であり；１−
（２−ペンゾイルー４ーニトロフエニル）一５−（ヨー
ドメチル）一ＩＨ−１，２，４−トリァゾール−３−カ
ルボキサミド及びジメチルアミンから、融点１８７−１
９００の１−（２−ペンゾィル−４−ニトロフエニル）
一５−〔（ジメチルアミン）メチル〕一ＩＨ−１，２，
４ートリアゾール−３−カルボキサミドが得られる。

実施例 ３ ３３％エタノール性ジメチルアミン溶液４．０の‘を、
メタノール７０の上中の１−（２−ペンゾイルー４−ク
ロロフエニル）一５一（クロロメチル）一ＩＨ−１，２
，４ートリアゾールー３−カルボキサミド３．７５夕（
０．０１モル）とヨウ化ナトリウム０．１５夕との混合
物に加え、全体を蝿拝しながら４時間還流する。

反応混合物を真空中で濃縮し、残査に水および飽和炭酸
ナトリウム溶液をｐＨが１０になるまで加え、そして酢
酸エチルで２回抽出する。有機相を水で２回、塩化ナト
リウム飽和溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。そしてろ過し、ろ液に、エーテル性塩化水素溶液
をｐＨが３になるまで加える。結晶形で沈殿している生
成物を吸引ろ過し、酢酸エチルおよびエーテルで洗浄す
る。真空中で乾燥すると、１−（２ーベンゾイル−４ー
クロロフエニル）一５一〔（ジメチルアミノ）メチル〕
−ＩＨ−１，２，４ートリァゾール−３−カルボキサミ
ド塩酸塩、融点２５０ｏ（分解を伴う）が得られる。出
発物質は次のようにして製造される。

濃アンモニア水溶液３０の‘を、メタノール２２０必中
の１一（２ーベンゾイルー４−クロロフエニル）−５−
（クロ。

メチル）一ＩＨ−１，２，４−トリアゾールー３ーカル
ボン酸メチルェステル６．０夕（０．０１５モル）の懸
濁液中に、燭拝しながら５分間かけて３０ｏで滴加する
。４時間後に透明な反応溶液となり、短時間後結晶性生
成物が沈殿し始める。

蝿拝しながら室温で１時間、０−５ｏで１時間保持する
。形成してくる結晶をろ取し、メタノール５０の【から
再結晶させる。生成物を吸引ろ過し、メタノールおよび
へキサンで洗浄する。真空中で乾燥すると、１一（２−
ペンゾイルー４ークロロフエニル）一５一（クロロメチ
ル）一ＩＨ−１，２，４ートリアゾールー３−カルボキ
サミド、融点１２８一１３００が得られる。実施例 ４ メタノール７５０叫中の１一〔２一（ｏ−クロロベンゾ
イル）一４ークロロフエニル〕一５−（ヨードメチル）
−ＩＨ−１，２，４ートリアゾール−３ーカルボン酸メ
チルェステル３８．７夕（０．０７５モル）とモルホリ
ン１３．１夕（０．１５０モル）との混合物を４０つ０
で８時間礎拝する。

反応混合物を真空中で濃縮し、残査に水を加え、そして
塩化メチレンで２回抽出する。有機相を水で３回、塩化
ナトリウム飽和溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し夏空中で濃縮する。残査をエーテルですり砕くと、
反応生成物が結晶形で得られる。吸引ろ過し真空中で乾
燥した後、１−〔２一（ｏークロロベンゾイル）一４−
クロロフエニル〕−５一（モルホリノメチル）一ＩＨ−
１，２，４ートリアゾールー３ーカルボン酸メチルェス
テル、融点１４１一１４３ｏが得られる。出発物質とし
て必要な１一〔２一（ｏークロロベンゾイル）一４ーク
ロロフエニル）−５−（ヨードメチル）一ＩＨ−１，２
，４ートリアゾールー３ーカルボン酸メチルェステルは
次のようにして製造される。

【ａ’メタノール中の磯塩化水素溶液２７０机を、メタ
ノール１４００泌中の１−〔２−（ｏ−クロロベンゾイ
ル）一４ークロロフエニル〕−５一（クロロメチル）一
ＩＨ−１，２，４ートリアゾールー３ーカルボン酸（等
量のメタノールを含有する結晶、独特許公開第２１５９
５２７号明細書第３２頁参照）１３３．０夕（０．３０
モル）の溶液に加える。

全体を１劉時間還流する。反応混合物を真空中で濃縮し
、残査に水を加え、そして塩化メチレンで２回抽出する
。有機相を飽和炭酸水素カリウム溶液で１回、水で２回
ついで塩化ナトリウム飽和溶液で１回洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し真空中で濃縮する。残査をメタノール１
そから再結晶する。乾燥後、１−〔２一（ｏークロロベ
ンゾイル）一４ークロロフヱニル〕一５一（クロロメチ
ル）一ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−３−カルポン
酸メチルェステル、融点１３０一１３２ｏが得られる。
‘ｂ｝ アセトン２２００の上中の１一〔２−（ｏーク
ロロベンゾイル）一４ークロロフエニル〕一５−（クロ
ロメチル）一ＩＨ−１，２，４ートリアゾール−３ーカ
ルポン酸メチルヱステル１０６．２夕（０‐２５０モル
）とヨウ化ナトリウム５６‐２夕（０．３７５モル）と
の溶液を４０分間還流する。

反応混合物を真空中で濃縮する。残査に水を加え、そし
て塩化メチレンで２回抽出する。有機相を希硫化ナトリ
ウム水溶液で２回そして塩化ナトリウム飽和溶液で２回
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空中で濃縮する。残
査を塩化メチレンの最小量に溶解し、そしてエーテル４
００の‘をゆっくりと蝿拝しながら加えると反応生成物
が晶出する。吸引ろ過し、真空中で乾燥すると、１一〔
２−（ｏ−クロロベンゾイル）−４ークロロフエニル〕
一５一（ヨードメチル）一ＩＨ−１，２，４−トリアゾ
ールー３ーカルボン酸メチルェステル、融点１２５一１
２８０が得られる。実施例 ５メタノール２５０の‘中
の１一〔２−（ｏークロロベンゾイル）一４ークｏｏフ
エニル〕一５一（ヨードメチル）一ＩＨ−１，２，４ー
トリアゾールー３ーカルボン酸メチルェステル（例４（
ｂ〕参照）１２．９０夕（０．０２５モル）と３３％エ
タノール性ジメチルアミン溶液１１私との混合物を室温
で７時間縄拝する。

反応溶液を真空中で濃縮し、残査に水を加え、そして塩
化メチレンで２回抽出する。有機相を水で２回、塩化ナ
トリウム飽和溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し真空中で濃縮乾燥する。非結晶形残査をエーテル１３
０泌中に溶解し、溶液を放置すると反応生成物が晶出す
る。吸引ろ過し、エーテルで洗浄する。乾燥すると、１
一〔２一（ｏークロロベンゾイル）一４−クロロフヱニ
ル〕一５一〔（ジメチルアミノ）−メチル〕一ＩＨ−１
，２，４ートリアゾールー３ーカルボン酸メチルェステ
ル、融点１３１一１３４。が得られる。実施例 ６ 実施例３と同様にして、１−〔２−（ｏ−クロロベンゾ
イル）一４ークロロフエニル〕一５一（クロロメチル）
一ＩＨ−１．２，４−トリアゾールー３ーカルボキサミ
ド及びジメチルアミンから、融点１７７−１８０ｏの１
一〔２−（ｏ−クロロベンゾイル）一４ークロロフエニ
ル〕−５一〔（ジメチルアミノ）メチル〕一ＩＨ−１，
２，４ートリアゾール−３−カルボキサミドを得た。

実施例 ７ メタノール１６０地中の１一〔２一（ｏークロロベンゾ
イル）一４ークｏｏフエニル〕一５一（ヨードメチル）
−ＩＨ−１，２，４，一トリアゾール−３ーカルボン酸
メチルェステル（例４｛ｂ｝参照）８．０夕（０．０１
５モル）と１−メチルピベラジン３．３舷との混合物を
４００で１６時間礎拝する。

真空中で濃縮乾燥する。残査に水を加え、塩化メチレン
で２回抽出する。有機相を氷水で２回洗浄し、が塩酸溶
液で２回抽出する。酸性化された水相に、水および十分
な量の州水酸化ナトリウム溶液（餌を１０にする）を加
える。沈殿してくる塩基をエーテルに取る。有機相を塩
化ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄する。硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発によって濃縮して乾燥する。反応生成
物、固体の泡状物として１−〔２一（ｏークロロベンゾ
イル）一４ークロロフヱニル〕一５一〔（４−メチル−
１ーピベラジニル）ーメチル〕一ＩＨ−１，２，４ート
リアゾール−３ーカルボン酸メチルェステルが得られる
。この粗生成物を、メタノール２８０の‘と濃アンモニ
ア水溶液５６の‘で覆い、反応溶液を室温で約１虫時間
燈拝し、真空中で濃縮し、残査に水を加えそして塩化メ
チレンで２回抽出する。

有機相を氷冷ＩＮ水酸化ナトリウム溶液で２回、水で２
回塩化ナトリウム飽和溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し真空中で濃縮する。残査をィソプロパノール
から再結晶する。乾燥すると、１−〔２一（ｏークロロ
ベンゾイル）−４ークロ。フエニル〕一５一〔（４ーメ
チルー１ーピベラジニル）メチル〕一ＩＨ−１，２，４
ートリアゾール−３ーカルボキサミド、融点１６７−１
６ぴが得られる。実施例 ８実施例７と同様にして、〔
（１一〔２ーベンゾィル４ークロロフエニル）一５−（
ヨードメチル）〕一ＩＨ−１，２，４ートリアゾールー
３ーイル〕メチル〕酢酸ェステル及びジメチルアミンか
ら、淡黄色油として、粗〔（１一〔２ーベンゾイル）−
４ークロロフエニル〕一５−（ジメチルアミノ）メチル
〕一ＩＨ−１，２，４ートリアゾールー３−ィル〕メチ
ル〕酢酸ェステルが得られた。

粗生成物試料をエーテルに溶かし、次いで、ｐＨ値が３
になるまで、エーテル性塩化水素溶液を加えた。

結晶として折出した塩酸塩を吸引ろ敬し、乾燥すると、
その融点は１６６一１７００であった。同様の方法で、
以下の化合物が得られる：１−（２ーベンゾイルー４−
クロロフエニル）−５一（ヨードメチル）一ＩＨ−１，
２，４ートリアゾール−３−メタノール及びジメチルア
ミンから、固化泡状物として粗１一（２ーベンゾィルー
４ークロロフエニル〕−５一〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕一ＩＨ−１，２，４ートリアゾールー３ーメタノー
ルが得られた；粗生成物試料をエーテルに溶かし、次い
で、ｐＨ値が３になるまで、エーテル性塩化水素溶液を
加えた。

結晶として折出した塩酸塩を吸引ろ取し、乾燥すると、
その融点（分解を伴う）は１９８−２０００であった；
１一（２ーベンゾイルー４ークロロフエニル）一５一（
ヨードメチル）一ＩＨ−１，２，４−トリアゾールー３
一カルボキシアルデヒド及びジメチルアミンから、固化
した泡状物として１一（２ーベンゾイルー４ークロロフ
エニル）−５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕一ＩＨ−
１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアルデヒド
が得られた；ァルデヒド試料をアセトンに溶かし、次い
で、ｐＨ値が３になるまで、アセトン中のシュウ酸飽和
溶液を加えた。

シュウ酸塩が晶出した。これを吸引ろ取し、アセトン及
びエーテルでよく洗い、真空下で乾燥した。融点（泡状
体になる）１７８−１８１実施例 ９実施例１と同様に
して、１一〔２−（ｏークロロベンゾイル）一４ークロ
ロフエニル〕一５一（ヨードメチル）−ＩＨ−１，２，
４−トリアゾールー３ーカルボン酸メチルェステル及び
ジメチルアミンから、融点１３３−１３５ｏの１一〔２
−（ｏークロロベンゾイル）−４ークロロフエニル〕一
５一〔（ジメチルアミノ）メチル〕一ＩＨ−１，２，４
−トリアゾールー３ーカルボン酸メチルェステルが得ら
れた。

実施例１０； Ｎーエチル−１−〔２−（ｏ−クロルベンゾイル）−４
−クロロフエニル〕一５−（クロルメチル）一ＩＨ−１
，２，４ートリアゾール−３ーカルボキサミド４．４０
夕（０．０１０モル）およびヨウ化カリウム４０地を、
メタノール４４の上およびメチルアミン粉％のエタノー
ル溶液９．４の上（０．１０モル）に溶かした溶液を、
室温で２日間密閉したまま放置する。

次に反応混合物を真空中で蒸発茂固し、残留物を酢酸エ
チルェステルに溶解して、２Ｎの冷塩酸で３回抽出する
。この塩酸抽出後に冷却しながら母が１０になるまで２
０％水酸化ナトリウム溶液を加え、沈澱する粗生成物を
酢酸エチルェステルに溶かす。分離した有機抽出液を塩
化ナトリウムの飽和溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。生成する泡状物を
５０私のエーテルに溶かし、室温で３時間放置する。生
成する結晶を炉別しエーテルで洗浄する。真空中で乾燥
後、得られるＮーェチル−１一｛２一〔Ｑーメチルイミ
ノー（ｏークロルベンジル）〕一４−クロルフエニル｝
一５一（メチルアミノーメチル）−ＩＨ−１，２，４ー
トリアゾールー３−カルボキサミドは８９〜９〆の融点
を有する。これを加水分解するため３７の‘のＮ塩酸に
溶かし、９ぴに１時間加溢する。反応混合物を冷却した
後、ｐＨが１０になるまで、これに２０％の水酸化ナト
リウム溶液を加え、沈澱する粗生成物を酢酸エチルェス
テルで抽出する。分離した有機抽出液を塩化ナトリウム
の飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空
中で蒸発濃縮する。無定形の残留物を先づエーテルから
、次にィソプロパノールから再結晶させる。真空中で乾
燥後得られるＮ−エチル一１−〔２一（ｏークロルベン
ゾイル）−４ークロルフエニル〕一５一（メチルアミノ
ーメチル）一ＩＨ−１，２，４ートリアゾールー３ーカ
ルボキサミドは１２０〜１２２０の融点を有する。原料
物質は次のようにして作る。

１一〔２一（ｏークロルベンゾイル）一４ークロルフエ
ニル〕一５一（クロルメチル）一ＩＨ−１，２，４ート
リアゾールー３ーカルボン酸（等モル量のメタノールで
結晶する。

西独公開公報第２１５９５２７号 ３２頁参照）３７．
１０夕（０．０槌モル）に、塩化チオニル１７０の【を
注意しながら注いだ後、１時間還流煮沸し、褐色溶液を
真空中で蒸留乾固する。塩化チオニルを完全に除くには
残留物を無ＰＫトルオール１００の‘に溶かし再び蒸発
乾固する。得られた粗製の酸塩化物を３８０の‘の無水
ジオキサンに溶かし、エチルアミン７．５５夕（０．１
６８モル）をジオキサン１００のとに溶かした溶液を室
温で４び分以内に１滴混合する。生成した反応溶液に、
更にエチルアミンガスをｐＨが７になるまで通ずる。反
応混合物を室温で更に１時間櫨梓後真空中で蒸発乾固し
、残留物を酢酸エチルェステルに溶かす。有機相を重炭
酸カリウムの冷飽和溶液および塩化ナトリウムの飽和溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、真空中で蒸発
濃縮する。残留物をィソプロパノールから再結晶させる
と、融点が９６〜１０００のＮーエチルー１一〔２一（
ｏ−ク。ルベンゾイル）一４ークロルフエニル〕−５−
（クロルメチル）−ＩＨ−１，２，４ートリアゾール−
３−カルボキサミドが得られる。実施例１１： Ｎ−エチル一１一〔２−（ｏ−クロルベンゾイル）一４
ークロルフエニル〕一５一（クロルメチル）一ＩＨ−１
，２，４ートリアゾールー３ーカルボキサミド８．８０
夕（２０．１モル）およびヨウ化カリウム８０夕をメタ
ノール８８の‘に溶かした溶液に、室温でエチルアミン
ガス５．４０夕（０．１２モル）を通じ、反応容器を密
閉したまま２日間放置する。

真空中で反応混合物を蒸発乾固し、残留物を酢酸エチル
ェステルに溶かして州の塩酸で３回抽出する。生成した
ィミンを加水分解するため、塩酸抽出液を１時間９０ｏ
に加溢し、次にｏｏに冷却してから、ＰＨが１１になる
まで２０％の水酸化ナトリウム溶液を混合する。沈澱し
た油状生成物を酢酸エチルェステルに溶かし、分離した
有機抽出液を塩化ナトリウムの飽和溶液で２回洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥後、真空中で蒸発乾団し、結晶
性の粗生成物をィソプロパノールから再結晶させる。真
空中で乾燥後得られるＮ−エチル−１一〔２一（ｏ−ク
ロルベンゾイル）−４−クロルフエニル〕−５一〔（エ
チルアミノ）ーメチル〕一ＩＨ−１，２，４ートリアゾ
ール−３ーカルボキサミドは１３３〜１３げの融点を有
する。原料物質は実施例１０に述べたのと同じようにし
て製造される。

実施例 １２： １一（２ーベンゾイルー４ークロルフエニル）−５−（
ョウ化メチル）−ＩＨ−１，２，４−トリアゾールー３
ーカルボン酸メチルェステル（美施例１参照）５．０夕
（１０．４モル）をメタノール４０の‘に懸濁させた懸
濁液を、メチルアミン３３％のエタノール溶液９．８の
【（０．１０３モル）と混合し、室温で４日間密閉貯蔵
する。

次に反応混合物を真空中で蒸発乾固し、残留物を酢酸エ
チルェステルに溶かし、洲の塩酸で３回抽出する。塩酸
抽出液を９０ｏ に１時間加温（生成したィミンを加水
分解するため）した後ｏｏに冷却し、ｐＨが１１になる
まで２０％の水酸化ナトリウム溶液を混合する。沈澱す
る油状生成物を酢酸エチルェステルに溶かし、分離した
有機抽出液を塩化ナトリウムの飽和溶液で２回洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥後真空中で蒸発濃縮し、生成す
る結晶性の粗生成物をィソプロパノールから再結晶させ
る。真空中で乾燥後、得られたＮ−メチル−１一（２ー
ベンゾイル−４−クロルフエニル）一５一（メチルアミ
ノーメチル）一ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−３ー
カルボキサミドは、１５２〜１５４０の融点を有する（
１４５ｏで半融する。）。実施例 １３：１一〔２−（
ｏ−フルオルベンゾィル）一４ーク。

ルフエニル〕一５一（クロルメチル）一ＩＨ−１，２，
４ートリアゾール−３ーカルボン酸メチルェステル１０
夕（２４．５モル）および極少量（Ｓｐａｔｅｌｓｐｉ
ｔｚｅ）のョウ化カリウムをメタノール２５０の‘に溶
かした溶液に、室温でエチルアミンガス１１．１夕（０
．２４５モル）を通じた後、反応容器を３日間密閉放置
する。反応混合物を真空中で蒸発乾団し、残留物を酢酸
エチルェステルに熔解してから、州の塩酸で３回抽出す
る。生成するィミンを加水分解するため、塩酸抽出液を
９００に１時間加溢してからｏｏに冷却し、ｐＨが１１
になるまで２０％の水酸化ナトリウム溶液を混合する。
１００の‘の酢酸エチルェステルを加えると、油状に沈
澱した生成物が晶出する。

結晶を充分冷却した後、中性になるまで水で洗浄する。
ィソプロパノールから再結晶させ、真空中で乾燥した後
に得られるＮーエチルー１−〔２−（ｏ−フルオルベン
ゾイル）一４ークロルフエニル〕−５一〔（エチルアミ
ノ）ーメチル〕−ＩＨ−１，２，４−トリアゾールー３
−カルポキサミドは１５２〜１５５０の融点を有する。
原料物質は次のようにして製造される。

１−〔２一（ｏーフルオルベンゾイル）−４−クロルフ
エニル〕一５−（クロルメチル）−ＩＨ−１，２，４−
トリアゾール−３ーカルボン酸（西独公開公報第２３０
４３０７号参照）をメタノール２００机上および６−ｎ
塩酸のメタノール溶液３０のこに溶かした溶液を１雛時
間還流煮沸する。

反応混合物を真空中で蒸発乾団し、残留物を酢酸エチル
ェステルに溶かして、有機相をＩＮの重炭酸カリウムの
冷溶液で２回洗浄する。塩化ナトリウムの飽和溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮す
ると、固形の粗生成物が得られる。ィソプロパノールか
ら再結晶させ、真空中で乾燥すると、融点が１３０〜１
３〆の１−〔２一（ｏーフルオルベンゾイル）一４−ク
ロルフエニル〕一５−（クロルメチル）−ＩＨ−１，２
，４−トリアゾールー３ーカルボン酸メチルェステルが
得られる。以上本発明を詳細に説明したが、本発明の構
成の具体例を要約すれば次のとおりである。

１ 一般式０： （式中、Ｒ２は炭素原子数１又は２のアルキル基であり
；Ｒ３は水素原子又は炭素原子数１又は２のアルキル基
であり；あるいは、Ｒ２とＲ３とは、隣接する窒素原子
とともにモルホリノ基を形成しており；Ｒ４及びＲ５は
、それぞれ互いに独立して水素原子又は炭素原子数４以
下の炭化水素基であり；Ｘは塩素又はフッ素である）で
示される化合物、ならびにその無機および有機の酸との
付加塩を製造する特許請求の範囲に記載の方法。

２１一（２−ペンゾイル−４ークロロフエニル）一５一
〔（ジメチルアミノ）メチル〕一ＩＨ−１，２，４ート
リアゾールー３−カルボン酸、そのメチルェステルおよ
びその無機および有機の酸の付加塩を製造する前記特許
請求の範囲に記載の方法。

３１一（２−ペンゾイルー４ークロロフエニル）一５一
〔（ジメチルアミノ）メチル〕−ＩＨ−１，２，４ート
リアゾール−３ーカルボキサミドおよびその無機および
有機の酸の付加塩を製造する前記特許請求の範囲に記載
の方法。

４ １−〔２−（ｏークロロベンゾイル）一４−クロ。

フエニル〕−５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕一ＩＨ
−１，２，４ートリアゾール−３ーカルポン酸、そのメ
チルェステルおよびその無機および有機の酸の付加塩を
製造する前記特許請求の範囲に記載の方法。５ １一（
２ーベンゾイル−４−クロロフエニル）一５一（モルホ
リノメチル）−ＩＨ−１，２，４ートリアゾール−３ー
カルボン酸、そのメチルェステルおよびその無機および
有機の酸の付加塩を製造する前記特許請求の範囲に記載
の方法。

６ １−〔２−（ｏークロロベンゾイル）−４−クロロ
フエニル〕−５一（モルホリノメチル）一ＩＨ−１，２
，４ートリアゾールー３−カルボキサミドおよびその無
機および有機の酸の付加塩を製造する前記特許請求の範
囲に記載の方法。

７ Ｎ，Ｎジメチル１−〔２−（ｏ−フルオロベンゾイ
ル）一４ークロロフエニル）一５一〔（ジメチルアミノ
）メチル〕−ＩＨ−１，２，４ートリアゾールー３ーカ
ルボキサミドおよびその無機および有機の酸の付加塩を
製造する前記特許請求の範囲に記載の方法。

８ １−〔２−（ｏ−クロロベンゾイル）−４−クロロ
フエニル〕一３，５ービス〔（ジメチルアミノ）メチル
〕一ＩＨ−１，２，４ートリアゾールおよびその無機お
よび有機の酸の付加塩を製造する前記特許請求の範囲に
記載の方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式I： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素原子、ヒドロキシメチル基、低
   級アルカノイルオキシメチル基、カルボキシル基、低級
   アルコキシカルボニル基、ホルミルオキシカルボニル基
   、カルバモイル基、炭素原子数４以下の炭化水素基で置
   換されたカルバモイル基またはジ−Ｎ，Ｎ−低級アルキ
   ルアミノメチル基であり；Ｒ＿２は低級アルキル基であ
   り；Ｒ＿３は水素原子または低級アルキル基であり；あ
   るいはＲ＿２とＲ＿３とは、隣接する窒素原子とともに
   ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基または４−
   低級アルキル−１−ピペラジニル基を形成しており；環
   ＡとＢとは、互いに独立して、非置換であるか、または
   原子番号３５以下のハロゲン原子により置換されている
   ）で表わされる新規トリアゾール誘導体、ならびにその
   無機および有機の酸との付加塩の製造方法において、１
   般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は式（I）で与えた意味を有し；環Ａ
   とＢとは式（I）で示したように置換もしくは非置換の
   環を表わす）で示される化合物の反応性エステルを、 一般式III： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿２およびＲ＿３は式Iで与えた意味を有
   する）で表わされる化合物、またはＲ＿３が水素原子以
   外の意味を有するかかる化合物のアルカリ金属誘導体と
   反応せしめ、所望ならば、得られたトリアゾール誘導体
   を無機または有機の酸との付加塩に変えることを特徴と
   する、前記一般式（I）の新規トリアゾール誘導体の製
   法。