JPS59101470A - ２−ピペラジニルキナゾリン誘導体、その製法および医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、２−ピペラジニルキナゾリン類、その製法
およびそれを含有する医薬組成物に関するものである。

この発明Ｊ　２−　（Ｎ−フェニルアルキル−１Ｎ−ベ
ンゾイルアルキル−またはＮ−フェノキシ７）Ｌ、キル
ーヒヘラジノ−またはホモピペラジノ）キナゾリンおよ
びその酸付加塩（以下、この発明の化合物という）を提
供する。この発明の化合物は、所望により任意の位置で
置換されていてもよく、例えばフェニルアルキル基はア
ルキル部分がヒドロキシで置換されていてもよい。

この発明は、特に式（１）で示される化合物に３ 〔式中、ｋ　は水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−
７）シクロアルキルまたはフェニルであす、フェニル環
は所望によりハロゲン、（Ｃ１、）アルキルオたは（Ｃ
１−４）アルコキシでモノ置換され、Ｒ２は水素、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、（ｃｌ−６）アルキル、（Ｃ）アル
コキシまたはベンジ−４ ルオキシ、ｎは１または２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ
、独立して、水素、ハロケン、（Ｃ１−４）アルキル、
（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ２−４）アシルまたはト
リフルオロメチルであり、Ｘは−ＣＨ２−でｍはＯ１■
、２もしくは３であるが、またはＸは−ＣＨＯＨ−でｍ
は２もしくは３であるか、またはＸは一〇〇−もしくは
保護されたーｃｏ−基てｍは１．２もしくは３であるが
、またはＸは−〇−でｍは２もしくは３であるか、また
はＸは式（ＩＩ） 〔式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、独立して、水素、
ハロゲン、（Ｃ）　　アルキル、または−４ （Ｃ）アルコキシまたはトリフルオロメチル−４ を示す〕 でありｍは３である〕 およびその酸付加塩を提供するものである。

炭素原子数１ないし６のアルキル基としては、炭素原子
数１ないし４のもの、特に炭素原子数１ないし２のもの
が好ましい。炭素原子数１ないし４のアルキルまたはア
ルコキシ基としては、炭素原子数１ないし３のもの、特
に炭素原子数１または２のものが好ましい。ハロゲンは
、ふっ素、塩素、臭素またはよう素を意味し、ふっ素ま
たは塩素が好ましい。アシルは、特にアセチルを含む。

適当な−Ｃ〇−保護基は、例えばジメチルもしくはジエ
チルケタール基のようなジアルキルケタール基、または
エチレンもしくはｎ−プロピレンケタール基のようなア
ルキレンケタール基である。

最も好適なＲ３は、Ｘ部分に対してパラ位に結合したも
のである。Ｒ３としては、ノ・ロケン、特にふつ素か好
ましい。Ｒ４としては水素またはハロケンが好ましい。

適当なに５は、−ＣＨ一部分に対してパラ位に結合した
ものである。好適には、Ｒ５はハロゲン、特にふつ素で
ある。適当なＸは一〇−であるがさらに適当なＸは−Ｃ
Ｏ−である。

特に適当なｍの値は２才たは３であり、３が好ましい。

好ましいｎの値は１である。

この発明の別の特徴は、２位に脱離基を有する適当なキ
ナゾリンを適当なＮ−フェニルアルキル−１Ｎ−ベンゾ
イルアルキル−またはＮ−フェノキシアルキル−ピペラ
ジンまたはホモピペラジンと反応させ、生成する化合物
を遊離塩基形または酸付加塩形で回収することからなる
、この発明の化合物の製法を提供するにある。

特に、上記式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）２ （式中、Ｒおよびに２は前記の意味、Ｙは脱離基を意味
する） で示される化合物を式（■） ３ （式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｍ　　およびｎは前記の意味
） で示される化合物と反応させ、生成する式（１）で示さ
れる化合物を遊離塩基形または酸付加塩形で回収するこ
とからなる方法によって製造するこ誤ができる。

この方法は、同様な反応についての常法にしたがって実
施することができる。

２位に脱離基を有するキナゾリン、特に式（Ｉｆｆ）に
おいてＹが例えば（Ｃ１１）アルコキシまたは（ＣＩ−
４）アルキルチオ、Ｐ−ニトロベンジルチオまたは好ま
しくはハロゲン、特に塩素の化合物の反応は、イソプロ
パツール、トルエン、ジメチルホルムアミドまたはジメ
チルスルホキシドのような不活性な有機溶媒中、５ｏな
いし２００　’ｃ、好ましくは８０ないし１４０℃の温
度範囲で実施するのか好適である。この反応は、酸結合
剤、例えは炭酸カリウム、ピリジンまたはトリエチルア
ミンの存在下に実施するのか好適である。過剰のＮ−フ
ェニルアルキル−１Ｎ−ベンゾイルアルキル−またはＮ
−フェノキシアルキル−ピペラジンまたはホモピペラジ
ン、特に式（ＩＶ）の化合物は、酸結合剤としても用い
ることができる。

２−（Ｎ〜ベンゾイルアルキルピペラジ／またはホモピ
ペラジノ）キナゾリン、特に式（Ｉ）においてＸが一〇
〇−の化合物の製造においては、出発物質の−Ｃ〇−基
を保護しておくのが好適である。このような保護基の例
は前述した通りである。このような基の除去は公知の方
法により行なうことができる。

出発原料は公知の方法で製造することができる。

出発原料の製造法を特に記載しない場合には、これらの
化合物は公知であるか、または公知化合物もしくはここ
に′記載のものと同様の方法で製造することができる。

この発明の化合物は常法によりその酸付加塩に変換する
ことができ、その逆も可能である。

適当な酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、こはく酸
、マレイン酸またはフマール酸が含まれる。

以下の実施例において、温度はすべてセ氏で示し未補正
である。

実施例１ ４−［４−（キナゾリン−２−イル）−１−？ペラジニ
ル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノンの
製造。

２−クロロキナゾリン２．２５ｇ、１−（３−〔２−（
４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−
イル〕プロピル）ピペラジン４２ｇおよびトリエチルア
ミン２ｍｌをインプロパツール８−中、８０℃で２−１
／２　時間加熱攪拌する。次いて溶媒を減圧蒸発させ、
残留物をヘキサンに溶かす。ヘキサン溶液を炭末処理し
、濾過し、濃縮すると標記化合物のケタールが結晶する
。生成する沈殿をＩＮ−塩酸水溶液４０１Ｆ／！に溶解
する。１時間後、酸性溶液をアンモニア水でアルカリ性
にする。生成する沈殿を戸数し、酢酸エチルから再結晶
すると、ｍＰ１２９−１３１℃の標記化合物を得る。

実施例２ ２−（４−Ｃ３−Ｃ４−フルオロフェノキシ）プロピル
〕−１−ピペラジニル）キナゾリンの製造。

２−クロロキナゾリン２．５ｇ、１−１：３−（４−フ
ルオロフェノキシ）プロピルコピペラジン３，８ｇおよ
びトリエチルアミン２．５−をインプロパツール１５ｍ
１中で５時間攪拌還流する。次いで溶媒を減圧蒸発させ
、残留物を水とメチレンクロライド間に分配する。有機
層を乾燥し濃縮する。残留物をエタノールから再結晶す
ると、ｍｐ１２６−１２８℃の標記化合物を得る。

実施例３ 実施例１および２記載の方法と同様にして、式（Ｉ）に
おいてｎが１でｍが３の下記化合物を得る。

ａ　　　メｆ−ｋ　　　　　　ＨＣｏ　　　４−Ｆ　　
　　Ｈ１０１１０３ｂ　イ＝　　　　ＨＣｏ　　４７Ｆ
　　　Ｈ１００，５−１０２ヒシレ ｃ　　　　ｎ−Ｈン’ｆｉし　　　　ＨＣＯ４−Ｆ　　
　　Ｈ６９，５−７１，５ｄ　　　′りＯ″　　　　Ｈ
Ｃｏ　　　４−Ｆ　　　　Ｈ９３−９５キシクレ ｅ　　　ツユ−マレ　　　　　Ｉ−Ｉ　　　　　ＣＯ４
−Ｆ　　　　Ｈ１２０−１２２（ｐ−り”　　　ＨＣｏ
　　４−Ｆ　　　Ｈ１０３，５−１０５，５フエ；−レ Ｐ−フルレフト ｇＯ７ｆ：Ｊ、　　ＨＣＯ４−Ｆ　　Ｈ１０２−１０５
ｈ　　　ｐ−トリル　　ＨＣＯ４−Ｆ　　　Ｈ９１−９
４戴瞭Ｊ　　　ＲＩ　　Ｒ２ＸＲ３”４　　ｍＰ’Ｃ１
Ｐ−メトキ １、、、、　　　ＨＣｏ　　４−Ｆ　　　Ｈ９９，５−
１０３，５ｊ　　　フユーーレ　　　６−ＣＩ　　　Ｃ
Ｏ４−Ｆ　　　Ｈ１４３−１４５ｋ　　フェニル　　７
−Ｃ）１３　Ｃｏ　　４−Ｆ　　Ｈ１２９，５−１３１
，５Ｉ　　　Ｏ−りＯＯ６−ＣＩ　　　ＣＯ４−Ｆ　　
Ｈ１０２−１１２フエ＝４し ｍ　　Ｐ−りＯＯ７−ＣＩ　　Ｃｏ　　４−Ｆ　　Ｈ１
６５−１６８フエ＝−レ この発明の化合物は、薬理学的活性を有するので、例え
ば治療用医薬として有用である。特に、この発明の化合
物は、標準的試験、例えばマウスの運動抑制において、
神経弛緩活性を示す。この試験では、雄マウス３匹の数
群（１８−２４ｇ、０Ｆ−１、サンド、バーイル）に試
験薬剤３，２．１０．３２．１００およｏ：３２ｏｍｙ
を経口投与した。薬剤投与１時間後、マウスを個々に観
察しその運動を対照のそれと比較した。

この発明の化合物は、さらに脳の３Ｈ−スピペロン結合
部位に結合する〔レイセン等、バイオケミカル・ファー
マコロジー２７巻３０７頁（１９７８年）の修正法〕。

試験は次のように行なった。

新鮮な子うし脳線条組織を２５倍容量のトリス緩衝液（
ｐＨ７，４，５０ｍＭ　、塩化ナトリウム１２ＱｍＭ）
中でホモジナイズし、遠心分離した。ペレットを２２倍
容量のトリス緩衝液にけんだくし、３７℃で１５分間イ
ンキュベートし遠心分離した。

ペレットを３００倍容量のトリス緩衝液にけんだくした
。試験混合物の組成は次の通りである。４５ｍＭトリス
緩衝液（ｐＨ７，７、塩化ナトリウムＩＱ３ｍＭ）、原
組織重量６ｍグに対応する膜、０．１ＨＭ３Ｈ−スピヘ
ロン、５−ＨＩ３　レセプターの関与除去用の５ＸＩＯ
−７Ｍシナンセリン、および非特異的結合定量用の１重
Ｍ非ラベルスピペロン。

３Ｈ−スピペロンの特異的結合阻害を測定するために、
試験薬剤をｌｎＭないし１０μＭの範囲で５ないし９個
の異なった濃度でそれぞれ２重に力白えた。室温で４０
分間インキュベート後、試験混合物をワットマンＧＦ／
Ｂフィルターで急速に濾過し、フィルターを氷冷トリス
緩衝液５ｍｌで２回洗浄し、シンチレーションを計数し
た。

さらに、化合物２−２０　ｖｒｙ／Ｋｑをラットに経口
投与すると、クラインローゲル等、ヨーロピアン・ジャ
ーナル・オブＯファーマコロジ−３３８１５９−１６３
頁（１９７５年）にしたがって実施した睡眠・覚醒サイ
クル実験において、第■相睡眠が増し逆説睡眠が減少し
た。しかも、得られた第■相睡眠は典型的な定性的性質
を示した。

したかつて、この発明の化合物は神経弛緩剤としての用
途を有する。この用途において、指示１日用量は化合物
約２５ないし約６００ｍｌ１’であり、約６ｍｌ１＋な
いし約３００　ｎ１９を含む単位投与量を１日２ないし
４回の分割用量として投与するかまたは特効性製剤とし
て投与するのが好適である。さらに、この発明の化合物
は、例えばα１−レセプターに対する３Ｈ−プラゾシン
結合試験〔グリーングラス等、ヨーロピアン・ジャーナ
ル・オプｅフアーマコロジー５５巻３２３−３２６頁（
１９７９年）の修正法〕のような標準試験の示すところ
によると、抗高血圧剤として有用である。この試験は次
のように行なった。

新鮮な子うし脳皮質組織を、ポリトロンＰＴ２０を用い
て２０倍容量のトリス・ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ
７，７）中でホモジナイズし、３０′０、ＯＯＸｇ　　
で２５分間遠心分離する。ペレットを上記緩衝液１３倍
容量に再けんだくし、３７℃で１５分間インキュベート
し、５’Ｏ’ＯＯＯＸｇで１１分間再遠心分離する。こ
の遠心ペレットを一２０℃で凍結し、結合実験に用いる
前に上記のようにして同一緩衝液６０倍容量に再けんだ
くする。

試験混合物（全容量−２Ｉ７．７りの組成は次の通りで
ある。５０ｍＭ１−リ”ＨＣＩ　（ＰＨ７，７）　、原
組織重量３０ｍ７に対応する膜、および０．３ＨＭ３Ｈ
−プラゾシン。非特異的結合の確認用試験化合物は、さ
らに１０μＭ濃度のフェントールアミンを含有する。薬
剤の特異的３Ｈ−プラゾシン結合（全結合と非特異的結
合の差）阻害能を評価するには、試験化合物をｌｎＭな
いしｌＱｎＭの間の５ないし９個の異なった濃度で、そ
れぞれ２重に投与する。室温で４０分間インキュベート
後、試験混合物をワットマンＧＦ／Ｂフィルターを通し
て急速濾過し、氷冷トリス緩衝液５ｍｌで２回洗浄する
。Ｐ液の放射能をシンチレーション計数により測定する
。

したがって、この化合物は抗高血圧剤としての用途を有
する。この用途において、指示１日用量は化合物約５７
ｎ？ないし約１００ｍＰであり、約１　ｍ９ないし約５
０ｍ！ｉ＋を含む単位投与量を１日２ないし４回の分割
用量として投与するかまたは持効性製剤として投与する
のが好適である。

この発明の化合物は、医薬上許容される酸付加塩として
投与することができる。このような酸付加塩は、遊離塩
基形と同じオーターの活性を示す。この発明はまた、こ
の発明の化合物またはその医薬上許容される酸付加塩と
医薬用担体または希釈剤からなる医薬組成物を提供する
。このような組成物は、例えば溶液または錠剤の形ｌこ
するととができる。

神経弛緩剤が、この発明の化合物の推奨用途である。こ
の用途において、好適な化合物は実施例１および３ｅの
ものである。

式（Ｉ）の化合物に属する一群として、Ｒ１が祷、（Ｃ
）アルキルまたは非置換フエニノペ−６ に２が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アル
キル、（Ｃ）アルコキシまたはベンジ−４ ルオキシ、ｎは１または２、Ｒ３およびに４が、それぞ
れ、独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル
、（Ｃ）アルコキシ、（Ｃ） １−４　　　　　　　　　２−４ アシルまたはトリフルオロメチル、Ｘが−ＣＨ２−でｍ
が０，１．２または３であるか、またはＸが−ＣＯ−も
しくは保護された一ＣＯ−でｍが１．２または３である
か、またはＸが一〇−でｍが２または３のもの、および
それらの酸付加塩が含まれる。

別の化合物群として、式（Ｉ）において、ｋ□が水素、
（Ｃ）アルキル、（Ｃ）　　シ１−６　　　　　　　　
　　　　　　３−７クロアルキルまたはフェニルでアリ
、フェニル環は所望によりハロゲン、（Ｃ）アルキ−４ ルまたは（Ｃ）アルコキシでモノ置換さ−４ れていてもよく、Ｒ２が水素、ハロゲンまたは（ＣＩ−
６）フルキＡ、ｎが１、Ｒ３がハロゲン、Ｒ４が水素、
Ｘが−ＣＨＯＨ−てｍか３であるか、またはＸか−ＣＯ
−でｍが３であるか、またはＸが−０−てｍか３である
か、またはＸが式（■）の基（ここでｋ　はハロゲン　
Ｒ６は水素）でｍか３のもの、およびそれらの酸付加塩
が含まれる。

特許出願人　サンド・アクチェンゲゼルシャフト代理人
弁理士青山　葆　　外１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）２位に脱離基を有する適切なキナゾリンを適切な
   Ｎ−フェニルアルキル−１Ｎ−ベンゾイルアルキル−ま
   たはＮ−フェノキシアルキル−ピペラジンまたはホモピ
   ペラジンと反応させ、生成する化合物を遊離塩基形また
   は酸付加塩形で回収することからなる。２−（Ｎ−フェ
   ニルアルキル−１Ｎ−ベンゾイルアルキル−またはＮ−
   フェノキシアルキル−ピペラジノ−またはホモピペラジ
   ノ）キナゾリンまたはその酸付加塩の製法。 （２）式（Ｉ［） １ （式中、ｋｏおよびｋ　は後記の意味、Ｙｌま脱ｇＩ基
   を意味する） で示される化合物を式（ＩＶ） （式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｍ　およびｎは後記の意味） で示される化合物と反応させ、生成する式（Ｉ）Ｉ ３ 〔式中、Ｒ１は水素、（Ｃ１−６）アルキル）シクロア
   ルキルまたはフェニルであり、フェニル環は所望により
   ハロゲン、（ＣＩ−４）　　アルキルマタは（　ＣＩ−
   ４）アルコキシでモノ置換され、ｋ２ハ水素、ハロゲン
   、ヒドロキシ、（Ｃ，、−６）アルキル、（Ｃ１−４）
   アルコキシまたはベンジルオキシ、ｎは１または２、Ｒ
   ３およびに４はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、
   （ＣＩ−４）アルキル、（Ｃ）　　アルコキシ、（Ｃ２
   −４）アシ−４ ルまたはトリフルオロメチルであり、Ｘは−ＣＨ２−で
   ｍは０，１，２もしくは３であるか、またはＸは−ＣＨ
   ０Ｈ−でｍは２もしくは３であるが、またはＸは−ＣＯ
   −もしくは保護されたーＣＯ−基でｍは１．２もしくは
   ３であるが、またはＸは一〇−でｍは２もしくは３であ
   るか、またはＸは式（ＩＩ） ＣＨ− 〔式中、Ｒ５およびに６はそれぞれ、独立して、水素、
   ハロゲン、（Ｃ１−ｉりアルキル、または（Ｃ１−４）
   アルコキシまたはトリフルオロメチルヲ示す〕 でありｍは３である〕 で示される化合物を遊離塩基形または酸付加塩形で回収
   することからなる、特許請求の範囲第１項記載の製法。 （３）実施例の何れか１つにより記載した２−（Ｎ−フ
   ェニルアルキル−１Ｎ−ヘンソイルアルキル−またはＮ
   −フエノキシアルキルーピペラシノーまたはホモピペラ
   ジノ）キナゾリンまたはその酸付加塩の製法。 （４）特許請求の範囲第１．２または３項記載の製法で
   製造した２−（Ｎ−フェニルアルキル−１Ｎ−ヘンジイ
   ルアルキル−またはＮ−フェノキシアルキル−ピペラジ
   ノ−またはホモピペラジノ）キーナシリンまたはその酸
   付加塩。 ＋５＋２−（Ｎ−フェニルアルキル−１Ｎ−ベンゾイル
   アルキル−またはＮ−フェノキシアルキル−ピペラジノ
   −またはホモピペラジノ）キナゾリンまたはその酸付加
   塩。 （６）特許請求の範囲第２項記載の式（Ｉ）の化合物ま
   たはその酸付加塩。 （７）特許請求の範囲第５項記載の化合物またはその酸
   付加塩と医薬用担体または希釈剤とからなる、医薬組成
   物。