FI79303C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-piperazinylkinazolinderivat. - Google Patents

Description

1 79303

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-piperatsinyylikin-atsoliinijohdannaisten valmistamiseksi

Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukais-5 ten, terapeuttisesti aktiivisten 2-piperatsinyyli-kinatso-liiniyhdisteiden tai niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, ^N-(CH2) R3 jossa kaavassa on vety, C^-Cg-alkyyli, C^-C-^-syklo-15 alkyyli tai fenyyli, jolloin fenyylirengas on valinnaisesti monosubstituoitu halogeenilla, C^-C^-alkyylillä tai C^-C^-alkoksilla; R2 on vety, halogeeni tai C^-C^-alkyy-li; R^ on halogeeni, ja X on -CHOH-, -CO- tai -O- tai kaavan II mukainen ryhmä 20 -CH- jossa R5 on halogeeni.

25 FI-patenttijulkaisu 50 412 ja US-patenttijulkaisu 3 517 005 käsittelevät mm. 2-piperatsinyyli-kinatsoliine-ja, joissa piperatsiinin typpiatomi on substituoitu alkyy-lillä, alkenyylillä, aryylillä, alkyylikarbonyylillä, aryylioksikarbonyyIillä, alkenyylioksikarbonyylillä, 30 bentsoyylillä tai alkyylioksikarbonyylillä, ja joilla on keuhkoputkia laajentava ja verenpainetta alentava vaikutus.

ES-patenttijulkaisu 453 892 ja julkaisu Chemical Abstracts, Voi. 89 (1978), 43492s kuvaavat 2-(N-aryyli-35 alkyylipiperatsinyylikinatsoliineja (ei esimerkkejä), joilla odotetaan olevan farmaseuttinen vaikutus. Esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on neuroleptinen ja antihypertensiivinen vaikutus.

2 79303

Kukin C^-Cg-alkyyliryhmä sisältää edullisesti 1-4 hiiliatomia ja erityisesti 1-2 hiiliatomia. Kukin C^-C^-alkyyli- tai -alkoksiryhmä sisältää edullisesti 1-3 hiiliatomia ja erityisesti 1 tai 2 hiiliatomia. Halogeeni 5 tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia, edullises ti fluoria tai klooria.

R3 on sopivimmin para-asemassa X:n suhteen. R^ on erityisesti fluori. X on sopivasti -O- ja sopivammin -CO-.

10 Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksin nön mukaisesti siten, että annetaan yhdisteen, jolla on kaava III r^

15 HI

r2

jossa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä ja Y on poistuva ryhmä, reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava IV

20

hQN-(ch2)3-x^) IV

R3 25 jossa R^ ja X merkitsevät samaa kuin edellä, ja eristetään kaavan I mukainen yhdiste vapaan emäksen tai happo-additiosuolan muodossa.

30 Menetelmä voidaan toteuttaa analogisille reak tioille tavalliseen tapaan.

Kinatsoliinin, jonka 2-asemassa on poistuva ryhmä, ts. kaavan II mukaisen yhdisteen, jossa poistuva ryhmä Y on esim. C^-C^-alkoksi tai C^-C^-alkyylitio, p-nitro- 35 bentsyylitio tai edullisesti halogeeni, erityisesti kloo-: ri, reaktio kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa suorite taan mukavasti inertissä, orgaanisessa liuottimessa, kuten isopropanolissa, tolueenissa, dimetyyliformamidissa 3 79303 tai diraetyylisulfoksidissa lämpötilassa 50 - 200°C, edullisesti 80 - 140°C:ssa. Reaktio suoritetaan mukavasti happoa sitovan aineen, esim. kaliumkarbonaatin, pyridii-nin tai trietyyliamiinin läsnäollessa. Happoa sitovana 5 aineena voidaan myös käyttää kaavan IV mukaisen yhdisteen ylimäärää.

Valmistettaessa kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on -CO-, voi olla sopivaa suojata lähtöaineen -CO-ryh-mä. Esimerkkejä tällaisista suojaryhmistä ovat dialkyyli-10 ketaaliryhmä, kuten dimetyyli- tai dietyyliketaaliryhmä, tai alkyleeniketaaliryhmä, kuten etyleeni- tai n-propy-leeniketaaliryhmä. Tällainen ryhmä voidaan poistaa tunnettuun tapaan.

Lähtöaineet voidaan valmistaa tunnettuun tapaan. 15 Mikäli lähtöaineiden valmistusta ei nimenomaan kuvata, nämä yhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnettujen yhdisteiden analogiamenetelmin tai alla kuvatun meentelmän mukaan.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan tavalliseen 20 tapaan muuttaa happoadditiosuoloikseen ja kääntäen. Sopiva happo on esim. kloorivetyhappo, bromivetyhappo, meri-pihkahappo, maleiinihappo tai fumaarihappo.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden neuroleptinen aktiivisuus osoitettiin kokeella, jossa tutkittiin yhdistei- 3 25 den sitoutumista H-spiperonin sitoutumiskohtiin aivoissa (modifikaatio menetelmästä, joka on kuvattu julkaisussa J. Leysen et ai., Biochem. Pharmac. 27 (1978), s. 307).

Koe suoritettiin seuraavasti: Tuoretta vasikan aivojuovio-kudosta homogenoitiin 25-kertaiseen tilavuuteen tris-pus-30 kuria (pH 7,4, 50 mM, 120 mM natriumkloridia) ja sentri-fugoitiin. Pelletit suspendoitiin 22-kertaiseen tilavuuteen tris-puskuria, inkuboitiin 15 minuuttia 37°C:ssa ja sentrifugoitiin. Pelletit suspendoitiin 300-kertaiseen tilavuuteen tris-puskuria. Koeseosten koostumus oli seuraa-35 va: 45 mM tris-puskuria, pH 7,7, 108 mM natriumkloridia, membraaneja, jotka vastasivat 6 mg:aa alkuperäiskudosta, 3 -7 0,1 nM H-spiperonia, 5 x 10 M kinanserunia 5-HT2~resep-torien vaikutuksen eliminoimiseksi ja 1 pM ei-merkittyä 4 79303 spiperonia ei-spesifisen sitoutumisen määrittämiseksi.

3 . . .

H-spiperonin spesifisen sitoutumisen inhiboinnin määrittämiseksi tutkittavia yhdisteitä lisättiin 5-9 erilaisena pitoisuutena väliltä 1 nM - 10 pM rinnakkaisnäyttei-5 neen. Näytteitä inkuboitiin 40 minuuttia huoneen lämpö tilassa, minkä jälkeen koeseokset suodatettiin nopeasti Whatman GF/B-suodattimen läpi, suodattimet pestiin kahdesti 5 ml:11a jääkylmää tris-puskuria ja radioaktiivisuus laskettiin tuikelaskurilla. Tulokset olivat seuraavat: 10 3

Sitoutuminen H-spiperoni-Esimerkki reseptoriin/lC5QnM

1 344 15 3a 253 3b 52 3c 265 3d 150 3e 342 20 3f >1 000 3h 690 3i 618 3 j 532 3k 460 25 31 565 3n_1 822_

Seuraavissa esimerkeissä kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteina ja ne ovat korjaamattomia.

30 Esimerkki 1 4-/4-(kinatsolin-2-yyli)-l-piperatsinyyli7~l-(4-fluorifenyyli)-1-butanoni 2,25 g 2-kloorikinatsoliinia, 4,2 g 1-(3-^2-(4-fluorifenyyli)-1,3-dioksolan-2-yyli)propyyli)piperatsiinia 35 ja 2 ml trietyyliamiinia 8 ml:ssa isopropanolia, sekoitet tiin ja kuumennettiin 2,5 tuntia 80°C:ssa. Sitten liotin haihdutettiin vakuumissa ja jäännös otettiin heksaaniin. Heksaaniliuosta käsiteltiin puuhiilellä, suodatettiin ja 5 79303 konsentroitiin, jolloin otsikkoyhdisteen ketaali saostui kiteinä. Muodostunut sakka liuotettiin 40 ml:aan 1-n kloorivetyhappoliuosta. Tunnin kuluttua hapan liuos tehtiin emäksiseksi ammoniakkivedellä. Muodostunut sakka 5 eristettiin suodattamalla ja kiteytettiin etyyliasetaatis ta, jolloin saatiin otsikkoyhdiste? sp. 129 - 131°C.

Esimerkki 2 2-^4-/3-(4-fluorifenoksi)propyyli^-l-piperatsin- yylir-kinatsoliini 10 2,5 g kloorikinatsoliinia, 3,8 g 1-^3-(4-fluori fenoksi) propyyli^piperatsiinia ja 2,5 ml trietyyliamiinia 15 ml:ssa isopropanolia, sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen 5 tuntia. Sitten liuotin haihdutettiin vakuumissa ja jäännöksen annettiin jakaantua veteen ja me-15 tyleenikloridiin. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin otsikkoyhdiste; sp. 126 - 128°C.

Esimerkki 3

Seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet valmistet-20 tiin esimerkissä 1 tai 2 kuvatulla tavalla: 6 79303

Esimerkki__X_R^_Sp. °C

a metyyli H CO 4-F 101-103 b isopropyyli H CO 4-F 100,5-102 c n-butyyli H CO 4-F 69,5-71,5 5 d sykloheksyyli H CO 4-F 93-95 e fenyyli H CO 4-F 120-122 f p-kloorifenyyli H CO 4-F 103,5-105,5 g p-fluorifenyyli H CO 4-F 102-105 h p-tolyyli H CO 4-F 91-94 10 i p-metoksifenyyli H CO 4-F 99,5-103,5 j fenyyli 5-C1 CO 4-F 143-145 k fenyyli 7-CH3 co 4-F 129,5-131,5 1 o-kloorifenyyli 6-C1 CO 4-F 102-112 m p-kloorifenyyli 7-C1 CO 4-F 165-168

15 CH

n fenyyli H (φ 4-F 142-144

F

o fenyyli H CH 4-F >153 OH (hajosi) 20 dihydro- kloridi

Claims (3)

1 79303 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan I mukaisten, terapeuttisesti aktiivisten 2-piperatsinyyli-kinatsoliiniyhdisteiden tai niiden 5 happoadditiosuolojen valmistamiseksi N- (CH2) 3~X~~Y^~^ R3 jossa kaavassa R^ on vety, C^-Cg-alkyyli, C^-C^-syklo-alkyyli tai fenyyli, jolloin fenyylirengas on valinnaisesti monosubstituoitu halogeenilla, C^-C^-alkyylillä tai 15 C^-C^-alkoksilla; R2 on vety, halogeeni tai C^-Cg-alkyyli; R^ on halogeeni, ja X on -CHOH-, -CO- tai -O- tai kaavan II mukainen ryhmä -CH- ,4) jossa R^ on halogeeni, tunnettu siitä, että annetaan kaavan III mukaisen yhdisteen R .1 111 *2 30 jossa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä ja Y on poistuva ryhmä, reagoida kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa HN ^M— (CH_) ~-X—(f IV 2 3 \^y R3 jossa R^ ja X merkitsevät samaa kuin edellä, ja eristetään kaavan I mukainen yhdiste vapaan emäksen tai happo-additiosuolan muodossa. 8 79303 Förfarande för framställning av terapeutiskt ak-tiva 2-piperazinyl-kinazolinföreningar med formeln I el-5 ler syradditionssalter därav, _ N V (CH2) 3-X-ffl

10 R K3 väri R^ är väte, C^-C^-alkyl, C^-C^-cykloalkyl eller fe-nyl, varvid fenylringen valfritt är monosubstituerad med halogen, C^-C^-alkyl eller C^-C^-alkoxi; R2 är väte, halogen eller C^-Cg-alkyl; R^ är halogen, och X är -CHOH-,

15 -CO- eller -O- eller en grupp med formeln II -CH- Λ 20 väri R5 är halogen, kännetecknat därav, att man omsätter en för-ening med formeln III 25 R2 väri R^ och R2 är som ovan definierats och Y är en ut-gäende grupp, med en förening med formeln IV 30 _^ HN_^N-(CH2)3-X-^~^ IV R3 35 väri R3 och X är som ovan definierats, och isolerar för- eningen med formeln I i fri basform eller i form av ett syraadditionssalt.