DK158515B - 2-piperazinyl- eller -homopiperazinyl-quinazolinderivater samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse - Google Patents

Description

DK 158515B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte piperazinyl- eller -homopiperazinylquinazo1iner og syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende disse, hvilke forbindelser er ejendommelige ved, at de har den almene formel I 5 I1

R2 lCH2>n T

R3 hvor

RjL betegner hydrogen, C^_ g -alkyl, 03.-7- cycloalkyl eller phenyl, 10 idet phenylringen eventuelt er monosubstitueret med halogen, C^_4-alkyl eller C^_4-alkoxy, R2 betegner hydrogen, halogen eller C^.g-alkyl, n er 1 eller 2, R3 betegner hydrogen, halogen, C^.4- alkyl, C^_4-alkoxy, C2.4-15 acyl eller trifluormethyl, og X betegner -CHOH-, og m betegner 2 eller 3, eller X betegner -CO- eller en beskyttet -CO-gruppe, og m er 1, 2 eller 3, eller X betegner -0-, og m er 2 eller 3, eller

20 X betegner en gruppe med den almene formel II

-CH- LJ) ii R5 "6 hvor R5 og Rg uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, halogen, 25 0^.4-alkyl, Cj^-alkoxy eller trifluormethyl, og m er 3, med det forbehold, at når X betegner -CO- eller -0-, da er Rj^ forskellig fra hydrogen, C^.g-alkyl eller phenyl, og syreadditionssalte deraf.

2

DK 158515 B

Et eventuelt alkylradikal med 1-6 carbonatomer har fortrinsvis 1-4 carbonatomer, især 1-2 carbonatomer. Et eventuelt alkyl- eller al-koxyradikal med 1-4 carbonatomer har fortrinsvis 1-3 carbonatomer, især 1 eller 2 carbonatomer. Halogen betegner fluor, chlor, brom 5 eller iod, især fluor eller chlor. Acyl betegner især acetyl. En hensigtsmæssig -CO-beskyttelsesgruppe er fx en dialkylketalgruppe såsom dimethyl- eller diethylketal eller en alkylenketalgruppe såsom ethylen- eller n-propylenketal.

R3 sidder fortrinsvis i para-stillingen i forhold til X-delen. R3 10 betegner fortrinsvis halogen, især fluor. R5 sidder fortrinsvis i para-stillingen i forhold til -CH-delen. R5 betegner hensigtsmæssigt halogen, især fluor. X betegner hensigtsmæssigt -0-, men især -C0-.

Særlige hensigtsmæssige værdier for m er 2 eller 3, fortrinsvis 3. En foretrukken værdi for n er 1.

15 Fra USA-patentskrift nr. 3.585.193 kendes l-(quinazolin-2-yl)-4- (3”,4"-methylendioxybenzyl)piperaziner, der udviser karudvidende og bronchodilatatoriske virkninger.

Fra USA-patentskrift nr. 3.435.036 og J. Med. Ghem., 1972, bind 15, 295-301 kendes henholdsvis di- og triphenylpropylpiperaziner, som på 20 piperazinnitrogenet er substitueret med 2-quinazolinyl, og som ud viser antihypertensive, analgetiske og karudvidende virkninger.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser adskiller sig fra de kendte forbindelser ved, at de udviser neurolep-tiske virkninger.

25 Fra dansk patentansøgning nr. 5142/83 kendes visse fra de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse forskellige 2-piperazi-nyl-quinazoliner med neuroleptisk og antihypertensiv virkning.

En forbindelse med den almene formel I som angivet ovenfor kan fremstilles ved en fremgangsmåde, hvor en forbindelse med den almene 30 formel III

3

DK 158515B

|] L/jL, in *2

hvor og R2 har den ovenfor anførte betydning, og Y betegner en 5 fraspaltelig enhed, omsættes med en forbindelse med den almene formel IV

-q> R Iv 3 10 hvor R3, X, m og n har den ovenfor anførte betydning, og forbindelsen med den almene formel I isoleres i form af den frie base eller et syreadditionssalt deraf.

Fremgangsmåden kan udføres på sædvanlig måde for analoge reaktioner.

Omsætningen af en quinazolin med en fraspaltelig enhed i 2-stillin-15 gen, især en forbindelse med den almene formel III, hvor den fraspaltelige enhed Y fx betegner C^_4-alkoxy eller C^.^-alkylthio, p-nitrobenzylthio eller fortrinsvis halogen, især chlor, udføres hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsningsmiddel såsom isopropanol, toluen, dimethylformamid eller dimethylsulfoxid ved en temperatur i 20 området 50-200°C, fortrinsvis 80-140°C. Omsætningen udføres hensigtsmæssigt i nærværelse af et syrebindende middel, fx kaliumcarbonat, pyridin eller triethylamin. Der kan som syrebindende middel også anvendes et overskud af en forbindelse med den almene formel IV.

Til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor X 25 betegner -CO-, kan det være hensigtsmæssigt at beskytte -CO-gruppen i

DK 158515B

4 udgangsmaterialet. Eksempler på sådanne beskyttelsesgrupper er anført ovenfor. Fjernelsen af en sådan gruppe kan udføres på kendt måde.

Udgangsmaterialerne kan fremstilles på kendt måde.

For så vidt som fremstillingen af udgangsmaterialer ikke specifikt er 5 beskrevet, er disse forbindelser kendte eller kan fremstilles analogt med kendte forbindelser eller analogt med en i nærværende beskrivelse beskrevet fremgangsmåde.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan omdannes til syreadditions-salte deraf på sædvanlig måde og omvendt. Egnede syrer omfatter fx 10 saltsyre, brombrintesyre, ravsyre, maleinsyre og fumarsyre.

I nedenstående eksempler er alle temperaturer ukorrigerede.

Beskrivelse af fremgangsmåde: EKSEMPEL 1

Fremstilling af 4*[4-(Quinazolin-2-yl)-2-piperazinyl]-1-(4-fluorphe-15 nyl)-l-butanon (kendt fra dansk patentansøgning nr. 5142/83).

2,25 g 2-chlorquinazolin, 4,2 g l-(3-[2-(4-fluorphenyl)-l,3-dioxolan-2-yl]propyl)piperazin og 2 ml triethylamin i 8 ml isopropanol omrøres og opvarmes i 2,5 timer ved 80°C. Opløsningsmidlet afdampes derefter i vakuum, og remanensen optages i hexan. Hexanopløsningen behandles 20 med trækul, filtreres og koncentreres, hvorved ketalen af titelforbindelsen udkrystalliserer. Det resulterende bundfald opløses i 40 ml vandig IN saltsyre. Efter 1 time gøres den sure opløsning basisk med vandig ammoniak. Det resulterende bundfald frafiltreres og omkrystalliseres af ethylacetat, hvorved fås titelforbindelsen, smeltepunkt 25 129-131°C.

DK 158515 B

5

Beskrivelse af fremgangsmåde: EKSEMPEL 2

Fremstilling af 2-{4-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl]-1-piperazinyl)-quina-zolin (kendt fra dansk patentansøgning nr. 5142/83).

5 2,5 g 2-chlorquinazolin, 3,8 g 1-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]piperazin og 2,5 ml triethylamin i 15 ml isopropanol omrøres under tilbage-svaling i 5 timer. Opløsningsmidlet afdampes derefter i.vakuum, og remanensen deles mellem vand og methylenchlorid. Den organiske fase tørres og inddampes. Remanensen omkrystalliseres af ethanol, hvorved 10 fås titelforbindelsen, smeltepunkt 126-128°C.

EKSEMPEL 3

Analogt med den i eksempel 1 eller 2 beskrevne metode fremstilles følgende forbindelser med den almene formel I, hvor n er 1, og m er 3.

15 Eks. R-l R2 X B-3 Smeltepunkt °C

a cyclohexyl H CO 4-F 93-95 b p-chlorphenyl H CO 4-F 103,5-105,5 c p - f luorphenyl H CO 4-F 102-105 20 d p-tolyl H CO 4-F 91-94 e p-methoxy- H CO 4-F 99,5-103,5 phenyl f o-chlorphenyl 6-Cl CO 4-F 102-112 g p-chlorphenyl 7-C1 CO . 4-F 165-168 25 h phenyl H CH 4-F 142-144 Φ

F

i phenyl H CH 4-F >153 (sønderdeling) OH dihydrochlorid

DK 158515B

έ

Forbindelserne ifølge opfindelsen har farmakologisk virkning og er derfor indikeret til anvendelse som farmaceutika, fx til terapi. Forbindelserne har navnlig neuroleptisk virkning som vist i standardtests, fx ved at inhibere bevægelser hos mus. I denne test fik grup-5 per på 3 hanmus (18-24 g, OF-1, Sandoz, Basel) 3,2, 10, 32, 100 og 320 mg testforbindelse peroralt. En time efter lægemiddeladministration undersøgtes musene hver for sig og deres bevægelser blev sammenlignet med bevægelser hos kontroldyr.

O

Forbindelserne ifølge opfindelsen binder endvidere til H-spiperon-10 bindingssteder i hjernen (modificeret metode ifølge J. Leysen et al., Biochem. Pharmac., 27, 1978, s. 307). Testen blev udført som følger: frisk striateret hjernevæv fra kalve blev homogeniseret i 25 gange så meget trispuffer (pH-værdi 7,4, 50 mM, 120 mM natriumchlorid) og centrifugeret. Pellets blev suspenderet i et 22 gange så stort volu-15 men trispuffer, inkuberet i 15 minutter ved 37°C og centrifugeret.

Pellets blev suspenderet i et 3 gange så stort volumen trispuffer. Sammensætningen af assayblandingerne var som følger: 45 mM trispuffer, pH-værdi 7,7, 108 mM natriumchlorid, membraner svarende til 6 mg af den oprindelige vævsvægt, 0,1 nM ^H-spiperon, 5 x 10-½ cinanserin 20 for at eliminere bidraget fra 5-HT2 receptorer og 1 μια umærket spi-peron til bestemmelse af ikke-specifik binding. For at bestemme irihiberingen af den specifikke binding af %-spiperon blev testfor-bindelserae tilsat således, at man fik fra 5 til 9 forskellige koncentrationer mellem 1 nM og 10 μη, hver in duplo. Efter inkubation i 25 40 minutter ved stuetemperatur blev assayblandingerne hurtigt fil treret gennem Whatman GF/B filter, og filtrene blev vasket 2 gange med 5 ml iskold trispuffer og scintillationstalt.

Ved disse forsøg blev der for en række af de i eksemplerne fremstillede forbindelser opnået de i nedenstående tabel anførte resultater 30 sammenlignet med den kendte neuroleptiske forbindelse, Clozapin.

7

DK 158515 B

TABEL

Receptor-binding IC50 nM

Eksempel Nr. ^H-spiperon 5 _ 3a 150 3d 690 3e 618 3f 565 10 Clozapin 990

Endvidere forøger forbindelserne ved administration af 2-20 mg/kg peroralt til rotter søvnfase II og nedsætter den paradokse søvn i søvn/vågen-cyclen udført i overensstemmelse med de af H. Kleinlogel 15 et al., European J. Pharmacol., 33, 1975, s. 159-163, beskrevne principper. Endvidere udviser den resulterende søvnfase II atypiske kvalitative karakteristika.

Forbindelserne er derfor indikeret til anvendelse som neuroleptiske midler. Til denne anvendelse er en indikeret daglig dosis på ca.

20 25 - ca. 600 mg af forbindelserne, der hensigtsmæssigt administreres i delte doser 2-4 gange dagligt i enhedsdosisform indeholdende ca.

6 - ca. 300 mg eller i retardform.

Forbindelserne ifølge opfindelsen er endvidere nyttige som antihyper-tensiva, hvilket er påvist i standardtests, fx i %-Prazosinbindings-25 assayet for a±-receptorer (modificeret metode ifølge Greengrass P. et al., Fur. J. Pharmac. 55, 1979, s. 323-326). Testen blev udført som følger: Frisk hjernebarkvæv fra kalve homogeniseres i et 20 gange så stort volumen tris-HC1-puffer (50 raM, pH-værdi 7,7) under anvendelse af en polytron PT 20 og centrifugeret ved 30.000 x g i 25 minutter.

30 Pellets gensuspenderes i et 13 gange så stort volumen af den samme puffer, inkuberes i 15 minutter ved 37°C og centrifugeres igen ved 50.000 x g i 11 minutter. Pellets fra denne centrifugering fryses ved -20°C og gensuspenderes i et 60 gange så stort volumen af den samme puffer som anvendt ovenfor før anvendelse i bindingsforsøget. Sammen -35 sætningen af assayblandingerne (samlet volumen 2 ml) er som følger: 50 millimol tris-HCl-puffer, pH-værdi 7,7, membraner svarende til 30 mg af den oprindelige vævsvægt og 0,3 nM %-prazosin. Assays til

Claims (4)

10 Forbindelserne er derfor indikeret til anvendelse som antihypertensi-va. Til denne anvendelse er en indikeret daglig dosis på ca. 5 - ca. 100 mg af forbindelserne, som hensigtsmæssigt administreres i delte doser 2-4 gange dagligt i enhedsdosisform indeholdende ca. 1 - ca. 50 mg eller i retardform. 15 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan administreres i form af farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. Sådanne syreadditions-salte har samme virkningsgrad som de frie baseformer. De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen er ejendommelige ved, at de indeholder en forbindelse med den almene formel X eller et farmaceutisk 20 acceptabelt syreadditionssalt deraf sammen med en farmaceutisk bærer eller et farmaceutisk fortyndingsmiddel. Sådanne præparater kan fx foreligge i form af en opløsning eller en tablet. Den neuroleptiske virkning er den foretrukne indikation for forbindelserne ifølge opfindelsen. 25 PATENTKRAV

1. Quinazolinderivater, kendetegnet ved, at de har den almene formel I DK 158515B R2 (¾ T R3 hvor

5 Rj^ betegner hydrogen, C^.g-alkyl, C3 _ y - cycloalky 1 eller phe nyl, idet phenyIringen eventuelt er monosubstitueret med halogen, 0^.4-alkyl eller €^_4-alkoxy, Ry betegner hydrogen, halogen eller C^_g-alkyl, n er 1 eller 2,

10 R3 betegner hydrogen, halogen, €^.4- alkyl, C^_4-alkoxy, Cy_4- acyl eller trifluormethyl, og X betegner -CHOH-, og m betegner 2 eller 3, eller X betegner -CO- eller en beskyttet -CO-gruppe, og m er 1, 2, eller 3, eller 15. betegner -0-, og m er 2 eller 3, eller X betegner en gruppe med den almene formel II -CH- ^oj| 11 *5 \ 20 hvor R5 og Rg uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, halogen, C^_4-alkyl, C-j^-alkoxy eller trifluormethyl, og m er 3, med det forbehold, at når X betegner -CO- eller -0-, da er Rj^ forskellig fra hydrogen, _ g -alkyl eller phenyl, eller farmaceutisk tolerable syreadditionssalte deraf.

2. Forbindelse ifølge krav 1 til anvendelse som lægemiddel.

3. Forbindelse ifølge krav 1 til anvendelse som et neuroleptisk eller antihypertensivt middel. DK 158515B

4. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge krav 1 sammen med en farmaceutisk bærer eller diluent.