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PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel I,
EMI1.1
worin
R1 Wasserstoff, (Cl 6)Alkyl, (C3 7)Cycloalkyl oder einen gegebenenfalls durch Halogen, (C4)Alkyl oder (Cl)Alkoxy monosubstituierten Phenylrest bedeutet,
R2 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (C1-6)Alkyl, (C4)Alkoxy oder Benzyloxy, und nfür 1 oder 2 stehen,
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff Halogen, (Cl)Alkyl, (C14)Alkoxy, (C24)Acyl oder Trifluormethyl bedeuten, und
X für -CH2- und m für 0, 1,2 oder 3, oder
X für -CHOH- und m für 2 oder 3,
oder
X für -CO- oder eine geschützte -CO-Gruppe und m für 1,2 oder 3, oder
X für und m für 2 oder 3, oder
X für eine Gruppe der Formel II,
EMI1.2
worin R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, (C14)Alkyl, (C,)Alkoxy oder Trifluormethyl bedeuten und m für 3 stehen, mit der Massgabe, dass wenn X für -CH2- und m für 0, 1,2 oder 3 oder X für -CO- und m für 1, 2 oder 3 oder X für {) und m für 2 oder 3 stehen, R1 nicht Wasserstoff, (C, 6)Alkyl oder Phenyl bedeutet, und ihre Säureadditionssalze,
sowie a) 4-(4- (4-Isopropyl- chinazolin-2-yl)- 1-piperazinyl)- 1 -(4-fluorphenyl)- 1-butanon, b) 4-(4- (4-n-Butyl-chinazolin-2-yl)- 1-piperazinyl)- 1-(4fluorphenyl)- 1-butanon, c) 4-(4- (6-Chlor-4-phenyl-chinazolin-2-yl)- l-piperazinyl)- 1-(4-fluorphenyl)- l-butanon und d) 4-(4- (7-Methyl-4-phenyl-chinazolin-2-yl) l-piperazinyl)- 1-(4-fluor-phenyl)- 1-butanon und ihre Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer Säureadditionssalze gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel III,
EMI1.3
worin R1 und R2 die im Anspruch 1 definierte Bedeutung besitzen, und Y für eine abspaltbare Gruppe steht, mit Verbindungen der Formel IV,
EMI1.4
worin R3, R4, X, m und n die im Anspruch 1 definierte Bedeutung besitzen, umsetzt, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze isoliert.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen a)-d) sowie ihrer Säureadditionssalze gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Isopropyl-2-chlorchinazolin, 4n Butyl-2- chlorchinazolin, 4-Phenyl-2,6-dichlorchinazolin oder 7-Methyl-4-phenyl- 2-chlorchinazolin mit 1-(3- (4-Fluorbenzoyl)propyl) piperazin umsetzt, und die erhaltenen Verbindungen a)d) in Form der freien Base oder in Form ihrer Säureadditionssalze isoliert.
4. Heilmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen gemäss Anspruch 1 bzw. ihren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen.
Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Piperazino- bzw.
-Homopiperazinochinazoline, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der For mehl,
EMI1.5
worin
R1 Wasserstoff (Cl 6)Alkyl, (C3 7)Cycloalkyl oder einen gegebenenfalls durch Halogen, (C1-4)Alkyl oder (C1)Alkoxy monosubstituierten Phenylrest bedeutet,
R2 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (C, 6)Alkyl, (C1-4)Alkoxy oder Benzyloxy, und n für 1 oder 2 stehen,
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, (C14)Alkyl, (C14)Alkoxy, (C2 4)Acyl oder Trifluormethyl bedeuten, und
X für -CH2- und m für 0, 1,2 oder 3, oder
X für -CHOH- und m für 2 oder 3,
oder
X für -CO- oder eine geschützte -CO-Gruppe und m für 1,2 oder 3, oder
X für-O- und m für 2 oder 3, oder
X für eine Gruppe der Formel II,
EMI1.6
worin R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, (CI.4)Alkyl, (Cl 4)Alkoxy oder Trifluormethyl bedeuten und m für 3 stehen, mit der Massgabe, dass wenn X für -CH2- und m für 0, 1, 2 oder 3 oder X für -CO- und m für 1, 2 oder 3 oder X für -0-und m für 2 oder 3 stehen, R1 nicht Wasserstoff, (C1 6)Alkyl oder Phenyl bedeutet, und ihre Säureadditionssalze,
sowie a) 4-(4- (4-Isopropyl-chinazolin-2-yl) 1-piperazinyl)- 1-(4fluorphenyl)- 1-butanon, b) 4-(4- (4-n-Butyl-chinazolin-2-yl)- 1-piperazinyl)- 1-(4fluorphenyl)- 1-butanon, c) 4-(4- (6-Chlor-4-phenyl-chinazolin-2-yl)- piperazinyl) l-(4-fluorphenyl)- l-butanon und d) 4-(4-( 7-Methyl-4-phenyl-chinazolin-2-yl)- I-piperazi- nyl)- 1-(4-fluor-phenyl)- 1-butanon und ihre Säureadditionssalze.
Das Ausgeklammerte ist Gegenstand der Schweizer Patentschrift Nr. 651 027.
Die Verbindungen akd) fallen unter den Schutzumfang der Schweizer Patentschrift Nr. 651 027, sie werden jedoch darin nicht spezifisch genannt. Die Verbindungen ad) weisen besonders wertvolle pharmakologische Wirkungen auf.
Jedes 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl besitzt vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatome.
Jedes Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen besitzt vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod, insbesondere Fluor oder Chlor. Acyl bedeutet insbesondere Acetyl.
Eine geeignete -CO-Schutzgruppe ist z.B. eine Dialkylke talgruppe, wie Dimethyl- oder Diäthylketalgruppe, oder eine Alkylenketalgruppe, wie Äthylen- oder n-Propylenketalgruppe.
R3 befindet sich zweckmässigerweise in para Stellung zu X. R3 bedeutet vorzugsweise Halogen, insbesondere Fluor, R4 steht vorzugsweise für Wasserstoff oder Halogen. R5 steht zweckmässigerweise in para Stellung zum -CH-Brückenglied.
R5 steht zweckmässigerweise für Halogen, insbesondere Fluor. Zweckmässigerweise steht X für -0-, insbesondere für -CO-. Zweckmässigerweise steht m für 2 oder 3, vorzugsweise 3. Vorzugsweise steht n für 1.
Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel III,
EMI2.1
worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, und Y für eine abspaltbare Gruppe steht, mit Verbindungen der Formel IV,
EMI2.2
worin R3, R4, X, X > m und n obige Bedeutung besitzen, umsetzt, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form ihrer freien Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze isoliert.
Das Verfahren kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel III, worin die abspaltbare Gruppe Y z.B. (C1 4)Alkoxy oder (C14)Alkylthio, p-Nitrobenzylthio oder vorzugsweise Halogen, insbesondere Chlor bedeutet, wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Isopropanol, Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, bei Temperaturen zwischen 50 und 200 CC, vorzugsweise zwischen 80 und 140 "C, durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B. Kaliumcarbonat, Pyridin oder Triäthylamin. Auch ein Überschuss von einer Verbindung der Formel IV, kann als säurebindendes Mittel eingesetzt werden.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X für -CO- steht, kann es zweckmässig sein, die -CO-Gruppe in den Ausgangsverbindungen zu schützen. Beispiele solcher Schutzgruppen sind oben angegeben. Eine solche Schutzgruppe kann in an sich bekannter Weise abgespalten werden.
Die Verbindungen a > -d) können in analoger Weise wie die Verbindungen der Formel I hergestellt werden, indem man als Verbindung der Formel III 4-Isopropyl-2- chlorchinazolin, 4-n-Butyl-2- chlorchinazolin, 4-Phenyl-2,6- dichlorchinazolin bzw. 7-Methyl-4-phenyl- 2-chlorchinazolin und als Verbindung der Formel IV 1-(3- (4-Fluorbenzoyl)propyl) piperazin verwendet.
Die Ausgangsverbindungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben ist, sind diese entweder bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt. Als Säuren sind z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure geeignet.
Die erfindungsgemässen Verbindungen zeichnen sich durch pharmakologische Wirkungen aus und sind daher als Heilmittel verwendbar. Insbesondere wirken sie neuroleptisch und antihypertensiv.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können ebenfalls in Form von deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen verabreicht werden, die den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die freien Basen.
Die Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen bzw. von deren Salzen kann entweder oral in Form von Tabletten, Granulaten, Kapseln oder Dragees, oder parenteral in Form von Injektionslösungen erfolgen.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad-Celsius angegeben und sind unkorrigiert.
Die nachfolgenden Beispiele 1 und 2 dienen lediglich zur Erläuterung der Erfindung, fallen jedoch nicht unter den Schutzumfang.
Beispiel I 4- 4- (Chinazolin-2-yl) - 1-piperazinyl) - 1- (4-fluorphenyl) I-butanon
Ein Gemisch von 2,25 g 2-Chlorchinazolin, 4,2 g 1-(3-(2 (4-Fluorphenyl)- 1,3-dioxolan-2-yl)- propyl)- piperazin und 2 ml Triäthylamin werden in 8 ml Isopropanol 2'/2 Stunden unter Rühren auf 80 C erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird mit Hexan ausgezogen. Die Hexanlösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eingeengt, wobei das Ketal der Endverbindung auskristallisiert. Dieses wird in 40 ml wässriger I N Salzsäure kalt gelöst. Die saure Lösung wird nach 1 Stunde mit wässrigem Ammoniak basisch gestellt.
Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 129-131 erhält.
Beispiel 2 2-14- (3- {4-Fluorphenoxy)propyl)-piperazinyl-1} l chinazolen
Ein Gemisch von 2,5 g 2-Chlorchinazolin, 3,8 g 1-(3-(4 Fluorphenoxy)-propyl)- piperazin und 2,5 ml Triäthylamin werden in 15 ml Isopropanol 5 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ergibt nach dem Umkristallisieren aus Athanol die Titelverbindung vom Smp.
126-128".
Beispiel 3
Analog Beispiel 1 oder 2 gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel I, worin n für 1 und m für 3 stehen:
EMI3.1
<tb> Beispiel <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> X <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> Smp. <SEP> C
<tb> a <SEP> i-Propyl <SEP> H <SEP> CO <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> 100.5-102
<tb> b <SEP> n-Butyl <SEP> H <SEP> CO <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> 69.5-71.5
<tb> c <SEP> Cyclohexyl <SEP> H <SEP> CO <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> 93-95
<tb> d <SEP> p-Chlorphenyl <SEP> H <SEP> CO <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> 103.5-105.5
<tb> e <SEP> p-Fluorphenyl <SEP> H <SEP> CO <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> 102-105
<tb> f <SEP> p-Tolyl <SEP> H <SEP> CO <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> 91-94
<tb> g <SEP> p-Methoxyphenyl <SEP> H <SEP> CO <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> 99.5-103.5
<tb> h <SEP> Phenyl <SEP> 6-C1 <SEP> CO <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> 143-145
<tb> i <SEP> Phenyl <SEP> 7-CH3 <SEP> CO <SEP> 4-F <SEP> H <SEP>
129.5-131.5
<tb> j <SEP> o-Chlorphenyl <SEP> 6-C1 <SEP> CO <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> 102-112
<tb> k <SEP> p-Chlorphenyl <SEP> 7-C1 <SEP> CO <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> 165-168
<tb> 1 <SEP> Phenyl <SEP> H <SEP> CH <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> 142-144
<tb> <SEP> F
<tb> <SEP> F
<tb> m <SEP> Phenyl <SEP> H <SEP> CH <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> > <SEP> 153 <SEP> (Zers.)
<tb> <SEP> Dihydrochlorid
<tb>