NL8303821A - 2-piperazinochinolinen, werkwijze voor de bereiding daarvan, en preparaten die ze bevatten. - Google Patents
2-piperazinochinolinen, werkwijze voor de bereiding daarvan, en preparaten die ze bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8303821A NL8303821A NL8303821A NL8303821A NL8303821A NL 8303821 A NL8303821 A NL 8303821A NL 8303821 A NL8303821 A NL 8303821A NL 8303821 A NL8303821 A NL 8303821A NL 8303821 A NL8303821 A NL 8303821A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- halogen
- hydrogen
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/84—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Description
ί > » - 1 - 2-piperazinochinolinen, werkwijze voor de bereiding daarvan, en preparaten die ze bevatten.
Deze uitvinding betreft 2-piperazino-chinazolinen, een werkwijze voor de bereiding, en preparaten die ze bevatten.
Met name betreft deze uitvinding 5 1-fenylalkyl-, 1-benzoyl- en l-fenoxyalkyl-4-(chinazolinyl-2)-piperazinen en de zuuradditiezouten daarvan, hierna "verbindingen volgens de uitvinding" genoemd. Men moet ook weten dat een verbinding volgens de uitvinding eventueel op elke beschikbare plaats gesubstitueerd kan zijn, bijv. kan de fenyΙ-ΙΟ alkyl-groep in het alkyl-gedeelte door hydroxy gesubstitueerd zijn.
Deze uitvinding betreft meer in het bijzonder verbindingen volgens formule 1, waarin R. waterstof, (C, .)alkyl, (C_ „)cycloalkyl of fenyl is, 1 1—b j— / 15 waarbij de fenyl-ring eventueel door halogeen, (C^_^)alkyl of (Ci 4)alkoxy monogesubstitueerd kan zijn, R2 waterstof, halogeen, hydroxy, (C.j_g)alkyl, (C^^) alkoxy of benzyloxy is, en onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, 20 (C^_4)alkyl, (C^^)alkoxy, (C2_4)acyl of trifluormethyl zijn, n 1 of 2 is, en X -CH2- is waarbij m 0, 1, 2 of 3 is, of X —CHOH— is en m 2 of 3 is, of X -CO- of een beschermde carbonyl-groep en m 1, 2 of 3 is, of 25 X -O- en m 2 of 3 is, of X een groep volgens formule 2 is, waarbij R^ en R^ onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, (C^ 4)alkyl, (Ci 4)-alkoxy of trifluormethyl zijn en m 3 is, alsmede de zuuradditiezouten daarvan.
30 Een eventuele alkyl-groep met 1 tot 6 koolstofatomen heeft bij voorkeur maar 1 tot 4 koolstof-atomen en in het bijzonder slechts één of twee koolstofatomen.
8303821 \ 4 ’ » - 2 -
Een eventuele alkyl- of alkoxy-groep met 1 tot 4 koolstof-atomen heeft bij voorkeur 1 tot 3 koolstofatomen, en in het bijzonder slechts 1 of 2 koolstofatomen. Halogeen betekent hier fluor, chloor, broom of jodium, bij voorkeur fluor of 5 chloor. Acyl is hier in het bijzonder acetyl. Een geschikte carbonyl-beschermende groep is bijvoorbeeld een dialkylketal-groep zoals dimethyl- of diethylketal, of een alkyleenketal-groep, zoals ethyleendioxy of n-propyleendioxy.
Het beste zit para ten opzichte 10 van de brug X, en bij voorkeur is halogeen, vooral fluor.
is bij voorkeur waterstof of halogeen. zit geschikt para ten opzichte van de brug -CH- en is geschikt halogeen, vooral fluor. X is geschikt zuurstof, maar nog beter -CO-. Bijzonder geschikte waarden voor m zijn 2 en 3, vooral 3. Een bevoor-15 keurde waarde voor n is 1.
De verbindingen volgens de uitvinding vertonen farmacologische werkingen en zijn daarom aangewezen voor toepassing als farmaceutica, met name voor therapie. In het bijzonder vertonen deze verbindingen neuroleptische wer-20 king, zoals blijkt uit standaardproeven, bijv. door het afremmen van de beweging in muizen. Bij deze proef kregen groepen van drie mannelijke muizen (stam OF-1 van Sandoz te Bazel, 18-24 gram) oraal 3,2, 10, 32, 100 of 320 mg van de te beproeven stof, en 1 uur daarna werden de muizen afzonderlijk 25 bekeken en werd hun beweeglijkheid vergeleken met die van de blanco1s.
Verder hechten verbindingen volgens 3 de uitvinding zich aan de H-spiperon-bindingsplaatsen in de hersens (gemodificeerde proef van J. Leysen c.s., beschreven 30 in Biochem. Pharmac. _27 (1978) 307). Deze proef ging als volgt:
Vers kalverhersen-streepweefsel werd in 25 vol.dln tris-buffer (50 mM met pH = 7,4, 120 mM NaCl) gehomogeniseerd en gecentrifugeerd. Het sediment werd in 22 volumina tris-buffer gesuspendeerd, 15 minuten op 37ÖC geïncubeerd en weer ge-35 centrifugeerd. Het sediment werd nu gesuspendeerd in 300 volumina tris-buffer. De samenstelling van de proefmengsels 83 0 3 82 1 v _
I J
- 3 - * was als volgt: 45 mM tris-buffer met pH = 7,7, 108 mM NaCl, membranen overeenkomstig 6 mg oorspronkelijk weefsel, 0,1 3 -7 nM H-spiperon, 5 x 10 M cinanserine om de bijdrage van 5-HT2~receptoren te ondervangen, en 1 ^un niet gemerkt spipe-5 ron voor de bepaling van niet-specifiek binden. Om de rem- 3 ming van het specifieke binden van H-spiperon te bepalen werden de proefstoffen toegevoegd in 5 tot 9 verschillende concentraties tussen 1 nM en 10 ^un, steeds in duplo. Na 40 minuten incuberen bij kamertemperatuur werden de proefmengsels 10 snel door Whatman GF/B filter gefiltreerd, het filter tweemaal met 5 ml ijskoude tris-buffer gewassen, waarna de filters scintillatie-telling ondergingen.
Verder versterken de verbindingen volgens de uitvinding bij orale gift van 2-20 mg/kg aan rat-15 ten slaapfase II en verminderen ze de paradoxale slaap in de slaap/wakker-cyclus, zoals bepaald volgens de principes van H. Kleinlogel c.s. (beschreven in European J. Pharmacol.
33 (1975) 159-163). Bovendien vertoont de slaapfase II dan kwalitatieve kenmerken die atypisch zijn.
20 Deze verbindingen zijn dus aange wezen voor toepassing als neuroleptische geneesmiddelen. Hiertoe zijn dagelijks e doses van 25 mg tot 600 mg geschikt, het beste in 2 tot 4 doseringen per dag toegediend welke dan ieder 6 tot 300 mg actieve stof bevatten, of anders toege-25 diend in een vorm met vertraagde werking.
Verder zijn de verbindingen volgens de uitvinding nuttig als bloeddrukverlagende middelen, zoals uit standaardproeven blijkt. Bijvoorbeeld bleek dit uit 3 proeven betreffende de binding van H-Prazosine aan a^-30 receptoren (gewijzigde methode van P. Greengrass c.s., beschreven in European J. Pharmacol. _55 (1979) 323-326.) De proef gebeurde als volgt:
Vers kalverhersenschorsweefsel werd met behulp van een Polytron PT 20 in het 20-voudige volume 35 tris-buffer (50 mM, met pH = 7,7) gehomogeniseerd en dan 25 minuten op 30.000 g gecentrifugeerd. Het sediment werd opnieuw ge- 8303321 Λ __.__— - 4 - * suspendeerd in het 13-voudige volume van dezelfde buffer, 15 minuten op 37°C geïncubeerd, en nogeens 11 minuten op 50.000 g gecentrifugeerd. Het sediment van dit centrifugeren werd bij -20°C ingevroren en later, voor de bindingsproef 5 in het 60-voudige volume van dezelfde buffer gesuspendeerd.
De samenstelling van het proefmengsel (totaal volume is 2 ml) was als volgt: 50 mM tris met pH = 7,7, membranen overeen- 3 komende met 30 mg oorspronkelijk weefsel, en 0,3 nM H-Prazo-sine. Bij het bepalen van de niet-specifieke binding bevat-10 ten de mengsels bovendien nog 10 ^im phentolamine. Om het vermogen van deze geneesmiddelen tot remming van het speci- 3 fieke binden van H-Prazosine te bepalen (een verschil tussen totale en niet-specifieke binding) werden de proefverbindingen in 5 tot 9 verschillende concentraties tussen 1 nM en 10 ^iM 15 toegevoegd, steeds in duplo. Na 40 minuten incubatie bij kamertemperatuur werden de proefmengsels snel door Whatman GF/B-fliters gefiltreerd en tweemaal met 5 ml ijskoude tris-buffer gewassen. De radioactiviteit van de filters werd door scintillatie-telling bepaald.
20 De verbindingen zijn daarom aangewezen als middelen tegen te hoge bloeddruk. Hiertoe neme men 5 tot 100 mg van die verbindingen per dag, het beste over 2 tot 4 eenheidsdoseringen met elk 1 tot 50 mg per dag, of anders een preparaat met vertraagde werking.
25 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen als zouten van farmaceutisch aanvaardbare zuren toegediend worden. Zulke additiezouten vertonen dezelfde werking als de vrije basen. Deze uitvinding betreft ook farmaceutische preparaten die een verbinding volgens de uitvinding of een 30 farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan bevatten, in combinatie met een farmaceutische drager of verdunnings-middel. Zulke preparaten kunnen bijvoorbeeld de vorm van een oplossing of van tabletten hebben.
De neuroleptische werking is de bevoor-35 keurde indicatie voor de verbindingen volgens de uitvinding.
Bij voorkeur gebruikt men dan de verbindingen volgens voor-
Mi, 8 3 0 3 8 2 1 * -* - 5 - % beelden I en Ille.
In een groep verbindingen volgens formule 1 is R waterstof, C. r)alkyl of niet gesubstitueerd 1 l—o fenyl, R2 waterstof, halogeen, hydroxy, (C^_g)alkyl, (C^)-5 alkoxy of benzyloxy, zijn R3 en R4 onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, (C^^) alkyl, (C^_4) alkoxy, (C^^Jacyl of trifluormethyl, is η 1 of 2, en is X -CH^-, -CO- of -O-(en heeft m dan de eerder aangegeven, daarbij behorende waarden) .
10 Een andere groep van verbindingen be treft verbindingen volgens formule 1 waarin waterstof, (C^)alkyl, (C3_^)cycloalkyl of fenyl is, waarbij de fenyl-ring door halogeen, (C^^)alkyl of (C^_4)alkoxy monogesubsti-tueerd is, waarin R2 waterstof, halogeen of (C^_^)alkyl is, 15 R3 en R4 waterstof zijn, n = 1, X -CHOH-, -CO-, -O- of een groep volgens formule 2 is (waarbij R^ halogeen en R^ waterstof is) en waarbij m steeds 3 is, alsmede de zuuradditie-zouten daarvan.
Deze uitvinding betreft ook een werk-20 wijze voor de bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding, waarbij men een geschikt chinazoline met op de 2-plaats een uittredende groep laat reageren met een N-fenyl-alkyl-, N-benzoylalkyl- of N-fenoxyalkyl-piperazine of -homopiperazine, waarna men de ontstane verbinding als vrije 25 base of als zuuradditiezout isoleert. Meer in het bijzonder laat men hiertoe een verbinding volgens formule 3, waarin R^ en R2 de eerder gegeven betekenissen hebben en Y een uittredende groep is, reageren met een verbinding volgens formule 4, waarin R3, R^, X, m en n de eerder gegeven betekenissen heb-30 ben, waarna men de verbinding volgens formule 1 als vrije base of als zuuradditiezout isoleert.
De werkwijze kan op voor analoge reacties op gebruikelijke wijze uitgevoerd worden.
De reactie van een chinazoline met op 35 de 2-plaats een uittredende groep, in het bijzonder een verbinding volgens formule 3 waarin Y bijvoorbeeld (C. .)alkoxy, 1-4
Hv 3303321 * 1* - 6 - (C^ ^)alkylthio, p-nitrobenzylthio of (en bij voorkeur) halogeen (vooral chloor) voorstelt, gebeurt geschikt in een inert organisch oplosmiddel zoals isopropanol, tolueen, dimethyl-formamide of dimethylsulfoxyde, bij een temperatuur tussen 50° 5 en 200°C, bij voorkeur tussen 80° en 140°C. De reactie gebeurt geschikt in aanwezigheid van een zuurwegvanger, bijv. kaliumcarbonaat, pyridine of triethylamine. Een overmaat N-fenylalkyl-, N-benzyloxyalkyl- of N-fenoxyalkyl-piperazine of -homopiperazine, in het bijzonder een verbinding volgens 10 formule 4, kan ook als zuurwegvanger dienen.
Voor de bereiding van een 2-(N-benzyl-oxyalkylpiperazino) of 2-(N-benzoylalkylhomopiperazino)-chinazoline, in het bijzonder een verbinding volgens formule 1 waarin X -CO- is, kan het geschikt zijn de carbonyl-groep 15 van de uitgangsstof te beschermen. Voorbeelden van zulke beschermende groepen zijn hierboven al genoemd. Het verwijderen daarvan kan op bekende wijze gebeuren.
De uitgangsstoffen kunnen op bekende wijze bereid worden. Voor zover de bereiding van de uitgangs-20 stoffen niet met name beschreven is zijn deze verbindingen reeds bekend of kunnen ze bereid worden op een wijze analoog aan die voor bekende verbindingen of aan een daarin beschreven bereidingswijze.
De verbindingen volgens de uitvinding 25 kunnen geschikt op bekende wijze in zuuradditiezouten omgezet of daaruit vrijgemaakt worden. Geschikte zuren zijn hiervoor zoutzuur, broomwater stof zuur, bamsteenzuur, malelnezuur en fumaarzuur.
In de nu komende voorbeelden zijn 30 alle temperaturen in °C en niet gecorrigeerd.
Voorbeeld I
4-/4-(chinazolinyl-2)piperazino/-l-(4-fluorfenyl)butanon-1
Een mengsel van 2,25 g 2-chloorchina-zoline, 4,2 g 1-(3-/2-(4-fluorfenyl)-l,3-dioxolanyl-2/propyl)-35 piperazine en 2 ml triethylamine in 8 ml propanol werd 2\ uur i op 80°C geroerd. Toen werd het oplosmiddel onder vacuum ver- \ 8303821 % ✓* - 7 -
dampt en het residu in hexaan opgenomen. De hexaan-oplossing werd met houtskool behandeld, gefiltreerd en geconcentreerd, waardoor het ketal van de in de titel genoemde verbinding uitkristalliseerde. Het verkregen neerslag werd in 40 ml 5 IN zoutzuur opgenomen. Na 1 uur werd de zure oplossing met ammonia alkalisch gemaakt. Het ontstane neerslag werd afgefiltreerd en uit ethylacetaat herkristalliseerd, wat de in de titel genoemde verbinding gaf, smp. 129-131°C. Voorbeeld II
10 2-{4-/~(4-fluorfenoxy)propyl/piperazino}chinazoline
Een mengsel van 2,5 g 2-chloorchina-zoline, 3,8 g 1-/3-(4-fluorfenoxy)propyl/piperazine en 2,5 ml triethylam ine in 15 ml isopropanol werd 5 uur onder roeren en terugvloeikoeling gekookt. Het oplosmiddel werd toen onder 15 vacuum verdampt en het residu over water en methyleenchloride verdeeld. De organische fase werd gedroogd en drooggedampt. Het residu werd uit ethanol herkristalliseerd, wat de in de titel genoemde verbinding gaf, smp. 126-128°C.
Voorbeeld III
20 Op een wijze overeenkomstig die van voorbeelden I en II werden de volgende verbindingen volgens formule 1 bereid, waarin n = 1 en m = 3.
25 f vï' - ' i £ X 0 ^ Pi 9 1
: j V V 0 £m I
Ί 'j - 8 -
Voorbeeld 1*2 X R4 Smp. °C
III a methyl H CO 4-F H 101-103 b i-propyl H CO 4-F H 100,5-102 c n-butyl H CO 4-F H 69,5-71,5 d cyclohexyl H CO 4-F H 93-95 e fenyl H CO 4-F H 120-122 f p-chloor- H CO 4-F H 103,5-105,5 fenyl g p-fluor- H CO 4-F H 102-105 fenyl h p-toluyl H CO 4-F H 91-94 i p-methoxy- H CO 4-F H 99,5-103,5 fenyl j fenyl 6-Cl CO 4-F H 143-145 k fenyl 7-CH3 CO 4-F H 129,5-131,5 1 o-chloor- 6-Cl CO 4-F H 102-112 fenyl m p-chloor- 7-Cl CO 4-F H 165-168 fenyl n fenyl H p-fluor-4-F H 142-144 benzyli- deen III o fenyl H -CH(OH)-4-F H dihydro- chloride >153 (ontl.) 8303321
Claims (6)
1. Chinazoline-derivaten, met het kenmerk, dat het verbindingen zijn met op de 2-plaats een
2. Chinoline-derivaten, met het kenmerk, dat het verbindingen volgens formule 1 zijn, waarin waterstof, (C^_^)alkyl, (C^_^)cycloalkyl of fenyl is, 10 waarbij de fenyl-ring eventueel door halogeen, (C^_4)alkyl of (C^ 4)alkoxy monogesubstitueerd kan zijn, R- waterstof, halogeen, hydroxy, (C, c)alkyl, (C. .)alkoxy Δ i-o 1—4 of benzyloxy is, R3 en R4 onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, 15 (C1_4)alkyl, (C^^alkoxy, (C2_4)acyl of trifluormethyl zijn, η 1 of 2 is, en X - CH2“ is waarbij m 0, 1, 2 of 3 is, of X -CHOH- is en m 2 of 3 is, of X -CO- of een beschermde carbonyl-groep en m 1, 2 of 3 is, of 20 X -O- en m 2 of 3 is, of X een groep volgens formule 2 is, waarbij R^ en R^ onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, (C^ 4>alkyl, (C^ 4)~ alkoxy of trifluormethyl zijn en m 3 is, evenals de zuuradditiezouten daarvan.
3. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat men een verbinding volgens formule 3, waarin R^ en R2 de eerder gegeven betekenissen hebben en Y een uittredende groep is, laat reageren met een verbinding volgens formule 4, waar-30 in Rg, R4, X, m en n de eerder gegeven betekenissen hebben, waarna men de ontstane verbinding volgens formule 1 als vrije base of als zuuradditiezout isoleert.
4. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het ten minste een verbinding volgens conclusie 1 35 of 2 bevat. 2303321 ν'· - 10 -
5. Verbinding in hoofdzaak volgens beschrijving en/of voorbeelden.
5 N-fenylalkyl-, N-benzoylalkyl- of N-fenoxyalky1-pipera zino- of homopiperazino-groep, alsmede de zuuradditiezouten daarvan.
6. Werkwijze in hoofdzaak volgens beschrijving en/of voorbeelden. v -l R i π i & o i
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH661482 | 1982-11-12 | ||
CH6614/82A CH651027A5 (de) | 1982-11-12 | 1982-11-12 | Heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8303821A true NL8303821A (nl) | 1984-06-01 |
Family
ID=4312330
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8303821A NL8303821A (nl) | 1982-11-12 | 1983-11-07 | 2-piperazinochinolinen, werkwijze voor de bereiding daarvan, en preparaten die ze bevatten. |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4588725A (nl) |
JP (1) | JPS59101470A (nl) |
AU (1) | AU576739B2 (nl) |
BE (1) | BE898151A (nl) |
CA (1) | CA1209994A (nl) |
CH (1) | CH651027A5 (nl) |
DE (1) | DE3339943A1 (nl) |
DK (1) | DK158514C (nl) |
ES (1) | ES8504774A1 (nl) |
FI (1) | FI79303C (nl) |
FR (1) | FR2536072B1 (nl) |
GB (1) | GB2130207B (nl) |
HU (1) | HU193188B (nl) |
IE (1) | IE56229B1 (nl) |
IL (1) | IL70189A (nl) |
IT (1) | IT1170578B (nl) |
NL (1) | NL8303821A (nl) |
NZ (1) | NZ206224A (nl) |
PH (1) | PH21835A (nl) |
PT (1) | PT77638B (nl) |
SE (1) | SE460668B (nl) |
ZA (1) | ZA838435B (nl) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0647540B2 (ja) * | 1985-07-16 | 1994-06-22 | エーザイ株式会社 | 虚血性心疾患・不整脈治療・予防剤 |
JP2561689B2 (ja) * | 1986-02-24 | 1996-12-11 | 三井石油化学工業株式会社 | 神経疾患用治療薬 |
DE3752141T2 (de) * | 1986-02-24 | 1998-03-26 | Mitsui Petrochemical Ind | Mittel zur behandlung von neuropathie |
US4877790A (en) * | 1987-12-15 | 1989-10-31 | Kanebo Limited | Quinazoline derivative, processes for its production, and cerebral dysfunction remedying agent comprising it as active ingredient |
US4994460A (en) * | 1989-06-01 | 1991-02-19 | Bristol-Myers Squibb Co. | Agents for treatment of brain ischemia |
EP0538693A3 (en) * | 1991-10-23 | 1994-08-17 | Squibb & Sons Inc | Stereoselective preparation of halophenyl alcohols |
TW334434B (en) * | 1995-05-16 | 1998-06-21 | Kanebo Ltd | Novel quinazoline compound and anti-tumor agent |
CA2543710A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-12 | Warner-Lambert Company Llc | Novel norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of central nervous system disorders |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL129219C (nl) * | 1965-12-16 | |||
GB1199768A (en) * | 1966-10-31 | 1970-07-22 | Pfizer & Co C | Nitrogen Heterocycles and process for their preparation |
US3517005A (en) * | 1967-10-26 | 1970-06-23 | Pfizer & Co C | Certain 2- and 4-substituted quinazolines |
GB1187680A (en) * | 1967-11-15 | 1970-04-15 | Science Union & Cie | New Heterocyclic Substituted Piperazines |
GB1369379A (en) * | 1972-04-07 | 1974-10-09 | Science Union & Cie | Benzodioxole derivatives and processes for preparing them |
GB1553436A (en) * | 1976-09-17 | 1979-09-26 | Bellon R Lab | Derivatives of pipemidic acid |
US4287341A (en) * | 1979-11-01 | 1981-09-01 | Pfizer Inc. | Alkoxy-substituted-6-chloro-quinazoline-2,4-diones |
FI70411C (fi) * | 1980-12-29 | 1986-09-19 | Pfizer | Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazinokinazolin derivat |
-
1982
- 1982-11-12 CH CH6614/82A patent/CH651027A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-11-03 FR FR8317615A patent/FR2536072B1/fr not_active Expired
- 1983-11-04 BE BE1/10899A patent/BE898151A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-11-04 FI FI834061A patent/FI79303C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-11-04 DE DE19833339943 patent/DE3339943A1/de not_active Withdrawn
- 1983-11-07 NL NL8303821A patent/NL8303821A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-11-08 IT IT49298/83A patent/IT1170578B/it active
- 1983-11-10 AU AU21147/83A patent/AU576739B2/en not_active Ceased
- 1983-11-10 IL IL70189A patent/IL70189A/xx unknown
- 1983-11-10 GB GB08330016A patent/GB2130207B/en not_active Expired
- 1983-11-10 PT PT77638A patent/PT77638B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-11-10 US US06/550,909 patent/US4588725A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-11-10 DK DK514283A patent/DK158514C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-11-10 HU HU833857A patent/HU193188B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-11-10 ES ES527164A patent/ES8504774A1/es not_active Expired
- 1983-11-10 NZ NZ206224A patent/NZ206224A/en unknown
- 1983-11-11 IE IE2626/83A patent/IE56229B1/xx unknown
- 1983-11-11 JP JP58213151A patent/JPS59101470A/ja active Pending
- 1983-11-11 ZA ZA838435A patent/ZA838435B/xx unknown
- 1983-11-11 PH PH29827A patent/PH21835A/en unknown
- 1983-11-11 SE SE8306225A patent/SE460668B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-11-14 CA CA000441087A patent/CA1209994A/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2041211C1 (ru) | Конденсированные 5-членные гетероциклы или их соли, проявляющие активность по торможению агрегации | |
Handzlik et al. | Amine–alkyl derivatives of hydantoin: New tool to combat resistant bacteria | |
NZ209480A (en) | 1-heteroaryl-4-pyrrolidinedionylalkyl piperazines and pharmaceutical compositions | |
US3466274A (en) | Fluoreno-(1,9-ef)-1,4-diazepine-1-oxides and 1,3-diazafluoranthene-1-oxides | |
RU2147233C1 (ru) | Лекарственные композиции и производные триазина | |
PL147387B1 (en) | Method of obtaining /r/-alpha-ethyl-2-keto-pyrolidinacetamide | |
NL8303821A (nl) | 2-piperazinochinolinen, werkwijze voor de bereiding daarvan, en preparaten die ze bevatten. | |
EP0617621A1 (en) | Central cholecystokinin antagonists having pharmaceutical activity | |
US4472398A (en) | Condensed pyrimidines | |
NL8301844A (nl) | Piperazinederivaten, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. | |
US3720674A (en) | 4-amino-1h-pyrazolo(3,4-d)pyrimidine derivatives | |
PL144341B1 (en) | Method of obtaining new heterocyclic compounds | |
US4409223A (en) | Anxiolytic method | |
IE53653B1 (en) | Derivatives of 4-phenyl quinazoline active on the central nervous system | |
PL126531B1 (en) | Method for producing new n-substituted derivatives of aziridine-2-carboxylic acid | |
CS221810B2 (en) | Method of making the new isochinoline derivatives with contanets of sulphur | |
WO1998056756A1 (en) | Catechol amino acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
US3674787A (en) | 2-(alpha-morpholinobenzyl)-anilides | |
IE54427B1 (en) | Derivatives of 2-piperazinyl 4-phenyl quinazoline having antidepressant properties, process for preparing said compounds and drugs containing same | |
CA2441077A1 (en) | Substituted carbazoles as inhibitors of spla2 | |
US4452982A (en) | Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
GB2024815A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of pyrazolo-(o,4-b)pyridine-5-methanols | |
US4495189A (en) | Condensed pyrimidines | |
NL8002120A (nl) | Nieuwe benzo-as-triazinederivaten en werkwijze voor de bereiding van deze verbindingen. | |
DK158515B (da) | 2-piperazinyl- eller -homopiperazinyl-quinazolinderivater samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
BV | The patent application has lapsed |