HU193188B

HU193188B - Process for preparing 2-piperazinyl-quilazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing compounds

Info

Publication number: HU193188B
Application number: HU833857A
Authority: HU
Inventors: Peter Neumann
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1982-11-12
Filing date: 1983-11-10
Publication date: 1987-08-28
Also published as: GB2130207B; IT1170578B; FR2536072B1; FI834061A; ES527164A0; GB2130207A; NL8303821A; DK514283D0; FI79303C; BE898151A; CA1209994A; AU2114783A; AU576739B2; FR2536072A1; ZA838435B; SE460668B; ES8504774A1; PT77638A; SE8306225L; PT77638B

Description

A találmány tárgya eljárás az új 2 piperazinil-kinazolin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Közelebbről a találmány 2-(N-fenil-alkil)2- [N-(benzoil-alkil) ] - és 2-[N-(fenoxi-alkil) ] -piperazinil kinazolin származékok és azok savaddíciós sóinak az előállítására vonatkozik. E vegyüieteket a továbbiakban találmány szerinti vegyületeknek nevezzük. Nyilvánvaló, hogy egy találmány szerinti vegyület adott esetben bármely alkalmas helyzetben szubsztituálva lehet: így például egy fenil-alkil-csoport alkilrésze szubsztituensként hidroxilcsoportot viselhet.

A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletü vegyületek és azok savaddíciós sóinak az előállítására — ahol a képletben Rí jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkil-, 3—7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal mo noszubsztituált fenilcsoport;

R₂ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1 —6 szénatomos alkilcsoporl;

n értéke 1;

R₃ jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

X jelentése —CHOH—, —CO— vagy —0— csoport, vagy egy (II) általános képletü csoport, amelyben R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; és m értéke 3.

A találmány szerinti vegyületek 1—6 szén atomos alkilcsoportjai előnyösen 1—4, külö nősen 1—2 szénatomot tartalmaznak. Az 1—4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoportok előnyösen 1—3 szénatomosak, különösen 1—2 szénatomosak. A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, előnyösen fluor- vagy klóratomot jelent.

Az R₃ csoport legelőnyösebben az X csoporthoz képest para-helyzetben kapcsolódik. Az R₃ csoport előnyösen halogénatomot, különösen fluoratomot jelent. Az R₅ csoport előnyösen a — CH— csoporthoz képest para-helyzetben kötődik. R₅ célszerűen halogén atomot, főként fluoratomot jelent. Az X csoport előnyösen —O— szerkezeti egységet, még előnyösebben —CO— csoportot jelent.

A találmány szerinti vegyüieteket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamilyen 2-es helyzetben kilépő csoportot tartalmazó, megfelelő kinazolinszármazékot egy megfelelő N (fenil alkil)- vagy N-(benzoiI-alkil)-, vagy N-(fenoxi-alkil)-piperazin-származékkal reagáltatunk, és az így kapott vegyületet szabad bázis vagy annak valamilyen savaddíciós sója alakjában elkülönítjük.

A fentiekben meghatározott (I) általános képletü vegyüieteket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletií 2 vegyületet — ahol Rí és R₂ jelentése a fentiekben meghatározott, és Y jelentése valamilyen kilépő csoport — egy (IV) általános képletü vegyülettel — ahol R₃, X, m és n jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk, és az így kapott (I) általános képletü vegyületet szabad bázis vagy annak valamilyen savaddíciós sója alakjában elkülönítjük.

A találmány szerinti eljárás a hasonló re akciók végrehajtására leírt szokásos módszerekkel végezhető.

Egy 2-es helyzetben kilépő csoportot tartalmazó kinazolinszármazékot — különösen egy (III) általános képletü vegyület esetében, ahol az Y kilépő csoport például 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkil-tio-, 4-nitro-benzil-tio-csoportot vagy előnyösen halogénatomot, különösen klóratomot jelent — egy (IV) általános képletü vegyülettel célszerűen valamilyen közömbös, szerves oldószerben, így például izopropanolban, to’uolban, dimetil-formamidban vágy dimetil-szulfoxidban, 50—200 C°, előnyösen 80— 140 C° hőmérséklettartományban reagáltatunk. E reakciót célszerűen valamilyen savmegkötőszer, például kálium-karbonát, piridin vagy trietil-amin jelenlétében végezzük. Savmegkötőszerként az N- (fenil-alkil)-, N-(benzoil-alkil)-, N (fenoxi-alkil) piperazin vagy -homopiperazin, különösen előnyösen a (IV) általános képletü vegyület feleslege is alkalmazható.

Egy 2-[N-(benzoil-alkil)-piperazinil] - vagy 2- [N- (benzoil-alkil) -homopiperazinil] kinazolin — tehát egy olyan (I) általános képletü vegyület, ahol X jelentése —CO— csoport — előállítása során célszerű lehet a kiinduló anyagban jelenlévő —CO— csoport védelme. A fentiekben példákat adtunk meg ilyen védőcsoportokra. Az ilyen védőcsoportok eltávolítását a szokásos módon végezhetjük.

Λ kiinduló anyagok ismert módon állíthatók elő.

Amennyiben a kiinduló anyagok előállítását külön nem ismertetjük, akkor ezek a vegyületek ismertek, vagy ismert vegyületekhez hasonlóan vagy az alábbiakban leírt módszerekhez hasonló módon előállíthatok.

Λ találmány szerinti vegyületek a szokásos módon alakíthatók savaddíciós sóikká és viszont. A savaddíciós sók képzésére alkalmas savak például a sósav, brómhidrogénsav, borostyánkősav, maleinsav és fumár sav.

Λ találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. A fokok Celsius-fokokat jelentenek, és nem korrigált értékek.

/. példa

- (4 Fluor-feni 1)-4- [4 (2-kinazolini 1) - 1-piperazinil] -1-butanon előállítása

2,25 g 2-klór-kinazolin, 4,2 g l-{3 [2-(4-fluor-fenil) -1,3-dioxoIán-2-il] propil}- piperazin, 2 ml trietil-amin és 8 ml izopropanol

-2193188 elegyét 2,5 órán át 80 C° hőmérsékleten keverésben tartjuk, utána az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot hexánban felvesszük. A hexános oldatot csontszénnel derítjük, és szűrés után betöményítjük. Ekkor a cím szerinti vegyület ketálja kikristá lyosodik. Az így kapott csapadékot 40 ml vizes 1 n sósavoldatban oldjuk, és 1 óra elmúltával a savas oldatot vizes ammónium hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kivált csapadékot szűrve és etíl-acetátból átkristályosítva a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 129—131 C°.

2. példa

2-{4- [3- (4-Fluor-fenoxi) -propi 1] -1 -piperazinil}-kinazolin előállítása

2,5 g 2-klór-kinazolin, 3,8 g 1-[3-(4-fluor-fenoxij-propil]-piperazin, 2,5 ml trietil-amin és 15 ml izopropanol elegyét visszafolyató hűtő alatt keverés közben 5 órán át forral5 juk, utána az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot víz és diklór-metán között megoszlatjuk. A szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot etanolból átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 126—128 C°.

3. példa

Az 1. vagy 2. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő az alábbi táblázatban bemutatott (I) képletű vegyületeket, ahol n értéke 1, és m értéke 3.

A példa jelölése	R,		X	^R3	r₄	op. C
a	metil	H	-co-	4-F	H	101-103
b	ízopropil	H	-co-	4-F	H	100,5-102
c	n-butil	H	-CO-	4-F	H	69,5-71,5
d	ciklohexil	H	-CO-	4-F	H	93-95
e	fenil	H	-CO-	4-F	H	120-122
f	4-klór-fenil	H	-CO-	4-F	H	103,5-105,5
g	4-fluor-fenil	H	-CO-	4-F	H	102-105
h	4-metil-f enil	H	-CO-	4-F	H	91-94
i	4-metoxi-fenil	H	-CO-	4-F	H	99,5-103,5
j	fenil	6-C1	-CO-	4-F	H	143-145
k	fenil	7-CH₅	-co-	4-F	H	129,5-131,5
1	2-klór-fenil	6-C1	-co-	4-F	H	102-112
m	4-klór-fenil	7-C1	-co-	4-F	H	165-168
n	fenil	H	4-fluor- -benzili- dén	4-F	H	142-144
o	fenil	H	-CH- ÓH	ή-F	H	>153 (dihidroklorid) (dihidrokloridja 153 C felett bomlik)

A találmány szerinti vegyületek farmakológiái hatással rendelkeznek, indokolt tehát gyógyszerekként, például terápiás célra való _g0alkalmazásuk. A találmány szerinti vegyületek különösen neuroleptikus hatást fejtenek ki, s ez standard vizsgálati módszerekkel, például egerek helyváltoztató készségé nek gátlásával -kimutatható. E vizsgálat so- „ rán három 18—24 g testsúlyú (OF—1, Sandoz Basle törzsű), hím egérből álló csoportnak orális úton 3, 2, 10, 32, 100, illetve 320 mg vizsgálandó vegyületet adagolunk.

A vizsgálandó vegyület beadása után egy órával az egereket külön-külön megfigyeljük, és helyváltoztató készségüket a kontrollállatokéval összehasonlítjuk.

A találmány szerinti vegyületekre jellemző továbbá, hogy az agyvelő ³H-spiperont megkötő helyeihez kapcsolódnak {J. Leysen 65 és munkatársai módosított módszere [Biocheri. Pharm. 27, 307 (1978)]}. E vizsgálatot a következőképpen végezzük.

Friss borjúvelőből származó striatum-szövetet 25-szörös térfogatú TRIS-pufferoldatban (50 mmólos, 120 mmól nátrium-kloridot tartalmaz, pH értéke 7,4) homogenizálunk, majd centrifugáljuk. A centrifugálási maradékot 22-szeres térfogatú TRIS-pufferoldatban szuszpendáljuk, 15 percen át 37 C° hőmérsékleten inkubáljuk, és utána centrifugáljuk. A centrifugálási maradékot 300-szoros térfogatú TRIS-pufferban szuszpendáljuk. A méro'elegy összetétele a következő: 45 mmól 7,7 pH-értékű TRIS-pufíeroldat, 108 mmól nátrium-klorid, 6 mg eredeti szövetsúlynak megfelelő membrán, 0,1 nanomól ³H-spiperon, 5X10~⁷mól cinanserin [az 5-HT₂(2. típusú 5-hidroxi-triptamin) receptorok blokko3

-3193188 lására] és 1 mikromól nem jelzett spiperon a nem specifikus kötés meghatározása céljából.

A ³H-spiperon specifikus kötődése gátlásának meghatározása céljából a vizsgálandó vegyület 5—9 különböző koncentrációban (1 nanomól és 10 mikromól közötti koncentrációtartományban) adjuk az elegyhez, s minden mérést kétszer végzünk. Szobahőmérsékleten 40 percig végzett inkubálás után a mérőelegyet Whatman GF/B szűrőn gyorsan átszűrjük, a szűrőt kétszer, egyenként 5 ml jéghideg TRIS-pufferoldattal átmossuk, és utána szcintillációs számlálást végzünk. Az eredményeket az alábbi táblázatban adjuk meg.

Példa Receptor-kötődés

IC₅₀ nM ³H-spiperon

1	344
3a	253
3b	52
3c	265
3d	150
3e	342
3f	>1000
3h	690
3i	618
3j	532
3k	460
31	565
3n	1822

A találmány szerinti vegyületek továbbá — patkányoknak 2—20 mg/kg mennyiségben orálisan adagolva — erősítik az alvás 11. fázisát, és csökkentik a paradox alvási fázist az alvás-ébrenlét ciklus során. E vizsgálatot Kleinlogel és munkatársai módszerének elvei szerint végeztük [European J. Pharmacol. 33, 159 (1975)]. Ennek következtében az alvás II. fázisa atipusos minőségi jellemző két mutat.

Mindezek alapján indokolt a találmány szerinti vegyületek neuroleptikus szerekként való alkalmazása. E célra a javasolt napi dózis a találmány szerinti vegyületeknek körülbelül 25 mg tói körülbelül 600 mg-ig terjedő mennyisége, amelyet célszerűen elosztva naponta 2—4 alkalommal körülbelül 6 mgtól körülbelül 300 mg-ig terjedő mennyiségű hatóanyagot tartalmazó adagolási egység formájában vagy késleltetett felszabadulást biztosító (retard) alakban adagolunk.

A találmány szerinti vegyületek továbbá a magas vérnyomást csökkentő szerekként is alkalmazhatók, amint ez standard vizsgálatok segítségével, például a ³H-prazosin α,-receptorhoz való kötődésének mérésével igazolható {Greengrass és munkatársai módosított módszere [Eur. J. Pharm. 55, 323 4 (1979)]}. E vizsgálatot a következőképpen végezzük.

Friss borjúagyvelő kéregszövetét 20-szoros térfogatú TRIS hidroklorid pufferban (50 mmólos, pH 7,7) Polytron PT 20 eszközben homogenizáljuk, majd 30 000 g sebességgel 25 percen át centrifugáljuk. A centrifugálási maradékot 13-szoros térfogatú, az előbbivel azonos pufferoldatban ismét szuszpendáljuk, 15 percig 37 C°-on inkubáljuk, majd 11 percig 50000 g sebességgel ismét centrifugáljuk. Az így kapott centrifugálási maradékot —20C°-on megfagyasztjuk, és a kötődési kísérletben való felhasználás előtt 60-szoros térfogatú fenti pufferoldatban ismét szuszpendáljuk. A mérőelegy összetétele (össztér fogata 2 ml) a következő: 50 mmól 7,7 pH értékű TRIS hidroklorid, 30 mg eredeti szövetsúlynak megfelelő membrán és 0.3 nmól ³H-prazosin. A nem specifikus kötődés mérésére szolgáló keverék ezen kívül még 10 pmól koncentrációban fentolamint tartalmaz. A hatóanyagok specifikus ³H-prazosin-kcitődést gátló képességének (a teljes és a nem specifikus kötődés különbsége) mérése céljából a vizsgálandó anyagot 1 nmól és 10 pmól közötti tartományban 5—9 koncentrációban adagoljuk, s itt minden mérést ismétlünk. Szobahőmérsékleten végzett 40 perces inkubálás után a keveréket Whatman GF/B szűrőn gyorsan átszűrjük, és a szűrőt kétszer 5 ml jéghideg TRIS pufferoldattal mossuk. A szűrők radioaktivitását szcintillációs számlálással állapítjuk meg.

Ezek alapján indokolt a találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő szerekként való alkalmazása. E célra a javasolt napi · adag a találmány szerinti vegyületek körülbelül 5 mg-tól körülbelül 100 mg-ig terjedő mennyisége, amelyet célszerűen napi 2—4 alkalommal körülbelül 1 mg-tól körülbelül 50 mg-ig terjedő hatóanyagot tartalmazó adagolási egység formájában vagy késleltetett felszabadulási biztosító (retard) formában adagolunk.

A találmány szerinti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik formájában is adagolhatok. E savaddíciós sók a bázisokkal azonos nagyságrendű hatással rendelkeznek.

A találmány olyan gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik, amelyek egy találmány szerinti vegvületeí vagy annak valamilyen gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben, szokásos vivő- vagy hígítószerrel együttesen tartalmazzák. E készítmények például oldatok vagy tabletták lehetnek.

A találmány szerinti vegyületek előnyös indikációs területe a neuroleptikus hatás. Ennek az indikációs területnek a szempontjából az 1. és 3e. példa szerinti vegyületek előnyösek.

Az (I) képletű vegyületek és azok savaddíciós sói egyik előnyös csoportjában

-4193188 — Rí jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy nem szubsztituált fenilcsoport, R₂ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport, n értéke 1, R3 5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, és X jelentése —CO— vagy —0—, m értéke 3;

— egy másik előnyös csoportjában Rí jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos 10 alkil-, 3—7 szénatomos cikloalkil vagy adott esetben halogénatömmal, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal monoszubsztituáli fenilcsoport, R₂ jelentése hidrogén- 15 vagy halogénatom vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport, n értéke 1, R₃ jelentése halogénatom, és X jelentése —CHOH— csoport, vagy X jelentése —CO— csoport, vagy X jelentése 20 —0—, vagy X jelentése egy olyan (II) képletü csoport, ahol R₅ jelentése halogénatom, m értéke 3.

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek és azok savaddíciós sóinak az előállítá sára — ahol a képletben

Rí jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkil-, 3—7 szénátomos cikloalkilcsoport 30 vagy adott esetben halogénatommal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport;

R₂ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, ³⁵vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport;

n értéke 1;

R₃ jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

X jelentése —CHOH—, —CO— vagy —O— csoport, vagy egy olyan (II) általános ^0 képletü csoport, ahol R₅ jelentése hidrogén- vagy halogénatom; és m értéke 3—, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletü vegyületet — ahol Rí és R₂ jelentése a fentiekben meghatározott, és Y jelentése valamilyen kilépő csoport — egy (IV) általános képletü vegyülettel — ahol R₃, X, m és n jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk, és az így kapott (I) általános képletü vegyületet szabad bázis vagy annak valamilyen savaddíciós sója alakjában elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1983. 11. 10.)

2. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek és azok savaddíciós sóinak az előállítására — ahol a képletben

R) jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport;

R₂ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport;

n értéke 1;

R₃ jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

X jelentése —CO— vagy —O— csoport; és m értéke 3 —, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletü vegyületet — ahol Rí és R₂ jelentése a fentiekben meghatározott, és Y jelentése valamilyen kilépő csoport — egy (IV) általános képletü vegyülettel — ahol R₃, X, m és n jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk, és az így kapott (I) általános képletü vegyületet szabad bázis vagy annak valamilyen savaddíciós sója alakjában elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1982.11.12.)

3. Eljárás neuroleptikus és vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti éljárással előállított (I) .általános képletü vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és egyéb segédanyagokkal öszszekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.