SE460668B - 2-piperazinyl eller -homopiperazinyl-kinazolinderivat, deras framstaellning och farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma - Google Patents

Description

samt syraadditionssalter därav. ' Q .q H Vilken som helst av alkylradikalerna med_från l till 6 kol- atomer har företrädesvis från l till 4 kolatomer, speciellt från l till 2 kolatomer. Vilken som helst alkyl- eller alkoxiradikal med från l till 4 kolatomer har företrädesvis från l till 3 kol- atomer, speciellt l eller 2 kolatomer. Halogen betyder fluor, klor, brom eller jod, företrädesvis fluor eller klor. Acyl_!r spe- den: aeezyiÄ en lämplig skyadsgrupp för -cöï ar Lex. en dial- kylketalgrupp, såsom dimetyl- ellerdietylketalgrupp, eller en alkylenketalgrupp, såsom etylen- eller n-propylenketalgrupp.

Allra helst år Rs bunden i paraställning i förhållande till enheten X._R3 är'företrädesvis halogen, speciellt fluor. R4 är företrädesvis väte eller halogen. Lämpligen är Rs bunden i para- ställning i förhållande till enheten -CH-. Beträffande Rs gäller att den lämpligen är halogen, speciellt fluor. Lämpligen är X -0- men allra helst är X -CO-. Speciellt lämpliga värden för m är 2 eller 3, företrädesvis 3. Ett föredraget värde för n är 1.

Enligt uppfinningen galler att en förening med formel I enligt tidigare definition kan framställas medelst ett förfa- rande, som innebar att man omsätter en förening med formel III "I *u ¿i\ III N v “z vari RI och R2 har ovan angivna betydelser, och Y är en bort- _gående grupp, med en förening med en formel IV “4 Hm-w.,,_-x ,, \-{¿h2)n vari R3, R4, X, m och n har ovan angivna betydelser, och ut- vinner föreningen med formel I i fri basform eller i syraaddi- tionssaltform. _ - Förfarandet kan utföras på konventionellt sätt för analoga IS , 460_66s reaktioner.e,“ .,_ _, ' I' Reaktionen med en förening med formel III, varvid den avgående gruppen Y t.ex. är (C1_¿)-alkoxi eller (C1_4)- -aflwltio, p-nitrobensyltio eller företrädesvis halogen, speciellt klor, utföres lämpligen i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom isopropanol, toluen, dimetylformamid eller dimetylsulfoxid, vid en temperatur inom området från S0 till 200°C, företrädesvis 80 och l40°C. Omsättningen utföres lämp- ligen i närvaro av ett syrabindande medel,-t.ek. kaliumkarbonat, pyridin eller trietylamin. Ett överskott av föreningen med formel IV som syrabindande medel kan också användas.

För framställning av en förening med formel I,vari X är -CO-, kan det vara lämpligt att skydda gruppen -C0- i ut- gángsmaterialet. Exempel på sådana skyddsgrupper anges ovan.

Avlägsnandet av en sådan grupp kan utföras på känt sätt.

Utgångsmaterialen kan framställas på känt sätt.

I den mån framställningen av utgångsmaterialen ej speci- ellt beskrivs, gäller att dessa föreningar är kända eller att de kan framställas på sätt som är analoga med de för kända för- eningar eller med den härí beskrivna processen.

Föreningarna enligt uppfinningen kan omvandlas till syra- additionssalter därav på konventionellt sätt och vice versa.

Lämpliga syror innefattar t.ex. saltsyra, bromvätesyra, bärn- stenssyra, maleinsyra eller fumarsyra.

I följande exempel anges samtliga temperaturer i grader C, och de är okorrigerade.

Exempel 1: 4-13-Kínazolin-2-šl2-1-piperazinyl1-1- (4-fluor eny -l- utanon 2,25 "lya-Juorkinaïzolin, 4,2 g 1-(3-[2-(4-f1uorfeny11-1,3- dioxolan-2-yfl -propyl)piperazin och 2 ml trietylamin i 8 ml isopropanol omröres och upphettas i 2 1/2 timme vid 80°C. Lös- ningsmedlet indunstas därefter in vacuo och återstoden upptas i hexan. Hexanlösningen behandlas med träkol, filtreras och kon- centreras, varigenom ketalen av den i rubriken angivna förening- en kristalliserar ut. Den bildade fällningen löses i 40 ml vat- tenbaserad lN saltsyra. Efter l timme göres den sura lösningen alkalísk med vattenbaserad ammoniak. Den resulterande fällningen avfiltreras och omkristalliseras ur etylacetat till bildning av den i rubriken angivna föreningen, smp. 129-l3l°C. 101 ' _ ' I l 'f _ ; . _ ' . . \/ .-“«._ , .1- V _~ . ° Å. -_ . ', _ 1 . ,- ~ .. __ *fo .' ^ /_ - 1 _ V, _¿ .y-H _ ~>\ ._ \_ 1 > ' -.- . ~~ .' . .w * _ '\ ,_, v. 4' _11' 460 ee8,f~"~”w o^1*¿H»njz§;J*“o;1H;r -a- Exempel 2;*2-13-IQ:(4ïf1uorfeno;§)propyfl]-lwpiperazinyl -1 ¿ _ E¿Ešš2lšEš«,.,.» , ,W,,__: \.-f¿_ _ , , _ - ' '_¿ 2,5 2*Zfk1ojkinäzo1inf, 3¿8“g¿1J[3ff4+f1porfenoxi)p1opyi]u piperazín och~2,§fmlfftíèty1nmjn i 15 ml isopropanol omföres vunder återflöde 1¿Sftimmår..L§sningsmèdlëí àvdrives däreftçr in vacno och åtègstodenáfötdolas mellan yatten och metylenklorid.

Den ofganiska foson torkas och indnnstàs}nÅtorstodon omkristal- liseras ur éfano1 fill bi1dníng av don i rubriken angivna före-l ningen, smp. 126-128°C., ' A: 1' Bxemgeí 3: E Q _ I I , _ '> På samma sätt som beskrivits i exempe1 1 eller 2 framstäl- les följande föréningar med/formel Ia vari n är 1 och m är 33 _Exempo1 ' >R1A_ 1 Hz IHX JH- R3 1 R4-H \ 1smp. °CàA ~a ' me:y1 H H] co 4¿H HI; H 101-103 H 1-propyl H» _co- '4f§ KH" 1oo,s-102 C n-bu:y1, H 5ï1“-fco 1 4-F H 69,5-11,5 d cyk1oHexy1 H ~. co 4-F* , H 93<9s _ e - fenyl _H * CO 4-F H 120-122 "f p-x1or~. »H co 4-F' H 103,5-1os,s fenyl ' __ A - g p-f1uor- H . CO "4-F H 102-105 fenyl ' H _p-r°1y1 H co 4-F H 91-94 1 '~~ ßlmezpxi- H co 4-F H 99,5-1os,s ” feny1Å I j feny1 6-c1 1 co" 4-F , H 143-145 k^ «» feny1 7-cH¿ co ' 4-F H 129,5-131,5 1 0-klor- 6-c1 co 4-F H 102-112 fenyl m p-k1or- 7-Cl CO 4-F H 165-168 fenyl n fenyl H CH 4-F H 142-144 F 0 fenyl H cH 4-F H >1s3 I (sönderde1n.) OH díhydroklorid -25 °- ' k i ' 460 ess iFöreningarna,enligt uppfinningenfuppvisar farmakolo- gisk aktivitet är därför lämpade för användning som farma- ceutika, t.ex, för terapi. Speciellt gäller att föreningarna. uppvisar neuroleptisk aktivitet, vilket framgår av standard- vtest,.ekempe1vis genom att de inhiberar rörelseförmågan hos ~. -möss. Vid detta test erhöll grupper om 3 hanmöss.(18-24g, oI-í-l, senda: såsen 3,2; 10, sz, i1oo och szo ng. p.o. av :esc- ' läkemedlet. En timme efter administration av läkemedlet ob- serverades mössen individuellt och deras rörelseförmåga jäm- fördes med den för kontrolldjur.

Föreningarna'enligt uppfinningen bindes vidare på 3H- r_spiperonbindningssäten i hjärnan [modifierad metod av J.

Leysen et alá, Bioëhem. Pharmac. 31,307 (l978)]. Detta test H» utfördes på följande satt: färsk striatalvävnad från kalv- « hjärna homogeniserades i 25-faldig volym av tris-buffert (pH 7:1, 50,nM, 120 mM natriumklorid) och centrifugerades.

Ifrågavarande_pel1ets suspenderades i 22-faldig volym av « tris-buffert, inkuberades i 15 mini vid 37°C och centrifuge- radesf Nämnda pellets suspenderades i 300-faldig volym av tris-buffert. Sammansättningen för analysblandningarna var följande: 45 mM tris-buffert pH 7,7, 108 mM natriumklorid, 'membran motsvarande 6 mg ursprunglig vävnadsvikt, 0,1 nM c,'3H-spiperon, S x 10 f7M cinanserin för att eliminera bidra- Wget'från S-HT2 -receptorer och 1 /uM omärkt spiperon för be- ïlstämning av icke-specifik bindning. För bestämning av inhi- beringen av den specifika bindningen av 3H-spiperon tillsat- tes testläkemedlen för att ge från 5 till 9 olika koncentra- tioner mellan 14nM och 10 /uM, vardera i form av dubbelprov.

Efter inkubatíon i 40 min. vid rumstemperatur filtrerades ana- lysblandningarna snabbt genom Whatman GF/B-filter, varpå dessa filter tvättades två gånger med S ml iskall tris-buffer och scintillationsräknades.

Vidare gäller att föreningarna vid administration av i 2-20 mg/kg p.o. på råttor ökar sömnfasen II och minskar den paradoxikala sömnen i den sömn/vaken-cykel som utföres i en-" lighet med principerna beskrivna av H. Kleinlogel et al., European J. Pharmacol. šš, 159-l63(l975). Dessutom uppvisar den , resulterande sömnfasen II atypiska kvalitativa karakteristika. 460 668 Föreningarna är därför lämpade för användningßšomwfiíííí- leptiska medel. För denna användning är en lämplig daglig dos från ca ZS mg to ca 600 mg av föreningarna, vilken lämpligen administreras i uppdelade doser 2-4 ggr. per dag i enhetsdose- ringsform innehållande från ca 6 mg till ca 300 mg eller i en form med fördröjd frigöring.

Föreningarna enligt uppfinningen är också användbara som antihypertensiva medel, såsom framgår av standardtest, t.ex. av 3H-prazosinbindningsanalysen för al-receptorer [modifierad metod enligt Greengrass P., et al., Eur. J. Pharmac. ââ, 323- 326 (l979)J Detta test utfördes på följande sätt: I Färsk cortexvävnad från kalvhjärna homogeniseras i 20- faldig volym av Tris-HCI-buffert (50 mM, pH 7,7) under använd- ning av en polytron PT 20 och centrifugeras vid 30 000 xg i f min. Brhâllna pellets återsuspenderas i 13-faldig.volym av É samma buffert, mflnberas i 15 min. vid 37°C och centrifugeras Å i på nytt vid 50 000 xg i ll min. Erhållna pellets från denna centrifugering fryses vid -20°C och återsuspenderas i 60-fal- dig volym av samma buffert som ovan före användning för bind- ningsexperimentet. Sammansättningen för analysblandningarna (total volym = 2 ml) är följande: S0mM Tris-HCl pH 7,7, mem- bran motsvarande 30 mg ursprunglig vävnadsvikt samt 0§3 nM SH-prazosin. Analyserna för definition av icke-specifik bind- ning innehåller dessutom fentolamin vid en koncentration av /uM. För bestämning av styrkan_hos läkemedlen då det gäller att inhibera specifik SH-prazosinbindning (skillnad mellan to- tal och icke-specifik bindning) tillsättes testföreningarna för att ge från S till 9 olika koncentrationer mellan lnM och_l0/uM, vardera i form av dubbelprov. Efter inkubation i 40 min. vid rumstemperatur filtreras analysblandningarna snabbt genom What- man GF/B-filter och tvättas två gånger med S ml iskyld Tris- buffert. Radioaktivíteten för filtren bestämmes med hjälp av scintillationsräkning.

Föreningarna är därför användbara för användning som anti- hypertensiva medel. För denna användning är en lämplig daglig dos av från ca S mg till ca 100 mg av föreningarna lämpligen administrerade i uppdelade doser 2 till 4 gånger per dag i- enhetsdoseringsform innehållande från ca l mg till ca 50 mg eller i en form med fördröjd frigöring. 40 460 668 Föreningarna enligt uppfinningen kan administreras som de farmaceutiskt acceptabla syraadditionssaltet därav. Sådana syra- additionssalter uppvisar samma storleksordning vad beträffar ak- tivitet som de fria basformerna. Enligt föreliggande uppfinning åstadkommes även en farmaceutisk komposition innefattande en fö- rening enligt uppfinningen eller ett farmaceutiskt acceptabelt syraadditionssalt därav tillsammans med en farmaceutisk bärare eller ett farmaceutiskt utspädningsmedel. Sådana kompositioner kan föreligga i form av exempelvis en lösning eller en tablett.

Den neuroleptiska aktiviteten är den föredragna indikatio- nen för föreningarna enligt uppfinningen. Vid denna indikation är de föredragna föreningarna föreningarna enligt exempel l och 3e. y , I en grupp av föreningar med formel I är Rlväte, (C1_6)- alkyl eller osubstituerad fenyl, medan R2 är väte, halogen, hydroxi, (Cl_6)-alkyl, (C1_4)-alkoxi eller bensyloxi, n är 1 eller Z, R3 och R4 är vardera, oberoende av varandra, väte, halogen, (Cl_4)-alkyl, (C1_4)-alkoxi, (CZL4)-acyl eller tri- fluormetyl och X är -CO- eller en skyddad grupp -CO- och m är 1, 2 eller 3 eller X är -O- och m är 2 eller 3, samt syraaddi- tionssalter därav.

En annan grupp av föreningar innefattar föreningar med formel I vari R1 är väte, (Cl_6)-alkyl, (C3_7)-cycloalkyl el- ler fenyl, varvid fenylríngen eventuellt är monosubstituerad med halogen, (C1_4)-alkyl eller (Cl_4)-alkoxi, R2 är väte, ha- logen eller (C1_6)-alkyl, n är l, RS är halogen, R4 är väte, X'är -CHOH- och m är 3 eller X är -CO- och m är 3 eller X är -O- och m är 3 eller X är en grupp med formel II, vari RS är halogen, R6 är väte och m är 3, samt syraadditionssalter därav-

Claims (2)

1. 460 668 PATENTKRAV 1.* Föreningar med formel I: f: . NÅC/e-(cuäm-x 1 "z ( own var1 R1 är väte, (C1_6)-alkyl, (C3_7)-cykloalkyl eller fenyl, varvid fenylringen eventuellt är monosubstituerad med halogen, (C1_4)- alkyl eller (C1_4)-alkoxi, R2 är väte, halogen , hydroxi, (Cl_6)-alkyl, (C1_4)-alkoml el- ler bensyloxi, ~ n är l eller 2, R3 och R4 vardera och oberoende av varandra är väte, halogen, (C1_4)-alkyl, (C1_¿)-alkoxí, (C2_4)-acyl eller trífluormetyl, och ° X är -CHOH- och m är 2 eller 3 eller X är -CO- eller en skyddad grupp -CO- och m är l, 2 eller 3 eller X är -O- och m är 2 eller 3 eller X är en grupp med formel Ik -CH- II Rs *la vari RS och R6 vardera och oberoende av varandra är väte, halogen, (C1_4)-alkyl eller (Cl_4)-alkoxi eller trífluormetyl och m är 3, eller ett syraaddítíonssalt därav.
2. 2. Förfarande för framställning av en förening med formel Iz. 460 668 f: \N M 4 Næ/c-(cufim-x _ 1 R (cH2)n A . vari Rl är väte, (C1_6)-alkyl, (C3_7)-cykloalkyl eller fenyl,_varvid_ fenylringen eventuellt är monosubstítuerad med halogen, (C1_4)- alkyl eller (C1_4)-alkoxi, _ R2 är väte, halogen , hydroxi, (C1_6)-alkyl, (C1_4)-alkorí el- ler bensyloxi, n är l eller 2, R3 och R4 vardera och oberoende av varandra är väte, halogen, (C1_4)-alkyl, (C1_4)-alhoxi, (C2_4)-acyl eller trifluormetyl, och , X är -CHOH- och m är 2 eller 3 eller X är -CO- eller en skyddad grupp -CO- och m är l, 2 eller 3 eller l X är -0- och m är 2 eller 3 eller X är en grupp med formel II: -CH- II vari R5 % RS och R6 vardera och oberoende av varandra är väte, halogen, (Cl_4)-alkyl eller (C1_4)-alkoxí eller trifluormetyl och m är 3, eller ett syraadditionssalt därav, k a n n e t e c k - n a t- av att man omsätter en förening med formel III: "Ä III 10 460 668 vari Rl och R2 har ovan angiven betydelse, och Y är en bort- gående grupp, med en förening med formel IV __, -__ ä Hf\-< tu, ),,,-X~ / rv \_(H 2)n Rs \vari R3, R4, X, m och n har oven angivna betydelser, och ut- vinner föreningen med formel I i fri basform eller i syraaddi- _tionssaltform. 33 Farmaceutisk komposition, k a n n e t e c k - n“a d av att den innefattar en förening med formel I: f1 en « / NJNO-(cufim-x I R2 (cH2)n vari R1 är väte, (C1_6):alkyl, (C3_7)-cykloalkyl eller fenyl, varvid fenylringen eventuellt är monosubstituerad med halogen, (C1_4)- alkyl eller (Cl_4)-alkoxi, R2 är väte, halogen , hydroxi, (C1_6)-alkyl, (C1_4)-alkoni el- ler bensyloxi, n är 1 eller 2, R3 och R4 vardera och oberoende av varandra är väte, halogen, (Cl_4)-alkyl, (C1_4)-alkoxí, (C2_4)-acyl eller trífluormetyl, och X är -CHOH- och m är 2 eller 3 eller -X är -C0- eller en skyddad grupp -C0- och m är 1, 2 eller 3 eller . X är -0- och m är 2 eller 3 eller- T'_\ IT '_'* *Aso sea X är en grupp med formel Il:\ - ' -cu- -II var1 . RS och R6 vardera och oberoende av varandra är väte, halogen, (Cl_4)-alkyl eller (C1_4)-alkoxi eller trifluormetyl och m är 3, eller ett farmaceutiskt acceptabelt syraadditíonssalt därav tillsammans med en farmaceutísk bärare eller ett farma- ceutiskt utspádníngsmedel. v