DK141402B

DK141402B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af sulfonylurinstoffer.

Info

Publication number: DK141402B
Application number: DK66875AA
Authority: DK
Inventors: Wolfgang Koch
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1974-02-22
Filing date: 1975-02-21
Publication date: 1980-03-10
Also published as: AR218212A1; AT343126B; IL46455A; US4024128A; NO144038C; AU7759575A; FI59092B; DD118633A5; IE40805L; GB1472502A; NL7501029A; DE2507531A1; PH12224A; DK141402C; NO750593L; SE7501885L; FR2261774B1; BE825790A; ZA75300B; SE417604B

Description

(S) \fia/ (11) FREMLÆ&GELSESSKRIFT 1*11402 DANMARK lnt-cl·3 c 07 D 223/16 77 c 07 d 403^06 C 07 D 413/06 «(21) Ansøgning nr. 668/75 (22) Indleveret den 21 . fsb. 1975 (23) Løbedag 21 · feb. 1975 (44) Ansøgningen fremlagt og 1 n 1 nOn

fremlæggelsesekriftet offentliggjort den 1 C · Π1&Γ · 1 yoU

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (3°) Prioritet begæret fra den

22. feb. 1974, 2539/74, CH

(71) F. HOFFMANN-LA ROCHE & CC. ÅKTIENGESELLSCHAFT, Grenzacherstrasae 124-184, Postfach, CH-4002 Basel, CH.

(72) Opfinder: Wolfg.ang Koch, 42 Stegmattenweg, Benken, CH.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Plougmann & Vingtoft Patent bur eau.

(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af sulfonylurinstoffer.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte sulfonylurinstoffer med den almene formel I

R1 /-^

\ ' h Ί-SO-SH-CO-NH-R I

N-CO-N

2 \ KJ

hvor R^- betegner hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer eller cyclo- 2 alkyl med 3-8 carbonatomer, R betegner alkyl med 1-6 carbona- 2 tomer eller cycloalkyl med 3-8 carbonatomer, eller R og R sammen 141402 med det nitrogenatom, til hvilket de er bundne, betegner en 5 - 7-led-det ring, der kan indeholde et oxygenatom, og R3 betegner alkyl med 1-8 carbonatomer, alkenyl-alkyl med 3-8 carbonatomer, cycloalkyl med 5-8 carbonatomer, eventuelt med alkyl med 1-4 carbonatomer substitueret 2-(eller 3)-cyclopenten-(eller -cyclohexen)-1-yl, alkyl--cycloalkyl, hvor alkyIdelen indeholder 1-4 carbonatomer, og cycloalkyldelen indeholder 5-8 carbonatomer, endoalkylen-cycloalkyl med 7-10 carbonatomer, cycloalkyl-alkyl, hvor cycloalkyldelen indeholder 3-8 carbonatomer, og alkyIdelen indeholder 1-4 carbonatomer, eller cycloalkenyl-alkyl, hvor cycloalkenyl-delen indeholder 5-8 carbonatomer, og alkyIdelen indeholder 1-4 carbonatomer, eller salte deraf, fortrinsvis fysiologisk tolerable salte . deraf.

Som eksempler på alkylgrupper kan angives methyl, ethyl, propyl, isopropyl og butyl. Som eksempler på cycloalkylgrupper kan angives cyclopentyl, cyclohexyl og cycloheptyl. Som eksempler på en 5 - 7-leddet ring, som kan indeholde et oxygenatom, og som dannes 1 2 af R , R og nitrogenatomet, kan angives en 5 - 6-leddet ring, fortrinsvis en pyrrolidin-, piperidin-,eller morpholinring. Som eksempler på alkenyl-alkylgrupper kan angives allyl og 2-butenyl. Som et eksempel på en alkyl-cycloalkylgruppe kan angives 4-methyl-cy-clohexyl. Som eksempler på cycloalkyl-alkylgrupper kan angives cyclohexylmethyl og cyclopentylmethyl, og som et eksempel på en cycloalkenyl-alkylgruppe kan angives cyclohexenylmethy1. Som eksempler på endoalkylen-cycloalkylgrupper kan angives bornyl og nor-bornyl. Som eksempler på fysiologisk tolerable salte af forbindelser- med den almene formel I kan angives alkali- og jordalkalimetal-salte, f.eks. natrium- og kaliumsalte.

En foretrukken gruppe af forbindelser med den almene formel I er på grund af deres gode blodsukkersænkende virkning sådanne, hvori 1 2 R og R betegner methyl eller sammen med nitrogenatomet betegner en 5 - 7-leddet ring, der eventuelt indeholder et oxygenatom, og R3 betegner cyclohexyl, cyclopentyl eller cyclopentylmethyl, og et foretrukket aspekt af den foreliggende opfindelse går derfor ud på, at sådanne forbindelser fremstilles.

Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse til fremstilling af forbindelser med den almene formel I er ejendommelig ved, at 141402

a) et sulfonamid med den almene formel II

>00-/ V^P°2NH2 11 R1 \—A^ 1 2

hvor R og R hver har den ovenfor angivne betydning, eller et alkalimetalsalt deraf omsættes med et isocyanat med den almene formel III

R2NC0 III

3 hvor R har den ovenfor angivne betydning, et azid med den almene formel Illa R2CON3 Illa 3

hvor R har den ovenfor angivne betydning, eller et carbaminsyre-derivat med den almene formel IV

R2NHC0Z IV

3 hvor R har den ovenfor angivne betydning, og Z betegner alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, halogen, amino, en gruppe med den al-3 3 mene formel -NHR , hvor R har den ovenfor anførte betydning, aryl·’· amino, diarylamino, 1-imidazolyl, 3,5-dimethyl-l-pyrazolyl eller trichlormethyl, eller

b) et sulfonylisocyanat med den almene formel V

R \ —S0JSC0 ___-^N-CO-N 2

2 V

R \_AA

2

hvor symbolerne R er ens eller forskellige og hver har den ovénfor anførte betydning eller sammen med det nitrogenatom, til hvilket de er bundet, betegner en 5 - 7-leddet ring, der kan indeholde et oxygenatom, eller et sulfonylcarbaminsyrederivat med den almene formel VI

4 141402

Rl N. / -S0oNHCOZ

9^->n-co-n 2 VI

E vJV

1 2

hvor R , R og Z hver har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en amin med den almene formel VII

r3nh2 VII

3 hvor R har den ovenfor angivne betydning, hvorefter en dannet forbindelse om ønsket omdannes til et salt deraf.

Omsætningerne ifølge fremgangsmådevarianter a) og b) kan udføres i nærværelse eller fraværelse af et opløsningsmiddel. Som eksempler på opløsningsmidler kan angives inerte opløsningsmidler, f.eks. ketoner såsom acetone, ethere såsom dioxan eller tetrahydrofuran eller dimethylformamid. Reaktionstemperaturen er ikke kritisk og kan afhængigt af reaktionsdeltagernes reaktivitet være mellem 0°C og reaktionsblandingens eller opløsningsmidlets kogetemperatur. Det kan være hensigtsmæssigt at sætte en uorganisk eller organisk base, f.eks. kaliumcarbonat, natriumhydroxid, et natriumalkoholat, natriumhydrid, diethylamin eller pyridin, til reaktionsblandingen. Omsætningen ifølge fremgangsmådevariant c) udføres fortrinsvis i nærværelse af en stærk base såsom natriumhy-drid.

Udgangsforbindelserne til fremstilling af forbindelser med den almene formel I kan, for så vidt de ikke er kendte, fremstilles på i og for sig kendt måde eller under anvendelse af de fremgangsmåder, som beskrives nedenfor.

Forbindelser med den almene formel II kan fremstilles ved omsætning af 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonamid med et isocyanat

med den almene formel XV

r2nco xv

hvor R2 har den ovenfor angivne betydning, eller et carbaminsyre-derivat med den almene formel XVI

R1

^ N-COZ1 XVI

R2'^ 5 141402 12 1 hvor R og R hver har den ovenfor anførte betydning, og Z betegner alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, halogen, 1-imidazolyl, 3,5-dimethyl-1-pyrazolyl eller trichlormethyl.

Forbindelser med den almene formel V kan fremstilles ud fra de tilsvarende forbindelser med den almene formel II ved omsætning med phosgen, og forbindelser med den almene formel VI ud fra forbindelser med den almene formel II ved omsætning med en chlormyre syreester eller chlorthiomyresyreester (når Z er alkoxy, aryloxy, alkylthio eller arylthio), med phosgen (når Z er chlor), med kaliumcyanat, et alkyl- eller arylisocyanat eller et N-disubstitueret carbamoylchlorid (når Z er amino eller substitueret amino), med carbonyldiimidazol eller carbonyldi-(3,5-dimethyl-l-pyrazol) (når Z er 1-imidazolyl eller 3,5-dimethyl-l-pyrazolyl), eller med trichloreddikesyremethyle-ster (når Z er trichlormethyl).

Forbindelser med den almene formel I er kraftigt virkende blodsukkersænkende forbindelser. Forbindelsernes blodsukkersænkende virkning kan demonstreres på varmblodede dyr på følgende måde: Til hver forbindelse og dosis, der skal undersøges, anvendes grupper på 3 hunhunde, som er ernæret med standarddiæt. Dyrene skal derefter faste i 16 timer, og derefter administreres testforbindelsen per os i gelatinekapsler. Der udtages blodprøver før administreringen og 2, 4 og 6 timer derefter, prøverne hepariniseres, og glucoseindholdet i plasmaet bestemmes ved hjælp af glucose-oxidasemetoden (Anal. Biochera.

3, 131 (1962)) under anvendelse af et "Technikon-autoanalyseringsappa-rat". Som standard anvendes 4%'s kvægalbuminopløsning med kendt glucoseindhold. De på denne måde vundne resultater angives statistisk, og plasmagiucoseindholdet beregnes i procent af den oprindelige værdi. Resultaterne for tre forbindelser med den almene formel I er angivet i tabel I.

6 141402 Φ Ισ •Η 1—1' φ τ) c η s-i n α) ft § _ ο "i β Η-> ο 50 VO VO Η 50 C ·η co οο Γ"· οο σι

(1) ω 4J

π3 β _ >Η____

4Η 4J

β οι Μ ·γΗ cff> Φ β ε ·η •Η Ή g w Ο Η 50 +J Ό 00 Γ" 50 Γ" 00 φ β < . 01 ’d· φ Ο Μ Τ3 Ο Φ β β — -υ--' 3 1-1 4Η Λ &> 5η Φ β φ τ) ε -Η g Φ 0143 ·η 5οσΓ~ οο r~ g nj 5η -β οο 5ο 5ο t~> co Η g

5Η . ft > CM

Φ • -μ η β - - — Η-1 01 ι-Η ·Η Λ β Μ W 01 Ος (¾ φ Ό &ι C 5Η j* ΕΗ 01 Η \ σ φ η Β. 5π0 ηοο ο ο οι ο ε * - *· - *

54 5Η β ° ri Μ rH r-H

Ο Φ \ ft ft ____ — (

I-I

Η

>1 I I II

Ο s Ο 4Η I—' β ε -Η 5η Ο η -Η Φ ft Τ3 I +) >* ft Λ Φ >100 01 Ο φ 5η Ν ,β I β 8 Ν β β β W ·γΗ β β Ον 5η η 5η Λ ν Η β +) I β U β >1 Q) φ r-ι ι—ι β φ Λ Λ HJHrH ϋ Λ HJ I I >1 >ι Η ι Φ 0Ο 4Η L0) β β >-00 4Η ε I Ο -ΟΟ ί I ο •rltCHJ -d* Λ Η -ΡΚΗ-Ι ι-Η 01 "54 1—i ΦγΗΟΙ “ I β οο β β ^ I β I 0·Η " ϋ 01 I 0 ·Η QJ οο 54 5η CM rH I 005η5Η οι ^ β ^ >1·— Τ3 β

ι-Η 1—' i>1f— ^ C rH *—1 Ϊ>1Ι—I

φ ΙΛΗ I ·Η >1 ΙΛΗ Λ 00 β >1 οο Ό ι οο β >1 β I SH β I Η 0" I 5Η β •Η Η Π-> Ο Η r—1 1 ι—I Η-1 Ο η >ιΦ4Η >ιΟ β >ιΦ4Η 5η X+JH Χ54-Η ΧΗ-ΙΗ Ο ΦΙβ φ SH ft ΦΙβ 4η Λ ο"> οι Λ >1Φ Λ5ηω 01 Ο " 1 OftN Ο " ι tji Η -d· Η I β Η "d* ^ θ. ϋ "Η ϋ Η Ν Ο "Η 01 >|00 >, >11 1 β >ι0Ο >ι

54 Ο " I U I Φ U " I

0 I CM I I 00 Λ I CM Γ~

[χι Η I I Η I I Η I I

7 U1402 Tåleligheden af forbindelser med den almene formel I er særdeles god. DL^Q-værdien hos mus er ved 24—timers forsøg mere end 5 g/kg peroral.

Fra dansk patentskrift nr. 127.928 kendes sulfonylurinstofderivater, men de her omhandlede forbindelser med den almene formel I

indeholder i modsætning til de kendte forbindelser en til benzaze- 1 2 pinringens nitrogenatom bundet carbamoylgruppe (R ,R )N-CO-, De her omhandlede forbindelser er endvidere de kendte forbindelser overlegne, således er f.eks. 1-/3-(2-p-chlorphenyl-propionyl)--2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl-sulfonyl7-3-cyclohexyl-urinstof, den i henhold til eksempel 3 x i patentskriftet fremstillede forbindelse, i en i 24 timer forudfastet normal schweizisk "Niederlauf"-hund ved en dosis på 30 ^umol/kg kun svagt blodglucosesænkende, og 1-/3-(2-p-bromphenyl-propionyl)-2,3,4,5--tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl-sulfonyl7-3-cyclohexyl-urinstof, den i henhold til den i eksempel 3 w i patentskriftet fremstillede forbindelse, er fuldstændig uvirksomt. Med 1-cyclohexyl-3-^<2,3,- 4,5-tetrahydro-3- (1 -pyrrolidinyl-carbonyl) -1H-3-benzazepin-7-yX>-sulfonyl/-urinstof, den i nedenstående eksempel 6 fremstillede forbindelse, iagttages derimod ved ækvimolar dosering et stærkt fald i blodglucosen.

På grund af den særlig kraftige blodsukkersænkende virkning for 1-cy-clohexyl-3-/*( 2,3,4,5-tetrahydro-3-(1 -pyrrolidinyl-carbonyl)-1H--3-benzazepin-7-yl)sulfonyl/urinstof går et særlig foretrukket aspekt af den foreliggende opfindelse ud på, at denne forbindelse fremstilles.

Doseringen kan hos diabetikere være ca. 10 - 100 mg pr. døgn og afhænger af det af lægen hos patienten konstaterede behov og den anvendte forbindelse.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler: 8

Eksempel 1.

UU 02

Til en blanding af 5,2 g 3-(dimethylcarbamoyl)-2,3,4,5-tetrahydro--lH-3-ben2azepin-7-sulfonamid i 180 ml acetone sættes under omrøring ved 25°C 8,8 ml 2N natriumhydroxidopløsning, hvorved det faste stof først går i opløsning, men derefter dannes straks et krystallinsk bundfald. Derefter tilsættes under udvendig afkøling med is og under yderligere omrøring 2,26 ml cyclohexylisocyanat, hvorved det faste stof fuldstændigt går i opløsning, men derefter dannes dog hurtigt på ny et krystallinsk bundfald. Blandingen omrøres derefter i 16 timer ved 25°C, fortyndes derefter med 350 ml vand, indstilles på en pH-værdi på 2 med 3N saltsyre og ekstraheres to gange med hver gang 500 ml chloroform. Chloroformekstrakterne tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum ved 60 °C. Remanensen opløses i 25 ml acetone og lades krystallisere ved rivning. Der fås l-cyclohexyl-3-[(3-[dimethylcarbamoyl]--2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl)sulfonyl]urinstof med smeltepunkt 113°C (under sønderdeling).

Udgangsforbindelsen kan fremstilles på følgende måde:

Til en opløsning af 21,5 g 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7--sulfonamid-hydrochlorid og 24,5 ml triethylamin i 400 ml methanol dryppes under afkøling ved ca. 25°C i løbet af 3 minutter 8,05 ml dimethylcarbamoylchlorid og derefter omrøres i yderligere 15 timer, hvorved der dannes et krystallinsk bundfald. Ved afdampning af opløsningsmidlet i vakuum og digerering og vask af den krystallinske inddampningsremanens med vand fås 3-(dimethylcarbamoyl)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonamid med smeltepunkt 192 - 193°C.

Eksempel 2.

På analog måde som beskrevet i eksempel 1 fås ud fra 3-(diethyl-carbamoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonamid og cyclohexylisocyanat forbindelsen l-cyclohexyl-3-[(3-[diethylcarbamoyl]--2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl)sulfonyl]urinstof med smeltepunkt 168 - 169°C. Udgangsmaterialet kan fremstilles på analog måde som beskrevet i eksempel 1 ved omsætning af 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3--benzazepin-7-sulfonamid-hydrochlorid med diethylcarbamoylchlorid.

Eksempel 3.

9 141402 På analoq måde som beskrevet i eksempel 1 fremstilles ud fra 3-(di-propylcarbamoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonamid og cyclohexylisocyanat forbindelsen l-cyclohexyl-3-[(3-[dipropylcarbamoyl]--2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl)sulfonyl]urinstof med smeltepunkt 179 - 180eC. Udgangsforbindelsen kan fremstilles på analog måde som beskrevet i eksempel 1 ved omsætning af 2,3,4,5--tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonamid-hydrochlorid med dipro-pylcarbamoylchlorid. ,

Eksempel 4.

På analog måde som beskrevet i eksempel 1 fås ud fra 3-(dibutyl- carbamoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonamid og cyclohexylisocyanat forbindelsen l-cyclohexyl-3-[(3-[dibutylcarbamoyl]--2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl)sulfonyl]urinstof med smeltepunkt 118 - 120°C. Udgangsforbindelsen kan fremstilles på analog måde som beskrevet i eksempel 1 ved omsætning af 2,3,4,5-tetrahydro-lH--3-benzazepin-7-sulfonamid-hydrochlorid med dibutylcarbamoylchlofid.

Eksempel 5.

På analog måde som beskrevet i eksempel 1 fås ved omsætning af 3--(dimethylcarbamoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonamid med butylisocyanat forbindelsen l-butyl-3-[(3-[dimethylcarbamoyl]--2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl)sulfonyl]urinstof med smeltepunkt 93eC (under sønderdeling).

Eksempel 6.

På analog måde som beskrevet i eksempel 1 fås ved omsætning af 2,3,4,5--tetrahydro-3-(1-pyrrolidinylcarbony1)-lH-3-benzazepin-7-sulfonamid med cyclohexylisocyanat forbindelsen l-cyclohexyl-3-[(2,3,4,5-tetra-hydro-3-[1-pyrrolidinylcarbonyl]-lH-3-benzazepin-7-yl)-sulfonyl]urinstof med smeltepunkt 139 - 141*C. Udgangsforbindelsen kan fremstilles 141402 10 på analog måde som beskrevet i eksempel 1 ved omsætning af 2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonamid-hydrochlorid med 1-pyrrolidincarbonyl-chlorid.

Eksempel 7.

På analog måde som beskrevet i eksempel 1 fås ved omsætning af 2,3,4,5-tetrahydro-3-(1-piperidinylcarbonyl)-lH-3-benzazepin-7-sulfonamid med cyclohexylisocyanat forbindelsen l-cyclohexyl-3-[(2,3,4,5-tetrahydro--3-[1-piperidinylcarbonyl]-lH-3-benzazepin-7-yl)sulfonyl]-urinstof med smeltepunkt 166 - 167°C. Udgangsmaterialet kan fremstilles ved omsætning af 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonamid-hydrochlo-rid med 1-piperidincarbonylchlorid.

Eksempel 8.

På analog måde som beskrevet i eksempel 1 fås ved omsætning af 3-(ethyl-carbamoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonamid med cyclohexylisocyanat forbindelsen l-cyclohexyl-3-[(3- [ethylcarbamoyl]-2,3,4,5--tetrahydro-lH-3-benzazepin~7-yl)sulfonyl]-urinstof med smeltepunkt 158 - 16 0 ° C.

Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: 3,4 g 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonamid opløses under opvarmning til 60eC i 50 ml dimethylformamid, og opløsningen afkøles derefter hurtigt med et isbad. Så snart temperaturen er 20“C, tildryppes under omrøring 1,18 ml ethylisocyanat og derefter omrøres i 0,5 time ved 25“C. Opløsningen inddampes derefter i vakuum i et bad ved 80"C, og den krystallinske remanens digereres med ether. På denne måde fås 3-(ethylcarbamoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonamid.

Eksempel 9..

På analog måde som beskrevet i eksempel 1 fås ved omsætning af 3-(pro-pylcarbamoyl) -2,3·, 4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonamid med cyclohexylisocyanat forbindelsen l-cyclohexyl-3-[(3-[propylcarbamoyl]--2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl)sulfonyl]urinstof, smelte- 11 141402 punkt 179 - 180°C (sønderdeling). Udgangsmaterialet kan fremstilles på analog måde som beskrevet i eksempel 8 ved omsætning af 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-sulfonamid med propyliso-oyanat.

Eksempel 10.

På analog måde som beskrevet i eksempel 1 fås ved omsætning af 3-(butyl-carbamoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonamid med cyclo-hexylisocyanat forbindelsen l-cyclohexyl-3-[ (3-[b.utylcarbamoyl] -2,3,4,5--tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl)sulfonyl]urinstoff smeltepunkt 193 - 194°C.

Udgangsmaterialet kan fremstilles på analog måde som beskrevet i eksempel 8 ved omsætning af 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonamid med butylisocyanat.

Eksempel 11.

På analog måde som beskrevet i eksempel 1 fås ved omsætning af 3-(iso-propylcarbamoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonamid med cyclohexylisocyanat forbindelsen l-cyclohexyl-3-[(3-[isopropylcarbamoyl]--2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl)-sulfonyl]urinstof. Udgangsmate-r rialet kan fremstilles på analog måde som beskrevet i eksempel 8 ved omsætning af 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonamid med iso-propylisocyanat.

Eksempel 12.

En opløsning af 8,0 g [(3-[dimethylcarbamoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH--3-benzazepin-7-yl)sulfonyl]carbaminsyreethylester og 2,4 ml cyclo-pentylamin i 43 ml dioxan opvarmes under tilbagesvaling i én time, og derefter inddampes opløsningen i vakuum. Ved chromatografering af inddampningsremanensen på 400 silicagel med en blanding af 5 rumfang methanol og 95 rumfang chloroform fås l-cyclopentyl-3-[(3-[dimethylcar-bamoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-y1)-sulfonyl]urinstof med smeltepunkt 179 - 180eC.

141402 12

Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde:

En blanding af 7,5 g 3-(dimethylcarbamoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benz-azepin-7-sulfonamid, 13,9 g kaliumcarbonat, 9,6 ml chlormyresyreethyl-ester og 150 ml acetone opvarmes i 16 timer under omrøring under tilbagesvaling, afkøles· derefter til 25°C og hældes på en blanding af 500 ml vand og 1000 ml chloroform. Den vandige fases pH-værdi indstilles derefter under omrøring på 2,0 med 6N svovlsyre. Chloroformfasen fraskilles, tørres med natriumsulfat og inddampes i vakuum. Inddamp-ningsremanensen lades krystallisere ved tilsætning af ether. Der fås [(3-[dimethylcarbamoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl)sulfonyl]--carbaminsyreethylester med smeltepunkt 140 - 141°C.

Eksempel 13.

På analog måde som beskrevet i eksempel 12 fås ved omsætning af [(3-[dimethylcarbamoyl] -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl)sulfonyl]carbaminsyreethy lester med cyclopentylmethylamin forbindelsen 1-cyclopen-tylmethyl-3-[(3-[dimethylcarbamoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin--7-yl)sulfonyl]urinstof med smeltepunkt 165 - 166°C.

Eksempel 14.

På analog måde som beskrevet i eksempel 1 fås ved omsætning af 3-(ethyl-methylcarbamoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonamid med cyclohexylisocyanat forbindelsen l-[(3-[ethylmethylcarbamoyl]-2,3,4,5--tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl)sulfonyl]-3-cyclohexylurinstof. Udgangsmaterialet kan fremstilles ved, at ethylmethylamin først omsættes med phosgen til fremstilling af ethylmethylcarbamoylchlorid, og dette derefter omsættes med 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonamid--hydrochlorid.

Eksempel 15.

På analog måde som beskrevet i eksempel 1 fås ved omsætning af 3-[(hexa-hydro-lH-azepin-l-yl)-carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7- 13 141402 -sulfonamid med cyclohexylisocyanat forbindelsen l-cyclohexyl-3-{[3-([hexahydro-lH-azepin-l-yl]carbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin--7-yl]sulfonyl)urinstof med smeltepunkt 155 - 156‘C. Udgangsmaterialet kan fremstilles ved omsætning af 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7--sulfonamid med hexahydro-lH-azepin-1-carbonylchlorid.

Eksempel 16.

På analog måde som beskrevet i eksempel 1 fås ved omsætning af 2,3,4,5--tetrahydro-3- (morpholinocarbonyl)-lH-3-benzazepin-7-sulfonamid med cyclohexylisocyanat forbindelsen l-cyclohexyl-3-{(2,3,4,5-tetrahydro--3- [morpholinocarbonyl] -lH-3-benzazepin-7-yl) sulfonyl] urinstof med smeltepunkt 190 - 191°C. Udgangsmaterialet kan fremstilles ved omsætning af 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonamid med 4-morpholin--carbonylchlorid.

Eksempel 17.

På analog måde som beskrevet i eksempel 1 fås ved omsætning af 3-[3,6--dihydro-1(2H)-pyridincarbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin--7-sulfonamid med cyclohexylisocyanat forbindelsen l-cyclohexyl-3-([3--(3,6-dihydro-l(2H)-pyridincarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin--7-yl]sulfonyl)urinstof med smeltepunkt 173 - 174°C.Udgangsmaterialet kan fremstilles ved, at 1,2,3,6-tetrahydropyridin først omsættes med phosgen, og det på denne måde vundne 3,6-dihydro-l(2H)-pyridincarbonyl-chlorid omsættes med 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonamid--hydrochlorid.

Eksempel 18.

På analog måde som beskrevet i eksempel 1 fås ved omsætning af 3-(methyl-carbamoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonamid med cyclohexylisocyanat forbindelsen l-cyclohexyl-3-[(3-[methylcarbamoyl]-2,3,4,5--tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl)-sulfonyl]urinstof, smeltepunkt 201 - 202°C (sønderdeling). Udgangsmaterialet fremstilles på analog måde som beskrevet i eksempel 8 ved omsætning af 2,3,4,5-tetrahydro--lH-3-benzazepin-7-sulfonamid med methylisocyanat.

Eksempel 19.

14 141402 På analog måde som beskrevet i eksempel 12 fås ved omsætning af [(3— -[dimethylcarbamoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl)-sulfonyl]--carbaminsyreethylester med cycloheptylamin forbindelsen 1-cycloheptyl--3-[ (3-[dimethylcarbamoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl)--sulfonyl]urinstof , smeltepunkt 152 - 153°C (sønderdeling).

Eksempel 20.

På analog måde som beskrevet i eksempel 12 fås ved omsætning af [(3--[dimethylcarbamoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3~benzazepin-7-yl)-sulfonyl]--carbaminsyreethylester med trans-4-methylcyclohexylamin forbindelsen 1-[(3-[dimethylcarbamoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl)sulfonyl] -3- (trans-4-methylcyclohexyl)-urinstof.

Analyse:

Beregnet for C21H32N4°4S: c 57/77 H 7,39 N 12,83

Fundet: C 57,61 H 7,17 N 12,72.

Eksempel 21.

På analog måde som beskrevet i eksempel 1 fås ud fra 2,3,4,5-tetrahydro--3-(l-pyrrolidinylcarbonyl)-lH-3-benzazepin-7-sulfonamid og 3-cyclo-hexen-l-ylisocyanat forbindelsen 1-(3-cyclohexen-l-yl)-3-[(2,3,4,5--tetrahydro-3-[1-pyrrolidinylcarbonyl]-lH-3-benzazepin-7-yl)sulfonyl]--urinstof med smeltepunkt 211 - 212°C.

Eksempel 22.

Ved omsætning af 4,55 g (/"2,3,4,5-tetrahydro-3-( 1-pyrrolidinylcar bonyl)--lH-3-benzazepin-7-yl7sulfonyl)carbaminsyreethylester og 1,64 g cyclo-hexylamin på analog måde som beskrevet i eksempel 12 fås 3,23 g (62,6%) 1-cyclohexyl-3-{[2,3,4,5-tetrahydro-3-(1-pyrrolidinylcarbonyl)--1H-3-benzazepin-7-yl/sulfonyl)urinstof med smeltepunkt 129 - 141°C.

Claims

15 UU02 Analyse: Beregnet for C22H32N4°4S: C 58'90 H 7'19 N 12,49 Fundet: C 58,74 H 7,24 12,42. Udgangsmaterialet kan fremstilles ved at omsætte 2,3,4,5-tetrahydro--3-(1-pyrrolidinylcarbonyl)-1H-3~benzazepin-7-sulfonamid med chlormyresyreethylester på analog måde som beskrevet i eksempel 12. Eksempel 23. Ved omsætning af 4,55 g (/2,3,4,5-tetrahydro-3-(1-pyrrolidinylcarbonyl) -lH-3-benzazepin-7-yl7sulfonyl)carbaminsyreethylester og 1,6 g 3-cyclohexen-1-ylamin på analog måde som beskrevet i eksempel 12 fås 2,94 g (57,2%) 1 -(3-cyclohexen-1-yl)-3-(/2,3,4,5--tetrahydro-3-(1-pyrrolidinylcarbonyl)-1H-3-benzazepin-7-yl7sul-fonyl)urinstof, smeltepunkt 211 - 212°C. Analyse: Beregnet for c22H3oN4°4S: C 59'17 H 6'77 N 12'55 Fundet: C 58,93 H 7,03 N 12,28. Patentkrav.

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene formel I Ri / -so2nh-co-nh-r3 J>N-C0-N I hvor R"*· betegner hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer eller cyclo- alkyl med 3-8 carbonatomer, R betegner alkyl med 1-6 carbon- 12 atomer eller cycloalkyl med 3-8 carbonatomer, eller R og R sammen med det nitrogenatom, til hvilket de er bundne, betegner en 5 - 7-leddet ring,der kan indeholde et oxygenatom, og R betegner alkyl med 1-8 carbonatomer, alkenyl-alkyl med 3-8 carbonatomer, cyclo· 16 UU 02 alkyl med 5-8 carbonatomer, eventuelt med alkyl med 1-4 carbonatomer substitueret 2-(eller 3)-cyclopenten-(eller -cyclohexen)-1-yl, alkylcy-cloalkyl, hvor alkyIdelen indeholder 1 -·4 carbonatomer, og cycloalkyl-delen indeholder 5-8 carbonatomer, endoalkylen-cycloalkyl med 7-10 carbonatomer, cycloalkyi-alkyl, hvor cycloalkyIdelen indeholder 3-8 carbonatomer, og' alkyIdelen indeholder 1-4 carbonatomer, eller cyclo-alkenyl-alkyl, hvor cycloalkenyldelen indeholder 5-8 carbonatomer, og alkyldelen indeholder 1-4 carbonatomer, eller salte deraf, kendetegnet ved, at a) et sulfonamid med den almene formel II r1\ / N| ^- SO NH, J>N-CO-N Δ * R2 \_A^ 1 2 hvor R og R hver har den ovenfor angivne betydning, eller et alkalimetalsalt deraf omsættes med et isocyanat med den almene formel III R3NC0 III 3 hvor R har den ovenfor angivne betydning, et azid med den almene formel IIIa R3CON3 Illa 3 hvor R har den ovenfor angivne betydning, eller et carbaminsyredenvat. med den almene formel IV R3NHC0Z IV 3 hvor R har den ovenfor angivne betydning, og Z betegner alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, halogen, amino, en gruppe med den al-3 3 mene formel -NHR , hvor R har den ovenfor anførte betydning, aryl-amino, diarylamino, 1-imidazolyl, 3,5-dimethyl-l-pyrazolyl eller trichlormethyl, eller