FI59092C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-(3-karbamoyl-2,3,4,5-tetrahydro 1h-3-bensazepin-7-yl-sulfonyl)urinaemnederivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-(3-karbamoyl-2,3,4,5-tetrahydro 1h-3-bensazepin-7-yl-sulfonyl)urinaemnederivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI59092C FI59092C FI750379A FI750379A FI59092C FI 59092 C FI59092 C FI 59092C FI 750379 A FI750379 A FI 750379A FI 750379 A FI750379 A FI 750379A FI 59092 C FI59092 C FI 59092C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tetrahydro
- alkyl
- formula
- cycloalkyl
- benzazepin
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- -1 -NHR Chemical group 0.000 claims description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- BUXTXUBQAKIQKS-UHFFFAOYSA-N sulfuryl diisocyanate Chemical compound O=C=NS(=O)(=O)N=C=O BUXTXUBQAKIQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims 1
- CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N carbaryl Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)NC)=CC=CC2=C1 CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 16
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 10
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical group N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatopropane Chemical compound CCCN=C=O OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POTCJYKWRLJQKF-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCC=CC1 POTCJYKWRLJQKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPJWYIMXBIVBIE-UHFFFAOYSA-N 3-(pyrrolidine-1-carbonyl)-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine-7-sulfonamide Chemical compound C1CC2=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C2CCN1C(=O)N1CCCC1 IPJWYIMXBIVBIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHTXKUQEAUWAPA-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanatocyclohexene Chemical compound O=C=NC1CCC=CC1 YHTXKUQEAUWAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVEIPTLIHAGESN-UHFFFAOYSA-N 6h-1-benzazepine-7-sulfonamide Chemical compound N1=CC=CC=C2CC(S(=O)(=O)N)=CC=C21 XVEIPTLIHAGESN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000737241 Cocos Species 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCZFCDMBZCEPFV-UHFFFAOYSA-N azepane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCCCCC1 VCZFCDMBZCEPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VXVVUHQULXCUPF-UHFFFAOYSA-N cycloheptanamine Chemical compound NC1CCCCCC1 VXVVUHQULXCUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UUSODXRMARGLBX-UHFFFAOYSA-N cyclohex-3-en-1-amine Chemical compound NC1CCC=CC1 UUSODXRMARGLBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBLYEVLMRSPMOG-UHFFFAOYSA-N cyclopentylmethanamine Chemical compound NCC1CCCC1 UBLYEVLMRSPMOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 description 1
- OSWBZCCZJXCOGL-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutylcarbamoyl chloride Chemical compound CCCCN(C(Cl)=O)CCCC OSWBZCCZJXCOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylcarbamoyl chloride Chemical compound CCN(CC)C(Cl)=O OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWRABTHGOKNUDV-UHFFFAOYSA-N n,n-dipropylcarbamoyl chloride Chemical compound CCCN(C(Cl)=O)CCC OWRABTHGOKNUDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- BIFDXOOJPDHKJH-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCCCC1 BIFDXOOJPDHKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XACWJIQLDLUFSR-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCCC1 XACWJIQLDLUFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- BPSUJSDZHLTNJR-UHFFFAOYSA-N sulfamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NS(N)(=O)=O BPSUJSDZHLTNJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZHRJGWXUCLILI-UHFFFAOYSA-N sulfonylcarbamic acid Chemical class OC(=O)N=S(=O)=O WZHRJGWXUCLILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
R3F71 [B] (11)KUULUTUSJULKAISU 5 on 90 lJ '' UTLÄOCN INCSSKRIFT ° ~ u ^
Patent rieäielat ^ ^ (51) Kv.ik?/k*.ci.3 C 07 D 223/16 SUOMI—FINLAND pi) ΡίΜΜΰΐιΛ^-ΝίΜίΜίωηι 750379 (22) Hakamtopllvt — Antefcnlngtdag 12.02.75 (23) Alkupa*»—Glktghecidaf 12.02.75 (41) Tulkit (ulkbukal — Wlvtt offancMf 23.08. 75 j« rukistari halittua Nihtwk-p^on j. kuuLMk*»» pv*, -
PltMlt och fglatf»tyral—n ' 7 AmMcan utU*d och utl^krMtm puWtcwmd 27.02.8l
(32)(33)(31) Pyyd««r utuoiiwu·—e«|iH priori'* 22.02.7U
Sveitsi-Schweiz(CH) 2539/7*+ (71) F. Hofftaann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Wolfgang Koch, Benken, Sveitsi-Schveiz(CH) (7*0 Oy Kolster Ab (5*+) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien 3-/3-karbamoyyli-2,3,*+,5“tetrahydro~ 1H-3-bentsatsepin-7-yyli-sxalfonyyli7virtsa-ainejohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 3_Z3_karbamoyl- 2,3, U, 5-tetrahydro-lH-3“bensazepin-7_yl-sulfonyl7urinäninederivat
Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan -S02nH-C0-HH-R3 mukaisten sulfonyylivirtsa-aineiden ja niiden fysiologisesti sopivien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 on vety tai C^C^-alkyyli ; on C^ -Cg-alkyyli; tai R^ ja R^ ovat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, 5-7_ .... · .... ... 3 jäseninen rengas, joka voi sisältää happiatomin; ja R' on C^-Cg-alkyyli, Cj.-Cg-sykloalkyyli, mahdollisesti C^-C^-alkyylillä substituoitu 2(tai 3)-syklopenten-(tai -sykloheksen)- 1-yyli , C^C^-alkyyli-C^-Cg-sykloalkyyli tai C^-Cg-sykloalkyyli-C ^-C^-alkyyH.
2 59092
Esimerkkejä alkyyliryhmistä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli ja butyyli; esimerkkejä sykloalkyyliryhmistä ovat syklopentyyli, sykloheksyyli ja sykloheptyyli. R :11a ja R :11a ja typpiatomilla muodostunut 5~7“jäseninen rengas on edullisesti pyrrolidiini-, piperidiini-, heksahydroatsepiini- tai morfoliini-rengas. Alkyyli-sykloalkyyliryhmä on esim. lt-metyyli-sykloheksyyli. Sykloalkyyli-alkyyliryhmä on esim. syklopentyylimetyyli.
Esimerkkejä kaavan I mukaisten yhdisteiden fysiologisesti sopivista suoloista ovat alkali- ja maa-alkalisuolat, esim. natrium- ja kalsiumsuolat.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden edullisena pidetty ryhmä ovat ne, joissa
12 . . 3 R ja R ovat metyyli tai yhdessä typpiatomin kanssa heterosyklinen rengas ja R
on sykloheksyyli tai syklopentyyli.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä saadaan keksinnön mukaisesti siten, että a) annetaan sulfonamidin, jolla on kaava, 1 --S02NH2
r^N-CO-N II II
tai sen alkalisuolan reagoida kaavan III mukaisen isosyanaatin kanssa, kaavan lila mukaisen atsidin kanssa tai karbamiinihappojohdannaisen, jolla on kaava IV, kanssa.
R3NC0 III
R3CON3 Ula
R3NHC0Z IV
12.3. . . . .
jolloin R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja Z on alkoksi, aryylioksi, . . 3 .....
alkyylitio, aryylitio, halogeeni, amino, -NHR , aryyliamino, diaryyliammo, 1-imidatsolyyli, 3,5-dimetyyli-1-pyratsolyyli tai trikloorimetyyli, tai b) annetaan sulfonyyli-isosyanaatin, jolla on kaava, ^ ^ S02NC0
\ N-CO-N^ | V
tai sulfonyylikarbamiinihappojohdannaisen, jolla on kaava, 3 59092
r1 _____S02NHC0Z
r^>N-CO-N I VI
\_Α^ reagoida amiinin kanssa, jolla on kaava,
»H VII
12 3 . . . 2 jolloin R , R , R ja Z merkitsevät samaa kuin edellä ja tähteet R yhdisteessä 2 ...
V voivat olla erilaisia ja molemmat tähteet R , voivat olla yhdessä typpiatomm kanssa, johon ne ovat liittyneet, heterosyklinen rengas.
Reagointi menetelmävaihtoehtojen a) ja b) mukaan voidaan suorittaa liuottimen läsnäollessa tai liuottimen poissaollessa. Liuottimina tulevat kysymykseen inertit liuottimet, esim. ketonit kuten asetoni, eetterit, kuten dioksaani tai tetrahydrofuraani; tai dimetyyliformamidi. Reaktiolämpötila ei ole kriittinen, se voi olla aina reagoivien aineiden reaktiviteetin mukaan 0°C:een ja liuottimen tai reaktioseoksen kiehumispisteen välillä. Voi olla tarkoituksenmukaista, lisätä reaktioseokseen epäorgaanista tai orgaanista emästä, esim. kaliumkarbonaattia, natriumhydroksidia, natriumalkoholaattia, natriumhydridiä, dietyyliamiinia tai pyridiiniä.
Lähtöaineita kaavan I mukaisten yhdisteiden keksinnön mukaiseen valmistukseen voidaan saada, mikäli ne eivät ole tunnettuja, sinänsä tunnetulla tavalla tai DE hakemusjulkaisussa 2 507 531 esitetyllä tavalla.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat erittäin tehokkaita verensokeria alentavia aineita. Niiden verensokeria alentava vaikutus voidaan lämminverisillä näyttää seuraavasti:
Standardi-dieetillä ravittuja narttu-koiria käytetään kulloinkin 3 eläintä käsittävissä ryhmissä antamalla niille jokaista tutkittavaa yhdistettä ja annostusta. Eläinten annetaan ensiksi paastota 16 tuntia, sitten annetaan koe-yhdistettä suun kautta gelatiinikapseleina. Verikokeet otetaan ennen lääkitystä ja kulloinkin 2, it ja 6 tuntia sen jälkeen, annetaan maksoittua ja plasman glu-koosipitoisuus määritellään glukoosi-oksidaasi-menetelmän mukaan (Anal. Biochem. 3, 131 (1962)) Technikon- autoanalysaattorissa. Standardina käytetään neljäpro-senttista nautakarjan albumiiniliuosta, jonka glukoosipitoisuus on tunnettu.
Näin saadut tulokset tulkitaan tilastollisesti ja plasma-glukoosi-pitoisuus lasketaan prosentteina alkuperäisestä arvosta. Taulukko 1. sisältää tulokset kolmesta kaavan I mukaisesta yhdisteestä.
4 59092 ai
P
as o > u d itd P CO Μ ·Η
i) P
as g \OM3vo H vo •h 3 co co f- co on
:cd P
u
4» NO
ft 3
CO
a) e) a ·η p
v* S
3 VO -J- NO H NO
•H p co t—NO t~- GO
CO
O -3· o 3
H
to tf
L
CÖ 4J
6 c S3 'o o\h m t— +3 CO Ό VO co a. cnj
b0 « M P
P Λ c 3 3 ·Η 4>
«HU (O o O O O
® -P>jO.C ««« · «
H 03 O O O H CO H rH
3 § § S * ^ 0 3 3 •H < CO ''«,
O
-p JL
Si -H 4>
Ξ HO
3 fc « Λ •3 ο i L ή
3 g O el H
p 3 o co s
5» p I -3 p S I
3 h a >? * t· g a « 3 ·Η h 00 .rC I ·Η ,Μ ft #> I !> 3ft H H OS P Η ·ι-Ρ f-r ¢0 S P ®> 4)|H al p 0>
O gteC-P’-'^.itiCBB
•J4 +3 CO ·Η I ·<Η S *rC to ·Η
Jd ς,ρβίίΑιΡα HP* I .ssi ;s« asi, 3 2f5 nil «fj
Eh | (O b *> p CO ι to Β co i ·Η aj O I en t .w atä
| O Ή I H rH I O H
mi h ^ S >» M >.
I 3 >» 1 3» >» I T) >» •h >> g 'H a i -h s g
H Ä O H·H f- i—I .G O
>, * ti S3 I b^COtH
S U H S*H O S t rj „ CO P 3 10 H *rt BJP3 ^ ,A4 4) CO p Pi Ai v n P a) P f 1) h O ti p i « ,C I /V Λ tl to p I /v •rl O u\f\ O S P O IA' ' H "'rt H ft Λ r-H »·Η
Ä p p- H .S4 I to Π4 H
>> >»“S S H P S " S
g n m S to —- R cocos
O I " t I I 0) I * I
« HMO rH CM t~- 5 59092
Kaavan I mukaisten yhdisteiden siedettävyys on erittäin hyvä. LD,_0 hiirellä on 2k tuntia-kestävässä kokeessa enemmän kuin 5 g/kg suun kautta annettuna.
Nyt esitetyt kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät päinvastoin kuin US patenttijulkaisusta 3 725 388, DE hakemusjulkaisuista 2 027 1+36 ja 1 933 388 tunne-tuiksi tulleet sulfonyylivirtsa-ainejohdannaiset karbamoyyliryhmän, (R , R )N-C0-, joka on liittynyt bentsatsepiinirenkaan typpiatomiin. Lisäksi kaavan I mukaiset yhdisteet ovat ominaisuuksiltaan huomattavasti parempia kuin ko. tunnetut yhdisteet. Näin ollen esimerkiksi 1-/3-(2-p-kloorifenyylipropionyyli)-2,3,1* ,5-tetrahyd-ro-1H-3-hentsatsepin-7-yyli-sulfonyyli7-3-sykloheksyylivirtsa-aine (DE 2 027 1+36, esim. 1i) annoksella 30 ^unoolia/kg aikaansaa koirassa, jonka on annettu paastota 2h h, ainoastaan erittäin heikon verensokerin alenemisen ja DE hakemusjulkaisun esimerkissä 1 h kuvattu yhdiste on täysin tehoton. Nyt esitetty esimerkin 6 mukainen yhdiste, 1-sykloheksyyli-3~Z<2,3,l+,5_tetrahydro-3-(1-pyrrolidinyylikarbonyyli )-1H-3-bentsatsepin-7-yyli^sulfonyyli7-virtsa-aine, aikaansaa ekvimolaarisella annoksella voimakkaan verensokerin alenemisen (taulukko 2)
Taulukko 2 Verensokeri koirissa, joiden on annettu paastota, prosenttina lähtöarvosta eri ajankohtana koeyhdis-teen (gelatiinikapselissa) oraalisen annostuksen jälkeen.
Yhdiste Lukumäärä Aika annostuksen jälkeen
Eläintä/ryhmä N 2 H 6 2k h
Ro 11-2356 (tunnettu) 3 ^imol/kg 3 99 97 100 101 30 ^unol/kg 3 98 95 90xx 10^
Ro 11-2357 (tunnettu) 3 ^unol/kg 3 95X 9b 95 97 30 ^imol/kg 3 96 89 103 99
Ro 11-5661+/000 (uusi) 3 ^unol/kg 15 803^ 87XXX 87XXX 100 30 yomol/kg 9 58XXX 67XXX 78^100 x p <0,05 xx p < 0,01 xxx p < 0,001 6 59092
Ro 11-2356: 1-^3-(2-p-kloorifenyyli-propionyyli)-2,3,l4,5“tetrahydro-1H-3- bentsatsepin-T-yyli~sulfonyyli_7-3-sykloheksyyli-virtsa-aine Ro 11-2357: 1-/3-(2-p-bromifenyyli-propionyyli)-2,3,U,5-tetrahydro-1H-3- bentsatsepin-7-yyli-sulfonyyli7-3-sykloheksyyli-virtsa-aine Ro 11-566^/000: 1-sykloheksyyli-3-/<2,3,U,5-tetrahydro-3-(1-pyrrolidinyylikar- bonyyli )-1 H-3-bentsatsepin-7-yylOsulfonyyli7-virtsa-aine
Diabeetikkojen annostus voi olla noin 10-100 mg päivässä ja määräytyy lääkärin selvillesaamien potilaan tarpeiden mukaan tai annettavan yhdisteen mukaan.
Menetelmätuotteita voidaan käyttää lääkeaineina, esim. farmaseuttisina valmisteina, jotka sisältävät niitä ja niiden suoloja seoksena enteraaliseen, perku-taaniseen tai parenteraaliseen antoon soveltuvien farmaseuttisten, orgasmisten tai epäorgaanisten inerttien kantaja-aineiden, kuten esim. veden, gelatiinin, arabiku-min, maitosokerin, tärkkelyksen, magnesiumstearaatin, talkin, kasvisöljyn polyalkyleeniglykolin, vaseliinin jne. kanssa. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, esim. tabletteina, lääkerakeina, suppositorioina, kapseleina; tai nestemäisessä muodossa, esim. liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Mahdollisesti ovat ne steriloituja ja tai sisältävät apuaineita, kuten säilöntä-, stabilisointi-, kostutus- tai vaahdotusaineita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi tai puskuriaineita. Ne voivat myös sisältää vielä muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.
Esimerkki 1
Seokseen, jossa on 5,2 g 3-(dimetyylikarbamoyyli)-2,3,U,5-tetrahydro-1H- 3-bentsatsepiini-7-sulfonamidia 180 ml:ssa asetonia lisätään sekoittaen 25°:ssa, 8,8 ml 2n-natronlipeätä, jolloin kiinteä aine ensiksi liukenee, mutta sitten muodostuu heti uusi kiteinen sakka. Sitten lisätään ulkoisesti jäähdyttäen jäätä ja edelleen sekoittaen 2,26 ml sykloheksyyli-isosyanaattia, minkä jälkeen kiinteä aine menee täydellisesti liuokseksi, mutta sitten muodostuu pian uudelleen kiteinen sakka. Seosta sekoitetaan lopuksi 16 tunnin ajan 25°:ssa, sitten laimennetaan 350 ml:11a vettä, saatetaan happameksi 3n-suolahapolla pH-arvoon 2 ja lopuksi uutetaan kaksi kertaa kulloinkin 500 ml:11a kloroformia. Kloroformiuut-teet kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa 60°:ssa. Jäännös liuotetaan 25 ml:aan asetonia ja hiertämällä saatetaan kiteytymään. Saadaan 1-sykloheksyyli-3“Z?3-(dimetyylikarbamoyyli)-2,3,^,5-tetrahydro-1H-3-bentsat se-piini-7-yylOsulfonyyli7-virtsa-aine, jonka sp. on 113° (hajoten).
Lähtöyhdistettä voidaan valmistaa seuraavasti:
Liuokseen, jossa on 21,5 g 2,3,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini-7- 7 59092 sulfonamidi-hydrokloridia ja 21+,5 ml tr ie tyyli ami in ia 1+00 ml:ssa metanolia tiputetaan jäähdyttäen noin 25°:ssa 3 min. sisällä 8,05 ml dimetyylikarbamoyyliklo-ridia ja sekoitetaan lopuksi 15 tunnin ajan edelleen, jolloin muodostuu kiteinen sakka. Haihduttamalla liuos vakuumissa ja uuttamalla ja pesemällä kiteinen naihdut us jäännös vedellä saadaan 3-(diraetyylikarbamoyyli)-2, 3,1+,5-tetrahydro-lii- 3-bentsatsepiini-'i'-sulfonamidi, jonka 3p. on 192-193°.
Esimerkki 2
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan 3"(dietyylikarbamoyyli)-2,3,1+,5-tetrahydro-lH-3*bentsatsepiini-7_sulfonamidista ja sykloheksyyli-isosyanaatista 1-sykloneksyyli -3~/£ 3- (dietyylikarbamoyyli )-2,3,1+,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepii-ni-7-yyli^ sulfonyyl^7-virtsa-aine, jonka sp. on 166-169°. Lähtöainetta voidaan valmistaa antamalla 2,3»l+»5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini~7"8ulfon8raidihydro-kloridin reagoida dietyylikarbamoyylikloridin kanssa vastaavasti kuten esimerkissä 1.
Esimerkki 3
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan 3-(dipropyylikarbamoyyli)-2,3»l+>5-tetrahydro-lH~3-bentsatsepiini-7~sulfonamidista ja sykloheksyyli-isoeyanaatista l-sykloheksyyli-3-^ς^ 3-(dipropyylikarbamoyyli )-2,3,1» ,5"tetrahydro-llI- 3-bentsatse-piini-7_yyli ^ sulfonyyl^virtsa-aine, jonka sp. on 179-180°. Lähtöyhdistettä voidaan valmistaa antamalla 2,3,1+ ,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini-7-sulfoniamidi-hydrokloridin reagoida dipropyylikarbamoyylikloridin kanssa vastaavasti kuten esimerkissä 1.
Esimerkki 1+
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan 3-(dibutyylikarbamoyyli)-2,3»l+,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini-7-sulfonamidista ja sykloheksyyli-isoeyanaatista 1-sykloheksyyli-3-£ζ3-( dibutyylikarbampyyli )-2,3,1+,5-tetrahydro-ΙΗ-3-bentsatse-piini-7-yyli > sulfonyylO-virtsa-aine, jonka sp. on 118-120°. Lähtöyhdistettä voidaan valmistaa antamalla 2,3»1+ ,5-tetrahydro-lH-3~bentsatsepiini-7-sulfonamidi-hydrokloridin reagoida dibutyylikarbamoyylikloridin kanssa vastaavasti kuten esimerkissä 1.
Esimerkki 5
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan antamalla 3-(dimetyylikarbamo-yyli )~2,3,1+ »5~tetrahydro-lH-3”bentsatsepiini-7”sulfonamidin reagoida butyyli-ieoayanaatin kanssa l-butyyli-3-^O- (dimetyylikarbamoyyli)-2,3,1+ ,5-tetrahydro- β 59092 lii-3"bentsatsepin-7-yyli'^sulfonyyli}virtsa-aine, jonka sp. on 93° (hajoten).
Esimerkki 6
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan antamalle 2,3,1* ,5-tetrahydro-3”(l-pyrrolidinyylikarbonyyli)-lH-3-bentsatSepiini-7-sulfonaraidin reagoida syklo-heksyyli-isosyanaatin kanssa 1-sykloheksyyli-3-^.2,3,1* ,5"tetrahydro- 3~ (1-pyrroli-dinyylikarbonyyli )-lH- 3-bentsatsepin-7_yyli^sulfonyylj7virtsa-aine , jonka sp. on 139"ll*l°. Lähtöyhdistettä voidaan valmistaa antamalla 2,3,l*,5"tetrahydro-lH- 3-bentsatsepiini-7-sulfonamidi-hydrokloridin reagoida 1-pyrrolidiinikarbonyyli-kloridin, kanssa vastaavasti kuten esimerkissä 1.
Esimerkki 7
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan antamalla 2,3,l*,5~tetrahydro-3" (l-piperidinyylikarbonyyli)-lll- 3* bent satsepiini-7_sulf on amidin reagoida syklo-heksyyli-isosyanaatin kanssa 1-sykloheksyyli-3_/<£.2,3,1*,5~tetrahydro-3-(l- pi-peridinyylikarbonyyli)- 1H- 3-bent8atsepin-7-yyli^ sulfonyyl^-virtsa- aine, jonka sp. on 166-167°. Lähtöainetta voidaan saada antamalla 2,3,l*,5-tetrahydro-1H-3-bent3atsepiini-7“Sulfonamidi-hydrokloridin reagoida 1-piperidiinikarbonyyli-kloridin kanssa.
Esimerkki 8
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan antamalla 3"(etyylikarbamoyyli)-2 t3,^»5-tetrahydro-lli-3~bentsatsepiini-7*3ulfonamidin reagoida sykloheksyyli-isosyanaatin kanssa 1-sykloheksyyli-3“ r<- 3“(etyylikarbamoyyli)-2 ,3,1+,5-tetra-hydro-lH-3“bentsatsepin-7_yyli^3ulfonyyli?-virtsa-aine, jonka sp. on 158-160°.
Lähtöyhdistettä voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuotetaan 3,h g 2,3,1* ,5"tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini-7-sulfonamidia 50 ral:aan diraetyyliformamidia lämmittäen 60°:een ja jäähdytetään liuos sitten nopeasti jäähauteessa. Niin pian kun 20°:een lämpötila on saavutettu tiputetaan sekoittaen 1,18 ml etyyli-isosyanaattia ja sekoitetaan lopuksi puolen tunnin ajan 25°:ssa. Liuos haihdutetaan sitten vakuumissa 80°:een hauteessa ja kiteinen jäännös digeroidaan eetterillä. Hiin saadaan 3- (etyylikarbamoyyli)-2 ,3,1* ,5~tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiini-7“Sulfonamidi.
Esimerkki 9
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan antamalla 3~(propyylikarbamoyyli)-2,3,1* ,5-tetrahydro-lii- 3-bentsatsepiini-7~sulfonamidin reagoida sykloheksyyli-isosyanaatir, kanssa 1-sykloheksyyli -3“^^3“(propyylikarbamoyyli)-2,3,1*,5“tetra- ? 59092 hydro-lH-3-bentsatsepin-T-yyli^· sulfonyylp virtsa-aine. Lähtöyhdistettä voidaan valmistaa vastaavasti kuten esimerkissä 8 antamalla 2,3,^,5-tetrahjrdro-liI- 3" bentsatsepiini-7*3ulfonamidin reagoida propyyli-isosyanaatin kanssa.
Esimerkki 10
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan antamalla 3~(butyylikarbamoyyli)-2»3»h, 5“ te trahydro- 1H- 3" ben ts at sepiini-sulf on ami din reagoi da sykloheksyyli - iso-syenaatin kanssa 1-3ykloneksyyli-3~ 3~ (butyylikarbamoyyli )-2 ,3 ,5“tetrahydro- lii-3-bentsatsepin-Y-yyli^sulfonyyli7virtsa-aine. Lähtöainetta voidaan saada vastaavasti kuten esimerkissä 8 antamalla 2,3,1* ,5"tetrahydro-lii-3-bentsatsepiini- 7-suifonamidin reagoida butyyli-isosyanaatin kanssa.
Esimerkki 11
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan antamalla 3-(isopropyylikarbamo-yyli )-2,3,^ ,5" tetrahydro-111- 3" ben ts at s epi i n i- 7~s ui f on ami din reagoida sykloheksyyli-isosyanaatin kanssa 1-sykloheksyyli-3-^^*3" (isopropyylikarbamoyyli)-2,3,l»>5-tetrahydro-lii-ln- 3-bentsatsepin-7~yyl^ -sulfonyyli7virtsa-eine. Lähtöyhdistettä voiuaan valmistaa vastaavasti kuten esimerkissä 8 antamalla 2,3»k ,5-tetrahydro-lii- 3-bentsat3epirr 7“ s ui f on amidin reagoida isopropyyli-isosyanaatin kansea.
Esimerkki 12 kuumennetaan liuosta, jossa on 8,0 g £<^3-(dimetyylikarbamoyyli)-2,3,,>»5-tetrahydro-liI-3-bentsatsepin-γ-yyli sulfonyyli7karbamiinihappoetyyliesteriä ja 2,4 ml syklopentyyliamiinia 1*3 ml:ssa dioksaania 1 tunnin ajan paluujäähdyttäen ja liuos haindutetaan lopuksi vakuumissa. Kromatografioimaila haihdutus jäännös 1*00 grlla kieselgeeliä käyttäen seosta, jossa on 5 tilavuusos&a met anoi ia ja 95 tilavuus osaa kloroformia saadaan l-syklopentyyli-3~^\"3~(dimetyylikarbamoyy-li )-2,3,1* ,5-tetraIiydro-UI-3"bentsatsepin- 7-yyli'^_sulfonyyli7virt3a- aine, jonka sp. on 179-180°.
Lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavasti: - kuumennetaan seosta, joesa on 7*5 g 3”(dimetyylikarbamoyyli)-2,3,1* ,5“tetra- hydro-ln-3-bentsateepiini-7-sulfonamiaia, 13,9 g kaliumkarbonaattia, 9*6 ml kloo-rimuurahaishappoetyyliesterid ja 150 ml asetonia 16 tunnin ajan sekoittaen ja paluujäähdyttäen, sitten jäähdytetään 25°reen ja kaadetaan seokseen, jossa on 500 ml vettä ja 1000 ml kloroformia. Vesipitoisen faasin pH-arvo saatetaan sitten sekoittaen 6n-rikkihapolla 2,0:ksi. Kloroformifaasi erotetaan lopuksi, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Haihdutusjäännös kiteytetään lisäämällä eetteriä. Hiin saadaan 3“(dimetyylikarbamoyyli)-2,3,1*,5"tetrahydro-lH- 10 59092 3-bentsatsepin-7-yyli>sulfonyyli7karbamiinihappo-etyyliesteri, jonka sp. on lUo-1U1°.
Esimerkki 13
Vastaavasti kuten esimerkissä 12 saadaan antamalla /<r3-(dimetyylikarbamo-yyli)-2,3 ,5-tetrahydro-1H-3~bentsatsepiini-7-yyli>sulfonyylijkarbamiinihappo- etyyliesterin reagoida syklopentyylimetyyliamiinin kanssa 1-syklopentyylimetyyli-3l\3~{dimetyylikarbamoyyli)-2,3,^,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepin-7-yyli>sulfo-nyyli7-virtsa-aine, jonka sp. on 165-1660.
Esimerkki 1U
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan antamalla 3-/Ibeksahydro-1H-atsepin-1-yyli)-karbonyyli7-2,3,ii,5~tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini-7-sulfonamidin reagoida sykloheksyyli-isosyanaatin kanssa 1-sykloheksyyli-3-Z? 3-<Xheksahydro-1H-atcepin-1-yyli)karbonyyli>-2,3,5~tetrahydro-1H-3-bentsatsepin-7-yyli7sulfonyyli/virtsa-aine, jonka sp. on 155~156°. Lähtöainetta voidaan saada antamalla 2,3,^,5~tetra-hydro-1H-3-bentsatsepiini-7~sulfonamidin reagoida heksahydro-1H-atsepin-1-karbo-nyylikloridin kanssa.
Esimerkki 15
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan antamalla 2,3,^,5-tetrahydro-3~ (morfolinokarbonyyli)-1H-3-bentsatsepiini-7_sulfonamidin reagoida sykloheksyyli-isosyanaatin kanssa 1-sykloheksyyli~3~lX2>3,U,5-tetrahydro-3-(morfolinokarbo-nyyli )-1H-3-bentsatsepin-7_yyli^sulfonyyli7virtsa-aine, jonka sp. on 190-191°· Lähtöainetta voidaan saada antamalla 2,3,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini-7-sulfonamidin reagoida U-morfoliinikarbonyylikloridin kanssa.
Esimerkki 16
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan antamalla 3-^3,6-dihydro-l(2H)-pyridiinikarbonyyli/-2,3, ,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini-7~sulfonamidin reagoida sykloheksyyli-isosyanaatin kanssa 1-sykloheksyyli-3-/73-<T3>6-dihydro-1(2H)-pyridiinikarbonyyli)-2,3,1+,5-tetrahydro-1H-3~bentsatsepin-7-yyli7sulfo-nyyli7virtsa-aine, jonka sp. on 173-17^°· Lähtöainetta voidaan valmistaa siten, että annetaan ensiksi 1,2,3,β-tetrahydro-pyridiinin reagoida fosgeenin kanssa ja lopuksi annetaan näin saadun 3,6-dihydro-1(2H)-pyridiinikarbonyylikloridin reagoida 2,3,U,5-tetrahydro-1H-3_bentsatsepiini-7-sulfonamidi-hydrokloridin kanssa.
Esimerkki 17
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan antamalla 3-(metyylikarbamoyyli)-2 »3,5-tetrahydro-1H-3~bentsatsepiini-7-sulfonamidin reagoida sykloheksyyli- 11 59092 isosyanaatin kanssa 1-sykloheksyyli-3-^r3-metyylikarbamoyyli)-2,3,^ ,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepin-T-yyli>-sulfonyyli7virtsa-aine, sp. 201-202° (hajoaa). Lähtöyh-distettä voidaan valmistaa vastaavasti kuten esimerkissä 8. antamalla 2,3,^,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini-7_sulfonamidin reagoida metyyli-isosyanaatin kanssa.
Esimerkki 18
Vastaavasti kuten esimerkissä 12 saadaan antamalla /^3-(dimetyylikarba-moyyii)-2,3,5~tetrahydro-1H-3~bentsatsepin-7-yyli>-sulfonyyli7“karbamiinihappo-etyyliesterin reagoida sykloheptyyliamiinin kanssa 1-sykloheptyyli-3-^cT3-(di-metyylikarbaraoyyli )-2,3,l+,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepin-7~yyli>sulfonyyliJ7’-virtsa-aine, sp. 152-153° (hajoaa).
Esimerkki 19
Vastaavasti kuten esimerkissä 12 saadaan antamalla 7?3-(dimetyylikarbamo-yyli)-2,3,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepin-7-yyli>-sulfonyyli7karbamiinihappo-etyyliesterin reagoida trans-^-metyylisykloheksyyliamiinin kanssa 1-/^3-(dime-tyylikarbamoyyli)-2,3,1* ,5-'te'fcrahy<iro-1H-3-bentsatsepin-7-yyli^sulfonyyli7-3-(trans-l+-metyylisykloheksyyli )-virtsa-aine.
Alkuai n e an alyy s i
Laskettu (c^H^N^S) C:S 7,77; H 7,39; N 12,83
Todettu C:S 7,61; H 7,17; N 12,72
Esimerkki 20
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan 2,3,1+,5-tetrahydro-3-(1-pyrro-lidinyylikarboyyli)-1H-3-bentsatsepiini-7-sulfonamidista ja 3-sykloheksen-1-yyli-isosyanaatista 1-(3-sykloheksen-1-yyli)-3~Z<i2,3,1+,5-tetrahydro-3-(1-pyrro-lidinyylikarbonyyli)-1H-3-bentsatsepin-7-yyli^sulfonyyli7virtsa-aine, jonka sp. on 211-212°.
Esimerkki 21
Antamalla 4,55 g<^2,3,4,5-tetrahydro-3-( 1-pyrrolidinyylikarbonyyli )—1 H— 3-bentsatsepin-7-yyli7sulfonyyli karbamiinihapon etyyliesteriä reagoida 1,64 g kanssa sykloheksyyliamiinia esimerkissä 12 kuvatulla tavalla saadaan 3,23 g (62,6 %) 1-sykloheksyyli-3-<Z5,3,1i,5-tetrahydro-3-(v-pyrrolidinyylikaj'bonyyli)-1H- 3-bentsatsepin-7~yyli7sulfonyyli>virtsa-ainetta, sp. 139-141°. Lähtöainetta voidaan valmistaa saattamalla 2,3,4,5-tetrahydro-3-(1-pyrrolidinyylikarbonyyli )-1H- 3-bentsatsepiini-7-sulfoniamidin reagoimaan kloorimuurahaishapon etyyliesterin kanssa esimerkissä 12 kuvatulla tavalla.
12 59092
Esimerkki 22
Antamalla U,55 g ^Z2,3,^,5_tetrahydro-3-(1-pyrrolidinyylikarbonyyli)-1H- 3-bentsatsepin-7_yyli/sulfonyyli>karbamiinihapon etyyliesteriä reagoida 1,6 g kanssa 3-sykloheksen-1-yyliamiiniaesimerkissä 12 kuvatulla tavalla saadaan 2,9** g (57,2 %) 1-(3-sykloheksen-1-yyli )-3-<C(2,3,k,5-tetrahydro-3-(1-pyrrolidinyylikar-bonyyli)-1H-3-bentsatsepin-7-yyli7sulfonyyli>virtsa-ainetta, sp. 211-212°C.
1 « \
Claims (5)
13 59092
1. Menetelmä terapeuttisesti käytettävien kaavan / V^I- SO NH-CO-NH-R3 j>-CO-N 2 N_1 mukaisten 3_/3_^Λβιηο3^1ΐ-2,3,^ , 5~tetrahyd.ro- 1H-3-bentsatsepin-7-yyli-sul fonyyli7- virtsa-ainejohdannaisten ja niiden fysiologisesti sopivien suolojen valmistamiseksi, 1 2 . jossa kaavassa R on vety tai C -C^-alkyyli; R on C-C^-alkyyli; tai 1.2 16 16 . R ja R ovat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, 5~7-jäseninen 3 " rengas, joka voi sisältää happiatomin; ja R on C^-Cg-alkyyli, C^-Cg-sykloalkyyli, mahdollisesti C^-Cg-alkyylillä subötituoitu 2(tai 3)~syklopenten-(tai -sykloheksen)-1-yyli, C ^C^-alkyyli-C^-Cg-sykloalkyyli tai Cg-Cg-sykloalkyyli-C^C^-alkyyli , tunnettu siitä, että a) annetaan sulfonamidin, jonka kaava on Rl / S02NH2 >N-C0-N II r2/ \_a^ tai sen alkalisuolan reagoida kaavan III mukaisen isosyanaatin kanssa, kaavan lila mukaisen atsidin tai kaavan IV mukaisen karbamiinihappojohdannaisen kanssa, R3NC0 ITI R3CON3 Tila R3NHC0Z IV 12.3. . . . . . jolloin R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja Z on alkoksi, aryylioksi, . . . 3 ..... alkyylitio, aryylitio, halogeeni, amino, -NHR , aryyliammo, diaryyliamino, 1-imidatsolyyli, 3,5_dimetyyli-1-pyratsolyyli tai trikloorimetyyli, tai iu 5 90 92 b) annetaan sulfonyyli-isosyanaatin, jolla on kaava, / Y^S-- SO NCO ^^N-CO-N V tai sulfonyylikarbamiinihappojohdannaisen, jolla on kaava -SO^NHCOZ ^^,N-C0-I^_^ ^ VI reagoida amiinin kanssa, jolla on kaava, r1nh? VII 12 3. . . 2 jolloin R , R , R ja Z merkitsevät samaa kuin edellä ja ryhmät R yhdisteessä 2 .... V voivat olla erilaisia ja molemmat ryhmät R voivat olla yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, 5~7"jäseninen rengas, joka voi sisältää happiatomin.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että . . 1.2 . .. . . valmistetaan yhdisteet, joissa R ja R ovat metyyli tai yhdessä typpiatomin 3 kanssa 5"7~jäseninen rengas, joka voi sisältää happiatomin, ja R on sykloheksyyli tai syklopentyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 1.2 valmistetaan yhdisteet, joissa R ja R ovat yhdessä typpiatomin kanssa pyrrol.] - dmoryhmä ja R on sykloheksyyli. '5 59092
1. Pörfarande för framställning av terapeutiskt användbara R-^-karhamoyl - 2,3,h ,5-tetrahydro-1H-3-bensazepin-7-yl_sul-fonyi7urinnjTinederivat, rned forme 1 n — ro2nh-co-nh-r3 ^^N-CO-N^_^ T och deras fysiologiskt lämpliga salter, i vilken formel R^ är viite eller 2 12... C.j-Cg-alkyl; R är C^-Cg-alkyli eller R och R ar tillsammans med kvaveatomen, vid vilken de är bundna, en ring med 5 “7 medlemmar, vilken kan innehälla en - 3 syreatom; och R är C^-Cg-alkyl, C^-Cg-cykloalkyl, eventuellt med C^-C^-alkyl suhstituerad 2(eller 3)-cyklopenten-(eller -cyklohexen)-1-yl, C 1-Cj+-alkyl-C<.-Cg-cykloalkyl eller C^-Cg-cykloalkyl-C^-C^-alkyl, kännetecknat därav, att man a) omsätter en sulfonamid med formeln R\ / -SOpNHp ^N-CO-N r2/ IT eller ett alkalisalt därav, med ett isocyanat med formeln III, en azid med formeln lila eller ett karbaminsyraderivat med formeln IV R3NC0 ITT R3CON3 IITa R3NHC0Z TV 12 3 varvid R , R och R har ovannämnda betydelse och Z är alkoxi, aryloxx, alkyl- 3 tio, aryltio, halogen, amino, -NHR , arylamino, diarylammo, 1-imidazolyl, 3,5~dimetyl-1-pyrazolyl eller triklormetyl, eller
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH253974 | 1974-02-22 | ||
| CH253974A CH593263A5 (fi) | 1974-02-22 | 1974-02-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI750379A7 FI750379A7 (fi) | 1975-08-23 |
| FI59092B FI59092B (fi) | 1981-02-27 |
| FI59092C true FI59092C (fi) | 1981-06-10 |
Family
ID=4236065
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI750379A FI59092C (fi) | 1974-02-22 | 1975-02-12 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-(3-karbamoyl-2,3,4,5-tetrahydro 1h-3-bensazepin-7-yl-sulfonyl)urinaemnederivat |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4024128A (fi) |
| JP (1) | JPS50117789A (fi) |
| AR (2) | AR215838A1 (fi) |
| AT (1) | AT343126B (fi) |
| BE (1) | BE825790A (fi) |
| CA (1) | CA1055935A (fi) |
| CH (1) | CH593263A5 (fi) |
| DD (1) | DD118633A5 (fi) |
| DE (1) | DE2507531A1 (fi) |
| DK (1) | DK141402B (fi) |
| ES (1) | ES434930A1 (fi) |
| FI (1) | FI59092C (fi) |
| FR (1) | FR2261774B1 (fi) |
| GB (1) | GB1472502A (fi) |
| HU (1) | HU170156B (fi) |
| IE (1) | IE40805B1 (fi) |
| IL (1) | IL46455A (fi) |
| LU (1) | LU71887A1 (fi) |
| NL (1) | NL7501029A (fi) |
| NO (1) | NO144038C (fi) |
| PH (1) | PH12224A (fi) |
| SE (1) | SE417604B (fi) |
| ZA (1) | ZA75300B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL106114B1 (pl) * | 1976-12-31 | 1979-11-30 | Akad Medyczna | Sposob wytwarzania nowych n-(4-/2-/pirazolo-1-karbonamido/-etylo/-benzenosulfonylo)-mocznikow |
| US4659706A (en) * | 1985-12-20 | 1987-04-21 | Smithkline Beckman Corporation | Sulfinyl and sulfonyl substituted 3-benzazepines |
| WO1988007858A1 (en) * | 1987-04-09 | 1988-10-20 | Smithkline Beckman Corporation | Sulfinyl and sulfonyl substituted 3-benzazepines |
| CA2408913A1 (en) | 2000-05-16 | 2001-11-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Melanin-concentrating hormone antagonist |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1443911C3 (de) * | 1964-12-08 | 1974-12-05 | Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt | Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE1921737A1 (de) * | 1969-04-29 | 1970-11-12 | Bayer Ag | Heterocyclische Acylreste enthaltende Sulfonylharnstoffe und Sulfonylsemicarbazide mit antidiabetischer Wirkung |
| DE1933388A1 (de) * | 1969-07-01 | 1971-01-21 | Thomae Gmbh Dr K | Neue Sulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2027436A1 (en) * | 1970-06-04 | 1971-12-16 | Dr Karl Thomae GmbH, 7950 Biberach | Sulphenylurea cpds, hypoglycaemics |
| US3725388A (en) * | 1970-06-25 | 1973-04-03 | Boehringer Sohn Ingelheim | N-acyl-7-(n{41 -cycloalkyl-ureido-n{40 -sulfonyl)-isoquinolines and -benzazepines and alkali metal salts thereof |
-
1974
- 1974-02-22 CH CH253974A patent/CH593263A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1975
- 1975-01-15 ZA ZA00750300A patent/ZA75300B/xx unknown
- 1975-01-17 IL IL46455A patent/IL46455A/xx unknown
- 1975-01-29 NL NL7501029A patent/NL7501029A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-02-12 FI FI750379A patent/FI59092C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-02-12 PH PH16804A patent/PH12224A/en unknown
- 1975-02-13 US US05/549,572 patent/US4024128A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-02-17 IE IE316/75A patent/IE40805B1/xx unknown
- 1975-02-19 AR AR257691A patent/AR215838A1/es active
- 1975-02-19 SE SE7501885A patent/SE417604B/xx unknown
- 1975-02-20 DD DD184318A patent/DD118633A5/xx unknown
- 1975-02-20 LU LU71887A patent/LU71887A1/xx unknown
- 1975-02-20 CA CA220,472A patent/CA1055935A/en not_active Expired
- 1975-02-20 JP JP50020434A patent/JPS50117789A/ja active Pending
- 1975-02-20 FR FR7505270A patent/FR2261774B1/fr not_active Expired
- 1975-02-21 HU HUHO1773A patent/HU170156B/hu unknown
- 1975-02-21 ES ES434930A patent/ES434930A1/es not_active Expired
- 1975-02-21 BE BE153566A patent/BE825790A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-02-21 DK DK66875AA patent/DK141402B/da not_active IP Right Cessation
- 1975-02-21 NO NO750593A patent/NO144038C/no unknown
- 1975-02-21 DE DE19752507531 patent/DE2507531A1/de not_active Ceased
- 1975-02-21 AT AT134475A patent/AT343126B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-02-21 GB GB733775A patent/GB1472502A/en not_active Expired
- 1975-09-03 AR AR260241A patent/AR218212A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH12224A (en) | 1978-11-29 |
| BE825790A (fr) | 1975-08-21 |
| IL46455A (en) | 1978-12-17 |
| NO750593L (fi) | 1975-08-25 |
| SE7501885L (sv) | 1975-08-25 |
| FI750379A7 (fi) | 1975-08-23 |
| IL46455A0 (en) | 1975-04-25 |
| AR215838A1 (es) | 1979-11-15 |
| DK141402B (da) | 1980-03-10 |
| US4024128A (en) | 1977-05-17 |
| CH593263A5 (fi) | 1977-11-30 |
| AR218212A1 (es) | 1980-05-30 |
| FR2261774B1 (fi) | 1978-07-21 |
| GB1472502A (en) | 1977-05-04 |
| AU7759575A (en) | 1976-07-29 |
| DE2507531A1 (de) | 1975-08-28 |
| NO144038C (no) | 1981-06-17 |
| DK66875A (fi) | 1975-11-03 |
| NO144038B (no) | 1981-03-02 |
| DD118633A5 (fi) | 1976-03-12 |
| FR2261774A1 (fi) | 1975-09-19 |
| JPS50117789A (fi) | 1975-09-16 |
| AT343126B (de) | 1978-05-10 |
| LU71887A1 (fi) | 1977-01-05 |
| IE40805L (en) | 1975-08-22 |
| NL7501029A (nl) | 1975-08-26 |
| SE417604B (sv) | 1981-03-30 |
| FI59092B (fi) | 1981-02-27 |
| CA1055935A (en) | 1979-06-05 |
| HU170156B (fi) | 1977-04-28 |
| ATA134475A (de) | 1977-09-15 |
| ES434930A1 (es) | 1976-12-16 |
| ZA75300B (en) | 1976-01-28 |
| IE40805B1 (en) | 1979-08-15 |
| DK141402C (fi) | 1980-09-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2974853C (en) | 4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one derivatives | |
| CA2727455C (en) | Heteroaryl compounds and uses thereof | |
| US9708312B2 (en) | Dihydropyrimidinoisoquinolinones and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders (GPR84 antagonists) | |
| EP4461355A2 (en) | Benzimidazoyl glp-1 receptor agonists, pharmaceutical compositions comprising the same, and methods for their use | |
| CA3128062A1 (en) | Benzopyridone heterocyclic compound and use thereof | |
| EP3805220B1 (en) | Polycyclic carbamoylpyridone derivatives for the treatment of hiv | |
| KR101171433B1 (ko) | 이미다졸리딘온 유도체 | |
| EP1760073A1 (en) | Sulfonamide compound | |
| US11780841B2 (en) | 3,6-methano-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine and 3,6-methano-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine compounds and medicaments using same | |
| KR20130046436A (ko) | 안드로겐 수용체 길항제, 항암제로서 사이클릭 n,n''-다이아릴티오우레아 및 n,n''-다이아릴우레아, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
| ES2788660T3 (es) | Derivados de 2,3-dihidro-1h-inden-1-ona como antagonistas de receptores huérfanos relacionados con el ácido retinoico gamma (ROR gamma) para el tratamiento de la esclerosis múltiple | |
| JPWO2018021447A1 (ja) | ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する含窒素縮環化合物 | |
| US4746655A (en) | Fused aromatic-spiropiperidine oxazepinones(and thiones) | |
| FI59092C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-(3-karbamoyl-2,3,4,5-tetrahydro 1h-3-bensazepin-7-yl-sulfonyl)urinaemnederivat | |
| CA3201608A1 (en) | Boron containing pyrazole compounds, compositions comprising them, methods and uses thereof | |
| US20060178426A1 (en) | Kappa agonists, especialy for the treatment and/or prophylaxis of irritable bowel syndrome | |
| JPH11502871A (ja) | 六環式カンプトテシン同族体およびその製造方法 | |
| AU2008350293A1 (en) | Antibiotic tetrahydro-beta-carboline derivatives | |
| JPH08231505A (ja) | インドール含有スルホンアミド誘導体 | |
| US3845071A (en) | Imidazo(1,2-a)azacycloalkanes | |
| GB1563887A (en) | Oxadiazolopyrimidine derivatives | |
| ES2243710T3 (es) | Derivados del acido (1,4)-diazepano-1-carboxilico, procedimientos para su preparacion y su uso como antagonistas de taquicininas. | |
| DE60013607T2 (de) | Bemzimidazolverbindungen und medikamente die diese enthalten | |
| Li et al. | Synthesis of Dithiolopyrrolone Derivatives and Their Leukocyte-Increasing Activities. | |
| KR880001105B1 (ko) | 1-벤질-4-[4-(2-피리미디닐아미노)벤질]-2,3-디옥소피페라진 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: F HOFFMANN-LA ROCHE & CO. AG |