FI59092C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-(3-karbamoyl-2,3,4,5-tetrahydro 1h-3-bensazepin-7-yl-sulfonyl)urinaemnederivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-(3-karbamoyl-2,3,4,5-tetrahydro 1h-3-bensazepin-7-yl-sulfonyl)urinaemnederivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI59092C FI59092C FI750379A FI750379A FI59092C FI 59092 C FI59092 C FI 59092C FI 750379 A FI750379 A FI 750379A FI 750379 A FI750379 A FI 750379A FI 59092 C FI59092 C FI 59092C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tetrahydro
- alkyl
- formula
- cycloalkyl
- benzazepin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
R3F71 [B] (11)KUULUTUSJULKAISU 5 on 90 lJ '' UTLÄOCN INCSSKRIFT ° ~ u ^
Patent rieäielat ^ ^ (51) Kv.ik?/k*.ci.3 C 07 D 223/16 SUOMI—FINLAND pi) ΡίΜΜΰΐιΛ^-ΝίΜίΜίωηι 750379 (22) Hakamtopllvt — Antefcnlngtdag 12.02.75 (23) Alkupa*»—Glktghecidaf 12.02.75 (41) Tulkit (ulkbukal — Wlvtt offancMf 23.08. 75 j« rukistari halittua Nihtwk-p^on j. kuuLMk*»» pv*, -
PltMlt och fglatf»tyral—n ' 7 AmMcan utU*d och utl^krMtm puWtcwmd 27.02.8l
(32)(33)(31) Pyyd««r utuoiiwu·—e«|iH priori'* 22.02.7U
Sveitsi-Schweiz(CH) 2539/7*+ (71) F. Hofftaann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Wolfgang Koch, Benken, Sveitsi-Schveiz(CH) (7*0 Oy Kolster Ab (5*+) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien 3-/3-karbamoyyli-2,3,*+,5“tetrahydro~ 1H-3-bentsatsepin-7-yyli-sxalfonyyli7virtsa-ainejohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 3_Z3_karbamoyl- 2,3, U, 5-tetrahydro-lH-3“bensazepin-7_yl-sulfonyl7urinäninederivat
Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan -S02nH-C0-HH-R3 mukaisten sulfonyylivirtsa-aineiden ja niiden fysiologisesti sopivien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 on vety tai C^C^-alkyyli ; on C^ -Cg-alkyyli; tai R^ ja R^ ovat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, 5-7_ .... · .... ... 3 jäseninen rengas, joka voi sisältää happiatomin; ja R' on C^-Cg-alkyyli, Cj.-Cg-sykloalkyyli, mahdollisesti C^-C^-alkyylillä substituoitu 2(tai 3)-syklopenten-(tai -sykloheksen)- 1-yyli , C^C^-alkyyli-C^-Cg-sykloalkyyli tai C^-Cg-sykloalkyyli-C ^-C^-alkyyH.
2 59092
Esimerkkejä alkyyliryhmistä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli ja butyyli; esimerkkejä sykloalkyyliryhmistä ovat syklopentyyli, sykloheksyyli ja sykloheptyyli. R :11a ja R :11a ja typpiatomilla muodostunut 5~7“jäseninen rengas on edullisesti pyrrolidiini-, piperidiini-, heksahydroatsepiini- tai morfoliini-rengas. Alkyyli-sykloalkyyliryhmä on esim. lt-metyyli-sykloheksyyli. Sykloalkyyli-alkyyliryhmä on esim. syklopentyylimetyyli.
Esimerkkejä kaavan I mukaisten yhdisteiden fysiologisesti sopivista suoloista ovat alkali- ja maa-alkalisuolat, esim. natrium- ja kalsiumsuolat.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden edullisena pidetty ryhmä ovat ne, joissa
12 . . 3 R ja R ovat metyyli tai yhdessä typpiatomin kanssa heterosyklinen rengas ja R
on sykloheksyyli tai syklopentyyli.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä saadaan keksinnön mukaisesti siten, että a) annetaan sulfonamidin, jolla on kaava, 1 --S02NH2
r^N-CO-N II II
tai sen alkalisuolan reagoida kaavan III mukaisen isosyanaatin kanssa, kaavan lila mukaisen atsidin kanssa tai karbamiinihappojohdannaisen, jolla on kaava IV, kanssa.
R3NC0 III
R3CON3 Ula
R3NHC0Z IV
12.3. . . . .
jolloin R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja Z on alkoksi, aryylioksi, . . 3 .....
alkyylitio, aryylitio, halogeeni, amino, -NHR , aryyliamino, diaryyliammo, 1-imidatsolyyli, 3,5-dimetyyli-1-pyratsolyyli tai trikloorimetyyli, tai b) annetaan sulfonyyli-isosyanaatin, jolla on kaava, ^ ^ S02NC0
\ N-CO-N^ | V
tai sulfonyylikarbamiinihappojohdannaisen, jolla on kaava, 3 59092
r1 _____S02NHC0Z
r^>N-CO-N I VI
\_Α^ reagoida amiinin kanssa, jolla on kaava,
»H VII
12 3 . . . 2 jolloin R , R , R ja Z merkitsevät samaa kuin edellä ja tähteet R yhdisteessä 2 ...
V voivat olla erilaisia ja molemmat tähteet R , voivat olla yhdessä typpiatomm kanssa, johon ne ovat liittyneet, heterosyklinen rengas.
Reagointi menetelmävaihtoehtojen a) ja b) mukaan voidaan suorittaa liuottimen läsnäollessa tai liuottimen poissaollessa. Liuottimina tulevat kysymykseen inertit liuottimet, esim. ketonit kuten asetoni, eetterit, kuten dioksaani tai tetrahydrofuraani; tai dimetyyliformamidi. Reaktiolämpötila ei ole kriittinen, se voi olla aina reagoivien aineiden reaktiviteetin mukaan 0°C:een ja liuottimen tai reaktioseoksen kiehumispisteen välillä. Voi olla tarkoituksenmukaista, lisätä reaktioseokseen epäorgaanista tai orgaanista emästä, esim. kaliumkarbonaattia, natriumhydroksidia, natriumalkoholaattia, natriumhydridiä, dietyyliamiinia tai pyridiiniä.
Lähtöaineita kaavan I mukaisten yhdisteiden keksinnön mukaiseen valmistukseen voidaan saada, mikäli ne eivät ole tunnettuja, sinänsä tunnetulla tavalla tai DE hakemusjulkaisussa 2 507 531 esitetyllä tavalla.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat erittäin tehokkaita verensokeria alentavia aineita. Niiden verensokeria alentava vaikutus voidaan lämminverisillä näyttää seuraavasti:
Standardi-dieetillä ravittuja narttu-koiria käytetään kulloinkin 3 eläintä käsittävissä ryhmissä antamalla niille jokaista tutkittavaa yhdistettä ja annostusta. Eläinten annetaan ensiksi paastota 16 tuntia, sitten annetaan koe-yhdistettä suun kautta gelatiinikapseleina. Verikokeet otetaan ennen lääkitystä ja kulloinkin 2, it ja 6 tuntia sen jälkeen, annetaan maksoittua ja plasman glu-koosipitoisuus määritellään glukoosi-oksidaasi-menetelmän mukaan (Anal. Biochem. 3, 131 (1962)) Technikon- autoanalysaattorissa. Standardina käytetään neljäpro-senttista nautakarjan albumiiniliuosta, jonka glukoosipitoisuus on tunnettu.
Näin saadut tulokset tulkitaan tilastollisesti ja plasma-glukoosi-pitoisuus lasketaan prosentteina alkuperäisestä arvosta. Taulukko 1. sisältää tulokset kolmesta kaavan I mukaisesta yhdisteestä.
4 59092 ai
P
as o > u d itd P CO Μ ·Η
i) P
as g \OM3vo H vo •h 3 co co f- co on
:cd P
u
4» NO
ft 3
CO
a) e) a ·η p
v* S
3 VO -J- NO H NO
•H p co t—NO t~- GO
CO
O -3· o 3
H
to tf
L
CÖ 4J
6 c S3 'o o\h m t— +3 CO Ό VO co a. cnj
b0 « M P
P Λ c 3 3 ·Η 4>
«HU (O o O O O
® -P>jO.C ««« · «
H 03 O O O H CO H rH
3 § § S * ^ 0 3 3 •H < CO ''«,
O
-p JL
Si -H 4>
Ξ HO
3 fc « Λ •3 ο i L ή
3 g O el H
p 3 o co s
5» p I -3 p S I
3 h a >? * t· g a « 3 ·Η h 00 .rC I ·Η ,Μ ft #> I !> 3ft H H OS P Η ·ι-Ρ f-r ¢0 S P ®> 4)|H al p 0>
O gteC-P’-'^.itiCBB
•J4 +3 CO ·Η I ·<Η S *rC to ·Η
Jd ς,ρβίίΑιΡα HP* I .ssi ;s« asi, 3 2f5 nil «fj
Eh | (O b *> p CO ι to Β co i ·Η aj O I en t .w atä
| O Ή I H rH I O H
mi h ^ S >» M >.
I 3 >» 1 3» >» I T) >» •h >> g 'H a i -h s g
H Ä O H·H f- i—I .G O
>, * ti S3 I b^COtH
S U H S*H O S t rj „ CO P 3 10 H *rt BJP3 ^ ,A4 4) CO p Pi Ai v n P a) P f 1) h O ti p i « ,C I /V Λ tl to p I /v •rl O u\f\ O S P O IA' ' H "'rt H ft Λ r-H »·Η
Ä p p- H .S4 I to Π4 H
>> >»“S S H P S " S
g n m S to —- R cocos
O I " t I I 0) I * I
« HMO rH CM t~- 5 59092
Kaavan I mukaisten yhdisteiden siedettävyys on erittäin hyvä. LD,_0 hiirellä on 2k tuntia-kestävässä kokeessa enemmän kuin 5 g/kg suun kautta annettuna.
Nyt esitetyt kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät päinvastoin kuin US patenttijulkaisusta 3 725 388, DE hakemusjulkaisuista 2 027 1+36 ja 1 933 388 tunne-tuiksi tulleet sulfonyylivirtsa-ainejohdannaiset karbamoyyliryhmän, (R , R )N-C0-, joka on liittynyt bentsatsepiinirenkaan typpiatomiin. Lisäksi kaavan I mukaiset yhdisteet ovat ominaisuuksiltaan huomattavasti parempia kuin ko. tunnetut yhdisteet. Näin ollen esimerkiksi 1-/3-(2-p-kloorifenyylipropionyyli)-2,3,1* ,5-tetrahyd-ro-1H-3-hentsatsepin-7-yyli-sulfonyyli7-3-sykloheksyylivirtsa-aine (DE 2 027 1+36, esim. 1i) annoksella 30 ^unoolia/kg aikaansaa koirassa, jonka on annettu paastota 2h h, ainoastaan erittäin heikon verensokerin alenemisen ja DE hakemusjulkaisun esimerkissä 1 h kuvattu yhdiste on täysin tehoton. Nyt esitetty esimerkin 6 mukainen yhdiste, 1-sykloheksyyli-3~Z<2,3,l+,5_tetrahydro-3-(1-pyrrolidinyylikarbonyyli )-1H-3-bentsatsepin-7-yyli^sulfonyyli7-virtsa-aine, aikaansaa ekvimolaarisella annoksella voimakkaan verensokerin alenemisen (taulukko 2)
Taulukko 2 Verensokeri koirissa, joiden on annettu paastota, prosenttina lähtöarvosta eri ajankohtana koeyhdis-teen (gelatiinikapselissa) oraalisen annostuksen jälkeen.
Yhdiste Lukumäärä Aika annostuksen jälkeen
Eläintä/ryhmä N 2 H 6 2k h
Ro 11-2356 (tunnettu) 3 ^imol/kg 3 99 97 100 101 30 ^unol/kg 3 98 95 90xx 10^
Ro 11-2357 (tunnettu) 3 ^unol/kg 3 95X 9b 95 97 30 ^imol/kg 3 96 89 103 99
Ro 11-5661+/000 (uusi) 3 ^unol/kg 15 803^ 87XXX 87XXX 100 30 yomol/kg 9 58XXX 67XXX 78^100 x p <0,05 xx p < 0,01 xxx p < 0,001 6 59092
Ro 11-2356: 1-^3-(2-p-kloorifenyyli-propionyyli)-2,3,l4,5“tetrahydro-1H-3- bentsatsepin-T-yyli~sulfonyyli_7-3-sykloheksyyli-virtsa-aine Ro 11-2357: 1-/3-(2-p-bromifenyyli-propionyyli)-2,3,U,5-tetrahydro-1H-3- bentsatsepin-7-yyli-sulfonyyli7-3-sykloheksyyli-virtsa-aine Ro 11-566^/000: 1-sykloheksyyli-3-/<2,3,U,5-tetrahydro-3-(1-pyrrolidinyylikar- bonyyli )-1 H-3-bentsatsepin-7-yylOsulfonyyli7-virtsa-aine
Diabeetikkojen annostus voi olla noin 10-100 mg päivässä ja määräytyy lääkärin selvillesaamien potilaan tarpeiden mukaan tai annettavan yhdisteen mukaan.
Menetelmätuotteita voidaan käyttää lääkeaineina, esim. farmaseuttisina valmisteina, jotka sisältävät niitä ja niiden suoloja seoksena enteraaliseen, perku-taaniseen tai parenteraaliseen antoon soveltuvien farmaseuttisten, orgasmisten tai epäorgaanisten inerttien kantaja-aineiden, kuten esim. veden, gelatiinin, arabiku-min, maitosokerin, tärkkelyksen, magnesiumstearaatin, talkin, kasvisöljyn polyalkyleeniglykolin, vaseliinin jne. kanssa. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, esim. tabletteina, lääkerakeina, suppositorioina, kapseleina; tai nestemäisessä muodossa, esim. liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Mahdollisesti ovat ne steriloituja ja tai sisältävät apuaineita, kuten säilöntä-, stabilisointi-, kostutus- tai vaahdotusaineita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi tai puskuriaineita. Ne voivat myös sisältää vielä muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.
Esimerkki 1
Seokseen, jossa on 5,2 g 3-(dimetyylikarbamoyyli)-2,3,U,5-tetrahydro-1H- 3-bentsatsepiini-7-sulfonamidia 180 ml:ssa asetonia lisätään sekoittaen 25°:ssa, 8,8 ml 2n-natronlipeätä, jolloin kiinteä aine ensiksi liukenee, mutta sitten muodostuu heti uusi kiteinen sakka. Sitten lisätään ulkoisesti jäähdyttäen jäätä ja edelleen sekoittaen 2,26 ml sykloheksyyli-isosyanaattia, minkä jälkeen kiinteä aine menee täydellisesti liuokseksi, mutta sitten muodostuu pian uudelleen kiteinen sakka. Seosta sekoitetaan lopuksi 16 tunnin ajan 25°:ssa, sitten laimennetaan 350 ml:11a vettä, saatetaan happameksi 3n-suolahapolla pH-arvoon 2 ja lopuksi uutetaan kaksi kertaa kulloinkin 500 ml:11a kloroformia. Kloroformiuut-teet kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa 60°:ssa. Jäännös liuotetaan 25 ml:aan asetonia ja hiertämällä saatetaan kiteytymään. Saadaan 1-sykloheksyyli-3“Z?3-(dimetyylikarbamoyyli)-2,3,^,5-tetrahydro-1H-3-bentsat se-piini-7-yylOsulfonyyli7-virtsa-aine, jonka sp. on 113° (hajoten).
Lähtöyhdistettä voidaan valmistaa seuraavasti:
Liuokseen, jossa on 21,5 g 2,3,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini-7- 7 59092 sulfonamidi-hydrokloridia ja 21+,5 ml tr ie tyyli ami in ia 1+00 ml:ssa metanolia tiputetaan jäähdyttäen noin 25°:ssa 3 min. sisällä 8,05 ml dimetyylikarbamoyyliklo-ridia ja sekoitetaan lopuksi 15 tunnin ajan edelleen, jolloin muodostuu kiteinen sakka. Haihduttamalla liuos vakuumissa ja uuttamalla ja pesemällä kiteinen naihdut us jäännös vedellä saadaan 3-(diraetyylikarbamoyyli)-2, 3,1+,5-tetrahydro-lii- 3-bentsatsepiini-'i'-sulfonamidi, jonka 3p. on 192-193°.
Esimerkki 2
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan 3"(dietyylikarbamoyyli)-2,3,1+,5-tetrahydro-lH-3*bentsatsepiini-7_sulfonamidista ja sykloheksyyli-isosyanaatista 1-sykloneksyyli -3~/£ 3- (dietyylikarbamoyyli )-2,3,1+,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepii-ni-7-yyli^ sulfonyyl^7-virtsa-aine, jonka sp. on 166-169°. Lähtöainetta voidaan valmistaa antamalla 2,3»l+»5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini~7"8ulfon8raidihydro-kloridin reagoida dietyylikarbamoyylikloridin kanssa vastaavasti kuten esimerkissä 1.
Esimerkki 3
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan 3-(dipropyylikarbamoyyli)-2,3»l+>5-tetrahydro-lH~3-bentsatsepiini-7~sulfonamidista ja sykloheksyyli-isoeyanaatista l-sykloheksyyli-3-^ς^ 3-(dipropyylikarbamoyyli )-2,3,1» ,5"tetrahydro-llI- 3-bentsatse-piini-7_yyli ^ sulfonyyl^virtsa-aine, jonka sp. on 179-180°. Lähtöyhdistettä voidaan valmistaa antamalla 2,3,1+ ,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini-7-sulfoniamidi-hydrokloridin reagoida dipropyylikarbamoyylikloridin kanssa vastaavasti kuten esimerkissä 1.
Esimerkki 1+
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan 3-(dibutyylikarbamoyyli)-2,3»l+,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini-7-sulfonamidista ja sykloheksyyli-isoeyanaatista 1-sykloheksyyli-3-£ζ3-( dibutyylikarbampyyli )-2,3,1+,5-tetrahydro-ΙΗ-3-bentsatse-piini-7-yyli > sulfonyylO-virtsa-aine, jonka sp. on 118-120°. Lähtöyhdistettä voidaan valmistaa antamalla 2,3»1+ ,5-tetrahydro-lH-3~bentsatsepiini-7-sulfonamidi-hydrokloridin reagoida dibutyylikarbamoyylikloridin kanssa vastaavasti kuten esimerkissä 1.
Esimerkki 5
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan antamalla 3-(dimetyylikarbamo-yyli )~2,3,1+ »5~tetrahydro-lH-3”bentsatsepiini-7”sulfonamidin reagoida butyyli-ieoayanaatin kanssa l-butyyli-3-^O- (dimetyylikarbamoyyli)-2,3,1+ ,5-tetrahydro- β 59092 lii-3"bentsatsepin-7-yyli'^sulfonyyli}virtsa-aine, jonka sp. on 93° (hajoten).
Esimerkki 6
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan antamalle 2,3,1* ,5-tetrahydro-3”(l-pyrrolidinyylikarbonyyli)-lH-3-bentsatSepiini-7-sulfonaraidin reagoida syklo-heksyyli-isosyanaatin kanssa 1-sykloheksyyli-3-^.2,3,1* ,5"tetrahydro- 3~ (1-pyrroli-dinyylikarbonyyli )-lH- 3-bentsatsepin-7_yyli^sulfonyylj7virtsa-aine , jonka sp. on 139"ll*l°. Lähtöyhdistettä voidaan valmistaa antamalla 2,3,l*,5"tetrahydro-lH- 3-bentsatsepiini-7-sulfonamidi-hydrokloridin reagoida 1-pyrrolidiinikarbonyyli-kloridin, kanssa vastaavasti kuten esimerkissä 1.
Esimerkki 7
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan antamalla 2,3,l*,5~tetrahydro-3" (l-piperidinyylikarbonyyli)-lll- 3* bent satsepiini-7_sulf on amidin reagoida syklo-heksyyli-isosyanaatin kanssa 1-sykloheksyyli-3_/<£.2,3,1*,5~tetrahydro-3-(l- pi-peridinyylikarbonyyli)- 1H- 3-bent8atsepin-7-yyli^ sulfonyyl^-virtsa- aine, jonka sp. on 166-167°. Lähtöainetta voidaan saada antamalla 2,3,l*,5-tetrahydro-1H-3-bent3atsepiini-7“Sulfonamidi-hydrokloridin reagoida 1-piperidiinikarbonyyli-kloridin kanssa.
Esimerkki 8
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan antamalla 3"(etyylikarbamoyyli)-2 t3,^»5-tetrahydro-lli-3~bentsatsepiini-7*3ulfonamidin reagoida sykloheksyyli-isosyanaatin kanssa 1-sykloheksyyli-3“ r<- 3“(etyylikarbamoyyli)-2 ,3,1+,5-tetra-hydro-lH-3“bentsatsepin-7_yyli^3ulfonyyli?-virtsa-aine, jonka sp. on 158-160°.
Lähtöyhdistettä voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuotetaan 3,h g 2,3,1* ,5"tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini-7-sulfonamidia 50 ral:aan diraetyyliformamidia lämmittäen 60°:een ja jäähdytetään liuos sitten nopeasti jäähauteessa. Niin pian kun 20°:een lämpötila on saavutettu tiputetaan sekoittaen 1,18 ml etyyli-isosyanaattia ja sekoitetaan lopuksi puolen tunnin ajan 25°:ssa. Liuos haihdutetaan sitten vakuumissa 80°:een hauteessa ja kiteinen jäännös digeroidaan eetterillä. Hiin saadaan 3- (etyylikarbamoyyli)-2 ,3,1* ,5~tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiini-7“Sulfonamidi.
Esimerkki 9
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan antamalla 3~(propyylikarbamoyyli)-2,3,1* ,5-tetrahydro-lii- 3-bentsatsepiini-7~sulfonamidin reagoida sykloheksyyli-isosyanaatir, kanssa 1-sykloheksyyli -3“^^3“(propyylikarbamoyyli)-2,3,1*,5“tetra- ? 59092 hydro-lH-3-bentsatsepin-T-yyli^· sulfonyylp virtsa-aine. Lähtöyhdistettä voidaan valmistaa vastaavasti kuten esimerkissä 8 antamalla 2,3,^,5-tetrahjrdro-liI- 3" bentsatsepiini-7*3ulfonamidin reagoida propyyli-isosyanaatin kanssa.
Esimerkki 10
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan antamalla 3~(butyylikarbamoyyli)-2»3»h, 5“ te trahydro- 1H- 3" ben ts at sepiini-sulf on ami din reagoi da sykloheksyyli - iso-syenaatin kanssa 1-3ykloneksyyli-3~ 3~ (butyylikarbamoyyli )-2 ,3 ,5“tetrahydro- lii-3-bentsatsepin-Y-yyli^sulfonyyli7virtsa-aine. Lähtöainetta voidaan saada vastaavasti kuten esimerkissä 8 antamalla 2,3,1* ,5"tetrahydro-lii-3-bentsatsepiini- 7-suifonamidin reagoida butyyli-isosyanaatin kanssa.
Esimerkki 11
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan antamalla 3-(isopropyylikarbamo-yyli )-2,3,^ ,5" tetrahydro-111- 3" ben ts at s epi i n i- 7~s ui f on ami din reagoida sykloheksyyli-isosyanaatin kanssa 1-sykloheksyyli-3-^^*3" (isopropyylikarbamoyyli)-2,3,l»>5-tetrahydro-lii-ln- 3-bentsatsepin-7~yyl^ -sulfonyyli7virtsa-eine. Lähtöyhdistettä voiuaan valmistaa vastaavasti kuten esimerkissä 8 antamalla 2,3»k ,5-tetrahydro-lii- 3-bentsat3epirr 7“ s ui f on amidin reagoida isopropyyli-isosyanaatin kansea.
Esimerkki 12 kuumennetaan liuosta, jossa on 8,0 g £<^3-(dimetyylikarbamoyyli)-2,3,,>»5-tetrahydro-liI-3-bentsatsepin-γ-yyli sulfonyyli7karbamiinihappoetyyliesteriä ja 2,4 ml syklopentyyliamiinia 1*3 ml:ssa dioksaania 1 tunnin ajan paluujäähdyttäen ja liuos haindutetaan lopuksi vakuumissa. Kromatografioimaila haihdutus jäännös 1*00 grlla kieselgeeliä käyttäen seosta, jossa on 5 tilavuusos&a met anoi ia ja 95 tilavuus osaa kloroformia saadaan l-syklopentyyli-3~^\"3~(dimetyylikarbamoyy-li )-2,3,1* ,5-tetraIiydro-UI-3"bentsatsepin- 7-yyli'^_sulfonyyli7virt3a- aine, jonka sp. on 179-180°.
Lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavasti: - kuumennetaan seosta, joesa on 7*5 g 3”(dimetyylikarbamoyyli)-2,3,1* ,5“tetra- hydro-ln-3-bentsateepiini-7-sulfonamiaia, 13,9 g kaliumkarbonaattia, 9*6 ml kloo-rimuurahaishappoetyyliesterid ja 150 ml asetonia 16 tunnin ajan sekoittaen ja paluujäähdyttäen, sitten jäähdytetään 25°reen ja kaadetaan seokseen, jossa on 500 ml vettä ja 1000 ml kloroformia. Vesipitoisen faasin pH-arvo saatetaan sitten sekoittaen 6n-rikkihapolla 2,0:ksi. Kloroformifaasi erotetaan lopuksi, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Haihdutusjäännös kiteytetään lisäämällä eetteriä. Hiin saadaan 3“(dimetyylikarbamoyyli)-2,3,1*,5"tetrahydro-lH- 10 59092 3-bentsatsepin-7-yyli>sulfonyyli7karbamiinihappo-etyyliesteri, jonka sp. on lUo-1U1°.
Esimerkki 13
Vastaavasti kuten esimerkissä 12 saadaan antamalla /<r3-(dimetyylikarbamo-yyli)-2,3 ,5-tetrahydro-1H-3~bentsatsepiini-7-yyli>sulfonyylijkarbamiinihappo- etyyliesterin reagoida syklopentyylimetyyliamiinin kanssa 1-syklopentyylimetyyli-3l\3~{dimetyylikarbamoyyli)-2,3,^,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepin-7-yyli>sulfo-nyyli7-virtsa-aine, jonka sp. on 165-1660.
Esimerkki 1U
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan antamalla 3-/Ibeksahydro-1H-atsepin-1-yyli)-karbonyyli7-2,3,ii,5~tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini-7-sulfonamidin reagoida sykloheksyyli-isosyanaatin kanssa 1-sykloheksyyli-3-Z? 3-<Xheksahydro-1H-atcepin-1-yyli)karbonyyli>-2,3,5~tetrahydro-1H-3-bentsatsepin-7-yyli7sulfonyyli/virtsa-aine, jonka sp. on 155~156°. Lähtöainetta voidaan saada antamalla 2,3,^,5~tetra-hydro-1H-3-bentsatsepiini-7~sulfonamidin reagoida heksahydro-1H-atsepin-1-karbo-nyylikloridin kanssa.
Esimerkki 15
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan antamalla 2,3,^,5-tetrahydro-3~ (morfolinokarbonyyli)-1H-3-bentsatsepiini-7_sulfonamidin reagoida sykloheksyyli-isosyanaatin kanssa 1-sykloheksyyli~3~lX2>3,U,5-tetrahydro-3-(morfolinokarbo-nyyli )-1H-3-bentsatsepin-7_yyli^sulfonyyli7virtsa-aine, jonka sp. on 190-191°· Lähtöainetta voidaan saada antamalla 2,3,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini-7-sulfonamidin reagoida U-morfoliinikarbonyylikloridin kanssa.
Esimerkki 16
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan antamalla 3-^3,6-dihydro-l(2H)-pyridiinikarbonyyli/-2,3, ,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini-7~sulfonamidin reagoida sykloheksyyli-isosyanaatin kanssa 1-sykloheksyyli-3-/73-<T3>6-dihydro-1(2H)-pyridiinikarbonyyli)-2,3,1+,5-tetrahydro-1H-3~bentsatsepin-7-yyli7sulfo-nyyli7virtsa-aine, jonka sp. on 173-17^°· Lähtöainetta voidaan valmistaa siten, että annetaan ensiksi 1,2,3,β-tetrahydro-pyridiinin reagoida fosgeenin kanssa ja lopuksi annetaan näin saadun 3,6-dihydro-1(2H)-pyridiinikarbonyylikloridin reagoida 2,3,U,5-tetrahydro-1H-3_bentsatsepiini-7-sulfonamidi-hydrokloridin kanssa.
Esimerkki 17
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan antamalla 3-(metyylikarbamoyyli)-2 »3,5-tetrahydro-1H-3~bentsatsepiini-7-sulfonamidin reagoida sykloheksyyli- 11 59092 isosyanaatin kanssa 1-sykloheksyyli-3-^r3-metyylikarbamoyyli)-2,3,^ ,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepin-T-yyli>-sulfonyyli7virtsa-aine, sp. 201-202° (hajoaa). Lähtöyh-distettä voidaan valmistaa vastaavasti kuten esimerkissä 8. antamalla 2,3,^,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini-7_sulfonamidin reagoida metyyli-isosyanaatin kanssa.
Esimerkki 18
Vastaavasti kuten esimerkissä 12 saadaan antamalla /^3-(dimetyylikarba-moyyii)-2,3,5~tetrahydro-1H-3~bentsatsepin-7-yyli>-sulfonyyli7“karbamiinihappo-etyyliesterin reagoida sykloheptyyliamiinin kanssa 1-sykloheptyyli-3-^cT3-(di-metyylikarbaraoyyli )-2,3,l+,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepin-7~yyli>sulfonyyliJ7’-virtsa-aine, sp. 152-153° (hajoaa).
Esimerkki 19
Vastaavasti kuten esimerkissä 12 saadaan antamalla 7?3-(dimetyylikarbamo-yyli)-2,3,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepin-7-yyli>-sulfonyyli7karbamiinihappo-etyyliesterin reagoida trans-^-metyylisykloheksyyliamiinin kanssa 1-/^3-(dime-tyylikarbamoyyli)-2,3,1* ,5-'te'fcrahy<iro-1H-3-bentsatsepin-7-yyli^sulfonyyli7-3-(trans-l+-metyylisykloheksyyli )-virtsa-aine.
Alkuai n e an alyy s i
Laskettu (c^H^N^S) C:S 7,77; H 7,39; N 12,83
Todettu C:S 7,61; H 7,17; N 12,72
Esimerkki 20
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan 2,3,1+,5-tetrahydro-3-(1-pyrro-lidinyylikarboyyli)-1H-3-bentsatsepiini-7-sulfonamidista ja 3-sykloheksen-1-yyli-isosyanaatista 1-(3-sykloheksen-1-yyli)-3~Z<i2,3,1+,5-tetrahydro-3-(1-pyrro-lidinyylikarbonyyli)-1H-3-bentsatsepin-7-yyli^sulfonyyli7virtsa-aine, jonka sp. on 211-212°.
Esimerkki 21
Antamalla 4,55 g<^2,3,4,5-tetrahydro-3-( 1-pyrrolidinyylikarbonyyli )—1 H— 3-bentsatsepin-7-yyli7sulfonyyli karbamiinihapon etyyliesteriä reagoida 1,64 g kanssa sykloheksyyliamiinia esimerkissä 12 kuvatulla tavalla saadaan 3,23 g (62,6 %) 1-sykloheksyyli-3-<Z5,3,1i,5-tetrahydro-3-(v-pyrrolidinyylikaj'bonyyli)-1H- 3-bentsatsepin-7~yyli7sulfonyyli>virtsa-ainetta, sp. 139-141°. Lähtöainetta voidaan valmistaa saattamalla 2,3,4,5-tetrahydro-3-(1-pyrrolidinyylikarbonyyli )-1H- 3-bentsatsepiini-7-sulfoniamidin reagoimaan kloorimuurahaishapon etyyliesterin kanssa esimerkissä 12 kuvatulla tavalla.
12 59092
Esimerkki 22
Antamalla U,55 g ^Z2,3,^,5_tetrahydro-3-(1-pyrrolidinyylikarbonyyli)-1H- 3-bentsatsepin-7_yyli/sulfonyyli>karbamiinihapon etyyliesteriä reagoida 1,6 g kanssa 3-sykloheksen-1-yyliamiiniaesimerkissä 12 kuvatulla tavalla saadaan 2,9** g (57,2 %) 1-(3-sykloheksen-1-yyli )-3-<C(2,3,k,5-tetrahydro-3-(1-pyrrolidinyylikar-bonyyli)-1H-3-bentsatsepin-7-yyli7sulfonyyli>virtsa-ainetta, sp. 211-212°C.
1 « \
Claims (5)
13 59092
1. Menetelmä terapeuttisesti käytettävien kaavan / V^I- SO NH-CO-NH-R3 j>-CO-N 2 N_1 mukaisten 3_/3_^Λβιηο3^1ΐ-2,3,^ , 5~tetrahyd.ro- 1H-3-bentsatsepin-7-yyli-sul fonyyli7- virtsa-ainejohdannaisten ja niiden fysiologisesti sopivien suolojen valmistamiseksi, 1 2 . jossa kaavassa R on vety tai C -C^-alkyyli; R on C-C^-alkyyli; tai 1.2 16 16 . R ja R ovat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, 5~7-jäseninen 3 " rengas, joka voi sisältää happiatomin; ja R on C^-Cg-alkyyli, C^-Cg-sykloalkyyli, mahdollisesti C^-Cg-alkyylillä subötituoitu 2(tai 3)~syklopenten-(tai -sykloheksen)-1-yyli, C ^C^-alkyyli-C^-Cg-sykloalkyyli tai Cg-Cg-sykloalkyyli-C^C^-alkyyli , tunnettu siitä, että a) annetaan sulfonamidin, jonka kaava on Rl / S02NH2 >N-C0-N II r2/ \_a^ tai sen alkalisuolan reagoida kaavan III mukaisen isosyanaatin kanssa, kaavan lila mukaisen atsidin tai kaavan IV mukaisen karbamiinihappojohdannaisen kanssa, R3NC0 ITI R3CON3 Tila R3NHC0Z IV 12.3. . . . . . jolloin R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja Z on alkoksi, aryylioksi, . . . 3 ..... alkyylitio, aryylitio, halogeeni, amino, -NHR , aryyliammo, diaryyliamino, 1-imidatsolyyli, 3,5_dimetyyli-1-pyratsolyyli tai trikloorimetyyli, tai iu 5 90 92 b) annetaan sulfonyyli-isosyanaatin, jolla on kaava, / Y^S-- SO NCO ^^N-CO-N V tai sulfonyylikarbamiinihappojohdannaisen, jolla on kaava -SO^NHCOZ ^^,N-C0-I^_^ ^ VI reagoida amiinin kanssa, jolla on kaava, r1nh? VII 12 3. . . 2 jolloin R , R , R ja Z merkitsevät samaa kuin edellä ja ryhmät R yhdisteessä 2 .... V voivat olla erilaisia ja molemmat ryhmät R voivat olla yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, 5~7"jäseninen rengas, joka voi sisältää happiatomin.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että . . 1.2 . .. . . valmistetaan yhdisteet, joissa R ja R ovat metyyli tai yhdessä typpiatomin 3 kanssa 5"7~jäseninen rengas, joka voi sisältää happiatomin, ja R on sykloheksyyli tai syklopentyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 1.2 valmistetaan yhdisteet, joissa R ja R ovat yhdessä typpiatomin kanssa pyrrol.] - dmoryhmä ja R on sykloheksyyli. '5 59092
1. Pörfarande för framställning av terapeutiskt användbara R-^-karhamoyl - 2,3,h ,5-tetrahydro-1H-3-bensazepin-7-yl_sul-fonyi7urinnjTinederivat, rned forme 1 n — ro2nh-co-nh-r3 ^^N-CO-N^_^ T och deras fysiologiskt lämpliga salter, i vilken formel R^ är viite eller 2 12... C.j-Cg-alkyl; R är C^-Cg-alkyli eller R och R ar tillsammans med kvaveatomen, vid vilken de är bundna, en ring med 5 “7 medlemmar, vilken kan innehälla en - 3 syreatom; och R är C^-Cg-alkyl, C^-Cg-cykloalkyl, eventuellt med C^-C^-alkyl suhstituerad 2(eller 3)-cyklopenten-(eller -cyklohexen)-1-yl, C 1-Cj+-alkyl-C<.-Cg-cykloalkyl eller C^-Cg-cykloalkyl-C^-C^-alkyl, kännetecknat därav, att man a) omsätter en sulfonamid med formeln R\ / -SOpNHp ^N-CO-N r2/ IT eller ett alkalisalt därav, med ett isocyanat med formeln III, en azid med formeln lila eller ett karbaminsyraderivat med formeln IV R3NC0 ITT R3CON3 IITa R3NHC0Z TV 12 3 varvid R , R och R har ovannämnda betydelse och Z är alkoxi, aryloxx, alkyl- 3 tio, aryltio, halogen, amino, -NHR , arylamino, diarylammo, 1-imidazolyl, 3,5~dimetyl-1-pyrazolyl eller triklormetyl, eller
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH253974A CH593263A5 (fi) | 1974-02-22 | 1974-02-22 | |
| CH253974 | 1974-02-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI750379A FI750379A (fi) | 1975-08-23 |
| FI59092B FI59092B (fi) | 1981-02-27 |
| FI59092C true FI59092C (fi) | 1981-06-10 |
Family
ID=4236065
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI750379A FI59092C (fi) | 1974-02-22 | 1975-02-12 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-(3-karbamoyl-2,3,4,5-tetrahydro 1h-3-bensazepin-7-yl-sulfonyl)urinaemnederivat |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4024128A (fi) |
| JP (1) | JPS50117789A (fi) |
| AR (2) | AR215838A1 (fi) |
| AT (1) | AT343126B (fi) |
| BE (1) | BE825790A (fi) |
| CA (1) | CA1055935A (fi) |
| CH (1) | CH593263A5 (fi) |
| DD (1) | DD118633A5 (fi) |
| DE (1) | DE2507531A1 (fi) |
| DK (1) | DK141402B (fi) |
| ES (1) | ES434930A1 (fi) |
| FI (1) | FI59092C (fi) |
| FR (1) | FR2261774B1 (fi) |
| GB (1) | GB1472502A (fi) |
| HU (1) | HU170156B (fi) |
| IE (1) | IE40805B1 (fi) |
| IL (1) | IL46455A (fi) |
| LU (1) | LU71887A1 (fi) |
| NL (1) | NL7501029A (fi) |
| NO (1) | NO144038C (fi) |
| PH (1) | PH12224A (fi) |
| SE (1) | SE417604B (fi) |
| ZA (1) | ZA75300B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL106114B1 (pl) * | 1976-12-31 | 1979-11-30 | Akad Medyczna | Sposob wytwarzania nowych n-(4-/2-/pirazolo-1-karbonamido/-etylo/-benzenosulfonylo)-mocznikow |
| US4659706A (en) * | 1985-12-20 | 1987-04-21 | Smithkline Beckman Corporation | Sulfinyl and sulfonyl substituted 3-benzazepines |
| WO1988007858A1 (en) * | 1987-04-09 | 1988-10-20 | Smithkline Beckman Corporation | Sulfinyl and sulfonyl substituted 3-benzazepines |
| EP1283199A4 (en) | 2000-05-16 | 2003-12-17 | Takeda Chemical Industries Ltd | MELANIN CONCENTRATION HORMONE ANTAGONIST |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1443911C3 (de) * | 1964-12-08 | 1974-12-05 | Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt | Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE1921737A1 (de) * | 1969-04-29 | 1970-11-12 | Bayer Ag | Heterocyclische Acylreste enthaltende Sulfonylharnstoffe und Sulfonylsemicarbazide mit antidiabetischer Wirkung |
| DE2027436A1 (en) * | 1970-06-04 | 1971-12-16 | Dr Karl Thomae GmbH, 7950 Biberach | Sulphenylurea cpds, hypoglycaemics |
| DE1933388A1 (de) * | 1969-07-01 | 1971-01-21 | Thomae Gmbh Dr K | Neue Sulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US3725388A (en) * | 1970-06-25 | 1973-04-03 | Boehringer Sohn Ingelheim | N-acyl-7-(n{41 -cycloalkyl-ureido-n{40 -sulfonyl)-isoquinolines and -benzazepines and alkali metal salts thereof |
-
1974
- 1974-02-22 CH CH253974A patent/CH593263A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1975
- 1975-01-15 ZA ZA00750300A patent/ZA75300B/xx unknown
- 1975-01-17 IL IL46455A patent/IL46455A/xx unknown
- 1975-01-29 NL NL7501029A patent/NL7501029A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-02-12 FI FI750379A patent/FI59092C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-02-12 PH PH16804A patent/PH12224A/en unknown
- 1975-02-13 US US05/549,572 patent/US4024128A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-02-17 IE IE316/75A patent/IE40805B1/xx unknown
- 1975-02-19 AR AR257691A patent/AR215838A1/es active
- 1975-02-19 SE SE7501885A patent/SE417604B/xx unknown
- 1975-02-20 DD DD184318A patent/DD118633A5/xx unknown
- 1975-02-20 FR FR7505270A patent/FR2261774B1/fr not_active Expired
- 1975-02-20 JP JP50020434A patent/JPS50117789A/ja active Pending
- 1975-02-20 CA CA220,472A patent/CA1055935A/en not_active Expired
- 1975-02-20 LU LU71887A patent/LU71887A1/xx unknown
- 1975-02-21 GB GB733775A patent/GB1472502A/en not_active Expired
- 1975-02-21 AT AT134475A patent/AT343126B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-02-21 DE DE19752507531 patent/DE2507531A1/de not_active Ceased
- 1975-02-21 HU HUHO1773A patent/HU170156B/hu unknown
- 1975-02-21 DK DK66875AA patent/DK141402B/da not_active IP Right Cessation
- 1975-02-21 BE BE153566A patent/BE825790A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-02-21 NO NO750593A patent/NO144038C/no unknown
- 1975-02-21 ES ES434930A patent/ES434930A1/es not_active Expired
- 1975-09-03 AR AR260241A patent/AR218212A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH12224A (en) | 1978-11-29 |
| NL7501029A (nl) | 1975-08-26 |
| CH593263A5 (fi) | 1977-11-30 |
| AU7759575A (en) | 1976-07-29 |
| IE40805B1 (en) | 1979-08-15 |
| HU170156B (fi) | 1977-04-28 |
| DK66875A (fi) | 1975-11-03 |
| FI59092B (fi) | 1981-02-27 |
| NO144038C (no) | 1981-06-17 |
| BE825790A (fr) | 1975-08-21 |
| SE417604B (sv) | 1981-03-30 |
| AR218212A1 (es) | 1980-05-30 |
| DE2507531A1 (de) | 1975-08-28 |
| JPS50117789A (fi) | 1975-09-16 |
| DK141402C (fi) | 1980-09-08 |
| IL46455A (en) | 1978-12-17 |
| ES434930A1 (es) | 1976-12-16 |
| LU71887A1 (fi) | 1977-01-05 |
| NO750593L (fi) | 1975-08-25 |
| SE7501885L (sv) | 1975-08-25 |
| DD118633A5 (fi) | 1976-03-12 |
| FI750379A (fi) | 1975-08-23 |
| FR2261774B1 (fi) | 1978-07-21 |
| GB1472502A (en) | 1977-05-04 |
| NO144038B (no) | 1981-03-02 |
| IE40805L (en) | 1975-08-22 |
| AR215838A1 (es) | 1979-11-15 |
| CA1055935A (en) | 1979-06-05 |
| US4024128A (en) | 1977-05-17 |
| IL46455A0 (en) | 1975-04-25 |
| ATA134475A (de) | 1977-09-15 |
| ZA75300B (en) | 1976-01-28 |
| FR2261774A1 (fi) | 1975-09-19 |
| AT343126B (de) | 1978-05-10 |
| DK141402B (da) | 1980-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2974853C (en) | 4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one derivatives | |
| CA2727455C (en) | Heteroaryl compounds and uses thereof | |
| US9708312B2 (en) | Dihydropyrimidinoisoquinolinones and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders (GPR84 antagonists) | |
| US8513275B2 (en) | Forms of rifaximin and uses thereof | |
| CA3128062A1 (en) | Benzopyridone heterocyclic compound and use thereof | |
| KR101171433B1 (ko) | 이미다졸리딘온 유도체 | |
| EP1760073A1 (en) | Sulfonamide compound | |
| KR20080089494A (ko) | 화합물 | |
| EP3717462B1 (en) | Co-crystal of benzoic acid and sulfonamide compound for the treatment of tumors | |
| US20220194942A1 (en) | 3,6-METHANO-1H-PYRROLO[3,2-b]PYRIDINE AND 3,6-METHANO-1H-PYRROLO[3,2-c]PYRIDINE COMPOUNDS AND MEDICAMENTS USING SAME | |
| KR20130046436A (ko) | 안드로겐 수용체 길항제, 항암제로서 사이클릭 n,n''-다이아릴티오우레아 및 n,n''-다이아릴우레아, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
| US4746655A (en) | Fused aromatic-spiropiperidine oxazepinones(and thiones) | |
| CN105308042A (zh) | 作为RORc 调节剂的芳基磺内酰胺衍生物 | |
| ES2788660T3 (es) | Derivados de 2,3-dihidro-1h-inden-1-ona como antagonistas de receptores huérfanos relacionados con el ácido retinoico gamma (ROR gamma) para el tratamiento de la esclerosis múltiple | |
| FI59092C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-(3-karbamoyl-2,3,4,5-tetrahydro 1h-3-bensazepin-7-yl-sulfonyl)urinaemnederivat | |
| US20060178426A1 (en) | Kappa agonists, especialy for the treatment and/or prophylaxis of irritable bowel syndrome | |
| JPH11502871A (ja) | 六環式カンプトテシン同族体およびその製造方法 | |
| US4150132A (en) | Oxadiazolopyrimidine derivatives | |
| US3845071A (en) | Imidazo(1,2-a)azacycloalkanes | |
| CA3201608A1 (en) | Boron containing pyrazole compounds, compositions comprising them, methods and uses thereof | |
| JPH08231505A (ja) | インドール含有スルホンアミド誘導体 | |
| ES2243710T3 (es) | Derivados del acido (1,4)-diazepano-1-carboxilico, procedimientos para su preparacion y su uso como antagonistas de taquicininas. | |
| DE60013607T2 (de) | Bemzimidazolverbindungen und medikamente die diese enthalten | |
| Li et al. | Synthesis of Dithiolopyrrolone Derivatives and Their Leukocyte-Increasing Activities. | |
| EP4452985A1 (en) | Cyclopentathiophene carboxamide derivatives as platelet activating factor receptor antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: F HOFFMANN-LA ROCHE & CO. AG |