DE1933388A1

DE1933388A1 - Neue Sulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number: DE1933388A1
Application number: DE19691933388
Authority: DE
Inventors: Kutter Dipl-Chem Dr Eberhard; Griss Dipl-Chem Dr Gerhart; Kleemann Dipl-Chem Dr Manfred; Grell Dipl-Chem Dr Wolfgang
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1969-07-01
Filing date: 1969-07-01
Publication date: 1971-01-21
Also published as: DE2060720A1

Description

Neue Sulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung Gegenatand der Erfindung sind neue 1-(2-Acyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl)-harnstoffe der allgemeinen Formel 1 und ihre physiologisch verträglichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen Formel I bedeuten R1 einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch eine Methoxy-, Methyl- oder Trifluormethylgruppe, ein Chloratom oder durch eine Methoxygruppe in 2-Stellung und ein Chloratom in 5-Stellung substituierten Phenylrest, einen α-Naphtylrest, einen 1,2,3,4-Tetrahydronaphtyl-(1)- oder einen Iodanyl-(1)-Rest oder einen Benzoylrest, R2 den n-Butylrest, einen gegebenenfalls durch einen il)cylrest mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen substituierten Cycloalkylrest mit 5 - 8 Ring-Kohlenstoffatomen oder einen Adamantyl-(1)-Reet und eine eine Eohlenstoff-Rohlentod£-Bindung oder einen gegebenenfalls durch einen Phenylrest substituierten bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen.
Die neuen Verbindungen weisen eine gute blutzuckersenkende Wirkung in niederen Dosen auf und besitsen eine sehr geringe Toxizität.
Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt durch Umsetzung einer 2-Acyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-sulfonyl-Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III Y#R2 III wobei R1,A und R2 die oben angeführten Bedeutungen aufweisen und entweder² eine freie Aminogruppe und Y eine Isocyanatgruppe oder X den Rest eines Carbamine Mureesters der Formel -NH-COOAlk, wobei Alk einen niederen Alkylrest dargestellt, und ! T eine freie Aminogruppe bedeutet.
Dic Umsetzung eine Sulfomanide der Formel II mit einen Ieocyanat der Formel III crfolet in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel vorzugsweise in Gegenwert einer anorganischen oder tertiären organischen Base und vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, insbesondere bei Temperaturen zwischen 50 und 1500C. Die Reaktion kann prinzipiell auch bei Raumtemperatur durchgeführt werden, die Reaktionsdauer ist jedoch dann beträchtlich langer. Als organische Basen kommen Alkalihydroxide in Frage, als tertiäre organische Basen beispielsweise Pyridin; zweckmäßig wird zunächst ein Alkalisalz des Sulfonamids der Formel ir durch Umsetzung mit einer alkoholischen Alkalihydroxidlösung und nachträglichem Eindampfen zur Trockene gebildet und dieses mit dem Teocyanat der Formel III umgesetzt.
Die Umsetzung eines Sulfonylcarbaminesäureesters der Formel II, in der also X den Rest NH-COO-Alk bedeutet, mit einem Amin der Formel III erfolgt ebenfalls in einem inerten organischen Lösungs- oder Verdünnungsmittel, bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 1200C.
Als inerte Löeungs- bzw. Verdünnungsmittel kommen bei beiden Verfahrensvarianten insbesondere Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Nitrobenzol in Frage, da diese die besten Lösungseigenschaften für die verwendeten Ausgangsstoffe aufweisen.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel 1 können gewünschtenfalle mit Alkali- oder Erdalkalihydroxiden in ihre physiologisch verträglichen Alkali- oder Erdalkalisalze überführt werden, bevorzugt werden Natriumsalze.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Sulfonamide bzw. Sulfonylcarbaminsäureester der Formel II siad ebenfalls neu, sie können als Zwischenprodukte sur Beretellung von Sulfonylharnstoffen und von anderen am Amidstickstoff substituierten Derivaten ver-.; wendet werden. Die Sulfonamide der Formel Tf lassen sich durch Umsetzung von 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-sulfonamid mit einem Acylhalogenid der Formel IV in der R1 und A die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweisen und Hai ein Halogenatom bedeutet, zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Pyridin oder mit einer Carbonsäure der Pormel V in der R1 und A die oben erwähnten Bedeutungen aufweisen, unter Zusatz eines Aktivators wie Thionylchlorid erhalten. Sie kennen Jedoch auch durch Umsetzung eines Sulfochlorids der FormelVX in und zu der R1 und A die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweisen, mit Ammoniak erhalten werden.
Die Sulfonylcarbaminsäureester der Formel II, in der 1 den Rest -NH-COO-Alk bedeutet, werden durch Umsetzung der vorstehend erwähnten neuen Sulfonamide der Formel II mit einem Chlorameisensäurealkylester erhalten.
1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-solfonamid ist ebenfalls in der Literatur noch nicht beschrieben worden; es kann entweder aus 2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin durch Chlorsultonierung, Umsetzung mit Ammoniak und anschließende Abspaltung des Acetylrestes oder aus dem literaturbekannten 2-Acetyl-7-amino-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin durch Uberftihrung der Aminogruppe in eine Chlorsulfonylgruppe mittels einer modifizierten Sandmeyer-Reaktion analog H. Maerwein et. al., Chem. Ber.
90, 841 (1957), Umsetzung mit Ammoniak und Abspaltung des Acetylrestos in 2-Stellung mittels verdünnten Mineralsäuren erhalten werden. Die ebenfalls neuen Sulfochloride der Formel VI lassen sich schließlich aue den entsprechenden in 2-Stellung acylierten 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinen durch Srsatz der Aminogruppe durch die Chlorsulfonylgruppe gemäß H. Maerwein (siehe oben) erhalten.
Die nachstehenden Beispiele A - E beschrieben die Herstellung der neuen Ausgangsstoffe: A) 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid-hydrochlorid(IV) a) 175,2 g (1M) 2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, gelöst in 80 ml Chloroform, werden unter Kühlung mit Eis/ Kochsalz bei einer Innentemperatur von 8 - 15°C zu 844 g (7,24 M) Chlorsulfonsäure getropft. Xach Stehen tiber Nacht bei 20°C wird das Reaktionsgemisch auf überschüssiges 3is getropft. Durch Extraktion mit Chloroform, Trocknen, Filtrieren und Eindampfen der Chloroformphase werden 232 g rohes Sulfochlorid von honigartiger tonsistens erhalten.
b) Das nach a) erhaltene rohe 2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfochlorld (232 g) wird durch Erwärmen dünnflüssiger gemacht und in 600 ml konzentriertes wäss riges Ammoniak eingerührt. Es wird 1 Stunde gerUhrt und geknetet; dann saugt man vom farblosen Niederschlag ab, wäscht ihn mehrmals mit Wasser und einmal mit Aceton und trocknet ihn bei 80°C/0,1 Torr. Man erhält 172 g Sulfonamid vom Fp. 220 - 224°C C11H14N2O3S (254,2) Ber. C 51,97 K 5,55 N 11,02 Gef. O 52,40 H 5,79 N@@C,5H c) 172 g 2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid werden in 1,4 1 halbkonzentrierter Salzsäure 3 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Zum Schluß wird Aktivkohle zugegeben und heiß durch eine Celite-Schicht filtriert. Die Lösung wird im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt und dann abgekühlt. Nach Absaugen und Trocknen werden 105 g des Hydrochlorids der gewunechten Verbindung vom Fp. 212 - 217°C erhalten. (Die freie Base schmilzt bei 176 - 180°C).
C9H13ClN2O2S (248,7) Ber. C 43,50 H 5,27 N 11,24 Gef. 0 43,30 H 5,35 X 10,89 B) 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid-hydrochlorid(IV) a) 7,61 g (0,040 M) 2-Aceytyl-7-amino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin vom Fp. 107 - 108°C (Lit. Fp. 109 - 111°C, E. Ochiai und T. Nakagome, Chem. Pharm. Bull. (Jap.) 6, 497 (1958)) werden in 8,4 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und bei einer Innentemperatur von maximal +5°C mit einer Lösung von 3t04 g (0,044 M) NaNO2 in 6 ml Wuser diazotiert.
Die Diazomiumsalz-Lösung wird mit 3,04 g (0,032 M) wasserfreiem MgCl2 versetzt, auf 3000 erwärmt und rasch in 40 ml mit S02 gesättigtem iaessig, der 2,2 g (0,0129 M) CuCl2-2H2O enthält, bei 30°C eingerührt. Durch Außenheizung wird eine innentemperatur von 480C eingestellt, bei der 25 Minuten gerührt wird. Nach dieser Zeit ist die Gas entwicklung nur noch sehr gering.
Die dunkelbraune Reaktionslösung wird mit 60 ml Wasser verdünnt und kalt mit Äther extrahiert. Den ätherischen Extrakt wäscht man mit verdünnten NaRCO3, Na2CO3-Lösung vom pH 8 - 9 und mit Wasser, trocknet ihn über Na2SO4 und dampft ihn im Vakuum zur Trockene. Es bleiben 7,0 g rohe Sulfochlorid von honigartige- Konsistenz zurück.
b) 6,2 g (22,6 mM) des nach a) erhaltenen rohen Sulfonchlorides werden mit 30 ml konzentriertem Ammoniak übergossen und unter Eiskühlung 1 Stunde geknetet. Das Kristallisat wird abgesaugt, dreimal mit Wasser und zweimal mit Aceton gewaschen. E. werden 4,3 g Sulfonamid vom Fp. 223 - 2260C erhalten.
C11H14N2O3S (254,2) Ber. C 51,97 H 5,55 N 11,02 Gef. C 52,10 H 5,57 N 10,70 c) 4,0 g dec nach b) erhaltenen 2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamide und 60 ml 10%ige HCl erhitzt man 2,5 Stunden auf Rückfluß, zuletzt kocht man mit etwa Aktivkohle auf. Die über Celite filtrierte Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft. Nach Umkristallisation aus Methanol werden 5,3 g des Hydrochlorids der gewünschten Verbindung vom Fp. 215 - 21800 erhalten.
Fp. der Base: 175 - 178°C C19H13ClN2O2S (248,7) Ber. C 43,50 H 5,27 N 11,24 Gef. C 43,60 H 5,31 N 10,99 C) 2-(3-Phenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisichinolin-7-sulfon amid Zu einer Suspension von 5t8 g (2,2 M) 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid-hydrochlorid vom Fp. 212 - 217°C in 4 1 Pyridin (ber R2O dest.) werden 373 g (2,2 M) Rydrozimtsäurechlorid unter Rühmen und Kühlen so zugetropft, daß die Innentemperatur +15°c nicht überstieg. Nach 4 Stunden Rühren bei 200C wird das Pyridin in Vakuum abdestilliert.
Der breiartige Rückstand wird mit 3 1 Wasser verrieben, dann abgesaugt, nochmals mit 4 l Wasser verrieben und wieder abgesaugt. Durch Rekristallisation des getrockneten Festproduktes aus Methanol/Dimethylformamid (3 : 1) werden 440 g des Gewünschten Sulfonamids vom Fp. 218 - 222°C erhalten.
C18H20N2O3S (344,4) Ber. C 62,78 H 5,85 N 8,13 Gef. C 63,00 H 5,80 N 8,16 D) 2-(2-Phenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfon amid Zu 15,0 g (0,10 M) 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid-hydrochlorid vom Fp. 212 - 217°C in 250 ml Pyridin (über BaO dest.) werden langsam bei einer Innentemperatur von +5°C bis +7°C 13,1 g (0,11 M) frisch destilliertes Thionylchlorid getropft. Nach Rühren über Nacht bei 200C wird da Pyridin im Vakuum abdestilliert. Beim Verreiben des schmierigen Rückstandes mit Wasser erhält man ein abnutschbares Festprodukt, das man in Essigester aufkocht. Nach Abkühlen saugt man vom Niederschl ab, wäscht ihn mit Essigester und trocknet ihn bei 800C/ 20 mmHg. Es werden 19,2 g gewünschtes sulfonamid vom Fp. 199 201°C erhalten.

C18H20N20tS (344,4) Bcr. C 62,78 H 5,85 N 8,13 Gef. C 62,80 H 5,93 N 8,03 Gemäß den in den Beispielen C und D beschriebenen Verfahren wurden auch die in der nachstehenden Tabelle angeführten neuen 2-Acyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamide der Formel II hergestellt:

R1 Fp. Acylicrunesver-

fahren gemäß

Beispiel:

. . ~ .

r-Propyl- ~ 159 - 16200 g

0 -Butyl- 142 - 14500 D

Phcnyl- ~ 222 - 22asz C

3-Methylphenyl- - 240 - 2-?70C

4-Methylphenyl- - 230 - - 23500 a

2-Methoxyphenyl- - 232 - 2380C C

4-Methoxyphenyl- - 220 - 22500 C

3-Tri£luormothylphenyl- - 250 - 2550C

Naphthyl-(1)- - 240 - 2450C C

1,2,3,4-Tetrahydro- -OH2- schaums0 1

naphthyl-( 1)-

Indanyl-(1)- -CH2- 160 - 16500 D

Phenyl- -CH2- 182 - 18700 C

rhenyl- -?H- 199 - 201 3

CH3

Phenyl- -CH- 1 580C 1)

Benzoyl- -CH2- 151 - 15300 *

-CE-CH9- 187 - 1890C D

Phenyl- -CHn aH2 222 - 22700 C

4-Methylphenyl- -CH2^ - 154 - i600C D

4-0hlorpenyl- -CH-CH2- 155 - 16100

5?*lUz cb ter und 2 g 3 1,29 4-Tetrahydro j

R1 Fr tp- Acylierungs-

vsrfrhren

gemäß Bei-

~ ~ spicl;

3-Chlorphenyl- -CH2-CH2- 172 - 17400 D

4-Trifluormethylphenyl- -CH2 CH2- 184 - 18601: D

4-Methoxyphenyl- -CH2-CH2- 166 - 16700

2-Methoxyphenyl- -CH2-CH2- 145 - 14600

Phenyl- -CH2-CE- 214 - 21JO

OH3

Phenyl- -CH-CH2- 164 - 16600 O

CH3

Phenyl- -OH-OH2- fester Schaum

1

O2H5

Phenyl- -OH-OH2- 130 - 134°G D

03H7

Phenyl- -CH-CH2- 164 - 1690C C

CH(CH3)2

Phenyl- ?.HOH2 246 - 25006 C

C 6H5

Phenyl- CHS CH2 CH2 14~ 4

c) N-[2-(3-Phenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-carbaminsäureäthylester 20,2 g (0,06 M) 2-(3-Phenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Fp. 222 - 227°C, 33,2 g (0,24 M) K2CO3 und 26,04 (0,24 M) Chlorameisensäureäthylester werden zusammen in 350 ml wasserfreien Aceton 24 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Die filtrierte Aceton-Lösung wird im Vakuum eingedampft.

Der Rückstand (31 g) wird in Chloroform gelöst.
Die Chloroform-Lösung schüttelt man mehrfach mit verdünnten Alkalien (pH 8 - 9) aus. Die wässrig-alkalische Lösung wird dann salzsauer gestellt und mit Chloroform extrahiert. Beim Eindampfen des getrocknetten sauren Chloroformextraktes bleiben 12,9 g rohes Sulfonylurethan zurück (erstarrter Schaum; dünnschichtchromatographisch einheitlich).
Die mit wässrigen Alkalien behandelte Chloroformlösung hint läßt nach Trocken und Eindampfen rohes N,N-Biscarbäthoxy-2 (3-phenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid (18,2 g) von honigartiger Konsistens. Dieses wird mit 3 Äquivalenten NaOH in Äthanol unter Zusatz von etwas Wasser versetzt (exotherme Reaktion) und nach Eindampfen in Vakuum noch zweimal mit Äthanol abgedampft. Der Rückstand wird in heißem Wasser gelöst. Die alkalische Lösung wird mit Chloro form extrahiert, dann mit Salzsäure angesäuert und wieder @ Chloroform ausgeschüttelt. Der saure Chloroformextrakt enthält weitere 11,4 g des gesuchten Sulfonylurethans. Durch Rekristallisation ds Rohrproduktes (11,4 g + 12,9 g) aus Essi ester/Äther werden 18,25 g farbloses Sulfonylurethan vom Fp. 138 - 141°C (Zers.) erhalten.
C21H24N2O5S (416,5) Ber. N 6,73 S 7,52 Gef. I 6,77 s 7,73 F) N-[2-(2-Phenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-carbaminsäureäthylester 8,4 g (0,0244 M) 2-(Phenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Fp. 199 - 201°C, 10,8 g (0,10 ) ChlorameisensäureSthylester und 14,0 g (0,10 x) K2CO3 werden in 200 ml wasserfreiem Aceton 32 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Anschließend wird von den Peststoffen abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in verdünnter Natronlauge aufgenommen. Aus der alkalischen Lösung lassen sich 3,5 g und nach Ansteuern mit Salzsäure 8,1 g mit Chloroform extrahieren. Die aus der alkalischen Lösung extrahierten 3,5 g werden mit Natronlauge und Äthanol versetzt. Nach Eindampfen bei 609C am Rotationsverdampfter gibt man Wasser zu und extrahiert zuerst die alkalische Lösung, anschließend fügt man Salzsäure hinzu und extrahiert die angesäuerte Lösung. Die erhaltenen 2,7 g des sauren Extrakts werden mit den früher erhaltenen 8,1 g vereinigt und in Äthanol mit Aktivkohle behandelt. Nach Eindampfen und scharfem Trocknen werden 9,2 g des einheitlichen, schaumartigen Urethane erhalten.
g) N-[2-(3-Phenyl-butyryl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-carbaminsäure-äthylester 21,5 g (0,06 M) 2-(3-Phenylbutyryl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid von Pp. 164 - 16600, 26,1 g (0,24 M) Chlorameisensäureäthylester und 33,2 g (0,24 M) K2CO3 werden in 600 ml wasserfreien Aceton 32 Stunden auf Rückfluß erhitzt.
Die Aufarbeitung gestaltet sich wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben. Es werden zwei saure Chloroformextrakte von 11,6 g und 10,2 g erhalten, die gemeinsam aus Essigester unter Zusatz von Äther ummristallisiert werden, wobei 16,0 g einheitliches Urethan vom Fp. 105 - 1080C anfallen.
C22H26N2O5S (430,5) Ber. C 61,39 H 6,09 N 6,51 Gef. C 61,20 H 6,07 N 6,68 Die nachstehenden Beispiele beschreiben die Herstellung der 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl-harnstoffe: Beispiel 1: 1-[2-(3-Phenoxypropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff 41,4 g (0,12 M) 2-(3-Phenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydrolsochinolin-7-sulfonamid von Fp. 222 - 22700 werden mit der äquimolaren Mange 1N-NaOH (120 ml) und 200 ml Äthanol im Vakuum zur Trockene eingedampft.Nach 30 Minuten Trocknen bei 80°C / 12 mmHg wird das so bereitete Natriumsalz des Sulfonamides in 1 l Nitrobenzol suspendiert und tropfenweise mit 15,05. g (0,12 M) Ä Oyclohexylisocyanat versetzt. Xach 5 stündigen Rühren bei einer Innentemperatur von 95°C abgekühlt. Der abzentrifugierte Niederschlag wird in heißem Wasser gelost, die Lösung nach Erkalten ausgeäthert und in überschüssige konzentriertes HCl/Eis eingerüht. Die Fällung wird mit viel Wasser gewaschen, gut lufttrocken gesaugt und in Äthanol aufgenommen. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand in heißem Essigester aufgenommen. Die mit Na2SO4 getrocknete und filtrierte Essigester-Lösung wird so weit eingeangt, daß die Lösung in der Siedehitze gerade klar blieb. Beim Abkühlen kristallisierten 31,5 g Sulfonylharnstoff vom Fp. 135 - 140°C aus. (DC 1 Fleck).
C25H31N3O4S (469,6) Ber. C 63,95 H 6,65 N 8,95 Gef. C 64,00 H 6,55 1 9,02 In analoger Weise werden hergestellt: a) 1-[2-(2-Phenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexylharnstoff aus 10,3 g 2-(Phenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Fp. 199 - 201°C und 3,76 g Cyclohexylisocyanat. Ausbeute: 10,6 g vom Fp. 195 - 197°C (Äthanol).
C25H31N3O4S (469,5) Ber. C 63,95 H 6,65 N 8,95 Gef. C 63,80 H 6,75 N 8,80 b) 1-[2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff aus 11,1 g 2-Acetyl-12,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfon amid vom FP. 200 - 2240C und 5,46 g Cyclohexylisocyanat.
Ausbeute: 8.4 g vom Fp. 100 - 110°C (Säurefällung) ¢18H25N304S (379,4) Ber. C 56,98 H 6,64 N 11,07 Gef. C 56,80 H 6,71 N 10,70 c) 1-[2-Benzoyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyc lohexyl-harnstoff aus 18,0 g 2-Benzoyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Fp. 222 - 224°C und 7,15 g Cyclohexylisocyanat.
Ausbeute: 10,4 g vom Fp. 150 - 155°C (Methyläthylketon) C23H27N3O4S (441,5) Ber. a 62,57 H 6,16 N 9,52 Gef. C 62,60 H 6,12 N 9,31 d) 1-[2-(3-Methylbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff aus 19,8 g 2-(3-Methylbenzoyl)1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Fp. 240 - 247°C und 7,5 g Cyclohexylisocyanat Ausbeute: 5,2 g vopm Fp. 154 - 158°C (Beim Verreiben mit Äther nach Säulenchromatographie).
C24H29N3O4S (455,6) Ber. C 63,30 H 6,42 N 9,22 Gef. C 63,00 H 6,27 N 8,79 e) 1-[2-(4-Methylbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff aus 21,4 g 2-(4-Methylbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfamid vom Fp. 230 - 235°C und 8,14 g Cyclohexylisocyanat. Ausbeute: 6,2 g vom Fp. 130 - 13500 (Beim Verrelben mit Äther nach Säulenchromatographie).
C24H29N3O4S (455,6) 9e. C 63,30 H 6,42 X 9,22 Gef. C 63,00 H 6,40 W 8,79 f) 1-[2-(2-Methyl-3-phenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexylharnstoff aus 14,34 g 2-(2-Methyl-3-phenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Fp. 214 - 21500 und 5,01 g Cyclohexylisocyanat. Ausbeute: 9,8 g vom Fp. 104 - 110°C (Säurefällung) C26H33N3O4S (483,7) Ber. C 64,58 H 6,88 N 8,69 Gef. C 64,30 H 6,93 N 8,72 g) 1-[2-(α-Naphtonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl)]-3-cyclohexylharnstoff aus 18,3 g 2-(α-Naphtonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Fp. 240 - 245°C und 6,3 g Cyclohexylisocyanat.
Ausbeute: 4,5 g vom Fp. 170 - 175°C (nach Säulenchromatographie beim Anreiben mit Aceton).
C27H29N3O4S (491,6) Ber. C 66,00 H 5,95 N 8,55 Gef. C 65,90 H 5,85 N 8,74 h) 1-[2-(2-Methoxybenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff aus 13,9 g 2-(2-Methoxybenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Fp. 232 - 238°C und 5,02 g Cyclohexylisocyanat. Ausbeute: 9,5 g vom Fp. 145 - 15000 (Äthanol) C24H29N3O5S (471,6) Ber. C 61,14 E 6,20 N 8,91 Gef. 0 60,60 g 6,18 N 9,09 1) 1-[2-(4-Methoxybenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff aus 13,9 g 2(4-Methoxybenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Fp. 220 - 225°C und 5,02 g Cyclohexylisocyanat. Ausbeute: 7,0 g vom Fp. 196 - 198°C (Methyläthylketon).
C24H29N3O5S (471,6) Ber. C 61,14 H 6,20 N 8,91 Gef. C 60,80 H 6,17 N 8,86 j) 1-[2-Phenacetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff aus 5,57 g 3-Phenacetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Fp. 182 - 187°C und 2,12 g (Cyclohexylisocyanat. Ausbeute: 5,0 g von Fp. 140 - 145°C (Verreiben mit Essigester und Äther).
C24H29N3O4S (455,6) Ber. C 63,28 H 6,42 N 9,22 Gef. c 63,00 H 6,52 N 9,14 K) 1[2-(3,3-Diphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff aus 12,6 g 2-(3,3-Diphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Fp. 246 - 25000 und 3,80 g Cyclohexylisocyanat. Ausbeute: 9,55 g von Fp. 171 - 17400 (Aceton und Wasserzusatz).
C3H35N3O4S (545,7) Ber. C 68,23 H 6,46 N 7,70 Gef. a 68,20 N 6,34 N 7,65 t 1) 1-[2-(4-Phenylbutyryl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff aus 7,17 g 2-(4-Phenylbutyryl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Pp. 140 - 146°C und 2,51 g Cyclohexylisocyanat. Ausbeute: 2,7 g vom Fp. 77 - 850C Äther und Petrolätherzusatz).
C26H33N304S (483,7) Ber. C 64,58 B 6,88 N 8,69 Gef. C 64,80 H 6,79 N 8,39 m) 1-[2-(3-Benzoyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff aus ,37 g 2-(3-Benzuoyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Fp. 187 - 189°C und 1,14 g Cyclohexylisocyanat. Ausbeute 3,7 g vom Fp. 183 - 184°C (Aceton).
C26H31N3O5S (497,7) Ber. C 62,77 H 6,28 N 8,45 Gef. g 62,50 H 6,20 N 8,26 n) 1-[2-(3-p-Methylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff aus 6,10 g 2-(3-p-Methylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Fp. 154 - 1600C una 2,13 g Cyclohexylisocyanat. Ausbeute: 4,5 g vom Fp. 134 - 13600 (Essigester) C26H33N3O4S (483,7) Ber. C 64,58 H 6,88 N 8,69 Gef. C 64,50 H 6,89 N °,52 o) 1-[2-(3-p-Trifluormethylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff aus 3,10 g 2-(3-p-Trifluoromethyl-phenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Fp. 184 - 186°C und 0,95 g Cyclohexylisocyanat. Ausbeute: 1,7 g vom Fp. 130 -133°C (Essigester).
C26H30F3N3O4S (537,6) Ber. C 58,09 H 5,63 N 7,82 Gef. o 58,10 H 5,80 N 7,81 p) 1-[2-(3-(2-Methoxyphenyl)-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff aus 11,2 g 2-(3-(2-Methoxyphenyl)-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Fp. 232 - 23800 und 3,76 G Oycloheylisocyanat. Ausbeute ,1 g vom Fp. 194 - 196°C (Zers.) (Äthanol).
C26Rn3X305S (499,6) Ber. C 62,51 H 6,66 w 8,41 Gef. C 62,50 H 6,75 N 8,45 q) 1-[2-(2-Phenylbutyryl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff aus 6,9 g 2-(2-Phenylbutyryl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Fp. 158°C und 2,41 g Cyclohexylisocyanat.
Ausbeute: 5,7 g vom Fp. 181 - 18500 (Äthanol).
C26H35N3O4S (483,7) Ber. 0 64,58 H 6,88 N 8,69 Gef. C 64,60 H 7,02 N 8,70 Beispiel 2 Natriumsalz des 1-[2-(3-m-Chlorphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoffe 11,4 g (0,03 N) 2-(3-m-Chlorphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Fp. 172 - 174°, eine Lösung von 1,68 g (0,03 M) KOH in 20 ml Wasser und 100 ml Äthanol werden zusammen im Vakuum zur Trockene gedampft. Das trockene Kaliumsalz des Sulfonamids wird in 300 ml Nitrobenzol vorgelegt.
Nach Zutropfen von 3,76 g (0,03 M) Cyclohexylisocyanat wird 5 Stunden bei 10000 gerührt. Das Nitrobenzol wird durch Wasserdampfdestillation entfernt. Der erhaltene Rückstand wird in heißem Wasser gelöst Die heiße Lösung wird durch eine G 3-Fritte in ein gerührtes Gemisch von Eis und überschüssiger konzentrierter Salzsäure einfiltriert. Der abgesaugte Niederschlag wird in heißer äthanolischer Lösung mit A-Kohle behandelt. Der filtrierten ätanolischen Lösung wird 1 Äquivalent NaOH, gelöst in der minuimalen Menge Wasser, zugesetzt. Beim Erkalten kristallisieren 6,5 g gewünschtes Natriumsalz von Zersetzungspunkt ab 2800e aus.
C25H29ClN3O4SNa (526,1) Ber. C 57,08 H 5,56 N 7,99 Gef. C 57,30 H 5,67 N 7,80 Natriumsalz der 1-[2-(3-Phenyl-butyryl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoffe 12,53 g (0,035 M) 2-(Phenylbutyryl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Fp. 164 - 166°C, 35 ml 1N-NaOH und 100 ml Äthanol werden im Vakuum zur Trockene gedampft. Das trockene Natriumsalz des Sulfonamids wird in 300 ml Nitrobenzol suspendiert und mit 4,38 g (0,035 M) Cyclohexylisocyanat tropfenweise versetzt. Nach 5 Stunden Rühren bei 100°C wird abzentrifugiert. Der Niederschlag wird in heißen Wasser gelöst. Die abgekühlte Lösung extrahiert man mit Äther, erhitzt dann die wässrige Lösung wieder und filtriert sie durch eine G 3-Fritte in ein gerührter Gemisch von Eis und überschüssiger konzentrierter Salzsäure ein. Den abgesaugten Niederschlag löst man in Äthanol und gibt eine Lösung von 0,035 M NaOH, gelöst in der minimalen Menge Wasser, zu. Es werden 8,7 g farbloses Natriumsalz vom Fp. 280 - 285°C (Zers.) erhalten.
O26H32N3O4SNa (505,6) Ber. C 61,72 H 6,38 N 8,30 Gef. C 61,40 H 6,42 N 8,30 Auf die gleiche Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: a) Natriumsalz des 1-[2-Butyryl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoffe aus 8,46 g 2-Butyryl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Fp. 159 - 162° und 3,76 g Cyclohexylisocyanat, Ausbeute: 10,0 g Natriumsalz vom Fp.>300°C (Äthanol) C20H28N3O4SNa (429,5) Ber. C 55,93 H 6,57 N 9,78 Gef, a 55,60 H 6,68 N 9,66 b) Natriumsalz des 1-[2-(3-Phenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-n-butyl-harnstoffs aus 10, g 2-(3-Phenylpropionil)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Fp. 222 - 227°C und 2,98 Butyl-isocyanat. Ausbeute: 10,1 g Natriumsalz vom Fp. 244 - 2450C (Zers.) (Äthanol) C23H28N3O4SNa (465,6) Ber. C 59,35 H 6,06 N 9,02 Gef. C 59,20 H 6,24 N 8,92 e) Natriumsalz des 1-[2-(3-p-Methoxyphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoffe aus 6,75 g 2-(3-p-Methoxyphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Fp. 166 - 167°C und 2,26 g Cyclohexylisocyanat. Ausbeute: 6,8 g Natriumsalz vom Fp. ab 2550 (Zers.) (Äthanol) C26H32N30sSNa (521,6) Ber. C 59,87 H 6,18 N 8,06 Gef. a 59,70 H 6,37 N 8,O5 d) Natriumsalz des 1-[2-(3-Phenyl-hexanoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexylharnstoffs aus 11,6 g 2-(3-Phenyl-hexanoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulSonamid von Fp. 130 - 1340G und 3,76 g Cyclohexylisocyanat. Ausbeute: 5,65 g Natriumsalz vom Fp. 255 - 260°C (Methanol) C28H36N3O4SNa (533,71) Ber. C 63,00 H 6,81 N ,8¢ Gef. C 63,30 H 7,05 N 7,59 e) Natriumsalz der 1-[2-(3-Phenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-adamantyl (1)-harnstoffe aus 6,22 g 2-(3-Phenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Fp. 222 - 227°C und 3,20 g Adamantyl (1)-isocyanat. Ausbeute: 1,08 g farblozes Natriumsalz vom Zp. ab 260°C (Aceton + Wasserzusatz).
C29H34N3O4SNa (54,7) Ber. C 64,06 H 6,30 N 7,73 Gef. C 64,20 R 6,60 N 7,57 f) Natriumsalz des 1-[2-(3-Phenyl-valeryl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoffe aus 13,6 g 2-(3-Phenyl-valeryl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid und 5,0 g Cyclohexylisocyanat. Ausbeute: 7,65 e Natriumsalz vom Fp. 272 - 80°C (Zers.) (Äthanol).
C27H37N3O4SNa (519,6) Ber. C 62,40 H 6,60 N 8,10 Gef. C 62,20 H 6,73 N 8,00 g) Natriumsalz des 1-[2-(3-p-Chlorphenyl-propyonyl)-1,2,3, tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyyl-harnstoffe aus 4,55 O 2-(3-p-Chlorphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroinochinolin-7-sulfonamid vom Fp. 155 - 16100 und 1,5 g Cyclohexylisocyanat. Ausbeute: 3,5 g Natriumsalz von Fp. 260 - 26300 (Zers.) (Äthanol) C25H29ClN3O4SNa (526,1) Ber. a 57,08 H 5,56 N 7,99 Gef. C 56,90 H 5,63 N 7,80 h) Natriumsalz des 1-[2-Isovaleryl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl7-3-cyclohexyl-harnstoff.
aus 10,4 g 2-Isovaleryl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Fp. 142 - 14500 und 4,38 g Cyclohexylisocyanat. Ausbeute: 8,4 g Natriumsalz vom Fp. 29000 (Zers.) (Äthanol) C21H30N3O4SNa (443,6) Ber. C 56,87 H 6,82 N 9,47 Gef. C 56,80 H 6,87 N 9,30 i) Natriumsalz des 1-[2-(3-Trifluormethyl-benzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrois ochino lin-7-sulfonyl7-3-cyc lohexyl-harnstoffs aus 11,4 g 2-(3-Trifluormethyl-benzoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Fp. 250 - 2550C und 3,73 g Cyclohexylisocyanat. Ausbeute: 1,65 g Natriumealz vom Fp. 280 - 28500 (Zers.) (Äthanol + Äther) C24H25F3N3O4S Na (531;6) Ber. C 54,23 H 4,76 N 7,91 Ger. C 53,90 H 5,02 N 7,70 j) Natriumsalz des 1-[2-Benzoylacetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoffe aus 1,88 g 2-Benzoylacetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Fp. 151 - 15300 und 0,66 g Cyclohexylisocyanat. Ausbeute: 0,5 g Natriumsalz von Fp. 230 - 23100 (Zers.) nach Säulenchromatographie und Rekristallisation aus Methanol.
C25H28N3O5S Na (505,6) Ber. C 59,39 H 5,58 N 8,31 Gef. C 59,20 H5,73 N 8,14 k) Natriumsalz des 1-[2-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl(1)-acetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoffs aus 15,4 g 2-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl(1)-acetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid und 5,0 g Cyclohexylizocyanat. Ausbeute: 10,0 g Natriumsalz vom Fp. 268 - 27000 (Zeree) (Äthanol) C28H34N3O4S Na (531,6) Ber. C 63,28 H 6,45 N 7,90 Gef. C 63,50 R 6,76 N 7,82 1) Natriumsalz des 1-[2-(3-(5-Chlor-2-methoxy-phenyl)-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl7-3-cyclohexyl-harnstoffs aus 20,4 g 2-(3-(5-Chlor-2-methoxy-phenyl)-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid und 6,26 g Cyclohexylisocyanat. Ausbeute: 11,5 g Natriumsalz, das sich ab 270°C zersetzt (Äthanol) C26H3 Cl N305S Na (556,1) Ber. 0 56,16 H 5,62 N 7,56 Gef. C 55,95 H 5,62 N 7,30 m) Natriumsalz des 1-[2-(Indanyl(1)-acetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoffs aus 11,1 g 2-(Indanyl(1)-acetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Fp. 160 - 165°C (Zers.) und 3,76 g Cyclohexylisocyanat. Ausbeute: 6,4 g Natriumsalz vom Fp. 273 - 276°C (Zers.) (Isopropanol/Wasser).
C27H32N3O4Na(517,6) Ber. C 62,65 H 6,23 N 8,12 Gef. C 63,00 H 6,04 N 8,35 n) Natriumsalz des 1-[2-(4-Methyl-3-phenyl-valeryl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoffs aus 11,6 g 2 - (4-Methyl-3-phenyl-valeryl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid vom Fp. 164 - 169°C und 3,7 g Cyclohexylisocyanat. Ausbeute: 4,9 g Natriumsalz vom Fp. 25% -259°C (Äthanol).
C28H36N3O4SNa (533,7) Ber. C63,02 H 6,80 N 7,87 Gef. C 62,90 H 7,08 N 8,11 Beispiel 4 1-[2-(Indanyl(1)-acetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-(4- methylcyclohexyl)-harnstoff 4,0 g (9,6 mM) N-[2-(3-Phenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-carbaminsäure-äthylester vom Fp. 138 -141°C und 1,02 g (10,2 mM) 4-Methylcyclohexylamin (ca. 25 % cis und ca. 75 % trans-Isomeres) werden in 5 ml Dimethylformamid ( (destiliert über P2O5) 1 Stunde auf 100°C und 1/2 Stunde auf 120°C erhitzt. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand in 1 N-Salzsäure aufgenommen. Der unlösliche Teil wird abgesaugt, luftgetrocknet und aus Essigester umkristallisiert.
Ausbeuter: 1,5 g vom Fp. 155 - 158°C C26H35N3O4S (483,7) Ber. C 64,58 H 6,88 N 8,69 Gew. C 64,70 H 6,92 N 8,79 Beispiel 5 Natriumsalz des 1-[2-(3-Phenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoffs 4,17 g (10 mM) N-[2-(3-Phenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-carbaminsäureäthylester vom Fp. 138 -141°C und 1,25 g (11 mM) Oycloheptylamin werden in 5 ml wasserfreiem DMF 1 Stunde auf 100°C und 1/2 Stunde auf 13000 erhitzt. Wach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand in heißem Äthanol mi.t A-Kohle behandelt. Zur filtrierten äthanolischen Lösung gibt man 1 Xquivalent NaOH, gelöst in der minimalen Menge Wasser, und kühlt ab. Man erhält 3,3 g Natriumsalz vom Fp. 268 - 270°C (Zers.) C26H32N3O4SNa (505,6) Ber. C 61,72 H 6,38 N 8,0 Gef. C 61,80 H 6,59 N 8,10 Auf die gleiche Weise werden folgende Verbindungen erhalten: a) Natriumsalz des 1-[2-(3-Phenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoffs aus 4,17 g N-[2-(3-Phenylpropionyl)-1 ,2'3,4-tetrahydrcisochinolin-7-sulfonyl]-carbaminsäure-äthylester vom Fp. t38 - 14100 und 1,40 g Oyclooctylamin. Ausbeute: 3,8 g Natriumsalz vom Fp. 270 - 27500 (Äthanol).
C27H34N3O4SNa (519,7) Ber. C 62,41 H 6,60 N 8,09 Gef. C 62,10 H 6,45 N 7,89 b) Natriumsalz des 1-[2-(3-Phenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoffs aus 4,17 g N-[2-(3-Phenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-carbaminsäure-äthylester vom Fp. 138 -14100 und 1,40 g Cyclopentylamin. Ausbeute: 3,0 g Natriumsalz vom Fp. 260 - 262° (Zers.) (Äthanol) C24H28N304SNa (477,6) Ber. C 60,36 H 5,91 N 8,80 Gef. C 60,30 R 5,99 N 8,84 c) Natriumsalz des 1-[2-(2-Phenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-(4-methylcyclohexyl)-harnstoffs aus 4,00 g N-[2-(3-Phenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-carbaminsäure-äthylester und 1,02 g 4-Methylcyclohexylamin. Ausbeute: 1,3 g Natriumsalz vom Fp. 227 -228°C (Äthanol) O26H32N304SNa (505,6) Ber. C 61,76 H 6,38 N ,31 Gef. C 61,60 H 6,60 N 8,10 d) Natriumsalz des 1-[2-(2-Phenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-adamantyl(1)-harnstoffs aus 5,05 g N-[2-(2-Phenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-carbaminsäure-äthylester, 2,50 g Adamantyl -(1)-amin-hydrochlorid und 1,35 g Triäthylamin.
Ausbeute: 0,8 g Natriiirt:-.alz vom Fp. 225 - 22ODC (Äthanol) C29E3pN3o42Na (543,7) Ber. G 64,07 H 6,30 N 7,73 Gef. C 63-,80 H 6,30 N 7,59 a) Natriumsalz des 1-[2-(3-Phenyl-butyryl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyI7-3-( 4-methyl-cyclohexyl)-harnstoffs aus 4,5 g N-[2-(3-Phenyl-butyryl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin -7-sulfonyl]-carbaminsäure-äthylester vom Fp. 105 - 10800 und 1,3 g 4-Methylcyclohexylamin. Ausbeute: 3,5 g Natriumsalz vom Fp. 270 - 275°C (Zers.) (Äthanol) C27H34N3O4SNa (519,7) Ber. C 62,41 H 6,59 N 8,03 Gef. C 62,10 H 6,90 N 8,04 f) Natriumsalz des 1-[2-(3-Phenyl-butyryl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoffs aus 4,5 g N-[2-(3-Phenyl-butyryl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-carbaminsäure-äthylester vom Fp. 105 - 108°C.
und 1,47 g 4-Äthylcyclohexylamin. Ausbeute: 3,5 g Natriumsalz vom Fp. 268 - 270°C (Zers.) (Äthanol) C28H36N3O4SNa (533,7) Ber. a 63,02 H ó,80 N 7,87 20 30 3 4 Gef. C 62,85 H 6,86 N 7,98 Natriumsalz des 1-[2-(3-Phenyl-butyryl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-adamantyl(1)-harnstoffs aus 4,5 g N-g -(3-Phenyl-butyryl)-1,2,3,4-tetrah7droi~ochinolin-7-sulfonyl]-carbaminsäure-äthylester von Fp. 105 - 1080C und 1,74 g Adamantyl (1)-amin. Ausbeute: 2,05 g Natriumsalz vom Fp. 263 - 265°C (Zers.) (Äthanol) C30H36N3O4SNa (557,7) Ber. C 64,62 H 6,51 N s Gef. C 64,30 H 6,83 N 7,56 Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen lassen sich nach bekannten Methoden in die üblichen pharmazeutischen Zubcrcitungsformen einarbeiten; im Hinblick auf die Indikation der Verb in dungen kommen hauptsächlich Tabletten und Gelatine-Steckkapseln in Frage. Die mittlere Einzeldosis bei der therapreutischen Anwendung am Menschen beträgt 1 - 10 mg, vorzugsweise 5 mg.
Beispiel 6 Tabletten mit 5 mg 1-[2-(2-Phenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexylharnstoffs Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: 1-[2-(2-Phenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexylharnstoffs 5,0 mg Milchzucker 85,0 mg Maiestärke 26,0 mg Polyvinylpyrrolidon 3,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 120,0 mg Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz wird mit Milchzucker und Maisstärke intensiv gemischt und mit einer 12,5%-igen (G/G) Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Äthanol gleichmäßig befeuchtet. Die Masse wird durch ein Sieb mit der Maschenweite 1,5 mm geschlagen, bei 45°C getrocknet und nochmalz durch Zieb 1,0 mm gesiebt. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 120 mg Stempel: 7 mm, flach, mit Facette und Teilkerbe Beispiel 7 Gelatine-Steckkapseln mit 5 mg 1-[2-(2-Phenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexylharnstoffs Zusammensetzung: 1 Kapsel enthält: 1-[2-(2-Phenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexylharnstoffs 5,0 mg Übertrag 5,0 mg Maisstärke, getrocicnet 95,0 mg 100,0 m& Hcrrtelluneverfhren: Die intensive Mischung der Substanzen wird durch ein Sieb der Maschenweite 0,75 mm gesiebt und in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe abgefüllt.
Kapselfüllung: 100 mg Statt der in den Beispielen 6 und 7 angegebenen Verbindung kann auch eine der nachstehend angeführten Verbindungen als Wirkstoff eingesetzt werden: 1-[2-(3-Phenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff 1-[2-(3-Phenyl-butyryl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff 1-[2-(2-Phenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff 1-[2-(2-Phenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-adamantyl(1)-harnstoff 1-[2-(3-Phenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff 1-[2-(3-Phenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-adamantyl(1)-harnstoff 1-[2-(2-Phenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 1-[2-(3-Phenyl-butyryl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff 1-[2-(3-Phenyl-butyryl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-adamantyl(1)-harnstoff 1-[2-(4-Methyl-3-phenyl-valeryl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff.

Claims

Patentansprüche

1) Neue 1-(2-Acyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl)-harnstoffe der allgemeinen Formel I in der R1 einen geradkettigen oder verzs,reigten gesättigten Alkylret mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch eine-Methoxy-, Methyl- oder Trifluormethylgruppe, ein Chloratom oder durch eine Methoxygruppe in 2-Stellung und ein Chloratom in 5-Stellung substituierten Phenylrest, einen α-Naphthylrest, einen 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl-(1)-, einen Indanyl-(1)- oder einen Benzoylrest R2 den n-Butylrest, einen gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen substituierten Cycloalkylrest mit 5 - Q-Ring-Eohlenstoffatomen oder einen Adamantyl-(1)-Rest und: A eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder einen gegebenenfalls durch einen Phenylrest substituierten-bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie ihre physiologisch verträglichen Alkali- und Drdalkalisalze.

2) 1-[2-(2-Phenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexylharnstoff sowie dessen physiologisch verträglichen Alkali- und Erdalkalisalze.

3) 1-[2-(3-Phenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7 sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff sowie dessen physiologisch verträglichen Alkali- und Erdalkelicalse.

4) 1- g-t3-Phenyl-butyryl)-1,2,3,4-tetrahydrolsochinoiln-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff sowie dessen physiologisch verträglichen Alkali- und Erdalkalisalze.

5) 1-[2-(2-Phenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff sowie dessen physiologisch verträglichen Alkali- und Erdalkalisalze.

6) 1-[2-(2-Phenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-adamantyl(1)-harnstoff sowie dessen physiologisch verträglichen Alkali- und Erdalkalisalze.

7) 1-[2-(3-Phenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff sowie dessen physiologisch verträglichen Alkali- und Erdalkalisalze.

8) 1- g-(3-Phenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroixoehinolin-7-sulfonyl]-3-adamantyl(1)-harnstoff sowie dessen physiologisch verträglichen Alkali- und Erdalkalisalze.

9) 1-[2-(3-Phenyl-butyryl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl7-3-(4-meth;l-cyclohexyl)-harneXoff sowie dessen physiologisch verträglichen Alkali- und Erdalkalisalze.

10) 1-[2-(3-Phenyl-butyryl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff sowie dessen physiologisch vertröglichen Alkali- und Erdalkalisalze.

11) 1-[2-(3-Phenyl-butyryl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-adamantyl(1)-harnstoff sowie dessen physiologisch verträglichen ALkali- und Erdalkalisalze.

12) 1 -E2-( 4-Methyl-3-phenyl-valeryl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff sowie dessen physiologisch verträglichen Alkali- una Erdalkalisalze.

13) Verfahren zur Herstellung der neuen 1-(2-Acyl-1,2,3,4-tetrahydrois-ochinolin-7-sulfönyl)-harnstoffe der allgemeinen Formel I solfie ihrer physiologisch verträglichen Alkali-und Erdalkalisalze, dadurch gekennzeichnet, daß eine 2-Acyl-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl-Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III Y-R2 III, wobei R1 A und R2 die oben angeführten Bedeutungen aufweisen und entweder X eine freie Aminogruppe und Y eine Isocyanat--gruppe oder X den Rest eines Carbaminsäureesters der Formel -NH-COO-Alk wobei Alk einen niederen Alkylrest darstellt, und Y eine freie Aminogruppe bedeuten, umgesetzt wird.

14) Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß ein Sulfonamid der Formel II mit einem Isocyanat der Formel III in einem inerten Lösungs-oder Verdünnungsmittel in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Bae bei erhöhten Temperaturen, insbesondere bei Temperaturen zwischen 50 und 150°C, umgesetzt wird.

15) Verfahren nach den Ansprüchen 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, daß zunächst ein Alkalisalz eines Sulfonamids der Formel II gebildet und dieses mit einem Isocyanat der Formel III umgesetzt wird.

16) Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß ein Sulfonylcarbaminsäureester der Formel II mit einem Amin der Formel III in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel bei erhöhten Temperaturen, insbesondere bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C umgesetzt wird.

17) Neue blutzuckersenkend wirkende Präparate, gekennzeichnet durch den Geh an einem 2-Acyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-sulfonyl-harnstoff der Formel 1 und einem inerten Trägerstoff.

18) Neue blutzuckersenkend wirkende Präparate gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß sie t - 10 mg, vorzugsweise 5 mg einer Verbindung der Formel I enthalten.