DE2060720A1 - Neue Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen - Google Patents

Neue Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen

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DE2060720A1 DE19702060720 DE2060720A DE2060720A1 DE 2060720 A1 DE2060720 A1 DE 2060720A1 DE 19702060720 DE19702060720 DE 19702060720 DE 2060720 A DE2060720 A DE 2060720A DE 2060720 A1 DE2060720 A1 DE 2060720A1
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Wolfgang Dipl-Chem Dr Grell
Gerhart Dipl-Chem Dr Griss
Manfred Dipl-Chem Dr Kleemann
Eberhard Dipl-Chem Dr Kutter
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Dr Karl Thomae GmbH
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Description

  • Neue Verwahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen [2. . Zusatz zum DBP (Patentanmeldung P 19 33 388.1) und 1. Zusatz zum DBP (Patentanmeldung P 20 27 436.6)] Im DBP (Aktenzeichen P 19 33 388.1) wird der Sulfonylharnstoff der allgemeinen Formel in der den Phenylrest darstellt, und im DBP....... (Aktenzeichen P 20 27 436.6) Sulfonylharnstoffe der obigen allgemeinen Formel I, in der R1 cinen durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methyl- odor Trifluormethylgruppe substituierten Phenylrest bedeutet, sowie deren Alkali- und Erdalkalisalze, welche eine sehr gute blutzuckersenkende Wirkung in niederen Dosen aufweisen und eine sehr geringe Toxizität besitzen, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.
  • Bs wurde nun festgestellt, daß sich die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der ll1 einen gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch eine Nethyl- oder Trifluormethylgruppe substituierten Phenylrest bedeutet, auch nach folgenden Verwahren herstellen lassen: a) Umsetzung eines Sulfonamids der allgemeinen Formel in der wie eingangs definiert ist, oder dessen Alkalisalz mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der ein Halogenatom, eine Aminogruppe oder eine durch einen gegebenenfalls beliebig substituierten Alkyl-, $Aralkyl- oder Arylrest substituierte Hydroxy- oder Hercaptogruppe darstellt.
  • Die keaktion wird gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base, z.B. Kaliumcarbonat, in der Schmelze, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 50° und 200CC,oder in eine inerten Lösungsmittel wic Dimethylformamid, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkalialkoholats, und bei niedrigeren Temperaturen, beispielsweise zwischen 0° und 50°C durchgeiührt.
  • 5) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der wie wie eingangs definiert ist und Y ein Halogenatom, eine durch einen gegebenenfalls beliebig substituierten Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest substituierte I-Iydroxy- oder Mercaptogruppe oder einen gegebenenfalls beliebig mono- oder disubstituierten Aminorest darstellt, mit Cyclohexylamin Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base oder einer tert7ären organischen Base, zum Beispiel on Triäthylamin, bei Temperaturen zwische 0° und 200°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten aösungsmittels durchgeführt.
  • Bei der Umsetzung kann jedoch Cyclohexylamin selbst als Lösungsmittel dienen, außerdem kannes von Vorteil sein, wenn diese in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers, zum Beispiel in Gegenwart eines salzes des Cyclohexylamins wie dessen Acetat, $churchgeführt wird.
  • c) ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in einem Sulfonylthioharnstoff der allgemeinen Formel in der R1 wie eingangs definiert ist und R2 ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls beliebig substituierten Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest bedeutet.
  • Der Ersatz eines Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom erfolgt mittels eines Oxidationsmittels, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, z. B. in Benzol, Eisessig oder wässrigem Dioxan, und bei Temperaturen zwischen 0 und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Als Oxidationsmittel kommen beispielsweise Jasserstof£peroxid, Ealiumpermanganat, Jod oder, falls R2 ein Wasserstoffatom darstellt, Schwermetallsalze oder -oxide wie Quecksilber (II) oxid oder Blei (IV) dioxyd in Betrocht.
  • d) Umsetzung eines Sulfonylisocyanats der allgezileinen Formel in der R1 wie eingangs definiert ist, mit Cyclohexylamin.
  • Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z,B. in Benzol, und bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel. Bei der Umsetzung kann jedoch Cyclohexylamin gleichzeitig guch als Lösungsmittel dienen.
  • e) Entalkylierung eines Harnstoffs der allgemeinen Formel in der wie eingangs definiert ist und R3 einen gegebenenfalls beliebigen substituierten Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest darstellt.
  • Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Ti7asser/Diocan, und in Gegenwart einer Säure, beispielsweise von konzentrierter 'Salzsäure, welche selbst als Lösungsmittel dienen kann, bei Temperaturen zwischen 20 0C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
  • f) Umsetzung eines Sulfonsäurehalogenids der allgemeinen Formel in der R1 wie eingangs definiert ist und Hal ein Chlor- oder Bromatom darstellt, mit einer Parabansäure der allgemeinen Formel und anschließende Hydrolyse.
  • Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in einem wasserfreien Ldsungsmittel, z.B. in Benzol oder Toluol, und in Gegenwart einer anorganisdlen oder tertiären organischen Base, z.B. von Triäthylamin, bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise bei der Siedeter,lperatur des verwendeten Lösungsmittels, und nachfolgender Hydrolyse der erhaltenen Sulfonylverbindung der Parabansäure, welche sowohl sauer als auch alkalisch erfolgen kann. Führt man die nachfolgende Hydrolyse unter milden Bedingungen durch, beispielsweise bei Raumtemperatur, so erhält man eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel in der R1 wie eingangs definiert ist, welche anschließend, beispielsweise bei erhöhten Temperaturen, einer vollständigen Hydrolyse unterworfen wird.
  • g) Umsetzung eines Sulfonylharnstoffes der allgemeinen Formel oder dessen Salzes mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 wie eingangs definiert ist und Z eine I-Iydrozlgruppe, eine Alkoxy-, Acyloxy- oder Aminogruppe oder einen gegebenenfalls in siti gebildeten reaktionsfähigen Rest, beispielsweise ein Halogenatom, bedeutet.
  • Die. Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Ldsungsmittel, z.B. in Tolual, Pyridin, Dimethylformamid oder in einem Alkohol, und zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0° und 200°C durchgefUhrt. Bedeutet der Rest Z eine Hydroxylgruppe, so wird die Umsetzung. vorteilhafterweise in Gegenwart eines aktivierenden oder wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid oder Thionylchlorid, durchge fUhrt.
  • Die gemaß den Verfahren a-g enaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in ihre Alkali- und Erdalkalisalze übergeführt werden.
  • Die bei den Verfahren a-g verwendeten Ausgangs stoffe sind teilweise neu und lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen.
  • So läßt sich beispielsweise ein SulSonanid der allgemeinen Formel II durch Umsetzung von 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-sulfonamid, welches seinerseits mittels Hydrolyse aus einem 2-Acyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-sulfonamid erhalten wird, mit einem entsprechenden Säurehalogenid oder durch Umsetzung eines Sulfonsäurehalogenids der allgemeinen Formel VIII mit Ammoniak herstellen.
  • Ein Sulfonsäurehalogenid der allgemeinen Formel VIII erhält man wiederum durch sulfochlorierung eines entsprechenden 2-Acyl-1,2,3,4-tetranydroisochinolins oder aus einem entsprechenden 2-Acyl-7-amino1,2,3,4-tetrahydroisochinolin bzw. aus dessen Salz mittels einer modifizierten Sandmeyer-Reaktion (siehe Chem. Ber.
  • 90, 841 (1957)).
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel IV läßt sich z.B. durch Umsetzung eines Sulfonamids der allgemeinen Formel II in Gegenwart einer geeigneten Base mit einem entsprechenden KohlensSareaerivat oder durch Umsetzung eines Sulfonylisocyanats der allgemeinen formel VI bzw. einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Alkohol, Mercaptan, primären oder sekundären Amin herstellen.
  • Ein Sufonylisocyanat der allgemeinen Formel VI erhält man z.B.
  • durch Umsetzung eines Sulfonamids der allgemeinen Formel II mit Phosgen.
  • minen Sulfonylthioharnstoff der allgemeinen Formel V erhält man beispielsweise durch Umsetzung eines Sulfonamids der allgemeinen Formel II, vorzugsweise dessen Alkalisalzes, mit Cyclohexylthioisocyanat und gegebenenfalls nachfolgender Alkylierung.
  • Bine Verbindung der allgemeinen Formel VII läßt sich beispielsweise durch Umsetzung eines Sulfonsäurehalogenidsder allgemeinen Formel VIII mit einem entsprechenden O-alkylierten Harnstoff in Gegenwart einer geeigneten Base herstellen.
  • linse Verbindung der allgemeinen Formel XI erhält man durch Umsetzung eines 2-Acyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulSonamids, vorzugsweise dessen Alkalisalzes, mit Cyclohexylisocyanat und anschließender hydrolytischer Abspaltung des Acylrestes.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 1-[2-(2-Phenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff 0,53 g (1,45 m Mol) 2-(2-Phenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid-natriumsalz und 0,21 g (1,45 m Mol) Cyclohexylharnstoff werden zusanmen 15 Minuten auf 190% erhitzt.
  • Nach dem abkühlen wird mit 2n-Salzsäure versetzt, mit Chloroform extrahiert und die organische Phase im Vakuum eingeengt. Durch Säulenchromatographie des erhaltenen Rückstandes an Kieselgel mit Benzol/Eisessig = 90/6 erhält man 1- g-(2-Phenyl-propionyl)-1,2,3,5-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 195-1970C (aus Äthanol).
  • Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt: a)1-[2-(2-p-Chlorphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochine lin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff Hergestellt aus 0,41 g (1,o m Mol) 2-(2-p-Chlorphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid-natriumsalz und 0,14 g (1,0 m Mol) Cyclohexylharnstoff.
  • Schmelzpunkt: 110-115 0C Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 227-2310C (Zers.) b) 1-[2-(2-p-Bromphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl7-3-cyclohexyl-harnstoff-natriumsalz Hergestellt aus 0,49 g ( (1,1 , zu m Mol) 2-(2-p-Bromphenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid-natriumsalz und 0,16 g (1,1 m Mol) Cyclohexylharnstoff.
  • Schmelzpunkt : 221-225°C (Zers.) c) 1-[2-(2-p-Methylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclchexylharnstoff-natriumsalz Hergestellt aus 0,37 g (1,0 m Mol) 2-(2-p-Methylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid-natriumsalz und 0,14 g (1,0 m Mol) Cyclohexylharnstoff.
  • Schmelzpunkt : 223-226°C (Zers.) d) 1-[2-(2-p-Trifluormethyl-phenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl7-3-cyclohexyl-harnstoff-natriumsalz Hergestellt aus 0,22 g (0,5 m Mol) 2-(2-p-trifluormethyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulSonamid-natriumsalz und 0,07 g (o,5 m Mol) Cyclchexylhernstoff.
  • Schmelzpunkt: 226-2290C (Zers.) Beispiel 2 1/2-(2-Phenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff 0,40 g (1,1 m Mol) 2-(2-Phenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid-natriumsalz werden in 9 ml absolutem Dimethylformamid zusammen mit p,18 g (1,1 m Mol) Cyclohexylcarbaminsäurechlorid 16 Stutzen bei 0°C gerUhrt. Nach Ansäuern mit verdünnter Salzsäure wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform-Eindampfrückstand wird mit wenig Äthanol versetzt. Vom auskristallisierten Sulfonylharnstoff vom Schmelzpunk 194-196°C abgesaugt. Durch Versetzen mit einem Äquivalent Natriwnäthylat in Äthanol erhält man das Natriumsalz vom Schmelzpunkt 256-2620C (Zers.).
  • Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt : a) 1-[2-(2-p-Chlorphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]--3-cyclohexyl-harnstoff Hergestellt aus 0,40 g (1,0 m Mol) 2-(2-p-Chlorphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrSlydroisochinolin-7-sulfonamid-natriumsalz und 0, 16 g (1,0 m Mol) Cyclohexylcarbaminsäurechlorid.
  • Schmelzpunkt: 110-1140C Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 228-231°C (Zers.) b) 1-[2-(2-p-Bromphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff Hergestellt aus 0,58 g (1,3 m Mol) 2-(2-p-Bromphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid-natriumsalz und 0,21 g (1,3 m Mol) Cyclohexylcarbaminsäurechlorid.
  • Schinelzpunkt des Natriumsalzes: 220-2240c (Zers.) c) 1-[2-(2-p-Methylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexy-harnstoff Hergestellt aus 0,50 g (1,3 m Mol) 2-(2-p-Tolyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid-natriumsalz und 0,21 g (1,3 m Mol) Cyolohexylcarbaminsäurechlorid.
  • Cchmelzpunkt des Natriumsalzes: 223-226°C (Zers.)' d) 1-[2-(2-p-Trifluormethylphenyl-propyionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonhyl]-3-cyclohexyl-harnstoff Hergestellt aus 0,20 g (0,46 m Mol) 2-(2-p-Trifluormethylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahyAroisochinolin-7-sulfonamidnatriuirsalz und 0,08 g (0,5 m Mol) Cyclohexylcarbaninsaurechlorid.
  • Schmelzpunkt des Natriumsalzes : 222-225°C (Zers.) Beispiel 3 1-[2-(2-Phenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstofff 0,69 g (2 m Mol) 2-(2-Phenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonarnid und 0,23 g (2 m Mol) Kalium-tert.-butylat werden in 6 ml absolutem Dimethylformamid zusammen mit 0,37 g (2 m Mol) Äthylthiocarbonyl-cyclohexylamid (Schmelzpunkt: 670C) 16 Stunden bei 0°C stehen gelassen. Nach Ansäuern mit verdünnter Salzsäure wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform-Sindampfrückstand wird mit wenig Äthanol angerieben, dabei tritt Kristallisation ein. Der Sulfonylharnstoff wird aus Äthanol umkristallisiert.
  • Schmelzpunkt : 195-197°C Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 257-261°C (Zers.) Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt: a) 1-[2-(2-P-Methylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff Hergestellt aus 0,47 g (1,3 m Mol) 2-(2-p-Tolyl-propionyl)-1,2, 3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid, 0,15 g (1,3 m Mol) Kalium-tert.-butylat und 0,25 g (1,3 m Mol) Xthylthiocarbonylcyclohexylamid.
  • Schmelzpunkt des Natriumsalzes: Fp. 222-2250C (Zers.) b) 1-[2-p-Trifluormethylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff HerSestellt aus 0,21 g (0,5 m Mol) 2-(2-p-Trifluormethylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid, 0,07 g Kalium-tert.-butylat und 0,10 g (0,53 m Mol) athylthiocarsonyl-cyclohexylamid.
  • Schmelzpunkt des Natriumsalzes : 224-2260C (Zers.) Beispiel 4 1-[2-Phenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclchexyl-harnstoff 1,82 g (5 m Mol) 2-(2-Phenylpropionyl0-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid-natriumsalz werden mit 1,87 g (10 m Mol) Äthylthiocarbonyl-cyclohexylamid und 0,75 g (5,5 m Mol) Kaliumcarbonat innig vermischt und eine Stunde auf 90 - 1000C erhitzt, wobei Äthylmercaptan entweicht. Die erkaltete Schmelze wird in 2n-Salzsäure aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Der ChloroSorm-zincLampSrückstand kristallisiert beim Verreiben mit Äthanol.
  • Schmelzpunkt: 195-1970C (aus At]lanol) Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt: a) 1-[2-(2-p-Chlorphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydrosochnolin-7-sulfonyl7-3-cyclohexyl-harnstoff Hergestellt aus 2,0 g ( 5 m Mol) 2-(2-p-Chlorphenyl-proptonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid-Netriumsalz, 1,87 g (10 m Mol) Äthylthiocarbonyl-cyclohexylamid und 0,75 g (5,5 m Mol) Kaliumcarbonat.
  • Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 225-229°C (Zers.) b) 1-[2-(2-p-Dromphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff Hergestellt aus 2,2 g (5 m Mol) 2-(2-p-Bromphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid-natriumsalz, 1,87 g (10 m Mol) Äthylthiocarbonyl-cyclohexylamid und 0,75 g (5,5 m Mol) Kaliumcarbonat.
  • Schmelzpunkt des Natriumsalzes; 221-225 C (Zers.) Beispiel 5 1-[2-(2-Phenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff 3,6 g (10 m Mol) 2-(2-Phenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroiso chinolin-7-sulfonamid-natriumsalz werden mit 3,4 g (20 m i^ol) Äthoxycarbonyl-cyclohexylamid (Schmelzpunkt : 57°C) und 1,4 g (10 m Mol) Kaliumcarbonat innig vermischt und eine Stunde auf 130-140°C erhitzt. Die erkaltete Schmelze wird in 2n-Salzsäure aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform-Nindampfrückstand kristallisiert aus Methanol.
  • chmelzpun1ct: 194-1 970C Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 255-2600C (Zers.) Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt: a) 1-[2-(2-P-Bromphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff Hergestellt aus 4,45 g (10 m Mol) 2-(2-p-Bromphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetraydroisochinolin-7-sulfonamid-natriumsalz, 3,4 g (20 m Mol) Äthoxycarbonyl-cyclohexylamid und 1,4 g (10 m Mol) Kaliumcarbonat.
  • Schmelzpunkt des Natriumsalzes. 222-2250C (Zers.) b) 1-[2-(2-p-Methylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff hergestellt aus 3,60 g (10 m Mol) 2-(2-p-Tolyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid-natriumsalz, 3,4 g (20 in Mol) AthoKycarbonyl-cyclohexylamid und 1,4 g (10 m Mol) Kaliumcarbonat.
  • Schmelzpunkt des Natriumsalzes : 223-226° C (Zers,) c) 1-[2-(2-p-Trifluormethylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl7-3-cyclohexyl-harnstoff Hergestellt aus 0,43 g (1 m Mol) 2-(2-p-Trifluormethylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamidnatriumsalz, 0,34 g (2 m Mol) Äthoxycarbonylcyclohexylamid und 0,14 Lt (1 m Mol)Kaliumcarbonat.
  • Schmelzpunkt des Natriumsalzes : 224-227°C (Zers.) Beispiel 6 1-[2-(2-Phenyl-propionyl)-1,2,3,3-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff 2,08 g (5 m Mol) N-[2-(2-Phenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-carbamisäureäthylester [Ester-C=0-Bande bei 1745 cm 1 in Methylenchlorid; hergestellt aus 2-(2-Phenyl propionyl)-1,2,),4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonzmid durch 24-stündiges Kochen mit der vierfachen Molmenge Chlorameisensäureethylester und der vierfachen Molmenge Kaliumcarbonat in Aceton] und 0,55 g (5,5 m Mol) Cyclohexylamin werden in 2 ml wasserfreien Dimethylformamid 1 Stunde auf 1000C und 1/2 Stunde auf 120 0C erhitzt. Nach Eindampfen im Vakuum wird der RUckstand in heißem äthanol gelöst und mit Aktivkohle versetzt. Zur filtrierten äthanolischen Lösung gibt man 1 Äquivalent IN-Natronlauge und kühlt ab, wobei das Natriumsalz auskristallisiert.
  • Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 255-261°C (Zers.) Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt: a) 1" (2-D-Chlorphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff Hergestellt aus 2,25 g (5 m Mol) N-/r-(2-p-Chlorphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl7-carbarninsäure-äthylester [hergestellt analog Beispiel 6, Este Bande bei 1745 cm 7 und 0,55 g (5,5 m Mol) Cyclchexylamin.
  • Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 228-230°C (Zers.) b)1-[2-p-Bromphenyl-propionyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7- sulfonyl7-3-cyclohexyl-harnstoff Hergestellt aus 2,48 g (5 m Mol) N- g-(2-p-Bromphenyl-pronionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-carbaminsäure äthylester gergestellt analog Beispiel 6, Ester-C=O-Bande bei 1745 cm -¹ und 0,55 g (5,5 m.Mol) Cyclohexylamin.
  • Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 221-2250C (Zers.) c) 1-[-(2-p-methylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff Hergestellt aus 2,15 g (5 m Mol) N-ZE-(2-p-Tolyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-carbaminsäureäthyl ester [horgestellt analog Beispiel 6, Ester-C = -Bande bei 1745 cm-¹] und 0,55 (5,5 m Mol) Cyclohexylamin.
  • Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 223-ss6°C (Zers.) d) 1-[2-(2-p-trifluormethylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff Hergestellt aus 0,48 g (1 rn Mol) N-l7-(2-p-Trifluormethylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-carbaminsäureäthylester [hergestellt analog Beispiel 6, Lster-C = O-Bande bei 1745 cm 7 und 0,11 g (1,1 m Mol) Cyclohexylamin.
  • Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 223-2270C (Zers.) Beispiel 7 1 2-Phenyl-ropionYl) 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff Eine Lösung von 0,45 g (1 m Mol) N-[2-(2-Phenyl-propionyl)-1,2, 3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-carbaminsäurethiopropylester [Ester-C = Bande in Methylenchlorid bei 1710 cm 1) und 0,11 g (1,1 m Mol) Cyclohexylamin in 3 ml absolutem Dioxan wird 2 1/2 Stunden auf 100 0C erhitzt. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand in Äthanol heiß gelöst. Zur filtrierten Lösung gibt man 1 Äquivalent IN-Natronlauge und kühlt ab. Das Natriumsalz kristallisiert aus and wird aus Äthanol umkristallisert.
  • Schmelzpunkt des Natriumsalzes : 257-262°C (Zers.) a) 10[2-(2-p-Methylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff Hergestellt aus 0,46 g (1 m Mol) N-l7-(2-p-Tolyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-carbaminsäurethio prozylester und 0,11 g (1,1 m Mol) Cyclohexylamin.
  • Schmelzpunkt des naoriumsalzes : 222-225° C (Zers.) b) 1-[2-92-p-Trifluormethylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff Hergestellt aus 0,26 g (0,5 m Mol) N- g-(2-p-Trifluormethylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-carbaminsäure-thiopropylester und 0,06 g (0,55 m Mol) Cyclohexylamin.
  • Schmelzpunkt des Natriwusalzes: 224-2270C (Zers.) Beispiel 8 1-[2-(2-Phenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff 0,30 g (0,8 m Mol) 1-[2-(2-Phenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-harnstoff vom Schmelzpunkt 179-182°c (Zers.) aus Äthanol) [hergestellt durch Einleiten von Ammoniak in eine siedende Lösung von N-[-2-(2-Phenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-carbaminsäureäthylester in Dioxan und 0,60 g (8 m Mol) Cyclohexylamin werden in 8 ml absolutem Toluol und 0,08 ml Eisessig 2 Stunden auf 100°C erhitzt.
  • Nach Eindampfe im Vakuum wird mit 2N-Natronlauge versetzt und ausgeäthert. Die wässrige Phase säuert man mit Essigsäure an. Der ausgefallene Niederschlag wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Benzol/Eisessig = 19/1)gereineigt.
  • Schmelzpunkt : 194-196°C (Zers.) (Methylenchlorid und Äther) a) 1-[2-(2-p-Bromphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff Hergestellt aus 0,50 g (1,1 m Mol) 1-[2-(2-p-Bromphenylpropeionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-harnstoff vom Schmelzpunkt 152-1580C und 1,1 g (11 m Mol) Cyclohexylamin in 15 ml absolutem Toluol und 0,11 ml eisessig.
  • Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 2202250C (Zers.) b) 1-[2-(2-p-Methylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff Hergestellt aus 2,0 g (5 m Mol) 1- g-(2-p-Tolyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl7-harnstolf vo Schmelzpunkt 134-137°C (Zers.) und 5,0 g (50 m Mol) Cyclohexylamin in 50 ml absolutem Toluol und 0,5 ml Eisessig.
  • Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 223-225°C (Zers.) Beispiel 9 1-/r-(2-Phenyl-proDionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff 1,2 g (2,5 m Mol) 1-[2-(2-Phenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-benzyl-hernstoff [hergestellt durch 2-stUndiges Kochen von N-[2-(2-phenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-carbaminsäureäthylester mit Benzylamin in Dioxan, Scimelzpunkt des Natriumsalzes: 254-2560C (Zers., aus Äthanol)] und 2,5 g (25 m Mol) Cyclohexylamin werden in 20 ml absolutem Toluol und 0,25 ml Eisessig 2 Stunden auf 1000C erhitzt.
  • Nach Eindampfen im Vakuum wird mit verdünnter Salzsäure versetzt und mit Chloroform extrahiert. Den Chloroform-Eindampfrückstand löst man heiß in 1 N-Natronlauge und filtriert heiß in eiskalte 0,5 N-Salzsäure. Das ausgefallene Rohprodukt überführt man mit einem Äquivalent 1N-Natronlauge in Äthanol in das Natriumsalz, das aus Äthanol umkristallisiert wird.
  • Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 256-2600C (Zers.) Analog wurde folgende Verbindung hergestellt: a) 1-[2-(2-p-Methylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff Hergestellt aus 1,7 g (3,5 m Mol) 1-z -(2-p-Tolyl-propionyl)-1, 2, 3, 4-tetranydroisochinolin-7-sulfonyg-3-benzyl-harnstoff (Schmelzpunkt des Natriumsalzes : 221-224°C (Zers.) und 3,5 g Cyclohexylamin (35 m Mol) in 20 ml absolutem Toluol und 0,35ml ii isessig. Säulenchromatographie des Chloroformextraktes an Kieselgel mit Benzol/Eisessig = 90/1.
  • Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 223-2240C (Zers.) Beispiel 10 1-[2-(Phenyl-propionyl)-1.2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff 1,5 g (3 m Mol ) N-Morpholinocarbonyl-[2-(2-phenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin]-7-sulfonamid [bergestellt durch 2 1/2-stündiges Kochen von N-[2-(2-Phenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfony-oarbaminsäureäthylester mit Morpholin in Dioxan und 3,2 g (32 m Mol) Cyclohexylamin werden in 32 ml absolutem Toluol und 0,32 ml Eisessig 2 Stunden auf 100 0C und 1 Stunde auf 120 0C erhitzt. Nach Eindampfen im Vakuum versetzt man mit 2N-Natronlauge und extrahiert mit Äther. Die wässrige Phase säuert man mit verdünnter Salzsäure an. Den ausgefallenen Niederschlag reinigt man wie im Deispiel 9a durch Säulenchromatographie.
  • Schmelzpunkt: 195-1960C (Zers.) (Methylenchlorid und Äther) Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt: a) 1-[2-(2-p-Bromphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochiinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff Hergestellt aus 1,6 g (3 m Mol) N-Morpholincarbonyl- g-(2-pbromphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin]-7-sulfon amid vom Schmelzpunkt 118-123°C (Zers., aus Benzol/Äther) und 3,0 g (30 m Mol) Cyclohexylamin in 20 ml absolutem Toluol und 0,3 ml Eisessig.
  • Schmelzpunkt des Natriumsalzes : 220-2240C (Zers.) b) 1-[2-(2-p-Methylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl7-3-cyclohexyl-harnstoff Hergestellt aus 1,6 g (3,4 m Mol) N-Morpholincarbonyl- g-(2-ptolyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin]-7-sulfonamid vom Schmelzpunkt 116-1190C (Zers.) und 3,4 g (34 m Mol) Cyclohexylamin in 20 ml absolutem Toluol und 0,34 ml Eisessig.
  • Schmelzpunkt des Natriumsalzes : 224-225°C (Zer., aus Äthanol) Beispiel 11 1-[2-(2-Phenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl7-3-cyclohexyl-harnstoff 1,72 g (5 m Mol) 2-(2-Phenyl-propionyl)-1 -1, 3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid werden in 15 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und zuerst mit 0,56 g (5 m Mol) Kalium-tert.-butylat und dann mit 0,71 g (5 m Mol) Cyclohexylisothiocyanat bei 20°C versetzt. Nach 16-stündigem Rühren bei 200C versetzt man mit Wasser und 2n-Salzsäure. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen, getrocknet und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält so in einer Ausbeute von 53 % 1- -(2-Phenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclchexyl-thioharnstoff vom Schmelzpunkt 178-1800C.
  • Eine Lösung von 1,21 g (2,5 m Mol) 1- g-(2-Phenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexylthioharn stoff in 150 ml Methanol wird mit überschüssigem Blei (IV)oxid 2 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Nach Filtration und eindampfen im Vakuum wird mit 2N-SalzsSure versetzt, kurz auf dem Dampfbad erhitzt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform-Eindampfrückstand wird an Kieselgel säulenchromatographisch (Benzol/ Eisessig = 9/1) gereinigt.
  • Schmelzpunkt : 194-1960C (aus Äthanol) Zum gleichen Sulfonylharnstoff gelangt man, wenn, die Umsetzung in Benzol mit Quecksilber (II) oxid durchgeführt wird.
  • Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt: a) 1-[2-(2-p-Bromphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff Hergestellt aus 1,41 g (2,5 m Mol) 1--(2-p-Bromphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulSonyS-5-cyclohexyl-thioharnstoff vom Schmelzpunkt 147-149 0C mit Bleidioxid in Methanol.
  • Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 220-2230C (Zers.) b) 1-[2-(2-p-Methylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochniolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff Hergestellt aus 1,25 g (2,5 m Mol) 1- -(2-p-Tolyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-thio harnstoff (Schmelzpunkt 140°C) mit Bleidioxid in Methanol.
  • Schmelzpunkt des Natriumsalzes : 222-226°C (Zers.) Beispiel 12 1-[2-(2-Phonyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-oyclohexyl-harnstoff 0,40 g 1-[2-(2-Phenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-thioharnstoff (Schmelzpunkt : 178-180°C werden in 4 ml 2N-Natronlauge und 1 ml Dioxan gelöst. Nach Zusatz von 4 ml 35% ligem Kasserstoffperoxid erwärmt man 10 Minuten auf 100°C. Nach Abkühlen säuert man mit 2N-Salzsäure an . Den ausgewallenen Niederschlag kristallisiert man aus Äthanol um.
  • Schmelzpunkt : 194-195°C Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt: a) 1-[2-(2-p-Bromphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonvl7-3-cyclohe',.:yl-harnstoff Hergestellt aus 0,40 g 1-[2-(2-p-Bromphenyl-propionyl)-1,2,3.
  • 4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-thioharnstoff (Schmelzpunkt: 147-1490C) mit Wasserstoffperoxid in Natronlauge /Dioxan.
  • Schmelzpunkt des Natrtumsalzes: 220-2230C (Zers.) b) 1-[2-(2-p-Methylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochino lin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff Hergestellt aus 0,40 g 1-[2-(2-p-Tolyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroi T 3-cyclohexyl-thioharnstoff (Schmelzpunkt: 1400c) mit Wasserstoffperoxid in Natronlauge/ Dioxan.
  • Schmelzpunkt des Natriuxlsalzes: 223-2260C (Zers.) Beispiel 13 1-[2-(2-Phenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff 0,5 g 1- g -(2-Phenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-S-methyl-isothioharnstoff [Schmelzpunkt: 70°C, hergestellt aus 1,14 g (2,35 m Mol) 1-[2-(2-Phenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexylthioharnstoff vom Schmelzpunkt 178-180°C in 10 ml Dimethylformamid und 0,1 g ätznatron, gelöst in 0,6 ml Wasser, mit 0,4 g Methyljodid durch 12-stündiges Erwärmen auf 50 0C und Ausfällen durch Zusatz von Wasser] werden in 5 ml Eisessig mit 0,5 ml 30%igem Wasserstoffperoxid versetzt. Nach Stehen Uber Nacht bei 20 0C wird mit Wasser versetzt. Der abgeschiedene Niederschlag wird aus Äthanol umkristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 193-195°C Beispiel 14 1-[2-(2-Phenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff Zu einer Lösung von 2-(2-Phenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl-isocyanat [Isocyanat-Bande bei 2225 cm-¹ in 1,2,4-Trichlorbenzol; hergestellt durch einleiten von überschüssi£iem Phosgen in eine Lösung von 3,44 g (10 u. Mol) 2-(2-Phenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid in 25 ml 1,2,4-Trichlorbenzol, Eindampfen im Vakuun und Lösen des Rückstandes in 50 ml absolutem Benzol wird 1,0 g (10 m Mol) Cyclohe,-ylamin bei 200C gegeben. Nach kurzzeitigem Erhitzen auf 60 0C wird im Vakuum Eingedampft und mit 1N-Salzsäure versetzt, Der ausgefallene Niederschlag wird aus Äthanol umkristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 195-1970C Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt: a-) (2-p-Chlorphenyl-pronionyl) 2s3s4-tetrahZdroisochinolin-7-sulfonyl]--3-cyclohexyl-harnstoff Hergestellt aus 4,17 g (11 m Mol) 2-(2-p-Chlorphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulSonSmid über das rohe 2-(2-p-Chlorphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sul£'onyl-isocyanat und 1,1 g (11 m Mol) Cyclohexylamin.
  • Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 227-2300C (Zers., aus Äthanol) b) 1-[2-(2-p-Bromphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-hernstoff Hergstellt aus 4,65 g (11 u Mol) 2-(2-p-Bromphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonam$d über das rohe 2-(2-p-Bromphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7 sulfonyl-isocyanat und 1,1 g (11 m Mol) Cyclohexylamin.
  • Schmelzpunkt des Natriumsalzes : 220-223°C (Zers.) c) 1-[2-(2-p-Methylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclochexyl-harnstoff Hergestellt aus 5,0 g (14 m Mol) 2-(2-p-Tolyl-propionyl)-1,2, 3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid Uber das rohe 2-(2-p-Tolyl-propionyl)-1,2,3,4-tetranydroisochinolin-7-sulfonylise cyanat und 1,4 g (14'm Mol) Cyclohexylamin.
  • Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 224-2260C (Zers.) d)1-[2-(2-p-triflnormethylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclchexyl-harnstoff Hergestellt aus 0,50 g (1,2 m Mol) 2-(2-p-trifluormthylphenyl-propionyl)-1,2,5,4-tetrahydroisochinolin-7-sulSonamid über das rohe 2-(2-p-Trifluormethylphenyl-proplonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinholin-7-sulfonylisocyanat und 0,12 g (1,2 m Mol) Cyclohexylamin.
  • Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 223-2270C (Zers.) Beisniel 15 1-[2-(2-Phenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff O41 g (0,85 m Mol) 1-/r-(2-Phenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroi sochinolin-7-sulfonyl7-3-cyclohexyl-i soharnstoffniethyläther [hergestellt aus 2-(2-Phenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroiso chinolin-7-sulfochlorid vom Schmelzpunkt 70-740C durch Erhitzen mit öligem N-Cyclohexyl-isoharnstoff-methyläther in Toluol bei 90-1000C in Gegenwart der äquimolaren Menge von triäthylamin] werden in 10 ml konzentrierter Salzsäure/Dioxan (1/1) ca. 10 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Nach Abkühlen extrahiert man mit Chloroform und reinigt den Chloroform-ï7indampfrUckstand durch Säulencheomatographie an Kieselgel (Benzol/Eisessig = 9/1 Schmelzpunkt: 193-1960C (aus Äthanol).
  • Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt: a) 1-p2-(2-p-Bromphenyl-propionyl)-1,2,3,4-totrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff Hergestellt aus 1-[2-(2-p-Bromphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfoyl]-3-cyclohexyl-ischarnstoffmethyläther [hergestellt aus 2-(2-p-bromphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfochlorid von Schmelzpunkt 90-93°C und öligme N-Cyclohexyl-isocharnstoff-methyläther in Ge-Gegenwart von Triäthylamin7 durch saure Hydrolyse.
  • Schmelzpunkt des Natriumsalze: 221-2240C (Zers.) b) 1-[2-p-Methylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrabydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff Hergostellt aus 1-[2-(2-p-Tolyl-propionyl)-1,2,3,4-totrahydroanochinoliin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-isoharnstoff-nethylaler [hergestellt aus 2-(2-p-Tolyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfochlorid vom Schmelzpunkt 95-98°C und Öligem N-Cyclohexyl-is oharnstoff-methyläther in Gegenwart von Triäthylamin] durch saure Hydrolyse.
  • Schmelzpunkt des Natriumsalzes : 223-2250C (Zers.) Beispiel 16 1-[2-(2-p-Bromphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-heernstoff 0,58 g (1,55 m Mol0 2-(2-p-Bromphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfochlorid [Schmelzpunkt : 90-930C, hergestellt aus 7-Amino-2-(2-p-brom-phenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid vom Schmolzpunkt 213-21 60C (Zers.) durch modifizierte Sandmeyer-Reaktion], 0,30 g N-Cyclohexylparabansäure vom Schmelzpunkt 1860C und 0,16 g Triäthylamin werden in 10 ml Benzol gelöst. Man erhitzt zwei Stunden auf Rückfluß, kühlt ab und filtriert vom schon in der Hitze abgeschiedenen farblosen Niederschlag ab. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft.
  • Der schaumig-feste Eindampfrückstand (ca. 100 % d. Th.) zeigt im IR-Spektrum (CH2Cl2) folgende charakteristische Banden: 2920 und 2840 cm-¹ für Cyclohexyl-CH2-, 1745 cn¹ mit Schulter bei 1780 cm für Parabansäure-C = 0 und 1645 cm 1 für Amid-C=O, 1370 und 1175 cm für Sulfonamid-S=O.
  • 0,10 g dieses rohen Sulfonyl-parabansäure-Derivates versetzt man mit 2 ml Dioxan und 2 ml IN-Natronlauge und erhitzt zwei bis drei Minuten auf dem Dampfbad. Nach raschem Abkühlen filtriert man von wenig farblosem Niederschlag ab. Das Filtrat versetzt man mit Wasser, sauer mit verdünnter Salzsäure an und extrahiert mit Essigster. Der Bssigester-Eindampfrückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselges (Chloroform/Methanol = 20/1) gereiniet. Per eluierte einheitliche Sulfonylharnstoff wird in üblicher Weise mit einem Äquivalent: 1N-Natrolaugo in Äthanol in das Natriumsalz überfübrt.
  • Schmelzpunkt des Natrlumsalzos : 220-223°C (Zers.) In analoger Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt: a) 1-[2-(2-Phenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl7-3-cyclohexyl-harnstoff Hergestellt aus 0,15 g (0,41 m Mol) 2-(2-Phenylpropionyl)-1,2 3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfochlorid [Schmelzpunkt : 70 -74°C, bergestellt aus 7-Amino-2-(2-phenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 231-233°C (Zers.) durch modifizierte Sandmeyer-Reaktion] und 0,08 g (0,41 m Mol) N-Cyclchexyl-parabansäure in Gegenwart von 0,041g (0,41 n Mol) Triäthylamin und anschließende Hydrolyse des rohen Sulfonyl-parabansäure-Derivats (C=O-3anden bei 1745/ Schulter 1780 cm 1) in Dioxan/1N-Natronlauge.
  • Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 256-2580C (Zers.) b) 1-[2-(2-p-Chlorphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff Hergestellt aus 0,)6 g (1 rn Mol) 2-(2-p-Chlorphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfochlorid [hergestellt aus 7-Amino-2-(2-p-chlorphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid durch modifizierte Sandmeyer-Reaktion7 und 0,20 g (1 m Mol) N-Cyclohexyl-parabansäure in Gegenwart von 0,10 g (1 m Mol) Triathylamin und anschließende Hydrolyse des rohon Sulfonyl-parabansäure-Derivates [#=0-Banden bei 1745/Schulter 1780 cm-¹ in Dioxan/1N-Natronlauge.
  • Schmelzpunkt des Natrlumsulzes : 227-229°C (Zers.) c)1-[2-(2-p-Methylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff Hergestellt aus 0,30 g (0,79 m Mol) 2-(2-p-Tolyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfochlorid [Schmelzpunkt : 95-98°c, hergestellt aus 7-Amino-2-(2-p-tolyl-propinoyl)-1,2,3,4-tetrabydroisochinolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 200-202°C durch modifizierte Sandmeyer-Reaktion] und 0,16 g (0,79 m Ifol) N-Cyclohexyl-parabansäure in Gegenwart von 0,08 g (0,79 m Mol) Triäthylamin und anschließende Hydrolyse des rohen Sulfonyl-parabansäure-Derivates (C = 0-Banden bei 1745/ Schulter 1780 cm 1) in Dioxan/1N-natronlauge.
  • Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 222-225°C (Zers.) d0 1-[2-(2-p-Trifluormethylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyolchexyl-harstoff Hergestellt aus 0,20 g (0,46 m Mol) 2-(2-p-Trifluorniethylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfochlorid [hergestellt aus 7-Amino-2(2-p-trifluormethylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid durch mosilizierte Sandmeyor-,Reaktion7 und 0,09 g (0,46 m Mol) N-Cyclchexylperabansäure in Gegenwart von 0,05 g (0,5 m Mol) Triäthylamin und anschließende Hydrolyse des rohen Sulfonyl-parabensäure-Derivats (C = 0-Banden bei 1745/Schulter 1780 cm-¹) in Dioxan/1N-natronlauge.
  • Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 223-2250C (Zers.) Beispiel 17 1-[2-(2-Phenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff 0,40 s(1,07 @ Kon) 1-(1,2,3,4-Tetrahydroischinolin-7-sulfonyl)-3-cyclohexyl-hernstoff-hydrochlorid [Schmelzpunkt : 180-182°C, hergestellt durch 30-stUndiges erhitzen von 1-(2-Acetyl-2,2,3,4-tetrabydroisochinolin-7-sulfonyl )-3-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 1 100C mit der fünffachen Molmenge % iger methanolischer Kalilauge auf Rückfluß, Eindampfen im Vakuum, tropfenweise Zugabe von halbkonzentrierter Salzsäure bis zur schwach sauren Reaktion, Extraktion mit Chloroform, dann Filtration des in der wässrigen Phase befindlichen Niederschlages, Digerieren dieses Niederschlages mit wenig kalter 2N-Salzsäure, Filtration und rekristallisation des abfiltrierten Niederschlages aus heißem Methanol unter Zusata des doppelten Volumens Aceton] werden in 5 ml absolutem Pyridin suspendiert. Man tropft bei 10°C eine Lösung von 0,18 g (1,07 m Mo,) Eydo atropsäurechlorid in 2 ml absolutem Dioxan dazu und rührt 2 Stunden bei 20°C, Nach Eindämpfen im Vakuum wird mit 2N-Salzsäure versetzt und mit einem Essigester/Chloroform (4/ Gemisch extrahiert. Von dem unlOslichen Niederschlag (=Ausgangsverbindung) filitriert man ab.
  • Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft; den Eindampfrückstand reibt man mit absolutem ethanol und .kristallisiert aus Äthanol um.
  • Schmelzpunkt: 193-1950C Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt : a) 1-[2-(2-p-Chlorphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclochexyl-hernstoff Hergestellt aus 0,40 g (1,07 m Mol) 1-(1,2,3,4-Tetrchydroisochinolin-7-sulfonyl)-3-cyclohexyl-hernstoff-hydrochlorid [Schmelzpunkt : 180-182°C, hergestellt durch 1-stündiges Erhitzen von 1- (2-Acetyl-1 , , 3, 4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl)-3-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 105-110°C mit der 20-fachen Gewichtsmenge halbkonzentierter Salzsäure auf dem Dampfbad, Extraktion der abgekühlten Lösung mit Chloroform, Eindampfen der sauren wässrigen Phase im Vakuum und Kristallisation des Eindampfrückstandes aus Methanol unter Zusatz von Aceton und 0,22 g (1,07 m Mol) p-Chlorhydratropasäurechlorid in absolutem Pyridin.
  • Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 225-228°C (Zers.) b) 1-[2-(2-p-Bromphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff Hergestellt aus 0,40 g (1,07 m Mol) 1-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl)-3-cyclohexyl-harnstoff-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 180-1820C und 0,26 g (1,07 m Mol) p-Bromhydratropasäurechlorid in absolutem Pyridin.
  • Schmelzpunkt des Natriumsalzes; 22Q-223° C (Zers.) c) 1-[2-(2-p-Methylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff Hergestellt aus 0,40 g (1w07 in Mol) 1-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl)-3-cyclohexyl-harnstoff-hydrochlorid vom Schmelzpunlft 18Q-182°C und 0,20 g (1,07 rn Mol) p-Methylhydratropasäurechlorid in absolutem Pyridin.
  • Schmelzpunkt des Natriwnsalzes: 222-226°C (Zers.) d)1-[2-(2-p-Trifluormethylphenyl-propionyl)-1,2,3,4-tertrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclochexyl-harnstoff Hergestellt aus 0,40 g (1,07 m Mol) 1-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl)-3-cychlohexyl-harnstoff-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 180-13,°C und 0,25 s (1,07 m Mol) p-Trifluormethyl-hydratropasäurechlorid in absolutem Pyridin.
  • Schmelzpunkt des Natriumsalzes : 224-226°C (Zers.) Beispiel 18 1-[2-(2-Phenyl-propionyl0-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl]-3-cyclochexyl-harnstoff 0,40 g (1,07 m Mol) 1-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-7-sulfonyl)-3-cyclohexyl-harnstoff-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 180-1820C wird in 20 ml absolutem Dioxan suspendiert. fach Zugabe von 77 ing (1,07 m Mol) Kaliummethylat wird einige Minuten auf 50 erwärmt, dann im Vakuum eingedampft und wieder in 20 ml absolutem Dioxan aufgenommen. Zur Suspension gibt man, 0,16 g (1,07 m Mol) Hydratropasäure und bei SO bis 100C 0,22 g (1,07 m Mol) Dicyclohexylcarbodiimid, gelöst in 5 ml absolutem Dioxan.
  • Man läßt über Nacht bei 200 C stehen, dampft im Vakuum ein, versetzt mit 2N-Salzsäure und extrahiert mit Essigester/Chloroform (4/1). Den Estrakt-Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselges (Chloroform/methanol= 9/1). Kristallisation des einheitlichen Eluat-Eindampfrückstandes aus Äthanol.
  • Schmelzpunkt : 193-196°C.

Claims (1)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e
    ============================= ;ij): Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel in der einen gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe substituierten Phenylrest bedeutet, sowie von deren Alkali- und Erdalkalisalzen gemäß D3P.......(Patentanmeldung P 19 33 36a.1) und gemäß DB?.......(Patentanmeldung P 20 27 436.6), dadurch gekennzeichnet, daß a) ein Sulfonamid der allgemeinen Formel in der R1 wie eingangs definiert ist, oder dessen Alkalisalz mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der X ein Halogenatom, eine Aminogruppe oder eine durch einen gegebenenfalls beliebig sustituierten Alkyl- Arakyl- oder Arylrest substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppe darstellt, gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base umgesetzt wird oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der wie eingangs definiert ist und Y ein Halogenatom, eine durch einen gegebenenfalls beliebig substituierten Alkyl-, Aralkyl oder Arylrest substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder einen gegebenenfalls beliebig mono- oder disubstituierten aminorest darstellt, mit Cyclohexylamin gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base umgesetzt wird oder c) das Schwefelatom in einem Sulfonylthioharnstoff de'r allgemeinen Formel in der R1 wie eingangs definiert ist und R2 ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfails beliebig substituierten Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest bedeutet, durch ein Sauerstoffatom ersetzt wird oder d) ein Sulfonylisocyanat der allgemeinen Formel in der R1 wie eingangs definiert ist, mit Cyclohexylamin umgesetzt wird oder e) ein Harnstoff der allgemeinen Formel in der 1 wie eingangs definiert ist und R3 einen gegebenenfalls beliebig substituierten Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest darstellt, in Gegenwart einer Säure entalkyliert wird oder £) ein Sulfonsäurehalogenid der allgemeinen Formel in der wie eingangs definiert ist und Hal ein Chlor- oder Bromatom darstellt, mit einer Parabansäure der allgemeinen Formel in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base umgesetzt und nachträglich sauer oder alkalisch hydrolysiert wird oder g) ein Sulfonylharnstoff der allgemeinen Formel oder dessen Salz mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 wie eingangs definiert ist und Z eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxy-, Acyloxy- oder Aminogruppe oder einen gegebenenfalls in situ gebildeten reaktionsfähigen Rest wie ein Halogenatom bedeutet, umgesetzt wird und die gemäß den Verfahren a-g erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gewühschtenfalls in ihre Alkali-und Erdalkalisalze übergeführt werden.
    2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
    3.) Verfahren nach Anspruch 1a und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart von Kaliumcarbonat oder Kaliumtert. butylat durchgeführt wird.
    4.) Verfahren nach Anspruch la und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0° und 2000C durch-.
    geführt wird.
    5.) Verfahren nach Anspruch Ib und 2, dadurch gekennzeichnet,daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen G° und 200°C durchgeführt wird 6.) Verfahren nach Anspruch Ib und 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers durchgeführt wird.
    7.) Verfahren nach Anspruch 1b und 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Reaktionsbeschleuniger ein Cyclohexylaminsalz,z.B. dessen Acetat, verwendet wird.
    ß-.) Verfahren nach Anspruch lc und 2, dadurch gekennzeichnet,. daß als Oxidationsmittel Wasserstoffperoxid und aos Schwermetalloxid Quecksilber (II) oxid oder Blei (VI) oxid verwendet wird.
    9.) Verfahren nach Anspruch 1c und 8, dadurch gekennzeichnet,daß die Umsetzung zwischen 0°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.
    10.) Verfahren nach Anspruch 1d und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.
    11.) Verfahren nach Anspruch 1e und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Entalkylierung in Gegenwart von konzentrierter Salzsäure durchgeführt wird.
    12.) Verfahren nnch Anspruch 1e und 11, dadurch gekennzeichnet,daß die Umsetzung bei Temperaturon bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.
    13.) Verfahren nach Anspruch If und 2, dadurch gekennzeichne,t daß die Umsetzung bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgführt wird.
    14.) Verfahren nach Anspruch If und 2, dadurch gekennzeichnet,daß eine bei milder Hydrolyse erhaltene Zwischerverbindung der allgemeinen Formel in der R1 wie eingangs definiert ist, bei erhöhten Temperaturen vollständig hydrolysiert wird.
    15.) Verfahren nach Anspruch 1g und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 200°C durchgeführut wird.
    16.) Verfahren nach aspruch 1g und 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines aktivierenden Mittels wie Dicyclohexylcarbodiimid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid durchgeführt wird.
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