CZ36699A3 - Muskarinní antagonisté - Google Patents

Muskarinní antagonisté Download PDF

Info

Publication number
CZ36699A3
CZ36699A3 CZ99366A CZ36699A CZ36699A3 CZ 36699 A3 CZ36699 A3 CZ 36699A3 CZ 99366 A CZ99366 A CZ 99366A CZ 36699 A CZ36699 A CZ 36699A CZ 36699 A3 CZ36699 A3 CZ 36699A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
dichloromethane
added
evaporated
solution
Prior art date
Application number
CZ99366A
Other languages
English (en)
Inventor
Derek B. Lowe
Wei K. Chang
Joseph A. Kozlowski
Joel G. Berger
Robert Mcquade
Allen Barnett
Margaret Sherlock
Wing Tom
Sundeep Dugar
Lian-Yong Chen
John W. Clader
Samuel Chackalamannil
Yuguang Wang
Stuart W. Mccombie
Jayaram R. Tagat
Susan F. Vice
Wayne D. Vaccaro
Michael J. Green
Margaret E. Browne
Theodros Asberom
Craig D. Boyle
Hubert B. Josien
Original Assignee
Schering Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corporation filed Critical Schering Corporation
Publication of CZ36699A3 publication Critical patent/CZ36699A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/24—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Muskarinní antagonisté
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká di-N-substituovaných piperazinů a 1,4-disubstituovaných piperidinů použitelných pro léčení nemocí rozpoznávání, farmaceutických prostředků, které obsahují tyto sloučeniny, způsobů léčení použitím těchto sloučenin a použití těchto sloučenin v kombinaci s acetylcholinesterasovými inhibitory.
Dosavadní stav techniky
Alzheimerově nemoci a dalším nemocem rozpoznávání bylo věnováno v poslední době mnoho pozornosti, ale dosud nebylo léčení těchto nemocí velmi úspěšně. Podle Melchioree a kol. (J.Med. Chem. (1993), 36, 3734-3737), sloučeniny, které selektivně antagonizují M2 muskarinní receptory, zejména ve vztahu k Ml muskarinním receptorům, by měly být aktivní proti nemocem rozpoznávání. Baumgold a kol. (Eur. J. of Pharmacol.,
251, (1994) 315-317) popisují 3-a-chlorimperialin jako velmi selektivního M2 muskarinního antagonistu.
Předkládaný vynález se týká objevu skupiny di-N-substituovaných piperazinů a 1,4-disubstituovaných piperidinů, z nichž některé mají dokonce ještě větší M2 selektivitu než 3-a-chlorimperialin. Logemann a kol. (Brit. J. Pharmacol. (1961), 17, 286-296) popisuje některé di-N-substituované piperažiny, ale jedná se jiné než ty, k teré jsou předmětem předkládaného vynálezu. Navíc o sloučeninách z práce Logemanna a kol. není popsáno, že by byly aktivní proti nemocem rozpoznávání.
Podstata vynálezu
Shrnutí vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce (I)
a solvátů těchto sloučenin, kde jedno zYaZjeNa druhé je N, CH, nebo C-alkyl,
X je -0-, -S-, -S0-, -NR6-, -C0-, -CH2, -CS, ~C(OR5)2-,
-.20
-C(SR6),-, -CONR20-,
-C (alkyl) 2-,
-C(H) (alkyl)-, -NR20-SO?-,
-SO2-NR20-, -0-C0-NH-, -NH-C0-0-,
R8
I c=o
I —N —
CH-R7
OR9
Ň il —c—
Alkyl
-ΟΙ
OH (R5)2
N
I
CH- , o
O-C- alkyl C—
-cOR5
-CH- CH = CH,36 = CO
-NH-C-NHR35 (<^0-2 N
R' i
CO i
NH i
N
-cn~n c j 1
N
II —c—
N(R37)2
CO (9^2)0-3
-N-COO-alkyl CO (CH2)o-3
-N-COr36
NH
-CH- ;
CH-
o o
o
R8 O
Alkyi —N—
Alky!-N(alkyI)-CONH·
·>
·· · · · · ·· · · • · · · · · ·· ·· ·· vodík, acyl, alkyl, alkoxyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkyl substituovaný jednou nebo dvěma skupinami vybranými ze skupiny sestávající z alkylu a karbonylu, cykloalkenyl, bicykloalkyl, arylalkenyl, benzyl, benzyl substituovaný až třemi nezávisle vybranými skupinami R3, cykloalkyl, polyhalogenyacyl, benzyloxyalkyl, hydroxy-C2 až C2óalkyl, alkenylkarbonyl, alkylarylsulfonyl, alkoxykarbonylaminoacyl, alkylsulfonyl nebo arylsulfonyl, navíc, pokud X je -CH2~, pak R je případně -OH, dále, pokud X není N, pak R je případně hydroxymethyl, dále R a X případně tvoří dohromady skupinu Prot-(NQAA) r-NH-, kde r j e celé číslo 1 až 4, Prot je skupina chránící dusík a pokud r je 1, NOAA je přírodní aminokyselina nebo její enantiomer, nebo pokud r je 2 až 4, každé NOAA je peptid z nezávisle vybraných přírodních aminokyselin nebo jeho enantiomer,
R1 a R21 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, alkylu, alkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, bicykloalkylu, alkinylu, kyanoskupiny, aminoalkylu, alkoxykarbonylu, aminokarbonylu, hydroxyamidinu, alkoxykarbonylalkylu, fenylalkylu, alkylkarbonyloxyalkylu,
H, -OH, (za předpokladu, že R1 a R21 nejsou ani jedno -OH a Y není N) , formyl, -COalkyl, -COacyl, -COaryl a hydroxyalkyl, navíc R1 a R21 případně tvoří skupinu =CH2, =N-OR5, =N-CN, =N-N(R5)2, -CH-alkyl, alkylen, =C-(alkyl) 2 nebo =C (halogen) 2,
• ·φ φφ φφφφ φφ ·· φφφφ φφ φ φφφφ ••ΦΦΦ · ·· φφφ φφφ
jsou připojeny navíc R1 a R2) spolu s případně tvoří skupinu \Π
nebo R1 a R21 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, případně tvoří nasycený heterocyklus sestávající ze 3 až 7 atomů uhlíku, z nichž jeden nebo více je nepovinně substituováno alkylem a jedna nebo dvě skupiny jsou nezávisle vybrány z S, 0, a N-R20,
R2 je
R3, R4, R22, R24 a R25 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z alkylu, H, halogenu, alkoxylu, benzyloxylu, benzyloxylu substituovaného nitroskupinou nebo aminoalkýlem, halogenalkylu, polyhalogenalkylu, nitroskupiny, kyanoskupiny, sulfonylu, hydroxylu, aminoskupiny, alkylaminu, formylu, alkylthiolu, polyhalogenalkoxylu, acyloxylu, trialkylsilylu, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, acylu, alkoxykarbonylu, alkylsulfinylu, -0C0NH2, -OCONH-alkylu, alkylaminoalkylu, dialkylaminoalkylu, -COOH, -CON(R20)2, -OCON,(alkyl) 2, -NHCOO-alkylu, -NHCO-alkylu, fenylu, hydroxyalkylu nebo morfolinu, každé R5 a R° je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z H a alkylu, za předpokladu, že X je C(OR5)2 nebo C(SR5)2, obě skupiny R5 nesmí být H a navíc, pokud X je C(OR5)2 nebo C.{SR5)2, dvě skupiny R5 v X jsou případně spojeny tak, že tvoří — (CR2°2)p—, kde p je celé číslo 2 až 4,
R7 je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z H, alkylu, arylalkylu, cykloalkylu, arylu a arylu substituovaného R3 a R4 tak jak jsou definovány v předkládaném vynálezu,
• ·· 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 · • 0 0 • •
• 0 · 0 0 0 0 0 · 0 0 0 0 0 0
• · 0 0 0 0 0 0
• · · · · 0 0 • 0 0 0 • ·
každé R8 je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z H, hydroxyalkýlu nebo alkylu nebo dvě skupiny R8 jsou případně spojeny tak, že tvoří alkylen,
R9 je H, alkyl, aralkyl nebo acyl,
R20 je H, aryl nebo alkyl,
R27 a R28 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, alkylu, hydroxyalkylu, arylalkylu, aminoalkylu, halogenalkylu, thioalkylu, alkylthioalkylu, karboxyalkylu, imidazolylalkylu a indolylalkylu nebo jsou R27 a R28 případně spojeny tak, že tvoří alkylen,
R29 je H, alkyl, -CO-alkyl, -CO-cykloalkyl, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl nebo -SO2-NH-R20,
R30 je H, alkyl,, cykloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, -COOR20, -CON(R20), nebo kyanóskupina,
R31 a R32 jsou stejné jako R30 a navíc, dvě skupiny R30, R31 a R32 tvoří skupinu — (CH2)r- (kde r je 1 až 6) a ještě R31 a R32 jsou případně hydroxyl, -N(R20)2, -O-acyl, -N(R20)acyl, -OCOOR20 nebo -OCON (R20) 2,
R33 je aryl nebo heteroaryl s tou výjimkou, že pokud R33 je heteroaryl, pak vazba CO-R33 vede k uhlíkovému atomu ve skupině
R34 je alkyl, cykloalkyl nebo aryl a navíc je R34 případně H, pokus R1 a R21 tvoří spolu s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, nasycený heterocyklus sestávající ze 3 až 7 atomů uhlíku a dvou skupin nezávisle vybraných z S, 0 a NR20,
R35 je -CH2-, -NR2o2- nebo -0-,
R36 je -NH2, alkyl nebo alkoxyl,
R37 je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z H a alkylu,
R38 je -CO-(CH,) 0_5-OR5, -SO2-(alkyl) nebo
• ·· • » • ···· • • · · · • · · ·
• · · · •
• · · · • · • • · • · · · · ·
• · • • • · • «
• · · · · ·· • · • · · ·
kde ql a q2 jsou nezávisle 1 až 5, za předpokladu, že součet ql a q2 je 2 až 5 a
R39 a R40 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z =0 a (H,H) .
V preferované skupině sloučenin Y a Z jsou N.
V další preferované skupině sloučenin Y je CH a Z je N.
V další preferované skupině sloučenin R je
R4
N:
V/
-N (R20) CO
V další preferované skupině sloučenin R3 a R4 jsou H a buď R1 je cykloalkyl nebo alkyl a R21 je H, nebo R1 a R21 dohromady tvoří =0.
V další preferované skupině sloučenin R je
X je O, SO, S02, CH2, CH(alkyl), C(alkyl)2 nebo -N.{R20)CO, R3 a R4 jsou H a buď R1 je cykloalkyl nebo alkyl a R21 je H, nebo R1 a R21 dohromady tvoří =0 nebo
V další preferované skupině sloučenin přinejmenším jedno z R27 a R28 je alkyl.
V další preferované skupině sloučenin jedno z R27 a R28 je methyl a druhé je vodík.
V další preferované skupině sloučenin R je
• 99 • 9999 9 ·· ·· 9 9 9 9
99 9 · 9
• · · · 9 9 • 9 9 99 9 99«
• 9 • • 9 9 • a
999 99 • · 9 · • · · ·
V další preferované skupině sloučenin X je SO2, CH2 nebo -N(CHj) -CO- .
V další preferované skupině sloučenin R2 je r30 R31
r32 O a R30 je H nebo CH3, R31 a R32 jsou H a R33 je ortho substituovaný aryl nebo heteroaryl, s výhodou
R34 je methyl a R31 a R32 jsou vodíky.
Preferované konkrétní sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou uvedeny v tomto dokumentu jako sloučeniny číslo:
17, 18, 25, 30, 31, 32, 34, 35, 36, 37, 41, 43, 44, 49, 53,
54, 56, 57, 58, 59, 80, 82, 84, 85, 94, 98, 100, 108, 121,
126, 127, 137, 145, 151, 152 , 154, 155, 162, 166, 178, 179,
181, 185, 190, 191, 194, 199 , 214, 215, 216, 225, 247, 253,
256, 257, 337, 339, 340, 341 , 349, 351, 367, 409, 459, 479,
488, 489, 490, 500, 501, 502 , 503, 505, 506, 507, 515, 516,
517, 555, 562.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je farmaceutický
prostředek, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I), která již byla definována spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
• «4 ·» 4444 44 ·· · 4 · 4 4 4 4 4 4*
444 44 4 4444
444 4 4 · 44 ··· 444
44444 4 4
444 44 44 44 44
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce (I) pro přípravu farmaceutického prostředku použitelného pro léčení nemocí rozpoznávání a neurodegenerativních nemocí, jako je Alheimerova nemoc.
Ještě dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob výroby farmaceutického prostředku sestávající ze smícháni sloučeniny obecného vzorce (I) s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob léčení nemocí rozpoznávání a neurodegenerativních nemocí, které zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) pacientovi trpícímu danou nemocí.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob léčení nemocí rozpoznávání a neurodegenerativních nemocí, které zahrnuje podávání účinného množství kombinace sloučeniny obecného vzorce (I) s acetylcholiesterasovým inhibitorem pacientovi trpícímu danou nemocí.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je sada, která obsahuje v oddělených nádobkách v jediném balení farmaceutické sloučeniny určené pro použiti v kombinaci při léčení nemocí rozpoznávání, kdy v jedné nádobce je sloučenina obecného vzorce (I) ve farmaceuticky přijatelném nosiči a v druhé nádobce je acetylcholinesterasový inhibitor ve farmaceuticky přijatelném nosiči, přičemž spojená množství tvoří účinné množství.
Podrobný popis
Pokud není výslovně uvedeno jinak, pak následující definice platí v celém předkládaném vynálezu a nárocích. Tyto definice platí bez ohledu na to, zda je pojem použit samostatně nebo v kombinaci s dalšími pojmy. Proto definice alkyl platí pro alkyl stejně jako pro alkylovou část alkoxylu, halogenalkylu, atd.
Alkyl představuje přímý nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec, který sestává z 1 až 20 atomů uhlíku, výhodněji z 1 až 8 atomů uhlíku.
Alkenyl představuje přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec, který sestává z 2 až 15 atomů uhlíku, výhodněji z 2 až 12 atomů uhlíku, který obsahuje přinejmenším jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík.
Alkinyl představuje přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec, který sestává z 2 až 10 atomů uhlíku, výhodněji z 2 až 8 atomů uhlíku, který obsahuje přinejmenším jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík.
Cykloaikyl představuje nasycený uhlovodíkový cyklus, který sestává ze 3 až 12 atomů uhlíku.
Cykloalkenyl představuje uhlovodíkový cyklus, který sestává z 5 až 8 atomů uhlíku a v cyklu má při nejmenším jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík.
Bicykloalkyl představuje nasycený, přemostěný uhlovodíkový cyklus, který sestává z 5 až 12 atomů uhlíku.
Acyl představuje zbytek karboxylové kyseliny alkyl-CO-, aryl-CO-, aralkyl-CO-, cykloalkyl-CO-, alkylcykloalkyl-CO- a heteroaryl-CO-.
Halogen představuje fluór, chlór, bróm nebo jód.
Aryl představuje fenyl nebo naftyl nepovinně substituovaný 1 až 5 skupinami R\
Heteroaryl představuje cyklickou skupinu sestávající z 5 nebo 6 atomů, nebo bicyklickou skupinu sestávající z 9 nebo 10 atomů, kde přinejmenším jeden z nich je uhlík a obsahuje přinejmenším jeden atom O, S nebo N, který přerušuje uhlovodíkový cyklus, který má dostatečný počet π-elektronů, aby mu poskytoval aromatický charakter. Uhlíkové atomy jsou případně substituovány skupinami R\ Atomy dusíku jsou nepovinně substituovány skupinami -R20 nebo -COR20. Preferované heteroaromatické skupiny jsou pyridyl, furanyl, benzofuranyl, • ·· ·· ···· • · · · · · · • ····· · · • · · · · · ··· ·· ·· · · thienyl, benzothienyl, thiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 1,3,5-triazinyl a indoly!.
Polyhalogen představuje substituci přinejmenším 2 atomů ve skupině, která je označena pojmem polyhalogen.
Hydroxyamidino představuje NH2-C=N-OH.,
Azabicyklo představuje nasycený, přemostěný cyklus sestávající ze 4 až 8 atomů uhlíkua přinejmenším jednoho atomu dusíku.
Sulfonyl představuje -S02-.
Sulfinyl představuje -S0-.
Alkylen představuje -(CH2)q, kde q je celé číslo 1 až 20.
Přírodní aminokyselina (NOAA) označuje kyselinu vybranou ze skupiny sestávající z alaninu (ala), argininu (arg), asparaginu (asn), kyseliny asparagové (asp), cysteinu (cys), glutaminu (gin), kyseliny glutamové (glu), glycinu (gly), histidinu (his), isoleucinu (ile), leucinu (leu), lysinu (lys), methioninu (met), fenylalaninu (phe), prolinu (pro), šeřinu (ser), threoninu (thr), tryptofanu (trp), tyrosinu (tyr) a valinu (val).
Skupina chránící dusík (Prot) označuje skupinu schopnou chránění dusíku v přírodních aminokyselině (nebo jejího enantiomeru) před reakcí. Preferované skupiny chránící dusík jsou karbobenzyloxy (CBZj, CI!,OCO (Cil.) ,,CO a t-butoxykarbonyl (BOG). Samozřejmě lze použít jakékoliv přijatelné skupiny
Sloučeniny přinejmenším asymetrickém chránící dusík.
Pokud se proměnná objevuje ve strukturním vzorci vícekrát, například Rb když X je -G(ORl'')ž“/ pak je taková proměnná, která se objevuje více než jednou, případně nezávisle vybrána podle definice této proměnné.
podle předkládaného vynálezu existují ve dvou stereo konfiguracích založených na uhlíku, ke kterému je připojeno R1, za
• *· • · · · • ·· • ·· · · • ·· ·· • · · ·
• · · · • · « • · • · · · · ©
• · • • • · • ·
• · · * · « · • © · «
předpokladu, že R1 a R21 nejsou stejné. Další izomerie se objevuje pokud X je SO nebo C(OR5)2 (kdy dvě skupiny R5 nejsou stejné) nebo pokud R2' nebo R28 nejsou vodík. V obecném vzorci (I) dále existuje mnoho dalších možností pro stereoizomerii. Všechny možné stereoizomery obecného vzorce (I) spadají do rámce předkládaného vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce (I) existují v nesolvatované stejně jako v solvatovaně formě, včetně forem hydratovaných . Obecně, solvatovaně formy, ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, jako je voda, ethanol a podobně, jsou pro účely předkládaného vynálezu stejné jako nesolvatované formy.
kyselina citrónová, jantarová,
Sloučeniny obecného vzorce (I) mají případně formu farmaceuticky přijatelné soli s anorganickými a organickými kyselinami. Příklady kyselin vhodných k tvorbě soli jsou chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, jablečná, salicylová, maleinová, fumarová, askorbová, malonová, methansulfonová a další minerální a karboxylové kyseliny, které jsou odborníkům dobře známé. Soli se připravují tak, že se forma volné báze smíchá s dostatečným množstvím požadované kyseliny, čímž se běžným způsobem vyrobí sůl. Formu volné báze lze regenerovat tak, že se na sůl působí vhodným zředěným roztokem báze, jako je zředěný vodný roztok hydroxidu sodného, uhličitanu draselného, amoniaku nebo hydrogenuhiičitanu sodného. Forma volné báze se od příslušné formy soli poněkud liší v některých fyzikálních vlastnostech jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale jinak jsou soli pro účely předkládaného vynálezu ekvivalentní k jejich příslušným formám volné báze.
Sloučeniny obecného vzorce (I) lze vyrobit postupy, které jsou odborníkům známé a jsou vyobrazeny v následujících reakčních krocích:
Obecný popis postupů
Sloučeniny, v kterých R2 je
• fc ···· • fc fcl • fcfc • · • · · fcfc «4 • fcfc · · I • 4 • fc fcfc
R30 r31
7>,R32
N R33
ΓΓ
O se připravují podle schématu 1. Schéma 1 „ R4 v x R1 x x
R R21^ r30 R31 (iii) R28 T, k SC-NH
R28 UX*33
R32 O r33cox y^e-loo_
R33COOH/
EDCf/HOBT baze <0
Pro sloučeniny, kde R2 je r34 R31
Tá
1/ .N
X
R32
R31
(mc' r28 lUh R32 r29-x /
baze
R' r2ť, \ r34/31 ί») r28 Xn-r29 r32
Na meziprodukt obecného vzorce (III) se působí vhodně aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny, R33CO-X, kde X je odstupující skupina, jako je halogen nebo OCOCH3. Alternativně ·♦ ··· · • · · · lze působit na směs sloučeniny obecného vzorce (III) a R33COOH N-hydroxybenzotriazolem a karbodiimidem, jako je N-ethyl-N-(3dimethylaminopropyl)karbodiimid hydrochlorid nebo přítomnosti báze, jako je jako je DMF, čímž se získá Alternativně se na meziprodukt dičyklohexylkarbodiimid, v triethylamin a rozpouštědla, sloučenina obecného vzorce (I obecného vzorce (lile) působí R29-X, kde X a R29 odpovídají již uvedené definici (s tou výjimkou, že R29 H) v přítomnosti báze, jako je triethylamin.
Meziprodukty obecného vzorce (III) lze připravit mnoha různými způsoby. Pokud X = CH2 nebo CO, pak lze sloučeninu obecného vzorce (III) vyrobit podle schématu 2.
Schéma 2
*5
alkyllithiem, jako je n-butyllithium nebo t-butyllithium, a následně se nechá reagovat s RCON (CH3) OCH3, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (Illaj, která se odehrání a převede na sloučeninu obecného vzorce (I) postupem, který již byl popsán. Navíc lze sloučeninu obecného vzorce (lila) redukovat na alkohol obecného vzorce (V) pomocí vhodného redukčního činidla, jako je tetrahydridoboritan sodný. Sloučeninu obecného vzorce (V) lze také vyrobit tak, že se působí na sloučeninu obecného vzorce (IV) alkyllithiem způsobem, který již byl posán, a následně reakcí s RCHO. Sloučenina obecného vzorce (V) se převádí na sloučeninu obecného vzorce (Illb) tak, že se na sloučeninu obecného vzorce (V) působí redukčním činidlem, jako je triethylsilan, v přítomnosti silné kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová.
Sloučeniny obecných vzorců (la), (lb) a (Ic) se připravují podobným postupem podle schématu 3:
Schéma 3
O R32 ··· ·· ·»
Meziprodukt obecného vzorce (lila) se připravuje postupem podle schématu 2, odehrání se a pak se převádí na sloučeninu obecného vzorce (la) postupem podle schématu 2.
Další sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze připravit podobným postupem jako ve schématech 2 a 3, kde se aryllithium odvozené od sloučeniny obecného vzorce (IV) nechá reagovat s různými elektrofily. Například, sloučeniny, kde X je NHCO nebo N(alkyl)CO se připravují postupem popsaným ve schématu 4.
Schéma 4
R32
NaH (id) aikyl-l
Meziprodukt obecného vzorce (IV) se nechá reagovat s alkyllithiem postupem, ktérý již byl popsán, a následně se přidá isokyanát RNCO. Meziprodukt se odehrání a pak se převádí na sloučeninu obecného vzorce (Id) postupem podle schématu 1.
Sloučenina obecného obecného vzorce (Ie) se připravuje jedním z vzorce (Id) se převádí na sloučeninu tak, že se nechá reagovat s alkyljodidem, jako je methyljodid, v přítomnosti vhodné báze jako je hydrid sodný.
Meziprodukt obecného vzorce (IV) následujících postupů.
Schéma 5
Meziprodukt obecného vzorce (IVa)
1) (CF3CO)2O
2)
3) 50% NaOH MeOH/H2O
1) NH3 (aq), Nal
DMSO
2) NaBH4/BF3 etherát haloq«.*/\ p3
OSOgCFg
R27 >CO2Et
1) K2CO3, H2O, gh2ci2
2) CICOCH2CI
N' CVHl)
B2' kxN-H
R1 R27 «4 ····
R31 ^n.
R32
Ti(O-i-Pr)4
NaCNBH3
BOC
• 0 00 0 0 0 0 1 » · 0 · I • 0 0 0 0 ··<
• * « » ·· 00
Na benzylamin obecného vzorce (V) chráněný jako trifluoracetamid se působí halogenačním činidlem, jako je bróm, dibromdimethylhydantoin nebo bis(trifluoracetoxy)jodbenzen, a odehrání se vodnou bází, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (VI) . Na tu se působí derivátem esteru karboxylové kyseliny, který obsahuje odstupující skupinu, jako je trifluormethansulfonát v chloracetylchloridem, čímž se pozici 2-, a získá sloučenina následně obecného vzorce (VII). Působením amoniaku a redukcí NaBH4/BF3 etherátem na sloučeninu obecného vzorce (VII) se získá obecného vzorce (VIII
Působením derivátu sloučenina
N-BOC-4piperidinonu na sloučeninu obecného vzorce (VIII), s výhodou, v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je isopropoxid titaničitý, a následně působením redukčního činidla, jako je kyanotetrahydridoboritan sodný se získá sloučenina obecného vzorce (IVa).
Schéma 6
Meziprodukt obecného vzorce (IVb):
H O2C^27 (xi)
CF3 R28 ¥
Br (xii)
Derivát piperidin 4-karboxylové kyseliny obecného vzorce (IX) se chrání na dusíku pomocí anhydridů kyseliny trifluoroctové a převádí se na příslušný chlorid kyseliny obecného vzorce (XI) pomocí thionylchloridu. Meziprodukt obecného vzorce (IX) se nechá reagovat s arylhalogenidem v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je chlorid hlinitý, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (XII). Karbonylová skupina sloučeniny obecného vzorce (XII) se chrání působením ethylenglykolu v přítomnosti silné kyseliny, jako je toluensulfonová kyselina. Dusík se odehrání pomocí vodné alkoholické báze a výsledná sloučenina se nechá reagovat s derivátem N-BOC-4-piperidinonu tak jak je uvedeno ve schématu 5, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (IVb).
Sloučenina obecného vzorce (lf) (kde R30 Φ H) a sloučenina se připravují postupem uvedeným ve
p32 BOC
Ti(O-i-Pr)4
Eí2AíCN
1) R34MgCI 2LHGI£EíOAc ·« ·· ···· ·· ·· ···· · * · ···»
R32 O
Na meziprodukt obecného vzorce (XIII) se působí derivátem N-BOC-4-piperidinonu, s výhodou, v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je isopropoxid titaničitý, a následně diethylaluminiumkyanidem, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (XIV) . Na tu se působí Grignardovým činidlem R„MgCl. a následnou hydrolýzou vodnou kyselinou se získá sloučenina obecného vzorce (IIIc). Sloučeninu obecného vzorce (IIIc) lzhe převést na sloučeninu obecného vzorce (If) a na sloučeninu obecného vzorce (II) postupem uvedeným ve schématu 1.
Kromě způsobů, které již byly posány, lze sloučeninu obecného vzorce (Ig) (kde A je O, S, nebo N-R2' postupem uvedeným ve schématu 8.
Schéma 8 připravit
HA
AH l<Ok+ dý ΊΑ, delydroywetív,,' Gin.oGo (xvi) , 7 R ,
OEt R32 Ϊ H O
KOH, ethylen glyjtol ·♦ ···· « ·
W= R29 or CO-R33 0g|
Ve sloučenině HA-(CH2) 2_5-AH je každé A nezávisle 0, S nebo N-R,o a každá skupina CH2 je nepovinně substituována jednou nebo více alkylovými skupinami. Příklady sloučeniny HA- (CH2) 2_s-AH jsou
HO HO
Sloučenina obecného vzorce (XV) (kde R je buď R30 nebo R34) se připravuje postupem uvedeným ve schématech 7 a 10. Na tu se působí sloučeninou HA-(CH2) 2_5-AH, nepovinně v přítomnosti kyselého katalyzátoru a dehydratačního činidla. Pokud A je 0, kyselý katalyzátor je s výhodou organická, protická kyselina, jako je toluensulfonová kyselina a dehydratační činidlo je triethylorthoformiát. Pokud A je S, slouží Lewisova kyselina, jako je etherát fluoridu boritého, zároveň jako kyselý katalyzátor a dehydratační činidlo. Výsledný produkt obecného vzorce (XVI) se hydrolyzuje silnou bází, jako je hydroxid draselný, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (XVII). Ta
I · '· 4
9 9 9
99
I 9 9 9 » * · · • · · · 4 4
4
9 9 se pak postupy uvedenými ve schématu 1 převádí na sloučeninu obecného vzorce (Ie).
Pokud X je S, SO nebo S02, meziprodukty obecného vzorce (III) se připravují postupem uvedeným v následujích schématech.
Schéma 9
1) NaH,
RSH
2) vtcKho.
3) MCPBA t-k
R21 OMs R28
H2/Pd(C)
CBZ
R27
GBZ
R4
Dl
R27
R31 r32
BOC
ZSýř R2,r O
Z Z-z
R28 kdt Y a Z KOV’ N
R3 r21Y—x .R27 R28<_z
NaBH(OAc)3
R28'
HCI/EtOAc R3 R21Y“XR27 č )
R31
R32'
-N •R31
BOC
R32'
-N • φφ ·· *··· ·· · · I» ·
9 9 9 9 · φφφφ • 999 · 9 Φ φ · φφφ Φφφ • ΦΦΦφφ * φ ··· Φ< 99 ΦΦ ΦΦ «φ φφφφ
Schéma 10
Po uvedených reakcích, pokud je to nutné nebo pokud je to žádoucí, následují jeden nebo více následujících kroků, (a) odstranění jakékoliv chránící skupiny z takto vyrobených sloučenin, (b) převedení takto vyrobené sloučeniny na její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester a/nebo solvát, (c) převedení takto vyrobené sloučeniny obecného vzorce (I) na jinou sloučeninu obecného vzorce (I) a (d) izolace sloučeniny obecného vzorce (I)< včetně oddělení stereizomerů obecného vzorce (I) .
Na základě uvedeného reakčního postupu bude odborník schopen vybrat výchozí látky, které potřebuje pro výrobu jakékoliv sloučeniny obecného vzorce (I).
V uvedených rakcích je někdy žádoucí a/nebo nezbytné chránit během reakce některé skupiny. Použitelné jsou běžné chránící skupiny, které jsou odborníkům známé. Po reakci nebo po reakcích lze chránící skupiny odstranit běžnými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce (I) vykazují selektivní m2 a/nebo m4 muskarinní, antagonistickou aktivitu, o které se prokázalo, ·0
0 0 0
0 0 0
000 · 0 0
0 0
0* 00
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 •0 000 000 0 0 0 00 00 že má vztah k farmaceutické aktivitě pro léčení nemocí rozpoznávání, jako je Alzheimerova nemoc nebo senilní demence.
Sloučeniny obecného vzorce (!) vykazují farmakologickóu aktivitu v testech, kterými se stanovuje ml a m2 muskarinní, antagonistická aktivita. Sloučeniny jsou ve farmaceutických, terapeutických dávkách nejedovaté. Následuje popis testů.
Muskarinní vazebná aktivita
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se testují na jejich schopnost inhibovat vazbu ke klonovaným, lidským ml, m2, m3 a m4 muskarinním, receptorovým podtypům. Zdroje receptorů v těchto studiích byly membrány ze stabilních transfekovaných CHO buněčných kmenů, které exprimovaly každý z receptorových podtypů. Po fázi růstu byly buňky peletovány a následně homogenizovány pomocí přístroje Polytron v 50 objemech 10 mM Na/K fosfátového pufru, pH 7,4 (pufr B) . Homogenáty byly centrifugovány po dobu 20 minut při teplotě 4 °C při 40 000 x g. Výsledné supernataňty byly vylity a pelety byly resuspendovány v pufru B na výslednou koncentraci 20 mg vlhké tkáně na ml. Tyto membrány byly skladovány při teplotě -80 °C až do jejich použití ve vazebných testech posaných dále.
Vazba ke klonovaným, lidským, muskarinním receptorům byla provedena pomocí M-chinuklidinbenzylátu (QNB) (Watson a kol., 1986) . Stručně řečeno, membrány (8 pg, 2.0 pg a 14 pg proteinového vzorku pro membrány obsahující ml, m2 a m4) byly inkubovány s ’Η-chinuklidinbenzylátem (výsledná koncentrace 100 pM až 2 00 pM) a zvyšujícími se koncentracemi neznačeného léku v konečném objemu 2 ml při 25 °C po dobu 90 minut. Nespecifická vazba byla testována v přítomnosti 1 pM atropinu. Inkubace byly ukončeny podtlakovou filtrací přes GF/B filtry ze skleněných vláken pomocí filtračního zařízení Skatron a filtry byly promyty studeným 10 mM Na/K fosfátovým pufrem, pH 7,4. K filtrům byla přidána scintilační směs a vialky byly ···· • ♦« • · · · · 9 • 9 · · ·
99» 9 9 « • · · ·
999 99 99
99
9 9 9 9
9 9 9 9
9 999 999
9 9 9
9999 inkubovány přes noc. Vazba radioligandu byla kvantifikována v tekutém scintilačním čítači (50% účinnost). Výsledné údaje byly analyzovány tak, aby se zjistily jejich hodnoty IC50 (tj . koncentrace sloučeniny požadovaná pro inhibicí vazby o 50 %) pomocí počítačového programu EBDA (McPherson, 1985). Hodnoty afinity (KJ pak byly stanoveny pomocí následujícího vzorce (Cheng a Prosoff, 1973):
IC50 K.------------------------------------------koncentrace radioligandu afinita (KD) radioligandu
Proto nižší hodnota Kj indikuje vyšší vazebnou afinitu.
Aby se stanovil stupeň selektivity sloučeniny při vazbě k m2 receptorů, byla hodnota pro receptory ml vydělena hodnotou Kj pro receptory m2. Vyšší poměr ukazuje na vyšší selektivitu vazby k m2 muskarinnímu receptorů.
Výsledky testů
Ki (nM)
Sloučenina č. ml m2 m3
17 47, 33 0,14 2,26
18 48, 37 0,11 0, 77
25 337,68 0, 55 6, 51
31 308,95 0,63 12,10
41 29, 9 0, 0 6 1,47
44 36,79 0, 11 0, 76
84 12, 32 0, 04 0,06
94 28,99 0, 02 0,76
100 6 497 0,12 3, 38
554 0,81 0,01 0, 04
590 29, 33 0, 03 0,80
Pro sloučeniny uvedené v Tabulce sloučenin obecného vzorce (I) byly pozorovány následující rozsahy muskarinní, antagonistické aktivity.
ml: 0,01 nM až 106 nM m2: 0,24 nM až 1900 nM © ·« ©··©«· ©· ·· ·©·© ·· · ©··· ©·· ·· · ···· © ·©· · · © · © ··· ··· • ©···© · · ·©· ·♦ ·· ©· »© ·· πι3: 0,02 ηΜ až 705 ηΜ
Pro přípravu farmaceutických prostředků ze sloučenin obecného vzorce (I), se s aktivními sloučeninami míchají sloučeniny schopné zlepšení ACh uvolňování a AChasové inhibitory, farmaceuticky přijatelné, inertní nosiče. Farmaceuticky přijatelné nosiče jsou buď pevné nebo tekuté. Pevné formy přípravků zahrnují prášky, tablety, dispergovatelné tablety, kapsule a doplňky. Pevný nosič je jedna nebo více sloučenin, které také působí jako ředidla, příchutě, rozpouštědla, mazadla, suspendační činidla, plnidla nebo desintegrační činidla pro tablety, případně se jedná o zapouzdřující materiál.
Tekutá forma přípravků zahrnuje roztoky, suspenze a emulze.
Jako příklad lze uvést vodu nebo roztoky voda-propylenglykol pro parenterální injekce.
Do vynálezu jsou také zahrnuty pevné formy prostředků, které jsou určeny pro převedení, těsně před použitím, na prostředky v tekuté formě, buď pro orální nebo pro parenterální podávání. Takové tekuté formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Tyto konkrétní prostředky v tekuté formě jsou nejčastěji poskytovány v jednotkové dávkovači formě a jako takové se používají pro poskytnutí jediné jednotkové dávky.
Vynález také zahrnuje alternativní dávkovači systémy včetně, ale tímto výčtem nejsou nijak omezeny, dodávání přes kůži. Prostředky pro podávání přes kůži jsou také ve formě krémů, mlék a/nebo emulzí a lze je zahrnout do kožních náplastí, ve kterých jsou buď v matrici náplasti nebo v reservoáru, takových typů, které jsou v dané problematice pro tento účel běžné.
S výhodou je farmaceutický prostředek v jednotkové, dávkovači formě. V takové formě, je prostředek rozdělen do jednotkových dávek obsahujících příslušné množství aktivních složek. Jednotková dávkovači forma je případně zabalený prostředek, kdy balení obsahuje samostatná množství • 9 99 9 9 • · · · · 9 9 9 9 • 9 9 9 9 999«
999 999 99 999 999
9 9 9 9 9 9
99 99 99 99 99 prostředku, jako jsou tablety, kapsle a prášky ve vialkách nebo ampulích. Jednotková dávkovači forma jsou také případně samotné kapsle nebo tablety nebo se jedná o jejich určitý počet v balení.
Množství aktivní sloučeniny v jednotkové dávce prostředku se mění nebo je upraveno v rozsahu 1 mg 100 mg podle konkrétní aplikace a účinnosti aktivní složky a zamýšleného léčení. To odpovídá dávce 0,001 mg/kg až 20 mg/kg, která je případně rozdělena do 1 až 3 podání denně. Prostředek, pokud je to žádoucí, také obsahuje další terapeutická činidla.
Dávkování se mění v závislosti na potřebách pacienta akutnosti léčeného stavu a konkrétní použité sloučenině. Stanovení vhodné dávky pro konkrétní situaci je na úsudku odborníků v. oblasti medicíny. Pro větší pohodlí lze celkovou denní dávku rozdělit a podávat ji po částech během dne nebo pomoci prostředků, které umožňují nepřetržité podávání. Pokud je použita sloučenina obecného vzorce (I) nebo sloučenina umožňující zlepšení uvolňování ACh v kombinaci s inhibitorem acetylcholinesterasy pro léčení nemocí rozpoznáváním, pak lze tyto dvě aktivní složky podávat najednou nebo postupně nebo lze podávat jediný farmaceutický prostředek zahrnující sloučeninu obecného vzorce (I) nebo sloučeninu umožňující zlepšení uvolňování ACh a inhibitor acetylcholinesterasy ve farmaceuticky přijatelném nosiči. Složky kombinace lze podávat jednotlivě nebo společně v jakékoliv běžné orální nebo parenterální dávkovači formě, jako jsou kapsle, tablety, prášky, suspenze, roztok, doplňky, nosní spreje atd. Dávkování inhibitoru acetylcholinestereasy je 0,001 mg/kg tělesné hmotnosti až 100 mg/kg tělesné hmotnosti.
Popsaný vynález je dále popsán pomocí následujících příprav a příkladů, které nelze pokládat za omezení rámce předkládaného vynálezu. Alternativní výroby a analogické struktury budou odborníkům zcela zřejmé.
• 00 • · · • 00 0 • 000 • 00 0 0 0
• ··♦ 0 0 • · · 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 00 • 0 0 • • 0
V následujících příkladech jsou meziprodukty číslovány normálním typem písma, např. 5. Produkty jsou uvedeny tučným písmem, např. 5.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Syntéza sloučeniny č. 4
Br _.___
1) PBuU.ether
2) SÚ-<\
3) LAH (15,5 g, 0,07 molu) v etheru (650 ml) byl ochlazen v lázni suchý led/aceton a pak k němu bylo po kapkách přidáno t. -butyllithium (100 ml, 1,7 M.) . Po 3 hodinách míchání byla přidána prášková síra (4,9 g, 0,15 molu) a v míchání bylo pokračováno po dobu další hodiny. Teplota reakční směsi byla ponechána vystoupit na laboratorní teplotu a v míchání bylo pokračováno po dobu 16 h. Po ukončení reakce vodou, byl přidán diethylether a organická vrstva byla promyta 5% kyselinou chlorovodíkovou, vyjádřeno v procentech hmotnostních, vodou, 10% uhličitanem sodným, vyjádřeno v procentech hmotnostních, a nasyceným roztokem chloridu sodného. Získaný roztok byl odpařen a čištěn chromatografií mobilní fází 5 %, objemových ethylacetátu v hexanu (Rf - 0,7, mobilní fáze dichlormethan : hexan -1:1) s tím, že bylo celkem získáno 33 g žluté pevné látky.
Vzorek produktu byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (50 ml) ochlazen lázní voda/led a pak k němu byla přidána směs tetrahydridohlinitanu litného (0,91 g, 0,02 molu) ve 20 ml tetrahydrofuranu. V míchání bylo pokračováno po dobu dalších 10 minut, pak bylo vše ponecháno ohřát na laboratorní teplotu a dále mícháno po dobu 1 h. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem a reakce byla ukončena vodou. Pak byla přidána 10% kyseliny chlorovodíkové, vyjádřeno v procentech ♦ · 99 ΦΦΦΦ ·· ΦΦ • · · · ΦΦΦΦ • · · · « · · · • •Φ ·· · ·· ··«··· • · · · · · · · »·· ·* ·· ΦΦ ΦΦ ΦΦ hmotnostních, a organická vrstva byla oddělena, promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po odpaření a vysušení za sníženého tlaku bylo získáno 6, 6 g žlutého oleje.
Thiol (19 g, 124 mmolu) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (180 ml), ochlazen ledovou lázní a pak k němu byl po částech přidán hydrid sodný (4,9 g, 60% suspenze v oleji, vyjádřeno v procentech hmotnostních). V míchání bylo pokračováno po dobu 1 h, pak bylo vše ponecháno ohřát na laboratorní teplotu a dále mícháno po dobu 1 h. Po kapkách byl do reakční směsi přidán 4-fluoraceťofenon (18,7 g, 136 mmolu) a získaná reakční směs pak byla míchána po dobu 3 hodin za teploty 70 °C. Reakční směs byla odpařena na rotační vakuové odparce, zředěna ethylacetátem a promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Roztok byl odpařen na rotační vakuové odparce a odparek byl chromatografován na silikagelu (mobilní fází 20 % ethylacetátu v hexanu, vyjádřeno v procentech objemových), čímž bylo získáno 24,5 g (73 % molárních) světle žluté pevné látky.
h3c
K roztoku alkoholu (10,1 g, 40 mmolu) v toluenu (100 ml) byl pomalu přidán trimethylboroxin (3,3 g, 27 mmolu). Po 4 h byly oddestilovány těkavé podíly (teplota olejové lázně = 140 °C až 150 °C) . Po ochlazení na laboratorní teplotu byl přidán toluen (50 ml) a těkavé podíly byly opět odstraněny destilací. Baňka s odparkem byla evakuována a za velmi sníženého tlaku ohřátá na 150 °C. Po sušení za sníženého tlaku přes noc byla téměř
• ·· ·· · 9 • · 9 • ··<
• 9
999 99 ·· *···
99 • 9 9 9 • 9 9 · • · ·«· 9 9 9 • · 9 • 9 »* 99 bílá pevná látka rozpuštěna v tetrahydrofuranu (100 ml) a bez čištění použita dále.
/ h3c
Keton. (36 g, 133 mmolu) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (200 ml) a následně byl k němu přidán katalyzátor (8,8 g v 80 ml tetrahydrofuranu). Po kapkách byl přidán komplex boranu s dimethylsulfidem (42 ml, 2 M v tetrahydrofuranu) a reakční směs byla míchána po dobu 30 minut. Pak byl přidán methanol (200 ml) a roztok byl odpařen. Odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu a promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Roztok byl vysušen síranem sodným, přefiltrován a odpařen, čímž bylo získáno 40,3 g růžového oleje.
OH
Roztok sulfidu (40,3 g, 147 mmolu) v dichlormethanu (600 ml) byl ochlazen ledovou lázní a přidána MCPBA (79,7 g, 70%). Po ohřát na laboratorní teplotu a zředění dichlormethanem byla uhličitanem sodným, vyjádřeno v a nasyceným roztokem chloridu síranem sodným, přefiltrován
42,5 g téměř bílé pevné látky.
pak k němu byla po částech 1 h míchání bylo vše ponecháno dále mícháno po dobu 4 h. Po reakční směs promyta 10% procentech hmotnostních, vodou sodného. Roztok byl vysušen odpařen, čímž bylo získáno
OH
OMs
9« • 9
9
999 9 •
99 ·· 9999 • 9 ·
9 9
9 9
9 9 9
99
99
9 9 9 <* 9 9 9 * 99 999
9
99
Roztok alkoholu (21,4 g, 70 mmolu) a triethylaminu (19,5 ml) v dichlormethanu (250 ml) byl ochlazen ledovou lázní a pak k němu byl po kapkách přidán methansulfonylchlorid (6,5 ml). Po 1 h byla reakce zředěna dichlormethanem, promyta 2% kyselinou chlorovodíkovou, vyjádřeno v procentech hmotnostních, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena síranem sodným. Po přefiltrováni a odpaření bylo získáno 27 g oleje, který byl bez dalšího čištění použit dále.
OMs
CBZ
Směs mesylátu (vyrobeného z 21,4 g alkoholu), piperazinu (18 g, 0,07 molu) a 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidinu (11,8 g, 0,084 molu) byla míchána v acetonitrilu (200 ml) za zahřívání k varu pod zpětným chladičem přes noc. Po ochlazení na laboratorní teplotu byl acetonitril odpařen na rotační vakuové odparce a nahrazen ethylacetátem. Roztok byl promyt 10% uhličitanem sodným, vyjádřeno v procentech hmotnostních, a vodou. Po odpaření byl odparek chromatografován na silikagelu mobilní fází ethylacetát : hexan -1:3. Bylo získáno 21,9 g (60 % molárních) lepkavé hmoty.
Směs CBZaminu (10,3 g, 19,6 nunolů) , 100 ml vody, methanolu (100 ml) a 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové byla zahřívána na olejové lázni po dobu 5 h na teplotu 100 °C. Směs byla ochlazena ledovou lázní a pak byl přidáván 50% hydroxid sodný, vyjádřeno v procentech hmotnostních, dokud hodnota pH nebyla 9. Pak byl přidán ethylacetát, organická vrstva byla oddělena a promyta vodou. Organická vrstva byla odpařena a odparek čištěn chromatografií na silikagelu (mobilní fází dichlormethan : methanol - 50 : 1, nasyceno roztokem amoniaku). Bylo získáno 86 % molárních produktu ve formě hustého oleje.
I
H
BOC
Amin (1,0 g, 2,5 mmolu), N-BOC-piperidinon (0,5 g,
2,5 mmolu) a kyselina octová (0,15 ml) byly rozpuštěny v dichlormethanu (20 ml). Pak byl v několika částech přidán triacetát tetrahydridoboritanu sodného (NaBH (OCOCH3),) (0,55 g,
3,8 mmolu) a roztok byl míchán přes noc. Pak byl přidán dichlormethan a reakční směs byla promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Roztok byl vysušen síranem sodným, přefiltrován a odpařen. Odparek byl ehromatografován mobilní fází ethylacetátem. Byla získána bezbarvá lepkavá hmota (0,96 g) ve výtěžku 65 % molárních.
• ·· ·· ···· ·· ·· ···· ·· · ···· ··· ·· · ···· • ··· ♦ · · · « ··· ··· • · · · · · · · ··· ·· *· «· ·· ··
N-BOC sloučenina (0,87 g, 1,5 mmolu) byla rozpuštěna v ethylacetátu (20 ml) a za míchání k ní byla přidána 6 N HC1 (3,5 ml) . Po 2 h byl přidán dichlormethan a roztok byl promyt nasyceným roztokem hydrógenuhličitanu sodného a vysušen síranem sodným. Po přefiltrování byl roztok odpařen a vysušen za sníženého tlaku, čímž byl získán bílý prášek (0,6 g, 85 % molárních).
Roztok meziproduktu 1 (0,025 g) , N-hydroxybenzotriazolu (0,01 g), kyseliny benzoové (0,0125 g), triethylaminu (0,01 ml) a N-ethyl-N-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidů (0,025 g) v dimethylformamidu (0,3 ml) byl míchán po dobu 20 h za laboratorní teploty. Po zředění ethylacetátem byla reakční směs promyta vodou, roztokem hydrógenuhličitanu sodného, vysušena síranem hořečnatým a přefiltrována přes malý sloupeček silikagelu mobilní fází ethylacetátem. Po odpaření byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě volné báze. Po jejím rozpuštění v dichlormethanu (0,2 ml) byl přidán roztok chlorovodíku v dioxanu (4 M, 0,1 ml) v diethyletheru • ·· · · · · · · · · ·· • · · » ·· · ···· ··· ·· · · · · · • «·· · · · · · ··· ··· • ····· · · ·· · · · ·· ·· ·· ·· (1,5 ml) . Po 5 minutách míchání a odstředění byla suspenze promyta a odstředěna třikrát s diethyletherem a sušena za laboratorní teploty v proudu dusíku a pak za velmi sníženého tlaku, čímž byl získán hydrochlorid. Teplota tání: 215 °C až 225 °C za rozkl.; Hmotnostní spektrum: MH+ = 574.
Příklad 2
Syntéza sloučeniny č. 17
meziprodukt 1
Směs meziproduktu 1 z příkladu 1 (0,05 g) , dichlormethanu (1,5 ml), o.-toluoylchloridu (0,1 ml) a 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml) byla míchána po dobu 20 h. Organická vrstva byla oddělena, vysušena a odpařena. Dále byla čištěna preparativní TLC, mobilní fází 5 % objemových methanolu v dichlormethanu. Hlavní pás byl extrahován 50 % objemovými methanolu v dichlormethanu a odpařen. Pak byl vysrážen, promyt a vysušen hydrochlorid (výtěžek = 0,065 g) postupem popsaným v předchozí přípravě. Teplota tání: 182 °C až 190 °C za rozkl.; Hmotnostní spektrum: MH+ - 588.
• fc ·· ···· • · · · fc ····· · ·· • · · · · • ·· fc* ··
Příklad 3
Syntéza sloučeniny č. 28
Hal = Br meziprodukt 3b
Tuto syntézu lze provést buď s meziproduktem 3a nebo s meziproduktem 3b vyrobeným postupem popsaným v příkladech 10 a 11. K roztoku meziproduktu 3b (1,86 g) v suchém tetrahydrofuranu atmosférou bylo 1, 6 ml.) a po (30 ml) za teploty -70 °C pod dusíkovou přidáno n-butyllithium (2,5 M v hexanu, 10 minutách míchání byl přidán roztok
N-piperonoyl-N,O-dimethylhydroxylaminu (0,83 g) v tetrahydrofuranu (1 ml) . Po 2 h míchání bez chlazení byl přidán ethylacetát, reakční směs byla promyta vodou, vysušena síranem hořeČnatým a odpařena. Chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylacetát-dichlormethan byla získána jako hlavní složka meziprodukt 4 ve formě hustého oleje (1,21 g). Roztok meziproduktu 4 (0,4 g) byl míchán v ethylacetátu (24 ml) a koncentrované kyselině chlorovodíkové (4,5 ml) za laboratorní teploty po dobu 3 h. Vše bylo zředěno ethylacetátem a promyto ·· ···· ©
·© přebytkem 1 N roztoku hydroxidu sodného. Po extrakci ethylacetátem, promytí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušení a odpaření byla získána odchráněná sloučenina. Ta pak byla rozpuštěna v dichlormethanu (10 ml) a míchána po dobu 20 h za laboratorní teploty s o.-toluoylchloridem (0,15 g) a hydroxidem sodným (0,8 g) ve vodě (10 ml) . Reakční směs byla extrahována dichlormethanem, vysušena síranem hořečnatým, odpařena a chromatografována na silikagelu mobilní fází 4 % objemových methanolu v dichlormethanu. Odpařením čistých frakcí byla získána volná báze ve formě pěny (0,33 g) . Její malá část byla rozpuštěna v dichlormethanu a byla vysréžena hydrochloridová sůl postupem, který již byl popsán v předešlých přípravách. Teplota tání: 200 °C až 210 °C za rozkl.; Hmotnostní spektrum: MH+ = .554.
Příklad 4
Syntéza sloučeniny č. 30
tetrahydridoboritan sodný (0,042 g) byl míchán za laboratorní teploty po dobu 3 h. Po odpaření byla přidána voda, vše bylo extrahováno ethylacetátem, vysušeno, odpařeno a chromatografováno na silikagelu mobilní fází 10 % objemových methanolu v dichlomethanu, čímž byl získán produkt (0,28 g) ve formě bílé pěny, jako směs diastrereomerů. Teplota tání: 85 °C až 95 eC; Hmotnostní spektrum: MH+ = 556.
Příklad 5
Syntéza sloučeniny č. 31
K roztoku produktu z příkladu 4 (0,1 g) v dichlormethanu (3 ml) byl přidán triethylsilan (0,3 ml) a kyselina trifluoroctová (0,12 ml) . Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 72 hodin za laboratorní teploty. Pak byl přidán přebytek 1 N roztoku hydroxidu sodného, reakční směs byla extrahována ethylacetátem, vysušena, odpařena a dále čištěna preparativní TLC na silikagelové desce, mobilní fází 5 % objemových methanolu v dichlormethanu. Hlavní pás byl extrahován, rozpouštědlo bylo odpařeno a pak byl převeden běžným způsobem na hydrochlorid, čímž byl získán bílý prášek (0,0.8 g) . Teplota tání: 210 °C až 215 °C za rozkl.; Hmotnostní spektrum: MH+ = 540.
Příklad 6
Syntéza
• · · · · ···· ·· ·· • · · · ·· · ···· · * ·· · ···· • ··» 9 · · 9 9 999 999 • ····· · 9
9 ·9 9 9 9 9 9 9 9 9
Κ roztoku meziproduktu 3b (Příklad 10) (1,38 g) v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) byl za teploty -70 °C pod dusíkovou atmosférou přidáno n-butyllithium (2,5 M v hexanu, 1,7 ml). Po 5 minutách míchání byl přidán roztok 3,4-methylendioxyfenylisokyanát (surový produkt připravený zahříváním příslušného acylazidu v toluenu) (0,68 g) v tetrahydrofuranu (5 ml) . Po 30 minutách míchání bez chlazení byla reakční směs zpracována směsí ethylacetát - vodný hydrogenuhličitan sodný, vysušena síranem hořečnatým a odpařena. Žádaná sloučenina byla izolována kolonovou chromatografií na silikagelu (Rf = 0,4 mobilní fází 5 % objemových methanolu v dichlormethanu) a vše bylo odpařeno, čímž byla získána světle hnědá pěna (0,54 g) .
Malá část byla převedena na hydrochloridovou sůl postupem, který již byl popsán. Teplota tání: 240 °C až 250 °C za rozkl.; Hmotnostní spektrum: MH+ = 551.
Roztok volné báze 8 (0,5 g) byl míchán v ethylacetátu (5 ml) a koncentrované kyselině chlorovodíkové (3 ml) za laboratorní teploty po dobu 2 h. Pak byl přidán přebytek vodného hydroxidu sodného, reakční směs byla extrahována dichlormethanem, vysušena a odpařena, čímž byla získána pěna (0, 35 g.) . Ta (0,12 g) pak byla rozpuštěna v dichlormethanu (4 ml) a míchána po dobu 2 h za laboratorní teploty s 1 N roztokem hydroxidu sodného (5 ml) a o.-toluoylchloridem (0,05 ml). Organická vrstva byla oddělena, odpařena a izolována preparativní TLC na silikagelu mobilní fází 5 % objemových methanolu v dichlormethanu. Malá část byla převedena na hydrochloridovou sůl běžným postupem. Teplota tání: 220 °C až 230 °C za rozkl.; Hmotnostní spektrum: MH+ = 569.
·· · · ·*·· · · «« ·· · · · ···· ·· ··# ···· ··· ··· «· ·«· to·· • · · · · · · ···«· to· «· to· ··
Příklad 7
Syntéza sloučeniny č. 25
Sloučenina č. 2.5
K roztoku produktu z příkladu 6 (0,08 g) v dimethylformamidu (1 ml) byl za míchání přidán hydrid sodný (0, 044 g) a po 30 minutách byl přidán methyljodid a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu dalších 30 minut. Zpracování směsí ethylacetát-voda, vysušení, odpaření, čištění preparativní TLC a převedení na hydrochloridovou sůl bylo provedeno stejným postupem jako v předešlých přípravách. Teplota tání: 190 °C až 200 °C za rozkl.; Hmotnostní spektrum: MH+ = 583.
Příklad 8
O
Syntéza sloučenin č. 83 a 84
HO?C., 1)TFAA CroC .r-~ .( AICI3. C6H5Br NH 2) SOCI2 \^,NCOCF3
BOC • ·· 0 · ···· tt 0 0 • · · 0 0 0 0 0 0 0 0 ··· ·· 0 0 0 0 0 • ··· 0 0 0 0 0 ··· 00· • · 0 · 0 · 0 0 ♦·♦ ·· 00 00 00
o-Toiuoyl chlorid Et3N
K 96 g kyseliny isonipekotinové bylo za teploty 0 °C přidáno 300 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové. Po přidání byla reakční směs zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 h. Přebytek anhydridu kyseliny trifluoroctové byl odstraněn za sníženého tlaku a reakční směs byla rozpuštěna v ethylacetátu a promyta vodou a odpařena, čímž bylo získáno 160 g amidu. K 50 g tohoto amidu bylo přidáno 300 ml thionylchloridu a reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem přes noc. Po této době byl přebytek
9 99 99 • 9999 9 99 99 9 9 9 9
99 · 9 9
9
9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 · 9 9 9 99 9 · 99
thionylchloridu odstraněn za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 54 g chloridu kyseliny.
Do roztoku 10 g chloridu kyseliny ve 40 ml brombenzenu bylo za laboratorní teploty pomalu přidáno 11 g chloridu hlinitého a reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Pak byla ochlazena a nalita do směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové a ledu a produkt byl extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, napůl nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odpařena, čímž bylo získáno 16,21 g ketonu.
16,21 g ketonu bylo rozpuštěno ve 200 ml toluenu obsahujícího 25 ml ethylenglykolu a 0,5 g kyseliny p.-toluensulfonové. Reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem s azeotropickým nástavcem, kterým se odebírala voda, do té doby dokud se již netvořila další voda. Reakční směs byla odpařena, čímž bylo získáno 17,4 g ketalu.
17,4 g surového ketalu bylo rozpuštěno ve 100 ml methanolu a k tomuto roztoku bylo přidáno 25 ml vody a 12 g uhličitanu draselného a reakční směs byla míchána přes noc za laboratorní teploty. Reakční směs byla zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla oddělena a promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a po odpaření bylo získáno 12,55 g meziproduktu 10.
Směs 6,5 g meziproduktu 10, 4,15 g N-BOC-4-piperidonu a 10 ml isopropoxidu titaničitého byla míchána za laboratorní teploty přes noc. Reakční směs byla ochlazena na teplotu 0 °C a pak k ní bylo přidáno 3,2 g kyanotrihydridoboritanu sodného rozpuštěného ve 4 0 ml methanolu. Reakční směs pak byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu a míchána po dobu 1 h, zředěna 100 ml ethylacetátu a reakce byla ukončena směsí 60 ml vody a 2 0 ml koncentrovaného amoniaku. Směs byla míchána po dobu lha přefiltrována přes křemelinu. Vodná vrstva byla extrahována 3 x 100 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly vysušena síranem hořečnatým, přefiltrovány a odpařeny.
flash chromatografií pomocí
Tím bylo získáno 6,8 g, 66 % »4 4444
44
Surový produkt byl čištěn mobilní fáze ethylacetátu. molárních, meziproduktu 11.
Do míchaného roztoku ml meziproduktu 11 ve tetrahydrofuranu za teploty -78 °C bylo přidáno 1,7 ml (1,6 M v hexanu) n-butyllithia. Směs byla míchána za teploty -78 °C po dobu 10 minut, pak bylo přidáno 700 mg pí perona 1 u rozpuštěného v 5 ml tetrahydrofuranu. Směs byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu a míchána po dobu 2 h. Reakce bylo ukončena 30 ml vody a extrahována 3 x 50 ml ethylacetátu.
Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány a odpařeny. Surový produkt byl čištěn silikagelovou, flash chromatografií mobilní fází 10 % objemových triethylaminu v etheru, Čímž bylo získáno 475 mg,
41,5 % molárních meziproduktu 12.
Do míchaného roztoku 475 mg meziproduktu 12 a 1 ml triethylsilanu v 10 ml dichlormethanu byly přidány 3 ml kyseliny trifluoroctové. Směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 2 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl rozpuštěn ve 20 ml dichlormethanu, promyt 20 ml 10% roztoku hydroxidu sodného, vyjádřeno v procentech hmotnostních. Vodná vrstva byla extrahována 3 x 30 ml dichlormethanu, spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány a odpařeny, čímž byla získána směs meziproduktu 13 a meziproduktu 14, které byly dále použity bez dalšího čištění. (350 mg, 90 % molárních).
Ke 350 mg surové směsi meziproduktu 13 a meziproduktu 14 a 1 ml triethylaminu v 10 ml dichlormethanu bylo přidáno 0,5 ml (1,2 ekvivalentu) o.-toluoylchloridu a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 3 h. Směs pak byla odpařena a odparek byl čištěn silikagelovou preparativní TLC mobilní fází 4 % triethylaminu v diethyletheru, čímž byly získány sloučenina č. 83 a sloučenina č. 84. Hydrochloridové soli sloučeniny
č. 83 a sloučeniny č. 84 byly připraveny rozpuštěním volné • φφ ·· φφφφ φφ ·· ·· · · · · φ φφφφ ··· ·φ φ ···· • φφφ φφφ φ · φφφ φφφ φ ΦΦ··· φ φ ··· φφ φφ φφ φφ φφ báze v ethylacetátu a přidáním roztoku chlorovodíku v diethyletheru. Po odpaření rozpouštědla byly soli získány ve formě prášku.
Sloučenina č. 83 (50 mg, 54 % molárních) (M+H)+ vypočteno:
525,2753; Nalezeno: 525,2746
Sloučenina č. 84 (190 mg, 50 % molárních) (M+H)+ vypočteno:
569,3015; Nalezeno: 569,3022.
Příklad 9
Syntéza sloučeniny č. 85
O
Sloučenina č. 85 • 99 99 999· 99 99
99 · 9 9 9999
9·· · 9 9 9999 ··· 99· 99 999 999
99999 9 9
99999 99 99 99 99
Piperazin 17 (1,1 g, 2,8 mmolu), připravený postupem popsaným v příkladu 1, byl rozpuštěn v dichlormethanu (10 ml) a následně k němu byl přidán N-BQC-piperidinon (0,85 g,
4,25 mmolu) a isopropoxid titaničitý (0,8 g, 2,8 mmolu).
Reakční směs byla míchána přes noc za laboratorní teploty. Stříkačkou pak byl přidán 1 molární roztok diethyláluminiumkyanidu (6,5 ml, 5,6 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu dalších 20 h. Pak byla reakční směs zředěna ethylacetátem a promyta 10% roztokem uhličitanu sodného, vyjádřeno v procentech hmotnostních, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla odpařena za sníženého tlaku a odparek byl chromatografován na silikagelové koloně (mobilní fáze ethylacetát : hexan 1:1). Meziprodukt 18 byl získán ve formě bezbarvého oleje (0,93 g, 55 % molárních).
Meziprodukt 18 (0,13 g, 0,19 mmolu) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (4 ml) a byl k němu stříkačkou přidán methylmagnesiumbromid (0,64 ml, 3,0 M, 1, 9 mmolu) . Po 10 minutách míchání byla teplota zvýšena na 60 °C a v míchání bylo pokračováno po dobu 2,5 h. Po ochlazení na laboratorní teplotu následovalo ukončení reakce vodou (1 ml) a pak nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Po 10 min byl přidán ethylacetát (50 ml), vše bylo prudce zamícháno a odděleno. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena síranem sodným. Přefiltrováním a odpařením za sníženého tlaku byl získán viskózní olej, který byl čištěn na silikagelové deskové preparativní TLC (mobilní fáze ethylacetát). Meziprodukt 19 byl získán ve výtěžku 60 % molárních.
N-BOC-piperidin 19 (0,27 g, 0,4 mmolu) byl rozpuštěn v ethylacetátu (10 ml) a za prudkého míchání bylo přidáno 1,5 ml 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po 1,5 h byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného tak, že výsledné pH bylo zásadité. Pak byl přidán dichlormethan (25 ml) a vrstvy
0« • ·
0··· • · 0
0 0 0 0 0 0 • ·0 0
0· 00 • 0 0 «
0 0 4
000 004
4
0 0 0 byly odděleny, vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným, přefiltrována a odpařena, čímž bylo získáno 0,22 g, 95 % molárních meziproduktu 20 ve forměhustého oleje, který působením sníženého tlaku tuhne.
Meziprodukt 20 (0, 0.25 g, 0, 044 mmolu) byl rozpuštěn v dichlormethanu (1 ml) a následně byl přidán triethylamin (11 μί, 0,08 mmolu) a 2,6-difluorbenzoylchlorid (0,014 g, 0,08 mmolu). Po míchání přes noc za laboratorní teploty byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethanu. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla vysušena síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Roztok byl nanesen na desku preparativní TLC a vyvíjen mobilní fází ethylacetátem. Sloučenina č. 85 byla získána ve formě bezbarvého oleje (0, 026 g) , výtěžek = 95 % molárních. Ta byla převedena na dihydrochloridovou sůl následujícím způsobem: Volný amin (26 mg) byl rozpuštěn v 1 ml ethylacetátu a za míchání byl do tohoto roztoku přidán roztok chlorovodíku v diethyletheru tak, že výsledné pH bylo 2. Sraženina byla převedena do centrifugáční zkumavky a podrobena centrifugování. Supernatant byl odlit a nahrazen diethyletherem (za jemného míchání Špachtlí) a vzorek byl opět podroben centrifugování. Tento proces byl třikrát opakován. Po odstranění rozpouštědla byla pevná látka převedena do vialky, kde byla za sníženého tlaku vysušena. Bylo získáno 15 mg bílé, pevné látky (teplota tání = 242 °C až 245 °C za rozkl.).
Příklad 10
Syntéza meziproduktu 3a z příkladu 3
(CF3CO)2O
• 9· 99 9999 99
• · · 9 9 9 9 9 9
• 99999 9 9 9 9« 9
9 9 9 9 9 9 9
99 99 «· 99 9 9
nhcocf3 l2, Phl(OCOCF3)2 CH2CI2, dark
CO2E1 (28)
Krok 1
Anhydrid kyseliny trifluoroctové (150 ml, 1,06 molu) v dichlormethanu (500 ml) byl ochlazen na 0 °C. Pak byl pomalu během 30 minut přidán roztok (S)-a-methylbenzylaminu 22 (100 g, 0,83 molu) v dichlormethanu (200 ml). Chladicí lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána po dobu 2 h, převedena do dělicí nálevky, promyta vodou, vysušena bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena, čímž bylo získáno 189 g (100 % molárních) meziproduktu 23 ve formě bílé, pevné látky.
• ·· 4· 4 ···♦ 4 • 4 4« 4 4 4 4
44 4 · 4
4
• 4 · 4 · 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
4 4 • 4 4 4 4 4
444 44 4 4 44 4 4 44
Krok 2
Do roztoku meziproduktu 23 (65,4 g, 301 mmolů) v dichlormethanu (500 ml) byl za laboratorní teploty přidán jód (41 g, 162 mmolů). Pak byl přidán [bis(trifluoracetoxy)jod]benzen (75 g, 174 mmolů). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30 minut kdy došlo k uvolnění tepla exothermní reakce (30 °C) a pak byla ponechána přes noc ve tmě. Reakční směs byla pomalu přidána do míchaného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (50 g) , siřičitanu sodného (10 g) a vody (600 ml) a byl k ní přidán dichlormethan. Směs byla míchána po dobu 15 minut, přefiltrována a filtrační koláč byl dobře promyt dichlormethanem dokud se neověřilo podle TLC (Rf = 0,75, mobilní fáze dichlormethan), že ve vymývaném roztoku již není žádný produkt. (Poznámka: výchozí pevná látka obsahuje znatelné množství produktu, který je omezeně rozpustný v dichlormethanu). Filtrát byl vysušen bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrován flash způsobem přes sloupeček silikagelu délky 2,5 cm, mobilní fází 2 % objemová diethyletheru v dichlormethanu. Filtrát byl odpařen do formy suspenze, byl k němu přirán diethylether (75 ml) a hexan (700 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu 30 minut. Získaná pevná látka byla odfiltrována, promyta hexanem, vysušena na vzduchu a pak sušena za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 63,05 g (61 % molárních) meziproduktu 24 ve formě bílé pevné látky. Filtráty byly odpařeny do formy oleje a krystalů, byl přidán hexan (500 mlj , vše bylo mícháno za laboratorní teploty po dobu lha přefiltrováno, čímž bylo získáno dalších 4,6 g (4 % molární) meziproduktu 24.
Krok 3
Meziprodukt 24 (10 g, 29,15 mmolu) byl rozpuštěn v methanolu (150 mlj a vodě (15 ml) . Pak byl přidán 50% hydroxid sodný, vyjádřeno v procentech hmotnostních (30 g) a vzniklá směs byla míchána za laboratorní teploty přes noc (20 h) . Podle TLC (mobilní fáze 50 % objemových ethylacetátu v hexanu) bylo
• 00 • · · • 9 ···· 0 • 0 0 0 0
• 0
0 ··· « • 0 0 0 0 0 0
• 0 • 0 • 0 0
• · * 0 00 • 0 0 »
zjištěno vymizení výchozí látky. Většina methanolu byla odstraněna za sníženého tlaku, odparek byl rozpuštěn ve vodě a dichlormethanu, převeden do dělicí nálevky a extrahován dichlormethanem. Extrakty byly spojeny, vysušeny bezvodým uhličitanem sodným, odfiltrovány a odpařeny, čímž bylo získáno 6, 7 g (93 % molárních) meziproduktu 25 ve formě bílé, pevné látky.
Krok 4
Do roztoku (S) ethyllaktátu 26 (7,0 ml, 61,75 mmolu) v dichlormethanu (100 ml) ochlazeného na 0 °C byl za teploty 0 °C přidán anhydrid trifluormethylsulfonové kyseliny (10,6 ml, 62,98 mmolu). Pak byl přidán 2,6-lutidin (7,55 ml, 64,83 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 h. Pak byla reakční směs přelita do dělicí nálevky, promyta 0,5 M kyselinou chlorovodíkovou, vysušena bezvodým síranem sodným, odpařena téměř do sucha, přefiltrována přes sloupeček silikagelu mobilní fází dichlormethanem a odpařena do sucha, čímž bylo získáno 10,8 g (70 % molárních) meziproduktu 27 ve formě červeného oleje.
Krok 5
Meziprodukt 25 (6,7 g, 27,11 mmolu) byl přidán do směsi dichloraethanu (90 ml) vody (90 ml) a uhličitanu draselného (5,5 g, 39,6 mmolu). Pak byl přidán trifluormethylsulfát ethyl(S)laktátu 27 (7,5 g, 29,82 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána přes noc (20 h) . Podle TLC (mobilní fáze 50 % objemových ethylacetátu v hexanu) bylo zjištěno vymizení výchozí látky. Pak byl přidán koncentrovaný amoniak (30 ml) a po 15 minutách míchání byla reakční směs přelita do dělicí nálevky, promyta vodou, vysušena bezvodým síranem sodným, přefiltrována a odpařena, čímž bylo získáno 10,3 g (110 % molárních) meziproduktu 28.
Krok 6
Do roztoku meziproduktu 28 (9,37 g, 27,11 mmolu) v dichlorethanu byl přidán chlorid kyseliny chloroctové (12 ml,
• ·» • · · ·· • 9 9999 • ·· ·· • · · 9
• *·· 9 · · • · 999 999
• · • « • · 9 9
99 • · 99 99
150 mmolů) . Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 h. Podle TLC (mobilní fáze 20 % objemových ethylacetátu v hexanu) bylo zjištěno vymizení výchozí látky. Roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu, zředěn dichlormethanem, vodou (200 ml) a byl k němu po malých částech přidán uhličitan draselný. Směs byla míchána po dobu dalších 15 minut, přelita do dělicí nálevky, promyta vodou, vysušena bezvodým síranem sodným, přefiltrována a odpařena, čímž bylo získáno 11,53 g (110 % molárních) meziproduktu 29.
Krok 7
Meziprodukt 29 (27,11 mmolu) byl rozpuštěn v dimethylsulfoxidu (120 ml). Pak byl přidán koncentrovaný, vodný amoniak (24 ml) a jodid sodný (13 g) . Dále byl přidán methanol (10 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána přes víkend (60 h, ale postačuje míchání přes noc). Podle TLC (mobilní fáze 50 % objemových ethylacetátu v hexanu) bylo zjištěno vymizení výchozí látky. Pak byla přidána voda (500 ml) reakční směs byla míchána po dobu 30 minut a výsledná sraženina byla oddělena filtrací za sníženého tlaku. Sraženina byla dobře promyta vodou a vysušena za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 8,2 g (84 % molárních) meziproduktu 30.
Krok 8
Meziprodukt 30 (8,2 g, 22,9 mmolu) byl přidán do směsi tetrahydridoboritanu sodného (8,66 g, 228,9 mmolu) v dimethoxyethanu (250 ml). Pak byl přidán etherát fluoridu boritého (16,9 ml, 137,3 mmolu) a výsledná směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 h. Podle TLC (mobilní fáze 5 % objemových methanolu v dichlormethanu) bylo zjištěno vymizení výchozí látky. Reakční směs byla ochlazena na 0 °C pak byl pomalu přidán methanol (60 ml) a výsledná směs byla míchána po dobu 20 minut. Pak byla pomalu přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (10 ml) a výsledná reakční směs byl po dobu 1 h zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Podle TLC (mobilní fáze 5 % objemových methanolu v fc ·· · · ···· fcfc ·· • •fcfc ·· · fcfcfc • · · · · fc · ·· fcfcfc fcfcfc • ····· · · ····· ·· ·· ·· fcfc dichlormethanu) byl zjištěn vznik polárnějšího produktu shodného s aminem. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a odpařena téměř do sucha. Odparek byl rozdělen mezi 2 N hydroxid sodný a dichlormethan, přelit do dělicí nálevky a extrahován dichlormethanem. Extrakty byly spojeny, promyty vodou, vysušeny bezvodým síranem sodným a odpařeny, čímž bylo získáno 6, 5 g (87 % molárních) meziproduktu 31 ve formě oleje.
Krok 9
Meziprodukt 31 byl převeden na meziprodukt 3a pomocí postupu popsaného v příkladu 8.
Příklad 11
Syntéza meziproduktu 3b z příkladu 3
IHCFgCO^O — NH2 2) CH3SO3H dibromodimethylhydantoin
Br—/-%—( 1 10
NHCOCF3 (24b)
Br
Do roztoku anhydridu kyseliny trifluoroctové (0,4 molu) ve 300 ml studeného dichlormethanu bylo přidáno 0,3 molu (S)-a-methylbenzylaminu ve 100 ml dichlormethanu. Výsledná reakčni směs byla míchána po dobu 30 minut za chlazení ledem a
1,5 hodiny za laboratorní teploty. Roztok byl opět ochlazen ledovou lázní a pak bylo přidáno 80 ml kyseliny methylsulfonové a 45 g dibrommethylhydantoinu. Vše bylo mícháno dokud směs nebyla homogenní, pak byla směs ponechána stát přes noc ve tmě. Pak byl přidán roztok 20 g • · ······ ·· ··
• · · · · · · φ «·· ·· ·· · · · · · · hydrogensiřičitanu sodného ve 300 ml ledové vody. Organická vrstva byla oddělena a dvakrát promyta vodou a vysušena síranem hořečnatým. Roztok byl přefiltrován flash způsobem přes sloupeček silikagelu o výšce 10 cm, mobilní fází 400 ml dichlormethanu a odpařen do sucha. Odparek byl suspendován ve 200 ml diethyletheru a pak byl přidán 1 1 hexanu. Po 30 minutách míchání byly pevné podíly odfiltrovány, promyty hexanem a vysušeny, čímž bylo získáno 35, 7 gramů meziproduktu 24b. Tato sloučenina byla převedena na meziprodukt 3b postupem, který je uveden ve schématu 9.
Příklad 12
Syntéza sloučeniny č. 53 O ° íf ι I ' HO(CH2)2OH p-TsOH
HC(OEt)3 PhCH3l D
Do míchaného roztoku meziproduktu 32, připraveného postupem popsaným pro meziprodukt 7 v příkladu 14 s tím rozdílem, že • ····· * · · ··· · · · • ····· · · ··· ·· ·« ·» ·· ·· byl použit N-ethyloxykarbonyl-4-piperidinon místo N-t.-BOC-4piperidinonu, {1,80 g, 3,41 mmolu) v toluenu (34 ml), byl přidán suchý ethylenglykol (1,33 ml, 23,8 mmolu) triethylorthoformiát (1,70 ml, 10,2 mmolu) a monohydrát kyseliny p.-toluensulfonové (0,97 g, 5,12 mmolu). Reakční směs byl přes noc zahřívána na teplotu 55 °C pod dusíkovou atmosférou. Pak byla reakční směs zředěna díchlormethanem, promyta postupně 1 N hydroxidem sodným a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným, přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku. Výsledný meziprodukt 33 (2,40 g) byl bez dalšího čištění použit dále.
Surový ketal 33 (0,83 g, 1,45 mmolu) byl rozpuštěn v ethylenglykolu (44 ml) a pak byl za intenzivního míchání přidán do roztoku rozdrcený hydroxid draselný (2,90 g,
51,6 mmolu) . Reakční směs byla zahřívána po dobu 24 h na teplotu 100 °C. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs zředěna ethylacetátem a pak byl přidán 1 N hydroxid sodný. Vodná část byla extrahována ethylacetátem a spojené organické vrstvy byly několikrát promyty 1 N hydroxidem sodným. Surový roztok byl vysušen síranem sodným, přefiltrován a odpařen, čímž bylo získáno 0,31 g meziproduktu 34, který byl bez dalšího čištění použit dále.
K roztoku meziproduktu 34 (31,4 mg, 62,8 pmolu.) v dichlormethanu (0,60 ml) byl přidán n-propylsulfonylehlorid (20 μΐ, 178 pmolů) a triethylamin (30 μΐ, 215 pmolů) . Reakční směs byla míchána po dobu 2 h za laboratorní teploty pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku a čištěna TLC na desce (mobilní fáze 10 % methanolu v dichlormethanu), s výtěžkem meziproduktu 35 (12,3 mg, 32 % molárních po třech krocích). LRMS (FAB): (M+H) = 606,
Příklad 13
Syntéza sloučeniny č. 22
Do roztoku meziproduktu 36, připraveného postupem popsaným pro meziprodukt 7 v příkladu 14 s tím rozdílem, že byl použit 4-merkaptoanisol místo 4-nterkaptomethylendioxybenženu a N-ethyloxýkarbonyl-4-piperidinon místo N-t.-B0C-4-piperidinonu, (29,5 mg, 58,9 gmolu) v dichlormethanu (0,24 ml) byl přidán ethendithiol (7,4 μΐ, 88 pmolů)a etherát fluoridu boritého (11 μΐ, 88 μιηοΐύ) . Reakční směs byla míchána přes noc za laboratorní teploty pod dusíkovou atmosférou, pak zředěna dichlormethanem a promyta 10% hydroxidem sodným, vyjádřeno v procentech hmotnostních. Surová směs byla vysušena síranem sodným, přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku. Čištěním TLC na desce (mobilní fáze 10 % methanolu v dichlormethanu) byla získána sloučenina č. 37 (17 mg, výtěžek 50 % molárních). LRMS (FAB): (M+H) = 591.
• · ···· ·· ·· • · I « ·©
Příklad 14
Syntéza sloučeniny č.
NaBO3-4 H2O
HOAC
1)TFA
2) o-Toluoyl chlorid Et3N
BOC
Sloučenina č.
Do míchaného dimethylformamidu (41 ml) bylo za teploty 0 °C až 10 °C přidáno 43 ml sulfurylchloridu a dále bylo pomalu přidáno 61 gramů methylendioxybenzenu. Po ukončení přidávání byla směs zahřívána na teplotu 80 °C po dobu 10 minut a pak po dobu 5 minut až 10 minut na teplotu 110 °C. Barva reakční směsi pak byla tmavě hnědá. Směs byla ochlazena na 40 °C a byla nalita do směsi sestávající z 200 ml vody, 200 g drceného ledu a 300 ml methanolu. Dvě vrstvy byly odděleny, organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena, čímž byl získán surový meziprodukt 1, který byl triturován 100 ml hexanu (60,6 g, 53 % molárních) .
Do míchané suspenze 16 g tetrahydridohlinitanu litného v 500 ml tetrahydrofuranu bylo za teploty 0 °C po kapkách přidáno 60,6 g meziproduktu 1 rozpuštěného ve 100 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu a za této teploty byla dále míchána po dobu 2 hodin. Reakce pak byla opatrně ukončena přidáním 1 N kyseliny chlorovodíkové za teploty 0 °C tak, že výsledné pH bylo 1 a získaná směs byla zředěna 1 1 ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta 500 ml vody, vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena, čímž byl získán surový produkt, který byl bez dalšího čištění použit v dalším kroku. (29 g, 68 % molárních).
.g surového thiolu 2 rozpuštěného ve 20 ml dimethylformamidu bylo přidáno do míchaného roztoku 8 g hydridu sodného (60%, vyjádřeno v procentech hmotnostních) v 80 ml dimethylformamidu. Reakční směs byla míchána po dobu 1 h ua laboratorní teploty a pak byl najednou přidán keton 3 rozpuštěný ve 150 ml dimethylformamidu. Reakční směs byla zahřívána přes noc za teploty 70 °C. Pak byla směs zředěna 400 ml dichlormethanu a reakce byla ukončena 300 ml vody. Organická vrstva byla promyta 3 x 200 ml vody, vysušena síranem hořečnatým , přefiltrována a odpařena, čímž byl získán surový meziprodukt 4, který byl čištěn flash chromatografií mobilní fází ethylacetát : hexan : diehlormethan = : 4,5 : 4,5. (35 g, 53 % molárních).
Do míchaného roztoku 6 g meziproduktu 4 ve 100 ml dichlormethanu bylo přidáno 10 ml kyseliny trifluoroctové. Získaná reakční směs byla míchána po dobu 1 h za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a odparek byl rozpuštěn ve 100 ml dichlormethanu a extrahován 3 x 60 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy byly chlorid, ukončen 50 ml 10% hydroxidu sodného, vyjádřeno v procentech hmotnostních. Vodná vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena, čímž byl získán surový ♦ «· ·· ···· ·· ·· «* · · * · fc fcfcfc · «•fc · · · · · · · • ··· · · · fc fc ··· fcfcfc » fcfcfcfc· · fc fcfcfc *· ·· ·· «· ·· meziprodukt 5, který byl bez dalšího čištění použit dále.
(4,6 g, 100 % molárních).
Směs 3,4 g meziproduktu 5, 2,4 g N-B0C-4-piperidonu a 5,9 ml isopropoxidu titaničitého byla míchána za laboratorní teploty přes noc. Za teploty 0 °C bylo přidáno 1,6 g kyanotrihydridoboritanu sodného rozpuštěného ve 40 ml methanolu·. Získaná směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 1 h, zředěna 100 ml ethylacetátu, reakce byla ukončena směsí 60 ml vody a 20 ml amoniaku. Získaná směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 1 h a přefiltrována přes křemelinu, Vodná fáze byla extrahována 3 x 100 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořeČnatým, přefiltrovány a odpařeny. Surový meziprodukt 6 byl čištěn flash chromatografií mobilní fází ethylacetátem.
(3,8 Do g, 73 % molárních). kyseliny octové
roztoku 1,32 g meziproduktu 6 v 15 ml
bylo přidáno 1,41 g tetrahydrátu boritanu sodného a vzniklá
reakční směs byla míchána po dobu 3 dnů za laboratorní
teploty. Rozpouštědlo bylo odpařeno, k odparku bylo přidáno 20 ml 10% hydroxidu sodného, vyjádřeno v procentech hmotnostních a pak byl extrahován 3 x 50 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem horečnatým, přefiltrovány a odpařeny. Surový meziprodukt 7 byl čištěn silikagelovou preparativní TLC mobilní fází 20 % objemových ethanolu v ethylacetátu. (620 mg, 44 % molárních).
620 mg meziproduktu 7 v 15 ml dichlormethanu a 5 ml kyseliny trifluoroctové bylo mícháno za laboratorní teploty po dobu 3 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno, k odparku byl přidán 10% hydroxid sodný, vyjádřeno v procentech hmotnostních a pak byl extrahován ethylacetátem. Organické extrakty byly vysušeny síranem hořeČnatým, přefiltrovány a odpařeny, čímž byl získán surový produkt (510 mg, 100 % molárních). 0,052 mmolu výsledného, surového, volného aminu bylo ponecháno reagovat s 1,2 ekvivalentu o.-toluoylchloridu a 1,3 ekvivalentu • ·· ·· ·»·· ·· ··
9 9 9 99 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 999 99 999 999
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·» triethylaminu ve 3 ml dichlormethanu po dobu 3 hodin. Reakční směs byla odpařena a odparek byl čištěn silikagelovou preparativní TLC mobilní fází 20 % objemových ethanolu v ethylacetátu. (18 mg, 50 % molárních) . (M+H)+ vypočteno:
575,2216, nalezeno: 575,2223.
Hydrochloridová sůl byla připravena tak, že se sloučenina č. 43 rozpustila v ethylacetátu a přidal se roztok chlorovodíku v etheru. Po odpaření rozpuštědla byla sůl získána ve formě prášku.
Příklad 15
Příprava sloučeniny č. 82
O <
O
1: NaBH4, EtOH. 2; TFA, Et3SiH.
NBoc
Sloučenina č. 82
Roztok sloučeniny č. 4 z příkladu 3 (0,5 g) a tetrahydridoboritanu sodného (0,2 gj v ethanolu byl míchán za laboratorní teploty po dobu 3 hodin. Pak byla přidána voda, roztok byl extrahován dichlormethanem, vysušen síranem draselným a odpařen. K odparku v dichlormethanu (5 ml) byl přidán triethylsilan (3 ml) a kyselina trifluoroctová (3 ml) a vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 h, odpařena, rozdělena mezi dichlormethan •s • · · ·· ···· 44 44 «444 4 4 4 4444 ··· 4 · 4 4444
444 4 4 4 4 4 444 444
44444 4 4
444 44 «4 44 44 44 a 1 N vodný roztok hydroxidu sodného, vysušena a odpařena, čímž byl získán meziprodukt 11 ve formě hustého oleje, který byl použit tak jak byl v následujících acylacích.
K míchané směsi meziproduktu 11 (0,03 g), dichlormethanu (2 ml) a 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného byl přidán 2,3-dimethylbenzoylchlorid (0,07 g). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 18 h za laboratorní teploty, extrahována dichlormethanem, vysušena a odpařena. Odparek byl rozpuštěn ve směsi dichlormethan : aceton -1:1a přefiltrován přes malý sloupeček silikagelu stejnou směsí rozpouštědel jako mobilní fází. Po odpaření byl odparek rozpuštěn v malém objemu dichlormethanu a dihydrochlorid byl sražen přidáním přebytku roztoku chlorovodíku v diethyletheru tak, jak již bylo popsáno v předcházejících přípravách. Po promytí diethyletherem a vysušení byla získána sloučenina č. 82 ve formě téměř bílého prášku (0,036 g) . Teplota tání: 207 °C až 212 ’Ο, za rozkl.
MS: MH+ = 554.
Příklad 16
Příprava sloučeniny č. 94
(10) ·· *··· ·· ·· • · ···« mCPBA
CH3SO3H
(10) hmotnostních. ethylacetatu.
dichlormethanu triethylsílánu
Do míchaného roztoku 899 mg (1,72 mmolu) meziproduktu 4, připraveného postupem popsaným v příkladu 14, v 15 ml bezvodého methanolu bylo po částech přidáno 130 mg tetrahydridoboritanu sodného. Reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 30 minut a pak byla ukončena 15 ml 10% roztoku hydroxidu sodného, vyjádřeno v procentech Vodná vrstva byla extrahována 4 x 20 ml Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem sodným, přefiltrovány a odpařeny, čímž bylo získáno 859 mg (95 % molárních) meziproduktu 8.
Do míchaného roztoku 850 mg surového meziproduktu 8 v 5 ml bylo přidáno 563 mg (3 ekvivalenty) a 2 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 3 hodin a pak odpařena. Odparek byl rozpuštěn v 15 ml dichlormethanu a 15 ml 10% hydroxidu sodného, vyjádřeno v procentech hmotnostních. Vodná vrstva byla extrahována 3 x 15 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány a odpařeny, čímž bylo získáno 600 mg (92 % molárních) surového meziproduktu 9.
Do míchaného roztoku 600 mg meziproduktu 9 a 455 mg triethylaminu v 5 ml dichlormethanu bylo přidáno 464 mg o.-toluoylchloridu. Reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 2 hodin. Reakce byla ukončena 20 ml vody, extrahována 3 x 20 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy bylyvysušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány a odpařeny, čímž byl získán surový produkt.
preparativní TLC bylo získáno meziproduktu 10.
Čištěním na silikagelové 555 mg (70 % molárních)
• ·· ······ 99 99 • · 9 · 9 9 · 9 9 9 9 • · · · 9 9 9 9 9 9 • ··· 9 · 9 · · 9»9 ···
999·· · 9 • 99 9 9 «9 ·· 99 9 9
Do míchaného roztoku 43 mg meziproduktu 8 a 0,5 ml kyseliny methylsulfonové (0,5 M v dichlormethanu) v 5 ml dichlormethanu bylo za teploty 0 °C přidáno 58 mg (57% až 86%) m-CPBA. Vzniklá reakční směs byla míchána za teploty 0 °C po dobu 1 hodiny a reakce byla ukončena přidáním 15 ml 10% hydrogenuhličitanu sodného, vyjádřeno v procentech hmotnostních. Vodná vrstva byla extrahována 3 x 15 ml ethylcetátu. Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány a odpařeny, čímž byl získán surový produkt. Čištěním na silikagelové preparativní TLC bylo získáno 36 mg (80 % molárních) volné báze sloučeniny č. 94. Hydrochloridové sůl byla připravena tak, že se rozpustila volná báze v ethylacetátu a byl přidán roztok chlorovodíku v etheru. Po odpaření rozpouštědla byla sůl získána ve formě prášku. (M+H)+ vypočteno: 561,2423, nalezeno: 561,2416.
Použitím vhodných výchozích látek v uvedených přípravách s úpravami, které jsou odborníkům dobře známé, byly připraveny sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce.
(Μ • ·· 44 ···· 44 ·· • · · · · · · 4 4 4 4 ·«· 4 4 4 4 4 4 4 • ··· 4 4 4 4 4 ·44 ···
4 · 4 4 4 4 4 • 444· 4 4 44 «4 ·*
TA6ULKA SuOOCeMiw
STRUKTURA mim/!' DATA
1 ο ^x|H3CH3 o'SVjy Ν^ yí==S ° Ο ϊ) Λ tT ° νη2 ο -
2 ch3 Ο /==\?' ch3 νΛ c/5 Χ? K- ° ο -
3 ch3 ο 9η3 O;ís-A^j7 ί^\ och3 0 VAA o -
4 d ii y ?- ΝΆ^ OTf N /A A O teplota tání 14$°C až Σ15 °C (rozkl.) MS MH+ = 579
5 O _ 9H3CH3 3 Cn θ <C' \^n /Ar° o -
·\ • ·· 00 ···· 00 0· 000« · · 0 0000 ··· 00 0 0 · 0 · 0 ··· 0 0 0 0 0 000 000 0 00000 0 0
0 0 · 0 00 «· 00 00
ο ch3 ?· 3 ch3
6 • °4'- Ό ι) Q ο -
cAJ
r9 j
ο
0 °4 řH\CH3
7 Ό Ν\ ( > 9 —
ο
'-ο 9-ν ο j
8 0 Oi?S θ' >GH3ch3 π \-κ -
ο 99 Η
‘-Ο 9-ν Ο 'NyCH3
0 ο
9 Ο °4- Ο ch3 ch3 Ν-\ ( > 9 \^ο -
<9 9-ν <9
ο
ο |h\ch3
10 9/ Η \—Ν. ο —
^•ο ν 9 Ν CH3
ο
11 0 °4- /=9 Ό ΐΗ3?Η3 Ν—\ ( > \—Ν _ ο -
ΐ9 9 <9
ο'
<o?>
• ·· ·« ···· ·· ·β «··· · · · ····
X · ·»· » · » « * Φ··
-< φφφφφφφφ
999 99 99 99 99 99
1_2 7 L ' Γ > ο -
JL3 0 ,chVh3 ο ιι Λ jz ν-\ 0AJ Ν-Γ> Uq' -
1_4 ch3 ?ι /Λ-; *3 ° V N-\ < jj tp^ o V/y n o čh3 -
15 ° z^xř^CHa O;4aj «Λ /A ^NvV <fV lU5 Λ // o 0 -
16 ch3 o /=\ ? ch3 °4-v/ n--^ l1, o λ ' -
12 GH3 ch3 /Λ N-\ v? O H3C teplota tání (U°C až 450 °c (rozkl.) MS MH+ = 5«
Gh • ·· • • • * ·· 99 99 9999 • · * · 9 999 999 99 9 9 9 9 9 » 99 99 99
18 £H3 CH3 / \^N Q n ^0 // x/xch3 o H3c -
i_a £H3 CH3 o=S'xpX / / <: o H3C -
20 /I 0 D,, . h3co o -
21 q <Q oýšÁJl Xn £3 Xn OB HgCO^^ » -
22 ůXrG $_/ X-n^oeí h3cc> o LRMS (FAB) vypočteno pro C29H3BO5N2S3 (M+H): 591 nalezeno: 5Ή
23 fH3 CH3 vCp jX QNH ΌχΟ o -
•s ¢5
• 44 4« 4444 44 44
44 4 4 4 4 4 4 4 4 4
• ·4· 4 4 4 4 4 444 444
• * 4 · 4 4 4 4
444 4· 44 44 44 44
24 ο^>νη ο teplota tání m°C až 130°c (rozkl.) MS MH+ S€9
25 0 νΟΜ °-ζ^Ν°Η3 Ο teplota tání flO°C až 1OO°C (rozkl.) MS MH+ = 5t3
26 0 -
27 ζ-0 L-Otc 0 HRMS vypočteno^ nalezeno: 573,2271
28 VCX' A ο /=< ^νΎ^ί 'í/Y ° CH3 teplota, tání S|OO°C až A(o°C (rozkl.) MS MH+ = 55½
29 vCr γΛ o -
CC • ·© ·© ···© ·· ·· ·· « * · · © ·©·· ©·· · · · ···© • 999 · · · · · ··· ··· © ····· 9 ·
999 99 99 99 99 99
3_Q H°tCr __Z V.N °/V ^yO 0 ch3 teplota tání ?S°C až »°C (rozkl. ) MS MH+ 55ζ
31 O-A· ° 0 CH3 teplota tání 1*»°C až H^C (rozkl.) MS MH+ = SSO
32 N-\ o=s-^V> / ) ch3 h uo o o teplota tání C až IY}°Q (rozkl.)
13 o ch3 -
34 o=s /N íjV rO '—o /Γ 0 Cl teplota tání fí°C až 100°g (rozkl.) MS MH+ = ÍOÍ/ÍIO
35 Jk νΆ. 0=5^^ / Ε X> <Vo o // ° b! teplota tání fl!°C až 450 °C (rozkl.) MS MH+ = 652/654
• 99 9 9 9999 99 99
99 9 9 • 9 9 9 9 9 9
• 999 9 9 9 9 9 999 999
9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 9 9 9 9 99 99
16 '''/rO '-O y-7 ° och3 teplota tání #0°C až W’G (rozkl.) MS MH+ = 60¼
37 ol-OA ° F teplota tání dKJ°C až bS°C (rozkl.) MS MH+ = 553
38 pl o o=sAp V o P h3co -
39 J-°P θ ΛΡ ^ΝΥύ° ° o ch3 teplota tání -»0°C až Í05 °C (rozkl.) MS MH+
40 Λ θΛ fl NX Ο=3Άρ/ i ) ρ p Lo y-4 /? P Y-N ° ch3 -
41 PXppA A 'X-x nXj O HX pr ^NPp cf s teplota tání U0°C až 33O°C (rozkl.} MS MH+ =
α 9 • 99 99 9999 9 9 9 9 9 999 999 9 • 9 9 9 9 9 99 99 99
42 O O=S 0 0 -
43 o o—s HRMS vypočteno: 575.2216 nalezeno: 575,2223
44 Τ'-οΛ?, ?Ό <>nv-Q ° 0 XCH3 HRMS„ vypočteno: < 589.2372 nalezeno: 589,2379
45 o Jý N CH3 o=sAU <°~0 V-S'C<F’ O?) teplota tání J£$°C až ISVc (rozkl.)
4_6 N\ o=s-^J/ / -) ch3 ti Ό v_o z U 2/W ° ° cf3 FAB MH+=694
47 o yy^y o— °& GrU„ ° ch3 CHa
99
9 9
999 999
9
99
• ·· ·· ···· ·· ··
•s
7ο
• 00 • 0 0000 00 00
00 0 0 • 0 0 * 0 0 0
0 0 ·· 0 0 0 0 0 000 000
0 0 0 0 0 0 0 ·
• 00 0· 0« 00 00 99
54 ťO US^ ° o'o FAB (NBA-G/TG- DMSO): 590 (M+). 574. 406, 389
55 ..n Η3<3Ογ>' H3CO o CH3 HRMS. vypočteno: ' 594,2672 nalezeno:
56. ο4Λ> ( J “X Oy.p H3CO 0 CH3 HRMS vypočteno: 642,2686 nalezeno:
57 “X On OCH3 [f 0 CH3 HRMS vypočteno: 606f3002 (nalezeno:
5_8 g ΓιN^ ’ ch3 ,__ °=sAJ γ o-X Wť < y~v 0 α 0 teplota tání W°c az I2O°C (rozkl.)
59 θ O^sAX CH3 \Zn ^~° ° H3C teplota tání J.o>°C až ιοί °C (rozkl.)
• ·· ·» • ···· • «· ·· tf · · ·
β· · · •
• ··· • · • β ·♦· »··
• · • • • · • ·
··· »· ·· ·· ·· >·
60 o=sAJ f J ./5' Oy A\^ch3 0
61 o-VOjl „ý “ A A
62 ..4%¾ K % 0 LRMS (FAB) vypočteno pr C31H40O8N2S (M+H): 601 nalezeno: 601
63 ° CH Ó O 62 FAB MH+=682
64 Aó n ^vX) H3CCrýA Υγ> h3co o qh3 HRMS vypočteno: calcd 636,3107 nalezeno: gc,^
Ν
7λ • s 4 ·· 44 4444 4 4 4 4 4 44444 4 44 4 4 4 4 4 444 44 44
65 ά olXf (A o A A-ý °A Z -
66 _ ° JaT^NÁ V o^s-AZ l /Xí ax o ° o teplota tání XTC až frO°C (rozkl.)
67 n ° ZZZ Z1 ch3 Z ví FAB MH+=632
6_8 ».ν0'Ζ p oV '—O u o teplota tání 4Ji°C až W°C (rozkl.)
69 AJ < ' / A~N Z- A? ^-o O (
70 XAnQ °vp FF
f
V, • to toto ·· ·· toto ·· • · toto · to to to to • totototo · ·· to · · · · · • · to to · · to «*· ·· ·♦ ·· ··
11 V° °a
72 '-O
73 J^íí^ ΝΛ l i '“-o 0
74 ΓϊΤ ^.N '-o
75 Χ)^Π Ci o o
76 ί^/Γ^ N^\ Jy] /χ5 '-o o
• • ·· · 4 ···· • · · · 4 • · · · 4 · · • · · · · • · 4 · 4 · ·
Τ7 =· Έ
/0 CI
γΊ
°č£> ι ^Νν ‘1
ο ο
78 =Γ __
γ-Ο
k/Νγ x\Ck ΥΥ
< JW 1 ’χ
ο ο
79 ř -
° ΥΥ / // ο=δΆ^ / HRMS vypočteno: 622^2951
Γ// \^.Ν -Q nalezeno:
Η3ΟθΛ>( u m.wx
OCHg Ο och3
ο,νΟ 1 ΛΑ -—\ HRMS vypočteno: 606f3002
Γ?/ 7 ϊ -Ό nalezeno:
η3οοΆ^Λ , -V
OCHg π ο Τ ch3
81 Ξ —
4-Cr ρ -ρ HRMS vypočteno: 634,2952
Ι^Ιι ϊ -Q nalezeno:
o\J
Ο 0 och3
82 | fl ť' Υ χ Η-ρ ch3 o teplota tání °C až °C (rozkl.) MS
οΑ> MH+ = 554
ο Ο
7S »· · · ···· «· · · ► · ·· · · · · 1
83 '-o o -
8 4 r~y γ-\ h3c θνΟ 'l-O 0 HRMS. vypočteno: 579.3015 nalezeno: 569.3022
8_5 0=8^¼^ / . GH3 X» '-o O P teplota tání JAl°C až X<(S°C (rozkl.)
86 °.fp»A o=s-W í ’ ch3 **—-O O O teplota tání i<K°C až ÍP3°C (rozkl.)
87 ojXjCQc^ „v „p U-ťr V-o o o teplota tání 131°C až 133°C (rozkl.)
88 ΖΊΡ A rs X» Gj o o FAB (S1MS): 630 <M+), 391,329, 307, 289
Ϊ6
89 °ρρ^ ovV '—o o FAB (SIMS): 568 (M+), 391. 307. 232
9£ PvO^p CH pf %Npp °y '—o o FAB (NBA-G/TG- DMSO): 554 (M+). 538, 389, 289
91 ^XVpp '—O o FAB (NBA-G/TG- DMSO): 610 <M+). 594, 490, 426, 322
92 <0^Π H3COx 1 ^^N'v^pH3COx P čp) h3co o HRMS vypočteno: 572,3488 nalezeno: 51iy>W
93 7^/Γ^ν>χ) ί ' h3coxJ^^ BV-\ Cj/ ^·Ν·χζ) h3co o HRMS vypočteno: ' 620.2488 nalezeno: CXOjíMl
94 .P 1% VO O h3c HRMS vypočteno: 561.2323 nalezeno: 561.2423
♦ · ·»···· ·· ·· • · · · ·· · · · · 0 • · · 9 9 9 9 9 « 9 • ··· · · · · · ··· ··· • · · 9 · 9 9 9
999 99 99 99 99 99
95 h3co o b; HRM$, vypočteno: 700,2056 nalezeno: ^00,109*/
96 0 zTQt o=sAJ °-O ^nyV 0 Cl LRMS (FAB) vypočteno pí c33H35°7n2sci (M+H): 639 nalezeno: Í3ť :o
97 ‘“A „P C.yJqQ '—o O '— FAB (NBA-G/TG- DMSO): 616 (M+), 432, 389, 328
98 1 N-\ Z ' Ci Φ G> O -
99 _?H3 CH3 %/b o -
1 00 |h3 ch3 V H3C co ^OT? o teplota tání H°°C až 220°C (rozkl.) MS MH+ = 546.
11 9 • 99 99 9999 9 9 9 9 9 9 9 999 9 9 · · • 0 · · · · • · ·· 0 9 99
101 S?H3 CH3
< X? y 'Ά V-N / > o —
Y ¥ Λ-ο
V
ο \\ o
102 =·
h3co. 1 J Ρρ -'X HRMS vypočteno: 650,2593
7/ 7 ^Ny-O nalezeno:
Η^οΑ-- JI csopsn
h3co ° Br
1 03 —
h3co A^, y ρΛ VN HRMS vypočteno: 606,3099
HgCO'^-^ ΪΙ nalezeno: ¢06,3035
H3CO ° Cl
1 04 -A^ y P HRMS vypočteno:
H3COx XH3C\__ ι 1 592,3209
7/ V^s nalezeno:
II ?η,3Χ45
h3co O
1 05 =
) V -pH3p HRMS vypočteno: 592,3209
hy nalezeno:
och3
h3co o
1 06 =r
A^ y ^G HRMS vypočteno: 606.3099
i ^nvQ nalezeno:
HgCO^ý-^ och3 606,3050
H3CO 0 Cl
• fc ···· • · · · · a • · a ·· «fc • · ··· fcfcl
107 XXp f X') H=c0 /Χοη. h3co o b; HRMS vypočteno: 650(2593 nalezeno: c so^s1^
108 n-X XaX / * /-={ ^ΝγΧ M) /°O MNvV o Br -
109 ΓΗΜ X __ /Αχ °~X o°ch3 -
1 1 0 s~~\ ϊ/^θΤ-χ Ih o-v>' 0X d '-o o LRMS(FAB): M+H = 732
11 1 . mQ> χΧΧχ X/ O. >β./=Λ οχ Xs7^ 5 X O'« nX LRMS(FAB): M+H = 724
1 1 2 χ/' X oX χ Χ o teplota tání 110°C až <3Í°C (rozkl.) MS MH+ = 546.
$o fc ·· ·· fcfcfc· ·· ·· • fcfcfc · · fc fcfcfc· ··· ·· fc fcfcfcfc • fcfcfc fcfcfc · · fcfcfc fcfcfc • ····· · fc fcfcfc ·· ·· fcfc fcfc fcfc
11 3 ΖΓή Γ rVBr l / γ—\ 0A^J/ vÁ J 0 ch3 MH+ = 618. 620
114 \—O o T Ν'-'Χ k replota tání 4<H°c (rozkl.) MH+ = 611
1 1 5 xrr; \—° ° h3c MH+ = 540
• ··· • · • ·
Krok 1:
HQ OH
H-CI
Do směsi monohydrátu hydrochloridu piperidonu (27,5 g, 0,18 molu), uhličitanu draselného (50 g) , 350 ml dichlormethanu a 250 ml vody, ochlazené ledovou lázní, byl po kapkách (během 1 hodiny) přidán roztok o.-toluoylchloridu (26 g, 0,17 molu) ve 25 ml dichlormethanu. Reakční směs byla ohřátá na laboratorní teplotu a míchána přes noc. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, vysušena síranem sodným, přefiltrována a odpařena na rotační, vakuové odparce. Surový produkt byl čištěn na silikagelové koloně mobilní fází hexan : ethylacetát (4 : 1). Výtěžek = 93 % molárních.
Krok 2
Do roztoku 2-(R)-methylpiperazinu (6,1 g, 61 mmolu) v dichlormethanu (250 ml) byla přidána kyselina octová (3,6 ml), N-o-toluoylpiperidon (13,3 g, 61 mmolů) a triacetoxylhydridoboritan sodný (15,5 g, 73 mmolů). Reakční směs byla míchána přes noc, následně zředěna dichlormethanem, promyta 10 % uhličitanem sodným, vyjádřeno v procentech hmotnostních, a vodou. Po odpaření organické vrstvy následovalo čištění na
• φφ φφ ··«· ·Φ φφ φφ · · φ · φ φφφφ • · φ φφ φ φφφφ φ φφφ φφφ φ φ φφφ φφφ φ φφφφφ φ φ φφφφφ φφ φφ φφ φφ silikagelové koloně (mobilní fáze dichlormethan : methanol = : 1, nasyceno amoniakem). Výtěžek = 50 % molárních.
Krok 3:
K triacetoxylhydridoboritanu sodnému (0,042 g, 0,2 mmolu) byl přidán roztok produktu z kroku 2 (0,03 g, 0,1 mmolu), kyseliny octové (0,006 ml) a 4-fenoxybenzaldehydu (0,1 mmolu).
Reakční směs byla míchána přes noc, následně zředěna dichlormethanem, promyta 10 % uhličitanem sodným, vyjádřeno v procentech hmotnostních, a vysušena síranem sodným. Po odpaření organické vrstvy následovalo čištění na silikagelové koloně (mobilní fáze ethylacetát). Hydrochlorid byl připraven rozpuštěním produktu v minimálním množství ethylacetátu a následným přidáním bezvodého chlorovodíku. Sraženina byla oddělena na centrifuze, promyta třikrát etherem a vysušena za sníženého tlaku. Výtěžek =66 % molárních. Teplota tání 217 °C až 219 °C (rozkl.).
Příklad 18
K triacetoxylhydridoboritanu sodnému (0,026 g, 0,12 mmolu) byl přidán dichlormethanový (1 ml) roztok cyklohexankarboxaldehydu (0,125 ml, 1 Μ), kyseliny octové (0,004 ml) a meziproduktu 20 z příkladu 9 (0,03 g, 0,06 mmolu). Reakční směs byla míchána přes noc, následně zředěna dichlormethanem (10 ml), promyta 10 % uhličitanem sodným, vyjádřeno v procentech hmotnostních, a vysušena síranem sodným. Po odpaření organické vrstvy následovalo čištění na silikagelové koloně (mobilní fáze ethylacetát). Hydrochlorid byl připraven postupem popsaným v příkladu 17. Výtěžek = 67 % molárních. Teplota tání 208 °C až 209 °C (rozkl.).
• toto • toto ·· to to ··· · • • · to toto
• ··· • · · • · • toto
• · • · • · •
«· ·· • to • · • to
Příklad 19
1 8
160 mg sloučeniny č. 28 bylo rozpuštěno ve 4 ml ethanoiu se 45 mg hydrochloridu hydroxylaminu. Pak byly přidány 2 ml pyridinu a vzniklá reakční směs byla zahřívána po dobu 5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku dichlormethanu a směs byla rozpuštěna v vodným hydrogenuhličitanem a reakční extrahována sodným. Organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým, odpařeny a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií mobilní fází gradientem methanolu v ethylacetátu. Tím bylo získáno 130 mg produktu ve formě směsi syn a anti ízomerů. FAB (MH+) = 541.
Příklad 20 A a 20 B
A:
119
1,1 g produktu z příkladu 19 bylo rozpuštěno v 15 ml dichlormethanu se 2 ekvivalenty triethylaminu a ochlazeny na teplotu
-78 °C pod dusíkovou atmosférou.
(1,1 ekvivalentu) chlordifenylfosfinu bylo rozpuštěno ve 2 ml dichlormethanu a pomalu přidáno za dané teploty do reakční směsi. Reakční směs byla míchána po dobu 2 h za chlazení a pak
440 mg byla přes noc ponechána Rozpouštědlo bylo odpařeno materiál byl rozpuštěn ve ohřát na laboratorní teplotu, za sníženého tlaku a surový 20 ml tetrahydrofuranu. 100 mg (přebytek) tetrahydridoboritanu sodného bylo přidáno do
• Μ ·· 4444 ·· ·· *· !·*!«'! ! *· !
• ··· · · · · · ··· ··· • 44··· · « • •4 44 44 ·· ·· ·· reakční směsi a vše bylo ponecháno míchat po dobu 16 h za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a surový produkt byl rozpuštěn ve směsi 10 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové a 30 ml methanolu. Vzniklá reakční směs byla míchána přes noc za laboratorní teploty. Methanol byl odpařen a pH reakční směsi bylo upraveno na hodnotu 9 pomocí přídavku vodného hydroxidu sodného. Tento roztok byl extrahován dichlormethanem a organické vrstvy byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny na surový olejovitý produkt. Ten byl čištěn kolonovou chromatografií mobilní fází gradientem methanolu v ethylacetátu, čímž bylo získáno 356 mg produktu. MS (FAB): 527,5 (M+l), 510,5.
B:
mg produktu z kroku 20 A bylo rozpuštěno ve 2 ml dichlormethanu s 90 mg triacetoxylhydridoboritanu sodného. Pak bylo přidáno 9 mikrolitrů acetaldehydu a vzniklá směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs zředěna dalším přídavkem rozpouštědla a extrahována vodným hydrogenuhíičitanem sodným. Organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým, odpařeny a čištěny preparativní tenkovrstvou chromatografií mobilní fází 5 % objemových methanolu v ethylacetátu. Tím bylo získáno 12 mg požadovaného produktu ve formě oleje. FAB (M+) = 583.
Příklad 21
O
121
• ·· 44 4444 44
4 4 4 • · • • 4 4
• · · · • 4 4 • · 4 4 4
• · • · • 4 4
• · · 4 • 4 ·· • 4
mg sloučeniny č. 28 bylo rozpuštěno ve 20 ml suchého toluenu se 2 ml ethylenglykolu a přebytku kyseliny p.-toluensulfonové. Reakce byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin tak, . že bylo připojeno Deanovo-Starkovo jímadlo vody. Podle NMR se prokázala částečná reakce. Byl přidán další glykol a kyselina a reakční směs byla zahřívána po dobu dalších 24 hodin. Směs byla extrahována vodným hyrogenuhličitaném sodným, odpařena a čištěna kolonovou chromatografii mobilní fází gradientem methanolu v ethylacetátu, čímž bylo získáno 15 mg produktu, který stále obsahoval malé množství výchozího ketonu. MS (elektrospray): 598 (M+l), 302.
Příklad 22
122 mg sloučeniny č. 30 bylo rozpuštěno v 1 ml kyseliny trifluoroctové. Pak byl přidán přebytek 2-oxazolidinonu a reakční směs byla míchána po dobu 72 h za laboratorní teploty. Pak byl přidán přebytek nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a získaná směs byla extrahována ethylacetátem. Ten byl vysušen síranem sodným, odpařen a odparek byl čištěn kolonovou chromatografii mobilní fází 5 % objemových methanolu v ethylacetátu, čímž bylo získáno 15 mg produktu ve formě oleje. MS (elektrospray): 625,2 (M+l), 302.
Příklad 23
O
O
• ·· ·<· · · ·· ···· • ·· *· • · · «
« •
• · ·♦ • * • * · • · · · · ·
• · ·· · · · • • • · »« * · ·· ··
Krok 1
g hydrochloridu piperidinonu bylo mícháno ve 100 ml dichlormethanu. Za intenzivního míchání bylo přidáno 100 ml 20 % vodného roztoku uhličitanu draselného, vyjádřeno v procentech hmotnostních, a 8,8 ml o.-toluoylchloridu. Reakční směs byla míchána přes noc za laboratorní teploty. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla promyta dalším rozpouštědlem. Spojené dichlormethanové vrstvy byly vysušeny síranem sodným, odpařeny a čištěny kolonovou chromatorgafií mobilní fází gradientem hexanu v ethylacetátu, čímž byl získán produkt ve formě oleje, který stáním tuhne.
Krok 2:
5,55 g produktu z kroku 1 bylo přidáno ke 4,75 g (1 ekvivalent) N-(t.-butoxykarbonyl)piperazinu ve 100 ml dichlormethanu. Pak byl přidán triacetoxyhydridoboritan sodný (5,4 g) a reakční směs byla míchána po dobu 72 hodin za laboratorní teploty. Pak byl přidán další gram triacetoxyhydridoboritanu sodného spolu se 2 ml kyseliny octové a reakční směs byla míchána po dobu dalších 24 hodin. Pak bylo přidáno 25 ml methanolu a reakční směs byla odpařena. Surový materiál byl rozpuštěn v dichlormethanu a extrahován vodou. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným, odpařena a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií mobilní fází gradientem ethylacetátu v hexanu, čímž bylo získáno 6,7 gramu produktu.
• 99
9 9 · · • · · 9 9 • ·99 · · 9 • * · · • 4 · 99 9« ·· 9999
99
9 9 9
9 9 9
9 999 999 • 9 9
99
Krok 3:
β, 7 g produktu z kroku 2 bylo rozpuštěno ve 100 ml dichlormethanu a za laboratorní teploty bylo pomalu přidáno 20 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs byla míchána po dobu 24 hodin za laboratorní teploty. Pak bylo přidáno 20 ml vody a pH reakční směsi bylo upraveno na hodnotu 10 pomocí pomalého přidávání pevného hydroxidu sodného. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla promyta dalším množství dichlormethanu. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a odpařena, čímž bylo získáno 5,1 g produktu ve formě pevné látky, která byla přímo použita dále.
Krok 4:
3,9 g produktu z kroku 3 bylo rozpuštěno ve 200 ml tetrahydrofuranu se 7,15 g (3 ekvivalenty) 1,4-bischlormethylbenzenu a 2 ml (1 ekvivalent) triethylaminu. Reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin a ochlazena na laboratorní teplotu. Pak bylo přidáno 300 ml diethyletheru a vysrážený hydrochlorid triethylaminu byl odfiltrován. Po částech za míchání bylo přidáno 34 ml 1 M chlorovodíku v diethyletheru (2,1 ekvivalentu) a sraženina byla odfiltrována a vysušena za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 5, 6 g produktu ve formě dihydrochloridové soli mírně znečištěné hydrochloridem triethylaminu.
• *··· ·· ··
·· · · • • • « · · 1
• ·*· * · • • · «··· ♦
• < • · <* « · • ·· • • · ·· • ·
Sloučenina č. 123 mg produktu z kroku 4 (ve formě směsi obsahující 60 % hmotnostních hydrochloridu triethylaminu) bylo rozpuštěno ve 2 ml suchého dimethylformamidu s přebytkem uhličitanu draselného. Reakční směs byla míchána po dobu 1 h za laboratorní teploty dokud se pevná látka nerozpustila. V jiné baňce byl za laboratorní teploty nechán reagovat přebytek sukcinimidu s hydridem sodným v 1 ml suchého dimethylformamidu po dobu 30 minut. Dimethylformamidový roztok volného aminu byl odstraněn z uhličitanu draselného a přidán k tomuto aniontu a vzniklá směs byla míchána po dobu 16 h za laboratorní teploty. Pak byla přidána voda a vzniklá směs byla dvakrát extrahována ethylacetátem. Organické vrstvy byly promyty vodou, vysušeny síranem sodným a odpařeny. Tím byl získán produkt v tak dostatečné čistotě, že bylo možno z něj přímo vyrobit hydrochloridovou sůl. MS (elektrospray): 489,1 (M+l), 276.
Sloučenina č. 124
Podobným způsobem jako u sloučeniny č. 123, s tím rozdílem, že byl místo pyrrolidinonu použit sukcinimid a hexamethyldisilazid draselný (v toluenu) místo hydridu sodného, byla připravena sloučenina č. 124 v tak dostatečné čistotě, že bylo možno z ní přímo vyrobit hydrochloridovou sůl. MS (elektrospray): 475 (M+l), 408.
Příklad 24
O
125
Krok 1:
+ O
Cl ch2ci2 °
Cl
Cl (iPr)2NEt • · (6,35 mmo 1 u)
N-methyl-o.-toluidiňu,
0,8 ml (5,29 mmolu) (7,93 mmolu)
1,0 g a 1,4 ml teploty 0 °C
4-chlormethyl(benzoylchloridu) ethyldiisopropylaminu bylo za rozpuštěno v dichlormethanu (20 ml) . Roztok byl zahřán na laboratorně teplotu, míchán za laboratorní teploty po dobu 17 hodin, pak byl naředěn dichlormethanem a promyt 1 M vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva byla promyta dichlormethanem. Spojené dichlormethanové vrstvy byly vysušeny síranem sodným, přefiltrovány a odpařeny, čímž byl získán požedovaný benzoylchlorid ve formě světle hnědého oleje (1,55 g, kvantitativní výtěžek).
Krok 2:
CH3CN (iPr)2NEi
Produkt z piperidinová kroku 1 (1,45 g, 5,29 mmolu), BOC-piperazinsloučenina (1,42 g, 5,29 mmolu) a ethyldiísopropylamin (1,84 ml, 10,6 mmolu) bylo rozpuštěno v acetonitrilu (25 ml). chladičem po dobu
Roztok byl zahříván k varu pod zpětným 2,75 h. Roztok byl rozdělen mezi dichlormethan a 1 N vodný hydroxid sodný. Vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem.. Spojené dichlormethanové vrstvy byly vysušeny síranem sodným. Přefiltrováním a odpařením byla získána nahnědlá pěna (2,7 g) . Čištěním flash chromatografií (na silikagelu mobilní fází dichlormethan : methanol = 15 : 1) bylo získáno 2,26 g (84 % molárních) bezbarvé pěny.
Krok 3:
BOC chráněný produkt z kroku 2 (2,26 g, 4,47 mmolu) byl rozpuštěn v dichlormethanu (20 ml) a ochlazen na teplotu 0 °C.
Pak byla přidána kyselina trifluoroctová (5 ml) a vzniklý roztok byl ponechán ohřát na laboratorní teplotu. Roztok byl • to to • · · > · • · ··· <
• ··· míchán po dobu 20 hodin za laboratorní teploty. Roztok byl odpařen a odparek byl triturován směsí dichlormethanu s diethyletherem, čímž byla získána bílá, pevná látka. Pevná látka byla promyta diethyletherem a vysušena, čímž bylo získáno 4,1 g (99 % molárních) trifluoroctové soli aminu.
Krok 4:
Stejným postupem popsaným v příkladu 1 byla z produktu kroku 3 vyrobena sloučenina č. 125. Teplota tání = 235 °C až 240 °C. HRMS (FAB) vypočteno pro C33H41N4O2 (MH) : 525, 3230. Nalezeno: 252,3239.
Příklad 25
O O
126
(64) (65)
Έ(ΟϊΡγ)4 (65)
O=<^ N-'8OC /°Y^ f
EtjAlCN
N-t,
BOC
1. TFA (66)
2. nPrSO2CI, Et3N
(66) • ·
Krok 1:
Do míchaného roztoku 10, 0 g (22,6 mmolu) meziproduktu 61 v 50 ml bezvodého methanolu byl po částech za teploty 0 °C přidán tetrahydridoboritan sodný. Reakční směs byla míchána po dobu 30 minut za laboratorní teploty a pak byla reakce ukončena vodou. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (4 x 30 ml) . Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem sodným, přefiltrovány a odpařeny, čímž bylo získáno 10,0 g (99 % molárních) alkoholu, který byl přímo použit dále. Do míchaného roztoku alkoholu 10,0 g (22,5 mmolu) v dichlormethanu (100 ml) bylo přidáno 16 ml triethylsilanu a 40 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin za laboratorní teploty a pak byla reakce ukončena 1 N hydroxidem sodným. Vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (lOOml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem sodným a odpařeny, čímž bylo získáno 6,0 g (82 % molárních) meziproduktu 62 ve formě bezbarvého oleje.
Krok 2:
Do míchaného roztoku meziproduktu 62 (5,0 g, 15,29 mmolu) v diethyletheru (200 ml) a 40 ml 10% hydroxidu sodného, vyjádřeno v procentech hmotnostních, byl přidán BOC anhydrid. Reakční směs byla pak míchána po dobu 24 hodin za laboratorní teploty. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promyta vodou, vysušena (síranem sodným), přefiltrována, odpařena a chromatografována, čímž bylo získáno 5,7 g (87 % molárních) meziproduktu 63 ve formě bezbarvého oleje.
Krok 3:
Do míchaného roztoku meziproduktu 63 (5,7 g, 13,34 mmolu) v kyselině octově byl přidán tetrahydrát boritanu sodného a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 24 h za laboratorní teploty. Reakce pak byla ukončena 25% hydroxidem sodným, vyjádřeno v procentech hmotnostních. Organická vrstva pak byla extrahována ethylacetátem (3 x 30 ml) . Spojené organické vrstvy byly vysušena (síranem sodným), přefiltrovány, odpařeny • · · · · · ·· • · · a chromatografovány, čímž bylo získáno 2,8 g (46 % molárních) meziproduktu 64.
Krok 4:
Do míchaného roztoku meziproduktu 64 (1,5 g, 3,26 mmolu) v dichlormethanu (35 ml) byla přidána kyselina octová (2 ml) . Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 h za laboratorní teploty a odpařena. Odparek pak byl zředěn dichlormethanem a promyt 10% hydroxidem sodným, vyjádřeno v procentech hmotnostních. Extrakty byly vysušeny (síranem sodným), přefiltrovány a odpařeny, čímž bylo získáno 0,983 g (84 % molárních) meziproduktu 65.
Krok 5:
Do míchaného roztoku meziproduktu 65 (0,983 g, 2,73 mmolu) a t.-butoxykarbonylpiperidinu (0,571 g, 2,87 mmolu) v dichlormethanu byl přidán isopropoxid titaničitý (1 ml) . Reakční směs byla míchána po dobu 24 h za laboratorní teploty a k výslednému roztoku byl přidán 1,0 M toluenový roztok diethylaluminiumkyanidu (8,7 ml). Reakční směs pak byla míchána po dobu 2 h za laboratorní teploty, zředěna ethylacetátem (10 ml) a ukončena vodou (3 ml) . Výsledná suspenze pak byla přefiltrována přes křemelinu, odpařena a chromatografována, čímž bylo získáno 1,1 g (74 % molárních) meziproduktu 66.
Krok 6:
Do míchaného roztoku meziproduktu 66 (0,225 g, 0,398 mmolu) v dichlormethanu byla přidána kyselina trifluoroctová (1 ml) . Reakční směs byla míchána po dobu 1 h za laboratorní teploty a odpařena. Odparek byl pak zředěn dichlormethanem a promyt 10% hydorxidem sodným, vyjádřeno v procentech hmotnostních. Extrakty byly vysušeny (síranem sodným), přefiltrovány a odpařeny, čímž byl získán surový amin, který byl bez dalšího čištění použit přímo v dalším kroku, 0,164 g (89 % molárních).
Do míchaného roztoku surového aminu (0,053 g, 0,115 mmolu) v dichlormethanu (1 ml) byl přidán triethylamin (0,100 ml) a ····· w ·· ··· ···
9 9 9 9 9 9
99 9 9 99 *· n-propylsulfonylchlorid (0,05 ml) a vše bylo mícháno za laboratorní teploty po dobu 1 hodiny. Reakce byla ukončena 2 N hydroxidem sodným a organická vrstva byla extrahována diclhormethanem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny (síranem sodným), přefiltrovány, odpařeny a chromatografovány, čímž bylo získáno 0,025 g (50 % molárních) meziproduktu 67.
Krok 7:
Do míchaného roztoku meziproduktu 67 (0,018 g, 0,031 mmolu) v tetrahydrofuranu byl po kapkách za laboratorní teploty přidán 3,0 M roztok methylmagnesíumbromidu v diethyletheru.
Reakční směs pak byla míchána po dobu 2 h za labvoratorní teploty a reakce byla ukončena vodou. Vodná vrstva byla pak extrahována ethylacetátem, vysušena (síranem sodným), přefiltrována, odpařena a chromatografována, čímž bylo získáno 0,010 g (60 % molárních) sloučeniny č. 126.
Příklad 26
Meziprodukt 1 (0,029 g) byl rozpuštěn v pyridinu (0,1 ml) a pak byl přidán anhydrid kyseliny isatové (0,044 g). Reakční směs byla míchána po dobu 48 h za laboratorní teploty, zředěna ethylacetátem (10 ml), promyta vodou, vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a Odpařena, čímž byla získána pevná látka. Část této pevné látky rozpustná v acetonu byla čištěna tenkovrstvou chromatografií (silikagel, mobilní fáze ethylacetát : triethylamin, 95 : 5) , čímž byla získána světle zbarvená pěna (0,029 g) ve výtěžku 65 % molárních). Teplota tání (hydrochloridu): rozkl. > 205 °C.
*5 ·· ···· ·· ··
Příklad 27
128
Do roztoku sloučeniny č. 127 (0,096 g) v dichlormethanu (0,32 ml) byl přidán pyridin (0,01 ml), anhydrid kysleiny octové (0,02 ml) a N,N-dimethylaminopyridin (4,8 mg). Výsledný roztok byl míchán po dobu 1,5 hodiny, byla přidána voda (0,4 ml) a získaná směs byla extrahována dichlormethanem (3 x 1 ml) . Organický extrakt byl vysušen síranem hořečnatým, přefiltrován a odpařen, Čímž byla získána pevná látka, která byla čištěna tenkovrstvou chromatografií (silikagel, mobilní fáze dichlormethan : methanol = 9:1), čímž byla získána světle zbarvené pěna (0,036 g) ve výtěžku 37 % molárních. Teplota tání (hydrochloridu): rozkl. > 181 °C.
Do roztoku acetátu (připraveného postupem podle příkladu 1) (0,071 g) v methanolu (0,32 ml) byl ve třech částech přidán triethylamin během doby 3 hodin (celkem 0,06 ml). Výsledný roztok byl míchán po dobu 3 dnů za laboratorní teploty, byla přidána voda a roztok byl extrahován dichlormethanem. Organické extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány a odpařeny, čímž byl získán produkt (0,075 g ve
• ·« ·· ···· ·· · · «··« · · · ···« • · · · · * 9 9 9 · « ··· 9 · · 9 9 999 999 • ···«· · ·
9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 výtěžku 100 % molárních > 130 °C.
Teplota tání (hydrochloridu) rozkl.
Příklad 29
Krok 1:
(3b)
Do ochlazeného (-78 °C) roztoku meziproduktu 3 b (0,41 g, 0,88 mmolu) v tetrahydrofuranu (4,2 ml) bylo přidáno n-butyllithium (0,34 ml 2,7 M roztoku v heptanu) a výsledný roztok byl míchán po dobu 3 minut. Pyridin-3-karboxaldehyd byl po kapkách přidán během 1,5 minuty ve formě roztoku v tetrahydrofuranu (0,17 ml ve 2 ml). Roztok byl míchán po dobu 10 minut za nízké teploty, 40 minut za laboratorní teploty, nalit do vody, extrahován ethylacetátem, promyt nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušen síranem hořečnatým. Po filtraci a odpaření byl získaný surový žlutý olej chromatografován na silikagelu (77 g) , mobilní fází ethylacetát : hexan : triethylamin = 76 : 19 : 5. Odpařením příslušným frakcí byla získána diastereomerní směs alkoholového meziproduktu 37 ve formě čirého oleje (0,28 g) ve výtěžku 64 % molárních. HRMS: MH+: ppNp, vypočteno
495,3335, nalezeno 495,3319.
Krok 2:
Produkt z kroku 1 byl nechán zreagovat s o.-toluoylchloridem stejným postupem, který byl popsán v příkladu 3, čímž byla • · • ·« ·» ···· ·· • · « « · · · ··· • · a · · · a <aa ··· a a a a a a · aaaa* a* ·· a· získána požadovaná sloučenina č. 130. Teplota tání (hydrochloridu): 174 °C až 177 °C.
Příklady 30 A a 30 B 30 A:
Kroky 1 až 4:
(24b)
Krok 1:
Do ochlazeného (-78 °C) roztoku meziproduktu 24b (17,9 g) v tetryhdrofuranu (170 ml) bylo přidáno methyllithium (43,2 ml 1,4 M roztoku v hexanu) a výsledný roztok byl míchán po dobu 10 minut. Pak bylo přidáno n-butyllithium (24,0 ml 2,5 M roztoku v hexanu) a výsledný ropzotk byl míchán po dobu 15 minut. Dále byl po kapkách přidán piperonal jako roztok v tetrahydrofuranu (9,6 g ve 30 ml) a chladicí lázeň byla odstraněna. Roztok byl míchán po dobu 15 minut za laboratorní teploty, nalit do zředěné kyseliny chlorovodíkové a diethyletheru a diethyletherové extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým. Po přefiltrování a odpaření byl výsledný, surový, žlutý olej chromátografován na silikagelu mobilní fází hexan : dichlormethan = 1 : 1 a pak gradientem 0 % objemových až 20 % objemových diethyletheru v dichlormethanu. Frakce obsahující požadovaný produkt byly spojeny a odpařeny, čímž byla získána směs alkoholového meziproduktu 38 (16,1 g) ve výtěžku 75 % molárních.
• ·· ·♦ ···· 99 99 • · « © ·· · · ♦ · · ©a© «· © · · © · • ··© © © · * « ··· ··· © · « · © © · · © · · © · · * © · © · * *
Krok 2:
Do roztoku meziproduktu 38 (15,8 g) v dichlormethanu (300 ml) a triethylsilanu (25 ml) byla přidána kyselina trifluoroctová (25 ml) . Po 15 minutách za laboratorní teploty byl roztok promyt vodou, vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysušen síranem hořečnatým a přefiltrován přes sloupeček (20 g) silikagelu, mobilní fázi dichlormethanem. Odpařením a triturací hexanem (200 ml) byla, po filtraci a odpaření,
získána bílá pevná látka, meziprodukt 39 (13,9 g) ve výtěžku
92 % molárních. Teplota tání: 99 °C až 101 ' °C.
Krok 3:
Do roztoku meziproduktu 39 (2,23 Q, ( 5, 37 mmolu) a jódu
(1,84 g) v dichlormethanu (23 ml) byl naj ednou přidán
trifluoroctan stříbrný (1,60 g). Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1,5 h za laboratorní teploty, uchovávána při teplotě 5 °C po dobu 14 h, zředěna dichlormethanem (126 ml) a přefiltrována. Výsledný dichlormethanový extrakt byl nalit na silikagelovou kolonu (63 g) a produkt byl vymyt dichlormethanem. Každá frakce, která měla narůžovělou barvu byla promyta 10% thiosíraném sodným, vyjádřeno v procentech hmotnostních, a vysušena, pak byla spojena s ostatními příslušnými frakcemi a odpařena, čímž byl získán meziprodukt 40 (2,86 g) ve formě bílé pevné látky ve výtěžku 94 % molárních. Teplota tání: 125 °C až 127 °C.
Krok 4:
Meziprodukt 40 (1,50 g, 3,14 mmolu) byl rozpuštěn v N, N-dimethylacetamidU (10 ml) a pak byly přidány kyanid medhý (0,94 g) a jodid sodný (0,14 g). Výsledná směs byla odplyněna a zahřívána na teplotu 110 °C po dobu 8 h. Reakční směs pak byla ochlazena, zředěna dichlormethanem, přefiltrována a pevná látka byla promyta dichlormethanem. Spojené dichlormethanové extrakty byly promyty 3 x směsí amoniak : voda =1:1, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány, odpařeny a naneseny na • 4 44 «·
4 4 4 • ·«·
4 *·· 4 4 • 4 « • 4 4 4
Λ4 » 4> ·
I 4 4 4 • 44 4 44 silikagelovou kolonu (55 g). Po vymytí hexanem (100 ml) a směsí hexan : ethylacetát = 4:1 byly požadované frakce odpařeny, čímž byla získána voskovitá bílá pevná látka, meziprodukt 41 (1,10 g) ve výtěžku 94 % molárních. Teplota tání: 114 °C až 116 °C.
Kroky 5 a 6:
Krok 5:
Meziprodukt 41 příkladu 10, krok formě bílé pevné tání: 55 °C až 58 byl nechán reagovat postupem popsaným v 3, čímž byl získán aminový meziprodukt 42 ve látky ve výtěžku 70 % molárních. Teplota °C.
Krok 6:
Do ochlazeného (0 °C) roztoku diolového meziproduktu 43 (0,88 g) v dichlormethanu (29 ml) a triethylaminu (1,21 ml) byl přidán chlorid kyseliny methylsulfonové (0,46 ml). Výsledný roztok byl míchán po dobu 15 minut při teplotě 0 °C a po dobu 1 hodiny při laboratorní teplotě. Roztok byl nalit do směsi dichlormethanu a ledové vody, dichlormethanová vrstva byla odebrána a promyta vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena síranem sodným. Po filtraci a opatrném odpaření rozpouštědla byly přidány acetonitril (2,30 ml) a ethyldiisopropylamin (1,20 ml) a meziprodukt 42 (0,64 g) a vzniklá reakční směs byla zahřívána na teplotu 80 °C po dobu 12 hodin. Výsledný roztok býl zředěn ethylacetátem, promyt 2 N hydroxidem sodným, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem hořečnatým, přefiltrován a odpařen,
• · · · · » • 0 • · 0 · 0
0 0 0 0
000 000 k 0 0 0 • · · * · 0 čímž byla získána nazlátlá pěna, která byla podrobena chromatografií na silikagelové (91 g) koloně mobilní fází hexan : ethylacetát = 3 : 1 a pak hexan : ethylacetát =2:1. Požadované frakce byly spojeny a odpařeny, čímž byl získán meziprodukt 44 (1,09 g) ve formě zlaté pěny ve výtěžku 87 % molárních. HRMS: MH+: C28H29O6N4S, vypočteno 549, 1808, nalezeno: 549,1803.
131
Část A:
Do ochlazené (27,5 g), dichlormethanu (50 g) a vody (250 ml)
o.-toluoylchloridu (22 ml °C) směsi hydrátu hydrochloridu piperidonu uhličitanu draselného kapkách přidán roztok (350 ml), byl po v dichlormethanu (25 ml) . Po ukončení přidávání byla chladicí lázeň odstraněna a reakční směs byla míchána po dobu 24 h, dichlormethanová vrstva byla oddělena, promyta vodou, vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena, čímž byl získán čirý olej. Ten byl chromatografován na silikagelu (320 gj mobilní fází hexan : ethylacetát (4 : 1) a požadované frakce byly spojeny a odpařeny. Výsledný čirý olej stáním krystalizuje, čímž byla získána bílá pevná látka, meziprodukt 46, (35,7 gj ve výtěžku 92 % molárních.
Část B:
Do roztoku meziproduktu 44 (0,21 gj v dimethylformamidu (0,75 ml) byl přidán thiofenol (0,047 ml) a uhličitan draselný (0,15 g) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 28 hodin. Pak byla reakční směs zředěna ethylacetátem a vodou a byl přidán 2 N hydroxid sodný (1,0 ml). Vodná vrstva byla
100 • ·· · · ···· · » · · f · * · » · · · · · <* »·· · · · 99 999 999 9 9 9 « 9 9 9 «·» «· ·· 99 ·* extrahována ethylacetátem (třikrát), ethylacetátové extrakty byly spojeny a promyty nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány a odpařeny, čímž bylo získáno 0,55 g oleje meziproduktu 45, který byl rozpuštěn v dichlormethanu (0,55 ml) a kyselině octové (9 μΐ) . K tomuto roztoku byl přidán meziprodukt 46 (0,04 g) a triacetoxyhydridoboritan sodný (0, 048 g) . Po 6 h míchání byl reakční roztok rozdělen mezi diehlormethan a 2 N hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována, odpařena a nanesena na desku s tenkou vrstvou silikagelu. Po vymytí mobilní fází diehlormethan : aceton = : 1 byl požadovaný produkt, sloučenina č. 131, získán ve formě pěny (0,72 g) ve výtěžku 85 % molárních. Teplota tání (hydrochloridu): 165 °C až 167 °C.
B:
Do roztoku sloučeniny č. 131 (0,029 g) v tetrahydrofuranu (0,5 ml) byl přidán tetra-n-butoxyamonium hydroxid (0,085 ml) a 30% peroxid vodíku, vyjádřeno v procentech hmotnostních (0,017 ml) . Po 3 h a po 48 h bylo přidáno další množství tetra-n-butoxyamonium hydroxidu a peroxidu vodíku a reakční směs byla míchána po dobu 3 h po posledním přídavku. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem, vodná vrstva byla odebrána, extrahována ethylacetátem (3 x) a ethylacetátové extrakty byly spojeny, promyty vodou a nesyceným roztokem chloridu sodného, vysušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány a odpařeny, čímž byla získána bílá, krystalická, pevná látka, která byla dále čištěna chromatografií (silikagel - 100 mg, mobilní fáze • 999
101 »··
9 ethylacetát : triethylamin = 95 : 5). Požadovaný produkt byl odpařen, čímž byla získána bílá, pevná látka, sloučenina č. 132 (10,5 mg) ve výtěžku 35 % molárních. Teplota tání (hydrochloridu): rozkl. > 164 Ό.
Do roztoku piperazinu (13 g) a N-BOC-4-piperidinonu (10 g) v dichlormethanu (200 ml) a kyselině octové (2,0 ml) byl ve čtyřech částech během 2 hodin přidán triacetoxýhydridoboritan sodný (20 g). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 22 h, zředěna dichlormethanem a pomalu přidána do 1 N hydroxidu sodného (250 ml). Vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (3 x), dichlormethanové extrakty byly spojeny, promyty vodou a vysušeny síranem hořečnatým. Roztok byl přefiltrován, odpařen a čištěn silikagelovou chromatografií (mobilní fáze dichlormethan : methanol = 8:1 a pak dichlormethan : methanol : amoniak (vodný) = 10 : 5 : 1) . Po odpaření rozpouštědla byl získán meziprodutk 47 ve formě bílé pevné látky (7,18 g) ve výtěžku 53 % molárních.
Do roztoku p.-brombenzaldehydu (5,25 g) a meziproduktu 47 (8,72 g) v dichlormethanu (100 ml) byl v osmi čáatech během 40 minut přidán triacetoxýhydridoboritan sodný (8,05 g). Po 19 h míchání byl přidán dichlormethan (20 ml) a triacetoxýhydridoboritan sodný (1,05 g), reakční směs byla míchána po dobu 2 h, zředěna dichlormethanem, nalita do 2 N hydroxidu sodného a vodná vrstva byla extrahována
102 • 9 9 99 999· 99 9 · • 999 ·· 9 «999
9 9 99 « 9999 • »·· 999 4 · 999 999 • 9 9 9 9 9 9 9
999 99 ·· ·9 9* 9« dichlormethanem. Dichlormethanové extrakty byly promyty vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány, odpařeny a chromatografovány na silikagelu (250 g) , mobilní fázi hexan : ethylacetát :
triethylamin = 76 : 19 : 5. Požadované frakce byly spojeny a odpařeny, čímž byl získán meziprodukt 48 ve formě bílé pevné látky (8,48 g) ve výtěžku 69 % molárních. Teplota tání: 87 °C až 90 °C.
Do roztoku m.-toluensulfonylchloridu (13,2 g) v acetonu (107 ml) byl pomalu po kapkách přidán roztok fluoridu draselného (11 g) ve vodě (87 ml) . Výsledný roztok byl zředěn ethylacetátem a organická vrstva byla odebrána. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem, spojena s původním ethylacetátovým extraktem, vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena, čímž byl získán meziprodukt 49 (11,7 g) ve výtěžku 97 % molárních, který byl bez dalšího čištění přímo použit dále.
Meziprodukt 50 byl připraven pomocí postupu popsaného v příkladu 29 s tím rozdílem, že byl místo 3-pyridinkarboxaldehydu použit meziprodukt 49. Postupem popsaným v příkladu 1 (nebo v příkladu 2) byl meziprodukt 50 převeden na sloučeninu č. 133. Teplota tání (hydrochlorid): rozkl. > 227 °C.
Příklad 32
O
134 <·· <♦« «to · · to ·
103 ··· toto· « ·
Část A:
H2K CO2H (allyl)OCHN Co2H (allyl) OCHN COF W)OCHN CH.,OH H2N
N BOC
N
BOC (51)
N BOC (53)
N
BOC (52)
DME (15 ml)
BOC (54) a 1 M hydroxid sodný pak byl přidán allylchloroformiát (0,2 ml) . Roztok byl míchán po dobu 15 h, ochlazen na teplotu 0 °C, okyselen 1 M kyselinou chlorovodíkovou a extrahován ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány a odpařeny, čímž byl získán meziprodukt 51 ve formě bezbarvé pěny, která byla přímo použita v dalším kroku.
Za teploty 0 °C byly smíchány fluorid kyseliny kyanurové (0,41 g) , meziprodukt 51 (0, 50 g), pyridin (0,15 ml) a dichlormethan (15 ml). Vzniklá směs byla míchána po dobu3,75 h za teploty 0 °C, zředěna dichlormethanem a nalita do studené vody. Vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem a spojené dichlormethanové extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány a odpařeny, čímž byl získán surový meziprodukt 52 (0,50 g) ve formě hustého oleje, který byl použit přímo v dalším kroku.
Fluorid kyseliny 52 (0,31 g) byl smíchá s dichlormethanem (10 ml) a byl k němu přidán tetrahydridoboritan sodný (72 mg) a následně byl během 10 minut po kapkách přidán methanol (0,9 ml) . Reakční směs byla míchána po dobu 20 minut za laboratorní teploty, nalita do dělicí nálevky, ve které byla 1 M kysleina chlorovodíková a ethylacetát, a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Organické extrakty byly spojeny, promyty nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány a odpařeny, čímž byl získán meziprodukt 53 ve formě oleje (0,30 g) ve výtěžku 51 % molárních.
Aminokyselina (0,21 g) , (3 ml) byly smíchány a
4« 4444
104
4 444
Octan palladnatý (4 mg), sodná sůl kyseliny 3,3’,3~ fosfinidyntris(benzensulfonové) (20 mg), diethylamin (1,3 g) a meziprodukt 53 (0,28 g) byly smíchány s acetonitrilem (3 ml) a vodou (3 ml) a vše bylo mícháno po dobu 3 hodin. Reakční směs byla kodestilována s toluenem (6 ml), čímž byl získán meziprodukt 54, který byl přímo použit v dalším postupu.
Část B:
(57)
ch2ci
CH2N((CH2)2OH)2 (59) (HCI) (59) (54)
CH2N((CH2)2CI)2
134
Meziprodukt 55 (0,50 g) (vyrobený postupem podle příkladu 1, za použití p.-fluorbenzaldehydu) byl rozpuštěn v methanolu (20 ml) a dichlormethanu (10 ml, ochlazen na 0 °C a pak byl přidán tetrahydridoboritan sodný (80 mg) . Po 2,5 h míchání za laboratorní teploty byl roztok rozdělen mezi ethylacetát a 1 M kyselinu chlorovodíkovou. Ethylacetátová vrstva byla odebrána, vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem, organické extrakty byly spojeny, promyty nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány a odpařeny, čímž byl získán meziprodukt 56 (0,52 g) ve formě bezbarvého oleje. Roztok dichlormethanu, thionylchloridu (0,13 ml) a dimethylformamidu (0, 033 ml) byl míchán po dobu
00*0
105
0 0 0 0
00000 0 0 0 0 0 0 0 • 00 00 00
00
0 0 h za laboratorní teploty a odpařen. Odparek byl kodestilován s toluenem (2 x 20 ml), čímž byla získána žlutá pevná látka, meziprodukt 57 (0,20 g), který byl rozpuštěn v acetonitrilu (10 ml) a diethanolaminu (0,24 g). Po 2 h zahřívání k varu pod zpětným chladičem byla reakční směs rozdělena mezi vodu a ethylacetát, ethylacetátová vrstva byla odebrána, vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem, organické extrakty byly spojeny, promyty nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušeny síranem sodným, přefiltrovány a odpařeny, čímž byl získán meziprodukt 58 (0,26 g) ve formě bezbarvého oleje. Tento produkt byl rozpuštěn v 1,2-díchlorethanu (5 ml.) pak byl přidán thionylchlorid (0,16 ml) a výsledná směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 h. Těkavé podíly byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byl získán meziprodukt 59 ve formě lepkavé gumy, která tuhne při skladování za teploty °C. Tento materiál (0,17 g) byl smíchán s meziproduktem 54 (0,10 g), jodidem sodným (0,20 g), acetonitrilem (10 ml) a diisopropylethylaminem (0,45 ml) a výsledná reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3,5 h. Reakčnísměs byla rozdělena mezi vodu a ethylacetát, ethylacetátová vrstva byla odebrána, vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem, organické extrakty byly spojeny, promyty nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušeny síranem sodným, přefiltrovány a odpařeny, čímž byl získán hnědý olej. Čištěním na silikagelu, mobilní fází dichlormethan : methanol = 10 : 1 byl získán meziprodukt 60 (77 mg) ve formě oleje. HRMS: MH+: C2SH40N3O7S, vypočteno 574,2587, nalezeno: 574,2580.
Meziprodukt 60 (77 mg) byl rozpuštěn v 1 M kyselině chlorovodíkové v methanolu (5 ml), míchán po dobu 24 h, odpařen a odparek byl rozpuštěn v methanolu a triturován diethyletherem, čímž byla získána bílá pevná látka (59 mg) . Postupem podle příkladu 1 byl meziprodukt 60 převeden na
106 • ·· ·· ···· ·· ·· • · · · fcfc fc · · · ♦ fc·· ·· * ···· • ··· · · · fcfc fcfcfc fcfcfc fc · · · fc · · · • fcfc fcfc fcfc fcfc fcfc fcfc sloučeninu č. 134. HRMS (FAB) vypočteno pro C32H38N3O6S (MH+) :
592,2481, nalezeno 592,2467; teplota tání 187 °C až 197 °C.
Příklad 33
Krok 1:
Do ochlazené (-78 °C) směsi 4-aminobenzylalkoholu (0,50 g) a ethyldiisopropylaminu (1,41 ml) v dichlormethanu (40 ml) byl přidán trimethylsilylchlorid (0,52 ml). Výsledná suspenze byla míchána za teploty -78 °C po dobu 15 minut a za teploty 0 °C po dobu 1 h. Získaná reakčni směs byla ochlazena na teplotu -78 °C, byl přidán p.-methoxyfenylsulfonylchlorid (0,84 g) , chladicí lázeň byla odstraněna a reakčni směs byla míchána po dobu 15 h za laboratorní teploty. Reakčni směs byla zředěna dichlormethanem a byla k ní přidána voda. Vodn vrstva byla extrahována dichlormethanem, spojené organické extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány a odpařeny, čímž byl získán žlutý olej, který byl rozpuštěn v methanolu (20 ml) a byl k němu přidán uhličitan draselný (1,5 g) . Výsledná reakčni směs byla míchána po dobu 1 h, přefiltrována přes sloupeček křemeliny, odpařena, rozpuštěna v ethylacetátu a
107 • *« ·· 44 44 ·· 4 4 • 444 4 · 4 4444 ··· 44 · 4 · 4 · ··· 444 44 444 ···
44444 4 4 ♦ ·♦ ·· 44 ·· 4· 44 promyta vodou. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem, spojené organické extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány a odpařeny, čímž byl získán žlutý olej (0,78 g) , který byl bez dalšího čištění použit do dalšího kroku.
Krok 2:
Meziprodukt 68 (0, 47 g) a oxid manganičitý (3,0 g) byly smíchány s dichlormethanem (20 ml) a míchány po dobu 20 h.
Roztok byl přefiltrován přes křemelinu a odpařen, čímž bylo získáno 0,30 g hustého oleje, meziproduktu 69, který byl přímo použit do dalšího kroku.
Krok 3:
Byl použit stejný postup jako v druhé části příkladu 31, část A, za použití meziproduktů 67 a 70 jako výchozích látek.
Surový meziprodukt 71 (0,30 g) byl přímo použit do dalšího kroku.
Krok 4:
Stejným postupem jako v příkladu 1 byla z meziproduktu 71 získána sloučenina č. 135. Teplota tání (rozkl.) 190 °C až 200 °C.
•HCI
(73)
108
1) MCPBA, MeSO3H
2) TFA, CH2C12
3) o-MePhCOCi. Et3N (74) 4) HC1. Ει2θ
116
Krok 1:
Do míchaného roztoku hydrochloridu 4,4'-bispiperidinu (2,53 g, 10,5 mmolu) ve směsi diethylether : 10% vodný hydroxid sodný, vyjádřeno v procentech hmotnostních, =1:1 (26 ml) byl během 30 minut za prudkého míchání přidán 2,5 M roztok di-tert.-butlydikarbonátu v diethyletheru (10 ml, 23,1 mmolu). Po 2 h míchání za laboratorní teploty byla reakční směs nalita do dělicí nálevky, extrahována diethyletherem, promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným, přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku. Získaný produkt (3,00 g) byl použit bez dalšího čištění.
Surový bispiperidin dichlormethanu (50 ml) trifluoroctová (0,57 ml, míchána za laboratorní chromatografií. Po přidá; trifluoroctové byla re meziprodukt 72 : 4,4'-bis; byla zředěna dichlormeth, vysušena síranem sodným, flash chromatografií (2,74 g, 7,44 mmolu) byl a k roztoku byla přidána 7,44 mmolu). Reakční teploty a monitorována Po přidání dalších dvou ekvivalentů byla reakce ve stavu výchozí 4,4'-bispiperidin = 1:2:1.
dichlormethanem, promyta 1 N hydroxidem přefiltrována a odpařena,, (mobilní fáze
dichlormethan = 10 : 90,
dichlormethan 5 : 10 :
meziproduktu 72 (výtěžek 53 %
rozpuštěn v kyselina směs byla tenkovrstvou kyseliny látka :
Reakční směs sodným,
Čištěním methanol : pak amoniak : methanol :
85) bylo získáno 1,00 g molárních).
Krok 2:
109 • φφ «φ φφφφ φφ ·· φφφφ φ φ · φφφφ • · · φ φ φ φ··· φ φφφ φφφ φ φ φφφ φφφ φ φφφφφ φ φ φφ* φφ φφ φφ φφ φφ
Do roztoku dichlormethanu
2,04 mmolu) 2,7 8 mmolu) meziproduktu 73 (480 mg, 1,85 mmolu) v
7,4 ml) byl přidán meziprodukt 72 (520 mg, a triacetóxytetrahydridoboritan sodný (590 mg, Reakční směs byla míchána po dobu 12 hodin za laboratorní teploty pod dusíkovou atmosférou. Reakce byla ukončena hydrogenuhličitanem sodným (nasyceným roztokem), reakční směs byla extrahována ethylacetátem, vysušena síranem sodným, přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán meziprodukt 74 (880 mg, výtěžek 94 % molárních).
Krok 3:
K roztoku meziproduktu 74 (.880 mg, 1,72 mmolu) v dichlormethanu (8,6 ml) byla přidána kyselina methylsulfonová (0,17 ml, 2,58 mmolu) v diclhormethanu (4,7 ml). Po ochlazení na teplotu 0 °C byl po kapkách přidán 60% MCPBA, vyjádřeno v procentech hmotnostních (1,04 g, 3,61 mmolu) v dichlormethanu. Reakční směs byla míchána po dobu 1 h za laboratorní teploty pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs byla promyta thiosíranem sodným (nasyceným roztokem), 1 N hydroxidem sodným a vodou, vysušena síranem sodným, přefiltrována a odpařena, čímž bylo získáno 0,93 g sulfonu (výtěžek 100 % molárních).
Sulfon (0,93 g, 1,71 mmolu) byl rozpuštěn v dichlormethanu (11,4 ml) a pak byla přidána kyselina trifluoroctová (2,6 ml, 34,2 mmolu). Reakční směs byla míchána po dobu 2 h za laboratrorní teploty pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs byla zředěna dichlormethanem, promyta 1 N hydroxidem sodným, přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán volný amin (0,45 g, výtěžek 59 % molárních).
Do roztoku aminu (23,6 mg, 53,3 pmolu) v dichlormethanu (0,53 ml) byl přidán o. - toluoylchlorid (8,3 μΐ, 64 μπιοίύ) a triethylamin (11 μΐ, 80 μπιοίύ) . Reakční směs byla míchána po dobu 2 h za laboratorní teploty pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku a čištěna tenkovrstvou chromatografií na desce (mobilní fáze methanol :
•φ · · ·· · ·
ΊΊ/Λ ΦΦΦ····
110 Φ ΦΦΦ ΦΦΦ ♦ Φ φφφφφφ ΦΦ
ΦΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ Φ· · Φ dichlormethan = 10 : 90) a odpařena v přítomnosti roztoku chlorovodíku v diethyletheru, čímž byla získána sloučenina
č. 136 (15,8 mg, výtěžek 50 % molárních po třech krocích).
LRMS vypočteno: 560, nalezeno (M+H): 561.
Φ· φφφφ
Hydrid sodný (0,59 g, 14,6 mmolu, 60% čistota, vyjádřeno v procentech hmotnostních) byl suspendován v dimethylformamidu (10 ml) a za teploty 0 °C byl k němu pod dusíkovou atmosférou přidán 2-propan.thiol (1 ml, 11,2 mmolu). Reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 5 minut a pak byl po kapkách přidán roztok meziproduktu 75 (2,94 g, 7,5 mmolu) v dimethylforamidu (10 ml) , Reakční směs byla za míchání zahřívána po dobu 2 hodin. Reakční směs pak byla zředěna 1 N hydroxidem sodným (40 ml) a extrahována diethyletherem (3 x 80 ml) . Organický extrakt byl vysušen hydrogenuhličitanem sodným. Odpařením rozpouštědla a krystalizací z diethyletheru byl získán meziprodukt 76 (1,08 g, 32 % molárních).
Meziprodukt 76 (1,08 g, 2,4 mmolu) byl rozpuštěn v methanolu (10 ml) a následně k němu byl přidán tetrahydridoboritan sodný (0,14 g, 3,6 mmolu). Reakční směs byla míchána po dobu 1 h za laboratorní teploty. Reakční směs byla zředěna dichlormethanem (200 ml) a následně promyta 1 N hydroxidem sodným (50 ml) . Organický roztok byl vysušen hydrogenuhličitanem sodným a odpařen, čímž byl získán pevný odparek, který pak byl
111
0 00 0 00 0 0000 0 00 0 0 0
• 000 0 0 0 0 0 000
• 0 • 0 0 0 0
00 00 ·· 0 0 00
I · 0 rozpuštěn v dichlormethanu (10 ml). K tomuto roztoku byl přidán triethylsilan (1,5 ml) a kyselina trifluoroctová (3 ml) . Reakční směs byla míchána po dobu 1 h za laboratorní teploty. Reakční směs byla zředěna dichlormethanem (100 ml), následně promyta 1 N hydroxidem sodným (100 ml) a vysušena hydrogenuhličitanem sodným. Odpařením rozpouštědla byl získán čistý meziprodukt 77 (0,7 g, výtěžek 88 % molárních).
Meziprodukt 77 (49 mg, 0,15 mmolu) byl rozpuštěn v roztoku dichlormethanu (3 ml) a triethylaminu (0,3 ml) a byl k němu přidán 1-naftoylchlorid (0,5 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 30 minut a dělena tenkovrstvou chromatografií na desce, čímž byla získána sloučenina č. 137 (53 mg, výtěžek 74 % molárních) ve formě volné 487,2783, nalezeno 487,2798.
báze. HRMS: vypočteno (M+l):
Příklad 36 (81) (83)
MeO
138
3,6 mmolu) byl rozpuštěn v roztoku
triethylaminu (1,5 ml) a byl k němu
trifluoroctové (0,82 ml, 5,7 mmolu).
Meziprodukt 78 (1 g, dichlormethanu (20 ml) přidán anhydrid kyselir
Reakční směs byla míchána za laboratorní teploty přes noc. Reakční směs byla zředěna dichlormethanem (150 ml), promyta ·· ·
• · ··· · >
·· ·· ·*·· • ♦
112 ·· ·· ·· ·· * · · · • · · · ··· ··· • · ·<· ··
N kyselinou chlorovodíkovou (50 ml), 1 N hydroxidem sodným (50 ml) a vysušena síranem horečnatým. Odpařením rozpouštědla byl získán surový meziprodukt 79.
Meziprodukt 79 byl rozpuštěn v methanolu (25 ml) a byl k němu přidán tetrahydrido boritan sodný (0,2 g, 5,3 mmolu) . Reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla zředěna dichlormethanem (100 ml) a promyta 1 N hydroxidem sodným (50 ml) . Organický roztok byl vysušen síranem hořečnatým a odpařen, čímž byl získán odparek, který byl rozpuštěn v dichlormethanu (30 ml). K tomuto roztoku byl přidán triethylsilan (3 ml) a kysleina trifluoroctová (10 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 4 h za laboratorní teploty. Reakční směs byla zředěna dichlormethanem (200 ml), promyta 1 N hydroxidem sodným (100 ml) a vysušena síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla byl získán surový meziprodutk 80.
Meziprodukt 8.0 byl rozpuštěn v dichlormethanu (5 ml) a byl k němu za teploty 0 °C přidán 1 M bromid bcritý v dichlormethanu (8,6 ml). Reakční směs byla míchána za teploty 0 °C po dobu 1 h, zředěna dichlormethanem (100 ml), promyta 10% hydrogenuhličitanem sodným, vyjádřeno v procentech hmotnostních, a vysušena síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla a následně kolonovou chromatografií (mobilní fáze 20 % objemových ethylacetátu v hexanu) byl získán meziprodukt 81 (0,725 g, výtěžek 58 % molárních z meziproduktu 78).
Meziprodukt 81 (0,35 g, 1,2 mmolu), 2-propanol (0,084 g, 1,4 mmolu) a trifenylfosfin (0,38 g, 1,4 mmolu) byly pod dusíkovou atmosférou rozpuštěny v tetrahydrofuranu (5 mlj . Reakční směs byla ochlazena na teplotu 0 °C a byl k ní přidán DEAD (0,27 ml, 1 mmol). Reakční směs byla míchána přes noc za laboratorní teploty a bez zpracování dělena deskovou tenkovrstvou chromatografií, čímž byl získá meziprodukt 82 (0,3 g, výtěžek 75 % molárních).
113 • · ·· · · · · · · · · ·· ·· · · · · · ·· ·· · ···· • · · · · · · · · · · · · · • · · · · · · • · · · ·· ·· · ·
Meziprodukt 82 (0,3 g, 0,9 mmolu) byl rozpuštěn ve směsi methanol : voda = 5:1 (10 ml) a následně k němu byl přidán uhličitan draselný (0,5 g, 3,6 mmolu). Reakční směs byla míchána po dobu 1 h za laboratorní teploty. Standardním vodným zpracováním byl získán meziprodukt 83 (0,203 g, výtěžek 96 % molárních).
Meziprodukt 83 byl převeden na sloučeninu č. 138 postupem podle příkladu 35. HRMS: vypočteno: (M+l) 471,3012, nalezeno
471,3009.
Meziprodukt 84 (0,85 g, 3,4 mmolu) a N-BOC-4-piperidon (1 g, 5,0 mmolu) byly rozpuštěny v 1,2-dichlorethanu (50 ml) a byl k nim přidán triacetoxyhydridoboritansodný (2,2 g, 10,1 mmolu). reakční směs byla míchána po dobu 2 dnů za laboratorní teploty. Reakční směs byla zředěna dichlormethanem (200 ml), promyta 1 N hydroxidem sodným (100 ml) a vysušena uhličitanem sodným. Kolonovou chromatografii (mobilní fáze 5 % objemových methanolu v dichlormethanu) byl získán meziprodukt 85 (1,27 g, výtěžek 87 % molárních).
114
Meziprodukt 85 (0,2 g, 0,46 mmolu) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (8 ml) pod dusíkovou atmosférou, ochlazen na teplotu -78 °C a bylo k němu přidáno 2,5 M n-butyllithium (0,3 ml, 0,73 mmolu). Reakční směs byla míchána za teploty -78 °C po dobu 45 minut a následně k ní byl přidán roztok meziproduktu 86 (0,06 g, 0,83 mmolu) v tetrahydrofuranu (1 ml). Reakční směs byla míchána zateploty -78 °C ?po dobu 30 minut, zředěna dichlormethanem (100 ml), promyta vodou (50 ml) a vysušena hydrogenuhličitanem sodným. Organický roztok byl kolonovou chromatografi1 odpařen a objemových methanolu (mobilní fází di chlorme thanu) byl získán meziprodukt 87 (0,135 g, výtěžek 69 % molárních) (0,135 g, (1 ml) byl přidán 20% vyjádřeno v procentech
0, 32 mmolu) a roztok kyseliny hmotnostních, v
Ke směsi meziproduktu triethylsilanu trifluoroctové, dichlormethanu (5 ml)
Reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu lha odpařena, čímž byl získán meziprodukt 88 (0,09 g, výtěžek 91 % molárních).
Stejným způsobem jako v příkladu 35 byl meziprodukt 88 zreagován na sloučeninu č. 139. HRMS:
467,3062, nalezeno 467,3066.
vypočteno (M+lj
Příklad 38 A a 38 B
0.
o
,N-,O*Bu Π (90) O
NaB(OAc)3H x/ r
O*Bu
1) NaBH4
-- 2) Et3SiH/TFA b
140, 141 (92) (93)
115
Do suspenze 500 mg hydridu sodného (60% v minerálním oleji, vyjádřeno v procentech hmotnostních) v 60 ml dimethylformamidu bylo pomalu přidáno 1,0 g tert.-butylthiolu. Reakční směs byla míchána po dobu 30 minut za laboratorní teploty. K této směsi bylo po kapkách přidáno 3,1 g (10 mmolů) meziproduktu 89. Reakční směs byla zahřívána přes noc na teplotu 70 °C. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakce ukončena 100 ml vody. Vodná fáze byla extrahována 3 x 100 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy byly vysušena síranem hořečnatým, přefitlrovány a odpařeny. Surový meziprodukt 90 byl čištěn kolonoovu chromatografií na silikagelu mobilní fází 5 I objemových ethylacetátu v hexanu (2,56 g, výtěžek 69 % molárních).
Do roztoku 2,65 g meziproduktu 90 ve 40 ml dichlormethanu bylo přidáno 10 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs byla míchána a laboratorní teploty po dobu 2 hodin a pak byla odpařena. Odparek byl rozpuštěn ve 100 ml dichlormethanu, promyt 10% hydroxidem sodným, vyjádřeno v procentech hmotnostních. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným, přefiltrována a odpařena, čímž byl získán surový meziprodukt 91 (1,8 g, výtěžek 92 % molárních).
Směs meziproduktu 91 (1,8 g), N-BOC-4-piperidonu (1,5 g, 1,1 ekvivalentu), triacetoxyhydridoboritanu sodného (2,8 g, 2 ekvivalenty) a .0,5 ml kyseliny octové ve 40 ml 1,2-dichlorethanu byla míchána přes noc za laboratorní teploty. Reakce byla ukončena 10% hydroxidem sodnými, vyjádřeno v procentech hmotnostních, a extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla vysušena, síranem sodným, přefiltrována a odpařena. Surový meziprodukt 92 byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází 20 % objemových ethanolu v ethylacetátu (2,7 g, výtěžek 90,3 % molárních).
Do roztoku meziproduktu 92 (2,5 g) ve 100 ml methanolu bylo přidáno 500 mg (2 ekvivalenty) tetrahydridoboritanu sodného. Reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu
116 organické vrstvy byly přefiltrovány a odpařeny hodiny a pak odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v 70 ml 10% hydroxidu sodného, vyjádřeno v procentech hmotnostních, a extrahován 3 x 70 ml dichlormethanu. Spojené vysušeny síranem hořečnatým, (1,8 g surového produktu). Tento surový produkt byl rozpuštěn ve 40 ml dichlormethanu a 14 ml triethylsilanu. Do této směsi bylo přidáno 20 ml kysleiny trifluoroctové a vše bylo mícháno za laboratorní teploty po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla odpařena do sucha a odparek byl promyt studeným hexanem. Odparek byl rozpuštěn ve 100 ml dichlormethanu a promyt 10% hydroxidem sodným, vyjádřeno v procentech hmotnostních. Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány a odpařeny, čímž byl získán surový meziprodukt 93 (810 mg, výtěžek 43 % molárních).
Meziprodukt 93 a 1,3 ml (4 ekvivalenty) triethylaminu byly rozpuštěny ve 40 ml 1,2-dichlorethanu a tento roztok byl použit pro paralelní syntézu s různými acylchloridy. Typický výtěžek spjovací reakce je 80 % molárních. Hydrochloridové přidáním roztoku bázi. 140: LRMS chlorovodíku v vypočteno: 500, soli byly připraveny diethyletheru k volné nalezeno: 501; 141: LRMS vypočteno: 478, nalezeno: 479.
117 <°ζθ
(96)
1.TFA/CH2CI2
Ογθ'Βυ ’,ΤΤ,Η
Ο
142
N-BQC-4-piperidonem,
Směs meziproduktu 89 (7,9 g, 25, 6 mmolu) , sesamolu (1,1 g, ekvivalent) a uhličitanu draselného (1,5 g) ve 40 ml dimethylacetamidu byla zahřívána na teplotu 150 °C přes noc. Reakční směs byla ponechána vychladnout na laboratorní teplotu a pak byla reakce ukončena 200 ml vody. Vodná fáze byla extrahována 3 x 150 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány a odpařeny. Surový meziprodukt 94 byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází 20 % objemových ethylacetátu v hexanu (2,8 g, výtěžek 26 % molárních).
Do roztoku meziproduktu 94 (2,8 g) rozpuštěného v 50 ml dichlormethanu bylo přidáno 5 ml kyseliny trifluorooctové. Směs byla míchána po dobu 1 h za laboratorní teploty a pak byla odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn ve 150 ml dichlormethanu, promyt 100 ml 10% hydroxidem sodným, vyjádřeno v procentech hmotnostních. Vodná vrstva byla extrahována 3 x 100 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány a odpařeny, čímž byl získán surový meziprodukt 95 (1,7 g, výtěžek 79 % molárních).
Surový meziprodukt 95 (1,7 g, 5,2 mmolu) byl zreagován s triacetoxyhydridoboritanem sodným a kyselinou octovou (1,3 g, 4 ekvivalenty) stejným způsobem jako v příkladu 38, čímž byl získán surový meziprodukt 96 (2,3 g, výtěžek 87 % molárních).
BOC skupina byla odstraněna, čímž byl získán surový meziprodukt 97 (1,7 g, výtěžek 93 % molárních), který byl postupem popsaným v příkladu 14, krok 8 nechán zreagovat s 2-toluoylchloridem a následně byl čištěn tenkovrstvou
118 • · ·
0 0 » 0 0 0 0 • · » 0 0 chromatografií na silikagelu mobilní fází 20 % objemových ethanolu v ethylacetátu, čímž byla získána sloučenina č. 142 (197 mg, výtěžek 90 % molárních). Hydrochloridová sůl byla připravena tak, že byl k volné bázi přidán roztok chlorovodíku v diethyletheru. LRMS vypočteno: 526, nalezeno: 527.
Příklady 40 A a 40 B
ητρΛ ...
(99) --- 144
2) COCI
NaH ..o (99) ——— 143
Mel
Do míchaného roztoku 500 mg meziproduktu 98 v 10 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 0,6 ml butyllithia (2 M v hexanu) za teploty -78 °C. Reakční směs byla míchána za této teploty po dobu 15 minut a pak byl přidán roztok 179 ml isokyanátu v 15 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za teploty -78 °C. Reakce byla ukončena vodou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným, přefiltrována a odpařena. Surový meziprodukt 99 byl čištěn preparativní tenkovrstvou chromatografií na Silikagelu mobilní fází 25 % objemových ethanolu v ethylacetátu (388 mg).
Do míchaného roztoku 328 mg meziproduktu 99 v 50 ml tertahydrofuranu bylo přidáno 41 mg (60% v minerálním oleji, »· ····
119 vyjádřeno v procentech hmotnostních) hydridu sodného a následně 85 mg methyljodidu. Reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 1 hodiny a pak byla čištěna preparativní tenkovrstvou chromatografií na silikagelu mobilní fází 25 % objemových ethanolu v ethylacetátu, čímž bylo získáno 141 mg sloučeniny č. 143. LRMS vypočteno: 593, nalezeno: 594.
K 92 mg meziproduktu 99 ve 20 ml dichlormethanu bylo přidáno 5 ml kyseliny octové. Roztok byl míchán po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty, reakce byla ukončena 10% hydroxidem sodným, vyjádřeno v procentech hmotnostních a extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla vysušena (uhličitanem draselným), přefiltrována a odpařena (66 mg surového produktu). Tento surový produkt byl rozpuštěn ve 20 ml dichlormethanu, bylo k němu přidáno 0,25 ml triethylaminu as následně 0,25 ml (1 M v dichlormethanu) 2, 3-dimethylbenzoylchloridu. Reakční směs byla míchán po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty a pak čištěna preparativní tenkovrstvou chromatografií na silikagelu mobilní fázi 25 % objemových ethanolu ethylacetátu, čímž bylo získáno 81 mg sloučeniny č. 144. LRMS vypočteno: 611, nalezeno: 612
Příklad 41
145
Do míchaného roztoku sloučeniny č. 83 (255 mg) v 50 ml methanolu bylo přidáno 186 mg tetrahydridoboritanu sodného, reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 30 minut a pak byla reakce ukončena vodou. Reakční směs byla extrahována ethylacetátem a organická vrstva byla vysšena síranem sodným, přefiltrována a odpařena, čímž byl získán nažloutlý olej (286 mg). Surový produkt byl rozpuštěn v .10 ml dichlormethanu a 2 ml triethylsilanu. Do této směsi byly
120 • · 9 • 9 · 9 9999 99
9 9 9 9 9 9
přidány 2 ml kyseliny trifluoroctové a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 5 hodin za laboratorní teploty. Reakční směs byla neutralizována 3 N hydroxidem sodným, organická vrstva byla vysušena síranem sodným, přefiltrována a odpařena. Surový produkt byl čištěn preparativní tenkovrstvou chromatografií na silikagelu mobilní fází 25 % objemových ethanolu v ethylacetátu (20 mg, výtěžek 10 % molárních). LRMS vypočteno: 510, nalezeno: 511.
Příklad 42
Do míchaného roztoku meziproduktu 100 v 10 ml dimethylsulfoxidu bylo přidáno 10 ml anhydridu kysleiny octové, reakční směs byla míchána po dobu 2 h za laboratorní teploty, reakce bylo ukončena vodou a extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla vysušena (síranem sodným), přefiltrována a odpařena. Surový meziprodukt 101 byl čištěn preparativní tenkovrstvou chromatografií na silikagelu mobilní fází 25 % objemových ethanolu v ethylacetátu (110 mg) . Meziprodukt 101 byl rozpuštěn ve 40 ml diclhormethanu a bylo k němu přidáno 5 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs byla míchána po dobu 30 minut za laboratorní teploty a odpařena do
121 • 44 ····*· 44 ··
4 4 ·· 4 4 4 4 4 ··· · · 4 4444
4*4 44 4 44 444444 • 44444 · 4
4 4· 44 44 44 44 sucha. Odparek byl rozpuštěn ve 100 ml dichlormethanu a byl promyt 10% hydroxidem sodným, vyjádřeno v procentech hmotnostních. Organická vrstva byla vysušena (síranem sodným), přefiltrována a odpařena, čímž byl získán surový meziprodukt 102 (108 mg).
Do míchaného roztoku 28 mg meziproduktu 102 a 0,1 ml triethylaminu ve 3 ml dichlormethanu bylo přidáno 0,25 ml 2,3-dimethylbenzoylchloridu (1,0 M roztok v dichlormethanu). Reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu
1,5 h. Surový produkt byl čištěn preparativní tenkovrstvou chromatografií na silikagelu mobilní fází 25 % objemových ethanolu v ethylacetátu, čímž byla získána sloučenina č. 146 (25 mg). LRMS vypočteno: 596, nalezeno: 597.
Příklad
Krok 1:
(103) m-thiokresol (5,0 g), l-brom-4-jodbenzen (10,5 g), jodid měďný (7,7 g) a uhličitan draselný (20,0 g) v bezvodném dimethylf ormamidu (100 ml) byly zahřívány na teplotu 130 °C pod dusíkovou atmosférou přes noc. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem a směsí 10% amoniak, vyjádřeno v procentech hmotnostních, chlorid amonný, promíchána, a po nechána po dobu 2 hodin otevřená na vzduchu. Vrstvy byly odděleny, organická vrstva byla promyta roztokem pufru (2 x) a následně promyta vodou (3 x) . Organické vrstvy byly vysušeny síranem sodným, přefiltrovány a odpařeny, čímž byl získán tmavě hnědý olej. Surový produkt byl flash způsobem ehromatografován (na silikagelu) mobilní fází hexanem, čímž byl získán světle žlutý
122
• ♦ · • © • © · · · • ·· ·©
·· · · • • · · • •
© · · · © · • • · • · · · « •
© · • • • · • •
·· · ·· • · • · ·· · •
olej, který tuhne stáním za sníženého tlaku (10,9 g meziproduktu 103) .
Krok 2:
Do ochlazeného (-78 °C) roztoku meziproduktu 103 (2,0 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) bylo pomalu přidáno n-butyllithium (3,2 ml, 7,92 mmolu) a reakční směs byla míchána po dobu 15 minut za teploty -78 °C. Pak byl najednou přidán ethyltrifluoracetát (1,53 g, v substanci) a tato reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin za teploty -78 °C. Pak byla reakční směs nalita do vody, tetrahydrofuran byl odpařen za sníženého tlaku a vodný odparek byl extrahován ethylacetátem. Organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušeny bezvodým síranem sodným a odpařeny, čímž bylo získáno 1,97 g žlutého oleje, meziproduktu 104.
Krok 3:
(104)
Do roztoku surového meziproduktu 104 (1,9 g) a
t.-butyl-l-piperazinkarboxylátu (3,6 g) v suchém diohlorethanu (20 ml) byl po částech přidán chlorid titaničitý (6,4 ml, 6,4 mmolu). Ten byl míchán za laboratorní teploty po dobu 2 dnů. Reakční směs byla ochlazena na teplotu 0 °C a pak k ní byl přidán kyanotrihydridoboritan sodný (1,2 g) v methanolu (20 mlj. Vzniklá reakční směs byla míchána přes noc za laboratorní teploty a pak byla přefiltrována přes sloupeček křemeliny. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena síranem sodným, přefiltrována a odpařena na světle červený
123 ♦ Φ φφφφ
Φ·· ΦΦΦ I
Φ Φ · Φ 4
ΦΦ ΦΦ ΦΦ ft φ φ Φ » φ · Φ φφφ φ φ Φ φ Φ φφ ΦΦ čištěn kolonovou viskózní olej. Surový produkt byl chromatografií mobilní fází hexanem (v substanci) až po 10 % objemových ethylacetátu v hexanu, čímž bylo získáno 1,7 g viskózního světle žlutého oleje, meziproduktu 105.
Krok 4:
(105)
(106)
Do roztoku meziproduktu 105 (1,72 g) v dichlormethanu (25 ml) byla přidána kyselina trifluoroctová (20 ml) . Reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny, ochlazena na teplotu 0 ’C a neutralizována hydrogenuhličitanem sodným. Vodná vrstva byla nasycena krystaly chloridu sodného a extrahována dichlormethanem. Organické vrstvy byly vysušeny síranem sodným, přefiltrovány a odpařeny na 1,32 g viskózního světle žlutého oleje, meziproduktu 106.
Krok 5:
.CF-, (106) /=< VZ
(107)
Κ roztoku meziproduktu 106 (1,32 g) a 1 -t. -butoxykarbonyl-4dichlorethanu (15 ml) byl přidán sodný (1,1 g) a kyselina octová (0,42 ml, 7,4 mmolu). Reakční směs byla míchána za laboratorní teploty pod dusíkovou atmosférou po dobu 4 dnů. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem, promyta 1 N hydroxidem sodným (2 χ) , vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organické vrstvy byly vysušeny síranem sodným, přefiltrovány a odpařeny. Surový produkt byl čištěn kolonovou chromatografií mobilní fází 25 % objemových ethylacetátu v hexanu, čímž bylo získáno 1,1 g viskózního čirého oleje, meziproduktu 107.
piperidonu (858 mg) v triacetoxyhydridoboritan
Krok 6:
(107)
··· · · · 4 • · fcfc 4 • fc ·· fc· • fc fcfc k · · · k fcfc · fcfcfc fcfcfc fc · • fc fcfc
K roztoku meziproduktu 107 (1,0 g) v bezvodném dichlormethanu (10 ml) byla přidána kyselina trifluoroctová (10 ml) a vzniklá reakčni směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty pod dusíkovou atmosférou. Reakčni směs pak byla ochlazena na teplotu 0 °C, neutalizována nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a extrahována dichlormethanem. Organické vrstvy byly vysušeny síranem sodným, přefiltrovány a odpařeny na 949 mg světle žluté pěny, meziproduktu 108.
Krok 7:
(108)
Do ro z t o ku dichlormethanu meziproduktu
J (109)
108 ,cf3
100 g) v bezvodém triethylamin (38 μΐ, (1,0 ml) obsahujícím 0,27 mmolu) byl přidán 1-naftoylc.hlorid (41 μΐ, 0,27 mmolu). Tento roztok byl míchán přes noc za laboratorní teploty. Surový produkt byl čištěn přímým nanesením na preparativní tenkovrstvou chromatografickou desku (1 x 2000 mikrometrů) mobilní fází 5 % triethylaminu v ethylacetátu, čímž bylo získáno 86,4 mg meziproduktu 109.
Krok 8:
109 (63,3 mg) bezvodém
Do roztoku meziproduktu dichlormethanu (4,0 ml) byl přidán 0,5 M roztok kyseliny methylsulfonové v dichlormethanu (1,2 ml, 0,6 mmolu). Po 0,5 h míchání byl přidán 30% peroxid vodíku, vyjádřeno v procentech hmotnostních (31 μΐ, 0,6 mmolu) a vše bylo mícháno přes noc za laboratorní teploty. Reakčni směs byla zředěna dichlormethanem, neutralizována nasyceným rozokem • · 9
999·
125 hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy byly odděkeny, vysušeny síranem sodným a naneseny na preparativní tenkovrstvou chromatografickou desku (2000 mikrometrů) mobilní fází 5 % triethylaminu sloučeniny č, 636,2509.
Příklad 44 v
147 ethylacetátu. Izolováno bylo HRMS vypočteno: 636,2508,
19,4 mg nalezeno:
148
(116)
145
Do míchaného roztoku meziproduktu 110 (9,3 g, 53,2 mmolu) a dusičnanu amonného (4,4 g, 55,8 mmolu) byl za teploty -15 °C přidán anhydrid kyseliny trifluoroctové (40 ml) . Rozpouštědlo pak bylo za sníženého tlaku za laboratorní teploty odpařeno. Získaný olej byl pak zředěn vodou a sloučenina byla extrahována díchlormethanem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly postupně promyty sodným a nasyceným roztokem (síranem sodným), odpařeny a zředěným hydrogenuhličitanem chloridu sodného, vysušeny chromatografovány, čímž byl
126 • ·
získán meziprodukt 111 (3,8 g, výtěžek 43 % molárních) ve formě bezbarvého oleje.
K míchanému roztoku meziproduktu 111 (3,8 g, 12,0 mmolu) ve směsi methanol : voda (5 : 1) 100 ml byl přidán uhličitan draselný (3,3 g, 24,0 mmolu) a vše bylo mícháno po dobu 3 h za laboratorní teploty. Reakční směs byla odpařena a nalita do 2 N hydroxidu sodného a extrahována dichlormethanem (2 x 50 ml) . Spojené vrstvy byly vysušeny (síranem sodným), řefiltrovány a odpařeny čímž byl získán meziprodukt 112 (1,79 g, výtěžek 70 % molárních) ve formě bezbarvého oleje.
Meziprodukt 112 byl nechán zreagovat s N-BOC-4-piperidonem, extrahován postupem popsaným v příkladu 38, čímž byl získán meziprodukt 113 (0, 700 g, výtěžek 20 % molárních) ve formě bezbarvého oleje.
BOC skupina meziproduktu 113 byla odstraněna kyselinou trifluoroctovou, čímž byl získán aminový meziprodukt 114 a ten byl nechán zreagovat s 1-naftoylchloridem postupem popsaným v příkladu 14, krok 8, čímž byl získán meziprodukt 115 (0,448 g, výtěžek 73 % molárních) ve formě bezbarvého oleje.
Do roztoku meziproduktu 115 (0,170 g, 0,345 mmolu) v methanolu (5 ml) byl přidán chlorid cínatý (0,262 g, 1,38 mmolu) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1 ml) a reakční směs byla zahřívána po dobu 12 h k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs pak byla ochlazena na laboratorní teplotu a nality do 10% hydroxidu sodného, vyjádřeno v procentech hmotnostních, a extrahována dichlormethanem (2 x 10 ml). Extrakty byly vysušeny (síranem sodným), přefiltrovány a odpařeny, čímž byl získán meziprodukt 116 (0,150 g, výtěžek 100 % molárních).
Do roztoku meziproduktu 116 (0,02 g, 0, 047 mmolu) v
dichlormethanu (1 ml) byl přidán triethylamin (0,013 ml,
0,094 mmolu) a následně isobutyrylchlorid (0,010 ml,
0,07 mmolu) a reakční směs byla míchána po dobu 2 h za
laboratorní teploty. Reakční směs pak byla nalita do
127
4 4 4 ···· 4 4 4 4 • 4 44 4 4444 ·· · · · 4 4 · ·
44444 4 44 444 444
4 4 4 4 4 4
44 44 44 48 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahována dichlormethanem (2 x 5 ml). Extrakty byly vysušeny (síranem sodným), přefiltrovány, odpařeny a chromatografovány, čímž byla získána sloučenina č. 148 (0,014 g, výtěžek 65 % molárních). LRMS: vypočteno: 497, nalezeno (M+H+) : 498.
Příklad 45 (1)
H (117)
Do roztoku meziproduktu 1 (20,0 mg, 0,042 mmolu) v bezvodém tetrahydrofuranu (0,4 ml) byl za teploty 0 °C přidán přebytek n-butylsulfamoylchloridu - meziproduktu 117 (připraven postupem podle literatury) (14,4 mg, 0,084 mmolu) a triethylamin (11,8 μΐ, 0,084 mmolu) a získaná reakční směs byla míchána po dobu 14 h za laboratorní teploty. Po odpaření rozpouštědla byl k odparku přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml), vše bylo extrahováno diclhormethanem (3x5 ml), vysušeno síranem sodným a odpařeno. Čištěním surového produktu preparativní silikagelovou chromatografií (mobilní fáze dichlormethan : methanol : amoniak = 96 : 4 : 1) byla získána sloučenina č. 149 (17,3 mg, výtěžek 66 % molárních) ve formě oleje. MH+ = 621 (hydrochloridové sůl).
MeO
O
150
128
O
(118)
NH •HCI
1) BOC2O ASs.
10% NaOH/Et2O
2) 4-MeOPhSH, NaH
3) TFA, CH2Gl2_
4) N-BOC-4-piperidone NaBH(OAc)3, CH2CI2
150
1) TFA, CH2Cl2
2) o-CH3PheOCl Et3N, CH2Cl2
3) Normant reagent
BOC
Do míchaného roztoku meziproduktu 118 (50,0 g, 205 mmolu) ve směsi diethylether : 10% vodný hydroxid sodný, vyjádřeno v procentech hmotnostních, = 1:1 (500 ml) byl za teploty 0 °C během 30 minut za intenzivního míchání přidán 2,5 M roztok ditert.-butyldikarbonátu v diethyletheru (100 ml, 246 mmolu). Po 2 h míchání za laboratorní teplotybyla reakční směs extrahována diethyletherem, promyta nasyceným roztokem chloridu sdoného, vysušena síranem sodným, přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku. Získaný produkt (73,9 g) byl bez dalšího čištění použit dále.
3,4~methylendioxythiofenol (19,1 g, 124 mmolu) byl za teploty 0 °C přidán po kapkách do míchané suspenze hydridu sodného (5,46 g, 60% disperze, vyjádřeno v procentech hmotnostních) v dimethylformamidu (75 ml) . Po 30 minutách míchání za teploty 0 °C byl přidán meziprodukt 118 (31,85 g, 103 mmolů) v dimethylformamidu (75 ml) a roztok byl přes noc ponechán ohřát na laboratorní teplotu. Reakce byla ukončena vodou a extrahována ethylacetátem. Organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány a odpařeny za sníženého tlaku. Surový produkt byl rekrystalizován ze směsí ethylacetát/hexan s tím, že první dvě dávky poskytly 15,8 g čistého sulfidu (výtěžek 35 % molárních) • · • ·
129
K sulfidu byla přidána kyselina trifluoroctová, čímž byl získán volný amin, pak byl přidán N-BOC-4-piperidon popstupem popsaným v příkladu 38, čímž byl získán meziprodukt 119 (8,20 g, výtěžek 69 % molárních).
BOC skupina byla odstraněna a výsledný amin byl nechán zreagovat s 2-toluoylchloridem postupem, který je popsán v příkladu 14, krok 8. Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán arylamid (0,65 g, výtěžek 100 % molárních).
Roztok arylamidu (0,21 g, 0,39 mmolu) v tetrahydrofuranu (0,710 ml) byl ochlazen na teplotu 0 °C pod dusíkovou atmosférou. Pak byl po 1 ml přidáván roztok Normantova činidla (0,5 M) v tetrahydrofuranu dokud reakce podle TLC (mobilní fáze methanol : dichlormethan = 10 : 90) nebyla kompletní.
Reakce byla ukončena nasyceným roztokem chloridu amonného, zředěna dichlormethanem a pak byl přidán 1 N hydroxid sodný. Vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem a spojené organické vrstvy byly vysušeny uhličitanem draselným, přefiltrovány a odpařeny, čímž byla získána sloučenina (0,17 g, výtěžek 71 nalezeno (M+H): 603.
Příklad 47
č. 150
602, molárních). LRMS vypočteno:
rr -—< Λ oA—sOH
CH2OH
O (120) LiAIH4 r oA 'S
1. MsCI (121) HN^ (120)
2. <N, <ji j τ Ά O(122?S°2Me FnBoc • · • 0 ·
(122)
NH (123)
130
O
TFA <
-»- O
(123)
1. o-Toluoyl-CI
2. NaOH
485
Krok 1:
Ethyl ester kysleiny 3-hydroxy-4-jodbenzoové (2,92 g), sodná sůl 3, 4-methylendioxybenzensulfinové kyseliny (3,2 g) , jodid mědhý (2,8 g) a dimethylformamid (20 ml) byly zahřívány pod dusíkovou atmosférou po dobu 20 h, pak byl přidán 20% vodný jodid sodný, vyjádřeno v procentech hmotnostních (200 ml), vše bylo extrahováno ethylacetátem, vysušeno a odpařeno. Odparek byl flash způsobem chromatografován na silikagelu, mobilní fází hexan/ethylacetát a čisté frakce byly odpařeny, čímž byl získán meziprodukt 120 ve formě pevné látky (0,81 g) , teplota tání 133 °C až 135 °C.
Krok 2:
Meziprodukt 120 (0,40 g) v tetrahydrofuranu (5 ml) byl přidán do míchané, ledem chlazené směsi tetrahydridohlinitanu litného (0,08 g) a tetrahydrofuranu (10 ml). Po 0,5 h byla do reakční směsi přidána voda a pak 1 N kyselina chlorovodíková, vše bylo extrahováno ethylacetátem, vysušeno síranem hořečnatým a odpařeno, čímž byl získán meziprodukt 121, který byl použit v dalším kroku.
Krok 3:
Meziprodukt 121 v dichlormethanu (20 ml) a triethylamin (1,0 ml) byly míchány za chlazení ledem a byl k nim přidán chlorid kyseliny methylsulfonové (0,21 ml). Po 0,5 h byla reakční směs promyta 1 N kyselinou chlorovodíkovou a pak
131 • · · ·»
roztokem hydrógenuhličitanu sodného, vysušena a odpařena. Tento odparek byl míchán s ethyldiisopropylaminem (0,3 ml) a piperazinovým derivátem (0,5 g) v dimethylformamidu (3 ml) po dobu 20 h za laboratorní teploty, zpracován ve směsi voda/ethylacetát, vysušen, odpařen a flash způsobem chromatografován na silikagelu, mobilní fází gradientem 1 % objemové až 3 % objemová methanolu v dichlormethanu. Čisté frakce byly odpařeny, čímž byl získán meziprodukt 122 ve formě bílé pěny (0,60 g). Hmotnostní spektrum: MH+ = 638.
Krok 4:
Meziprodukt 122 (0, 43 g) byl míchán po dobu 45 minut za laboratorní teploty v dichlormethanu (2 ml) s 95% kyselinou trifluoroctovou, vyjádřeno v procentech hmotnostních (5 ml), odpařen, zpracován směsí ethylacetát/voda, hydrogenuhličitanem sodným, vysušen a odpařen, čímž byl získán meziprodukt 123 ve formě bílé pěny (0,27 g) . Hmotnostní spektrum: MH+ = 538.
Krok 5:
Meziprodukt 123 (0,07 g) a o.-toluoylchlorid (0,06 g) byly míchány po dobu 45 minut za laboratorní teploty v dichlormethanu a organické podíly byly odpařeny. Odparek byl míchán po dobu 0,5 h v 5% roztoku hydroxidu sodného v methanolu (95%, vyjádřeno v procentech hmotnostních), vyjádřeno v procentech hmotnostních (4 ml), zředěn vodou a dichlormethanem a pak k němu byl po malých částech za míchání přidáván pevný oxid uhličitý dokud pH vodné fáze nebylo 7 až 8. Organická fáze byla vysušena a odpařena a odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu (2 ml) a přidán do diethyletheru (15 ml) obsahujícího 4 M chlorovodík v dioxanu (0,4 ml). Sraženina byla odstředěna, pevná látka dvakrát promyta diethyletherem a vysušena za laboratorní teploty pod dusíkovou atmosférou, čímž byl získán hydrochlorid sloučeniny č. 485 ve formě bílého prášku (0,051 g). Hmotnostní spektrum: MH+ = 607.
Příklad 48 ♦ ·
(125) (125)
CH2O
Y^^NBoc (126)
300
Krok 1:
Grignardovo činidlo připravené tak, že se nechal reagovat 3,4-methylendioxybrombenzen (20 gj a hořčík (3 g) v tetrahydrofuranu (60 ml) bylo ochlazeno ledem a pomalu byl přidán 3-benzyloxybenzaldehyd (16 g) v tetrahydrofuranu (60 ml) . Po 15 minutách byla reakční směs přidána do míchané směsi ledu a kyseliny chlorovodíkové (75 ml 2N) , extrahována diethyletherem, promyta roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušena a odpařena. Odparek byl extrahován mícháním a následnou dekantací hexanem (2 x 100 ml) a odparek byl vysušen za velmi nízkého tlaku na hnědý olej.
Tento materiál byl protřepáván pod vodíkovou atmosférou (413,7 kPa) za laboratorní teploty po dobu 4 h v ethylacetátu (150 ml), kyselině octové (1,5 ml) a 20% hydroxidem palladnatým na uhlí, vyjádřeno v procentech hmotnostních (1,5 g). Po přefiltrování a odpaření byl odparek triturován směsí diethylether : hexan =1:1 (2 x 50 ml) a vysušen za
133
laboratorní teploty, čímž byl získán meziprodukt 124 ve formě bílé pevné látky (8,2 g). Teplota tání 139 °C až 142 °C.
Krok 2:
Meziprodukt 124 (8,1 g) byl míchán s triethylsilanem (20 ml) v dichlormethanu (200 ml) a po kapkách byla přidána kyselina trifluoroctová (10 ml). Po 0,5 h byl roztok dvakrát promyt vodou a odpařen. K odparku v dichlormethanu (100 ml) byl na dobu 15 minut přidán 1 M tetrabutylamoniumfluorid v tetryhdrofuranu (50 ml), pak byl odparek promyt 1 N kyselinou sírovou, vysušen, odpařen a chromatografován flash způsobem na silikagelu, mobilní fází gradientem 0 % objemových až 2 % objemová diethyletheru v dichlormethanu. Čisté frakce po odpaření poskytly meziprodukt 125 ve formě hustého oleje (6,28 g). Hmotnostní spektrum: MH+ = 229.
Krok 3:
Směs meziproduktu 125 (2,3 g), 4-t.-butoxykarbonyl-2-(R)methylpiperazinu (2,4 g), ethanolu (40 ml), 37% formalínu, vyjádřeno v procentech hmotnostních (2,5 ml) a 4 M chlorovodíku v dioxanu (1,25 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 24 h, zpracována ve směsi diehlormethan : vodný hydrogenuhličitan sodný, vysušena, odpařena a odparek byl chromatografován flash způsobem na silikagelu mobilní fází gradientem 5 % objemových až 30 % objemových diethyletheru v hexanu. Čisté frakce po odpaření poskytly meziprodukt 126 ve formě bílé pěny (2, 6 g) . Hmotnostní spektrum: MH+ = 441.
Krok 4
Roztok meziproduktu 126 (1,7 g) v dichlormethanu (20 ml), vodě (0,5 ml) a kyseliny trif luoroctové (5 ml) byl míchán po dobu 1 h za laboratorní teploty, zředěn dichlormethanem a vodou a po malých částech byl k němu přidáván uhličitan draselný dokud pH vodné fáze nezůstalo 8 až 9. Organická fáze byla vysušena a odpařena, čímž byl získán meziprodukt 127 ve formě bílé pěny (1,2 g). Hmotnostní spektrum: MH+ = 341.
0 00 000· 0·00 0
134 ·00 < 0 0 00 000 ··· 0 00000 0 0 000 00 00 0· 0· ♦·
Krok 5:
Směs meziproduktu 127 (1,12 g), 1-(o.-toluoyl)-4piperidinonu (0,8 g) , dichlormethanu (25 ml.) a triacetoxyhydridoboritanu sodného (1,5 g) byla míchána po dobu 20 h za laboratorní teploty, promyta přebytkem vodného hydrogenuhličitanu sodného, vysušena a odpařena. Odparek byl rozpuštěn v methanolu obsahujícím 4 M chlorovodík v dioxanu (2 ml), odpařen, kodestilován s methanolem (100 ml) a tento odparek byl rozpuštěn v methanolu (1 ml) a dichlormethanu (15 ml) a přidán do míchaného diethyletheru (100 ml) obsahujícího 4 M chlorovodík v dioxanu (1 ml). Sraženina byla odfiltrována, promyta diethyletherem a vysušena, čímž byl získá hydrochlorid sloučeniny č. 300 ve formě bílého práčku (1,76 g). Hmotnostní spektrum: MH+ = 542.
Příklad 49
(128)
(129) „ L NBoc
SiMe2Bu-t (129) (130)
210
···· ·· • · · ·
135
9 99 9
9 9 9
99 99
Krok 1: Směs 3-jodfenolu (1,76 g) , piperazinu (1,35 g), 37% formalínu, vyjádřeno v procentech hmotnostních (1,25 ml) a ethanolu (15 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu lha pak byl přidán další formalín (0,75 ml) a v zahřívání bylo pokračováno po dobu dalších 10 h. Reakční směs byla ochlazena, zpracována směsí dichlormethan/voda, vysušena a odpařena. Hlavní produkt byl oddělen flash chromatografií na silikagelu, mobilní fází gradientem 0 % objemových až 1,5 % objemových methanolu v ethylcetátu. Odpařením čistých frakcí byla získána žlutá pěna meziproduktu .128 (1,31 g) . Hmotnostní spektrum: MH+ = 502.
Krok 2:
Meziprodukt 128 (1,25 g) a t.-butylchlordimethylsilan (0,8 g) s triethylaminem (0,8 ml) a dimethylaminopyridinem (0,03 g) byl míchán v dichlormethanu (30 ml) po dobu 4 0 h, odpařen a chromátografován na silikagelu flash způsobem mobilní fází ethylacetátem, čímž byl získán meziprodukt 129 ve
formě bílé pěny ( 1,48 g) . Hmotnostní. spektrum: MH+ = 602.
Krok 3:
Do roztoku meziproduktu 129 (1,42 g) v suchém
tetrahydrofuranu (25 ml) bylo za teploty -78 °C přidáno
n-butyllithium v hexanu (2 Μ, 1, 4 ml ). Ihned poté byl přidán
roztok 3,4-niěthylendioxybenzensulfonylfluoridu (0,65 g) v tetrahydrofuranu (1 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 0,5 h za laboratorní teploty. Reakční směs byla rozdělena mezi směs voda/ethylacetát, vysušena a odpařena a odparek byl chromátografován na silikagelu flash způsobem mobilní fází hexan/ethylacetát. Čisté frakce byly odpařeny, čímž byl získán meziprodukt 130 ve formě světle žluté pěny (0,76 g). hmotnostní spektrum: MH+ = 674.
Krok 4:
Meziprodukt 130 (0,55 g) byl míchán po dobu 20 h v methanolu (15 ml) obsahujícím kyselinu octovou (0,1 g) a fluorid draselný (1,0 g) , rozdělen mezi směs voda/dichlormethan,
136 ·· ·· 9999 9· ·· • · 9 9 9 9 9 9 9 ** · · to totototo ··· ··· to· ··· ··· • · · · · · · ·· ·· ·· ·· ·· vysušen a odpařen. Flash chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylacetátem byl získán čistý meziprodukt 131 ve formě světle žluté pěny (0,41 g) . Hmotnostní spektrum:
MH+ = 560.
Krok 5:
Směs meziproduktu 131 (0,37 g) , dichlormethanu (3 ml), vody (0,05 ml) a kyseliny trifluoroctové (2 ml) byla udržována při laboratorní teplotě po dobu 2 h. odpařena a rozdělena mezi směs voda/dichlormethan s tím, že bylo přidáno takové množství hydrogenuhličitanu sodného, že pH vodné fáze bylo 8 až 9. Dichlormethanové extrakty byly vysušeny a odpařeny a tento odparek byl míchán po dobu 20 h za laboratorní teploty v dimethylformamidu (15 ml) s o.-toluovou kyselinou (0,2 g) , 1-hydroxybenzotriazolem (0,15 g) a EDG1 (0,4 g) . Reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodný hydrogenuhličitan sodný, vysušena a odpařena. Hlavní složka byla izolována preparativní tenkovrstvou chromatografií na silikagelovýeh deskách mobilní fází 3 % objemová methanolu v dichlormethanu, čímž byla získána bílá pěna (0,38 g) , která sestávala zejména z N,O-di-toluoylové sloučeniny. 0,3 g tohoto materiálu bylo mícháno po dobu 24 h za laboratorní teploty v methanolu (7 ml) a vodě (0,8 ml) s hydroxidem sodným (0,5 g). Roztok byl míchán se směsí voda/dichlormethan a neutralizován na pH 7 až 8 opmocí pevného oxidu uhličitého. Organická fáze byla vysušena a odpařena a hydrochlorid sloučeniny č. 210 byl vysrážen postupem, který byl již popsán v předešlých příkladech, a vysušen za laboratorní teploty za sníženého tlaku, čímž byla získána bílá pevná látka (0,22 g). Hmotnostní spektrum:
MH+ = 578.
o
520
137
9 4 4 9 9 4 4 4 4 4 4 9 9
4 9 4 4 4 9 • 4 9 9 4
4 «
• ··· 4 4 9 4 4 4 4 9 4 4 4
• 4 9 9 4 4 • 4
44 4 4 9 9 9 44 4 4 4 4
mg sloučeniny č. 30 bylo rozpuštěno v 1,5 ml ledové kyseliny octové. Roztok byl míchán po dobu 7 h za teploty 40 °C. Pak byl přidán přebytek nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a reakční směs byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl vysušen síranem sodným, odpařen a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií mobilní fází 10 % bojemových methanolu v ethylacetátu, čímž bylo získáno 17 mg sloučeniny č. 520 ve formě oleje. MS (FAB): 598,4 (M+l),
538,5.
Příklad 51
Do roztoku meziproduktu 132 (2,31 g, 6,00 mmolu) v bezvodém acetonitrilu (30 ml) byl postupně přidán 4-piperidonethylenketal (0,77 ml, 6,00 mmolu) a 2,2,6,6-tetramethylpiperidin (1,22 ml, 7,20 mmolu) a vzniklá reakční směs byla zahřívána po
000 0 0 dobu 14 h na teplotu 60 °C. Po odpaření rozpouštědla byl odparek rozpuštěn ve vodném hydrogenuhličitanu sodném (100 ml), extrahován díchlormethanem (3 x 50 ml), vysušen síranem sodným a odpařen. Takto získaný olej (2,89 g) byl
138
0 4 • 0 00 zahříván varu pod zpětným chladičem s 6 N kyselinou chlorovodíkovou (40 ml) po dobu 7 h a pak odpařen. Zpracování způsobem, který již byl chromatografií (silikagel, methanol : amoniak = 96 : 4 popsán, a mobilní fáze : 1) vedlo k čištění flash dichlormethan : meziproduktu 133 (1,26 g, výtěžek 49 % molárních)
Do roztoku meziproduktu 133 (470 mg, 1,21 mmolu) a N-BOCpípeřazinu (255 mg, 1,27 mmolu) v bezvodém dichlormethanu (1 ml) byl přidán isopropoxid titaničitý (447 ml, 1,21 mmolu) a vzniklá reakční směs byla míchána 3 dny za laboratorní teploty. Roztok byl zředěn díchlormethanem (1 ml), za teploty 0 °C byl přidán diethylaluminiumkyanid 1 N v toluenu (3,65 ml) a výsledná reakční směs byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu a ponechána stát po dobu 2 h. Po přidání křemeliny a vody (100 ml) byla výsledná suspenze přefiltrována přes křemelinu, vysušena síranem sodným a odpařena. Takto získaný surový produkt (655 mg, výtěžek 93 % molárních) byl rozpuštěn v bezvodém tetrahydrofuranu (7 ml) , za teploty 0 °C byl k němu přidán methylmegnesiumbromid 3 N v diethyletheru (3,8 ml, 11,3 mmolu), roztok byl ponechán ohřát na laboratorní teplotu a pak zahříván po dobu 3 h na teplotu 55 °C. Po ochlazení byla přidána křemelina (2 g) a dichlormethan (10 ml) a vzniklá suspenze byl pomalu nalita do ledu. Výsledná suspenze byla přefiltrována přes křemelinu a zpracována postupem, který již byl popsán, čímž byl po flash chromatografií (silikagel, mobilní fáze dichlormethan : methanol : amoniak = 80 : 20 : 1) získán meziprodukt 134 (375 mg, výtěžek 58 % molárních).
Odstraněním BOC skupiny pomocí kyseliny trifluoroctové bylo, po bazickém zpracování pomocí 1 N hydroxidu sodného a extrakci díchlormethanem, získáno 260 mg meziproduktu. Ten (20 mg,
139
ΦΦ > · » · • ·· ·· ·· ···· ·· φφ • · · · • φ φ φ •*· Λ·· • Φ
ΦΦ ΦΦ
0,042 mmolu) byl podroben N-acylaci o.-toluoylchloridem, čímž byla získána, po převedení na hydrochloridovou sůl, sloučenina č. 587 (15 mg) ve formě bílé pevné látky: MH+ = 590,2.
Použitím vhodných výchozích látek v postupech, které již byly popsány nebo v jejich modifikacích, které jsou odborníkům na danou problematiku dobře známé, byly vyrobeny sloučeniny uvedené v následujících tabulkách.
460 • 0* 0000 00 0 · ’ · 0 ' · • 00 · · * • 000 000 · • 0 0 0 0 · • 0 0 00
00 • 0 · 0
0· 0 • 000 00« • 0 >· 0· ·*
i Č. R W fyzikát**/ 4313
151 _X\_ o o /Αγ**^Γ t.u«( = 198-206°C
152 <oxx o Cl /vý-oi» 4.4<λ,'= 186-Í92°C
153 o o R ......L (M-15) = 596
154 b o o v Λχ TU>210-15°C
155 <0XX CrV 2 .<*h3 MH+ = 612
156 o o ’ \z Rr MH+ = 596
157 <°3tX CrR/ MH+ = 660
158 <°ΧΧ crr·/ CCH2CH3 Rj MH+ = 626
159 <XT Rv-°f ’ θ” Ο43 MH+ = 610
160 ar 04 3 O S^m' ^'AJrT MH+ = 650
161 F3CXX 0 or HRMS vyj>dc1«.«··. 614,2664 Uew*»·- 614,2664
162 0 °43 -¾ HRMS vypočUm: 560,2947 rtileiAV'»: 560,2955
163 F3CXX MS (FAB)M+1=635
164 F3CtX O Br R Mg (FAB)M+1=687
165 F3C'O' Αχ MS (FAB)M+1 =656
ΊΜ
166 Μ MS (FAB)M+1=580
167 σ O 0^3 HRMS V)p0ťltuo: 560,2947 ZaLurno: 560,2933
168 σ HRMS v,»oéUv>o: 610,1738 /Αμμο.: 610’1739
169 σ' 0 04 3 CH-j HRMS vyrtocliuó: 546,2790 A^o. 546,2787
170 σΧ o θΕ ^Mz) HRMS vypodcvw - 588,2896 ^\^·. 588,2897
171 σχ HRMS 624,2896 νΐ<\6βι>«>: 624,2903
172 FO% HRMS wodiw>: 628,1645 ,1^: 628,1646
173 XX HRMS Vy^oclcí/je'600^2696 mUwn 600,2694
174 °t XA /<)'N HRMS ^,ňo clím: 541,2285 nlUuvwt 541,2289
175 HRMS VvíoNtvtó: 646,1551 UfclxWo : 646,1150
176 χχ 0 xXX / O-N HRMS Vřa’L*^uíq* 659^2Í91 řKUMo; 559,2202
177 ίχχ HRMS 604.2845 Oftlez^i/io: 604,2840
178 cXX jzQ HRMS w^Cttlz»: 640,2845 nlk^o; 640,2840
179 cM HRMS MpoZJenu 668,1794 Χζλ»: 668,1785
180 v T o ch3 HRMS v,»oXM,: 580,2401 2^ο: 580,2401
181 (XX ^8 HRMS UTflodtwo 616,2401 «natí «μ». 616,2395
·* '-·»
182 —0- /XsQ-oh3 FAB(MH+) = 606
183 o /Á^A>-O(CH 2 iCH; FAB(MH+) = 648
184 O o z^Q^HCFysCHa FAB(MH+) = 632
185 °χγ o och3 FAB(MH+) = 606
186 O FÁB(MH+) = 652
187 οΛν ch3 FABfMH-i) = 636
188 <°yCf CHa ' T- FA8(MH+) = 636
189 cA./ e‘\_/H3 °ul y N' ’ '-Ob FAB(MH+) = 686
190 <°^ζγ O -A/ <ή3 w IKv,.' = 200-202°C (t-aikl./
191 (/V f b%/ = 201-203°C /roT-klj
192 ηα,-Ct 4-U/ = 215-216°C (troikl.)
193 4J^.' = 210-201°C (rotUj
194 HÍD-θ' O 04 3 CHa 4.|^í = 219-220°C {l^CíiL^.)
195 H^-O' O ch3 ' ΊΟ FAB(MH+) = 582
196 „XX ^0^3 f.by = 204-206°C (roiltl)
465
99 99 999
9 9 · · · • · · 9 9 9
99999 9
9*99
99 9 9 9 9 99
197 0 CH3 ch3 ΛΧ = 198-200°C (vet.UI.,
198 _Z\ ~ O O c Ks cn3 MH+ = 596
199 00' o Q sX MH+ = 610
200 <xr o CHj 3 MH+= 620
201 oo o li ch3 MH+ = 606
202 <0Xjr oX/ o II ch3 MH+ = 541
203 oX o ch3 v/ MH+=591
204 ro íO l%03 o N ch3 X/ MH+ = 620
205 OCH 3 I , oX/ w o w X/ MH+ = 620
206 <oxx oX yC~~CH Ό MH+ = 620
207 oX/ 0 ch 3 ch3 v) MH+ = 605
208 <OXX oX o Olg \=N Xlí MH+ = 592
209 <°χχ oX o 1 xo MH+ = 520
211 λ-ο °xy HjCO O II Bf X/ MH+ = 684
212 r° η,οο o Λ ch3 MH+ = 621
«· ·· • · « • · · • · · · · · • · • · · ·
213 A BjCO O CH 3 0+3 MH+ = 634
214 O O'' % > ° /0 4-.4<wn * ( volU( J >225°C
215 <°AX n ° °^A-^ 4. Ío^aJ *(ν<»*4*>Ι·) 184°C
216 <xr />=o 1 . i<Jvu a (vtftUk) »ao) 189°C
217 <X>' O Ud Od 3 ί.ΰ„;= 172~176°C
Č. R w R1 R27 X F/ítUIG Jata
218 H H -SO- MS (eiectrospray): 546 (M+1), 487 (isomer A)
219 O O <H3 H H -SO- MS (eiectrospray): 546 (M+1), 463 (isomer B)
220 H300 O 3 Od3 Sí H H -SO2- MS (FAB): 562 (M+1), 302
221 Hgoo-^py- ^JO^3 H H -SO2- MS (FAB): 548 (M+1), 461
222 /TV' H-fD H H -SO2- MS (eiectrospray): 548.2 (M+1), 465
223 JÁV- Há» H H -SO2- MS (eiectrospray): 534.2 (M+1), 472
224 HÍO -O' O Bl H H -SO2- MS (eiectrospray): 613, 615 (M+1), 472
1U5 • · · ·· · · • · · • · · · • · · • · · · • · ·· ·· 99 • · ·
9 9 • · · · · · • ·
9 9
225 Οχ < O' fY ΎΥ J0V H H -SO2- 230-246° C
226 Οχ < 0' fY H H -SO2- 4 Jo0- 220°C (yQilViL)
227 Ox < o- fY H H -SO2- 4.0 ró * VatUI. Aovd 245°C
228 Οχ < O fY H H -SO2- 1.10 = 169-171 °C
229 O O ! \ / fY X=-o ° fZ H H -SO2- 4. lo!u.' * ’Ό’-Μ κΛΟ\ 235°C
230 YY x8 H H -SO2- ·{. íoíxX · «roxlX„u 202°C
231 Ox < O fY O <™3 Ab H H -SO2- 4. l«O1 vot-U.V v>M 208°C
232 H3C XX 7g H H -SO2- Λ Λ μ » «írtítLV η<χ4 195°C
233 Ox < θ' YY I í YY H H -SO2- 4.0ν>ί <- rojkí 235°C
234 Ox < O fY > X*3 H H -SO2- 4.01ΛΙ '· VoukV n<»cl 217°C
235 Ox < O I N O Q-X Hf H H -SO2- 1.4c»viiz < ''“oi-UI · i,U 185°C
236 Ox O σ o O13 / lO H H -SO2- •4. ic^Wl 4 VOcUL .vxaU 207°C
237 Ox < O I Η ^WCH3 H H -SO2- 4.40= 164-166°C
238 h3c XX H H -SO2- λ . 'loviť W0J 250°C
239 0^0 \ / fY YY Vo H H -so2- 4.!<»%/ * votkl. ν,χύ 239°C
Ί5ζ • · · · · · • ·
240 HP-θ' zL^3\> H H -so2- U-U = 204°C
241 o H H -SO2- 4 3 4«*» ~ . wU 232°C
242 <oV 0 CH H H -SO2- ·4.4α.Λ< - V*oT-lsíΛο.ο( 205°C
243 <°^γ 0 O N''*'''- H H -SO2- ·). Ν νΐ/ -r««.Uvi 0,4 180°C
244 jrv^· Hf-V H H -SO2- 4 .Ααυ\ι * · n<U 200°C
245 <oXT ^0^3 ch3 H -SO2- MH+ = 576
246 ch3 H -SO2- MH+ = 596
247 <°χγ ^0^3 H CH3 -SO2- 4,U«'.= 174-177°C
248 gn3 H CH --Ó- MH+ = 542
249 crV ^0^3 H H O -8- FAB(MH+) = 526
250 c,ir ^O^3~ ch3 CH3 0 -8- HRMS Vídodwo: 544.2731 544,2724
251 c,xy ch3 ch3 OH I —cH MS (FAB)M+1 = 548
252 •xc ^C)^3~ 2H3 ch3 OH 1 -C- H M5 (FAB)M+1 = 601
253 Xf ch3 H -CH2- MH+ = 526
254 Xf ^0^3 ch3 ch3 -CH2- HRMS 554 3383 554,3366
β · »· · ·
255 —σ- X ^0^3 ch3 ch3 -ch2- HRMS v™. áw. 530,2938 Auw 530,2943
256 ^0^-0 3 ch3 ch3 CH2- HRMS v^poJiM»: 556,3539 556,3547
257 ^0^3 ch3 ch3 -ch2- MS (FAB)M+1 = 538
258 <xc ch3 ch3 -CH2- HRMS v^íw4ww.' 554,3383 ««Jiww: 554,3366
259 <Χ0 ο θ)3 <ή3 Α« ch3 ch3 -ch2- HRMS 'H/Toc-ltvi·* 552^3590 552*3602
260 Ο CH3 s~/ ch3 ch3 -ch2- HRMS v > úo i uio: 544*2 9 9 8 ftciAfcszvv’: 544*2987
261 Χ Ο °13 CHa V:; ch3 ch3 -ch2- HRMS v,j»odtvw.· 524,3641 paUiíVp·' 524,3647
262 X ^0^3 ch3 £H3 -ch2- HRMS Mociwoi 510,3484 HoKum»·. 510,3476
263 ch3 ch3 -ch2- HRMS vyňtí tí ano;574*2433 574,2414
264 X Ο CH3 -Ί) ch3 ch3 -ch2- HRMS 511.3437 /M: 511.3448
265 H-fD ο ch3 Άι ch3 ch3 -ch2- HRMS vyjdbátut.: 527,3386 M».· 527,3386
266 HÍ3-X gh3 ch3 -ch2- HRMS «iwfočkvi·: 526,3434 M* 526,3442
267 HÍD-O ch3 ch3 -ch2- HRMS vZř.4,vi«.590 2382 590,2391
268 ch3 ch3 -ch2- HRMS v/l/ocÍciío: 540,3590 mM.-540,3611
269 cr ~Ο^3^ ch3 ch3 -ch2- HRMS 502,2892 M> 502)2898
270 cr o Br 0b ch3 £0 -CH2- HRMS Χ0<χο: 566,1841 0, 566,1839
271 cr Qyy /O-N ch3 £0 -ch2- HRMS v>„rW 479,2481 Xcvu,: 479,2477
272 £0 £0 -ch2- HRMS v^ioďe»!»·. 530,2938 iloJí/itM»: 530,2954
273 £0 C0 -ch2- HRMS ,Z»4W; 574,3434 574,3436
274 0- ch3 ch3 -ch2- HRMS vifioTlítv: 514,3234 íw: 514,3233
275 0- £0 ch3 -ch2- HRMS 0V: 550,3234 íKiuzcm» 550,3218
276 rc 00 ch3 ch3 -ch2- HRMS t ťio; 502 ^2892 502,2893
277 JpC 00 ch3 ch3 -ch2- HRMS 00 479,2481 £(0479,2469
278 rC 0 C0 £0 -ch2- HRMS ν««0· 538,2892 538,2884
279 <°ίϊ C0'A% 0Q- £0 ch3 -ch2- FAB(MH+) = 542
280 <oíX C00 au, O / 3 0 £0 ch3 -ch2- FAB(MH+) = 556
281 <xz 0 £0 £0 -ch2- FAB(MH+) - 528
282 70' ^\2}-~an3 £0 ch3 -ch2- FAB(MH+) = 556
283 ca -’-G-O ch3 £0 -ch2- FAB(MH+) = 602
284 <x< <5ζ Hb ch3 £0 -ch2- FAB(MH+) = 578
• · ·
285 <xr ch3 ch3 ch3 -CH2- FAB(MH+) = 579
286 77 o AQ-nJ ch3 ch3 -ch2- FAB(MH+) = 591
287 (AAA ř Nx/ A-S ch3 ch3 -ch2- FÁB(MH+) = 611
288 CA/aA w ch3 ch3 -ch2- •f.kUA 215-216°C (raiiJ·)
289 OxAA/ <OXJ ch3 ch3 -ch2- 178-179°C frtriLI.)
290 Ox/AA <oU O 0^3 9 3 ch3 ch3 -ch2- |.k’h/= 209-211°C
291 <°XjT O-^A/ O O<3 A ch3 SH3 -ch2- MH+ = 530
292 <°3ťX CA A/ ch3 ch3 -ch2- MH-t = 541
293 OxAAA W >r9?s O cn3 ch3 ch3 -ch2- MH+ = 546
294 cAAA O Cl -¾ ch3 ch3 T -ch2- MH+-561
295 <°9X CAA/ O OCR 3 -^ó ch3 ch3 -ch2- MH+ = 556
296 Ογ// w o ch3 ch3 -ch2- MH+ = 527
297 Ox/AA UJ Xo ch3 ch3 -ch2- MH+ = 527
298 Ά o ch3 ch3 -ch2- MH+ = 526
4So
299 Xr ‘pí / ch3 ch3 ch3 -ch2- MH+ = 541
301 o 0 7 gh3 ch3 ch3 -ch2- MH+ = 541
303 Ύ^ΟΗ h3c CH3 CH3 -ch2- MH+ = 570
304 XT ^N=\ V^CHa ch3 ch3 ch3 -ch2- MH+ = 555
305 o' ch3 ch3 -ch2- MH+ = 543
306 o Λ —Y. N 7 gh3 ch3 ch3 ch2- MH+ = 542
307 <:xr po 7 CH3 H H -ch2- J^;= 216-223°C
308 o o V-0 7 ^ch3 H ch3 k -ch2- “f 4e\tní c Voj.lt.V 145°C
309 <:xr Ox 0 7 CH3 H ch3 -ch2- 4. . viouá 110°G
309 A O o Ox Q 7 CH3 H ch3 -ch2- U'„.'.= 228°C
494 K CHg ch3 -ch2- FAB(MH+) 546
495 xr OCHgCHj ch3 ch3 -ch2- FAB(MH+) = 576
496 <xr θ Br ch3 ch3 -ch2- UK = 195-201 °C
497 <Xr' OCFT YÓ gH3 CH3 -ch2- |(.%'=202- 204°C
φ φ • Φφφ
151
ΦΦΦ φ φφφ φφφ φφ φφ φ φ φ φφφφ • φ φ φ φ · φ φ φ φφ φφφ φφφ φ φ · φ φ φ φφ φφ φφ φφ
498 <°2ΓΥ a ch3 ch3 ch3 -ch2- U-U = 202204°C
o s
499 <ον o n Oj ch3 ch3 -ch2- -f = 228-232°C
500 ο ο och3^ ch3 ch3 -ch2- MH+ = 562
501 <„υ CH, Υ-TY r\ ch3 ch3 ch3 -ch2- MH ♦ :.· 560
521 h3cYZA o jO H ch3 -0- 1.U'u! = 197-199°C
ch3
522 θ'ΥΥ- cr o X) ch3 H ch3 -0- 1.1^ = ^-177%)
523 Cl o ch3 H ch3 -0- tjr.= 195-197°C
524 XX o jfjL lY ch3 ch3 H ch3 -0- 1««í = 60-62°C
525 XX /GH3 H gn3 -0- ^= 196-200%) (isomer A)
526 XX <° /CH3 H ch3 -0- FAB(MH+) = 523
u (isomer B)
527 h3co- °z OCH3 ch3 H H Q -c- HRMS (FAB) 'yjwdtlAO (MH+) i 450,2757 MaltajtiHo 450 2752 t.J 245-260°C
559 ΛχΓΥ O NH2 H H -so2- +Λ4μ'= v-u<· M 115°C
4 4 4 4 4 44 9 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4
4 4 «4 4 4 4 4 · • 4 4 4 4 4 ·
560 or <Λ~ -0 CHg CHg CHg OH 1 — CH -McthY 161-166°C
561 Br < X.Í y Q CHg CHg CHg OH 1 -C- H MS (FAB)M+1 = 635
562 Br ϊ-ťr y -0 CHg CHg CHg -ch2- HRMS vz/oitfuio 618,2331 ntk^.618!2316
592 ch3 &- o Λ Br 'ó -cf3 H -so2- HRMS wtocitio 664,1456 hXuzrto 664,1452
593 Fo CHg CHg OH 1 -C- H HRMS v,o.24cvio 566,3183 566.3180
Ν
W
Č- R w R1 R27 R20 řyzikJin.' data
310 o ,C1 CHg CHg -ch3 MH+ = 603
311 <:xr PO ' OCH3 CHg CHg -ch3 MH+ = 599
312 <:xy s-G HgC CH3 CHg CHg -ch3 MH+=597
313 O 0 r [ C> . 0 / CHg CHg CHg O H2N^ MH+ = 626
314 0 o yO 7 CHg CHg CHg o EtO^ MH+ = 655
315 ~A_ o o r pQ 7 CHg CHg CHg n-Pr MH+ = 611
««Φ* ·· * 000·
000 «0 · 0000 0 0000· 0 00 000000 0 0 0 0 0 0 0 0 00000 00 0· 00 00
316 <:xr ch3 ch3 -ch3 MH+ = 584
317 <:xr O, 0 / ch3 H H -ch3 HRMS 555^2971 rtovU.HA«0 555,2983 f.Wm =235-240°C
318 <:xr Ov 0 / / ch3 h3c H H -ch3 HRMS vyjjoUtvio 569^3128 ViaUmVíO 569.,31 32 •f.L'·'=170-175 oC
319 <oU H H -ch3 HRMS v?ř.?kt4a 559^2721 559.2732 IU..'.=192-198°C
320 %cr H H -ch3 HRMS vj^ojtťio 575^2425 ťÚJí/UMO 575,2418 1^4.=205-210°C
321 <:xr o ,Br H H -ch3 HRMS vyjffotiítfi 619^20 řlaLufcHQ 619,1911 UWxz170-180°C
322 h3co.^>^ yO C/cH3 H H -ch3 HRMS ν^κ%ι« 555j3355 555,3355 •M«wí =175-185°C
323 och3 Cr χΦχ h3c H H -ch3 HRMS 555^3335 555.3330 •/.L'm'i=180-190oC
324 cr XCChs h3c H H -ch3 HRMS 525?3230 VlCvkxtMo 525,3224 1 KLÍ-205-21 o°e
325 ch3 Cr °/-Qch3 h3c H H -ch3 HRMS <yp»cítwo 539j3386 ^(í-aLUo 539,3397 1W=228-237°C
326 ,cCX XQch3 h3c H H -ch3 HRMS \ypc1ow 539.3386 539,3396 }.U4 =234-239°C
··
327 <xx agQ H H -ch3 HRMS vy|wč-fcuo591?2971 591,2966 LUm,'-195-200oC
329 C5. H H -ch3 Ι.ύ'ν,ί- 185-19O°C polkl j
330 Xh3 o ,Br X H H -ch3 ÍWa- 240-248oG (roiLl)
331 Χ o ,Gl H H -ch3 235-240°C (zoj.Ll.^
332 Oc,,, o ,NH2 H H -gh3 ί-Ε'ν,Α 185-195°C (raítl)
333 05, ^o^hch3 H H -ch3 M 175-195°C (voiUt.)
334 O0„ A© H H -ch3 4.1«U- 230-235°C
335 <X, O och3 X H H -ch3 245-255°C (roiLl^
336 05, O _xBr X H H -ch3 4^--250-255°C ( rod?-)
r1R27 /V
R l N-W
C. R w R1, R21 X fyttL* Ι*·'*1 ·<4φ^3
337 O O 0^0 -ch2- LRMS: VyjfočítMO 582 v\olcijtMi 583
338 <xr O CH 3 CH, =O -ch2- LRMS: v^oofew» 538 oLukm& 539
339 o CH3 Λ6 o> -ch2- LRMS: ν^<%0574 FedjWjLWd
455 • «· ···« ·· ·« ·«·« · · 9 · w · · • « · 9 9 9 9 9 9 ·
999 9 9 9 99 999 999
9 9 9 9 9 9 9
999 9 9 99 9 9 9 9 9 9
340 <°ΧΧ ο%/ o °ch3 °^° -CH2- LRMS: ^7^^^:584 Λ»1ί.ι»ΑΛο·. 585
341 =0 -CH2- LRMS: iy|Fo*4u/t6’. 540 WaGu/^o* 541
342 crV O CH3 X> H, OH -ch2- LRMS: 52G 1Λ<χ(>ΧΛΛ4ο; 527
436 <°χχ S'P ry ογ -SO2- LRMS: Ýf°i(ívio 632 HaíťWW 633
437 0^7/ UJ ο'Ά θΧ -SO2- LRMS: 646 rtqíuUM» 647
438 M3CO--C=^ O A °X -so2- LRMS: v^PJen, 558 nJutHi (M+H): 559
439 AV' Η3ΟθΆ O rA °^° -SO2- LRMS: ib«>4eťX!: 572 (M+H): 573
440 Η,ροΆ O sX -SO2- LRMS (FAB): týp&ue (M+H): 591 H(Ja,TiiMp 591
441 cxy •γΆ™3 o -so2- LRMS (FAB): 'ypočÍM*) 600 wqle^JÍM+H): 601
442 <xr γΆ3 O Q O θ υχ/ -SO2- LRMS (FAB): vy<»čítMo 626 ntw (M+H): 627
443 <XÍ /Xr,a CH3 O O A 0^0 -CH2- LRMS: íwKtwo 592 iíftW»(M+H): 593
444 <Xf γθΑ3 O Q O ° ^xz -so2- LRMS: ^yiAxídi» θ2β 4^a(M+H): 627
445 cZZZ ,Ch3 pA H X -SO2- LRMS: iMdo<4'Jn|’ 634 zakulit (M+H): 635
446 <°3ťX oAV — /^ru AX, ch3 O o v o θ WX/ -SO2- LRMS: wwctwo 620 AUzuu. (M+H): 621
447 <0XX (rX O CHa X> H O θ ^\z -so2- LRMS: «yjMcítMo: 646 nole&uhí (M+H): 647
448 <:xr /CH3 A% O O v-r o θ ^xz -so2- LRMS: 606 •íiJewti (M+H): 607
449 «y O ^3 ch3 Al X X -so2- LRMS: <M/®efcno: 660 AcJe,««» (M+H): 661
• · 9 9 · · * 9 9 9 9 9
9 · · 9 9999 «9 99 · 9999
999 999 99 999 999
9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 99
450 <xr 0 CH3 s-~# V O O -SO2- LRMS: v»jočítviB652 ŮUvyiUM+H)-· 653
451 ar .ch·, X o^o -so- LRMS: lyflettuio 592 ritdvuri (M+H): 593
452 X^.CH3 XS X o' 'o sO -so- LRMS: MwcftwQ 622 ůkfeuM<>(M+H): 623
453 οχ XX,CH3 XS X cX o v O-X -so- LRMS: v^u/jq 618 Πλ1«λ«λ« (M+H): 619
454 <°3ťX οΛν O ct13 Ά> <c° -so- LRMS: i+ztočíoio 602 wokw(M+H): 603
455 OCX O θΗ3 -'-O v 'X -so- LRMS: lM.c1i.0O. 630 (M+H); 631
456 Xf O CH3 χγ SxzS -SO2- LRMS: i^f«&íet/ií 650 í,Uw^(M+H): 651
457 <xr /XzCH3 X-X o' o X\ sxxS -so2- LRMS: mátne 638 ťiiUt0o(M+H): 639
458 <:xx O CH3 ΧΑς -so- LRMS; 634 h<,Zeu<9{M+H): 635
459 Vj O CH3 r~y °χχ° -s- LRMS: >?ρο*1«Λ0 586 ««(weMfM+H): 587
460 <oiCr (X'X X-^zCtl3 X, O' o c° -s- LRMS: 574 rtok«»»(M+H): 575
461 <°30T οΛΧ O CH3 °-x/° -s- LRMS: 614 (M+H): 615
462 o -X/ o CHa A> SszS -s- LRMS: 618 (M+H): 619
463 <xx .CH, sO -s- LRMS: VÝfoeferio 606 Í.AUu<f<>(M+H): 607
464 <xr XX^zCH3 <XS<>o H O θ ^\ζ -s- LRMS: 602 íí^o (M+H): 603
465 ArCF3 o n o^o -SO2- LRMS: >Xoc1ci+> 596 Mai»(M+H): 597
466 Ο'Χ/ H o^o -SO2- LRMS: yůoclata; 500 ÍUcumíRM+H): 501
451
4 4 4 44 4 4 44 44
44 4 444· • 4 44 4 4444
44444 4 44 ··· 444
4 4 4 4 · · «44 44 44 ·4 ··
467 <:xr ch3 \X^-O(CH2)?N ch3 A A° -SO2- LRMS: Vwotíewo 691 neJíx«*io(M+H): 692
468 <xr CH3CH2 0(ch2^n ch3ch2 A V -so2- LRMS: i^íDcÁho 705 mXwo(M+H): 706
469 uT v-AA O(CH2)3CH3 <e° -so2- LRMS: ASýwřcMa 662 Íáw (M+H):663
470 03' n-O-Q 0 A A° -so2- LRMS: uy/tocrcM® 620 huÍkžjiWo (M 4 H); 621
471 ο-γΑ <oV xg <c° -so2- LRMS: lypodeMS 654 ftUKM+H): 655
472 <xr θ 0 7 ch3 G -s- LRMS: vwtoUtito 584 ií^o(M+H): 585
473 <°ý¥ / ch3 G -SO- LRMS: w/Altvie 600 r*W (M+H); 601
474 <OFX θ'—t/ A ' CH3 O -SO2- LRMS: ννΛ<(«Κο 616 /«A (M+H): 617
475 o<A/ <0V A ' CHg OH, (CH2)3OH -SO- LRMS: 618 Xo(M+H): 619
476 O A 7 CH3 OH, (CH2)3OH -so2- LRMS: wo+Mo 634 (M+H): 635
477 H3COCX ch3 Ao <G -so2- LRMS: w/wcftvio: 592 W«*»o(M+H): 593
478 _GV η3οοΆ /·Ά:Η3 cT ^0 v 0 θ -SO2- LRMS: wtfotlw 620 «Í4W (M+H): 621
479 H3COCA 7 ch3 °G -SO2- LRMS: tAyxx+w 604 Wiu*»(M+H): 605
480 /V η3οοΆ y_Q ' ch3 0 θ -SO2- LRMS: V/^oc^pMt 632 Xi(M+H): 633
• · ·· · ·
• · · · • · · 9
999 999
9
9 9 9
481 h3co-\0 ,CH3 x0 Λ V -so2- LRMS: 625 (M+H): 625
482 — h3co'\?=7 )X 7 ch3 Λ SV S -so2- LRMS: Y^oácMC 635 uaLmuho (M+H): 637
483 jtv— h3coA^ X-\yCH3 cf^o °c° -SO- LRMS: 576 Μ»(«Λ<£ΐ4ύ (M+H): 577
484 — HaCO-X^ pp 7 CH3 0^,0 -SO- LRMS: 588 (M+H): 589
488 vr ^ο^χ:η3^ =0 -SO2- LRMS: ypocitw 590 naU-Txlw 591
489 <aXf =0 -so2- LRMS: wy^o0«o58O ^«Jezuno: 581
490 ox o ch3 '0 H, OH -so2- LRMS: »ypUc0j576 wWjuuí/io 577
491 o-0Y W o ch3 -V CH3, OH -so2- LRMS. 'Qfdia/tq 590 4<xkí4M£> 591
492 ox O CK3 o κχΖ'ο I -so2- LRMS: vy«af&lo 618 halwSMo 619
493 OX 0 CH3 =0 -s- LRMS: vifohaw 542 poíííuio (M+H): 543
502 <:λ O CK3 H,H -so2- LRMS: v^^odtMe 566 V)aítňliM 567
503 OX O CHa H.H -so2- LRMS: y^wčloie 576 Moiwvla 577
504 (/V o V0 Η, H -so2- LRMS: v/^oítuto) 546 ívJjmm} 547
505 Ό^ΖΧΖ o a. Λ Η, H -SO2- LRMS: vyhoví eno 581 inoÁw«>n> 581
506 <xr o\ Η, H -so2- LRMS: <yfochoto 625 Mt\(eetA« 5^5
507 ox H,H -so2- LRMS: 564 ift<hutio 565
508 OX O O^Fg v> H,H -so2- LRMS: iAjocLmí 630 rtcdt,hvt<, 531
00
0 0 · ·
00«· 0 0
0 0 0 0
»0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0 000 000
0 0
0 0 0
509 — 0 CH3 Η, H -SO2- LRMS: ^jwólcixo 546 (/1<v(ík«o: 547
510 JV H3CO-\p>/ Η, H -SO2- LRMS: lyrtjXvtO 560 rtokztMO 561
511 IV HaCO-SX h3c. vO 0 Η, H -SO2- LRMS: vtfbťfeno 552 iW&uwia 553
512 Pr H3CO-XJ oc> Η, H -SO2- LRMS: v«cč/t.i4o 567 ίίαΙχΜΜ 567
513 jPp” HaCO-XJ oBr. Η, H -SO2- LRMS: tw»čfci/».611,6 ΐή<ιό%Λιο 613
514 HaCob^R O 9p43 R) Η. H -so2- LRMS: <^»o/&ťj0562 563
515 03' H.H -so2- LRMS: ýtf°4ei/|o 672 0oJtie£4e:673
516 H3CO--C^ H.H -so2- LRMS: ^00(000682 aoJjXjmo :583
517 ΟγΑ/ w λ8 H.H -so2- LRMS: <jyrt>ěfeii<i:596 ťtal&iow 597
518 b V o so2ch3 Η, H -so2- LRMS: \MHxÁ tAto ‘ 6 2 A wol(z«í0‘625
519 CH3 H3CO-4JH H.H -so2- LRMS; ν^Λ«1ίΐ4ο:596 (noittztUo (M+H+):597
563 (CH3)2CH2- \ CZN Η, H -s- HRMS: WzWcííMo {M+1)í 488^2736 0cUbou<(> 488,2728
564 (CH3)2CH2. Η, H -so2- HRMS: v^odmo(M+1): 519,2681 Wofczuw 519,2685
565 (CH3)2CH2. 30 7 CH3 Η, H -so2- HRMS: y/KxÁvt0 (M+1): 483,2681 483,2688
566 (CH3)2CH2- °R Cl Η, H -so2- HRMS: t#»ť*«w(M+1): 503,2135 503,2144
• ·· 44 4444 44 ·· • · · · · 4 4 4 4·· • 4 4 · · 4 44··
4*4 4 4 4 4 4 444 444
44444 4 4
444 44 44 44 44 44
567 (CH3)2CH2- y CHg H.H -s- HRMS: yfOČkno(M+1); 451,2873 ftoiU-TBA/to 451.2870
568 (CH3)2CH2- Η, H -ch2- HRMS: ype»b(M+1); 469,3219 469,3219
569 (CH3)2CH2- C) -Λ-*d V=N Η, H -S- HRMS: (M+í): 489,2688 nolittAK) 489,2687
570 (ch3)2ch2- C> ΖΛ \Zv Η,Ή -s- HRMS: v^xx4eti*(M+1 ); 488,2736 bcdtM.uo 488,2739
571 o JPn o’ Η, H -o- HRMS: yúořioio (M+1): 424,2600 424 2608
572 -ch3 o f^N O Η, H -G- HRMS: Močfcw»(M+1): Ζ384^2287 HaU-itMO 384,2294
573 (CH3)2CH2- Ci /Λ N=/ H,H -s- HRMS: vjfa<íoK (M+1): Z488,2736 488,2751
574 (CH3)2CH2- C) CZN K~S Η, H -o- HRMS: (M+1): 472,2964 áaJ&j&Ko 472,2964
575 (CH3)2CH2. C)x v? H,H -S0- HRMS: w»oé«‘(M+1): *503,2732 M&kettio 503,2723
576 ch3ch2so2- O <ΓΛ <7 H.H -NH- LRMS: Močku# 519 boJeaon (M+H+): 520
577 -ch3 ρΛ H,H -NH- LRMS: VýíoáeH· 441 í4qfcztM6(M+H+)- 442
578 ιγϊ o Jí CHg °-Jch3 h3c n °^° =O LRMS: 'ýjtfoeřy/»© 564 i»ci(?,w.V)o565
4C4 • · • · 4 ► 4« • 4 4444
4 4
44 • 4 4
4 · 4 • ··
444 • 4«
579 (Η __ ο JI CH3 ό—< /ch3 h3c n o^o OH 1 —C— LRMS: 754 hdeitMO 755
580 ΟνΧ\/ <θΧΪ A Cl rz °^° =0 LRMS: ypocKido 603 HaUuMO θθθ
581 <„ν -SO2(CH2)2CH3 rz o^o =o LRMS: (yj»oNcMo 570 ŮcJmíMo 571
582 acy o' Z) o^o =o LRMS: '•'rfxhw: 596 noJa^o 597
583 <:χχ Ό' *O rz o^o =o LRMS: 'yťtoqřtU» 610 fcoÍMího 611
584 <xr 0 JI CH3 Ά—< /ch3 h3c rz °^° o H LRMS: yj3o«^tUe 579 notettHo 5B0
585 XX vQ ' ch3 H, OH =O LRMS: 528 Molo»*!» 529
586 Ο>Ζ>Ζ <„υ ' CH3 Η, H =O LRMS: ^poeVeiió 512 HClZlicM) 513
590 Οχ,Ζ/ W /Αχη3 ch3 H,H -so2- LRMS: Vv/e^ícni 574 fíť^/t^ezHííB75
591 \ζ^ H,H -O- HRMS: (M+1): 483,3012 Wíamo 483j3008
x. X R1 R27 ť^xtlucUvn data
533 ^COH3 N II -c— H H MS (fFAB): 555,4 (M+1), 391,307
• to · · · ·
534 .OH N II -c— ch3 ch3 MS (fFAB): 569 4 (M+1), 553,302
535 .coh3 N II -c- ch3 ch3 MS (fFAB): 583 4 (M+1), 302, 282
536 U2N-\ /NH r -c- ch3 ch3 MS (fFAB): 611 (M+1), 554 (isomer A)
537 ΗρΝ^ /NH Ή -c- ch3 ch3 MS (fFAB): 611 (M+1), 325 (isomer B)
538 h3co-^C /NH N II -c- ch3 ch3 MS (fFAB): 626,4 (M+1), 554
539 h3c^ /NH N II -c- ch3 ch3 MS (fFAB): 610,3 (M+1), 460 ' (isomer A)
540 h3c^ /NH N II -c- ch3 ch3 MS (fFAB): 610,2 (M+1), 554, 309 (isomer B)
541 N-N < } N N II -c- ch3 ch3 MS (electrospray): 620 (M+1), 551,433 (isomer A)
542 n-n <' N N II -c- ch3 ch3 MS (electrospray): 620 (M+1), 551,433 (isomer B)
543 /K/O H3CO HN -c- H H H MS (fFAB): 599,4 (M+1), 510, 277
• ·
46ύ
544 h3c^o^o ΗΝ t -c- H ch3 ch3 MS (fFAB): 627,4 (M+1), 326, 302
545 n3e o HN J -c- H ch3 ch3 MS (fFAB): 597 5 (M+1), 302 '
546 H3Cx zch3 N l -c- H H H MS (electrospray): 555 (M+1), 510,392
547 Ý NH 1 -c— H H H MS (fFAB): 581 4 (M+1), 510
548 ř> NH 1 —c— H H H MS (fFAB): 667,4 (M+1), 510
549 O H3C^s O HN t -c- H H H MS (electrospray): 619.2 (M+1), 510
550 0 NH 1 -c— H H H FAB(MH+) = 611
551 m-CH3 /—N Q NH 1 -c— H H H MS (electrospray): 624.2 (M+1), 510
552 hoh2c. ch2ch3 CH NH -é- H H H MS (electrospray): 599.2 (M+1), 510
WO 98/05292 .: .··. Bčf/u*š9j/i32S83::“:
• ····· · ·· ··· ··· • ····· · · ····· 9· ·· ·· ··
č. R w R1 R27 r30 ř^xtLdvH J3Í3
343 o- irO o H H -ch3 MS (electrospray): 524,1 (M+1). 373
344 <:xr H n-ch3 o' O ch3 CH3 -ch3 MH+ = 579
345 <°rT H /N-CH?CH3 oSo ch3 CH3 -ch3 MH+ = 593
346 <:xr ď Ό ch3 ch3 -ch3 MH+ = 641
347 ch3 o' 'O ch3 CH3 -ch3 MH+ = 655
348 ;xr OHa Ch3 d° ch3 ch3 -ch3 MH+ = 669
34 9 «X Qx> Q /a ch3 H3c ch3 CH3 -ch3 FAB(MH+) = 618
350 XX ch3 cr3 -ch3 FAB (MH+) = 610
351 <xr ch3 ch3 -ch3 FAB (MH+) = 620
352 <xr O o ch3 gH3 -ch3 FAB (MH+) = 578
353 XX >ť^CH3 o' 'o ch3 ch3 ^ch3 FAB (MH+) = 592
354 XX ,<c|t 0 0 ch3 ch3 r FAB (MH+) = 590
. · · · · • · © ·
• · · • · © · · • ·
355 η3οο--\Χ ch3 ch3 ch3 -ch3 •MX = 233-235°C (irotLl.)
356 XV H3CO-XX °α__Ο / / ch3 h3c CH3 ch3 -ch3 -MX' = 237-239°C (rwlclj
357 H3COZZ^ ^^/CH3 xs cX 0 ch3 ch3 -ch3 -iJU = 228-229°C (fotU )
358 /V U3C0XX 0 ch3 A5 ch3 ch3 -ch3 -f.kUÍ = 231-233°C M)
359 H3GO-ZZ^ ?XCH3 ch3 CH3 -ch3 FAB{MH+) =: 564
360 ^_/(CH2)3-C| 0 0 ch3 ch3 -ch3 = 225-226eC ( raíL I.)
361 cxr >rNH(CH2)2CH3 0 ch3 ch3 -ch3 FAB(MH+) = 571
362 < XT oX/ ch3 Η X V-N-X) 0 ch3 ch3 -ch3 FAB(MH+) = 629
363 cxr yX5 ch3 ch3 -ch3 FAB(MH+) = 645
364 0 0 “X ch3 ch3 -ch3 FAB(MH+) = 670,668
365 xt oX/ x-x 0 ch3 ch3 ch3 -ch3 FAB(MH+) = 571
366 0 0 0 NH(CH2)3CH3 0 ch3 ch3 -ch3 FAB(MH+) = 585
367 <oXX ch3 H3c ch3 ch3 xh3 FAB(MH+) = 632
46(
·· ·
382 yJQ I £H3 ch3 -ch3 FAB(MH+) = 716
383 <:xr -c^(CH2)3-OCH3 o o ch3 ch3 -ch3 4 L/X-230-231°C fotil.)
384 xr CH3 CH3 Gb ch3 ch3 -ch3 ^D„/-244-245°C (roitd)
385 °/~-Q F ch3 ch3 -ch3 FAB(MH+) = 608
386 <xr o ch3 ch3 -ch3 FAB(MH+) = 580
387 o o H3CÍV\ vO ° och3 ch3 £H3 -ch3 FAB(MH+) = 650
388 <°rr oYx ch3 CH3 -ch3 FAB(MH+) = 610
389 y^QH°cH3 ch3 ch3 -ch3 FAB(MH+) - 633
390 o o q nh2 ° CH3 ch3 ch3 -ch3 FAB{MH+) = 599
391 nh2 ° CH3 ch3 ch3 -ch3 FAB{MH+) = 599
392 „ Br .SXX o o ch3 ch3 -ch3 {Uf = 230-231 °C (rotl/J
393 °,x j^yBr v' o Acl,3 ch3 ch3 -ch3 M , / = 225-226°C (r<nA/. j
394 ccr XSGT o o ^och3 o J £H3 CH3 -ch3 { = 208-209°C
« · · · · · · · • · · · · ····« · · * • · · · ·
395 ůxr ch3 ch3 -ch3 •f.Uv,'=218-219°C
396 A o'' 'o no2 ch3 ch3 -ch3 I.UmÍ = 218-219°C
397 ůxr no2 o' 'o ch3 ch3 -ch3 TUU=229-230°C
398 x N°2 .s—vJ o * 0 ch3 ch3 -ch3 4J4„,' = 229-230»C (kolIxL)
399 <:xr γ Λ=>οοη3 oý/ υ no2 ch3 ch3 -ch3 U^A215-216°C fr.dcl.)
400 no2 A o- * V ° CH3 ch3 ch3 -ch3 Tkhí=220-221°C Íkoi.UI^
401 x^OíCHahCHa o ch3 ch3 -ch3 íUí=224-225”G
402 v-9 °cA ch3 ch3 -ch3 FAB(MH+) = 673
403 CO2CH3 O gH3 ch3 -ch3 FAB(MH+) = 663
404 o ch3 ch3 -ch3 FAB(MH+) = 596
405 ůcr ^och3 </W ° nh2 ch3 ch3 -gh3 FAB(MH+) = 671
406 yú / / ch3 h3c CH3 ch3 -ch3 FAB(MH+) = 608
407 θ'Ο >5 ch3 ch3 ch3 -ch3 FAB(MH+) = 594
408 c,O XY.CH3 ~7S cC o ch3 ch3 -ch3 FAB(MH+) = 582
409 o o 7fY^ ch3 ch3 -ch3 FAB(MH+) = 640
410 HaCO-\-=/ H ?H’ vntP) o CH3 ch3 ch3 -ch3 FAB(MH+} = 619
411 Λ o o o- Oo ch3 ch3 -ch3 LRMS: ^jtocIftFo 617 «<4nzo.uo: (M+H+): 618
412 o o °sJ7 ch3 ch3 -ch3 LRM&ypbUo 603 nbuwo (M+H+): 604
413 b 0 0 o'-ťQ ° CH3 Cl ch3 ch3 -ch3 LRMS: 673 tnoG-ZiHol (M+H+): 674
414 O 0 Υθ'ΎίΥ O \\ l! A o ^ci ch3 ch3 -ch3 LRMS:'^’“ot«» 673 •nluu,. (M+H+): 674
415 0 0 b o’srQ °c7 ch3 ch3 -ch3 LR MS: yyp«4ti®:659 oJizMit (M+H+): 660
416 _/”s_ o o H3Ck OYA>CH3 ° CH3 ch3 ch3 -ch3 LRMScyif*»® :667 H^Uzcho, (M+H+): 668
417 Λ o o ojYT) ° CH3 ch3 ch3 -ch3 LRMS:ýp&n>:639 >)<b»YH0 (M+H+): 640
418 O 0 -SO2(CH2)2CF3 ch3 ch3 -ch3 LRMS:yfz«bvio 645 notatti,,, (M+H+). 646
419 <:<r ch3 o^sry7 0 Cl ch3 ch3 -ch3 LR M S:iy/Oífc «ο '67 3 «oisiíino (M+H+): 674
* · ·· 9 9 · 9 9«
9999 99 9 999
-ή70 • 9999 9 99 *9 9
9 9 9» 9 • 9 99 9« 99 99
420 O \\ lí .Λ 0 ch3 ch3 -ch3 LRMS: ^0639 «ΙλΙπλμ' (M+H+): 640
421 Clv r3oc^- -SO2{CH2)2CH3 ch3 CHg •ch3 LRMSrvjpodw. ;61 ·) n«%i,o (M+H+).’ 612
422 ck H3oc-^Jy— -SO2CH2CH3 ch3 CHg -ch3 LRMS:^7jxLIcm0;597 (M+H+). 598
423 H0- ch3 ch3 CH3 -ch3 LRMS; »2f>oc4trtí623 «jhUjavo (M+H+): 624
424 Clx KaOC-^H- / /CIL h3c ch3 ch3 -ch3 LRMS:v/f0,:637 (M+H+). 637
425 -SO2(CH2)2CH3 CHg ch3 -ch3 LRMS: ν7ρο.ίβ||:547 íi«LxeMij] (M+H+): 548
426 O“ -so2ch2ch3 ch3 £H3 -ch3 LRMS:v?íoďw«:533 /io.L.u.140 (M+H+): 534
427 w -SO2(CH2)2CH3 ch3 ch3 -ch3 LRMS: ^0^1)0.627 ΛοΑί-^viq (M+H+). 628
428 ch3 ch3 CH3 -ch3 LRMS; o^ocW’639 Bciiait-wo (M+H+)· 640
429 <xr -^JpN Π o' o ch3 ch3 -ch3 LRMSXjFfoďu&Seo (M+H+). 581
430 h3c h3oc-^J^- v? ch3 ch3 ch3 ch3 LRMS: 00603 (M+H+): 604
431 h3c. h3oc-0- π o o ch3 ch3 -ch3 LRMS 00:580 tiai&utM (M+H+): 581
432 Q- ch3 ch3 -gh3 LRMS:01ofc595 í-kwH^ (M+H+): 596
Φ φφ -Μ φφφφ «φφφ * · φ φ «φ φφφ φφφ φφφ φ φ φφ φφ φφ
433 4/ F''^ ch3 ch3 -ch3 LRMS:Ýboá«no:613 ndutMd (M+H+): 614
434 h3gc-^ Λ ch3 ch3 -CH3 LRMS: vyfbiL.i|$626 ť)oAa,UMd (M+H4). 627
435 h3co H3oc-^2y- ch3 ch3 -ch3 LRMS: vypč4eKo:655 íictkuvio (M+H+). 656
528 cxr uz ch3 ch3 -ch3 ^/=212-214^ r'o2-U.
529 o o q -CH2CH2CH3 ch3 ch3 -ch3 1..^4=215-217^ roz-LL
530 <:xr CH3 ch3 ch3 -ch3 4.^4= 210-211°c goiLL1
531 o o q \x^qCH3 H3C CH3 ch3 ch3 -ch3 4.4^=223-225%) ťoz\f
532 <:zr cooch2ch3 ch3 ch3 -ch3 4.kw,-= 209'211°c Irqtkl·
563 <:zr pp Cl H H Γ HRMS vyjbě(e.v>e‘. 612,1935 oalfiwrto: 612,1952 + k>í=187-197°C
564 o o γΧΧ cXCHa H H r°H HRMS ,‘yúríc Líac: 606,2638 606,2638 4.^,-=185-195%)
565 <Xf °T-Q F H H Γ 4.Kw = 178-188°C
566 o o ^sz VQ ch3 H H och3 k HRMS 606,2638 noJa.z.uAQ 606,2633 4.1^; =175-183°C
567 o o q pp Br H H Γ HRMS vy«oč-t<MO 656,1430 ZUvo 656,1438 4.4ay,'.= 185-192oC
568 CCT vG W CH:’ ch3 ch3 rOH HRMS v(toc'k«. 634 2951 634,2968 qqq.=i85-i95°c
472 ·· «····· ·· ·· • -·---·— « · ·· · to· · « ··· ··· toto ··· ··· • ····· · · ····· ·· ·· «· ··
569 -SO2(CH2)2GH3 ch3 CH3 Γ HRMS *<^0oc.4í-Aňoi 608,2464 : 608,2477 4.Uvn'=205-215°C
570 <°rr -so2ch2ch3 ch3 ch3 Γ HRMS v/fJorkto: 594,2308 viaLtw/ιο» 594,2311 f4W^175-185oC
571 <:cr ch3 ch3 ch3 Γ HRMS v^oťfuw: 620,2794 620 2805 t.4K.=l85-l90°C
č. W R30 Iťo. lvu d C\tS
553 -SO2(CH2)2CH3 -CN LRMS: Yyp<Yw«:573; m<\U«m«(M+1)+: 574
554 CH3 -CH3 LRMS: v2p0;l«v\« 574 ťldUrcíio (M+1)+: 575
555 %Υ O '— -ch3 LRMS: VypeěLuo 576 η·4«ΛΜ« (M+1)+: 577
556 -SO2CH2CH3 -ch3 LRMS: vy^eřKue 548;«»-L+tua(M+1)+: 549
557 -SO2CH2CF3 -ch3 LRMS: vypoííoMo 602; íooUí·»» (M+1)+: 603
558 o o -ch3 LRMS: 560 ílakuM. (M+1)+: 561
MH+ = 610
MH+ = 596 w
173
Průmyslová využitelnost • fc fcfc
I fc
F · • fcfc • ·
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou průmyslově využitelné pro výre bu prostředků určených pro léčení nemocí rozpoznávání a neurodegenerativních omenocnění.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce (I):
    včetně všech izomerů a farmaceuticky přijatelných solí, esterů a solvátů těchto sloučenin, kde jedno zYaZjeNa druhé je N, CH, nebo C-alkyl,
    X je -0-, -S-, -S0-, -NR6-, -C0-, -CH2, -CS, -C(OR5)2-,
    -C(SR5)2-, -CONR20-, -C(alkyl)2-, -c (H) (alkyl)-, -NR2°-SO2-,
    -SO.-NR20-, -NR20CO-, -0-C0-NH-, -NH-CO-O-,
    I i
    H CH3
    0‘
    175
    X1 N;kde X1 je -CH2~, -O- nebo -NR7-),
    ZXo RX/s 'N'
    -n-R3
    R8 O i il
    Alkyl·—N—O .N
    X γ
    Alkyl-N(alkyl)-CONH —
    Alkyl-N N-C6H4- Alkyl-N
    Acyl-N
    -C6H4vodík, acyl, alkyl, substituovaný jednou alkoxyl, aikenyl, cykloalkyl, cykloalkyl nebo dvěma skupinami vybranými ze skupiny
    fcfc fcfcfc·
    17 6 • fc ·· fc fcfc fc fc fcfc · fc fcfcfc fcfcfc • · • fc fcfc vybranými skupinami R3, benzyloxyalkyl, hydroxy-C, sestávající z alkylu a karbonylu, cykloalkenyl, bicykloalkyl, arylalkenyl, benzyl, benzyl substituovaný až třemi nezávisle cykloalkyl, polyhalogenacyl, až C20alkyl, alkenylkarbonyl, alkylarylsulfonyl, alkoxykarbonylaminoacyl, alkylsulfonyl nebo arylsulfonyl, navíc, pokud X je -CH2-, pak R je případně -OH, dále, pokud X není N, pak R je případně hydroxymethyl, dále R a X případně tvoří dohromady skupinu Prot-(NOAA) r-NH-, kde r je celé číslo 1 až 4, Prot je skupina chránící dusík a pokud r je 1, NOAA je přírodní aminokyselina nebo její enantiomer, nebo pokud r je 2 až 4, každé NOAA je peptid z nezávisle vybraných přírodních aminokyselin nebo jeho enantiomer,
    R1 a R21 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, alkylu, alkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, bicykloalkylu, alkinylu, kyanoskupiny, aminoalkylu, alkoxykarbonylu, aminokařbonylu, hydroxyamidinu, řenylalkylu, alkylkarbonyloxyalkylu, alkoxykarbonylalkylu,
    H, -OH, (za předpokladu, že R1 a R21 nejsou ani jedno -OH a Y není N) , formyl, -COalkyl, -COacyl, -COaryl a hydroxyalkyl, navíc R1 a R21 případně dohromady tvoří skupinu =CH2, =N-OR5, =N-CN, =N-N(R5),, =CH-alkyl, alkylen, =C-(alkyl) 2 nebo =C (halogen),, navíc R1 a R21 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, případně tvoří skupinu
    177 • φφ φφφφφφ φφ φφ φφφφ φφ φ φφφφ φφφ φφ φ φφφφ φ φφφ φφφ φ φ φφφ φφφ φ φφφφφ φ φ φφφ φφ φφ φφ ·Φ ·» nebo R1 a R21 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, případně tvoří nasycený heterocyklus sestávající ze 3 až 7 atomů uhlíku, z nichž jeden nebo více je nepovinně substituován alkylem a jedna nebo dvě skupiny jsou nezávisle vybrány z S, 0, a N-R20,
    R2 je •>25
    R3,
    R4,
    R24 a R20 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z alkylu, H, halogenu, alkoxylu, benzyloxylu, benzyloxylu substituovaného nitroskupinou nebo aminoalkylem, halogenalkylu, polyhalogenalkylu, nitroskupiny, kyanoskupiny, sulfonylu, hydroxylu, aminoskupiny, alkylaminu, formylu, alkylthiolu, polyhalogenalkoxylu, acyloxylu, trialkylsilylu, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, acylu, alkoxykarbonylu, alkylsulfinylu, -0C0NH2, -OCONH-alkylu, dialkylaminoalkylu, -COOH, -CON(R20) alkylaminoalkylu,
    -OCON (alkyl) 2,
    -NHCOO-alkylu,
    -NHCO-alkylu, fenylu, hydroxyalkylu nebo morfolinu, každé R5 a Rb je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z H a alkylu, za předpokladu, že X je C(OR5)2 nebo C(SR5)2, obě skupiny R5 nesmí být H a navíc, pokud X je CÍORV nebo C(SR5),, dvě skupiny R5 v X jsou případně spojeny tak, že tvoří -(CR202)p-, kde p je celé číslo 2 až 4,
    R7 je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z H, alkylu, arylalkylu, cykloalkylu, arylu a arylu substituovaného R3 a R4 tak jak jsou definovány v předkládaném vynálezu,
    fcfc fcfcfcfc
    178 • fc ·« • fcfcfcfc • fcfc · každé R8 je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z H, hydroxyalkylu nebo alkylu nebo dvě skupiny R8 jsou případně spojeny tak, že tvoří alkylen,
    R9 je H, alkyl, aralkyl nebo acyl,
    R20 je H, aryl nebo alkyl,
    R27 a R28 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, alkylu, hydroxyalkylu, arylalkylu, aminoalkylu, halogenalkylu, thioalkylu, alkylthioalkylu, karboxyalkylu, imidazolylalkylu a indolylalkylu nebo jsou R27 a R28 případně spojeny tak, že tvoří alkylen,
    R29 je H, alkyl, -CO-alkyl, -CO-cykloalkyl, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl nebo -SO2-NH-R20,
    R30 je H, alkyl, cykloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, -COOR20, -CON(R20), nebo kyanoskupina,
    R31 a R32 jsou stejné jako R30 a navíc, dvě skupiny R30, R31 a R32 tvoří skupinu -(CH2)r- (kde r je 1 až 6) a ještě R31 a R32 jsou případně hydroxyl, -N(R20),, -O-acyl, -N (R20).acyl, -OCOOR20 nebo -OCON(R20),,
    R33 je aryl nebo heteroaryl s tou výjimkou, že pokud R33 je heteroaryl, pak vazba CO-R33 vede k uhlíkovému atomu ve skupině
    R34 je alkyl, cykloalkyl nebo aryl a navíc je R34 případně H, pokud R1 a R21 tvoří spolu s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, nasycený heterocyklus sestávající ze 3 až 7 atomů uhlíku a dvou skupin nezávisle vybraných z S, 0 a NR20,
    R35 je -CH,-, -NR20,- nebo -0-,
    R36 je -NH,, alkyl nebo alkoxyi,
    R37 je nazávisle vybráno ze skupiny sestávající z H a alkylu,
    R38 je -CO-(CH,) 0_5-OR5, -S0,-(alkyl) nebo
    179
    • 00 0 0 • 00 0 00 • · · • 0 • 0 0 0 • ·♦· · 0 0 0 0 00 0 • 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 · 0 0 0 0
    kde ql a q2 jsou nezávisle 1 až 5, za předpokladu, že součet ql a q2 je 2 až 5 a
    R39 a R40 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z =0 a (H,H) .
  2. 2. Sloučenina podle nároku, ve které Y a Z jsou N.
  3. 3. Sloučenina podle nároku, ve které Y je CH a Z je N.
  4. 4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1, 2 nebo 3, ve které R je nebo jq
    -<'X a X je 0, SO, S02, CH2, CH (alkyl), C(alkyl)2, CH(OH) nebo N(R20)CO.
  5. 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1, 2, 3 nebo 4, ve které R3 a R4 jsou H a buď R1 je H, cykloalkyl nebo alkyl a R21 je H, nebo R1 a R21 dohromady tvoří =0 nebo
    Γ~\
    O O a kde přinejmenším jedno z R27 a R20 je alkyl.
  6. 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1, 2, 3, 4 nebo 5, ve které R2 je R30 r
    V/í
    R·1’ O a R3C je H nebo CH3, R31 a R32 jsou H a R33 je ortho substituovaný aryl nebo heteroaryl.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6, ve které R33 je ch3 Cl nebo /) y g -o ch3^. , QH3
    As ’ s \\ //
  8. 8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, ve které R2
    R • · · · · ·
    180 fc · · · fcfc· • ··· ···· ··· · · · fc · fc·· ··· • · · · fc · · • fc fcfc fcfc fcfc fcfc a R3'1 je methyl a R31 a R32 jsou H.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny sestávající
    ze sloučenin čí sel 17, 18, 25, 30, 31, 32, 34, 35, 36, 37, 41, 43, 44, 49, 53 , 54, 56, 57, 58, 59, 80, 82, 84, 85, 94, 98, 100 , 108, 121, 126, 127, 137, 145, 151, 152, 154, 155, 162, 166 , 178, 179, 181, 185, 190, 191, 194, 199, 214, 215, 216, 225 , 247, 253, 256, 257, 337, 339, 340, 341, 349, 351, 367, 409 , 459, 479, 488, 489, 490, 500, 501, 502, 503, 505, 506, 507 , 515, 516, 517, 555 a 562 z tabulek sloučenin uvedeným v
    přihlášce.
  10. 10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t i. m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  11. 11. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 10, vyznačující se tím, že sestává ze smíchání sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  12. 12. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení nemocí rozpoznávání nebo neurodegenerativních nemocí.
  13. 13. Sada pro léčení nemocí rozpoznávání nebo neurodegenerativních nemocí, vyznačující se tím, že obsahuje v oddělených nádobkách v jediném balení farmaceutické sloučeniny určené pro použití v kombinaci, kdy v jedné nádobce je sloučenina podle nároku 1 a v druhé nádobce je acetylcholinesterasový inhibitor obě ve farmaceuticky přijatelném nosiči a spojená množství tvoří účinné množství.
  14. 14. Způsob léčení nemocí rozpoznávání nebo neurodegenerativních nemocí, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle
    181 • 4 ·· 9999 99 99
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    999 9 9 9 9 9 999 999
    9 9 9 9 9 4 »
    9 99 99 99 99 99 nároku 1 samostatně nebo v kombinaci s acetylcholinesterasovým inhibitorem pacientovi trpícímu danou nemocí.
CZ99366A 1996-08-08 1997-08-06 Muskarinní antagonisté CZ36699A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/700,628 US5889006A (en) 1995-02-23 1996-08-08 Muscarinic antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ36699A3 true CZ36699A3 (cs) 1999-06-16

Family

ID=24814273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ99366A CZ36699A3 (cs) 1996-08-08 1997-08-06 Muskarinní antagonisté

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5889006A (cs)
EP (1) EP0938483B1 (cs)
JP (1) JP3748894B2 (cs)
KR (1) KR100344332B1 (cs)
CN (1) CN1084743C (cs)
AR (1) AR008285A1 (cs)
AT (1) ATE233260T1 (cs)
AU (1) AU724001B2 (cs)
BR (1) BR9711119A (cs)
CA (1) CA2261725C (cs)
CO (1) CO4900068A1 (cs)
CZ (1) CZ36699A3 (cs)
DE (1) DE69719354T2 (cs)
ES (1) ES2193391T3 (cs)
HK (1) HK1018776A1 (cs)
HU (1) HUP9902827A3 (cs)
ID (1) ID18003A (cs)
IL (1) IL128409A0 (cs)
NO (1) NO990551L (cs)
NZ (1) NZ333801A (cs)
PE (1) PE99598A1 (cs)
PL (1) PL331534A1 (cs)
SK (1) SK15599A3 (cs)
TR (1) TR199900255T2 (cs)
WO (1) WO1998005292A2 (cs)
ZA (1) ZA977011B (cs)

Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL117149A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
CA2291026A1 (en) * 1997-06-05 1998-12-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use
US6528529B1 (en) 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
NZ525108A (en) * 1998-03-31 2005-02-25 Acadia Pharm Inc Compounds with activity on muscarinic receptors
US6066636A (en) 1998-06-30 2000-05-23 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US6331541B1 (en) 1998-12-18 2001-12-18 Soo S. Ko N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
CA2348923A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Dean A. Wacker N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
IL145742A0 (en) * 1999-05-04 2002-07-25 Schering Corp Piperidine derivatives useful as ccr5 antagonists
US6689765B2 (en) 1999-05-04 2004-02-10 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
US6391865B1 (en) 1999-05-04 2002-05-21 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
US6387930B1 (en) 1999-05-04 2002-05-14 Schering Corporation Piperidine derivatives useful as CCR5 antagonists
HUP0202734A3 (en) * 1999-05-04 2003-11-28 Schering Corp Use of pegylated interfron alfa-ccr5 antagonist combination for hiv therapy
EP1632479B1 (en) * 1999-05-04 2011-01-12 Schering Corporation Pharmaceutical compositions comprising CCR5 antagonizing piperazine derivatives
MXPA02003136A (es) * 1999-09-22 2002-09-30 Schering Corp Antagonistas muscarinicos.
US6294554B1 (en) 1999-09-22 2001-09-25 Schering Corporation Muscarinic antagonists
WO2001060458A2 (en) * 2000-02-18 2001-08-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
WO2001060369A1 (en) * 2000-02-18 2001-08-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
AR033517A1 (es) 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
AR034257A1 (es) 2000-06-30 2004-02-18 Du Pont Pharm Co Compuesto ureido, composicion farmaceutica que lo comprende y metodo para modular la actividad del receptor de quimiocinas
AU2002253929A1 (en) * 2001-02-08 2002-09-24 Schering Corporation Use of dual h3/m2 antagonists with a bipiperidinic structure in the treatment of cognition deficit disorders
CN1298715C (zh) * 2001-03-13 2007-02-07 先灵公司 作为组胺h3拮抗剂的非咪唑化合物
AU2002255947B8 (en) * 2001-03-29 2005-11-17 Schering Corporation CCR5 antagonists useful for treating AIDS
WO2003004487A1 (en) * 2001-07-02 2003-01-16 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives useful as modulators of chemokine receptor activity
GB0120461D0 (en) * 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
DK1425272T3 (da) * 2001-08-31 2011-11-21 Novartis Ag Optiske isomerer af en iloperidon-metabolit
GB0122503D0 (en) * 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6831089B2 (en) 2001-10-10 2004-12-14 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US6914142B2 (en) * 2001-10-15 2005-07-05 Schering Corporation Synthesis of (4-bromopnenyl)(4-piperidyl)methanone-(Z)-O-ethyloxime and salts
KR100579813B1 (ko) * 2001-10-16 2006-05-12 주식회사 에스티씨나라 피페리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 치매치료용 약학적 조성물
US6949590B2 (en) * 2002-01-10 2005-09-27 University Of Washington Hydrogels formed by non-covalent linkages
SE0200844D0 (sv) * 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP2141143A3 (en) * 2002-03-29 2010-05-05 Schering Corporation Stereoselective alkylation of chiral 2-methyl-4 protected piperazines
SI2389937T1 (sl) * 2002-06-14 2018-10-30 Toyama Chemical Co., Ltd, Farmacevtska sestava za izboljšanje možganske funkcije
SE0202838D0 (sv) * 2002-09-24 2002-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN100395236C (zh) * 2002-10-03 2008-06-18 沃泰克斯药物股份有限公司 用于治疗神经病的哌嗪和哌啶衍生物
TW200504033A (en) 2002-10-23 2005-02-01 Procter & Gamble Melanocortin receptor ligands
PL215454B1 (pl) * 2002-10-23 2013-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodne piperazynylobenzamidu, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierajaca
PE20040769A1 (es) * 2002-12-18 2004-11-06 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonisas ccr5
CA2511726A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Ranbaxy Laboratories Limited Xanthine derivatives as muscarinic receptor antagonists
SE0300850D0 (sv) * 2003-03-25 2003-03-25 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0300957D0 (sv) * 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0301368D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MXPA05013474A (es) * 2003-06-13 2006-03-09 Schering Ag Derivados de quinolilamida como antagonistas de ccr-5.
CA2526725A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Schering Corporation Mch antagonists for the treatment of obesity
BRPI0412345A (pt) * 2003-07-28 2006-10-03 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de benzimidazol, benzotiazol e benzoxazol e seu uso como moduladores de lta4h
JP4757802B2 (ja) * 2003-11-03 2011-08-24 シェーリング コーポレイション ケモカインレセプターの阻害剤として有用なビピペリジニル誘導体
SE0302956D0 (sv) * 2003-11-07 2003-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7763609B2 (en) * 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7592348B2 (en) 2003-12-15 2009-09-22 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7700603B2 (en) * 2003-12-15 2010-04-20 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
ATE428422T1 (de) * 2004-02-05 2009-05-15 Schering Corp Piperidin-derivate als ccr3-antagonisten
SE0400925D0 (sv) * 2004-04-06 2004-04-06 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1765809B1 (en) * 2004-06-16 2008-12-31 Ranbaxy Laboratories Limited Xanthine derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
US7759487B2 (en) * 2005-01-06 2010-07-20 Schering Corporation Preparation of ketone amides
WO2006126948A1 (en) * 2005-05-27 2006-11-30 Astrazeneca Ab Piperidines for the treatment of chemokine mediated diseases
WO2006138264A2 (en) 2005-06-14 2006-12-28 Schering Corporation Aspartyl protease inhibitors
AR056865A1 (es) 2005-06-14 2007-10-31 Schering Corp Heterociclos nitrogenados y su uso como inhibidores de proteasas, composiciones farmaceuticas
AU2006259609A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-28 Pharmacopeia, Inc. Aspartyl protease inhibitors
CN101193892A (zh) * 2005-06-14 2008-06-04 先灵公司 大环杂环天冬氨酰基蛋白酶抑制剂
ATE489370T1 (de) 2005-06-14 2010-12-15 Schering Corp Herstellung und verwendung von verbindungen als aspartylproteasehemmer
EP1912941B1 (en) * 2005-07-21 2012-11-14 AstraZeneca AB Piperidine derivatives
CA2622760C (en) * 2005-09-16 2012-12-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Cyclopropyl amines as modulators of the histamine h3 receptor
AU2007207149A1 (en) * 2006-01-18 2007-07-26 Siena Biotech S.P.A. Modulators of alpha7 nicotinic acetylcholine receptors and therapeutic uses thereof
FR2899443B1 (fr) * 2006-04-07 2008-07-04 Salomon Sa Semelle de chaussure de ski de fond comportant des moyens perfectionnes d'ancrage d'un moyen de liaison et chaussure munie d'une telle semelle
AU2007332754A1 (en) 2006-12-12 2008-06-19 Schering Corporation Aspartyl protease inhibitors
CN101631779A (zh) * 2006-12-12 2010-01-20 先灵公司 含有三环系统的天冬氨酰蛋白酶抑制剂
CL2008000468A1 (es) * 2007-02-14 2008-08-22 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de compuestos derivados de heterociclos, inhibidores de leucotrina a4 hidrolasa (lta4h), utiles para tratar o prevenir la dermatitis, acne, infarto al miocardio, dolor, picazon, gingivitis, cancer, artritis, entre otras.
UA100684C2 (uk) * 2007-03-15 2013-01-25 Новартіс Аг Похідні бензилу та піридинілу як модулятори сигнального шляху hedgehog
CA2698341A1 (en) 2007-09-06 2009-03-12 Schering Corporation Gamma secretase modulators
US8487099B2 (en) 2007-11-05 2013-07-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma secretase modulators
CA2708300A1 (en) * 2007-12-11 2009-06-18 Schering Corporation Gamma secretase modulators
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
CN102119153A (zh) * 2008-08-13 2011-07-06 巴斯夫欧洲公司 制备哌嗪二酮衍生物的方法
MX2011005046A (es) 2008-11-13 2011-06-01 Schering Corp Moduladores de gamma secretasa.
AR074702A1 (es) 2008-12-22 2011-02-02 Schering Corp Moduladores de gamma secretasa y composiciones farmaceuticas que los contienen
CA2747744A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Theodros Asberom Gamma secretase modulators
WO2010081851A1 (en) 2009-01-14 2010-07-22 Genoscience Pharma Piperidin-4-ylpiperazine compounds for the treatment of hcv infection
SG172974A1 (en) * 2009-01-28 2011-08-29 Rigel Pharmaceuticals Inc Carboxamide compounds and methods for using the same
WO2010147975A1 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Schering Corporation Gamma secretase modulators
US20120238546A1 (en) 2009-06-16 2012-09-20 Zhaoning Zhu Gamma secretase modulators
WO2010147973A1 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Schering Corporation Gamma secretase modulators
KR20120123089A (ko) 2010-02-16 2012-11-07 화이자 인코포레이티드 5-ＨＴ₄ 수용체의 부분 효능제인 (Ｒ)-4-((4-((4-(테트라히드로푸란-3-일옥시)벤조［ｄ］이속사졸-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)테트라히드로-2Ｈ-피란-4-올
WO2011143457A2 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Northwestern University Compositions and methods for treating or preventing atrial fibrillation
US9187451B2 (en) 2011-11-18 2015-11-17 Heptares Therapeutics Limited Muscarinic M1 receptor agonists
US9073856B2 (en) 2012-01-23 2015-07-07 Eli Lilly And Company Phenyl methanesulfonamide derivatives useful as MGAT-2 inhibitors
AP2014007793A0 (en) 2012-01-31 2014-07-31 Lilly Co Eli Novel morpholinyl derivatives useful as mogat-2 inhibitors
US9593106B2 (en) 2013-02-07 2017-03-14 Heptares Therapeutics Limited Piperidin-1-yl and azepin-1-yl carboxylates as muscarinic M4 receptor agonists
CN103242373B (zh) * 2013-05-24 2015-12-23 济南大学 一种四氧化三铁纳米粒子固载手性配体及其制备方法与应用
GB201417168D0 (en) * 2014-09-29 2014-11-12 Univ Hertfordshire Higher Education Corp Compounds
GB201513743D0 (en) 2015-08-03 2015-09-16 Heptares Therapeutics Ltd Muscarinic agonists
GB201519352D0 (en) * 2015-11-02 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201617454D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Heptares Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
GB201810239D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201819960D0 (en) 2018-12-07 2019-01-23 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB202020191D0 (en) 2020-12-18 2021-02-03 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE963424C (de) * 1954-09-24 1957-05-09 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen tertiaeren Aminen
US2792398A (en) * 1954-12-03 1957-05-14 Miles Lab Piperazine derivatives
NL93927C (cs) * 1954-12-28
GB807835A (en) * 1955-07-01 1959-01-21 Thomae Gmbh Dr K New tertiary amines and their salts and process for their preparation
US2819273A (en) * 1956-10-02 1958-01-07 Smith & Nephew Heterocyclic nitrogen-containing compounds having a 3:4:5-trimethoxybenzoyl substituent
GB840358A (en) * 1957-10-11 1960-07-06 British Drug Houses Ltd Improvements in or relating to the manufacture of n-mono-substituted piperazines
BE565570A (fr) * 1958-03-11 1960-07-15 H Morren Nouveau derie de la piperazine et sa preparation.
FR1532293A (fr) * 1967-01-11 1968-07-12 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés du dibenzocycloheptadiene et leur préparation
US3852455A (en) * 1970-11-27 1974-12-03 Richardson Merrell Inc 4-{8 4({60 hydroxybenzyl)piperidino{9 -4-fluorobutyrophenone derivatives as tranquilizers
DE2063384A1 (de) * 1970-12-23 1972-07-13 Farbwerke Hoechst AG, vormals Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt l-(l,2-Diphenyl-2-formylvinyl)-4methylpiperazin und seine physiologisch verträglichen Salze und Verfahren zu seiner Herstellung
JPS4961165A (cs) * 1972-10-23 1974-06-13
JPS604170B2 (ja) * 1974-03-29 1985-02-01 大日本製薬株式会社 １，２− ジフエニルエタノ−ルアミン誘導体の製法
JPS5431825Y2 (cs) * 1975-06-30 1979-10-04
US4251655A (en) * 1978-03-29 1981-02-17 Mcneilab, Inc. Substituted N-iminomethylpiperidines
AU523867B2 (en) * 1978-03-29 1982-08-19 Mcneil Lab Inc. Substituted n-iminomethylpiperidines
NO155805C (no) * 1981-02-06 1987-06-10 Ucb Sa Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter.
GB8320701D0 (en) * 1983-08-01 1983-09-01 Wellcome Found Chemotherapeutic agent
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
IL85700A0 (en) * 1987-03-24 1988-08-31 Takeda Chemical Industries Ltd 1,4-disubstituted piperazine compounds,their production and use
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
IL90279A (en) * 1988-05-24 1995-03-30 American Home Prod History of piperazinyl carboxamide, their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
US5010078A (en) * 1988-05-24 1991-04-23 American Home Products Corporation Aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
EP0346791B1 (en) * 1988-06-14 1994-04-06 G.D. Searle & Co. 1,2-diarylethylamines for treatment of neurotoxic injury
GB9000301D0 (en) * 1990-01-06 1990-03-07 Pfizer Ltd Piperidine & pyrrolidine derivatives
GB9000304D0 (en) * 1990-01-06 1990-03-07 Pfizer Ltd Muscarinic receptor antagonists
GB9000305D0 (en) * 1990-01-06 1990-03-07 Pfizer Ltd Anticholinergic agents
JPH04202185A (ja) * 1990-11-30 1992-07-22 Terumo Corp ピペラジン誘導体及びこれを含有する医薬製剤
US5324832A (en) * 1991-07-03 1994-06-28 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Muscarinic antagonists
EP0612313A1 (en) * 1991-11-14 1994-08-31 Glaxo Group Limited Piperidine acetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation
TW239127B (cs) * 1991-12-20 1995-01-21 Hoffmann La Roche
AU3171493A (en) * 1991-12-31 1993-07-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oxadiazole derivatives having acetylcholinesterase-inhibitory and muscarinic agonist activity
DK78692D0 (da) * 1992-06-12 1992-06-12 Lundbeck & Co As H Dimere piperidin- og piperazinderivater
EP0585500A1 (en) * 1992-09-04 1994-03-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Diaryl piperazineacetamides as antimuscarinic agents
ES2151930T3 (es) * 1993-07-28 2001-01-16 Santen Pharmaceutical Co Ltd Nuevos derivados de 1,4-(difenilalquil)piperazina.
EP0721941A4 (en) * 1994-07-15 1996-09-25 Meiji Seika Co NOVEL COMPOUNDS HAVING AN INHIBITING EFFECT ON PLATELET AGGREGATION
EP0796098A4 (en) * 1994-12-22 1998-04-29 Smithkline Beecham Corp FIBRINOGEN RECEPTOR ANTAGONISTS
WO1996019221A1 (en) * 1994-12-22 1996-06-27 Smithkline Beecham Corporation Fibrinogen receptor antagonists
US5700801A (en) * 1994-12-23 1997-12-23 Karl Thomae, Gmbh Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
EE9700141A (et) * 1994-12-23 1997-12-15 Dr. Karl Thomae Gmbh Piperasiinderivaadid, neid sisaldavad ravimid, nende kasutamine ja valmistamise meetod
DE4446301A1 (de) * 1994-12-23 1996-06-27 Thomae Gmbh Dr K Piperazinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
IL117149A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
TW429256B (en) * 1995-12-27 2001-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(benzimidazolyl- and imidazopyridinyl)-piperidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL128409A0 (en) 2000-01-31
CO4900068A1 (es) 2000-03-27
PE99598A1 (es) 1998-12-28
CN1084743C (zh) 2002-05-15
WO1998005292A2 (en) 1998-02-12
AR008285A1 (es) 1999-12-29
HUP9902827A3 (en) 2001-03-28
JP3748894B2 (ja) 2006-02-22
AU724001B2 (en) 2000-09-07
CN1232462A (zh) 1999-10-20
KR100344332B1 (ko) 2002-11-29
DE69719354T2 (de) 2003-12-04
EP0938483B1 (en) 2003-02-26
AU3899997A (en) 1998-02-25
US5889006A (en) 1999-03-30
TR199900255T2 (xx) 1999-07-21
SK15599A3 (en) 2000-03-13
US6043255A (en) 2000-03-28
NO990551D0 (no) 1999-02-05
ID18003A (id) 1998-02-19
CA2261725C (en) 2005-10-25
PL331534A1 (en) 1999-07-19
CA2261725A1 (en) 1998-02-12
ES2193391T3 (es) 2003-11-01
BR9711119A (pt) 1999-11-23
ZA977011B (en) 1998-02-06
DE69719354D1 (de) 2003-04-03
EP0938483A2 (en) 1999-09-01
KR20000029947A (ko) 2000-05-25
ATE233260T1 (de) 2003-03-15
HK1018776A1 (en) 2000-01-07
NO990551L (no) 1999-04-07
NZ333801A (en) 2000-04-28
WO1998005292A3 (en) 1998-04-02
JP2000501117A (ja) 2000-02-02
HUP9902827A2 (hu) 2000-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ36699A3 (cs) Muskarinní antagonisté
AU701452B2 (en) Benzylpiperidines and piperazines as muscarinic antagonists
AU2016299484B2 (en) 1,3,4-oxadiazole sulfonamide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
CN109311854B (zh) 具有仲酰胺官能团的苯并氮杂卓二甲酰胺化合物
NL1028968C2 (nl) 3- of 4-monogesubstitueerde fenol- en thiofenolderivaten die als H3-liganden bruikbaar zijn.
US7456164B2 (en) 3- or 4-monosubtituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands
US6291464B1 (en) Aminopiperazine derivatives
EP3189048B1 (en) Aminoindane-, aminotetrahydronaphthalene- and aminobenzocyclobutane-derived prmt5-inhibitors
US9562035B2 (en) Benzamide derivative useful as FASN inhibitors for the treatment of cancer
KR20140107551A (ko) RORc 조절제로서의 벤질 설폰아마이드 유도체
CZ212494A3 (en) Inhibitors of microsomal trigliceride-transfer-protein and method
KR20150128863A (ko) RORc 조절제로서 아릴 설파미드 및 설파메이트 유도체
KR20150092764A (ko) RORc 조절인자로서의 벤질 설폰아마이드 유도체
JP2008526895A (ja) ヒスタミンｈ３アンタゴニストとして有用なイミダゾールおよびベンゾイミダゾール誘導体
KR20170007816A (ko) 벤젠 설폰아마이드 유도체 및 RORc 조절인자로서의 이의 용도
CA3167354A1 (en) 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
ES2248281T3 (es) Derivados de fenoxialquilamina utiles como agonistas del receptor opioide delta.
WO2020067398A1 (ja) フィロウイルスの細胞侵入阻害活性を有するビアリールスルフォンアミド誘導体
JP2009523747A (ja) α７ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーターおよびその治療上の使用
KR20160106165A (ko) RORc 조절제로서의 헤테로아릴 설탐 유도체
KR20150092162A (ko) RORc 조절인자로서 벤질 설폰아미드 유도체
EP1593679A1 (en) 3- Or 4-monosubstituted phenol derivatives useful as H3 ligands

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic