JPS5874683A - 中間体としてのインドリン化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、精神安定剤として有用なインドリン化合物製
造のための中間体であるインドリン化合物の製造方法に
関する。

１９５０年度の初期の精神療法の医薬におけるレセルピ
ンおよびクロルプロマジンの導入に引続いて、改良され
た生物学的側面を有する他の精神安定剤に対するｉ求に
ついて多大な努力が払われてきた。

さて、ある種のインドール類、さらに詳しくは２−置換
−５−了り−ルー１．２．５．４−テトラヒドロ−γ−
カルボリンおよび２−置換−４−了り−ルー１．２．３
．４−テトラヒドロピロロ［＆４−　ｂ　］インド９−
ルの系列は精神安定剤としてきわめて効果があることが
わかった。

γ−カルボリンは化学および特許の文献において新規で
はなく、抗とスタ（ン活性は英国特許７２１．１７１に
おいて特許請求されており、抗抑制活性は米国特許３，
４１θ５６８．Ｓ、４８ス９６０゜３．７０５．９０２
ｍよＴｊＳ、７１８．６５７に、Ｋ）　！パノソーマ活
性はｒイン間特許２．１１ス２８６および２．１１　＆
７３８に、鎮静活性および麻酔活性は米国特許Ｓ、４６
６．２９３および精神安定活性は米国特許翫６８ス９６
１および翫７５翫５８４において特許請求されている。

縮合ぜロロ［５，４−ｂ］インドール環系は化学文献に
おいて比較的斬らしく、最初に成功した製造法は、Ｓｏ
ｕｔｈｗｉｅｈ、　ａｔ　ａＬ、　Ｊ、　Ｏｒｇｅ　Ｃ
ｈｗ−ｓ２５、　１１３５（１９６０）Ｋ報告されてい
る。これらの簡単な２−置換−１，２，Ｓ、　４−テト
ラヒｈｅ　ａビ０勘（５，４−ｂ）インｒ−ル類は、製
造され。

制ガン活性につい【試験されたが、この活性は示さなか
った。

本発明の中間体を使用して製造される精神安定剤は、式 〔式中Ｘはフルオロ、り四口、ブロモ、メチルまたは水
素であり、２はフルオロ、クロロ、メＦキシまたは水素
であり、ｎは１または２であり、モしてＲは炭素数１〜
６のアルキル、ベンジルまたの置換されたアルキレンで
あり、Ａは炭素数１〜５のアルキレンであり、Ｍは であり、Ｒ８は水系または炭素数２〜５のアルカノイル
であり、モしてＹはフルオロ、クロｐ、メチルまたは水
素であり、ただし２が水素であるとき、ｎは２であり、
Ｘはフルオｐ、り四ロ、プｐモまたはメチルである〕 のイン間リン化合物およびその製薬上許容される酸付加
塩である。

本発明の中間体は式 〔式中ｘ、ｚおよびｎは上に定義したとおりである〕 で表わされ、上記精神安定剤を製造するさいの有用な中
間体である。

本発明の中間体の合成法は１図式的に表わすと］８Ｈ。

式中ｘ、ｚおよびｎは上に定義したとおりであり。

Ｈａｄ　ハハロゲンまたはスルホン酸エステルテ＆ｔ）
。

ＲＧｔ水１−？ンジル、炭素数１〜乙のアルキルまの置
換アルキレンであり、Ａは炭素数１〜５の７０ ルキレンであり１Ｍは−１−または−駈であり。

意 モしてＹは上に定義したとおりである。

実際には１式ｌの化合物は、市販の１−カルボニジキシ
−４−ピペリトンまたは１−カルボエトキシ−３−ピロ
リジノンと、必要なフェニルヒＰラジンとから、古典的
なフィッシャーインド０−ル合成法、すなわちほぼ等モ
ル量の適当なフェニルヒドラジン塩酸塩とぜベリトンと
を反応に不活性な溶媒、たとえば無水エタノール中で加
熱することからなる合成法によって、都合よく製造され
る。

ｌのアリール化は、１と適当に置換されたｐ−プロモイ
ンゼン訴導体とを反応させることによって行ない、２〜
３倍モル過剰量のプ窒モインゼン誘導体を使用すると最
適収率で生成物ｌが得られる０等電ル量に加えて１００
％過剰和度に多い量の臭化第一銅および炭酸ナシリウム
をこの反応に使用し、この反応は反応に不活性である溶
媒、ニド襲インゼン、ヘキサメチルホスホルアンｒまた
はＮ−メチル−２−ピロリジオン中で１２５〜２２５ｒ
、好ましくは１７５〜２００Ｃの温度において実施する
。

璽に関する化合物の加水分解は、適当な２−カルボエト
キシ−５−アリール−１，２，３，４−テトラヒトｌＴ
ｏカルボリンのエタノール溶液を少なくとも２モル当量
の水酸化カリウムと一緒に加熱するととＫよって行な５
゜ Ｘおよび２が上に定義したとおりであり、Ｒがアルキル
、インジルまたは式 であり１Ｍが一開　または　−Ｇ−であり、そしてＹが
上に定義したとおりである式Ｉの精神安定他剤化合物は
、上記中間体化合物のアルキル化によって合成される。

冥験的には、この反応は、等モル量に加えて１０〜２０
％程度の遇刹量のアルキル化剤を用い。

反応に不活性な非プロトン性の極性溶媒、たとえばテト
ラメチレンスルホン、ジメチルホルムアミｒ、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルホスホルアｔｙまたはジア
ルキルケトン中で高温において１行なう０反応の完結を
促進するためには、触媒量の冒つ化カリウムを反応混合
物に加え、その場で反応量のヨウｒアルキル化剤を生成
させる。

さらに、このアルキル化反応において副生物として生成
するハｐゲン化水素に対するスカインジャーとして、５
〜６モル過剰量の炭酸ナトリウムを加える。

そしてＭは　−〇−である〕 である式Ｉの精神安定剤化合物を生成する別の合成法は
１次のように図式的に表わすことができる。

式Ｉａの化合物のω−ハロアルキルニトリルは。

前述と同じアルキル化条件下で行なう。

ニトリル■を盛装なグリニヤール試薬とさらに反応させ
ると、所望のケトンが得られる・ニトリル１モルにつき
４モルのグリニヤールを使用することが好ましいが、こ
れより少過剰量を用いても所望生成物を得−ることかで
きる。グリニヤール反応におけるように、この反応は反
応に不活性な溶媒、たとえばジエチルエーテル中で行な
うことが好ましい。

０Ｈ 式中人およびＹが上に定義したとおりである式■の化合
物の合成は１次に示すように対応するケトンを水素化ホ
ウ素ナトリウムで還元して行なう。

Ｚ　　　　　　　　　　　　　　ＯＨ 実験的には、１モルのケトンをはぼ４モルのこの水素化
物と反応に不活性な溶媒、たとえばエタノール中で室温
ないし高温において接触させる。

テトラヒドロフランを加ｔ６と反応成分の溶解性が高ま
るので１反応が促進される。

第三アルコールである式Ｉの化合物は１次に示すように
、適当なケトンをヨウ化メチルマグネシウムと反応させ
て製造される。

式中Ｘ、Ｚ、ｎ、ＡおよびＹは上に定義したとおりであ
る。

前述のメリニャール反応におけるように、出発物質は等
モル量で反応するが、１００％程度に過剰のヨウ化メチ
ルマグネシウムを使用することが好ましい、さらに、こ
の反応を反応に不活性な溶媒、たとえばジエチルエーテ
ル中で周囲温度において行なうことも好ましい。

アルコールである式Ｉの化合物は、酸ハロゲン化物、酸
無水物または混合酸炉水物でアシル化することにより、
エステルに容易に転化する・このアシ身体反応は、塩素
化炭化水素のような澱媒中で、第三級アミン、たとえば
♂リジンまたはトリエチルアミンを用いて笑施し１反応
をＦＪ実に完結することができる。

第三アルコールである式ｌの化合物は、高温において６
Ｎ塩酸で処理すると、脱水によりＭが一〇Ｈ祇■−であ
る同属体に転化する・エタノールのような共溶媒を用い
てカルポリンとピロロ〔３，４−ｂ）インＰ−ルの溶解
性を高めることがしばしば好ましい。

本発明の化合物の合成において必要な出発物質に関する
と、これらの化合物は、商業的に入手できるか、それら
の製法は化学文献に記載されているか、あるいは当業者
に知られている方法によって製造できる。たとえば、フ
ェニルヒト０ラジンは市販されているか、　Ｖａｇｕｅ
ｒおよびＺｏｏｋｍ　”ＳｙｎｔｈａｔｉｃＯｒｇａｎ
ｉｃ　Ｏｈｅｍｉｇｔｒｙ”、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ
　＆　Ｓｏｎｇｓ　Ｎ０ＷＹＯｒｋｓ　Ｎ、Ｙ＊　ｅ　
１９５６　＊　ｃｈａｐｚ拳ｒ　２６　ニ記載されてい
るようにフェニルヒＰラジニウム塩の還元により合成さ
れ、１−置換−４−ピはリドンは市販の試薬かまたはＭ
ｃＥｌｖａｉｎおよびＲｏｒｉｇ、　Ｊ、　Ａｘ。

ユ竺・ｆ匹１μｍ、１８２．６（１９４８）の方法によ
っテ製造され、ω−ハ四アルキルアリールケトンは米国
特許２．９９″７．４７２　（Ｃ，Ａ、　５６　、１１
６０り［１９６２］ＮＫ教示されている方法によって合
成され、モして１−アルキル−３−ピロリジノンは。

Ｃａａｙ＊　ａｔ　ａｌ、、　Ｊ＊　Ｐｈａｒｍ、　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、　ｊ　７（３）ｓ１５７（１９６５
）に教示されているように合成される・ 次の実施例によって１本発明をさらに説明する。

実施例１ １５．９９ｃ０．０９５モル）のＮ−カルボエトキシ−
４−ピペリＰンと１５０ｍのエタノール中の１５．１＃
（０，０９３モル）のｐ−ンルオ四７エ二ルヒト０ラジ
塩酸塩との混合物を、２時間還流加熱する、赤味がかっ
た反応混合物を冷却し、ろ過し。

収集した固体を少量の冷たい９５％エタノールで洗う、
２１．３＃（８８％の収率）％融点１６９〜１７０ｒ、
分析試料をエタノール−水から再結晶する。融点１６９
〜１７０１：’。

分析 Ｃ１４Ｈ１ＩＯ！”／の計算値：０Ｉ６４１：　　Ｈ，
５Ｊ３：　　Ｎ１１０．７実測値：Ｃ９６聞；　　Ｈ，
５Ｊ３：　　Ｎ、１０．６３．４５ｇ（０，０１３モル
）の８−フルオロ−２−カルボエトキシ−１，２，３，
４−テトラヒト０ｏ−γ−カルｇすｙ、７．８ｊ’（０
，０４５モル）Ｆ）ｐ−フルオロブロモベンゼン、４．
１１（Ｑ、０１４モル）の臭化第一銅および１５Ｍ（０
，０１４モル）の炭酸ナトリウムを３０−〇Ｎ−メチル
ー２−ピロリジオンに加え、生じた混合物を油浴中で２
００Ｃにおいて６時間加熱する。この混合物を一夜室温
に放冷し、ついで６０−のエチレンシアギンを含む３０
０ｄの水中に入れる。ベンゼン（２０Ｑｍ）を加え、こ
の２相系をスーパー七ルの／ぞラド（ｓｕｐｅｒ−ｅｅ
ｌ　ｐａｄ）を通してろ過する２、ろ液を引続いて全量
で７００１のはンゼンで数回抽出する・抽出液を一緒に
し、水と飽和塩水で連続して洗い、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥する。溶媒を除去すると。

粗生成物が、暗色の残留−として得られる。

ベンゼン中のこの粗生成物のクロマトグラフィーを、シ
リカゲルのカラムおよび溶離法として１０％酢酸エチル
−ベンゼンを用いて１行なう。

ｐ−フルオルブロムインぜンを含有する各々１０〜２５
１１７のフラクション１〜１６を集め、廃棄する一フラ
クション１６〜３８を一緒にし、真空濃縮すると油が得
られ、これは５Ｃで一夜装置すると固化する。生成物！
Ｌ５１（７６％の収率）をインタンとともに微摩砕し、
ろ過する。分析試料をインタンから再結晶する。融点１
１８〜１２０Ｃ・分析 ０ＨＯＮＦ　　のＩｔ計算値Ｃ，６７，４；　　Ｈ，５
，１；　　Ｎ、７．９２０　１＄　２２２ 実測値：０．６７４；　　Ｈ＝５）：　　Ｎ、７．８Ｃ
８−フルオａ−５”（ｐ−フルオロフェニル）−５ｍｌ
の水を含有する５３−のエタノール中の３．５＜Ｓｊ’
（０，０１モル）の８−フ、ルオ田−５−（ｐ−フルオ
ロフェニル）−２−カルボエトキシ−１，２，＆４−テ
トラヒドローγ−カルボリンおよび８．２＃（０，１４
６Ｊｆ−ル）の水酸化カリウムの懸濁液を、−夜加熱還
流する。さらに３．Ｏｆの水酸化カリウムを加え、加熱
を２３時間続ける・かっ色の溶液を冷却し、真空濃縮乾
燥し、水とジエチルニードルとに分配する。水層なエー
テルでさらに抽出し。

エーテル層を一緒にし、飽和塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥する。溶媒を除去すると、目的の生成物が
オレンジ色の固体、２．６Ｆ、融点１２５〜１２７Ｃと
して得られる０分析試料をインタンから再結晶する。融
点１２７〜１２８Ｃ・分析 ＣＩ　？Ｈ１４Ｎ２Ｆｊｌ　　の計算値：０．７１．８
；　　Ｈ，５，０：　　Ｎ、９．９実測値：Ｃ，７ｔ６
：　　Ｈ，５，１：　　Ｎ、１０．２ジエチルエーテル
中のこの遊ＩＳＩ、ＩＪの浴液中に塩化水素なあわ立て
ることによって、塩酸塩、融点２７０〜２７２Ｃが得ら
れる。

実施例２ 実施例１の操作を用い適当なフェニルヒドラジンを用い
ると１次の５−アリール−１，２，！１．４−テトラヒ
Ｐｏ−γ−カルポリンが遊離塩基および塩酸塩として得
られる。８−クロロ−５−（ｐ−フルオロフェニル）　
−１，２，Ｓｒ　４−　テ）　ラヒｒローγ−カルボリ
ン塩酸地、融点２６９〜２７１Ｃ，８−ブロモー５−フ
ェニル−１，２，３，４−テトラヒト９ｐ−γ−カルボ
リン塩酸塩、融点２８８〜２８９ｃ、ｓ−フルオロ−５
−（ｐ−クロロフェニル）−１、２，３，４−テトラヒ
ト°ローγ−カルボリン塩酸塩、融点２８３〜２８５Ｃ
％および８−クロロ−５−フェニル−１，２，３，４−
テトラヒドロ−γ−カルボリン塩酸塩、融点２７６〜２
７８Ｃ，ならびに遊離塩基、１８゛フルオロ−５−（ｐ
−メトキシフェニル）　−１，２，３，４−テトラヒト
９０−γ−カルボリン。

融点１１９〜１２２Ｃ，８−クロロ−（ｐ−クロロフェ
ニル）−１，２，３，４−テトラヒｒシーγ−カルボリ
ン（塩酸塩として融点２９２〜２９５Ｃ）、８−ゾロモ
ー５−（ｐ−フルオロフェニル）−１、２，＆　４−テ
トラヒト９０−γ−カルポリン、８−メチル−５−（ｐ
−りａ四フェニル）　−１，２，翫４−テトラヒｒ−−
γ−カルボリン、５（ｐ−フルオロフェニル）−１，２
，＆４−？）９ヒｒローγ−カルポリンおよび８−フル
オル−５−（フェニル）−１，２，５，４−テシラヒｒ
ローγ−カルボリン（塩酸塩として融点２１０〜２１２
Ｃ）。

冥施例３ ２００１の水中の５．６７１Ｃα０３５モル）のｐ−フ
ルオロフェニルヒト９ラジン塩酸塩および２．８７５Ｆ
（０，０３５モル）の酢酸ナトリウムの攪拌された懸濁
液に、５０−の同じ溶媒中の５．５２（０，０３５モル
）の１−カルボエトキシ−６−ピロリジノンを滴下する
。２０分間攪拌したのち。

沈殿したヒドラゾンをろ過し、水洗し、乾燥する。

９０ｇ１分析試料を塩化メチレン−ヘキサンから再結晶
する。融点１５７〜１６ＤＣ。

３．９１）　（１４，７ミリモル）ノ上ｓｚヒｙラゾン
に８５％のりん酸を加え、この混合物は固体が溶けるに
つれておだやかに発熱性となる。３０分間以内にこの混
合物は半固体となり、これを追加の１０−のりん酸で処
理し、均一なかっ色感濁液が生ずるまで攪拌する。この
反応混合物を２００１の冷水で急冷し、生じた沈殿をろ
過し、乾燥する。

２．１９ｇ。

勿Ｉ Ｃ１，Ｈユ、Ｏ□Ｎ２Ｆ　　計算ｉ：ｏ、６２９；　　
）１．５．２：　　Ｎ、１ｔ５冥側値：０．６２９；　
Ｈ，５，３：　　ｎ、１ｔｓ７５ｍのＮ−メチル−２−
１０リジノンの６．６＃（０，０２８モル）の７−フル
オ胃−２−カルボエトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
）ｅ四ピ四口〔３，４−ｂ）インド９−ル、８．８６＃
（０，０５１モル）の臭化第一銅、５．２８り（０，０
５１モル）の炭酸ナトリウムおよび１７．２５１（０，
０９８４ル）のｐ−プロモフルオａ−＜ンゼンの混合物
を、４時間還流加熱する０反応混合物を冷却し、４０ｄ
のエチレンシア電ンを含有する氷−水中に注ぎ入れる。

どの混合物をベンゼンで抽出し、このインゼン抽出液を
引続いて水と飽和塩Ｓ液で逆洗し、硫酸マグネシウム上
で乾燥する。Ｓ媒を真空除去するとガム状物質が得られ
、これをヘキサンとともに微摩砕すると、５．８Ｎの生
成物、融点１４３〜１４５Ｃかかっ色面体として得られ
る・ ２０ｍ１のエタノールおよび２−の水中の７−フルオロ
−４−（ｐ−フルオロフェニル）−２−カルボエトキシ
−１，２，！ｔ、　４−テトラヒドロピ四口（３，４−
ｂｌ（３４２ｊｌＩｉｉ１．　ｏ、ｃｒｏｌｒ−ル）お
よび１１２ｇ（０，０２モル）の水酸化カリウムを２４
時間還流加熱し、溶液を蒸発するとかつ色のガムが生成
する。残留物を塩化メチレンと水と分け。

有機相を分離し、水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。溶媒を除去すると黄かつ色の固体として生成物が得
られ、これをジエチルエーテル中に溶かし、塩化水素の
エーテル溶液で処理すると。

１９３岬の塩酸塩、融点１４５〜１５０Ｃが得られる。

参考例１ １０１１／のジメチルホルムアミド９中の１４．１＋　
（４，９ミリモル）の８−フルオロ−５−（ｐ−フルオ
ロフェニル）−１，２，！＋、４−テトラヒｒローγ−
カルボリンおよび１．０２９（７，４ミリモル）の炭酸
カリウム懸濁液を、６０ＣＫ加熱し、かきまぜなから１
０１のジメチルホルムアミド中のｔ０９９（５，９ｔ’
Ｊ％ル）の臭化β−フェネチルを滴下する・五５時間加
熱したのち、この反応混合物を２００１の２％水酸化カ
リーウム水溶液中に入れ、ついで。

生じた溶液をインゼｙ１噸ＩＨ１ｘ２００ｄ）する。

抽出液を一緒にし、水と飽和塩水で連続して洗い。

硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を真空除去すると
油が得られ、これは静置すると結晶化し。

これをヘキサンとともに微摩砕し、ろ過する。１６ｇ、
融点１１５〜１２１　Ｃｅ この粗生成−のクロマトグラフィーを、シリカゲルのカ
ラムおよび溶離液として２５％酢酸エチル−７５％の５
ンゼンな用いて１行なう・１７２クショｙ当り５〜７ば
からなるフラクション１２〜′５２を集め、蒸発乾燥す
る。残留結晶生成物をジエチルエーテル−塩化メチレン
中に溶かし、ガス状塩化水素を用いて塩酸塩に転化する
。１１３ｇ（５４％の収軍）、融点２７５〜２７６　ｒ
。

分析 Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｆ２−）Ｃｊ　ノ計算値：Ｃ，７０，
７；　Ｈｅ５５；　　Ｎ、６ｊ実測値：Ｃ，７０，４：
　　Ｈ，５５；　　Ｎ、６５参考例２ ８−フルオロ−５−（ｐ−フルオシフェニル）−２−［
３−（ｐ−フルオロベンゾイル）プロピル］　−１，２
，３，４−テｙ＝ｙ　） 参考例１と同様にして、２．８４５’（０，０１モル）
の８−フルオロ−５＝（ｐ−フルオロフェニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−γ−〃ルポリン・２．８　
＃　（０，０１モル）のω−クロロ−ｐ−フルオ四ブチ
目フェノン、３．１５Ｆ（０，０３モル）の炭酸ナトリ
ウムおよびこん跡歓（５０〜）のヨウ化カリウムを５０
−の４−メチル−２−インクノン中で１５時間還流加熱
し、ついで処理すると。

２．６ｇの目的生成物が遊離塩基として得られる。

融点１５０〜１５５ｒ。

ジエチルエーテル中の′この粗塩基を、塩化水素ガスを
用いて塩ｗ塙に転化する。２．７２ｊｌ、融点２３５Ｃ
（分解）。少量のジエチルエーテルを含有するエタノー
ルから再結晶すると、純粋な生成物、２．２Ｆ、融点２
５７〜２３８Ｃが得られる・悪性 Ｃ！？Ｈｄ町Ｆ、−ＨＣｊ−１／４Ｈ，ＯＩ［Ｉ［：０
１６品；　Ｈｅ４５１：　１ｔｅ５７実測値：Ｃ１６砧
；　Ｈ，５２；　Ｎ、５４参考例３ 参考例１および２と同様なアルキル化操作を用い、適当
なアルキル化剤および１．２．　＆　４−テシラヒｒ四
−γ−カルボリンから出発すると１次の類似体が得られ
る。

８−フルオａ−ｓ−（ｐ−フルオロフェニル）−２−（
２−（ｐ−フルオロベンゾイル）エチル〕−１．２．！
４−テトラヒト０ローγ−カルポリン塩醗塩、融点１９
５〜１９８Ｃ。

分析 Ｃ２八、ＯＮ、ｙｓ−Ｈ３ｊ・１／３ＨＰｔｔｊＥｉｉ
ｌ：Ｃ１６５５：　Ｈｅ４７：　ｅｉ、ｓｙ実測値：Ｃ
ｌ６５Ａ；　Ｈ，４７；　Ｎ、５５１８−フルオロ−５
−（ｐ−フルオシフェニル）−２−（４−（ｐ−フルオ
ロベンゾイル）ソチル〕−１．２．！ｔ、４−テトラヒ
ｒ四−γ−カルポリン塩酸塩、融点２４２〜２４４Ｃ。

！翌 ０２、Ｈ２，０Ｎ２Ｆ、−ＨＣｊ−１／４％Ｑ計算値：
Ｃ，６６Ｂ：　）１．５３；　Ｎ、５．６実測値：０．
６６Ｂ”、Ｈ，５３：　Ｎ、５５８−フルオロ−５−（
ｐ−フルオロフェニル）−２−（３−インジイルプロビ
ル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−γ−力ルボリ
ン塩酸塩、融点２０８〜２１１Ｃ。

！Ｉ Ｃ！？Ｈ２４ＣＭ／２・題！・Ｈ２０引算値：Ｇ、６６
．９；　Ｈ，５６；　ｔＪ、５Ｂ実測値：ａ、ｓｚ２：
　Ｈ，ｓ４；　　Ｎ、５８８−７＃＃０−５−（ｐ−フ
ルメロフェニル）−２＝［３−（ｐ−）リル）プロピル
］　−１，２，＆４−テトラヒト９ｏ−γ−カルボリン
、融点１２５〜１２７Ｃ。

！！ ０、、）１２．ＯＮ／’３−１／４Ｈ２０１１１［：Ｃ
８７４９；　）１８５８：　１１９６２実測値：Ｃ・７
４，６；　Ｈ，６ｊｌ；　Ｎ、關８−フルオロ−５−（
ｐ−フルオロフェニル）−２−（３−（ｐ　　クロジベ
ンゾイル）プｔ２−ル〕−１．２．＆４−テトラヒト關
−γ−カルボリン塩酸塩、融点２０１〜２０３Ｃ・ 分析 Ｃ３八、ｃｓ、ｃ４計算値：Ｃ，６９，７；　Ｈ，５，
０；　　Ｎ、６．０実側値：Ｏ＊６９．４；　Ｈ−釦：
　　Ｎ、５．９８−フルオａ−５−（ｐ−トリフルオロ
メチルフェニル）−２−［３−（ｐ−フルオＩ２インゾ
イル）プロピル］−１，２，！１．４−テトラｋｒａ−
γ−カルポリン塩酸塩、融点２４５〜２４７Ｃ。

分析 Ｃ１八Ｐ町Ｆ、・田Ｉ計算値：０Ｉ６２．９；　　Ｈ，
４５：　　Ｌ５５姻輔１：ｃ、６２！５；　Ｈ，４，５
；　Ｎ、５．２８−フルオａ−５−（ｍ−トリフルオロ
メチルフェニル）−２−（５−（ｐ−フルオルベンゾイ
ル）プロピル］−１．２．＆４−テトラヒｒローγ−カ
ルポリン塩酸塩、融点２４７〜２４８　Ｃｓ分析 Ｃ８八−肘へ・ＨＣｌ・１／ＳＲ，α計算値：Ｃ，６２
２：　Ｈ，４６：　Ｎ、５２実測値：０，６２２；　Ｈ
，４５；　Ｎ、５２８−フルオロ−５−（ｐ−メトキシ
フェニル）−２−［！１−（１）−フルオルベンゾイル
）フロビル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−γ−カ
ルボリン塩酸塩、融点２０９〜２１１ｃ。

分析 ０、、Ｈ２，Ｏ！Ｎ／、−田ｊ＠　１／４１（，０計算
値：ｃ、６Ｚ１；　Ｈ，５５；　Ｎ、５６寮長ｉｊ値：
０，６７．３；　Ｈ，５３；　Ｎ、５５８−りｐロー５
−（ｐ−フルオロフェニル）−２−（３−（ｐ−フルオ
ルベンゾイル）フ冒ヒル〕−１．２，５．４−テトラヒ
ドロ−γ−カルボリン塩酸塩、融点２３３〜２３５ｃ。

分析 Ｃ２７Ｈ□、ＣＭ２ＧＩＦ、・琢Ｉ計算値：Ｃ，６４，
７；　　Ｈ，４，８；　　Ｈ，５，６実測値：Ｃ＊６４
．３；　　Ｈ蕾４，８；　　Ｎ、５．７８−クロル−５
−（ｐ−クロルフェニル）−２−１−（ｐ−フルオルベ
ンゾイル）−フロビルツー１．２，５．４−テトラヒｒ
四−γ−カルボリン塩酸塩、融点２５１〜２５４ｃ。

分析 Ｃ！？Ｈ，，０１８２Ｃ１２Ｆ−ＨｃＩ　Ｂ慣値：０．
６０５；　　Ｈ，４，９；　　Ｎ、５実測値：０．６０
．９；　Ｈ，４，８；　Ｎ、５．３参考例４ ８−フルオロ−５−（ｐ−フルオロフェニル）−２−（
：５−インゾイルプロビル）　−１，２，＆４−テトラ
ヒｒローγ−カルポツン （１：ＸｍＸびＺ＝Ｆ；ｎｘ２；Ａｍ−（（ｍ、）、−
；カルボリン ２５０１の４−メチル−２−インクノン中の２５．０ｊ
ｌ（０，０８Ｂ毫ル）の８−フルオロ−５−（ｐ−フル
オロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒＦ＠四−γ
−カルポリン、１８．３Ｆの（０，１２３２モル）のブ
ロモブチロニトリル、２７．７１９（０，２６４モル）
の縦酸ナトリウムおよび１００ａＩのヨウ化カリウムの
混合物を、還流温度に２時間加熱する・この混合物を引
続いて冷却し１等容量の水に入れる。有機溶媒層を分離
し、真空濃縮し、残留油を塩化メチレンに取り、水洗し
、ついで製塩溶液で洗５−塩化メチレン層を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、減圧濃縮すると５０９の赤色油が得
られる。

生成物の少量なジエチルエーテル中で塩化水素ガスで処
理すると、塩酸塩が得られる。融点２５４〜２３６Ｕ。

４．８−のプロモインゼンと１．　Ｉ　ＩＩのマグネシ
ウム粉末とから標準の！リニャール反応条件下で調製し
たヨク化フェニルマ！ネシウムの８０−のジエチルエー
テル中の溶液を、４．０９（０，１１４モル）の８−フ
ルオロ−５＝（ｐ−フルオロフェニル）−２−（１−シ
アノプロピル）−１，２，５，４−テトラヒｒローγ−
カルボリンに３０分間にわたって滴下する。この反応混
合物を１時間加熱還流し、ついで冷却し、生成した沈殿
からエーテルを傾斜する。残留物をエーテルで数回洗い
、ついで水中の８０１１１ｊ０１２Ｎ塩酸に加える。つ
いでこの酸混合物を１５時間還流加熱し、室温に冷却し
。

十分な量の１．ＯＮ水酸化ナトリウム溶液で処理して溶
液を塩基性とする。油として分離した生成物を、エーテ
ル中で抽出する・溶媒を除去すると。

生成物が遊離塩基として得られる。３．８５１・少量の
試料を塩酸塩に転化する。融点２０８〜２１１Ｃ０ 参考例５ （１：　ＸオヨヒＺ＝Ｆ　；　ｎ＝　１　；　Ａ＝−（
ＯＨ）　−；鵞　３ ？ １７５１のジメチルホルムアｔＰ中の７−フルオロ−４
−（ｐ−フルオロフェニル）　−１，２，翫４−テトラ
ヒドロピロロ［＆４−　ｂ　］インドール（１２ｇ、２
２．２ミリモル）、６．７ｊｌの（３３，３ミリモル）
のγ−クロ四−ｐ−フルオ党ブチロフェノン、４．２８
１Ｃ２！＆、４ミリモル）の冒つ化カリウムおよび７．
０５１１＜６６．６ミリモル）の炭酸ナトリウムを９０
ｃに８時間加熱し、ついで室温で一夜攪拌する。この混
合物を９０ＣＫ再び加熱し、ＩＦの脱色用活性炭で処理
し、ろ過し、ろ液を氷水中に注ぎ入れる。この懸濁液を
クロロホルムで抽出し、−緒にした抽出液を乾燥し、蒸
発すると１０．５ｇの粗生成物が得られる。残留物のク
ロマトグラフィーな２００ｇのシリカゲルおよび溶離液
として３：１ジエチルエーテル−エタノールにより行な
い、各７ラクシヨンは３０〜４０ｍからなる。フラクシ
ョン６〜１４から目的生成物を単離し、これを塩酸塩、
１．７６ｇに転化し、アセトニトリル−メタノールから
再結晶する。８５０■、融点１７５〜１７９Ｃ。

分析 ０、、Ｈ，、ＯＮ、Ｆ、−ＩＣＪｉｉｔＪ値：０．６６
．３：　　ＨＩ３．７：　　Ｎ１６．０東り１値：０．
６５３：　　Ｈ，４，７；　　Ｎ、５．８質量スペクト
ル　計算値Ｍ　（遊離塩基）：４３４実測値　＝４３４ 参考例６ 塩Ｎ１１塩（１：ＸおよびＺ＝Ｆ；ｎ＝ｉ　；Ｒ＝Ｇ八
αへ）５ｄのトルエン中の５００■（１６３建リモル）
の７−フルオロ−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１，
２，工４−テトラヒトｑビ四口［Ｓ、４−ｂ］インＰ−
ル、４１８〜（２，４４よリモル）のα−ゾ■モトルエ
ンおよび５２６ＱＣ４，０８１リモル）のＮ、Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミンの溶液を。

３０分間加熱還流する。脱色用活性炭で処理し。

溶媒を真空除去し、残留物を２５１１ｊのエーテル中に
スラリー化する。エーテル溶液をろ過し、塩化水素で飽
和された十分な量のエーテルを加えて。

生成物を塩酸塩として完全に沈殿させる（ｐＨ２〜３）
、粗生成物をろ過し、乾燥する。６５８呼。

融点１９４〜２０２Ｃ，分析試料をアセトン−ジエチル
エーテルから再結晶する。融点２２４〜２２６　Ｃ。

分析 （、、Ｈ，、Ｎ％−Ｎ０７−１／？３　Ｈ，Ｏ計算値：
　０．６９２：　Ｈ，４９：　Ｎ、７０ｍ！１１１１：
　Ｃ，６９，２：　Ｈ，５ｆｌ；　Ｎ、６９第１頁の続
き 優先権主張　０１９７４年４月１日■米国（ＵＳ）■４
５６６４１ ０発　明　者　ジョームス・レイ・トレッターアメリカ
合衆国コネチカット州 ニアンチック・レッジ・ロック ・ロード５９番 ０発　明　者　ライラード・マツクコワン・ウエルチ アメリカ合衆国コネチカット州 ノース・ストニントン・アール エフディー１番 手続補正書 昭和５７年１０月ｒ日 特許庁長官　若杉和夫　殿 １、事件の表示 昭和５７年特許願第１６０７１９　　号２、発明の名称 中間体としてのインドリン化合物の製造法３、補正をす
る者 事件との関係　　特許出願人 住所 名　称　　ファイザー・インコーホレーテッド４、代理
人 ５、補正の対象 （別紙） （１）　　［特許請求の範囲〕を次のように訂正する。

「（１）式 〔式中ｘはフルオロ、クロロ、ブロモ、メチルまたは水
素であり、２はフルオロ、クロロ、メトキシまたは水素
であり、ｎは１または２であり、ただし２が水素であに
Ｌヱエｔｚ６ときは、Ｘはフルオロ、クロロ、ブロモま
たはメチルである〕 のインドリン化合物およびその製薬上許容される酸付加
塩を製造するにあたり、式 〔式中道は上に定義したとおりである〕の化合物を式 〔式中２は上に定義したとおりである〕のブロモベンゼ
ン化合物でアリール化し、ついで生成した化合物を加水
分解することを特徴とする方法。」 （２）明細書４頁末行ないし５頁１行目に「２が水素で
あるとき、ｎは２であり、」とあるのを「２が水素であ
りｎが２であるときは、」と訂正する。

以　　　　上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔式中Ｘはフルオロ、クロ四、）四ＪＩ：、メチルまた
   は水素であり、２はフルオロ、りａｎ、メトキシまたは
   水素であり、ｎは１またはセであり、ただし２が水素で
   あるとき、ｎは２であり、Ｘはフルオｐ、クロロ、プＷ
   ％またはメチルである〕のインドリン化合物およびその
   製薬上許容される酸付加塩を製造するにあたり１式 〔式中ｎは上に定義したとおりである〕の化合物を式 〔式中２は上に定義したとおりである〕のゾロモインゼ
   ン化合物でアリール化し、ついで生成した化合物を加水
   分解することを特徴とする方法。