KR790000830B1

KR790000830B1 - 인돌린 화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR790000830B1
Application number: KR750000683A
Authority: KR
Inventors: 죤 푸랫트너 제이코부; 아아먼 허어버어트 차아르즈; 레이 트렛터 제이므즈; 맥코완 웰치 윌라아드
Original assignee: 후랭크 에이 덕크워어스; 화이자 인코포레이팃드
Priority date: 1975-04-01
Filing date: 1975-04-01
Publication date: 1979-07-18

Abstract

내용 없음.

Description

인돌린 화합물의 제조방법

과거 1950년대에 정신치료약에 있어서 레셀핀과 클로로푸로마진이 도입된후 개량될 생물학적 측면을 갖는 다른 진정제를 탐구하는데 많은 노력이 경주되어 왔다.

어떤 인돌류, 특히 일련의 2-치환-5-아릴-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린류와 2-치환-4-아릴-2,2,3,4-테트라하이드로[3,4-b]인돌류는 진정제로서 특히 유효하다.

r-카볼린류는 화학 및 특허문헌상으로 새로운 물질이 아니며, 항히스타민 활성, 항진통활성, 항트리파노소말활성, 진정 및 진통활성등이 영국, 미국, 독일 등의 특허에서 청구되어 있다.

융합된 피롤로 [3,4-b]인돌 환 시스템은 화학문선상 비교적 새로운 것이며, 최초의 성공적인 제조가 Southwich씨 등에 의하여 J. Org. Chem.,(25권 1,133페이지, 1960년도) 보고되었다. 이들 간단한 2-치환-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌류는 제조 및 시험목적과는 달리 항종양활성을 나타낼 수가 없었다.

본 발명의 진정제는 다음식으로 표시되는 화합물과 이의 약리적으로 사용 가능한 산부가염이다.

상기 식에서,

X는 불소, 염소, 취소, 메틸 또는 수소 :

Z는 불소, 염소, 메톡시 또는 수소 :

n은 1 또는 2 :

R은 1-6개 탄소원자의 알킬, 벤질 또는 일반식

인 치환된 알킬렌으로서 이때 A는 1-5개 탄소원자의 알킬렌, M은 -CH=CH-, -CH₂-,

이고,

R₁은 수소나 2-5개 탄소원자의 알카노일,

Y는 Z가 수소이고 n가 2인 경우 X가 불소, 염소, 취소 또는 메틸인 것을 조건부로, 불소, 염소, 메틸 또는 수소이다.

다음 일반식으로 표시되는 본 발명의 화합물은 본 발명의 진정제에 도달하는 유용한 중간체이다.

본 발명의 화학요법화물로서 바람직한 부류는 Z가 불소, X가 불소, 염소, 취소, 수소 또는 메틸이고, n가 2이며 R이 일반식

인 치환된 알킬렌인 일반식(Ⅰ)의 화합물이며, 이때 A는 1-5개 탄소원자의 알킬렌이고 M은 -CH=CH-, -CH₂-,

이며 R₁은 수소나 2-5개 탄소원자의 알카노일, Y는 불소, 염소, 메틸 또는 수소이다.

바람직한 화합물의 제2부류는 Z가 메톡시, X가 불소, n이 2, R이 일반식

인 치환알킬렌인 일반식(Ⅰ)의 화합물로서, 이때 A는 1-5개 탄소원자의 알킬렌이고 M은 -CH=CH-, -CH₂-,

이고 R₁은 수소 또는 2-5개 탄소원자의 알카노일, Y는 불소, 염소, 메틸 또는 수소이다.

바람직한 화합물의 제3부류는 Z가 불소. X가 불소, 염소, 취소, 수소 또는 메틸이고, n가 Z, R이 벤질 또는 1-6개 탄소원자의 알킬인 일반식(I)의 화합물이다.

바람직한 화합물의 제4부류는 Z가 수소, X가 불소, 염소, 취소, 수소 또는 메틸이고, n가 2, R이 1-6개 탄소원자의 알킬 또는 일반식

인 치환된 알킬렌의 일반식(Ⅰ)의 화합물이며, 이때 Aㅡ는 1-5개 탄소원자의 알킬렌, M은 -CH=CH-, -CH₂-,

이고 R₁은 수소 또는 2-5개 탄소원자의 알카노일, Y는 불소, 염소, 취소 또는 수소이다.

바람직한 화합물의 제5부류는 Z가 염소, X가 불소, 염소, 취소 또는 메틸이고, n이 2, R이 일반식

인 치환된 알킬렌인 일반식(Ⅰ)의 화합물이며, 이때 1-5개 탄소원자의 알킬렌, M이

이고 Y가 불소, 염소, 메틸 또는 수소이다.

바람직한 화합물의 제6부류는 X가 불소, Z가 불소, 염소, 수소 또는 메톡시, n이 1, R이 일반식

의 치환된 알킬렌인 일반식(Ⅰ)의 화합물이며, 이때 A는 1-5개 탄소원자의 알킬렌이고, M은

본 발명의 화학치료제에 도달되는 바람직한 중간체의 부류는 다음 일반식으로 표시되는 것이다.

상기 식에서,

X는 불소,

n는 1 또는 2,

Z는 불소, 염소, 메톡시 또는 수소이다.

다음 일반식의 등류물질도 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 여겨진다.

상기 식에서,

X, Y, Z, n, m 및 A는 위에서 정의한 바와 같고, P는 1 또는 2의 정수이다.

본 발명 화합물은 가장 근사한 공지된 화합물, 즉 5-페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린(영국특허)과 5-페닐-2-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린(Spickett, J. Med. Chem., 9,436, 1966년도에 기술된 것)보다도 현저하고도 기대 이상의 우수한 진정효과를 나타내었다.

본 발명 화합물을 합성함에 이용되는 공정에 따라 다음과 같은 도식으로 설명된다.

상기 식에서,

X, Z 및 n은 위에서 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐 또는 설포네이트에스텔이며, n은 수소, 벤질, 1-6개 탄소원자의 알킬 또는 일반식

의 치환된 알킬렌으로 이때 A는 1-5개 탄소원자의 알킬렌, M은 -CH₂- 또는

이고 Y는 위에서 정의한 바와 같다.

실제로 일반식(Ⅱ)의 화합물은 시판되고 있는, 1-카보에톡시-4-피페리돈과 1-카베톡시-3-피롤리디논 및 필요한 페닐하이드라진으로부터 고전적인 핏셔 인돌 합성법에 의하여 통상적으로 제조되는바, 이 방법은 약 등몰량의 적당한 페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 무수에타놀과 같은 반응에 비활성인 용제내에서 피페리돈과 가열하는 것이다.

일반식(Ⅱ)의 화합물을 2-3배 몰과량으로 브로모벤젠 유도체를 사용하여 적당히 치환된 P-브로모벤젠 유도체와 반응시킴으로서 아릴화반응을 수행하여 적당한 수율로 생성물(Ⅲ)을 얻는다. 등몰양에 부가하여 100% 과량의 취화 제1동과 탄산나트륨이 본 반응에 이용되며, 이 반응은 니트로벤젠과, 헥사메틸포스포라미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈과 같은 반응-비활성용제내에서 125-225℃의 온도로, 바람직하게는 175-200℃의 온도에서 수행된다.

화합물(Ⅲ)에 관련되는 화합물의 가수분해는 적당한 2-카보에톡시-5-아릴-1,2,3,4-테트라하이드로 카볼린의 에타놀용액을 적어도 2몰당량의 수산화칼리움과 함께 가열함으로서 수행된다.

이와같은 반응순서는 R이 수소를 나타내는, 일반식(Ⅰ)인 본 발명의 유용한 중간체 제조에 바람직한 것이다.

X와 Z가 위에서 정의한 바와 같고, R이 알킬, 벤질 또는 일반식

(이때 A는 알킬렌, M은 -CH₂- 또는

이고 Y는 위에서 정의한 바와 같다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 알킬화함으로서 합성된다.

실험적으로 본 발명은 등몰량에 부가하여 10-20% 과량의 알킬화제에 의하여 테트라메틸렌설폰, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 헥사메틸포스포라미드 또는 디알킬케톤과 같은 반응-비활성인, 아프로틱한 극성용제내에서 고온으로 수행된다. 반응완결을 촉진시키기 위하여 촉매량의 요드화칼리를 반응혼합물에 가하면 즉시 반응양의 요드알킬화제가 형성된다. 또한 5-6몰 과량의 탄산나트륨을 상기 알킬화반응에서 부산물로서 생성된 할로겐화 수소에 대한 청소제로서 가해준다.

R이 알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조에는 부가적인 수개의 합성방법이 이용될 수 있다.

교체될 수 있는 제1의 방법은 페닐하이드라진 유도체와 1-알킬-4-피페리돈과를 최초로 반응시킨 다음 5-위치를 아릴화하는 방법이며 ; 이 반응을 도식적으로 표시하면 다음과 같다.

화합물(Ⅳ)에 이르는 핏셔 인돌합성과 일반식(Ⅰ)인 화합물(Ⅰ)에 이르는 화합물(Ⅳ)의 후차적인 아릴화반응조건은 전술한 바와 같다.

2-알킬-5-아릴-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린과 2-알킬-4-아릴-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로(3,4-b)인돌에 이르는, 교체될 수 있는 제2의 합성방법은 R이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 적당한 산할로겐화물, 무수물 또는 혼합무수물로 아실화시킨 다음 다음과 같은 경로에 따라, 형성된 아미드를 금속수화물로 환원시키는 것이다.

상기 식에서

X, Z 및 n은 위에서 정의한 바와 같고, R'는 1-5개 탄소원자의 알킬이다.

실제로 일반식(Ⅰ)(R=H)인 화합물의 아실화반응은 등몰량에 더하여 20% 과량의 아실화제를 사용하여 염화탄화수소와 같은 반응-비활성인 용제내에서 산할로겐화물, 무수물 또는 혼합무수물에 의하여 수행된다. 반응의 완결을 촉진시키기 위하여 트리에틸아민과 같은 3급아민을 등몰량과 2배 과량으로 가하며, 이것은 실온에서 수행된다.

일반식(Ⅴ)인 화합물의 환원은 리티움알루미늄하이드라이드나 알루미늄하이드라이드와 같은 금속수화물을 사용하여 디알킬이나 싸이클로알킬 중 어느 하나등의 반응-비활성인 용제내에서 가장 편리하게 수행된다.

이와 유사하게, 아실화반응은 일반식

인 아릴알카노인산에 상응하는 산할로겐화물이나 무수물에 의하여 수행될 수 있으며, 이때 Y는 위에서 정의한 바와 같고, R"는 1-5개 탄소원자의 알킬렌이다.

화합물(Ⅴ)에 유사하게 형성된 아미드의 환원은 리티움 알루미늄 하이드라이드 또는 알루미늄하이드라이드를 사용하여 수행되어 2-치환분이 일반식

인 화합물을 제공하게 된다. 이때 Y, M 및 A는 위에서 정의한 바와 같다.

R이 메틸인 일반식(Ⅰ)인 화합물을 합성하는 제3방법은 다음과 같이 일반식(Ⅲ)의 화합물을 리티움알루미늄하이드라이드나 알루미늄하이드라이드로 환원시키는 것이다.

본 분야의 숙련자는 어떤 카보알콕시가 2-메틸 동류물에 도달하게 되는 본 방법에서 사용될 수 있는가를 용이하게 알 수 있다.

R이

인 일반식(Ⅰ)인 화합물에 도달하는 또 다른 제조방법은 다음과 같은 공정도로서 도시되며, 이때 A와 X는 상기 정의한 바와 같고, M은

와 같다.

ω-할로알킬니트릴에 의한 화합물(Ⅰ)(R=H)의 알킬화반응은 전술한 바와 동일한 알킬화조건하에서 수행된다.

니트릴(Ⅵ)와 필요한 Grignard시약과를 더 반응시키면 원하는 케톤을 얻게 된다. 원하는 생성물은 좀적은 과량에 의하여서도 얻을 수 있으나 니트릴 1몰당 4몰의 Grignard시약이 바람직하다. Grignard시약에 의하여 반응이 디에틸에텔과 같은 반응-비활성인 용제내에서 수행되는 것이 바람직하다.

R이

인 일반식(Ⅰ)인 화합물의 합성은 다음에 도시하는 바와 같이 나토륨보로하이드라이드를 사용하는 상응하는 케톤의 환원에 의하여 수행된다.

실험적으로는, 에타놀과 같은 반응-비활성용제내에서 1몰의 케톤을 대략 4몰의 하이드라이드와 실온-고온에서 접촉시킨다. 테트라하이드로푸란을 가하면 반응물의 용해도를 증진시킴으로서 반응을 촉진하게 된다.

본 발명의 3급 알콜은 다음에 설명되는 바와 같이 적당한 케톤을 에틸막네슘 아이오다이드와 함께 반응시킴으로서 제조된다.

상기식에서,

X,Z,n,A 및 Y는 위에서 정의한 바와 같다.

전술한 Grignard반응에서와 같이, 출발물질은 등몰량으로 반응되지만, 100%과량의 메틸막네슘아이오다이드를 이용하는 것이 바람직하다. 또한 반응은 반응-비활성인 용제, 예컨대 디에틸에텔내에서 실온으로 수행되는 것이 바람직하다.

본 발명의 알콜은 산할로겐화물이나 무수물이나 혼합 무수물에 의한 아실화에 의하여 용이하게 에스텔로 전환된다. 이와 같은 아실화반응은 반응완결을 완전하게 하기 위하여 피리딘이나 트리에틸아민과 같은 3급아민을 사용하여 염화탄화수소 등의 용제내에서 수행될 수 있다.

본 발명의 2급알콜은 고온에서 6N-염산으로 처리하면 탈수에 의하여 M이 -CH=CH-인 동류물로 전환된다. 카볼린과 피롤로[3,4-b]인돌의 용해도를 증가시키기 위하여 에타놀과 같은 공용제를 사용하는 것이 종종 바람직하다.

본 발명화합물을 합성하게 되는, 필요한 출발시약은 시판되는 것을 사용하거나, 이들의 제법이 화학문헌에 명확히 기록되어 있거나, 또는 본 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다. 예컨대 페닐하이드라진은 시판되는 것을 이용할 수 있거나 또는 Wagner와 Zook저의 "합성유기화학"(John Wiley ＆ Sons, New York, N.Y., 1956, 26장)에 나타난 것과 같이 페닐디아조늄염을 환원시킴으로서 제조되며 : 1-치환 4-피페리돈은 시판되는 시약이거나 또는 McElvain과 Rorig방법(J. Am. Chem. Soc., 70 1826(1948)에 의하여 제조되며 : ω-할로알킬아릴케톤은 미국특허로 공지된 방법에 의하여 합성되며 ; 1-알킬-3-피롤리돈은 Casy (J. Pharm. Pharmacol. 17(3), 157, 1965)에 의하여 알려진 방법으로 합성된다.

전술한 바와 같이 본 발명화합물은 산부가염을 형성할 수 있다. 상기 염기성 화합물은 수용액이나 비수용성 매재내에서 염기를 산과 같이 반응시킴으로서 그의 산부가염으로 전환된다.

이와 유사하게 산부가염을 당량의 염기수용액, 즉 알칼리금속 수산화물, 알카리금속탄산염 및 알카리금속중탄산염 또는 산음이온에 의하여 불용성침전을 형성하는 당량의 금속양이온으로 처리하면 유리염기형태로 재생된다. 이와같이 재생된 염기는 동일 또는 상이한 산부가염으로 전환될 수 있다.

본 발명화합물의 화학치료 활성을 이용함에 있어서는, 물론 약리적으로 사용가능한 염을 사용하는 것이 바람직하다. 수-불용성, 높은 특성 또는 결정성의 결핍 등에 의하여 어떤 특수한 염은 주어진 약리적 용도에 부적당하지만 수-불용성 또는 특성염은 상기한 바와 같이 염의 분해에 의하여 약리적으로 사용가능한 상응하는 염기로 전환될 수 있으며, 또는 약리적으로 사용가능한 요구되는 어떤 산부가염으로 전환될 수 있다.

약리적으로 사용가능한 음이온을 제공하는 산의 실예로서는 염산, 취산, 요드산, 질산, 황산, 아황산, 인산, 식초산, 유산, 구연산, 주석산, 석신산, 말레인산 및 글루콘산 등이 있다.

위에서 지적한 바와 같이, 중간체로서 유용한 화합물이 R이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제외하고는, 본 발명의 r-카볼린과 피롤로[3,4-b]인돌류는 포유동물의 진정제로서 치료용도에 용이하게 적합화될 수 있다. 이와같은 관점에서 효능이 뛰어난 것에는 다음과 같은 화합물이 있다 :

8-플로로-5-(P-플로로-페닐)-2-[3-(P-플로로벤조일)푸로필]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-[4-(P-플로로페닐)-4-하이드록시부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

8-플로로-5-(P-플로로-페닐)-2-(4-페닐-4-하이드록시부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-[4-(P-로로페닐)-4-하이드록시부틸-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-[4-(P-톨릴)-4-하이드록시부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-[4-(P-플로로페닐)-4-아세톡시부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-[3-(P-플로로페닐)-3-하이드록시푸로필]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-[4-(P-플로로페닐)-5-하이드록시펜틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-[4-(P-플로로페닐)-4-하이드록시펜틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-[4-(P-플로로페닐-3-부테닐-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-[3-(P-플로로벤조일)푸로필]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

8-플로로-5-(P-플로로-페닐)-2-[4-(P-플로로페닐)-4-하이드록시펜틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

8-브로모-5-(P-플로로페닐)-2-[4-(P-플로로페닐)푸로필]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

8-브로모-5-(P-플로로페닐)-2-[3-(P-플로로페닐)-4-하이드록시부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

8-메틸-5-(P-플로로페닐)-2-[3-(P-플로로벤조일)푸로필]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

8-메틸-5-(P-플로로페닐)-2-[4-(P-플로로페닐)-4-하이드록시부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

8-플로로-5-(P-메톡시페닐)-2-[4-(P-플로로페닐)-4-하이드록시부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

8-플로로-5-(P-메톡시페닐)-2-[4-(P-톨릴)-4-하이드록시부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

8-플로로-5-(P-메톡시페닐)-2-[4-(P-플로로페닐)-4-하이드록시-부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

8-플로로-5-(P-플로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

8-플로로-5-(P-플로로-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

8-플로로-5-(P-플로로-페닐)-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-n-푸로필-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-(3,3-디메틸-부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

8-플로로-5-(P-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

8-플로로-5-(P-플로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

8-플로로-5-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

8-플로로-5-페닐-2-[4-(P-톨릴)-4-하이드록시부틸-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

8-클로로-5-페닐-2-[4-(P-톨릴)-4-하이드록시부틸-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

8-플로로-5-페닐-2-3-(P-플로로벤조일)푸로필-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

8-플로로-5-페닐-2-[4-(P-플로로페닐)-4-하이드록시부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

8-클로로-5-페닐-2-[4-(P-플로로페닐)-4-하이드록시펜틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

8-플로로-5-페닐-2-(4-(플로로페닐)-4-하이드록시부틸-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린;

8-플로로-5-페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

8-클로로-5-페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

8-클로로-5-페닐)-2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

8-플로로-5-(P-클로로페닐)-2-[4-(P-플로로페닐)-4-하이드록시부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

8-플로로-5-(P-클로로페닐)-2-[4-(P-클로로페닐)-4-하이드록시-부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

8-플로로-5-(P-클로로페닐)-2-(4-페닐-4-하이드록시부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

7-플로로-4-(P-플로로페닐)-2-[4-(P-플로로페닐)-4-하이드록시부틸-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌 ;

7-플로로-4-(P-플로로페닐)-2-[4-(P-플로로페닐)-4-아세톡시펜틸]-1,2,3,4-테트라하이드로[3,4-b]인돌 ;

7-플로로-4-(P-플로로페닐)-2-[4-(P-플로로페닐)-4-하이드록시펜틸]-1,2,3,4-테트라하이드로[3,4-b]인돌 ;

7-플로로-4-(P-플로로페닐)-2-[4-(P-플로로페닐)-4-아세톡시부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로[3,4-b]인돌 ;

본 발명의 바람직한 중간체화합물은 7-플로로-4-(P-플로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌이다.

본 발명의 진정제는 환각, 반항, 의심, 정신적 사회적 위축, 분노, 흥분 및 긴장과 같이 인간에게 나타나는 정신분열을 구제하는 것이 그 특징이다. 이와 같은 일련의 화합물의 진정활성을 검지 및 비교하고, 인간의 효능에 있어서 우수한 상호관계를 갖는 표준방법은 쥐실험에 있어서 암페타민으로 유도된 증후의 반작용이다(A. Weissman, J. Pharmacol, Exp. Ther., 151, 339(1966)과 Quinton, Nature, 200, 178(1963)참조).

r-카볼린과 피롤로[3,4-b]인돌과 약리적으로 사용가능한 이의 염은 진정제로서 유용하며, 개별적인 치료제로서나 또는 치료제의 혼합물로서 투여할 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있으나, 투여와 약리적인 표준법에 대한 선택방법을 근거하여 선택된 약리적인 담체와 함께 투여되는 것이 보통이다. 예컨대 이들은 전분, 유당, 또는 어떤 종류의 점토 등과 같은 부형제를 함유하는 정제 또는 캡슐의 형태로 경구적으로 투여될 수 있다.

이들은 유탁제와/또는 현탁제와 결합된 활성성분과 함께 엘릭시나 경구용 현탁제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 화합물은 비경구적으로 주사될 수 있으며, 이러한 목적으로 이들 화합물 또는 이의 적당한 유도체는 살균된 수용액의 형태로 제조될 수 있다. 이와같은 수용액은 요구에 따라 적당히 완충액으로 되며, 염수나 또는 균일성을 부여하기 위하여 글루코오즈를 함유한다.

본 발명의 용도가 일반적으로 포유동물의 처리를 위한 것이지만 바람직한 주체는 사람이다. 인간치료의 효능양을 결정하는데 있어서는 동물시험의 결과를 종종 외삽하고, 동물 시험의 형태와 제안된 인간의 용량사이의 상관 관계를 추측한다. 상업적으로 이용되는 표준을 사용할 수 있는 경우, 인간에게 있어서 임상후보용량은 동물시험에서의 표준에 의한 가능수행을 비교함으로서 종종 결정한다. 예컨대 표준진정제가 매일 100-400mg의 비율로 사람에게 유효하게 투여된다면, 본 발명 화합물이 시험결과에 있어서 이 표준에 비견될만한 활성을 갖고 있는 경우 유사한 사용량은 사람에게 유사한 응답을 주게될 것이라는 것이 추측된다.

내과의는 종국적으로 특수개체에 대한 가장 적당한 용량을 확실하게 결정하게 될 것이며, 그 용량은 특수환자의 연령, 체중 및 반응은 물론 증상의 성질과 범위 또한 투여되는 특수시약의 약학활성에 따라 다양하다. 일반적으로 처음에는 소량이 투여되고, 최적수준이 결정될때까지 점점 용량을 증가시킨다. 조성물이 경구적으로 투여되는 경우, 비경구적인 방법으로 보다 작은 량으로 투여되어 얻은 동일 수준의 효과를 얻는데에는 보다 많은 양의 활성성분이 요구된다는 것이 종종 발견될 것이다.

전술한 모든 인자를 감안할때, 사람에게 있어서는 1-100mg, 바람직하게는 1-50mg의 본 발명화합물 1일 용량이 유효한 진정작용을 한다고 여겨진다. 본 발명화합물이 지속적인 효과를 갖는 개체에 있어서는 일주당 5-150mg의 용량을 한번에 또는 두번으로 나누어 투여할 수 있다. 이와같은 값은 설명을 위한 값이며, 고하간의 용량범위가 사용되는 여러 경우가 있을 수 있음은 물론이다.

다음의 실시예는 단지 설명을 목적으로 한 것이고 본 발명을 제한하는 것이 아니며, 본 발명의 취지와 범위로부터 이탈되지 않는 여러 변조가 가능하다.

[실시예 1]

8-플로로-5-(P-플로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 Ⅰ : (X=F, Z=F, n=2, R=H)

A. 8-플로로-2-카베톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린(Ⅱ : X=F)

150ml의 에타놀에 녹인 N-카베톡시-4-피페리돈 15.9g(0.093몰)과 P-플로로-페닐하이드라진 하이드로클로라이드 15.1g(0.093몰)과의 혼합물 2시간동안 환류가열한다. 홍색 반응혼합물을 냉각, 여과하고 수집한 고형분은 소량의 95% 에타놀로 세척한다.

21.3g(88%수율)이 얻어지며 융점 : 169-170℃이다. 분석 시료는 에타놀로부터 재결정시킨다.

융점 : 169-170℃

분석

C₁₄H₁₅O₂N₂F에 대한

계산치 : C, 64.1 ; H, 5.8 ; N, 10.7

실측치 : C, 63.8 ; H, 5.8 ; N, 10.6

B. 8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-카베톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린(Ⅲ : X 및 Z=F)

300ml의 N-메틸-2-피롤리돈에 3.45g(0.013몰)의 8-플로로-2-카베톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린과 7.8(0.045몰)의 P-플로로브로모벤젠과 4.14g(0.014몰)의 취화제1동과 1.5g(0.014몰)의 탄산나트륨을 가하고, 생성된 혼합물을 유욕에서 200℃로 6시간동안 가열한다.

반응혼합물을 실온까지 하룻밤 냉각시킨 다음 60ml의 에틸렌디아민을 함유하는 물 300ml에 경사분리시킨다. 벤젠(200ml)을 가하고 2-상계를 슈퍼-셀 패드를 이용하여 여과한다. 여액은 700ml의 벤젠으로 수회 추출한다. 추출액을 모아 물과 포화염수로 연속하여 세척한 다음 무수황산나트륨 상에서 건조시킨다.

용제를 건조시키면 검고 무거운 기름을 조생성물로서 얻게 된다. 벤젠에 녹인 조생성물을 10%에틸아세테이트-벤젠을 용리제로서 사용하여 실리카겔 주상에서 크로마토그라피를 행한다. 각각 10-25ml이고 P-플로로브로모벤젠을 함유하는 분별물 1-16을 모아 폐기하였다. 분별물 16-38은 모아 진공농축시키면 유상물질을 얻고, 이것을 5℃에서 하룻밤 방치하면 고화한다. 생성물 3.5g(76%수율)을 펜탈과 함께 분쇄하여 여과시켰다. 분석시료는 펜탄으로부터 재결정한다. 융점 : 118-120℃

분석

C₂₀H₁₈O₂N₂에 대한

계산치 : C, 67.4 ; H, 5.6 ; N, 7.9

실측치 : C, 67.4 ; H, 5.2 ; N, 7.8

C. 8-플로로-5-(P-플로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린(Ⅰ : X와 Z=F이고 R=H)

3.5g(0.01몰)의 8--플로로-5-(P-플로로페닐)-2-카베토시-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린과 8.2g(0.146몰)의 수산화칼리움을 5ml의 물을 함유하는 53ml의 에타놀에 현탁시키는 것을 하룻밤 환류가열하였다. 3.0g수산화칼리움을 가하고 23시간동안 가열을 계속하였다.

갈색용액을 냉각, 진공농축시키고 물과 디에틸에텔에 분배시켰다. 수성층은 에텔로 더 추출하고, 에텔층을 합쳐서 포화염수로 세척한 다음 황산막네슘 상에서 건조시킨다. 용제를 제거하면 오렌지색 고체로서 원하는 생성물이 얻어진다. 2.6g, 융점 125-127℃. 분석시료는 펜탄으로부터 재결정시킨다. 융점 127-128℃

분석

C₁₇H₁₄N₂F₂에 대하여

계산치 : C, 71.8 ; H, 5.0 ; N, 9.9

실측치 : C, 71.6 ; H, 5.1 ; N, 10.2

염산염은 유리염기의 디에틸에텔용액내로 염화수소를 기포화시킴으로서 제조된다. 융점 270-272℃.

[실시예 2]

실시예 1의 과정을 이용하고 적당한 페닐하이드라진을 출발물질로 하여 다음의 5-아릴-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린이 유리염기와 염산염으로서 제조된다.

8-클로로-5-(P-플로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린염산염, 융점 269-271℃;

8-브로모-5-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 염산염, 융점 280-282℃;

8-메틸-5-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린, 융점 288-289℃;

8-플로로-5-(P-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 염산염, 융점 283-285℃;

8-클로로-5-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 염산염, 융점 276-278℃;

유리염기로서는 다음이 얻어진다.

8-클로로-5-(P-메톡시-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린, 융점 119-122℃;

8-클로로-5-(P-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

8-브로모-5-(P-플로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

8-메틸-5-(P-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

5-(P-플로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

5-(P-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 ;

[실시예 3]

8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-(β-펜에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 염산염(Ⅰ: X와 Z=F ; n=2; A=-CH₂- ; M=-CH₂- ; Y=H)

1.4g(4.9m몰)의 8-플로로-5-(P-플로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린과 1.02g(7.4m몰)의 탄산칼리움을 10ml의 디메틸포름 아미드에 교반, 현탁시킨 것을 60℃로 가열한 것에 10ml의 동일용제에 1.09g(5.9몰)의 β-펜에틸 브로마이드를 녹인것을 적가한다. 3.5시간동안 가열한 다음 반응혼합물을 200ml의 2%탄산칼리움 수용액내로 경사분리하고, 다음에는 생성되는 용액을 벤젠으로(3×200ml) 추출한다.

합친 추출물을 물과 포화염수로 연속적으로 세척하고 황산막네슘 상에서 건조시켰다. 용제를 진공에서 제거하고, 잔유하는 기름은 방치시켜 결정화시킨 다음 헥산과 함께 분쇄 여과하여 1.6g의 물질을 얻었다. 융점 115-121℃.

조생성물을 용리제로서 25%에틸아세테이트-751벤젠을 사용하여 실리카겔주상에서 크로마토그라피를 행하였다. 각각 5-7ml씩인 분별물 12-32를 모아 증발건조시킨다. 잔유하는 결정 생성물은 디에틸렌에텔-염화메틸렌에 용해시키고, 기상 염화수소를 사용하여 염산염으로 전환시킨다. 1.13g(54% 수율). 융점 275-276℃.

분석

C₂₅H₂₂N₂F₂·HCl에 대하여

계산치 : C, 70.7 ; H, 5.5 ; N, 6.6

실측치 : C, 70.4 ; H, 5.5 ; N, 6.5

[실시예 4]

적당한 알킬화제와 요구되는 5-아릴-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린으로부터 출발하여 실시예 3의 과정을 반복하면 다음 유사체가 염산염으로서 얻어진다.

[실시예 5]

8-플로로-5-(P-플로로페닐-2-[3-(P-플로로벤조일)푸로필]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 염산염(Ⅰ, X와 Z=F ; n=2 ; A=-(CH₂)₃- ;

및 Y=F)

실시예 3에 유사한 방법으로, 50ml의 4-메틸-2-펜타논에 2.84g(0.01몰)의 8-플로로-5-(P-플로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린과 2.8g(0.01몰)의 ω-클로로-P-플로로부티로페논과 3.15g(0.03몰)의 탄산나트륨과 흔적량(50mg)의 요드화칼리움을 15시간동안 환류가열한 다음 반응을 진행시켜서 2.6g의 소요생성물을 유리염기로서 얻는다. 융점 150-155℃

디에틸에텔에 녹인 조제의 염기는 염화수소깨스를 사용하여 염산염으로 전환시킨다. 2.72g, 융점 235℃(분해).

소량의 디에틸에텔을 함유하는 에타놀로부터 재결정시키면 2.2g의 순수한 생성물을 얻는다. 융점 237-238℃.

분석

에 대하여

계산치 : C, 66.3 ; H, 4.9 ; N, 5.7

실측치 : C, 66.3 ; H, 5.2 ; N, 5.6

[실시예 6]

실시예 3,4 및 5에 유사한 알킬화 과정을 이용하고, 적당한 알킬화제와 1,2,3,4-테트라하이드로-ｒ-카볼린을 출발물로하여 다음과 같은 유사체를 제조한다.

8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-[2-(P-플로로벤조일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 염산염, 융점 195-198℃

분석

에 대하여

계산치 : -C, 65.5 ; H, 4.7 ; N, 5.9

실측치 : -C, 65.6 ; H, 4.7 ; N, 5.9

8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-[4-(P-플로로벤조일)부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 염산염, 융점 242-244℃.

분석

에 대하여

계산치 : -C, 66.8 ; H, 5.3 ; N, 6.2

실측치 : -C, 74.6 ; H, 6.0 ; N, 6.0

8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-(3-벤조일푸로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 염산염, 융점 208-211℃

분석

C₂₇H₂₄ON₂F₂·HCl·H₂O에 대하여

계산치 : C, 66.9 ; H, 5.6 ; N, 5.8

실측치 : C, 67.2 ; H, 5.4 ; N, 5.8

8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-[3-(P-톨루오일)푸로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 염산염, 융점 125-127℃

분석

에 대하여

계산치 : C, 74.9 ; H, 5.8 ; N, 6.2

실측치 : C, 74.6 ; H, 6.0 ; N, 6.0

8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-[3-(P-클로로벤조일)-푸로필]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 염산염, 융점 201-203℃

분석

C₂₃H₂₃ON₂CIF(유리염기)에 대하여

계산치 : C, 69.7 ; H, 5.0 ; N, 6.0

실측치 : C, 69.4 ; H, 5.0 ; N, 5.9

8-플로로-5-(P-트리플로로메틸페닐)-2-[3-(P-플로로벤조일)푸로필]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 염산염, 융점, 245-247℃

분석

C₂₈H₂₃ON₂F₃·H₄에 대하여

계산치 : C, 62.9 ; H, 4.5 ; N, 5.5

실측치 : C, 62.5 ; H, 4.5 ; N, 5.2

8-플로로-5-(P-트리플로로메틸페닐)-2-[3-(P-플로로벤조일)푸로필]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 염산염, 융점 247-248℃

분석

에 대하여

계산치 : C, 62.2 ; H, 4.6 ; N, 5.2

실측치 : C, 62.2 ; H, 4.5 ; N, 5.2

8-플로로-5-(P-메톡시페닐)-2-[3-(P-플로로벤조일)푸로필]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 염산염, 융점 209-211℃

분석

에 대하여

계산치 : C, 67.1 ; H, 5.5 ; N, 5.6

실측치 : C, 67.3 ; H, 5.3 ; N, 5.5

8-클로로-5-(P-플로로페닐)-2-[3-(P-플로로벤조일)-푸로필]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 염산염, 융점 233-235℃.

분석

C₂₇H₂₃ON₂ClF₂·HCl에 대하여

계산치 : C, 64.7 ; H, 4.8 ; N, 5.6

실측치 : C, 64.3 ; H, 4.8 ; N, 5.6

[실시예 7]

또다시 실시예 3,4,5 및 6의 알킬화과정을 반복하고 필요한 시약으로부터 출발하여, 다음의 화합물이 제조된다 ;

[실시예 8]

8-클로로-5-(P-플로로페닐)-2-[4-(P-플로로페닐)-4-하이드록시부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 염산염

(I : X=Cl : Z=F : n=2 : A=-(CH₂)₃- : M=

및 Y=F)

25ml의 에타놀 25ml에 575mg의 나토륨 보로하이드라이드(15.2m몰)를 녹인 용액에 40ml의 에타놀과 10ml의 테트라하이드로푸란에 1.8g(3.8m몰)의 8-클로로-5-(P-플로로페닐)-2-[3-(P-플로로벤조일)푸로필]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린을 녹여 가열한 용액을 완만한 환류가 유지되도록 적가한다. 첨가가 끝난 다음 1시간 더 환류시킨 후, 실온으로 냉각한다.

상등액을 200ml의 물에 경사분리시키고, 유기용제는 진공에서 수용액으로부터 제거한다. 잔유하는 수분은 염화메틸렌(3×75ml)으로 추출하고, 유기층을 합쳐서 포화염수로 세척하고, 황산막네슘 상에서 건조시킨다. 감압하에서 용제를 제거하고 잔유생성물을 디에틸에텔-염화메틸렌에 용해 시킨다. 침전형성이 멈출때까지 염화수소깨스를 조심스럽게 기포화시킨다. 원하는 생성물을 여과 건조시켜 1.9을 얻는다. 융점 245-246℃.

분석

C₂₇H₂₅ON₂F₂·HCl·H₂O에 대하여

계산치 : C, 62.2 ; H, 5.4 ; N, 5.4

실측치 : C, 62.3 ; H, 5.1 ; N, 5.3

[실시예 9]

적당한 케톤으로부터 출발하고, 실시에 8의 환원반응을 반복하여 다음의 r-카볼린을 얻는다.

8-플로로-5-(P-메톡시페닐)-2-[4-(P-플로로페닐)-4-하이드록시부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 염산염, 융점 235-236℃.

분석

C₂₈H₂₈O₂N₂F₂·HCl에 대하여

계산치 : C, 67.4 ; H, 5.9 ; N, 5.6

실측치 : C, 67.7 ; H, 5.8 ; N, 5.6

8-플로로-5-(m-트리플로로메틸페닐)-2-[4-(P-플로로페닐)-4-하이드록시부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 염산염, 융점 243-245℃

분석

H₂O에 대하여

계산치 : C, 61.6 ; H, 5.0 ; N, 5.1

실측치 : C, 61.6 ; H, 4.8 ; N, 5.1

8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-[4-(P-톨릴)-4-하이드록시부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 염산염, 융점 236-237℃

분석

C₂₈H₂₈ON₂F₂·HCl·1.2H₂O에 대하여

계산치 : C, 68.3 ; H, 6.1 ; N, 5.7

실측치 : C, 68.7 ; H, 6.3 ; N, 5.6

8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-[4-(P-클로로페닐)-4-하이드록시-부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 염산염, 융점 242-244℃

분석

에 대하여

계산치 : C, 62.7 ; H, 5.1 ; N, 5.4

실측치 : C, 62.7 ; H, 5.1 ; N, 5.3

8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-[4-트리플로로메틸페닐)-4-하이드록시부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 염산염, 융점 225-227℃

분석

에 대하여

계산치 : C, 62.2 ; H, 4.7 ; N, 5.2

실측치 : C, 62.2 ; H, 4.9 ; N, 5.2

8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-[3-(P-플로로페닐)-4-하이드록시푸로필]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 염산염, 융점 237-239℃.

분석

C₂₆H₂₃ON₂F₅·HCl에 대하여

계산치 : C, 66.0 ; H, 5.1 ; N, 5.9

실측치 : C, 65.8 ; H, 5.1 ; N, 5.9

8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-[4-(P-플로로페닐)-4-하이드록시부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 염산염, 융점 249-250.

분석

에 대하여

계산치 : C, 65.4 ; H, 5.5 ; N, 5.6

실측치 : C, 65.6 ; H, 5.4 ; N, 5.6

8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-[4-페닐-4-하이드록시부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 염산염, 융점 236-238℃.

분석

C₂₇H₂₅ON₂F₂·HCL·

H₂0에 대하여

계산치 : C, 68.0 ; H, 5.7 ; N, 5.9

실측치 : C, 67.7 ; H, 5.8 ; N, 5.8

8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-[4-(4-클로로-3-트리플로로-메틸페닐)-4-하이드록시부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 염산염, 융점 216-217℃.

분석

C₂₇H₂₄ON₂F₅Cl·HCl에 대하여

계산치 : C, 58.9 ; H, 4.4 ; N, 5.0

실측치 : C, 58.7 ; H, 4.3 ; N, 5.0

8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-[5-(P-플로로페닐)-5-하이드록시펜틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 염산염, 융점 207-208℃.

분석

에 대하여

계산치 : C, 65.4 ; H, 5.8 ; N, 5.4

실측치 : C, 65.2 ; H, 5.6 ; N, 5.4

[실시예 10]

[실시예 11]

8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-[4-(P-플로로페닐)-4-하이드록시펜틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린염산염 (I : X와 Z=F, n=2; A=-(CH₂)₃-;

와 Y=F)

15ml의 테트라하이드로푸란에 3.3g(7.3몰)의 8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-[3-(P-플로로벤조일)푸로필]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린을 녹인 용액을 4.56g(32.2m몰)의 메틸아이오다이드와 788mg(32.2m몰)의 금속막네슘으로부터 제조된 메틸막네슘아이오다이드의 냉각된 에틸에텔용액(30ml)에 적가하고, 생성되는 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 방치하였다. 반응혼합물을 150ml의 빙수에 경사 분리하고, 유기용제는 진공내에서 용액으로부터 제거시켰다. 수용액을 염화메틸렌(3×75ml)으로 추출하고, 유기 추출물을 합쳐 황산막네슘상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켜 황색기름을 얻었다. 디에틸에텔에 잔유하는 생성물을 염화수소깨스를 사용하여 염산염으로 전환시킨다. 생성되는 침전생성물을 여과, 건조시킨다. 1.35g, 융점 : 216-217℃.

분석

C₂₈H₂₇ON₂F₃·HCl·1/3H₂O

계산치 : C, 66.3 ; H, 5.6 ; N, 5.5

실측치 : C, 66.6 ; H, 5.7 ; N, 5.6

[실시예 12]

메틸막네슘아이오다이드와 실시예 6과 7의 5-아릴-2-벤조일알킬-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린을 출발물질로하고 실시예 11의 과정을 이용하여 다음의 등유물을 제조한다.

[실시예 13]

8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-[4-(P-플로로페닐)-4-아세톡시부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 (I : X와 Z=F ; n=2 ;

이때 R₁=COCH₃-Y=F

10ml의 염화메틸렌에 염화아세틸(260mg, 3.3m몰)을 녹인 용액을, 350mg(4.4m몰)의 피리딘을 함유하는 30ml의 염화메틸렌에 1.0g(2.2m몰)의 8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-[4-(P-플로로페닐)-4-하이드록시부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린을 녹인 냉각용액에 적가한다. 첨가후 반응혼합물을 실온까지 상승되게 하여 하룻밤 방치한다. 반응혼합물을 중탄산나트륨의 냉각된 포화수용액에 경사분리시키고, 조제의 생성물은 염화메틸렌(3×50ml)으로 추출한다. 유기 추출물을 합쳐서 황산막네슘상에서 건조시키고, 농축시켜 기름을 얻은다음, 용리제로서 1 : 1 벤젠-에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔주에서 크로마토그라피를 행하여 분병물 4-7내에서 정제된 생성물을 황색유로서 얻는다. 392mg

분석

C₂₉H₂₇O₂N₂F₃에 대하여

계산치 : C, 70.7 ; H, 5.5 ; N, 5.9

실측치 : C, 70.6 ; H, 5.4 ; N, 5.8

[실시예 14]

실시예 8-12의 적당한 카비놀과 요구되는 산염화물 또는 무수물을 출발물질로 하고, 실시예 13의 과정을 이용하여 다음의 에스텔을 합성한다.

[실시예 15]

8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린염산염(I : X와 Z=F ; n=2, R=C₂H₅)

A.8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린(V ; X와 Z=F R'=CH₃)

1.4g(4.9m몰)의 8-플로로-5-(P-플로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린을 10ml의 염화메틸렌에 녹여 빙욕에서 냉각시킨 용액에 1.49g(5.4m몰)의 트리에틸아민을 가하고, 이 용액을 5분간 교반시켰다. 냉각된 용액에 423mg(5.4m몰)의 염화아세틸을 5ml의 염화메틸렌에 용해시킨 것을 가하고, 이 반응혼합물을 1시간 실온에서 교반시켰다. 반응혼합물을 75ml의 냉각된 중탄산나트륨의 포화용액내로 경사분리시킨다음 염화메틸(3×50ml)렌으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 초화염수로 세척하고 황산막네슘상에서 건조시켰다. 감압하에서 용제를 제거하면 생성물로서 유리상고체를 얻는다. 이것을 헥산과 함께 분쇄하여 백색분말 결정을 얻는다. 1.55g 융점 150-152℃.

분석

C₁₉H₁₆ON₂F₂에 대하여

계산치 : C, 69.9 ; H, 4.9 ; N, 8.6

실측치 : C, 69.9 ; H, 5.3 ; N, 8.4

B. 8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 염산염

243mg(6.4m몰)의 리티움알루미늄하이드라이드를 디에틸에틸 20ml내에서 슬러리화시킨 것과 0-5℃로 냉각시킨 테트라하이드로푸란 10ml를 283mg(2.1m몰)의 염화알루미늄으로 처리하고, 이 혼합물을 냉각상태에서 30분간 교반시킨다. 냉각상태를 유지하면서 871mg(2.6m몰)의 8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린을 15ml의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 것을 20분간에 걸쳐서 수확금속 혼합물에 적가한다. 적가가 끝난다음 반응물을 2시간 더 교반하고, 물로 급냉시킨다. 에텔을 분리시키고, 수성층은 동일용제로 더 추출한다. 합쳐진 에텔추출물을 건조, 농축, 건고시켜 반결정유로서 조제의 염기를 얻는다. 868mg, 디에틸에텔에 용해시킨 조제의 염기(818mg)는 염화수소 깨스를 사용하여 염산염으로 전환시킨다. 848mg, 융점 250-253℃.

분석

C₁₉H₁₃N₂F₂·HCl·1/2H₂O

계산치 : C, 63.8 ; H, 5.6 ; N, 7.8

실측치 : C, 63.7 ; H, 5.5 ; N, 8.1

[실시예 16]

8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린염산염

316mg(8.3m몰)의 리티움알루미늄 하이드라이드를 30ml의 테트라하이드로푸란에 녹인 것에 2.7g(7.58m몰)의 8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-카메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린을 동일한 용제 65ml에 녹인 것을 적가하고, 반응 혼합물은 2시간동안 실온에 방치한다. 반응 혼합물을 급냉시키기 위하여 물(5ml)을 가하고, 반응 혼합물을 여과한다. 여액을 진공에서 농축시키고, 잔유기름은 벤젠과 물에 분배시킨다. 유기층을 분리하여 황산막네슘에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 2.6g의 황색기름을 얻는다. 조제의 생성물은 실리카겔주상에서 메타놀을 용리제로서 사용하여 크로마토그라피를 행하고, 5-10ml씩 분별 물을 수집한다. 분별물 24-39를 합쳐 진공 농축시켜 황색고체를 얻고, 이것은 에텔내에서 염화수소 깨스로 처리하면 염산염을 얻는다. 1.06g, 융점 295-297℃

분석

계산치 : C, 64.6 ; H, 5.1 ; N, 8.4

실측치 : C, 64.3 ; H, 5.2 ; N, 8.4

[실시예 17]

지지된 과정을 이용하고, 적당한 시약을 출발물질로 하여 다음의 2-알킬-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린산염을 합성한다.

[실시예 18]

적당한 아미드와 에스텔을 출발물질로 하고, 실시예 15다16과정을 반복하여 다음의 2-알킬-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린을 얻는다.

8-플로로-5-(P-메톡시페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린(실시예 16의 과정);

8-플로로-5-(P-메톡시페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린(실시예 16과정);

8-메틸-5-(P-메톡시페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린(실시예 16과정);

8-플로로-5-(P-클로로페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린(실시예 16과정);

8-메틸-5-(P-클로로페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린(실시예 16과정);

8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-n-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린(실시예 15과정);

8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-i-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린(실시예 15과정);

8-플로로-5-(P-메톡시페닐)-2-n-헥실-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린(실시예 15과정);

8-플로로-5-(P-클로로페닐)-2-네오펜틸-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린(실시예 15과정);

8-클로로-5-(P-플로로페닐)-2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린(실시예 15과정);

8-메틸-5-페닐-2-n-펜틸-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린(실시예 15과정);

5-P-메톡시페닐-2-n-푸로필-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린(실시예 15과정);

[실시예 19]

8-클로로-5-페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린염산염(I ; X=Cl ; Z=H ; n=2 ; R=CH₃)

A. 8-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 35.6g(0.2몰)의 P-클로로페닐하이드라진 염산염에 22.6g(0.2몰)의 1-메틸-4-피페리돈을 염화수소로 포화시킨 400ml의 에타놀에 용해시켜 빙냉시킨 것을 가한다. 에타놀(100ml)을 가하고, 침전은 5℃에서 3시간동안 방치한다. 고체를 여과하고 5℃, 25mm 압력에서 수일간 건조시킨다. 11.0g 40% 수산화 나트륨용액과 함께 염산염으로 처리하면 유리염기가 생성된다. 이 염기는 디에틸에텔로 추출한다. 에텔을 제거하면 생성물을 황갈색고체로서 얻는다.

7.3g·융점 194-196℃

B. 8-플로로-5-페닐-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 염산염

7.3g(33.2m몰)의 8-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린과 18.23g (0.116몰)의 브로모벤젠과, 10.4g(0.364몰)의 취하제 1동과 4.51g(0.0364몰)의 취화제1동과 4.51g(0.036몰)의 탄산나트륨 과의 혼합물을 125ml의 N-메틸-2-피롤리디논에 용해 시킨것을 질소분위기하에서 184℃의 내부온도로 9시간동안 가열한다. 반응혼합물을 냉각시켜, 30ml의 에틸렌디아민과 염화나트륨을 함유하는 물 300ml로 경사 분리하고, 벤젠으로 추출한다. 합친추출물을 포화염수로 세척하고, 황산막네슘상에서 건조, 진공 농축시킨다.

조제의 생성물은 메타놀을 용리제로서 사용하여 실리카겔주상에서 크로마토그라피를 행하고, 5ml씩 분별물을 수집한다. 생성물을 용리시킨다음 박막크로마트그라피를 행하고, 원하는 물질을 함유하는 분별물을 모아 감압하에서 증발농축 건고시킨다. 잔유물질은 냉에틸아세테이트와 분쇄하여 결정을 유도한다. 945mg, 융점 124-126℃

유기염기의 메타놀성 용액은 포화점까지 염화수소로 처리함으로서 염산염을 제조하고, 다음에 동일용적의 디에틸에텔을 가한다. 융점 281-283℃

분석

C₁₈H₁₈N₂Cl₂·HCl에 대하여

계산치-C, 64.9; H, 5.4; N, 8.4

실측치-C, 64.6; H, 5.5; N, 8.4

[실시예 20]

적의 치환된 페닐하이드라진과 요구되는 1-알킬-4-피페리돈및 할로벤젠을 출발물질로 하고, 실시예 19의 과정을 이용하여 다음의 5-아릴-2-알칼-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린을 합성한다.

[실시예 21]

8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-(3-벤조일푸로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린(I : X와 Z=F ; n=2 ; A=-(CH₂)₃- ;

; Y=H)

A. 8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-(3-시아노푸로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린

25.0g(0.088몰)의 8-플로로-5-(P-플로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린과 18.3g(0.1232몰)의 브로모부티로니트릴과 27.7g(0.264몰)의 탄산나토륨과 100mg의 요드화나토륨과의 혼합물을 250ml의 4-메틸-2-펜타논에 용해시킨것을 2시간동안 환류온도로 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 동일용적의 물에 경사분리시킨다. 유기용제층을 분리하고, 진공농축시킨다음 잔유기름을 염화메틸렌에 취하고 물과 포화염수로 연속 세척한다. 황산막네슘상에서 염화메틸렌을 건조하고 감압하에서 농축시켜 30g의 적색유를 얻는다. 생성물의 소량을 디에틸에텔에 녹여 염화수소 깨스로 처리하면 염산염을 얻는다. 융점 234-236℃

B.8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2(3-벤조일푸로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 염산염.

80ml의 디에틸에텔에 녹인 4.8ml의 브로모벤젠과 1.1g의 막네슘분말로부터 표준 Grignard 반응조건하에 제조된 페닐 막네슘브로마이드를 30분간에 걸쳐 4.0g(0.114몰)의 8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-(3-시아노푸로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린에 적가한다. 반응 혼합물을 1시간동안 환류 가열시킨다음 냉각시키고 형성된 침전으로부터 에텔을 경사 분리한다. 잔유물을 에텔로 수회 세척한다음 80ml의 12N-염산을 얼음내에서 가한다. 다음에 산혼합물을 1.5시간동안 환류가열시키고, 실온으로 냉각후 충분한 양의 1.0N 수산화나토륨 수용액으로 처리하여 용액을 염기성으로 만든다. 기름으로서 분리된 생성물을 에텔내로 추출한다. 용제를 제거하면 3.8g의 생성물을 유리염기로 얻게된다. 소량의 시료는 염산염으로 전환된다. 융점 208-211℃

유사한 반응 순서를 이용하고, 적당한 5-아릴-2-시아노알킬-1,2,3,4-테트라하이드로-α-카볼린과 Grignard 시약을 사용하면 실시예 5,6 및 7의 케톤류가 얻어진다.

[실시예 22]

8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-[4-P-플로로페닐)-3-부테닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린

(I : X와 Z=F ; n=2 ; A=-(CH₂)₂- ; M=-CH=CH- ; Y=F

2.0g(4.1m몰)의 8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-[4-(P-플로로페닐)-4-하이드록시부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린을 20ml의 에타놀에 용해 시킨것과 50ml의 6N-염산을 4시간동안 환류가열한다음 실온에서 수일간 방치한다. 침전된 생성물을 여과, 건조시켜 1.8g의 생성물을 얻는다. 에타놀로부터 재 결정시켜 정제를 더 진행한다.

융점 258-259℃

[실시예 23]

실시예 8,9 및 10의 카비놀을 출발물질로하고, 실시예 22의 과정을 이용하여 다음의 r-카볼린이 제조된다_.

[실시예 24]

7-플로로-4-(P-플로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]-인돌 염산염(I ; X와 Z=F ; n=1 R=H)

A. 7-플로로-2-카메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로-[3,4-b]인돌(Ⅱ ; X=F)

5.67g(0.035몰)의 P-플로로페닐 하이드라진 염산염과 2.87g(0.035몰)의 나트륨 아세테이트를 200ml의 물에 현탁 교반시킨 용액에 5.5g(0.035몰)의 1-카베톡시-3-피롤리디논을 50ml의 동일용제에 용해시킨 것을 적가한다. 20분간 교반한후 침전된 하이드라존을 여과하고, 물로 세척, 건조시켜 9.0g얻는다. 분석시료는 염화메틸렌-헥산으로부터 재결정시킨다. 융점 157-160℃

3.9g(14.7m몰)의 상기 하이드라존에 25ml의 85% 인산을 가하면 고체가 용해함에 따라 혼합물은 완만하게 발열한다. 30분후 반응혼합물은 반고체로 응고하며, 이것은 10ml의 인산으로 처리한 다음 균일한 갈색현탁액이 될때까지 교반한다. 반응혼합물을 200ml의 냉수로 급냉시키고, 생성되는 침전은 여과, 건조시킨다. 2.19g, 에타놀-물로부터 재결정시키면 1.4g의 원하는 생성물이 얻어진다. 융점 248-249℃

분석

C₁₃H₁₃O₂N₂F에 대하여

계산치 : C, 62.9 ; H, 5.2 ; N, 11.3

실측치 : C, 62.9 ; H, 5.3 ; N, 11.5

B.7-플로로-4-(P-플로로페닐)-2-카베톡시-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌(Ⅲ : X와 Z=F)

6.6g(0.028몰)의 7-플로로-2-카베톡시-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌과, 8.66g(0.031몰)의 취화제1동과 3.28g(0.031몰)의 탄산나토륨과 17.2g(0.098몰)의 P-브로모플로로벤젠을 75ml의 N-메틸-2-피롤리디온에 녹인 혼합물을 4시간동안 환류가열한다. 반응혼합물을 냉각시켜, 40ml의 에틸렌디아민을 함유하는 40ml의 빙수에 주가한다. 반응혼합물을 벤젠으로 추출하고, 벤젠추출물은 물화 포화염수로 차례로 세척하고 황산막네슘상에서 건조시킨다. 진공에서 용제를 제거하면 껌이 생성되고, 이것은 헥산과 함께 분쇄하면 5.8g의 생성물이 갈색고체로 생성된다. 융점 143-145℃

C. 7-플로로-4-(P-플로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌 염산염(I : X와 Z=F ; R=H)

7-플로로-4-(P-플로로페닐)-2-카베톡시-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌(342mg ; 0.001몰)과 1.12g(0.02몰)의 수산화칼리움을 20ml의 에타놀과 2ml의 물에 용해시킨 것을 24시간동안 환류 가열한 다음 용액을 증발시켜 갈색껌을 얻는다. 잔유물을 염화메틸렌과 물에 분배시키고, 유기상을 분리시켜 물로 세척하고 황산막네슘상에서 건조시킨다. 용제를 제거하면 갈색고체로서 생성물을 얻으며, 이것은 디에틸에텔에 용해시키고 염화수소의 에틸용액으로 처리하면 193mg의 염산염을 얻는다. 융점 145-150℃

[실시예 25]

적당한 페닐하이드라진을 출발물질로 하고, 실시예 24의 과정을 이용하여 다음의 4-아릴-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌류를 유리염기와 염산염으로서 제조한다.

7-클로로-4-(P-플로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌;

7-브로모-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌;

7-메톡시-4-(P-플로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌;

7-플로로-4-(P-플로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌;

7-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌;

7-플로로-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌;

7-클로로-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌;

7-브로모-4-(P-플로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌;

7-메틸-4-(P-플로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌;

4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌;

4-(P-플로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌;

7-클로로-4-(P-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌;

4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌;

4-(P-플로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌;

4-(P-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌;

[실시예 26]

7-플로로-4-(P-플로로페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로-[3,4-b]인돌(I ; X와 Z=F ; n=1 ; R=CH₃)

질소분위기하에서 20ml의 무수 테트라하이드로푸란에 244mg(6.4m몰)의 리티움알루미늄 하이드라이드를 녹여- -10℃로 냉각시킨 반응혼합물에 284mg(2.1m몰) 염화알루미늄을 가하고 생성되는 반응혼합물을 30분간 교반한다. 7-플로로-4-(P-플로로페닐)-2-카베톡시-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌(2.9몰)을 10ml의 동일용제에 녹인 것을 교반하면서 냉각된 용액에 가한다. 1시간후 반응혼합물을 적가한 5ml의 물로 급냉시킨 다음, 반응혼합물을 실온으로 상승되게 한다. 반응혼합물을 여과하고 고체는 가열된 테트라하이드로푸란으로 세척한다. 여액과 세척액을 합쳐 갈색고체가 되도록 농축시키고, 이것을 디에틸에텔에 용해시킨 다음 염화수소로 포화시킨 에텔을 처리하면 448mg의 원하는 생성물을 얻는다. 융점 160-165℃

[실시예 27]

실시예 26의 과정을 이용하고 필요한 4-아릴-2-카베톡시-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌을 출발물질로 하여 다음의 유사체가 제조된다_.

[실시예 28]

7-플로로-4-(P-플로로페닐)-2-[3-(P-플로로벤조일)푸로필]-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌 염산염(I ; X와 Z=F ; n=1 ;

7-플로로-4-(P-플로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌(6.02g; 22.2m몰)과 6.7g(33.3m몰)의 r-플로로-P-플로로부티로페논과 4.28g(23.4m몰)의 칼리움아이오다이드와 7.05g(66.6m몰)의 탄산나트륨을 175ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 것을 8시간동안 90℃로 가열한 다음 실온에서 하룻밤 교반 방치한다. 반응혼합물을 또다시 90℃로 가열하고 1g의 탈색목탄으로 처리하고 여과한 다음 여액을 빙수에 주가한다. 현탁액을 클로로포름으로 추출하고 추출물을 합쳐서 건조한후 증발시켜 10.5g의 조생성물을 얻는다. 용리제로서 3 : 1의 디에틸에틸-에타놀을 사용하여 200g의 실리카겔 상에서 잔유물을 크로마토그라피하여 30-40 ml씩의 분별돌을 모은다. 분별물 6-14로부터 분리된 원하는 생성물은 잔유물을 크로마토그라피하여 30-40ml씩의 분별들을 모은다. 분별물 6-14로부터 분리된 원하는 생성물은 염산염으로 전환시킨다. 1.76g. 다음에 아세토니트릴-메파놀로부터 재결정시킨다. 850mg, 융점 175-179℃

분석

C₂₆H₂₁ON₂F₃·HCl에 대하여

계산치 : C, 66.3; H, 4.7; N, 6.0

실측치 : C, 65.3; H, 4.7; N, 5.8

계산된 질량스펙트럼 M⁺(유리염기) ; 434 실측치 : 434

[실시예 29]

실시예 28의 과정을 반복하고, 요구되는 ω-할로알킬아릴케톤과 실시예 24나 25로부터 얻은 4-아릴-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌을 출발물질로 하여 다음의 등류물을 얻는다.

[실시예 30]

7-플로로-4-(P-플로로페닐)-2-[4-(P-플로로페닐)-4-하이드록시부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌 염산염(I ; X와 Z=F ; n=1 ; A=-(CH₂)₃-;

; Y=F)

2.4g(5.5m몰)의 7-플로로-4-(P-플로로페닐)-2-[3-(P-플로로벤조일)푸로필]-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌을, 12ml의 에타놀을 함유하는 85ml의 무수테트라하이드로푸란에 용해시킨 것에 나토륨하이드라이드 1.2g을 2시간에 걸쳐서 소량씩 가한다. 다음에 갈색 용액을 증발 건고시키고 물과 디에틸에틸에 분해시킨다. 유기층을 분리시켜 황삭막네슘상에서 건조후 진공에서 농축 건조시킨다. 잔유하는 생성물은 염산염으로 전환시킨후 아세톤니트릴로부터 재결정시켜 430mg의 순수한 생성물을 얻는다. 융점 210-211.5℃, 두번째 얻은 결정을 여액으로부터 분리시킨다. 290mg, 융점 204-205℃

[실시예 31]

실시예 30의 환원과정을 반복하고, 실시예 28이나 29의 적당한 케톤으로부터 출발하여 다음의 카비놀을 얻는다.

[실시예 32]

7-플로로-4-(P-플로로페닐)-2-[4-(P-플로로페닐)-4-하이드록시펀틸]-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌 염산염(I ; X와 Z=F ; n=1 ;

852mg(6m몰)의 메틸아이오다이드와 40ml의 디에틸에텔 내의 막네슘 144mg(6m몰)로부터 제조한 메틸 Grignard시약을 동량으로 분할한다. 분할된 한 부분에 20ml의 테트라하이드로푸란에 500mg(1.1m몰)의 7-플로로-4-(P-플로로페닐)-2-[3-(P-플로로벤조일)푸로필]-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌 염산염을 녹인 것을 소량씩 가하고 반응혼합물을 1시간동안 교반방치한다. 다음에 반응혼합물에 나머지의 Grignard 용액을 가하고, 교반을 30분간 계속한다. 반응혼합물을 빙수에 주가하고, 에텔로 추출한다. 에텔 추출물을 합쳐 황산막네슘상에서 건조시키고, 농축건조후 잔유물은 용리제로서 3 : 1 디에틸에텔-에타놀을 사용하여 20g의 실리카겔상에서 크로마토그라피를 행하고, 각각 3ml씩 분별물을 수집한다. 분별물 10-27을 합쳐 염산염으로 전환시킨다. 180mg, 질량스펙트럼 M⁺: 450 실측치 : 450

[실시예 33]

실시예 28과 29의 메틸막네슘아이오다이드와 4-아릴-2-벤조일알킬-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌로부터 출발하고, 실시예 32의 과정을 이용하여 다음의 등류물을 제조한다_.

[실시예 34]

7-플로로-4-(P-플로로페닐)-2-[4-(P-플로로페닐)-4-아세톡시부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌(I : X와 Z=F ; n=1 ; A- -(CH₂)₃-;

으로 이때 R₁=CPCH₃: Y=F이다)

10ml의 염화메틸렌에 녹인 염화아세틸 260mg, 3.3몰)을, 250mg(4.4m몰) 피리딘을 함유하는 30ml의 염화메틸렌에 녹인 959mg(2.2m몰)의 7-플로로-4-(P-플로로페닐)-2-[4-(P-플로로페닐)-4-하이드록시부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌을 녹인 냉각된 용액에 적가한다. 첨가후 반응혼합물을 실온까지 상승되게 방치하고 하룻밤 교반한다. 반응혼합물을 냉각된 중탄산나트륨의 초화수용액에 경사분리하고, 조제의 생성물은 염화메틸렌으로(3×50ml) 추출한다. 유기추출물을 합쳐 황삭막네슘상에서 건조시킨후 농축시켜 기름상 물질을 얻고, 이것은 용리제로서 1 : 1 벤젠-에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔주 상에서 크로마토그라피를 행하면 순수한 생성물을 얻는다.

[실시예 35]

실시예 30-33으로부터 나온 적당한 카비놀과 요구되는 산염화물 또는 무수물로부터 출발하고, 실시예 34의 과정을 이용하여 다음에 에스텔을 합성한다_.

[실시예 36]

7-플로로-4-(P-플로로페닐)-2-(3,3-디메틸-1-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌 염산염. (I : X와 Z=F ; n=1; R=-(CH₂)₂C(CH₃)₃)

A. 7-플로로-4-(P-플로로페닐)-2-t-부틸아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌(V : X와 Z=F, R'=-CH₂C(CH₃)₃)

1.0g(3.7m몰)의 7-플로로-4-(P-플로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌을 10ml의 염화메틸렌에 현탁시킨 것에, 860mg의 t-부틸 식초산과 동일용제 10ml에 용해시킨 10ml의 염화피오닐(C.A. 45 1,050g)로부터 제조한 t-부틸아세틸 클로라이드를 가하고, 반응혼합물을 중기욕상에서 30분간 가열한다. 반응혼합물을 탈색목탄으로 처리하고, 여과한후, 여액을 감압하에서 5ml까지 농축시킨다. 냉각과 마찰에 의하여 침전된 물질은 주로 출발물질인바, 이것을 여과하고 건조시켜 231mg을 얻는다. 융점 159-174℃, 여액을 에텔로 희석하면 조생성물이 침전한다. 277mg, 융점 163-174℃. 에틸여액을 농축건조시켜서 부가적인 생성물을 얻는다. 403mg, 융점 170-174℃. 조생성물을 합쳐서 더 정제하지 않고 다음 반응에 이용할 수 있다.

B. 7-클로로-4-(P-플로로페닐)-2-(3,3-디메틸-1-푸로필)-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌 염산염(I : X와 Z=F ; R=-(CH₂)₂C(CH₃)₃)

133mg(3.7m몰)의 리디움알루미늄 하이드라이드를 지소분위기하에 5ml의 무수 테트라하이드로푸란에 현탁시킨 것에, 680mg(1.85m몰)의 7-플로로-4-(P-플로로페닐)-t-부틸아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌을 5ml의 동일용제에 용해시킨 것을 서서히 가한다. 실온에서 2시간 교반한 다음 반응혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 적가하는 물로 급냉시킨다. 테트라하이드로푸란을 진공제거하고, 잔유물은 물(25ml)과 염화메틸렌에 분배시킨다. 유기상을 분리시켜 물과 포화염수로 세척한 다음 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용제를 감압하에서 제거한 다음 남는 잔유물을 에텔에 용해시키고, 약간의 불용물을 여과하고, 염화수소를 유의하여 가해서 디에틸에텔을 포화시킨다. 침전된 염산염을 여과, 건조시킨다. 441mg, 융점 200-208℃ 벤젠-염화메틸렌으로부터 재결정시켜 166mg의 원하는 생성물을 얻는다. 융점 222-223℃, 질량스펙트럼. 계산된 M⁺(유리염기) :355 실측치 : 355

[실시예 37]

실시예 36의 과정을 반복하고 요구되는 4-아릴-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌과 산염화물로부터 출발하여 다음의 화합물을 얻는다.

[실시예 38]

V-플로로-4-(P-플로로페닐)-2-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌 염산염(I : X와 Z=F ; n=1 ; R=C₆H₅CH₂-)

500mg(1.63m몰)의 7-플로로-4-(P-플로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌과 418mg(2.44m몰)의 α-브로모-톨루엔과 526mg(4.08m몰)의 N,N-디이소푸로필에 틸아민을 5ml의 톨루엔에 용해시킨 혼합물을 30분간 환류시킨다. 탈색용 목탄으로 처리한 다음 용제를 진공에서 제거하고, 잔유물은 25ml의 에틸에 슬러리화시킨다. 에텔 용액을 여과하고 염화수소로 포화된 충분한 에텔을 가하여 생성물을 염산염으로서 완전히 침전시킨다(pH 2~3) 조제의 생성물을 여과, 건조시킨다. 658mg, 융점 194-202℃, 분석시료는 아세톤-디에틸에텔로부터 재결정시킨다. 융점 224-226℃

분석

C₂₈H₁₈N₂F₂·HCl·1/8H₂O에 대하여

계산치 : C, 69.2; H, 4.9; N, 7.0

실측치 : C, 69.2; H, 5.0; N, 6.9

[실시예 39]

실시예 38의 과정을 반복하고, 적당한 알킬화제와 요구되는 4-아릴-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌을 출발물질로 하여 다음의 유사체를 염산염으로서 얻는다.

[실시예 40]

7-클로로-4-페닐-2-i-푸로필-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌 염산염(I : X=Cl, Z=H ; n=1 및 R=i-C₃H₇)

A) 7-클로로-2-i-푸로필-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌

3.56g(0.02몰)의 P-클로로페닐-하이드라진염산염과 1.6g(0.02몰)의 식초나트륨과 2.54g(0.02몰)의 1-이소푸로필-3-피롤리디논을 35ml의 물에 용해시킨 혼합물을 2시간동안 교반한다. 침전된 하이드라존을 여과하고, 물로 세척 건조시킨다.

2.82g(0.01몰)의 상기 하이드라존에 20ml의 85% 인산을 가하고, 생성되는 혼합물을 수시간 교반하면, 이때 생성물이 용액으로부터 침전한다. 반응물을 물에서 급냉시키고, pH는 희석된 수산화나토륨을 가하여 7로 조정한 다음 생성물을 여과시킨다.

B) 7-클로로-4-페닐-2-i-푸로필-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌 염산염

7.8g(33.2m몰)의 7-클로로-2-i-푸로필-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌과 18.23g(0.116몰)의 브로모벤젠과, 10.4g(0.0364몰)의 취화제1동과 4.51g(0.0364몰)의 한산나토륨을 125ml의 N-메틸-2-피롤리디논에 용해시킨 혼합물을 질소분위기하에서 184℃의 내부온도로 가열한다. 반응혼합물을 냉각시키고, 30ml의 에틸렌디아민과 염화나토륨을 함유하는 300ml의 물에 경사 분리한 다음 벤젠으로 추출한다. 추출물을 합쳐 염수로 세척하고, 황산막네슘상에서 건조후 진공농축시킨다.

조생성물은 용리제로서 메타놀을 사용하여 실리카겔주상에서 크로마토그라피를 행하고, 각각 5ml씩의 분별물을 수집한다. 생성물의 용리후 박막크로마토그라피를 행하고 원하는 물질을 함유하는 분별물을 모아 감압하에서 농축 건조시킨다. 잔유물을 에텔에 용해시키고 염화수소깨스로 포화시킨 충분한 양의 에텔을 가하여 상응하는 염산염을 침전시킨 다음 이를 에틸아세테이트-에텔로부터 재결정시켜 정제한다.

[실시예 41]

적당히 치환된 페닐하이드진과 요구되는 1-알킬-3-피롤리디논과 할로벤젠을 출발물질로 하고 실시예 40의 과정을 이용하여 다음의 4-아릴-2-알킬-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌류를 합성한다.

[실시예 42]

7-플로로-4-(P-플로로페닐)-2-[4-(P-플로로페닐)-3-부테닐]-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌염산염(I : X와 Z=F ; A=-(CH₂)₂-; M=-CH=CH-; Y=F)

1.9g(4.1m몰)의 7-플로로-4-(P-플로로페닐)-2-[4-(P-플로로페닐)-4-하이드록시부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌을 20ml의 에타놀과 50ml의 6N-염산에 용해시킨 용액을 4시간동안 환류 가열한 다음 실온에서 수시간 교반한다. 침전된 생성물을 여과하고 건조시킨다. 디에틸에텔을 사용하여 메타놀로부터 침전시켜 정제조작을 더 행한다.

[실시예 43]

실시예 30과 31의 카비놀을 출발물질로 하고 실시예 42의 과정을 이용하여 다음의 필롤로[3,4-b]인돌을 제조한다.

[실시예 44]

8-클로로-5-(P-플로로페닐)-2-[4-(P-플로로페닐)-4-하이드록시부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린아세테이트

75ml의 물에 녹인 5g의 8-클로로-5-(P-플로로페닐)-2-[4-(P-플로로페닐)-4-하이드록시부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 염산염을 1.0g의 수산화나토륨을 함유하는 3ml의 물로 처리한 다음 유리된 유리염기를 150ml의 디에틸에텔에 추출시킨다. 에텔층을 분리하고, 황산막네슘상에서 건조후 1ml의 빙초산으로 처리한다. 유기용제와 과량의 식초산을 감압하에서 제거하고, 잔유물을 헥산과 분쇄시키고 여과한다.

[실시예 45]

8-클로로-4-(P-플로로페닐)-2-[4-(P-플로로페닐)-4-하이드록시부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌 아세테이트

75ml의 물에 녹인 5g의 8-클로로-4-(P-플로로페닐)-2-[4-(P-플로로페닐)-4-하이드록부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로필롤로[3,4-b]인돌 염산염을 1.0g의 수산화나토륨을 함유하는 3ml의 물로 처리하고, 생성된 유리염기를 디에틸에텔내로 추출한다. 에텔층을 황산막네슘상에서 건조시키고 1ml의 빙초산으로 처리한다. 유기 용제와 과량의 식초산을 감압하에서 제거하고, 잔유물은 헥산과 함께 분쇄, 여과한다.

유사한 방법으로 기타의 산부가염 특히 약리적으로 사용가능한 것이 제조될 수 있다.

시험과정의 결과

Quinton과 Halliwell 및 Weissmann에 의하여 발표된 형을 갖는 등급규모에 의하여, 현저한 암페타민으로-유도된 증세에 대하여 본 발명 화합물의 효과를 연구하였다. 5마리의 쥐로된 군을 크기가 약 26×42×16cm인 덮개가 있는 플라스틱우리에 넣었다. 쥐우리에 잠시 순응시킨 다음 각군의 쥐에게 시험화합물을 복막내에 투여하였다. 다음에 1,5,24시간후에 5mg/kg의 양으로 d-암페타민 유산염을 복막내 투여하였다. 암페타민을 각쥐에게 투여한지 1시간후에 쥐우리 주위로 운동하는 암페타민 행동 특성을 관찰하였다. 암페타민 투여를 용량-반응 실측치를 근거로 하여 시험된 주의 50%(ED₅₀)에 대하여 우리내 운동의 암페타민 행동특성을 이겨내거나 차단하는데 요구되는, 화합물의 요구량을 결정할 수 있었다. 선택된 등급시간은 암페타민작용의 절정치와 일치하였으며 이것은 상기화합물 투여후 60-80분이었다.

상기한 과정을 이용하여, 다음 화합물에 대한 암페타민 행동효과의 차단능력을 시험하였으며, 그 결과가 지시된 시간에 있어서의 ED₅₀mg/kg으로 나타나 있다.

정제

정제의 기제(基劑)는 다음 성분을 지시된 중량비율로 혼합함으로서 제조된다.

슈크로즈, u.s.p ……………… 80.3

타피오카 전분 …………………13.2

스테아린산막네슘 ……………… 6.5

상기 정제 기제에 충분한 양의 8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-[4-(P-플로로페닐)-4-하이드록시부틸-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 염산염을 혼합시켜 정제 1개당 1 : 0, 2.5, 5.0 및 10mg의 활성성분을 함유하는 정제를 만든다. 조성물을 동상의 방법으로 압축시켜 각각 360mg인 정제를 제조한다.

다음과 같은 성분을 지시된 중량비율로 혼합하여 정제기제를 제조한다.

슈크로즈, u.s.p ……………… 80.3

타피오카 전분 …………………13.2

스테아린산막네슘 ……………… 6.5

상기 기제에 충분한 양의 8-클로로-4-(P-플로로페닐)-2-[4-(P-플로로페닐)-4-하이드록시부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌 염산염을 혼합시켜 2.0, 5.0, 10.0 및 20.0mg의 활성성분을 함유하는 정제를 제조한다. 상기 조성물을 통상의 방법으로 각각 정제로 압축시켜 360mg중량의 정제로 제조한다.

캡슐

다음 성분을 함유하는 포합물을 제조한다.

탄산칼슘, u.s.p………………… 17.6mg

디칼슘포스페이트……………… 18.8 〃

막네슘트리실리케이트, u.s.p … 5.2 〃

상기 혼합물에 충분한 양의 8-클로로-4-(P-플로로페닐)-2-[4-(P-플로로페닐)-4-하이드록시부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌 염산염을 가하여 1개 캡슐당 2.0, 5.0, 10.0 및 20.0mg의 활성성분을 함유하는 캡슐을 제조한다. 조성물을 캡슐당 350mg의 양으로 경질젤라틴 캡슐에 충전시킨다.

상기 혼합물에 충분한 양의 8-클로로-5-(P-플로로페닐)-2-[4-(P-플로로페닐)-4-하이드록시부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린염산염을 가하여 캡슐당 1.0, 2.5, 5.0 및 10mg의 활성성분을 함유하는 캡슐을 제조한다. 조성물을 캡슐당 350mg의 양으로 통상의 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.

현탁액

다음과 같은 조성으로 8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-[4-(P-톨릴)-4-하이드록시부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 유산염의 현탁액을 제조한다.

유효성분………………………… 25.00g

70%솔비톨수용액……………… 741.29 〃

글리세린, u.s.p ………………… 185.35 〃

아카시아껌(10%용액)……………100.00ml

폴리비닐과 롤리돈……………… 0.50g

증류수 …………………………… 1ℓ까지

현탁액의 맛을 좋게 하기 위하여 상기 현탁액에 여러가지 감미제와 방향제를 가한다. 현탁액은 1ml당 약 25mg의 유효성분을 함유한다.

상기 조성에 따라 8-플로로-4-(P-플로로페닐)-2-[4-(P-톨릴)-4-하이드록시부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]-인돌 염산염의 현탁액을 제조한다. 맛을 좋게 하기 위하여 상기 현탁액에 여러가지 감미제와 방향제를 가한다. 상기 현탁액은 1ml당 약 25mg의 유효성분을 함유한다.

주사제제

참기름을 2시간동안 120℃로 가열하여 살균한다. 이 기름에 충분한 량의 8-플로로-4-(P-플로로페닐)-2-[4-(P-플로로페닐)-4-하이드록시부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[3,4-b]인돌 염산염 분말을 가하여 0.025%의 현탁액을 만든다. 이 고형분은 클로이드분쇄기를 사용하여 기름내에 철저히 분산된다. 다음에 이것을 100-250멧쉬 스크린을 통하여 여과하고 약병에 주가하고 밀봉한다.

참기름을 위와같이 살균한다. 이 기름에 충분한 양의 8-플로로-5-(P-플로로페닐)-2-[4-(P-플로로페닐)-2-[4-(P-플로로페닐)-4-하이드록시부틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-r-카볼린 염산염을 가하여 0.025%의 현탁액을 만든다. 이 고형분은 콜로이드 분쇄기를 사용하여 기름내에 철저히 분산시킨다. 다음에 100-250멧쉬 스크린을 통하여 여과하고 살균된 병에 넣은 다음 밀봉한다.

Claims

본문에 상술한 바와 같이, X와 Z가 다음에 정의하는 바와 같고 R이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 일반식 R-Hal(R은 수소가 아닌 다음 정의와 같고, Hal은 할로겐)과 반응시키거나 일반식 R'CO₂H 또는
인 화합물과 반응시킨 다음 형성된 아미드를 환원시키거나, 또는 일반식 Cl-A-CN인 화합물(A는 다음 정의와 같다)과 반응시킨후 일반식
인 화합물(Y는 다음 정의와 같다)과 반응시키고, 형성된 케톤을 메틸막네슘아이오다이드로 환원시키고, 또한 형성된 알콜을 일반식 R₁CO₂H인 화합물의 산할로겐화물이나 무수물로 아실화시켜서 에스텔로 전환시키거나 형성된 2급 알콜을 탈수시켜 다음 일반식(Ⅰ)의 인돌린화합물류 및 그의 산부가염을 제조하는 방법.

상기 식에서 X는 불소, 염소, 취소, 메틸 또는 수소,

Z는 불소, 염소, 메톡시 또는 수소,

n은 1 또는 2,

R은 1-6개 탄소원자의 알킬, 벤질 또는 일반식
인 치환된 알킬로서 이때 A는 1-5개 탄소원자의 알킬렌이고,

M은 -CH=CH-, -CH₂-,
이며

R₁은 수소 또는 2-5개 탄소원자의 알카노일,

Y는 불소, 염소, 메틸 또는 수소이지만, 단, Z가 수소이고 n가 2인 경우 X는 불소, 염소, 취소, 또는 메틸이다.