JPS6021984B2 - 新規トリアゾ−ル誘導体の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規トリアゾール誘導体ならびにその酸付加塩
の製法、この新規物質自体およびこうして得られる医薬
製剤ならびに新規物質の治療的用法に関するものである
。

本発明による新規トリアゾール譲導体は次の−般式（１
）に相当するものである。

（式中Ｒ，は水素原子、ヒドロキシメチル基、低級アル
カノィルオキシメチル基、カルポキシル基、低級アルコ
キシカルポニル基、ホルミルオキシカルポニル基、カル
バモィ基、シア／基またはジー低級アルキルアミノメチ
ル基であり：環ＡとＢとは互いに独立して非置換である
か、または原子番号３５以下のハロゲン原子もしくはニ
トロ基で置換されている）上記一股式（１）のトリアゾ
ール誘導体の無機または有機の酸との付加塩も本発明の
対象に属する。

一般式（１）のトリアゾール譲導体において、Ｒ，は、
低級アルカノィルオキシメチル基（例えば、ホルミルオ
キシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ブチリル
オキシメチル基、またはピバロィルオキシメチル基、と
りわけアセトキシメチル基）；カルボキシル基：低級ア
ルコキシカルボニル基（例えば、プロボキシカルボニル
基、ブトキシカルボニル基、インブトキシカルボニル基
、ベンチルオキシカルポニル基、ィソベンチルオキシカ
ルポニル基、ヘキシルオキシカルボニル基そしてとりわ
けメトキシカルボニル基またはェトキシカルボニル基）
であり、さらには、ホルミルオキシカルボニル基、シア
ノ基および一または二贋検されていてもよいカルバモィ
ル基である。

カルバモィル茎蚊．の置換基ならびにァミノメチル基の
瞳換基は、炭化水素基（例えば、ブロピル基、ィソプロ
ピル基、プチル基、ィソブチル基、ｓｅｃーブチル基、
ベンチル基、ィソベンチル基、ネオベンチル基、ヘキシ
ル基またはへプチル基、ことにメチル基またはエチル基
の如き低級アルキル基である。前述した、あるいは後述
する低級基に関する限り、それは最高７個の炭素原子、
ことに最高４個の炭素原子をもった基と解されたい。

環ＡとＢとはそれぞれいくつも贋襖基をもってもよいが
、しかし好ましくは環Ａは一鷹換され、そして環Ｂは好
ましくは非置換かまたは二置換されているか、ことに一
層検されている。

置換基について例えば原子番号３５までのハロゲン原子
、ニトロ基がある。環Ａの置換基は好ましくはトリアゾ
ール環に対して４一位にあり、そして環Ｂの置換基はカ
ルボニル基に対して２つのオルト位にある。環ＡとＢの
置換基としてのハロゲンゲ原子はフッ素原子、塩素原子
または臭素原子である。環Ａの置換基、好ましくは、ト
リアゾール環に対して４一位にある置換基は、ことに前
記のハロゲン原子、とりわけ塩素原子であり、またはニ
トロ基である。環８は、好ましくは、非置換であるか、
またはフッ素源子、塩素原子、または臭素原子によって
任意の位置で遣されていてもよいが、しかしフッ素原子
または塩素原子によってｏ−位置で贋摸されていること
が好ましい。一般式（１）のトリアゾール誘導体および
それの無機または有機の酸との付加塩は、有用な薬理学
的性質をもっている。

ことにこれらは抗津鰹作用を有している。例えば、マウ
スのペンテトラゾール塵鰹テスト（Ｐｅｎにｔｒａｚｏ
ｌｋｒａｍｐｆ−ｔｅｓｔ）において約０．３のｏ／ｋ
９を経口投与した場合、ならびにストリキニン屋蟹テス
トおよび電気ショックテストにおいてそれぞれ約の９／
ｋ９を経口投与した場合に、化合物として、例えば１−
〔２−（ｏ−クロルベンゾイル）−４−クロルフヱニル
〕一５一（モルホリノメチル）一ＩＨ−１・２・４ート
リアゾールー３−カルボキサミドまたはＮ・Ｎ−ジメチ
ル−１−〔２−（ｏーフルオルベンゾイル）一４ークロ
ルフエニル〕一５一〔（ジメチルアミノ）ーメチル〕一
ＩＨ−１・２・４ートリアゾール−３ーカルボキサミド
を使って、その有効性を確認することができる。一般式
（１）のトリアゾール誘導体およびその酸付加塩はさら
に適度の中枢神経抑制作用をもっている。上に挙げた性
質およびその他の作用性は、選ばれた標準テスト〔Ｗ．
Ｔｈｅｏｂａｌｄ ａｎｄ 日． Ａ Ｋｕｍ
、〜ｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏＲｃｈ．１７、５６１
（１９６７）参照〕によって証明されるが、それは一般
式（１）のトリアゾール誘導体および薬理学的に許容さ
れる無機ならびに有機の酸との付加塩を抗塵鰹剤ならび
に精神安定剤用の有効物質として特徴づけるものである
。そしてこれらの薬剤は、例えばてんかんや緊張症状ま
たは興奮状態の拾療に使用される。一般式（１）の種々
のトリアゾール誘導体は、さらにこの一般式に含まれる
化合物の製造用の中間体としても適する。本発明は、特
に一般式（１）において、Ｒ，がこの式で与えた意味を
もち、環Ａがトリアゾール環の４一位において原子番号
３５までのハロゲン原子、ことに塩素原子でまたはニト
ロ基もしくはトリフルオルメチル基で置換されており、
環Ｂが非置換か、または任意の位置で原子番号３５まで
のハロゲン原子またはトリフルオルメチル基で置換され
、しかし好ましくはｏ−位でフッ素原子または塩素原子
で置換されているようなトリァゾール譲導体に関するも
のである。

一般式（１）の範囲内で一般式（ｌａ）のトリアゾール
誘導体としてならびに前記した定義を有すると限定され
た化合物群の範囲内で、その薬理学的性質について特に
重要なトリアゾール誘導体は、Ｒ，が下記の部分式（ｌ
ａａ）であるような化合物である。（式中×は酸素原子
または２つの水素原子であり、Ｒ４とＲ５とは先にアミ
ノメチル基とカルバモィル基Ｒ，の贋換基について述べ
たように互いに独立に水素原子またはそれぞれ炭素原子
最高ｌｑ固をもつ炭化水素基であり、この炭化水素基が
低級アルキル基である場合には直接にまたは酸素原子、
ィオウ原子、ィミノ基または低級アルキルィミノ基を介
して８一位またはｙ一位で結合していてもよい。

しかし好ましくは、それらは互いに独立に水素原子であ
るか、または最高３個の炭素原子をもつ低級アルキル基
（例えば、メチル基、エチル基またはィソプロピル基）
であるか、または隣接の窒素原子と結合したモルホリノ
基または５〜６員環のアルキレンイミノ基（例えば、１
ーピロリジニル基またはビベリジノ基）である。一方、
環ＡとＢとは互いに独立に非置換であるか、または置換
されており、そして置換されている場合には好ましくは
上記した置換基の群、とりわけ特に挙げた贋換基をもつ
。一般式（１）のトリアゾール誘導体（Ｒ，がヒドロキ
シメチル基、ホルミル基、カルポキル基または低級アル
コキシカルポニル基であり；環ＡとＢとは式（１）で与
えたように、しかし好ましくは先に特定したように置換
されていてもよい）は、一般式（１）に含まれるその他
の化合物ならびに薬理学的に有用な化合物を製造するた
めの中間体としてことに重要である。

Ｒ，がカルボキシル基か低級アルコキシカルポニル基で
ある一般式（１）の化合物は、その製造が簡単なため特
に重要である。上記に詳しく述べたことは先に挙げた一
般式（１）に含まれるトリアゾール誘導体と無機および
有機の酸との付加塩、ことに薬理学的に許容される酸付
加塩についてもいえることである。

一般式（１）の新規トリアゾール誘導体ならびにその酸
付加塩は本発明により次のようにして製造される。｛ｂ
｝ 一般式０： （式中Ｒ，は式（１）で与えた意味を有し、環ＡとＢと
は式（１）で示したように置換されていてもよい）で表
わされる化合物をホルムアルデヒドおよびギ酸と反応せ
しめ、得られたトリアゾール誘導体を、所望ならば、無
機または有機の酸との付加塩に変える。

上記の方法によってホルムアルデヒドとギ酸を使ってジ
アゼピソ環を関裂させる場合には、前にジアゼピン環に
属しているアミ／基がジメチル化されるばかりでなく、
場合によっては存在しているアミノメチルまたはモノ置
換されたアミノメチルのＲ，がジメチル化またはモノメ
チル化されることも起る。

この反応による開裂は、高温、好ましくは約８ぴ０ない
し反応混合物の沸点までの温度で行なわれる。反応全体
のバランスによっては無条件に必要ではないが、反応混
合物がかなりの含有水分をもっていることが有利である
。したがって水性の例えば３０〜３６％ホルムアルデヒ
ド溶液や含水の例えば８５〜９５％ギ酸も使うことがで
きる。ホルムアルデヒドは、大過刺に、例えば一般式（
０）の出発物質のモル当り２〜４モルという、理論値の
２〜５倍、そしてギ酸も大過剰に、例えばホルムアルデ
ヒド‘こ対して２〜５倍モル童を使うのがよい。一般式
（０）の出発物質の中でＲ，が水素原子、カルボキシル
基または低級アルコキシカルボニル基であるものが、ド
イツ公開特許第２１５９５２７号および第２２１５処３
号に、そしてＲ，が低級アルキル基または水素原子であ
るものがドイツ公開特許第２０５技斑９号および第２１
５９５２７号に、Ｒ，が一または二置換されていてもよ
いァミノメチル基またはヒドロキシメチル基であるもの
がドイツ公開特許第２２３４６５２号‘こ、そしてＲ．
が一または二置換されていてもよいカルバモィル基また
はホルミル基であるものがドイツ公開特許第２３０４３
０７号に記載されている。一般式（０）のその他の化合
物も上記公開特許に記載されているのと同様にして製造
することができる。本発明は、また飾記の方法、および
その予備工程である工程で方法が中断せられるか、また
はある工程で中間体としてできた化合物を出発物質とし
て用い残りの工程を完成させるか、または反応条件の下
で出発物質が作られるか、または場合により塩の形で使
われる変形方法にも関する。

もし所要の出発物質が光学活性であるならば、ラセミ体
または分離された対掌体を使うことができ、またはジア
ステレオマー化合物の場合には、ラセミ体の混合物また
は特定のラセミ体のいずれか、または同様の分離された
対掌体を使うことができる。また本発明の反応を行うの
に好ましく使われる出発物質は、本明細費の冒頭で述べ
た特定の引例により得られた最終物質の群である。この
方法の条件および出発物質により、最終物質は、遊離の
形、または本発明に含められるその酸付加塩の形、また
ある場合には最後に記載した水和物の形で得られる。

一般式（１）のこの新規化合物の醗付加塩は、公知の方
法で遊離の塩基（例えば、アルカリまたはイオン交換剤
の如き塩基性謎剤）で変えることができる。一方、本発
明の方法で得られる一般式（１）の化合物は、場合によ
り通常の方法で無機または有機の酸の付加塩に変えるこ
とができる。例えば塩の成分として、所望の酸が有機溶
剤中の一般式（１）の化合物の溶液に加えられる。反応
で好適に用いられる溶剤は、できた塩が雛溶であるもの
であり、かかる塩は、ろ過により分離することができる
。このような溶剤は、例えば酢酸エチル、メタノール・
エーテル、アセトン、メチルケトン、アセトン／エタノ
ール、メタノールノエーテルおよびエタノ−ル／エーテ
ルである。遊離塩基の代りに、薬学的に許容される酸付
加塩（例えば、服用童に関する限り泰性のないアニオン
の酸との塩）を薬学的活性物質として使用することは可
能である。

さらに、もし薬学的活性物質として使用せられる塩は、
容易に結晶し、かつ吸湿性でなく、または少ししか吸湿
性でないものが有利である。一般式（１）の化合物と塩
を形成するために、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リ
ン酸、メタンスルホン酸、ェタンスルホン酸、２ーヒド
ロキシェタンスルホン酸、酢酸、酪酸、コハク酸、フマ
ル酸、マレィン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息
香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸およびェ
ムボン酸を使用することは可能である。この新規化合物
は出発物質と操作方法の選択により、光学的対掌体また
はラセミ体として、またはそれらが少くとも２個の不斉
炭素を有するならば、異性体温合物（ラセミ体混合物）
としても存在することができる。

異性体温合物（ラセミ体温合物）は、成分の物理化学的
性質の差で、通常の方法で、２個の純ラセミ体のジアス
テレオマーを例えばクロマトグラフィーおよび（または
）分別結晶により分離することがきる。得られたラセミ
体は光学的対掌体に公知の方法で、例えば光学的活性な
溶剤から微生物の介助で再結晶により、または目的化合
物にラセミ体と塩を形成する光学的活性な酸を反応させ
、このようにして得た塩を分離して、例えばその異なる
溶解性の差に基づきジアステレオマーとし、これから適
当な謙剤の作用により対掌体に分離することができる。

特に用いられる光学的活性の酸は、例えばＤ−およびＬ
一体の酒石酸、ジーｏ−トルィル酒石酸、リンゴ酸、マ
ルデル酸、樟脳スルホン酸またはキノン酸である。２個
の対撃体のうち、より活性なものを分離することが有利
である。

新規化合物は、経口、直腸または非経口で投与すること
ができる。服用量は投与法、種、年令および個人の条件
による。遊離の塩基または薬学的に許容されるその塩の
一日の用革は、混血動物に対し０．１のｏ／ｋ９および
３地／ｋｇの間である。適当な服用単位（例えば糖衣錠
、錠剤、坐薬またはアンプル）において、好ましくは本
発明の活性物質０．５〜５０Ｍｏを含有する。経口服用
単位は、好ましくは、活性物質を一般式（１）の化合物
または薬学的に許容される塩を０．５〜５０％の範囲で
含有する。

この服用単位は、活性物質に、例えばラクトース、スク
ロース、ソルビトールまたはマンニトールの如き固形粉
末坦体；でん粉（例えば、ばれし、しよでん粉、とうも
ろこしでん粉）並びにニアミノベクチン、またラミナリ
ア粉または甘さつパルプ粉；セルロース誘導体またはゼ
ラチンを混和し、場合により糟沢剤（例えば、ステアリ
ン酸マグネシウムまたはカルシウムまたはポリエチレン
グリコール）を加えて一緒に混和することにより製造さ
れ、かくして錠剤または糠衣錠の核が得られる。槍衣錠
の核は、列えば、アラビアゴム、タルクおよび／または
二酸化チタンを含有していてもよい濃砂糖の溶液で、ま
たは容易に揮発する有機溶剤または溶剤混合液に溶けて
いるラッカーでコーティングされている。これらのコー
ティングに、例えば種々の服用の量を識別するために染
料を加えることができる。さらに適当な服用単位は、硬
ゼラチンカプセルならびにゼラチンでできている軟密閉
カプセルおよび軟化剤例えばグリセリンである。

硬ゼラチンカプセルは、好ましくは額粒状の活性物質を
、例えば賦形剤（例えば、とうもろこしでん粉）および
／または滑沢剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マ
グネシウム）および場合により安定剤（例えば、ピロ亜
硫酸ナトリウム（ＮもＳ２０５）またはアスコルビン酸
）と一緒に含有している。軟カプセルでは、活性物質が
、好ましくは、適当な液（例えばポリエチレングリコー
ル）に溶かされているか、または懸濁されており、これ
に同様に安定剤も加えられている。隆腸投与に適切な服
用単位は、例えば活性物質と坐薬基剤とを混和して成る
坐薬である。

坐薬基剤として応用し得る物質は、例えば天然また合成
のトリグリセリド、パラフィン系炭化水素、ポリエチレ
ングリコールまたは高級アルカノールである。適切な経
腸カプセルは、活性物質と基剤とから成る。適切な基剤
は、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコー
ルまたはパラフィン系炭化水素である。非経口投与用、
特に筋肉内投与用のアンプルは、好ましくは活性物質の
塩を、好ましくは０．２〜５％の濃度で含有し、場合に
より適切な安定剤および緩衝剤を水性溶液中に含有して
いる。下記の実施例により、錠剤、榛衣錠、坐剤および
アンプル剤の製法を具体的に説明する。

‘ａ’１−〔２一（ｏ−クロロベンゾイル）一４−クロ
ロフエニル〕−５一（モルホリノメチル）一ＩＨ−１・
２・４−トリアゾールー３−力ルボキサミド５０．０夕
を乳糖５００夕およびばれし、しよでんぷん２９２夕と
混合する。

混合物をゼラチン８２のアルコール溶液で温めらせ、節
を通して造粒する。額粒を乾燥後、ばれいしよでん粉６
０夕、タルク６０夕、ステアリン酸マグネシシウム１０
夕および高度に分散した二酸化ケイ素２０夕とを額粒に
混合し、混合物を、重量１００．０のｏであって、活性
物質５．０夕を含有する錠剤１００００銭に圧縮して製
する。用量に正確に合せられるように錠剤に溝をつける
ことができる。【ｂ）Ｎ・Ｎージメチルー１一〔２一（
ｏーフルオロベンゾイル）−４−クロロフエニル〕一５
−（ジメチルアミノ）メチル〕一ＩＨ−１・２・４ート
リアゾールー３ーカルボキサミド２．５０夕を、とうも
ろこしでん粉１６夕と高度に分散している二酸化ケイ素
６のこ混合する。

混合物を、ィソプロパノール約７０の‘中のステアリン
酸２夕、エチルセルロース６夕およびステアリン６夕の
溶液で温めらせる。節ｍ（Ｐｈ．Ｈｅｌｖ．Ｖ）を通し
て造粒する。額粒を約１岬時間乾燥し、筋ｍ−ｍａに通
す。次に、とうもろこしでん粉１６夕、タルク１６夕お
よびステアリン酸マグネシウム２夕と混合し、混合物を
圧して１００川固の糟衣錠核を作る。ラッカ（シェラッ
ク）２夕、アラビアゴム７．５夕、染料０．１５夕、高
度に分散した二酸化ケイ素２夕、タルク２５夕および砂
糖Ｓ３３５夕からなる濃厚シロップでコーティングし、
技終に乾燥する。重さが１６２．５のｏであって活性物
質含量が２．５ｍｐの糟衣錠が得られる。‘ｃ）１一〔
２−（ｏークロロベンゾイル）−４ークロロフエニル〕
−５一（モルホリノメチル）一ＩＨ−１・２・４ートリ
アゾール−３ーカルボキサミド１０．０夕および微細に
砕いた坐薬基剤（例えばカカオ脂）１９９０夕を完全に
混合し、そしてとかす。融解後均一にかきまぜて、重量
２夕、そして活性物質含量１０倣の坐薬１００の固を作
る。【ｄー 水１ク中の１一〔２−（ｏークロロベンゾ
イル）一４ークロロフエニル〕−３・５ービス〔（ジメ
チルアミノ）メチル〕−ＩＨ−１・２・４−トリアゾー
ル二塩酸塩５．０夕の溶液をアンプル１００の固‘こ詰
め、殺菌する。

アンプルはそれぞれ、０．５％溶液として活性物質５の
ｏを含有する。下記の実施例により、一般式（１）で表
われる新規化合物ならびに現在公知ではない活性物質の
製法を具体的に説明するが、本発明方法の範囲を限定し
ようとするものではない。

温度は摂氏度を表す。実施例 １ ８５％ギ酸２７必中の６−フェニルー８ークロロ−山Ｈ
−ｓ−トリアゾロ〔１・５−ａ〕〔１・４〕ペンゾジア
ゼピン（独特許公開第２１５９５２７号明細書参照）６
．０夕（０．０２０３モル）の溶液に３６％ホルムアル
デヒド水溶液１３．７の‘を加え、そして混合物を額拝
しながら、１０００で２時間加熱する。

反応溶液を室温にまで冷却し、氷水を注ぎ込む。そして
濃水酸化ナトリウム溶液を加えて、餌値を１１にする。
沈殿してくる粗生成物をエーテルに溶解する。有機相を
水で２回、塩化ナトリウム飽和溶液で１回洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮する。残澄を酢酸エ
チル１００必中に溶解し、そしてＰＨが３になるまでエ
ーテル性塩酸溶液を加える。塩酸塩が結晶形で沈殿して
くる。２時間後に吸引ろ過し、エーテルおよびへキサン
で洗浄する。

１一（２ーベンゾィル−４ークロロフェニル）−５一〔
（ジメチルアミノ）メチル〕一ＩＨ−１・２・４ートリ
アゾール塩酸塩、融点１８２−１８５ｏ（分解を伴う）
が得られる。

同様の方法で、以下の化合物が得られる。

融点１１８〜１２１０の１一（２ーベンゾイル−４ーク
ロロフエニル）−５一〔（ジメチルアミノ）メチル〕−
ＩＨ−１・２・４ートリアゾールー３ーカルボン酸メチ
ルェステル；融点１３１〜１３４ｏの１一〔２−（ｏ−
クロロベンゾイル）−４ークロロフエニル）一５一〔（
ジメチルアミノ）メチル〕−ＩＨ−１・２・４ートリア
ゾール−３−カルボン酸メチルェステル：粗１一〔２−
（ｏ−クロロベンゾィル）−４ークロロフエニル）一５
一〔（ジメチルアミ／）メチル〕−ＩＨ−１・２・４ー
トリアゾール−３ーカルボン酸；その塩酸塩を架橋する
ために、エタノール中のカルボン酸試料に水を加え、そ
の混合物のｐＨ値が３になるまで、塩化水素飽和エーテ
ル溶液を加えた。

酢酸エチルを加えると、塩が晶出した。これを吸引ろ過
し、酢酸エチル及びへキサンで洗った。乾燥後、融点（
分解を伴う）が２２０ｏの１−〔２一（ｏークロロベン
ゾイル）−４ークロロフエニル〕−５一〔（ジメチルア
ミノ）メチル〕一ＩＨ−１・２・４−トリアゾール−３
−力ルボン酸塩酸塩が得られた：固化した泡状物として
の祖１一〔２ーベンゾィルー４−クロロフエニル）一５
−〔（ジメチルアミノ）メチル〕一ＩＨ−１・２・４−
トリアゾールー３−メタ／ール：粗生成物議料をエーテ
ルに溶かし、次いで、ｐＨ値が３になるまでエーテル性
塩化水素溶液を加えた。

晶出した塩酸塩を吸収ろ取し、乾燥すると、その融点（
分解を伴う）は１９８〜２０００であった：固化した泡
状物としての粗１一（２ーベンゾィル−４ークロロフエ
ニル）−５一〔（ジメチルアミノ）メチル〕〕一ＩＨ−
１・２・４ートリアゾールー３一カルボキシアルデヒド
；アルデヒド教科をアセトンに溶かし、次いで、ｐＨ値
が３になるまでアセトンのシュウ酸飽和溶液を加えた。

シュウ酸塩が晶出した。これを吸引ろ取し、アセトン及
びエーテルで洗い、真空中で乾操した。融点（分解を伴
う）１７８〜１８１ｏ：淡黄色油としての粗〔〔１一（
２ーベンゾィルー４ークロロフエニル）−５一〔（ジメ
チルアミノ）メチル〕一ＩＨ−１・２・４ートリアゾー
ルー３ーイル〕メチル〕アセテート；粗生成物試料をェ
ー・テルに溶かし、次いで、ＰＨ値が３になるまでェー
・テル性塩化水素溶液を加えた。

晶出した塩酸塩を吸引ろ取し、乾燥すると、その融点は
１６６〜１７びであった。実施例 ２ ８５％ギ酸１３．５泌と３６％ホルムアルデヒド水溶液
６．７の‘とを、６−フエニ．ルー８ークロロー山Ｈ−
ｓ−トリアゾロ〔１・５一ａ〕〔１・４〕ペンゾジアゼ
ピン−２−カルボン酸（独特許公開第２１５９５２７号
および第２２１５９４３号明細書参照）３．４夕（０．
００１モル）に加える。

続いて反応混合物を縄拝しながら１００ｏで２時間加熱
する。その間に出発生成物は完全に溶液になる。冷却後
、ｐＨが５になるまで濃水酸化ナトリウム溶液を加え、
そして混合物を真空中で濃縮して乾燥する。完全に乾燥
するために、残笹をトルェン／メタノール（１：１）の
混合物と共に真空中６０ｏでさらに３回濃縮する。残澄
を沸騰している塩化メチレンで３回抽出する。有機相を
真空中で濃縮し、残澄を酢酸エチル３００の【中に溶解
する。にごつた溶液を活性炭で処理し、／・ィフロを通
してろ過する。エーテル中の塩化水素溶液を、コンゴー
レッド‘こ対して酸性反応を示すようになるまで、透明
な溶液に加える。沈殿してくる結晶を、吸引ろ過し、酢
酸エチルおよびエーテルで洗浄する。融点１６０一１６
５０（分解を伴う）の１‐（２ーベンゾィルー４−クロ
ロフエニル）一５一〔（ジメチルアミノ）メチル〕一Ｉ
Ｈ−１・２・４ートリアゾールー３ーカルボン酸塩酸塩
が得られる。実施例 ３８５％ギ酸総の‘中のＮ・Ｎ−
ジメチルー６一（ｏーフルオロフエニル）一８ークロロ
−山日一ｓートリアゾロ〔１・５一ａ〕〔１・４〕ペン
ゾジアゼビン−２ーカルボキサミド（独特許公開第２３
０４３０７号明細書参照）１９．２夕（０．０５０モル
）の溶液に３６％ホルムアルデヒド水溶液３５私を加え
、そして混合物を糟辞しながら１０００で２時間加熱す
る。

反応溶液を室温にまで冷却し、氷水を注ぎ込む。そして
濃水酸化ナトリウム溶液を加えて、ｐＨの値を１１にす
る。沈殿してくる粗生成物を塩化メチレン中に溶解する
。塩化メチレン溶液を水で２回、次いで塩化ナトリウム
飽和溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空
中で濃縮する。残澄をィソプロパノールから再結晶し、
真空中で乾燥すると、融点１４０−１４〆のＮ・Ｎージ
メチルー１−〔２一（ｏーフルオロベンゾイル）一４−
クロロフエニル〕一５一〔（ジメチルアミ／）メチル〕
一ＩＨ−１・２・４ートリアゾール−３ーカルボキサミ
ドが得られる。同様にして、以下の化合物が得られる： 融点（分解を伴う）２５０〜２５５ｏの１−（２−ペン
ゾイル−４ークロロフエニル）一５−〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−ＩＨ−１・２・４ートリアゾールー３−
カルボキサミド塩酸塩；融点１８７〜１９００の１一（
２ーベンゾィルー４ーニトロフエニル）一５一〔（ジメ
チルアミノ）メチル〕一ＩＨ−１・２・４−トリアゾー
ルー３ーカルボキサミド；融点（分解を伴う）２５００
の１−（２−ペンゾイル−４ークロロフエニル）一５−
〔（ジメチルアミノ〕一ＩＨ−１・２・４−トリアゾー
ルー３ーカルボキサミド塩酸塩；融点１７７〜１８０ｏ
の１−〔２−（ｏ−クロロベンゾイル）一４−クロロフ
エニル〕−５一〔（ジメチルアミノ）メチル〕一ＩＨ−
１・２・４−トリアゾールー３ーカルボキサミド；融点
（分解を伴う）２５００の１−（２−ペンゾイル−４ー
クロロフエニル）一５一〔（ジメチルアミノ）メチル〕
一ＩＨ−１・２・４ートリアゾールー３ーカルボキサミ
ド塩酸塩；融点（分解を伴う）２５００の１−（２−ペ
ンゾイルー４ークロロフエニル）−５一〔（ジメチルア
ミノ）メチル〕一ＩＨ−１・２・４ートリアゾール−３
−カルボキサミド塩酸塩が得られた。

実施例 ４８５％ギ酸１３．５私（約０．２５モル）中
の２一〔（メチルアミノ）メチル〕一６−（ｏークロロ
フエニル）‐８‐クロロ‐餌‐ｓ−トリァゾール〔１・
５一ａ〕〔１・４）ペンゾジアゼピンーフマル酸塩−（
２：１）（独特許公開第２２３４６５２号明細書参照）
４．３０夕（０．０１０モル）から遊離させた塩基の溶
液に３６％ホルムアルデヒド水溶液８．３５Ｍ（約０．
１０モル）を加え、そして混合物を婿拝しながら１００
ｏで２時間加熱する。

反応溶液を室温にまで冷却し、氷水を注ぎ込む。そして
濃水酸化ナトリウム溶液を加えて、ｐＨ値を１１にする
。沈殿してくる粗生成物をエーテル中に溶解する。有機
相を水で２回、塩化ナトリウム飽和ナトリウム飽和溶液
で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空中で濃縮す
る。油状残澄をエタノール１００必中に溶解し、そして
ｐＨが２になるまでエーテル性塩酸溶液を加える。エタ
ノールを完全に真空中で蟹去し、残査に酢酸エチルを加
える。結晶形で得られる生成物を吸引ろ過し、酢酸エチ
ルおよびエーテルで洗浄する。真空中で乾燥すると、融
点１０００一１０５ｏ（分解を伴う）の１一〔２一（ｏ
ークロロベンゾイル）一４ークロロフエニル〕一３・５
−ビス〔（ジメチルアミノ）メチル〕一ＩＨ−１・２・
４−トリアゾール二塩酸塩が得られる。同様の方法で、
以下の化合物が得られる；融点（徐々に分解する）９ぴ
の１一（２ーベンゾイルー４−クロロフエニル）一３・
５−ビス〔（ジメチルアミノ）メチル〕一ＩＨ−１・２
・４ートリアゾール二塩酸塩；融点１１７〜１１９ｏの
１−〔２−（ｏ−クロロベンゾイル）一４−クロロフエ
ニル〕一５−〔（ジチルアミノ）メチル〕−ＩＨ−１・
２・４−トリアゾール−２−力ルボニトリル。

以上本発明を詳細に説明したが本発明の構成の具体例を
要約すれば次のとうりである。

一般式１： （式中、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して水素原子又
は最高４個の炭素原子を有する炭化水素基を表し；Ｘは
塩素原子又はフッ素原子を表す）で示される化合物、な
らびにその無機もしくは有機の酸との付加塩を製造する
前記特許請求の範囲に記載の方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式I ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は水素原子、ヒドロキシメチル基、低級ア
   ルカノイルオキシメチル基、カルボキシル基、低級アル
   コキシカルボニル基、ホルミルオキシカルボニル基、カ
   ルバモイル基、シアノ基またはジ−低級アルキルアミノ
   メチル基であり；環ＡとＢは、互いに独立して、非置換
   であるか、または原子番号３５以下のハロゲン原子もし
   くはニトロ基で置換されている）で表わされる新規トリ
   アゾール誘導体ならびにその無機および有機の酸との付
   加塩の製造方法において、一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は式（I）で与えた意味を有し、環ＡとＢ
   とは式（I）で示したように置換されていてもよい）で
   表わされる化合物をホルムアルデヒドおよびギ酸と反応
   せしめ、得られたトリアゾール誘導体を所望ならば、無
   機または有機の酸との付加塩に変えることを特徴とする
   、前記一般式（I）の新規トリアゾール誘導体の製法。