CS241046B2

CS241046B2 - Způsob výroby nových derivátů 1,1,2-trifenylpropanu a 1,1,2-trifenylpropenu

Info

Publication number: CS241046B2
Application number: CS84303A
Authority: CS
Inventors: Gizela Abraham; Tibor Horvath; Lajos Toldy; Janos Borvendeg; Endre Csanyi; Eva Kiss; Ilona Szente; Kalman Tory
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1979-08-15
Filing date: 1980-08-14
Publication date: 1986-03-13
Also published as: CS3038480A2

Abstract

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 1,1,2-trifenylpropanu a 1,1,2-trifenylpropenu obecného vzorce I

Description

(54) Způsob výroby nových derivátů 1,1,2-trifenylpropanu a 1,1,2-trifenylpropenu ^{1 2}

ve kterém A, Β, X a Y mají význam uvedený v popisu. Deriváty obecného vzorce I se vyrábějí tak, že se sloučenina obecného vzorce III uvede v reakci s Ri-halogenidem nebo Ri-sulfonátem, přičemž Ri má význam uvedený v popisu, v přítomnosti prostředku, který váže kyselinu, a získaná směs stereoisomérů se popřípadě rozdělí na jednotlivé stereoisomery a bazická sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede v adíční sůl s kyselinou nebo se z adiční soli s kyselinou uvolní.

Nové sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu mají endokrinní účinek a výborně brzdí růst nádorů prsů vyvolaných 7,12-dlmethy lbenz/ a/antr ac enem.

j. -..

• > -- *i

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 1,1,2-trifenylpropanu a 1,1,2-trifertylpřopehu.

'Je známo, že některé trifenylalkenové deriváty mají estrogenní vlastnosti [J. Grundy: Chem. Rev, 57, 281 (1957); P. R. parter a spol.: J. Chem. Soc. 1948, 150; N. P. Buu-Hoí a spol.: Chim. Ther. 1969, 327; W. J. Middleton a spóL: J. Med. Chem. 14, 1193 (1971);

US patéritč. 3 712 929].

Analogické, deriváty obsahující na aromatickém.'.Kruhu bazické substituenty působí především?;'jako antiestrogenní prostředky [D. J. Collins a spol.: J. Med. Chem. 14, 952 (1971)]. Dva nejdůležitější zástupci této skupiny sloučenin jako jsou clomifen [1-(4-/2-diethylaminoethoxy/fenyl)-l,2-difenyl-2-chlorethylen] a ;tamoxifen [{Z )-1-( 4-/2-dimethylaminoethoxy/fenyl) -1,2-difenyl-1-buten], viz F. P. Palopoli a spol.: J. Med. Chem. 10, 84 (1966), popřípadě G. R. Bed-fOTď-á· š-por.:’ Nátuře 212, 733 (19666). Ačkoliv oba shora uvedené deriváty mají anti,e§£rQgeiin.í (estrogen antagonizující a slabě agonistické) vlastnosti, používá se první sloučeniny k vyvolání ovulace [M. Muřray a spol.: J. Obstet. Gynaec. Br. Commonw. 78, 1108 (1971)] a olygospermii [J. F. Potts:

J. Am. Med. Ass. 231, 907 (1975)]; naproti tomu-používá-se tamox-iíen- v- první řadě-při-— léčení nádorů prsů [Μ. P. Cole ,a spol.: Brit.

J. Cancer 1971, 270], Při dlouhodobé aplikaci obou sloučenin byly-pozorovány nežádoucí vedlejší účinky, a to poškození zraku [H. J. Silverman: Am. J. Optom. 49, 335 (1972);

L. M. Roch a spol.: Arch. Ophtalm. 77, 14 (1967); M. J; Kaiser-Kupfer a spol.: Cancer. Treatment Rep. 62, 315 (1978)], poškození jater (Martindale: The Extra Pharmacopoeia XXVII. 1392 (1977), The Pharmaceutical

Press, Londýn] a vyvolávání trombózy [K. Nevasaari a spol.: Lancet 946 (1978) ].

Úkolem vynálezu je vyrobit nové sloučeniny, které by měly výhodnější vlastnosti než dosud známé deriváty a které by měly snecifičtěiší účinek a malé vedlejší účinky, které jsou nežádoucí.

Nové sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu mají rozmanitý endokrinní účinek v různém rozsahu a výborně brzdí růst' experimentálních nádorů prsů vyvolaných . 7,12-dimethylbenz/a/antracenem /DMBA/.

Předmětem vynálezu je způsob výroby no.vých derivátů 1,1,2-trifenylpropanu a 1,1,2-trifenylpropenu obecného vzorce I· ' ř ? z=\ ^0Rl

X Y (I) ve kterém

A a B znamenají jednotlivě atom vodíku nebo tvoří spolu valenční vazbu,

X a Y jsou stejné nebo rozdílné substituenty a znamenají fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze para atomem halogenu a

Ri znamená C_b4alkyl, C_b4epoxyalkyl, methoxýmethylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce II

R2 / ' , — CH2—CH2— N (II) \

R3 ve kterém

R2 a Rs jsou stejné substituenty a znamenají C_b4alkylovou skupinu nebo- tvoří sié sousedním atomem dusíku skupinu morfolinovou, pyrrolldinovou, N-methylpiperazinovou nebo heptamethyleniminovou, s tou podmínkou, že v případě

a) kdy A a B tvoří spolu valenční vaztra a X a Y znamenají fenyl, Ri má jiný význam než methyl nebo ethyl,

b) kdy A a B tvoří spolu valenční vazbu a X á Y Znamenají fenyl, má-Ri v případě /Z/-isomerů jiný význam než dimethylaminoethyl, diethylaminoethyl nebo morfolinoethyl a c) kdy A a B tvoří'spolu valenční vazbu a X znamená p-fluorfenyl a Y znamená fenyl, má ,Ri jiný význam než methyl, a jejich stereoisomerů, jejich směsí a adičních solí bazických sloučenin obecného vzorce í s kyselinami.

Podstata vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce III í ? /=\ ' z y.

(111/.

' v němž

A, Β, X a Y mají shora uvedený význam, uvede v reakci s Ri-halogenidem nebo Ri-sulfonátem, přičemž Ri má shora uvedený význam, v přítomnosti prostředku, který váže kyselinu, a získaná směs stereoisomerů se popřípadě rozdělí na jednotlivé stereoisomery a bazická sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede v adiční sůl s kyselinou nebo se z adiční soli s kyselinou uvolní.

Výraz „atom halogenu“ používaný v popisu zahrnuje všechny čtyři.halogeny, tj. fluor, chlor, brom a jod.

Výhodnou podskupinou obecného vzorce I tvoří ty deriváty, vnichž A a B tvoří spolu valenční vazbu.

Zvláště výhodnými zástupci sloučenin vyráběnými způsobem podle vynálezu jsou^; tyto deriváty obecného vzorce I:

threo-l-[4-/2,3-epoxypropoxy/fenyl]-l,2-dif enyl-3,3,3-trifluorpropan, (E) -1,2-dif enyl-3,3,3-trif luor-1- [ 4- (2-/4-methylpiperazino/ethoxy) fenyl] propen a jé jich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

Bazické sloučeniny obecného vzorcě I tvoří adiční.soli s kyselinami. K tvorbě solí lze používat obvyklých anorganických kyselin' (například kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, fosforečné atd.) a organických kyselin (například maleinové, fu-maro vé, mléčné, methansulfonové, p-toluensul-. fonové, citrónové atd.).

Sloučeniny obecného vzorce I lze připravovat ve formě různých stereoisomerů (jako (Zj-isomery, (Ej-isomery, threoisomery a erythroisomery] a jejich směsí. Vynález zahrnuje všechny stereoisomery a jejich směsi.

Jako prostředky k vázání kyselin lze používat například hydroxidy álkalických kovů a uhličitany alkalických kovů, s výhodou jejich soli, v rozpouštědle nebo zřeďovadle, jako je například benzen, alkohol atd. Přidávají se ve směsi s Ri-halogěnidem nebo Ri-sulfonátem.

Získanou směs stereoisomerů lze dělit obvyklými metodami (například frakční krystalizací j na jednotlivé stereoisomery.

Bazické sloučeniny obecného vzorce I lze převádět v jejich adiční soli s kyselinami o sóbě známým způsobem působením odpovídající kyseliny v inertním rozpouštědle. Je účelné vyrábět farmaceuticky vhodné adiční soli těchto sloučenin bazické povahy s kyselinami. Báze lze z jejich adičních solí s kyselinami uvolňovat působením silné báze.

Výchozí látky obecného vzorce III jsou, s výjimkou (Z) -1,2-dif enyl-3,3,3-trif luor-1- (4-f luorf enyljpropenu,, (Ž J-f(2-dlf enyl-3,3,3-trif luor-1- (hydroxyfeuyl (propenu a (E)-2-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxýřěnýl )-1-( 4-methoxyfenyl) propenu (US patent č. 3 712-929) nové Sloučeniny,‘‘jejich-výroba jeuvedenav příkladech.

Endokrinologické a tumor inhibující účinky nových sloučenin vyráběných způsobem podle vynálezu byly prokázány následujífcí-mi testy. Byly'testovány tyto sloučeniny:

1,= threo-l.-[ 4-(2,3-epoxypropoxy (fenýll- . -l,2-cřiíeixyl^;3;3,3-trif luorpropan, = 1-(4-(2,3-epoxypropoxy) fenyl ]-l, 2-difenyl-3,3₍3-trifluorpropen, = (E)-l,2-dif enyl-3,3;3-tEifluor-l-[i'4-( 2' -/4-methylpiperazino/eíhoxy(fenyl]- propen, = l-[4-(2-dimethylaminoethoxy:)feuyJJ>2-fenyl-3,3,3-trifluor-l-('4-methQX3^ěnyÍ)-.,· propen, = (E)rl,2,dif enyl-3,3,3-trifluor-24<4-(2T rpyrrolidinoethoxy) fenyl [propen, = (E)-1,2-dif enyl-3,3,3-trif luor-1-(4-(2-morfolinoethoxy (fenyl ] propen, = (E )-1-( 4-(2-diethylaminoethoxy (fenyl ] -1,2-dif enyl-3,3,3-trifluorpropen, = 1-f eny 1-2-(4-methoxyfenyl )-1-( 4-(2-dimethylaminoethoxy)fenylJ-3,3,3-trifluorpropen.

Antiestrogenní účinek' byl stanoven metodou podle M. J. K. Harper a kol.:,[J. Reprod. Fert. 13, 101 (1967) J. Nevyspělé, 24 dní staré krysí samice byly po dobu 3 dní jednou denně premedikovány 5 μ% estradiolu podkožně. Testovaná látka byla také dávkovaná po dobu 3 dní jednou denně per os. Čtvrtého dne byla zvířata usmrcena a byla stanovena hmotnost utera po vyčištění.

V tabulce I je uveden antiestrogenní účinek (tj. inhibice uterotropního účinku estradiolu) některých zástupců sloučenin obecného vzorce I. '

.....7

Tabulka I

Stanovení antiestrogenního účinku na nedospělých krysích samicích

Testovapá Dávka, mg/kg pro den sloučenina 0,1 0,3 1,0 3,0 10,0-

Clomifen , Tamoxifen J	—37,1 —45,6+6,85	—55,2+2,5
I.·-·· 2 - ·	—29	—24
4		—65,2+3,93
5	—52,8+4,2	—52,2+6,12

—67,7		—73,3
—60,9+4,04	—70,9+4,52	—68,6+4,83
—3,0		—39
—38	—78	—66
—71,9+1,81	—71,8+5,0	-72,2+5,5
-60,8+2,13	-68,2+3,32	—63,0+3,68

Poznámka: -· _

Antiestrogenní účinek (tj. účinek snižující hmotnost utera] testovaných sloučenin je udáván v procentech. Každá skupina se skládala z 5 až 10 zvířat.,

Antiestrogenní účinek některých sloučenin uvedených v tabulce I dosahuje hodnoty odpovídajícího účinku clomifenu, popřípadě tamoxifenu, použitých jako srovnávaných sloučenin. V dávce 1 mg/kg per os vyvolává sloučenina č. 1 pouze bezvýznamnou inhibici; použije-li se této sloučeniny v orální dávce dokonce 10 mg/kj, činí inhibice jen 39 %.

Estrogenní (uterotropní) úččiněk byl stanovován metodou podle R. J. Dorfmana [Endocrinology 55, 65 (1954)]. Krysí samice (stáří 24 dní) se ošetří testovanou sloučeninou jednou denně orálně. Čtvrtého dne se zvířata usmrtí a stanoví se hmotnost utera po vyčištění. V tabulce II je udán esrogenní (uterotropní) účinek některých sloučenin obecného vzorce Ϊ v různých dávkách. Tabulka obsahuje také odpovídající hodnoty velmi aktivního ethinylestradiolu a jako referenční látky použitých tamoxifenu a clomifenu; dvě posléze uvedené sloučeniny jsou známé antiestrogenní prostředky.

o

CM co

CQ

O

O*

CO in τη CO r-Ι τη CM, r-l XO ++I+++

N H

CM	o	τη	CM	CO
r-l	tH	05	τη	CM
CM	r-l		r-l	r-l
	co		cm.	05	co
CO	ao.		r-l	r-l.	r-l.
τη	co*		rn	CM*	CO*

+1+1 CM O_ CM* CO* □5 rH r-l r-l +1+1+1 co o co. o* t>? o* co a m to

2tí zs ca

H o

o •r-4 s

ca co a

'co

S-f

4tí

Φ

2<* >5 ·

Ph

CO

O

X>

Φ tí ca

P p

&

'P o £ p a

Φ

O td

4->

co

Φ o

£ c

Ph o

M o

ω a

ω >

o

G s

co co* o

si c*

Φ

Ό o

£L,CO

00° ob ' S ca

4tí > ’ '«3 Q co a

o

O* >ca 2 G .5 ca p > φ o >o ω § φ 3 H w τη cs. oo

CO 05~ CO. 05. CO. Cs. ctT co* co* cd* τη o* +I+I+I+I+H4

00 <Φ CM. CM 00. CO* CO* CO* 00* r-Γ O* CD O O r-l o O (35 τη τη A. r-l TF +1+1 τη CM 00* CO* CD OT τη

CO r-l CO TjT CO* A +I+IT, o o ’ I t> 05 r-l 05xn co co co. co τη τη _Ο ^Αt> TT CO* XT? CO* rH +I+I+I+I44+I co cq. co oo co. co τη CM* |>* LO o* 05* co O O CD 05 co · Η Η H

LO

O O r-TA r-l CM +1+1 o o Cs* CD* 05 ts

CO t>

CM* CO* A +++

CM XO ι I CM* <CO XO CO CO

CO	00 co
CM	τη co τη
LO* CO*	co* τη τη
++	+1+1+1
co o	CM.-LO CO.
CM* LO*	cd* τη* co*
τη o rň	τη oo

CO CO CO

CM. CO CO. OD CM. CM. XÍ5* r-T T-Γ r4* XO* LO* ++++I+I+

CO,. LO. LO. LO. CO. CO. 05 r-l tH rH 05 05 ,lo τη τη τη xo ιο

- tn +2 ° « £ £ O

S| ό r-l X5 >N « ca oj ιο >Φ

M

N ca

-p

Ό *ca ao

4tí o

o

X3 ca £ c

SS <“

• φ CD ca p . .. ’& ε ^w >ca 'G tí x* N >n o ca

Ss X ΰ o 2 § η-, ca — w

WH o t+ cm τη o-ι W S

Uvedené sloučeniny mají v celku slabé estrogenní vlastnosti nebo jejich účinek je v určitém rozsahu dávek (0,1 až 1,0 mg/kg) poněkud menší než je odpovídající účinek tamoxifenu. Křivka znázorňující účinek v závislosti na dávce je u sloučeniny č. 1 odlišná od dřívějších sloučenin, je totiž poněkud strmější. V použitém rozsahu dávek (0,01 až 0,3 mg/kg p.o.) je estrogenní účinek dokonce menší než slabý agonistický účinek antiestrogenních prostředků, přičemž maximálně dosažitelné zvýšení hmotnosti utera přesahuje maximální účinek- dosažitelný za použití antiestrogenních prostředků. U posléze zmíněných sloučenin je při použitých vyšších dávkách antiestrogenní účinek již dominantní a potlačuje slabý agonistický efekt.

Stimulační účinek na uvolnění luteinisačního hormonu se stanoví takto:

Nevyspělé krysí samice se ošetří ve stáří 24· až 25 dní subkutánně testovanou sloučeninou. Dvě hodiny po druhém podání se zvířata usmrtí a hladina luteinizačního hormonu (IH) se změří z plazmy pomocí radioimunní metody. V dávce 1 mg/kg s.c. zvyšují testované sloučeniny podstatně hladinu LH v plazmě krysích samic. Výsledky jsou shrnuty v tabulce III.

Tabulka lil

Účinek zvýšení hladiny LH v plazmě na nedospělých krysích samicích

Testovaná Změna hladiny LH sloučenina v °/o ve srovnání s kontrolou

Tamoxifen 117

96 ' 106 9 53

Poznámka:

každá skupina se skládala ze 4 až 5 zvířat. Dávka: 2X1 mg/kg s.c. ,

Účinek sloučenin vyráběných způsobem in podle vynálezu na tumory závislé na hormonu se stanovuje metodou podle P. Gris. wold a spol. [Cancer Research 26, 2169 (1966)] na karcinomech prsů vyvolaných 7,12-dimethylbenz(a jantracenem (DMBA]. Podávání začíná při hmotnosti tumoru 500 miligramů a provádí se po dobu jednoho měsíce třikrát týdně orální dávkou 20 mg/kg. Velikost vzniklého tumoru se měří metodou podle shora uvedených autorů a metodou podle V. C. Jordana a spol. [Europ. J. Cancer. 12, 419 (1976)) pomocí posuvného měřidla. Objem tumoru se stanoví metodou podle Griswolda. Měření tumorů a pozorování zvířat pokračovalo po 2 měsíce po ukončení doby podávání.

K vyhodnocení účinku se zavádí index relativní účinnosti:

tato hodnota se stanoví na základě počtu zvířat vyléčených zcela nebo přechodně, popřípadě u nichž se projevuje trvalá nebo krátká remise. Vyhodnocování se provádína základě následující tabulky:

úplné vyléčení	10	bodů
přechodné vyléčení	8	bodů.
trvalá remise	6	bodů
krátká remise nebo
nezměněný stav	' 4	body

Změna průměrného počtu tumorů vzniklá v průběhu léčby se stanoví takto:

počáteční počet tumorů nebyl v žádném zvířeti vyšší 8 bodů průměrný počet tumorů se zdvojnásobil 6 bodů bylo pozorováno větší zvýšení průměrného počtu tumorů 0 bodů.

Součet bodů stanovených dvojmo se vyjáří pro každé zvíře jako % počtu bodů maximálního účinku vyvolávajícího úplné výléčení. Tyto hodnoty se· pokládají za relativní účinnost. Výsledky jsou uvedeny v tabulce IV

Tabulka IV

Účinek na karcinomy prsů vyvolané DMB na krysách Testovaná Účinek Relativní

sloučenina	Uzdraveno	Remise (3)	(4)	Bez účinku	účinek.
(1)	(2)
Neošetřená
kontrola	—-	—	—	—	25/25	0
tamoxifen	2/5	1/5	—	1/5	1/5	70
1	4/5	1/5	—	—	—	96
4·	—	—	3/4	1/4	—	60
10	4/5	— ’	—	—	1/5	90
11	1/5	—	3/5	—.	1/5	72
¹⁵	2/5	—	2/5	—	1/5	70
(1) — zcela, (2)	= přechodně,	(3) = trvalá,	(4) = krátká

Farmaceutické preparáty s účinnou látkou vyráběnou podle vynálezu mohou obsahovat jednu látku nebo více sloučenin obecného vzorce I, jejich stereoisomerů, jejich směsí nebo adičních solí s kyselinami bazických sloučenin obecného vzorce I a vhodné, inertní, tuhé nebo kapalné farmaceutické nosiče.

Farmaceutické preparáty mohou být aplikovány jak v humánní terapii, tak i při léčení zvířat k ovlivňování endokrinního systému. Mnohé sloučeniny obecného vzorce I silně brzdí růst experimentálních tumorů, které byly vyvolány. Farmaceutické preparáty lze připravovat s výhodou ve formě prostředků vhodných k orálnímu podávání (například tabletek, kapslí, práškových směsí, roztoků, suspenzí, emulzí, elixírů apod.) nebo j jako parenterální preparáty (například roztoky a suspenze). Preparáty obsahují obvyklé inertní, tuhé nebo kapalné no.siče (například škrob, laktózu, stearan hořečnatý, kysličník křemičitý, uhličitan hořečnatý, polyvinylpyrrolidon, vodu apod.). Obsah účinné látky v preparátu bývá obvykle 0,05 až 98 °/o. Preparáty mohou obsahovat další obvyklé pomocné látky (například emulgační,, dispergační, smáčecí a rozkládací prostředky, pufry apod.), jichž se ve farmaceutickém průmyslu používá.

Výroba těchto farmaceutických preparátů se děje postupy, jež jsou ve farmaceutickém průmyslu známé a běžné.

Denní dávka sloučenin obecného vzorce I závisí na mnoha činitelích (například stavu pacienta, stupni nemoci, aktivitě nasazené účinné látky atd.). Obvykle činí denní orální dávka asi' 0,01 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.

Uvedené hodnoty mají pouze informativní povahu a v jistém daném případě mohou být dávky menší nebo větší než je uvedený rozsah.

Vynález je blíže objasňován na podkladě následujících příkladů konkrétních provedení.

Přikladl

Výroba threo-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-( methoxymethoxy ] fenyl ] propanu

10,26 g (30 mmol) threo-l,2-difenyl-3,3,3- trif luor-1-(4-hydroxyf enyl) propanu (předpis 1] se rozpustí ve 40 ml benzenu a roztok se smíchá se 2 g (50 mmol) hydroxidu sodného a 4 g (50 mmol) chlormethyletheru a zahřívá se jednu hodinu k varu. Reakční směs se zředí 100 ml benzenu, promyje 20% roztokem chloridu amonného a vysuší. Roztok se odpaří a zbytek se krystalizuje z isopropylalkoholu. Získá se 7,45 g (64,2%) v nadpise uvedené sloučeniny. Ť. t. 100 až 103 stupňů Celsia.

Analýza pro C23H21F3O2: vypočteno:

C 71,49 %, H 5,48 %, F 14,75 %, nalezeno:

C 71,72 %, H 5,71 %, F 14,91 %.

P ř í k 1 a d 2

Výroba threo-1- [ 4- (2,3-epoxypropoxy)fenyl ] -1,2-dif enyl-3,3,3-trif luorpropanu

3,42 g (10 mmól) threo-l,2-difenyl-3,3,3- trif luor-1-(4-hydroxyf enyl) propanu (předpis 1) se rozpustí ve 40 ml ethanolu a-roztok se smíchá s 0,48 g (12 mmol) hydroxidu sodného a 9,2 g (100 mmol) l,2-epoxy-3-chlorpropanu. Reakční směs se zahřívá po dobu jedné hodiny k varu, odpaří a odstraní se z ní h-butylalkohol. Zbytek se zředí 30ml dichlormethanu, promyje se vodou a vysuší. Roztok se zahustí odpařením a zbytek se krystalizuje z methanolu. Získá se 2,85 ;g v nadpise uvedené sloučeniny. Výtěžek 71,6 %. T. t. 113 až 116 °C.

Analýza pro C24H21F3O2:

vypočteno:

C 72,35 %, H 5,31 %, F 14,31 %, nalezeno:

.C 72,26.%, H 5;14 %, F 14,47 %.

P r í k 1 a d 3

Výroba erythro-l-{ 4-(2,3-epoxypropoxy)fenyl ]-1,2-dif enyl-3,3,3-trifluorpropann

4,28 g, (12,5 mmolu) erythro-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl)propanu (předpis 1) se nechá reagovat s l,2-epoxy-3-chlorpropanem způsobem popsaným v příkladu 2 v přítomnosti hydroxidu sodného. Zís kaný produkt se překrystalizuje dvakrát z methanolu. Získá se 2,18 g (44 %) v nadpise uvedené sloučeniny. T. t. 115 až 118 °C. Analýza pro C24H21F3O2:

vypočteno:

C 72,35 %, H 5,31 %, F 14,31 %, nalezeno: .

C 72,18 %, H 5,46 %, F 14,37 %.

P ř í k 1 a d 4

Výroba (E j -1- [ 4- (2,3-epoxypropoxy)fenyl ] -1,2-dlf enyl-3,3,3-trif luorpropenu

3,40 g (10 mmol) (E)-l,2-dlfenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl)propenu se rozpustí v 30 ml bezvodého benzenu a roztok se míchá s 0,29 g (12 mmol) hydridu sodného.po dobu půl hodiny. Po přidání 1,39 g (15 mmol) l,2-epoxy-3-chlorpropanu se reakční směs zahřívá po dobu 5 hodin, zředí 70 ml benzenu, promyje vodou a vysuší.. Roztok se zahustí a zbytek se krystalizuje z methanolu. Získá se 2,46 g (.62 %) v nadpise uvedené sloučeniny. T. t. 73,5 až 76 °C.

Analýza pro C24H19F3O: vypočteno:

C 72,72 %, H 4,83 %, F 14,38 %, ώλΙρτρππ’

C 72,89 %, H 4,88 %, F 14,61 %. · (E)-l,2-dif eny 1-3,3,3-trifluor-l-( 4-hydroxyf enyl) propen používaný jako výchozí lát. ka se připraví takto:

' .15,4 g (45 mmol] l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl)propanu (předpis 1) v 75 mililitrech ethanolu se zahřívá v přítomnosti 2,2 g (55 mmol) hydroxidu sodného se 6,9 g (55 mmol) benzylchloridu po dobu jedné hodiny k varu. Reakční směs se zředí 300 ml vody, neutralizuje 1 N chlorovodíkovou kyselinou a .extrahuje 200 ml chloroformu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a zahustí. Zbytek se krystalizuje z ethanolu. Získá se 17 g (86,6 % j produktu. T. t. 94 až 118 '-C.

Analýza pro C28H23F3O: vypočteno:

C 77,76 %, H 5,36 %, F 13,18 %, nalezeno:

C 77,95 %, H 5,44 %, F 13,42 %.

16,42 g (38 mmol) shora uvedené sloučeniny se zahřívá se 17,25 g (76 mmol) 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochxnonu v 80 ml benzenu po dobu 2 hodin k varu a zpracuje se postupem uvedeným v předpise 2. Získaný (E )-1-( 4-benzyloxyf enyl) -l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropen taje při 128 až 129 °C (po překrystalizování z ethanolu). Výtěžek 6,21 g (38%).

Analýza pro C28H21F3O: vypočteno:

C 78,13 %, H 4,92 %, F 13,24 %, nalezeno:

C 78,34 %, H 5,10 %, F 13,24 °/o.

Struktura shora uvedené sloučeniny byla prokázána pomocí spektra NMR.

6,02 g (14 mmol) shora uvedené sloučeniny se hydrogenuje ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu (1:1) v přítomnosti paládiového katalyzátoru naneseného na uhlí. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát odpaří a zbytek se krystalizuje ze směsi chloroformu a hexanu (1: 2). Získá se 3,50 g (73,5 % j (E)-1,2: -difényl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl)propenu. T. t. 113 až 120 °C.

Analýza pro C21HÍ5F3O:

vypočteno:

C 74,11 %, H 4,45 %, F 16,75 %, nalezeno:

C 74,17 %, H 4,85 %, F 16,53 %. P ř í k 1 a d 5

Výroba l-[4-(2,3-epoxypropoxy)fenyl]-l-fenyl-3,3,3-írifluor-2-(4-chlorf enyl jpropanu

6,03 g (16 mmol) l-fenyl-3,3,3-trifluor-l- (4-hydroxyf enyl )-2-( 4-chlorf enyl) propanu se rozpustí v 60 ml methanolu, roztok se smíchá s 0,8 g (20 mmol) hydroxidu sodného a 14,8 g (160 mmol) l,2-epoxy-3-chlorpropanu a zahřívá po dobu 2 hodin k varu. Reakční směs se zpracuje způsobem popsaným v příkladě 3. Po krystalizací z methanolu se získá 4,44 g (64%) v názvu uvedené sloučeniny. T. t. 141 až 144 °C.

Analýza pro C24H20CIF3O2: vypočteno:

C 66,59 %, H 4,66 %, Cl 8,19 %, F 13,17 %, nalezeno:

C 66,71 %, H 5,05 %, Cl 8,35 %, F 13,29 %.

jako výchozí látka používaný l-fenyl-3,3,3-trif luor-1- (4-hydroxyf enyl )-2- (4-chlorf enyljpropan se vyrábí způsobem podle předpisu 1 takto:

4‘-Chlor-2,2,2-trifluoracetofenon [R. Fuchs: J. Org. Chem. 22, 993—994 (1957)] se nechá reagovat v ethanolu v přítomnosti ethylátu sodného s benzyltrifenylfosfoniumchloridem; l-Fenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-chlorfenyl)propen se získá s výtěžkem 68 %. T. t. 63 až 66 stupňů Celsia (po krystalizací z hexanu).

Analýza pro C15H10CIF3:

• vypočteno:

C 63,73 %, H 3,57 %, Cl 12,54 %, F 20,16 %, ηλ1Ρ7ΡΠa*

C 63.91 %, H 3,81 %, Cl 12,37 %, F 20,03 %.

Získaný produkt se hydrogenuje v kyselině octové v přítomnosti, 10% paládiového katalyzátoru na uhlí; l-Fenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-chlorfenyl)propan se získá ve výtěžku 86%. Teplota varu: 118 až 120°C/53,33 Pa, n_D ²⁰ = 1,5230.

1S

Analýza pro CisH^ClFs:

vypočteno:

C 63,28 %, H 4,25 %, Cl 12,45 %,

F 20,02 %, nalezeno:

C 63,51 %, H 4,40 %, Cl 12,38 %,

F 19,93 °/o.

Shora uvedený produkt se brómuje v tetrachloridu uhličitém. Po krystalizací z hexanu taje získaný l-brom-l-fenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-chlorfenyl)propan při 143 až 146 stupních Celsia. Výtěžek 45,3 %.

Analýza pro CisHnBrClFu vypočteno:

C 49,55 «/o ,H 3,05 %, Br 11,98 %,

Cl 9,75 «/o, F 15,63 %, nalezeno:

C 49.63 O/o, H 3,15 %, Br 22,03 %,

Cl 9,71 «/o, F 15,53 %.

Získaný produkt se nechá reagovat s anisolem v přítomnosti chloridu hlinitého. Po krystalizací z isopropylalkoholu taje získaný 1-f enyl-3,3,3-trif luor-2- (4-chlorf enyl) -1-(4-methoxyfenyl (propan při 164 až 171 °C. Výtěžek '66 %.

Analýza pro C22H18CIF3O:

vypočteno:

C 67,61 «/o, H 4,64 %, Cl 9,07 %, ''

F 14,58 %, nalezeno:

C67,76 %, H 4,70 %, Cl 9,01 %,

F 14,45 %.

Uvedený produkt se uvede v reakci s pyridinhydrochloridem. Získaný l-fenyl-3,3.3-trif luor-1- (4-hydroxyf enyl )-2-(4-chlorfenyljpropan se dále zpracovává bez dalšího čištění.

Příklad 6

Výroba hydroehloridu threo-l-[4-(2-dimethylaminoethoxy) fenyl j -l,2-dlfenyl-3,3,3-trifluorpropanu

6,84 g (20 mmol) threo-l,2-difenyl-3,3,3-trif luór-1- (4-hydroxyf enyl) propanu (předpis 1) se míchá po dobu půl hodiny v 60 ml bezvodého xylenu s 0,6 g (24 mmol) hydridu sodného. Směs se smíchá s 4,16 M roztokem 2-dimethylammoethylchloridu v xylenu (7,2 mililitru, 30 mmol). Reakční směs se zahřívá po dobu 2 hodin, potom se odpaří, zbytek se smíchá s 10 ml 9,36% methanolu v chlorovodíkové kyselině a znovu se odpaří. Produkt se krystalizuje z isopropylalkoholu.

Získá se 5,76% (64%) v nadpise uvedené sloučeniny. T. t. 219 až 231 °C.

Analýza pro C23H27CIF3NO:

vypočteno:

C 66,74 %, H 6,05 %, Cl 7,88 %,

F 12,67 %, Ν'3,11 %, nalezeno:

C 66,47 %, H 6,03 %, Cl 7,96 %,

F 12,86 %, N 3,00 %.

P v í k 1 a d 7

Výroba threo-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-( 2-morf ollnoethoxy jf enyl ]propanu

3,42 g (10 mmol) threo-1.2-difenyl-3,3,3-trif luor-1- (4-hydroxyf eny 1) propanu (předpis 1) se nechá reagovat postupem uvedeným v příkladě 6 nejprve s hydridem sodným a potom s 2-(chlorethyljmorfolinem v xylenu. Po krystalizací z hexanu se získá 3,12 gramu (68,5 %) v nadpise uvedené sloučeniny. T. t. 87 až 89 ^CC.

Analýza pro C27H2JF3NO2:

vypočteno:

C 71,19 % ,H 6,20 %, F 12,51 %,

N 3,08 %, nalezeno:

C 71,41 %, H 6,48 %, F 12,35 %,

N 3,01 %.

Příklad 8

Výroba (E) -1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-1- [ 4- (2-pyrrolidinoethoxy j fenyl ] propenu

2,72 g (8 mmol) (E)-l,2-difenyl-3,3,3-triflucr-l-(4-hydroxyfenyl)propenu (příklad 4) se nechá reagovat způsobem uvedeným v příkladě 4 nejprve s hydridem sodným a poté s 2-(chlorethyl)pyrrolidinem v xylenu. Po krystalizaci z hexanu získá se 2,15 g (61,4 procent) v nadpise uvedené sloučeniny. T. t. 84,5 až 86 °C.

Analýza pro C27H23F3NO:

vypočteno:

C 74,12 % ,H 5,99 %^ F 13,03 %,

N 3,20 %, nalezeno:

C 74.40 %, H 6,11 %, F 13.15 %,

N 3,15 %.

P ř í k 1 a d 9

Výroba threo-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l- (4-propoxyf enyl j propanu

Roztok 3,42 g (10 mmol] threo-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl (propanu (předpis 1) a 35 ml bezvodého benzenu se smíchá s 0,8 g p20 mmol) práškovitého hyd241046 roxidu sodného a 6,8 g (40 mmol) n-propyljodidu. Reakční směs se zahřívá 4 hodiny k varu, zředí se 50 ml benzenu, promyje vodou do neutrální reakce a vysuší. Roztok se za- \. hustí a zbytek se krystalizuje z isopropylalkoholu. Získá se 3,32 g (86,5%) v nadpise uvedené sloučeniny. T. t. 77 až 80 °C.

Analýza pro C24H23F3O:

vypočteno:

C 74,98 %, H 6,03 %, F 14,83 %,' nalezeno:

C 75,01 %, H 6,20 %, F 14,95 %.

Příklad 10

Výroba threo-1- [4-/(3,4-epoxy)-2-hydroxy/butoxyjfenyl ]-1,2-dif enyl-3,3,3-trifluorpropanu

3,42 g (10 mmol) threo-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl) propanu (předpis 1) se zahřívá se 17 ml DL-diepoxybutanu půl hodiny při 100 °C. Reakční směs se odpaří, zbytek se zředí 300 ml etheru, promyje vodou a vysuší. Roztok se zahustí-a zbytek se krystalizuje z isopropylalkoholu. Získá se 3,22 g (75,2 %) v nadpise uvedené sloučeniny. T. t. 121 až 126 °C. Získaný produkt se chromatografuje ve směsi hexanu a acetonu (3:2). Chromatograficky jednotný threo-1- [ 4-(/ (3,4-epoxy) -2-hydroxy/butoxy)f enyl ] -l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropan se krystalizuje z isopropylalkoholu. Výtěžek 1,90 g (44,4 %). T. t. 130 až 133 °C.

Analýza pro C25H23F3O3:

vypočteno:

C 70,08 %, H 5,41 %, F 13,30 %, ' nalezeno:

C 70,30 %, H 5,74 %, F 13,09 %.

Přikladli

Výroba (E) -1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l,4-(2-( 4-methylpiperazino) ethoxy) f enylpropenu , ml roztoku 3,40 g (10 mmol) (E )-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l- (4-hydroxyf enyl) propenu (příklad 4) v bezvodém benzenu se míchá půl hodiny s 0,29 g (12 mmol) hydridu sodného, pak se spojí s 5 ml roztoku 2,44 gramu (15 mmol) l-meťhyl-4-(2-chlorethyljpiperazinu v bezvodém benzenu [Cymerman-Craig: Austral. J. Chem. 9, 89 (1956)] a zahřívá po dobu 5 hodin. Reakční směs se zředí 100 ml benzenu, promyje vodou, vysuší síranem horečnatým,' přefiltruje a odpaří. Produkt se krystalizuje z hexanu. Výtěžek 3,03 g (65 %). T. t. 94 až 96 °C.

Analýza pro C28H29F3N2O:

vypočteno:

C 72,08 %, H 6,27 %, F 12,22 %,

N 6,00 %, nalezeno:

C 72,14 %, H 6,30 %, F 12,20 %, N 6,11 %.

Příklad 12 ·

Výroba fE)-l,2-difenyl-3,3(3-trifluor-l,4-(2-( heptamethylenimino) ethoxy ] f eny lpropenu ml roztoku 1,70 g (5 mmol) (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyf enyl] propenu (příklad 4) v bezvodém benzenu se míchá půl hodiny .s 0,15 g (6 mmol] hydridu scdného, pak se- spojí s 2 ml roztoku 1,06'g (6 mmol) N-(2-chlorethyl)heptamethyleniminu [Blicke a Doorenbos: J. Am. Chem. Soc. 7S, 2317 (1954)] v bezvodém benzenu a dále se postupuje, jak popsáno v příkladu 11. Produkt se překrystalizuje z hexanu. Analýza pro C30H32F3NO:

vypočteno:

C 75,13 %, H 6,73 %, F11.88 %,

N 2,92 %, nalezeno:

C 74.93 %, H 6,70 %, F 11,70 %,

N 2,98 %. - - ’

P ř í k 1 a d 1 3 '

Výroba hydrochloridu,threo-1-(4-(2-(dimethylamino) ethoxy ] f enyl-l,2-dif enyl-3,3,3-trifluorpropanu

17. ml roztoku 3,42 g (10 mmol) threo-1,2-dif enyl-3,3,3-trifluor^:l-( 4-hydroxyf enyl] propanu (předpis 1) v benzenu se zahřívá po dobu tří hodin s 0,67 g (12 mmol) mletého hydroxidu draselného a 1,84 g (12 mmol) Ν,Ν-dimethylíaurinu (James, J. Pract. Chem. 31, 416). Reakční směs se zředí 50 ml benzenu, promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Zbytek se rozpustí y methylalkoholu a pH roztoku se upraví na hodnotu 3 methylalkoholem obsahujícím kyselinu' chlorovodíkovou. Produkt se odfiltruje. Výtěžek 2,7.4 g (61 %). T. t. 228 až 230 stupňů Celsia.

Analýza pro Cž?H27C1FóNO:· vypočteno:

C 66,74 %, H 6,05 %, Cl 7,88 %,

F 12,67 %, N 3,11 %, nalezeno:

C 66,53 %, H 6,09 %, Cl 7,95 %,

F 12,74%, N 3,03 %.

Předpis 1

Výroba er/thro-a-threo-1,2-difenyl-3,3,3-trif luor-1- [ 4- (2-morf olinoethoxy j fenyl J propanu

1,20 g (2,67 mmol) erythro-l-[4-(2-brommethoxy) fenyl ]-1,2-dif enyl-3,3,3-trifluorprcpanu se zahřívá se 4,80 g morfolinu k varu. Ochlazená reakční směs se zředí 50 ml etheru a promyje vodou do neutrální reakce. Etherový roztok se filtruje, zahustí do sucha a zbytek se krystalizuje z hexanu. Získá se 1,02 g (83,6 %) erythro-l,2-difenyl-3,3,3-trif luor -1-(4-( 2-morf olinoethoxy ] fenyl ] propanu. Teplota tání 112 až 115 °C.

Analýza pro C27H28F3NO2:

vypočteno:

C 71,19 %, H 6,20 %, F 12,51 %,

N 3,08 %, nalezeno:

C 71,07 %, H 6,37 %, F 12,71 %,'

N 2,97 %.

3,60 g (8 mmol) threo-1-[ 4-(2-brom<ethoxy)f enyl ] -1,2-dif enyl-3,3,3-trifluorpropanu se zahřívá 14 g morfolinu k varu. Reakční směs se zpracuje postupem, jak je uvedeno shora.

Získaný threo-l,2-diifenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-(l-morfolinoethoxy)fenylj propan se překrystalizuje z hexanu. Výtěžek 2,85 g (78,3 procenta). Teplota tání 88 až 91 °C.

Analýza pro CžzHzsFsNOz:

vypočteno:

C 71,19 %, H 6,20 %, F 12,51 %,

3,08 %, ' nalezeno:

- C 71,24 %, H 6,44 %, F 12,45 %,

N 3,03 %.

Jako výchozí látka používaný erythro- a threo-1- [ 4- (2-bromethoxy) fenyl ] -1,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropan může se vyrábět následovně:

K roztoku 27 g (1,17 gatomu) sodíku-a 500 mililitrů bezvodého ethanolu se při 0 až 2 °C přidá roztok 4^CS g (1,18 molu) benzyltrifenylfosfoniumchloridu [G. Witting: Chem. Ber. 87, 1318 (1954)) a 1 500 ml bezvodého ethylalkoholu, načež se směs smíchá s roztokem 204 g (1,17 molu) 2,2,2-trifluoracetofenonu a 100 ml bezvodého ethylalkoholu. Směs se nechá stát přes noc, potom se odpaří, zbytek se smíchá s 800 ml petroletheru, zfiltruje a promyje. Filtrát se odpaří a zbytek se destiluje za sníženého tlaku. Získá se 268 g (92,5 %) 1,2 difenyl-3,3,3-trifluor20 propenu. Teplota varu 107 až 109 °C při 26,7 Pa; T. t. 58 až 61 °C.

Analýza pro C1SH11F3: vypočteno:

C 72,57- %, H 4,47 %, F 22,96 %, nalezeno:

C 72,49 %, H 4,23 %, F 23,20 %.

268 g (1,08 molu) uvedeného produktu se hydrogenuje v přítomnosti 10% paládiového katalyzátoru na uhlí ve 4 000 ml kyseliny octové při 20 C po dobu 6 až 8 hodin. Roztok se odpaří a zbytek se oddestiluje za -sníženého tlaku. Získá se 252 g (93,3 %) 1,2-difenyl-3.3,3-trifluorpropanu. Teplota varu 94 až 96 ^CC/13,3 Pa; n_o ²⁰ = 1,5100.

Analýza pro C15H13F3:

vypočteno:

C 71,98 %, H 5,26 %, F 22,75 %, nalezeno:.

C 72,12 %, H 5,44 %, F 22,50 %.

250 g (1 mol] shora uvedeného produktu se rozpustí v 2 500 ml tetrachloridu uhličitého, načež se přidá 5 g (0,02 molu) benzoylperoxidu a nato-roztok 176 g (1,1 g molu) bromu v 500 ml tetrachloridu uhličitého v průběhu 30 minut při 50 °C. Reakční směs se zahřívá po dobu 2 hodin k varu, potom se ochladí, promyje roztokem síranu sodného, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší a zahustí. Zbytek se krystalizuje z 1 260 ml ethanolu. Získá se 140 g erythro-l-brom-l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropanu. Výtěžek 42,6 %. Teplota tání 164 až 165 °C. Analýza pro CisHizBrFs:

vypočteno:

C 54,73 %, H 3,67 %, Br 24,28 %,

F 17,32 %, nalezeno:

C 54,97 %, H 3,93 %, Br 23,98 %,

F 17,36 %.

Matečný louh se odpaří na jednu třetinu původního objemu. Vyloučený produkt se odfiltruje. Získá se 130 g (39,5 %) threo-1-brcm-l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropann. Teplota tání 91 až 94 °C.

Analýza pro Ci5Hi2BrF3:

vypočteno:

C 54,73 %, H 3,67 %, Br 24,28 %,

F 17,32 %, nalezeno:

C 54,86 %', H 3,82 %, Br 24,01 %,

F 17,27 %.

Struktura shora uvedené sloučeniny byla potvrzena spektrem NMR.

270 g (0,82 molu) shora uvedené směsi erythro- a threo-isomerů se rozpustí v 2 500 mililitrů anisolu. K roztoku se přidá za míchání při 6 °C 110 g (0,83 molu) bezvodého chloridu hlinitého a směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se potom smíchá še směsí 4 kg ledu a 600 ml 36% chlorovodíkové kyseliny a extrahuje 3 litry chloroformu. Organická vrstva se promyje hydrogenuhličitanem sodným a vodou, vysuší a roztok se zahustí. Zbytek se krystalizuje ze 750 ml isopropylalkoholu. 'Získaný produkt (162 g, 55 %, t. t. 121 až 126 °C) se překrystalizuje z 1 500 ml isopropylalkoholu. Získá se 109 g (37 %) threo-l,2-difeny-3,3,3trifluor-l-(4-methoxyfenyl) propanu. Teplota tání 129 až 131 °C.

Analýza pro C22H19F3O:“· vypočteno: ’ '

C 74,14 %, H 5,37 θ/o, F 16,00 %, nalezeno:

C 74,08 %, H 5,47 %,,F 15, 75 %.

Spektrální údaje: u_Ch 3 050, 3 025, 2 995, 2 950,

925, 2 900, 2 830; v_c=c 1 605, 1 580, 1508; y^Ar 808, 786, 758, 702; β _CH(Ar]₂ =4,60 (d), lH; £ chicf3| =4,23 (m), 1H;

_0CH3 = 3,60 (s), 1H; á_Ar = 6,7—7,3 (m), 14H.

Matečný louh z první krystalizace se odpaří do sucha a zbytek se smíchá se 300 ml hexanu a zfiltruje. Získaný surový produkt (96 g, 27 %, t. t. 89 až 101 °Cj se překrysta¹ lizuje několikrát z 960 ml isopropylalkoholu. Získá se 41,4 g (14 %) eryttíro-l,2-difenyí-3,3,3-trif luor-1- (4-methoxyf enyl) -propanu. Teplota tání 108 až 111 °C.

í

Analýza pro C22H19F3O: vypočteno:

C 74,14 %, H 5,37 %, F 16,00 %, nalezeno: . . '

C 74,23 %, H 5,18 %, F 16,17 %.

Spektrální údaje: u_CH 3 090, 3 060, 3 025,

010, 2 960, 2 940, 2 915, 2 840; v_C-c 1658, 1 612, 1 590, 1 513, 1500; y_Ar 808, 790, 762, 708, 702; <S_CH(Ar|₂= 4,60 (d), 1H; S _Och₃ =· = 3,60 (s), 3H; á_CH(CF3) = 4,23 (mj, 1H, č_Ar = = 6,4-7,6 (m), 14H.

100 g (0,28 molu] threo-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-( 4-methoxyf enyl) propanu sě zahřívá s 300 g hydrochloridu pyridinu 3 hodiny při 200 až 220 °C, potom se ochladí, zředí 700 ml chloroformu a promyje vodou do neutrální reakce. Roztok se zfiltruje, odpaří a zbytek se krystalizuje ze směsi chloroformu a hexanu (1:2). Získá se 85,7 g (90 %) threo-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl)propanu. Teplota tání 123 až 135 °C.

Analýza pro C21H17F3O:

vypočteno:

C 73,67 %, H 5,01 %, F 16,65 %, nalezeno:

C 73,56 %, H 4,92 %, F 16,78 %.

g (0,11 molu) erythro-l,2-difenyl-3,3,3-triflucr-1-(4-methoxyf enyl (propanu se nechá reagovat se 120 g hydrochloridu pyridinu. způsobem popsaným v předchozím odstavci. Získaný erythro-l,2-difenyl-3,3,3-tríf luor-1-(4-hydroxyf enyl) propan se nechá krystalizovat ze směsi chloroformu a hexanu (1 : 2). Získá se 32,5 g (84,5 %) shora uvedeného produktu. Teplota tání 114 až 117 °C. Analýza pro C21H17F3O:

vypočteno:

C 73,67 %, H 5,01 %, F 16,65 %, nalezeno:

C 73,52 %, H 4,97 %, F 16,71 %. Směs 85,6 g (0,25 molu) threo-1,2-difenyl-3.3,3-trifluor-l- (4-hydroxyf enyl) propanu, 400 ml 1,2-dibromethanu a 18,5 g (0,33 molu) práškov.itého hydroxidu draselného se zahřívá za míchání k varu. Reakční směs se zředí 1,5 litru dichlormethanu, promyje 10% chlorovodíkovou kyselinou a vodou a vysuší. Rozpouštědlo a přebytečný 1,2-dibrommethan se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se krystalizuje z benzenu. Získá se 97,7 g (87 %) threo-1- [ 4- (2-bromethoxy) fenyl ] -1,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropanu. Teplota tání 144 až 151 °C.

Analýza pro C23H2oBrF30:

vypočteno:

C, 61,48 Ή 4,49 %, Br 17,78 %,

F 12,68 %, nalezeno:

C 61,55 %, H 4,57 %, Br 17,63 %,

F 12,71 %, g (87,6 molu) erythro-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-( 4-hydroxyf enyl (propanu se nechá reagovat s 1,2-dibromethanem způsobem popsaným v předchozím odstavci. Získaný erythro-1- (4- (2-bromethoxy) fenyl ] -1,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropan se krystalizuje z benzenu. Výtěžek: 27,9 g (71 %). Teplota tání 130 až 133 °C.

rite

Analýza pro C23H2oBrF30:

C 61,48 %, H 4,49 %, Br 17,78 %,

F 12,68 %, vypočteno:

C 61,60 %, H 4,63 %, Br 17,60 %,

F 12,77 %.

Předpis 2

Výroba (E) -1- (4- (2-azidoethoxy) fenyl j -1,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropenu

9,83 g (22 mmol) (E)-l-[4-(2-bromet.hoxy jfenyl ] -l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropenu sé rozpustí ve 100 ml 2-methoxyethanolu a roztok se smíchá, s roztokem 2,86 g (44 mikromol) azidu sodného a 10 ml vody. Reakční směs se zahřívá po dobu jedné hodiny k varu a zpracuje se způsobem popsaným v předpise 3. Po dvojnásobném překrystalování z ethanolu získá se 7,40 g (82 %) v nadpise uvedené sloučeniny. Teplota tání 73 až 75 °C.

Analýza pro C23H18F3N3Q.' vypočteno:

C 67,47 «/ο, Η 4,43 %, F 13,92 %,

Ν 10,27 «/ο, ' η q 1 ω·7 η ·

C 67,61 %, Η 4,45 %, F 13,77

Ν 10,11 ο/ο.

(Ε) -1- [ 4- (2-bromethoxy) fenyl ] -1,2-dif enyl-3,3,3-trifluorpropen, používaný jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem:

Roztok 44,7 g (0,1 molu) threo-l-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropenu (příklad 1) v 225 ml benzenu se zahřívá za míchání po dobu 30 hodin k varu se 45,4 g (2,2 molu) 2,3-dichlor-5,6-dikyano-1,4-benzochinonu [D. Walker a spol.: J. Org. Chem. 30, 3240 (1965)]. Reakční směs se ochladí a vyloučený 2,3-dichlor-5,6-díkyano-1,4-hydrochlnon se odfiltruje. Zbytek se smíchá se 100 ml chloroformu a vyloučený 2,3-dichlor-5,6-diikyano-l,4-benzochinon še odfiltruje. Zbytek se zředí 400 ml chloroformu, promyje 10% roztokem hydrogenuhlíčitanu sodného a vodou a vysuší se. Roztok se odpaří a zbytek se krystalizuje z 220 ml ethanolu. Získaný surový produkt (E : Z = = 4:1, 34,4 g, 77 %, 1.1. 110 až 118 °C) se překrystalizuje z 200 ml ethanolu. Získá Se 29,5 g (66 %) isomeru (E). Teplota tání 118 až 120 °C.

Analýza pro CzjHisBrFsO vypočteno:

C 61,67 %, H 4,06 %, B, 17,87 %,

F 12,74 %, nalezeno*

C 61,80 %, H 4,15 %, Br 17,59 %,

F 12,90 %.

Matečný louh shora uvedeného produktu se odpaří a zbytek se několikrát překrystalizuje z ethanolu. Získá se 2,14 g (4,8 %) (Zj-1-(4- (2-bromethoxy} fenyl ] -1,2-dif enyl-3,3,3-trifluorpropenu. Teplota tání 135 až 138 °C. Spektrální údaje:

Isomer (E): uch = 3 060, 3 020, 2 920, 2 900, 2 850; u_c„_c = 1 590, 1 495; /_Al.= 815, 822, 758, 705; $ CGH5 — 4,08 (t), 2H; <S_erCH2 =3,46 (tj, 2H; ó'_Ar = 6,4-7,4 (m), 14H.

' Isomer (Z): u_CH = 3 080, 3 060, 3 030, 2,935, 2 870; u_c„_c = 1 610, 1 510; y_Ar = 832, 770, 760, 715; «Soch? = 4,28 (t), 2H; δ βγοη₂ = 3,59 (t), 2H; <5_Ar = 6,8-7,4 (m), 14H.

Předpis 3

Výroba hydrochloridu etythro-l,2-difenyl-3,3,3-trif luor-1- [ 4- (2-/bis-2-hydroxyethyl) amino/ethoxy jfenyl] propanu

8,98 g (20 mmol) erythro-l-[4-(2-bromethoxy )f enyl ] -1,2-dif enyl-3,3,3-trifluorpropanu (vyrobeného podle příkladu 1) se rozpustí ve 42 g (400 mmol) diethanolaminu a zahřívá půl hodiny při 100 až 120. °C. Reakční směs se zpracuje a zbytek se krystalizuje ze směsi isopropylalkoholu okyseleného chlorovodíkovou kyselinou a etheru (1:2). Získá se 5,98 g (58,7 %) v nadpise uvedené sloučeniny. Teplota tání 190 až 195 °C. Analýza pro C27H31CIF3NO3:

vypočteno:

C 63,59 %, H 6,13 %, Cl 6,95 %,

F 11,18 %, N 2,75 %, nalezeno:

C 63,41 %, H 6,29 %, Cl 7,08,

F 10,98 %, N 2,80 %.

Příklad použití:

Výroba farmaceutických přípravků

a) Tablety

Tablety obsahující 10 mg účinné látky, jež mají následující složení a jsou vhodné pro orální podávání, lze vyrábět metodami známými ve farmaceutickém průmyslu:

Claims

PÍEDMÍT 1.. Způsob výroby. nových dqrivátů 1,1,2-trifenýlpropanu ..a l,i;2.-trif enylpropenu obecného vzoce I ve kterém \

A a B znamenají jednotlivě atom vodíku nebo tvoří spolu valenční vazbu,

-X a Y jsou ..stejné;nebo rozdílné .substituenty a znamenají fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze para atomem halogenu a

Ri znamená Ci.₄alkyl,. Ci.₄epoxyalkyl, methoxymethylovou skupinu nebo skupinu o-, becného vzorce II

R2 /

—CH2—CH2—N„ ' (II)

R3 ve kterém

R2-a R3 jsou stejné substituenty a znamenají C_t.₄alkylovou skupinu nebo tvoří se sousedním atomem dusíku skupinu morfolinovou, pyrrolidinovou, N-methylpiperazinovou nebo heptamethyleniminovou, s tou podmínkou, že v případě

a) kdy A a B tvoří spolu valenční vazbu a X a Y znamenají fenyl, Ri má jiný význam než methyl nebo ethyl,

128 dující složení, se'vyrábějí o sobě známými metodami farmaceutického průmyslu:

Složka Množství (mg) threo-1-[ 4-(2,3-epoxypropoxy)fenyl ] -1,2-dtf enyl-3,3,3-trifluorpropan . 10,0

Kukuřičný škrob 84,0

Stearan hořečnatý 1,0

Koloidní kysličník křemičitý 5,0 celkem 100(0 mg

VYNAEBZ.U

b) kdy A a B tvoří spolu valenční vazbu a X.a Y znamenají fenyl, má Ri v případě (Z)-isomerů jiný význam než dimethylaminoethyl, diethylaminoethyl nebo morfolinoethyl, a

c) kdy A a B tvoří spolu valenční vazbu a X znamená p-fluorfenyl a Y znamená fenyl, má Ri jiný význam než methyl, a jejich stereoisomerů, jejich směsí a adičních solí bazických sloučenin obecného vzorce I s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného.vzorce III .

v němž

A, B, X a Y mají shora uvedený význam, uvede v reakci .s Ri-halogenidem-nebo Ri.-sulfonátem, .přičemž Ri.jaaá shora,uvedený význam, v .přítomnosti,prostředku, který váže. kyselinu, a .získaná směs stereoisomerů se popřípadě rozdělí na jednotlivé stereoisomery a bazická-sloučenia obecnéhQ· vzorce I-se popřípadě převede v adiční sůl s kyselinou, nebo se. z .adiční:soli-s kyselinou uvolní.
2.. Způsob, podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá -sloučenin obecného vzorce III, v němž A a B tvoří spolu valenční vazbu, X.-a Y znamenají jednotlivě fenyl a Ri znamená dimethylaminoethyl, diethylaminoethyl, heptamethyleniminaethyl, morfolinoethyl nebo N-.methylpjperazinoethyl.
3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučenin obecného vzorce III ve formě chloridu, bromidu, mesylátu nebo p-tosylátu.
4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako prostředku k vázání kyseliny používá hydroxidu alkalického kovu nebo uhličitanu alkalického kovu. /
5. Způsob podle bodů l.až 4, vyznačující se tím, Že se reakce provádí v inertním organickém rozpouštědle. ^r
6. Způsob podle bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla používá benzenu nebo· ethanolu.