CS241046B2 - Method of 1,1,2-triphenylepropane and 1,1,2-triphenylepropene's new derivatives production - Google Patents
Method of 1,1,2-triphenylepropane and 1,1,2-triphenylepropene's new derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS241046B2 CS241046B2 CS84303A CS30384A CS241046B2 CS 241046 B2 CS241046 B2 CS 241046B2 CS 84303 A CS84303 A CS 84303A CS 30384 A CS30384 A CS 30384A CS 241046 B2 CS241046 B2 CS 241046B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- phenyl
- diphenyl
- trifluoro
- formula
- mmol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 4
- UVGJVHUDMMBHRM-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-Triphenylpropane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UVGJVHUDMMBHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- FLTIZNYOOOPPHQ-UHFFFAOYSA-N 1,1-diphenylprop-1-en-2-ylbenzene Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C)=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FLTIZNYOOOPPHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 70
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 claims 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 49
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 14
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 13
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 6
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 6
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SFAOEAYQPFKFRE-FMQUCBEESA-N 4-[(e)-3,3,3-trifluoro-1,2-diphenylprop-1-enyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(C(F)(F)F)/C1=CC=CC=C1 SFAOEAYQPFKFRE-FMQUCBEESA-N 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 4
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QZBSWHQXYVYKBH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-chlorophenyl)-3,3,3-trifluoro-1-phenylpropyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)C(C(F)(F)F)C1=CC=C(Cl)C=C1 QZBSWHQXYVYKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960003608 clomifene Drugs 0.000 description 3
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000001836 utereotrophic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- 125000003635 2-dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- LKSVKGYSTOUIPL-UHFFFAOYSA-N 4-(3,3,3-trifluoro-1,2-diphenylpropyl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)C(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 LKSVKGYSTOUIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100441092 Danio rerio crlf3 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- USFRYJRPHFMVBZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 USFRYJRPHFMVBZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VQQBQTCNLRMSKY-UHFFFAOYSA-N (1,1,1-trifluoro-3-phenylpropan-2-yl)benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(F)(F)F)CC1=CC=CC=C1 VQQBQTCNLRMSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFIVKAOQEXOYFY-QWWZWVQMSA-N (R,R)-diepoxybutane Chemical compound C1O[C@H]1[C@@H]1OC1 ZFIVKAOQEXOYFY-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- FFTOUVYEKNGDCM-OWOJBTEDSA-N (e)-1,3,3-trifluoroprop-1-ene Chemical compound F\C=C\C(F)F FFTOUVYEKNGDCM-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- KDWQLICBSFIDRM-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoropropane Chemical compound CCC(F)(F)F KDWQLICBSFIDRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKXXDPOIOWRHNT-QURGRASLSA-N 1-(2-azidoethoxy)-4-[(e)-3,3,3-trifluoro-1,2-diphenylprop-1-enyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1/C(C(F)(F)F)=C(C=1C=CC(OCCN=[N+]=[N-])=CC=1)/C1=CC=CC=C1 RKXXDPOIOWRHNT-QURGRASLSA-N 0.000 description 1
- BRCGOGKJLHHRDS-QURGRASLSA-N 1-(2-bromoethoxy)-4-[(e)-3,3,3-trifluoro-1,2-diphenylprop-1-enyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1/C(C(F)(F)F)=C(C=1C=CC(OCCBr)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 BRCGOGKJLHHRDS-QURGRASLSA-N 0.000 description 1
- BRCGOGKJLHHRDS-DQRAZIAOSA-N 1-(2-bromoethoxy)-4-[(z)-3,3,3-trifluoro-1,2-diphenylprop-1-enyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1/C(C(F)(F)F)=C(C=1C=CC(OCCBr)=CC=1)\C1=CC=CC=C1 BRCGOGKJLHHRDS-DQRAZIAOSA-N 0.000 description 1
- FHDYRFNCTJFNQX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-methylpiperazine Chemical compound CN1CCN(CCCl)CC1 FHDYRFNCTJFNQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2H-benzotriazol-5-yl)-3-methyl-8-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carbonyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(c2ccc3n[nH]nc3c2)C2(CCN(CC2)C(=O)c2cnc(NCc3cccc(OC(F)(F)F)c3)nc2)C1=O YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHDJIYYWNSQNGX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-1,1,1-trifluoro-3-phenylpropan-2-yl)-4-chlorobenzene Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C(F)(F)F)C(Br)C1=CC=CC=C1 BHDJIYYWNSQNGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYPQUENOGZXOGE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 DYPQUENOGZXOGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMBCBSQHCXGXCM-OCEACIFDSA-N 1-[2-[4-[(e)-3,3,3-trifluoro-1,2-diphenylprop-1-enyl]phenoxy]ethyl]pyrrolidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1/C(C(F)(F)F)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 QMBCBSQHCXGXCM-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- BQGMEHFJNDYZLG-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(1,1,1-trifluoro-3-phenylpropan-2-yl)benzene Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C(F)(F)F)CC1=CC=CC=C1 BQGMEHFJNDYZLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQQQRJZRRMOOPO-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(3,3,3-trifluoro-1-phenylprop-1-en-2-yl)benzene Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C(F)(F)F)=CC1=CC=CC=C1 UQQQRJZRRMOOPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHPPVICYVUKIPB-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxyprop-1-enylbenzene Chemical compound CCOC(=CC)C1=CC=CC=C1 GHPPVICYVUKIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNYKYXANFLSTCU-VXPUYCOJSA-N 1-fluoro-4-[(z)-3,3,3-trifluoro-1,2-diphenylprop-1-enyl]benzene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(C(F)(F)F)\C1=CC=CC=C1 CNYKYXANFLSTCU-VXPUYCOJSA-N 0.000 description 1
- DUQJQXYHIFCHNE-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-(3,3,3-trifluoropropyl)benzene Chemical compound FC(CCC1=CC=C(C=C1)OC)(F)F DUQJQXYHIFCHNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWFSVRAOFAWTBN-CYYJNZCTSA-N 1-phenylmethoxy-4-[(e)-3,3,3-trifluoro-1,2-diphenylprop-1-enyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1/C(C(F)(F)F)=C(C=1C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FWFSVRAOFAWTBN-CYYJNZCTSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZJRKRQSDZGHEC-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-phenylethanone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C1=CC=CC=C1 KZJRKRQSDZGHEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087189 2,2,2-trifluoroacetophenone Drugs 0.000 description 1
- XWTGOZXZVTWOIW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)pyrrolidine Chemical compound ClCCC1CCCN1 XWTGOZXZVTWOIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000586 2-(4-morpholinyl)ethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000872 2-diethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MBWIZCCXEAIRHN-UHFFFAOYSA-N 4-(3,3,3-trifluoro-1,1-diphenylpropyl)phenol Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(CC(F)(F)F)(C1=CC=C(C=C1)O)C1=CC=CC=C1 MBWIZCCXEAIRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLSLBUSXWBJMEC-UHFFFAOYSA-N 4-Propylphenol Chemical compound CCCC1=CC=C(O)C=C1 KLSLBUSXWBJMEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIQVHKYWMPIUPL-QZQOTICOSA-N 4-[(e)-3,3,3-trifluoro-1-(4-methoxyphenyl)-2-phenylprop-1-enyl]phenol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(\C=1C=CC(O)=CC=1)=C(C(F)(F)F)/C1=CC=CC=C1 WIQVHKYWMPIUPL-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-8-bromo-3-methyl-2h-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCN)C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C(C)=NN2 LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 1
- 229910052774 Proactinium Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N azocane Chemical compound C1CCCNCCC1 QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N bis(chloromethyl) ether Chemical compound ClCOCCl HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- UMSVPCYSAUKCAZ-UHFFFAOYSA-N propane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC UMSVPCYSAUKCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 1,1,2-trifenylpropanu a 1,1,2-trifenylpropenu obecného vzorce IThe invention relates to a process for the production of new ones 1,1,2-triphenylpropane and 1,1,2-triphenylpropene derivatives of formula (I)
Description
(54) Způsob výroby nových derivátů 1,1,2-trifenylpropanu a 1,1,2-trifenylpropenu 1 2 (54) Process for the preparation of new derivatives of 1,1,2-triphenylpropane and 1,1,2-triphenylpropene 1 2
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 1,1,2-trifenylpropanu a 1,1,2-trifenylpropenu obecného vzorce IThe invention relates to a process for the preparation of the novel derivatives of 1,1,2-triphenylpropane and 1,1,2-triphenylpropene of the general formula I
ve kterém A, Β, X a Y mají význam uvedený v popisu. Deriváty obecného vzorce I se vyrábějí tak, že se sloučenina obecného vzorce III uvede v reakci s Ri-halogenidem nebo Ri-sulfonátem, přičemž Ri má význam uvedený v popisu, v přítomnosti prostředku, který váže kyselinu, a získaná směs stereoisomérů se popřípadě rozdělí na jednotlivé stereoisomery a bazická sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede v adíční sůl s kyselinou nebo se z adiční soli s kyselinou uvolní.wherein A, Β, X and Y are as described herein. The compounds of formula (I) are prepared by reacting a compound of formula (III) with an R 1 -halide or R 1 -sulfonate, wherein R 1 is as described herein, in the presence of an acid binding agent, and optionally obtained a mixture of stereoisomers the individual stereoisomers and the basic compound of formula I are optionally converted into or liberated from the acid addition salt.
Nové sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu mají endokrinní účinek a výborně brzdí růst nádorů prsů vyvolaných 7,12-dlmethy lbenz/ a/antr ac enem.The novel compounds produced by the process of the invention have an endocrine effect and excellently inhibit the growth of breast tumors induced by 7,12-dlbenzyl (a) anthracene.
j. -..j. - ..
• > -- *i•> - * i
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 1,1,2-trifenylpropanu a 1,1,2-trifertylpřopehu.The invention relates to a process for the preparation of novel derivatives of 1,1,2-triphenylpropane and 1,1,2-trifertyl.
'Je známo, že některé trifenylalkenové deriváty mají estrogenní vlastnosti [J. Grundy: Chem. Rev, 57, 281 (1957); P. R. parter a spol.: J. Chem. Soc. 1948, 150; N. P. Buu-Hoí a spol.: Chim. Ther. 1969, 327; W. J. Middleton a spóL: J. Med. Chem. 14, 1193 (1971);It is known that some triphenylalken derivatives have estrogenic properties [J. Grundy: Chem. Rev. 57, 281 (1957); P. R. Parter et al., J. Chem. Soc. 1948, 150; N. P. Buu-Hoi et al., Chim. Ther. 1969, 327; W. J. Middleton et al., J. Med. Chem. 14, 1193 (1971);
US patéritč. 3 712 929].US Patérit. 3,712,929].
Analogické, deriváty obsahující na aromatickém.'.Kruhu bazické substituenty působí především?;'jako antiestrogenní prostředky [D. J. Collins a spol.: J. Med. Chem. 14, 952 (1971)]. Dva nejdůležitější zástupci této skupiny sloučenin jako jsou clomifen [1-(4-/2-diethylaminoethoxy/fenyl)-l,2-difenyl-2-chlorethylen] a ;tamoxifen [{Z )-1-( 4-/2-dimethylaminoethoxy/fenyl) -1,2-difenyl-1-buten], viz F. P. Palopoli a spol.: J. Med. Chem. 10, 84 (1966), popřípadě G. R. Bed-fOTď-á· š-por.:’ Nátuře 212, 733 (19666). Ačkoliv oba shora uvedené deriváty mají anti,e§£rQgeiin.í (estrogen antagonizující a slabě agonistické) vlastnosti, používá se první sloučeniny k vyvolání ovulace [M. Muřray a spol.: J. Obstet. Gynaec. Br. Commonw. 78, 1108 (1971)] a olygospermii [J. F. Potts:Analogous derivatives containing aromatic ring substituents primarily act as antiestrogenic agents [D. J. Collins et al., J. Med. Chem. 14, 952 (1971)]. The two most important representatives of this class of compounds are clomifene [1- (4- / 2-diethylaminoethoxy / phenyl) -1,2-diphenyl-2-chloroethylene] and tamoxifen [{Z) -1- (4- / 2-dimethylaminoethoxy) (phenyl) -1,2-diphenyl-1-butene], see FP Palopoli et al., J. Med. Chem. 10, 84 (1966), or G. R. Bed-fot'a-por: 'Nature 212, 733 (19666). Although both of the aforementioned derivatives possess anti, e. G., Estrogen antagonistic and weak agonist properties, the first compound is used to induce ovulation [M. Muray et al., J. Obstet. Gynaec. Br. Commonw. 78, 1108 (1971)] and olygospermium [J. F. Potts:
J. Am. Med. Ass. 231, 907 (1975)]; naproti tomu-používá-se tamox-iíen- v- první řadě-při-— léčení nádorů prsů [Μ. P. Cole ,a spol.: Brit.J. Am. Copper. Ass. 231, 907 (1975)]; In contrast, tamoxene is primarily used in the treatment of breast tumors. P. Cole, et al., Brit.
J. Cancer 1971, 270], Při dlouhodobé aplikaci obou sloučenin byly-pozorovány nežádoucí vedlejší účinky, a to poškození zraku [H. J. Silverman: Am. J. Optom. 49, 335 (1972);J. Cancer 1971, 270]. Undesirable side effects have been observed with long-term administration of both compounds, namely visual impairment [H. J. Silverman: Am. J. Optom. 49, 335 (1972);
L. M. Roch a spol.: Arch. Ophtalm. 77, 14 (1967); M. J; Kaiser-Kupfer a spol.: Cancer. Treatment Rep. 62, 315 (1978)], poškození jater (Martindale: The Extra Pharmacopoeia XXVII. 1392 (1977), The PharmaceuticalL. M. Roch et al., Arch. Ophtalm. 77, 14 (1967); M. J; Kaiser-Kupfer et al., Cancer. Treatment Rep. 62, 315 (1978)], liver damage (Martindale: The Extra Pharmacopoeia XXVII. 1392 (1977), The Pharmaceutical
Press, Londýn] a vyvolávání trombózy [K. Nevasaari a spol.: Lancet 946 (1978) ].Press, London] and induction of thrombosis [K. Nevasaari et al., Lancet 946 (1978)].
Úkolem vynálezu je vyrobit nové sloučeniny, které by měly výhodnější vlastnosti než dosud známé deriváty a které by měly snecifičtěiší účinek a malé vedlejší účinky, které jsou nežádoucí.SUMMARY OF THE INVENTION It is an object of the present invention to provide novel compounds having more advantageous properties than the hitherto known derivatives and having a more specific effect and minor undesirable effects.
Nové sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu mají rozmanitý endokrinní účinek v různém rozsahu a výborně brzdí růst' experimentálních nádorů prsů vyvolaných . 7,12-dimethylbenz/a/antracenem /DMBA/.The novel compounds produced by the process of the invention have a diverse endocrine effect to varying extents and greatly inhibit the growth of experimental breast tumors induced. 7,12-dimethylbenz (a) anthracene (DMBA).
Předmětem vynálezu je způsob výroby no.vých derivátů 1,1,2-trifenylpropanu a 1,1,2-trifenylpropenu obecného vzorce I· ' ř ? z=\ 0Rl The present invention provides a process for the preparation of the novel derivatives of 1,1,2-triphenylpropane and 1,1,2-triphenylpropene of the general formula (I). z = \ 0Rl
X Y (I) ve kterémX Y (I) wherein
A a B znamenají jednotlivě atom vodíku nebo tvoří spolu valenční vazbu,A and B are each hydrogen or form a valence bond,
X a Y jsou stejné nebo rozdílné substituenty a znamenají fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze para atomem halogenu aX and Y are the same or different substituents and represent a phenyl group optionally substituted in the para position by a halogen atom; and
Ri znamená Cb4alkyl, Cb4epoxyalkyl, methoxýmethylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce IIRi is alkyl C B4 C B4 epoxyalkyl, methoxymethyl or a group of the formula II
R2 / ' , — CH2—CH2— N (II) \R 2 ', - CH 2 - CH 2 - N (II) \
R3 ve kterémR3 in which
R2 a Rs jsou stejné substituenty a znamenají Cb4alkylovou skupinu nebo- tvoří sié sousedním atomem dusíku skupinu morfolinovou, pyrrolldinovou, N-methylpiperazinovou nebo heptamethyleniminovou, s tou podmínkou, že v případěR 2 and R substituents are the same and represent C alkyl or- b4 constitutes sie adjacent nitrogen atom a morpholino group, pyrrolldinovou, N-methylpiperazino or heptamethyleniminovou, with the proviso that if
a) kdy A a B tvoří spolu valenční vaztra a X a Y znamenají fenyl, Ri má jiný význam než methyl nebo ethyl,(a) when A and B together form a valence chain and X and Y are phenyl, R1 is other than methyl or ethyl,
b) kdy A a B tvoří spolu valenční vazbu a X á Y Znamenají fenyl, má-Ri v případě /Z/-isomerů jiný význam než dimethylaminoethyl, diethylaminoethyl nebo morfolinoethyl a c) kdy A a B tvoří'spolu valenční vazbu a X znamená p-fluorfenyl a Y znamená fenyl, má ,Ri jiný význam než methyl, a jejich stereoisomerů, jejich směsí a adičních solí bazických sloučenin obecného vzorce í s kyselinami.b) when A and B together form a valence bond and X and Y are phenyl, -R 1 in the case of the (Z) -isomers is other than dimethylaminoethyl, diethylaminoethyl or morpholinoethyl and c) wherein A and B form a valency bond and X represents p -fluorophenyl and Y is phenyl, R 1 is other than methyl, and stereoisomers thereof, mixtures thereof, and acid addition salts of basic compounds of formula (I).
Podstata vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce III í ? /=\ ' z y.It is an object of the present invention to provide a compound of formula (III): / = \ 'of y.
(111/.(111 /.
' v němžin which
A, Β, X a Y mají shora uvedený význam, uvede v reakci s Ri-halogenidem nebo Ri-sulfonátem, přičemž Ri má shora uvedený význam, v přítomnosti prostředku, který váže kyselinu, a získaná směs stereoisomerů se popřípadě rozdělí na jednotlivé stereoisomery a bazická sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede v adiční sůl s kyselinou nebo se z adiční soli s kyselinou uvolní.A, Β, X and Y are as defined above, reacted with R 1 -halide or R 1 -sulfonate, wherein R 1 is as defined above, in the presence of an acid binding agent, and the resulting mixture of stereoisomers is optionally separated into individual stereoisomers and the basic compound of formula I is optionally converted into or liberated from the acid addition salt.
Výraz „atom halogenu“ používaný v popisu zahrnuje všechny čtyři.halogeny, tj. fluor, chlor, brom a jod.The term "halogen atom" as used in the specification includes all four halogens, i.e. fluorine, chlorine, bromine and iodine.
Výhodnou podskupinou obecného vzorce I tvoří ty deriváty, vnichž A a B tvoří spolu valenční vazbu.A preferred subgroup of formula I are those derivatives in which A and B together form a valence bond.
Zvláště výhodnými zástupci sloučenin vyráběnými způsobem podle vynálezu jsou; tyto deriváty obecného vzorce I:Particularly preferred representatives of the compounds produced by the process of the invention are ; the following derivatives of formula I:
threo-l-[4-/2,3-epoxypropoxy/fenyl]-l,2-dif enyl-3,3,3-trifluorpropan, (E) -1,2-dif enyl-3,3,3-trif luor-1- [ 4- (2-/4-methylpiperazino/ethoxy) fenyl] propen a jé jich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.threo-1- [4- (2,3-epoxypropoxy) phenyl] -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropane, (E) -1,2-diphenyl-3,3,3-triphenyl Fluoro-1- [4- (2- (4-methylpiperazino / ethoxy) phenyl] propene and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.
Bazické sloučeniny obecného vzorcě I tvoří adiční.soli s kyselinami. K tvorbě solí lze používat obvyklých anorganických kyselin' (například kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, fosforečné atd.) a organických kyselin (například maleinové, fu-maro vé, mléčné, methansulfonové, p-toluensul-. fonové, citrónové atd.).The basic compounds of formula I form acid addition salts. Conventional inorganic acids (e.g. hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, etc.) and organic acids (e.g. maleic, fumaric, lactic, methanesulfonic, p-toluenesulfonic, citric, etc.) can be used to form salts.
Sloučeniny obecného vzorce I lze připravovat ve formě různých stereoisomerů (jako (Zj-isomery, (Ej-isomery, threoisomery a erythroisomery] a jejich směsí. Vynález zahrnuje všechny stereoisomery a jejich směsi.The compounds of formula (I) may be prepared in the form of various stereoisomers (such as (Zj-isomers, (Ej-isomers, threoisomers, and erythroisomers)) and mixtures thereof. The invention includes all stereoisomers and mixtures thereof.
Jako prostředky k vázání kyselin lze používat například hydroxidy álkalických kovů a uhličitany alkalických kovů, s výhodou jejich soli, v rozpouštědle nebo zřeďovadle, jako je například benzen, alkohol atd. Přidávají se ve směsi s Ri-halogěnidem nebo Ri-sulfonátem.As acid binding agents, for example, alkali metal hydroxides and alkali metal carbonates, preferably salts thereof, in a solvent or diluent such as benzene, alcohol, etc. may be used. They are added in admixture with R 1 -halogenide or R 1 -sulfonate.
Získanou směs stereoisomerů lze dělit obvyklými metodami (například frakční krystalizací j na jednotlivé stereoisomery.The mixture of stereoisomers obtained can be separated into the individual stereoisomers by conventional methods (for example, fractional crystallization).
Bazické sloučeniny obecného vzorce I lze převádět v jejich adiční soli s kyselinami o sóbě známým způsobem působením odpovídající kyseliny v inertním rozpouštědle. Je účelné vyrábět farmaceuticky vhodné adiční soli těchto sloučenin bazické povahy s kyselinami. Báze lze z jejich adičních solí s kyselinami uvolňovat působením silné báze.The basic compounds of formula (I) may be converted into their acid addition salts with a soybean in a manner known per se by treating the corresponding acid in an inert solvent. It is expedient to prepare pharmaceutically acceptable acid addition salts of these compounds. The bases can be liberated from their acid addition salts by treatment with a strong base.
Výchozí látky obecného vzorce III jsou, s výjimkou (Z) -1,2-dif enyl-3,3,3-trif luor-1- (4-f luorf enyljpropenu,, (Ž J-f(2-dlf enyl-3,3,3-trif luor-1- (hydroxyfeuyl (propenu a (E)-2-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxýřěnýl )-1-( 4-methoxyfenyl) propenu (US patent č. 3 712-929) nové Sloučeniny,‘‘jejich-výroba jeuvedenav příkladech.The starting materials of formula III are, with the exception of (Z) -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) propene. 3,3-Trifluoro-1- (hydroxyphenyl) (propene and (E) -2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) -1- (4-methoxyphenyl) propene) (U.S. Pat. 3,712-929) The novel compounds are prepared in the examples.
Endokrinologické a tumor inhibující účinky nových sloučenin vyráběných způsobem podle vynálezu byly prokázány následujífcí-mi testy. Byly'testovány tyto sloučeniny:The endocrinological and tumor-inhibiting effects of the novel compounds produced by the process of the invention were demonstrated by the following tests. The following compounds were not tested:
1,= threo-l.-[ 4-(2,3-epoxypropoxy (fenýll- . -l,2-cřiíeixyl;3;3,3-trif luorpropan, = 1-(4-(2,3-epoxypropoxy) fenyl ]-l, 2-difenyl-3,3(3-trifluorpropen, = (E)-l,2-dif enyl-3,3;3-tEifluor-l-[i'4-( 2' -/4-methylpiperazino/eíhoxy(fenyl]- propen, = l-[4-(2-dimethylaminoethoxy:)feuyJJ>2-fenyl-3,3,3-trifluor-l-('4-methQX3^ěnyÍ)-.,· propen, = (E)rl,2,dif enyl-3,3,3-trifluor-24<4-(2T rpyrrolidinoethoxy) fenyl [propen, = (E)-1,2-dif enyl-3,3,3-trif luor-1-(4-(2-morfolinoethoxy (fenyl ] propen, = (E )-1-( 4-(2-diethylaminoethoxy (fenyl ] -1,2-dif enyl-3,3,3-trifluorpropen, = 1-f eny 1-2-(4-methoxyfenyl )-1-( 4-(2-dimethylaminoethoxy)fenylJ-3,3,3-trifluorpropen.1, = threo-1- [4- (2,3-epoxypropoxy (phenyl-1,2-trifluoromethyl ; 3, 3,3-trifluoropropane) = 1- (4- (2,3-epoxypropoxy)) phenyl] -1,2-diphenyl-3,3 ( 3-trifluoropropene, = (E) -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- [1,4 '(2' - / 4 ') methylpiperazino / ethoxy (phenyl) -propene = 1- [4- (2-dimethylaminoethoxy) -phenyl] -2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-methyl-3-phenyl) phenyl propene, = (E) 1,2,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-24 <4- (2-pyrrolidinoethoxy) phenyl [propene, = (E) -1,2-diphenyl-3,3,3 -trifluoro-1- (4- (2-morpholinoethoxy (phenyl) propene) = (E) -1- (4- (2-diethylaminoethoxy (phenyl) -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropene) 1-phenyl-1- (4-methoxyphenyl) -1- (4- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl) -3,3,3-trifluoropropene.
Antiestrogenní účinek' byl stanoven metodou podle M. J. K. Harper a kol.:,[J. Reprod. Fert. 13, 101 (1967) J. Nevyspělé, 24 dní staré krysí samice byly po dobu 3 dní jednou denně premedikovány 5 μ% estradiolu podkožně. Testovaná látka byla také dávkovaná po dobu 3 dní jednou denně per os. Čtvrtého dne byla zvířata usmrcena a byla stanovena hmotnost utera po vyčištění.The antiestrogenic effect was determined by the method of M. J. K. Harper et al. Reprod. Fert. 13, 101 (1967) J. Mature, 24-day-old female rats were premedicated with 5 μ% of estradiol subcutaneously for 3 days once daily. The test substance was also dosed for 3 days once daily orally. On day four, the animals were sacrificed and the weight of the utera after purification was determined.
V tabulce I je uveden antiestrogenní účinek (tj. inhibice uterotropního účinku estradiolu) některých zástupců sloučenin obecného vzorce I. 'Table I shows the antiestrogenic effect (i.e. inhibition of the uterotropic effect of estradiol) of some representatives of the compounds of formula I.
.....7..... 7
Tabulka ITable I
Stanovení antiestrogenního účinku na nedospělých krysích samicíchDetermination of antiestrogenic effect in juvenile female rats
Testovapá Dávka, mg/kg pro den sloučenina 0,1 0,3 1,0 3,0 10,0-Test Dose, mg / kg per day compound 0.1 0.3 1.0 3.0 10.0-
Poznámka: -· _Note: - · _
Antiestrogenní účinek (tj. účinek snižující hmotnost utera] testovaných sloučenin je udáván v procentech. Každá skupina se skládala z 5 až 10 zvířat.,The antiestrogenic effect (i.e., the weight-reducing effect of the utera) of the test compounds is given as a percentage. Each group consisted of 5 to 10 animals.
Antiestrogenní účinek některých sloučenin uvedených v tabulce I dosahuje hodnoty odpovídajícího účinku clomifenu, popřípadě tamoxifenu, použitých jako srovnávaných sloučenin. V dávce 1 mg/kg per os vyvolává sloučenina č. 1 pouze bezvýznamnou inhibici; použije-li se této sloučeniny v orální dávce dokonce 10 mg/kj, činí inhibice jen 39 %.The anti-estrogenic effect of some of the compounds listed in Table I achieves a value corresponding to the effect of clomifene or tamoxifen, respectively, used as reference compounds. At a dose of 1 mg / kg orally, Compound No. 1 produced only insignificant inhibition; when this compound is used at an oral dose of even 10 mg / kj, the inhibition is only 39%.
Estrogenní (uterotropní) úččiněk byl stanovován metodou podle R. J. Dorfmana [Endocrinology 55, 65 (1954)]. Krysí samice (stáří 24 dní) se ošetří testovanou sloučeninou jednou denně orálně. Čtvrtého dne se zvířata usmrtí a stanoví se hmotnost utera po vyčištění. V tabulce II je udán esrogenní (uterotropní) účinek některých sloučenin obecného vzorce Ϊ v různých dávkách. Tabulka obsahuje také odpovídající hodnoty velmi aktivního ethinylestradiolu a jako referenční látky použitých tamoxifenu a clomifenu; dvě posléze uvedené sloučeniny jsou známé antiestrogenní prostředky.The estrogenic (uterotropic) effect was determined by the method of R. J. Dorfman [Endocrinology 55, 65 (1954)]. Female rats (24 days old) are treated orally once daily with the test compound. On day 4, the animals are sacrificed and the weight of the wipes is determined after cleaning. Table II gives the esrogenic (uterotropic) effect of some compounds of the general formula Ϊ at different doses. The table also contains the corresponding values of very active ethinylestradiol and the reference substances used tamoxifen and clomifene; the latter two compounds are known antiestrogenic agents.
oO
CM coCM co
CQCQ
OO
O*O*
CO in τη CO r-Ι τη CM, r-l XO ++I+++CO in CO r-CM CM, r-1 XO ++ I +++
N HN H
+1+1 CM O_ CM* CO* □5 rH r-l r-l +1+1+1 co o co. o* t>? o* co a m to+ 1 + 1 CM O_ CM * CO * □ 5 rH r-l r-l + 1 + 1 + 1 co. o * t>? o * what a m it
2tí zs ca2tí zs ca
H oHim
o •r-4 so • r-4 sec
ca co aca what a
'co'what
S-fS-f
4tí4tí
ΦΦ
2<* >5 ·2 <*> 4 ·
PhPh
COWHAT
OO
X>X>
Φ tí caCa th ca
P pP p
&&
'P o £ p a'P o £ p a
ΦΦ
O tdO td
4->4->
cowhat
Φ oΦ o
£ c£ c
Ph oPh o
M oM o
ω aω a
ω >ω>
oO
G sG s
co co* owhat what * o
si c*si c *
ΦΦ
Ό oΌ o
£L,CO£ L, CO
00° ob ' S ca00 ° ob 'S ca
4tí > ’ '«3 Q co a4 «3« What a
oO
O* >ca 2 G .5 ca p > φ o >o ω § φ 3 H w τη cs. ooO *> ca 2 G .5 ca p> o o> o ω § 3 H w τη cs. oo
CO 05~ CO. 05. CO. Cs. ctT co* co* cd* τη o* +I+I+I+I+H4CO 05 ~ CO. 05. CO. Cs. ctT co * co * cd * τη by * + I + I + I + I + H4
00 <Φ CM. CM 00. CO* CO* CO* 00* r-Γ O* CD O O r-l o O (35 τη τη A. r-l TF +1+1 τη CM 00* CO* CD OT τη00 <Φ CM. CM 00. CO * CO * CO * 00 * CD-O * CD CD O O-CD O (35 V of A. r-TF + 1 + 1 of CM 00 * CO * CD O T of
CO r-l CO TjT CO* A +I+IT, o o ’ I t> 05 r-l 05xn co co co. co τη τη Ο Α t> TT CO* XT? CO* rH +I+I+I+I44+I co cq. co oo co. co τη CM* |>* LO o* 05* co O O CD 05 co · Η Η HCO rl CO TjT CO * A + I + IT, oo 't> 05 rl 05xn co co co. What τη τη Ο Α t> TT * XT CO? CO * rH + I + I + I + I 44 + I co cq. co oo co. co τη CM * |> * LO o * 05 * co OO CD 05 co · Η Η H
LOLO
O O r-TA r-l CM +1+1 o o Cs* CD* 05 tsO O r-TA r-1 CM + 1 + 1 o * Cs * CD * 05 ts
CO t>CO t>
CM* CO* A +++CM * CO * A +++
CM XO ι I CM* <CO XO CO COCM XO and CM * <CO XO CO CO
CO CO COCO CO CO
CM. CO CO. OD CM. CM. XÍ5* r-T T-Γ r4* XO* LO* ++++I+I+CM. CO CO. OD CM. CM. X5 * r-T T-4 r4 * XO * LO * ++++ I + I +
CO,. LO. LO. LO. CO. CO. 05 r-l tH rH 05 05 ,lo τη τη τη xo ιοWHAT,. LO. LO. LO. WHAT. WHAT. 05 r-l tH rH 05 05, lo τη τη τη της xo ιο
- tn +2 ° « £ £ O- tn + 2 ° «£ £ O
S| ό r-l X5 >N « ca oj ιο >ΦS | ό r-l X5> N «ca oj ιο> Φ
MM
N caN ca
-p-p
Ό *ca aoCa * ca ao
4tí o4tí o
oO
X3 ca £ cX3 ca £ c
SS <“SS <"
• φ CD ca p . .. ’& ε w >ca 'G tí x* N >n o ca• φ CD ca p. .. '& ε w >ca' G ti x * N> no ca
Ss X ΰ o 2 § η-, ca — wSs X ΰ o 2 η-, ca - w
WH o t+ cm τη o-ι W SWH o t + cm τη o-ι W S
Uvedené sloučeniny mají v celku slabé estrogenní vlastnosti nebo jejich účinek je v určitém rozsahu dávek (0,1 až 1,0 mg/kg) poněkud menší než je odpovídající účinek tamoxifenu. Křivka znázorňující účinek v závislosti na dávce je u sloučeniny č. 1 odlišná od dřívějších sloučenin, je totiž poněkud strmější. V použitém rozsahu dávek (0,01 až 0,3 mg/kg p.o.) je estrogenní účinek dokonce menší než slabý agonistický účinek antiestrogenních prostředků, přičemž maximálně dosažitelné zvýšení hmotnosti utera přesahuje maximální účinek- dosažitelný za použití antiestrogenních prostředků. U posléze zmíněných sloučenin je při použitých vyšších dávkách antiestrogenní účinek již dominantní a potlačuje slabý agonistický efekt.The compounds have in general poor estrogenic properties or their effect is somewhat less than the corresponding effect of tamoxifen over a certain dose range (0.1 to 1.0 mg / kg). The dose-response curve of Compound # 1 is different from the earlier compounds, since it is somewhat steeper. In the dosage range used (0.01 to 0.3 mg / kg p.o.), the estrogenic effect is even less than the weak agonist effect of the antiestrogenic agents, with the maximum attainable increase in wiper weight exceeding the maximum effect achievable using the antiestrogenic agents. In the latter compounds, at the higher doses used, the antiestrogenic effect is already dominant and suppresses a weak agonist effect.
Stimulační účinek na uvolnění luteinisačního hormonu se stanoví takto:The stimulating effect on luteinizing hormone release is determined as follows:
Nevyspělé krysí samice se ošetří ve stáří 24· až 25 dní subkutánně testovanou sloučeninou. Dvě hodiny po druhém podání se zvířata usmrtí a hladina luteinizačního hormonu (IH) se změří z plazmy pomocí radioimunní metody. V dávce 1 mg/kg s.c. zvyšují testované sloučeniny podstatně hladinu LH v plazmě krysích samic. Výsledky jsou shrnuty v tabulce III.Non-mature female rats are treated subcutaneously with the test compound at 24-25 days of age. Two hours after the second administration, the animals are sacrificed and the luteinizing hormone (IH) level is measured from plasma by the radioimmune method. At a dose of 1 mg / kg s.c. test compounds significantly increase the LH level in the plasma of female rats. The results are summarized in Table III.
Tabulka lilTable lil
Účinek zvýšení hladiny LH v plazmě na nedospělých krysích samicíchEffect of elevated plasma LH levels in juvenile female rats
Testovaná Změna hladiny LH sloučenina v °/o ve srovnání s kontrolouTested Change in LH compound level in ° / o compared to control
Tamoxifen 117Tamoxifen 117
96 ' 106 9 5396 '106 9 53
Poznámka:Note:
každá skupina se skládala ze 4 až 5 zvířat. Dávka: 2X1 mg/kg s.c. ,each group consisted of 4-5 animals. Dose: 2X1 mg / kg s.c. ,
Účinek sloučenin vyráběných způsobem in podle vynálezu na tumory závislé na hormonu se stanovuje metodou podle P. Gris. wold a spol. [Cancer Research 26, 2169 (1966)] na karcinomech prsů vyvolaných 7,12-dimethylbenz(a jantracenem (DMBA]. Podávání začíná při hmotnosti tumoru 500 miligramů a provádí se po dobu jednoho měsíce třikrát týdně orální dávkou 20 mg/kg. Velikost vzniklého tumoru se měří metodou podle shora uvedených autorů a metodou podle V. C. Jordana a spol. [Europ. J. Cancer. 12, 419 (1976)) pomocí posuvného měřidla. Objem tumoru se stanoví metodou podle Griswolda. Měření tumorů a pozorování zvířat pokračovalo po 2 měsíce po ukončení doby podávání.The effect of the compounds produced by the method of the invention on hormone-dependent tumors is determined by the method of P. Gris. wold et al. [Cancer Research 26, 2169 (1966)] on breast carcinomas induced by 7,12-dimethylbenz (and jantracen (DMBA)), starting at a tumor weight of 500 milligrams and administered for one month three times a week at an oral dose of 20 mg / kg. Tumor volume was determined by the Griswold method, and tumor measurements and observation of animals continued for a period of time. 2 months after the end of the administration period.
K vyhodnocení účinku se zavádí index relativní účinnosti:In order to evaluate the effect, a relative efficiency index is introduced:
tato hodnota se stanoví na základě počtu zvířat vyléčených zcela nebo přechodně, popřípadě u nichž se projevuje trvalá nebo krátká remise. Vyhodnocování se provádína základě následující tabulky:this value shall be determined on the basis of the number of animals cured wholly or temporarily, or showing permanent or short remission. The evaluation is based on the following table:
Změna průměrného počtu tumorů vzniklá v průběhu léčby se stanoví takto:The change in the average number of tumors produced during treatment is determined as follows:
počáteční počet tumorů nebyl v žádném zvířeti vyšší 8 bodů průměrný počet tumorů se zdvojnásobil 6 bodů bylo pozorováno větší zvýšení průměrného počtu tumorů 0 bodů.Initial tumor number was not greater than 8 points in any animal. Average tumor number doubled 6 points. A greater increase in mean tumor number 0 points was observed.
Součet bodů stanovených dvojmo se vyjáří pro každé zvíře jako % počtu bodů maximálního účinku vyvolávajícího úplné výléčení. Tyto hodnoty se· pokládají za relativní účinnost. Výsledky jsou uvedeny v tabulce IVThe sum of the points determined in duplicate is expressed for each animal as% of the number of points of the maximum effect causing complete cure. These values are considered to be relative efficiency. The results are shown in Table IV
Tabulka IVTable IV
Účinek na karcinomy prsů vyvolané DMB na krysách Testovaná Účinek RelativníEffect on DMB-induced breast cancer in rats Tested Effect Relative
Farmaceutické preparáty s účinnou látkou vyráběnou podle vynálezu mohou obsahovat jednu látku nebo více sloučenin obecného vzorce I, jejich stereoisomerů, jejich směsí nebo adičních solí s kyselinami bazických sloučenin obecného vzorce I a vhodné, inertní, tuhé nebo kapalné farmaceutické nosiče.The pharmaceutical preparations of the active ingredient produced according to the invention may contain one or more compounds of the formula I, their stereoisomers, mixtures thereof or acid addition salts of the basic compounds of the formula I and suitable, inert, solid or liquid pharmaceutical carriers.
Farmaceutické preparáty mohou být aplikovány jak v humánní terapii, tak i při léčení zvířat k ovlivňování endokrinního systému. Mnohé sloučeniny obecného vzorce I silně brzdí růst experimentálních tumorů, které byly vyvolány. Farmaceutické preparáty lze připravovat s výhodou ve formě prostředků vhodných k orálnímu podávání (například tabletek, kapslí, práškových směsí, roztoků, suspenzí, emulzí, elixírů apod.) nebo j jako parenterální preparáty (například roztoky a suspenze). Preparáty obsahují obvyklé inertní, tuhé nebo kapalné no.siče (například škrob, laktózu, stearan hořečnatý, kysličník křemičitý, uhličitan hořečnatý, polyvinylpyrrolidon, vodu apod.). Obsah účinné látky v preparátu bývá obvykle 0,05 až 98 °/o. Preparáty mohou obsahovat další obvyklé pomocné látky (například emulgační,, dispergační, smáčecí a rozkládací prostředky, pufry apod.), jichž se ve farmaceutickém průmyslu používá.The pharmaceutical preparations can be applied both in human therapy and in the treatment of animals to affect the endocrine system. Many compounds of Formula I strongly inhibit the growth of experimental tumors that have been induced. The pharmaceutical preparations can be prepared preferably in the form of compositions suitable for oral administration (e.g. tablets, capsules, powder mixtures, solutions, suspensions, emulsions, elixirs, etc.) or as parenteral preparations (e.g. solutions and suspensions). The preparations contain conventional inert, solid or liquid carriers (for example, starch, lactose, magnesium stearate, silica, magnesium carbonate, polyvinylpyrrolidone, water, and the like). The active compound content of the preparation is usually 0.05 to 98%. The formulations may contain other conventional excipients (e.g., emulsifying, dispersing, wetting and disintegrating agents, buffers and the like) used in the pharmaceutical industry.
Výroba těchto farmaceutických preparátů se děje postupy, jež jsou ve farmaceutickém průmyslu známé a běžné.The preparation of these pharmaceutical preparations is carried out by processes known and conventional in the pharmaceutical industry.
Denní dávka sloučenin obecného vzorce I závisí na mnoha činitelích (například stavu pacienta, stupni nemoci, aktivitě nasazené účinné látky atd.). Obvykle činí denní orální dávka asi' 0,01 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.The daily dose of the compounds of the formula I depends on many factors (for example, the patient's condition, the degree of the disease, the activity of the active ingredient employed, etc.). Typically, the daily oral dose is about 0.01 to 10 mg / kg body weight.
Uvedené hodnoty mají pouze informativní povahu a v jistém daném případě mohou být dávky menší nebo větší než je uvedený rozsah.The values given are for information only, and in a given case, doses may be less than or greater than the stated range.
Vynález je blíže objasňován na podkladě následujících příkladů konkrétních provedení.The invention is illustrated by the following examples of specific embodiments.
PřikladlHe did
Výroba threo-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-( methoxymethoxy ] fenyl ] propanuPreparation of threo-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4- (methoxymethoxy) phenyl] propane
10,26 g (30 mmol) threo-l,2-difenyl-3,3,3- trif luor-1-(4-hydroxyf enyl) propanu (předpis 1] se rozpustí ve 40 ml benzenu a roztok se smíchá se 2 g (50 mmol) hydroxidu sodného a 4 g (50 mmol) chlormethyletheru a zahřívá se jednu hodinu k varu. Reakční směs se zředí 100 ml benzenu, promyje 20% roztokem chloridu amonného a vysuší. Roztok se odpaří a zbytek se krystalizuje z isopropylalkoholu. Získá se 7,45 g (64,2%) v nadpise uvedené sloučeniny. Ť. t. 100 až 103 stupňů Celsia.10.26 g (30 mmol) of threo-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) propane (Prescription 1) are dissolved in 40 ml of benzene and the solution is mixed with 2 ml. g (50 mmol) of sodium hydroxide and 4 g (50 mmol) of chloromethyl ether are heated to boiling for one hour, the reaction mixture is diluted with 100 ml of benzene, washed with 20% ammonium chloride solution and dried. 7.45 g (64.2%) of the title compound are obtained, m.p. 100-103 ° C.
Analýza pro C23H21F3O2: vypočteno:Analysis for C23H21F3O2: calculated:
C 71,49 %, H 5,48 %, F 14,75 %, nalezeno:C 71.49%, H 5.48%, F 14.75%, found:
C 71,72 %, H 5,71 %, F 14,91 %.C 71.72%, H 5.71%, F 14.91%.
P ř í k 1 a d 2Example 1 a d 2
Výroba threo-1- [ 4- (2,3-epoxypropoxy)fenyl ] -1,2-dif enyl-3,3,3-trif luorpropanuPreparation of threo-1- [4- (2,3-epoxypropoxy) phenyl] -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropane
3,42 g (10 mmól) threo-l,2-difenyl-3,3,3- trif luor-1-(4-hydroxyf enyl) propanu (předpis 1) se rozpustí ve 40 ml ethanolu a-roztok se smíchá s 0,48 g (12 mmol) hydroxidu sodného a 9,2 g (100 mmol) l,2-epoxy-3-chlorpropanu. Reakční směs se zahřívá po dobu jedné hodiny k varu, odpaří a odstraní se z ní h-butylalkohol. Zbytek se zředí 30ml dichlormethanu, promyje se vodou a vysuší. Roztok se zahustí odpařením a zbytek se krystalizuje z methanolu. Získá se 2,85 ;g v nadpise uvedené sloučeniny. Výtěžek 71,6 %. T. t. 113 až 116 °C.3.42 g (10 mmol) of threo-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) propane (Prescription 1) are dissolved in 40 ml of ethanol and the solution is mixed with 0.48 g (12 mmol) of sodium hydroxide and 9.2 g (100 mmol) of 1,2-epoxy-3-chloropropane. The reaction mixture was heated to boiling for one hour, evaporated and the h-butyl alcohol removed. The residue is diluted with 30 ml of dichloromethane, washed with water and dried. The solution is concentrated by evaporation and the residue is crystallized from methanol. This gives 2.85 g of the title compound. Yield 71.6%. Mp 113-116 ° C.
Analýza pro C24H21F3O2:Analysis for C24H21F3O2:
vypočteno:calculated:
C 72,35 %, H 5,31 %, F 14,31 %, nalezeno:C 72.35%, H 5.31%, F 14.31%, found:
.C 72,26.%, H 5;14 %, F 14,47 %.C 72.26%, H 5; 14%, F 14.47%.
P r í k 1 a d 3Example 1 and d 3
Výroba erythro-l-{ 4-(2,3-epoxypropoxy)fenyl ]-1,2-dif enyl-3,3,3-trifluorpropannPreparation of erythro-1- {4- (2,3-epoxypropoxy) phenyl] -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropane
4,28 g, (12,5 mmolu) erythro-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl)propanu (předpis 1) se nechá reagovat s l,2-epoxy-3-chlorpropanem způsobem popsaným v příkladu 2 v přítomnosti hydroxidu sodného. Zís kaný produkt se překrystalizuje dvakrát z methanolu. Získá se 2,18 g (44 %) v nadpise uvedené sloučeniny. T. t. 115 až 118 °C. Analýza pro C24H21F3O2:4.28 g, (12.5 mmol) of erythro-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) propane (formula 1) was reacted with 1,2-epoxy-3- with chlorpropane as described in Example 2 in the presence of sodium hydroxide. The product obtained is recrystallized twice from methanol. Thus, 2.18 g (44%) of the title compound are obtained. Mp 115-118 ° C. Analysis for C24H21F3O2:
vypočteno:calculated:
C 72,35 %, H 5,31 %, F 14,31 %, nalezeno: .C 72.35%, H 5.31%, F 14.31%, found:.
C 72,18 %, H 5,46 %, F 14,37 %.C 72.18%, H 5.46%, F 14.37%.
P ř í k 1 a d 4Example 1 a d 4
Výroba (E j -1- [ 4- (2,3-epoxypropoxy)fenyl ] -1,2-dlf enyl-3,3,3-trif luorpropenuPreparation of (E j -1- [4- (2,3-epoxypropoxy) phenyl] -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropene
3,40 g (10 mmol) (E)-l,2-dlfenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl)propenu se rozpustí v 30 ml bezvodého benzenu a roztok se míchá s 0,29 g (12 mmol) hydridu sodného.po dobu půl hodiny. Po přidání 1,39 g (15 mmol) l,2-epoxy-3-chlorpropanu se reakční směs zahřívá po dobu 5 hodin, zředí 70 ml benzenu, promyje vodou a vysuší.. Roztok se zahustí a zbytek se krystalizuje z methanolu. Získá se 2,46 g (.62 %) v nadpise uvedené sloučeniny. T. t. 73,5 až 76 °C.3.40 g (10 mmol) of (E) -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) propene are dissolved in 30 ml of anhydrous benzene and the solution is stirred with 0.29 g. (12 mmol) of sodium hydride for half an hour. After adding 1.39 g (15 mmol) of 1,2-epoxy-3-chloropropane, the reaction mixture is heated for 5 hours, diluted with 70 ml of benzene, washed with water and dried. The solution is concentrated and the residue is crystallized from methanol. Thus, 2.46 g (62%) of the title compound are obtained. Mp 73.5-76 ° C.
Analýza pro C24H19F3O: vypočteno:Analysis for C 24 H 19 F 3 O: calculated:
C 72,72 %, H 4,83 %, F 14,38 %, ώλΙρτρππ’C 72.72%, H 4.83%, F 14.38%, ώλΙρτρππ ’
C 72,89 %, H 4,88 %, F 14,61 %. · (E)-l,2-dif eny 1-3,3,3-trifluor-l-( 4-hydroxyf enyl) propen používaný jako výchozí lát. ka se připraví takto:C 72.89%, H 4.88%, F 14.61%. (E) -1,2-diphenyl-1,3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) propene used as starting material. It is prepared as follows:
' .15,4 g (45 mmol] l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl)propanu (předpis 1) v 75 mililitrech ethanolu se zahřívá v přítomnosti 2,2 g (55 mmol) hydroxidu sodného se 6,9 g (55 mmol) benzylchloridu po dobu jedné hodiny k varu. Reakční směs se zředí 300 ml vody, neutralizuje 1 N chlorovodíkovou kyselinou a .extrahuje 200 ml chloroformu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a zahustí. Zbytek se krystalizuje z ethanolu. Získá se 17 g (86,6 % j produktu. T. t. 94 až 118 '-C.15.4 g (45 mmol) of 1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) propane (Formula 1) in 75 ml of ethanol are heated in the presence of 2.2 g mmol) of sodium hydroxide with 6.9 g (55 mmol) of benzyl chloride for one hour to boiling, the reaction mixture is diluted with 300 ml of water, neutralized with 1 N hydrochloric acid and extracted with 200 ml of chloroform. The residue was crystallized from ethanol to give 17 g (86.6%), mp 94-118 ° C.
Analýza pro C28H23F3O: vypočteno:Analysis for C28H23F3O: calculated:
C 77,76 %, H 5,36 %, F 13,18 %, nalezeno:C 77.76%, H 5.36%, F 13.18%, found:
C 77,95 %, H 5,44 %, F 13,42 %.C 77.95%, H 5.44%, F 13.42%.
16,42 g (38 mmol) shora uvedené sloučeniny se zahřívá se 17,25 g (76 mmol) 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochxnonu v 80 ml benzenu po dobu 2 hodin k varu a zpracuje se postupem uvedeným v předpise 2. Získaný (E )-1-( 4-benzyloxyf enyl) -l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropen taje při 128 až 129 °C (po překrystalizování z ethanolu). Výtěžek 6,21 g (38%).16.42 g (38 mmol) of the above compound are heated with 17.25 g (76 mmol) of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone in 80 ml of benzene for 2 hours to boiling and The obtained (E) -1- (4-benzyloxyphenyl) -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropene melts at 128-129 ° C (after recrystallization from ethanol). Yield 6.21 g (38%).
Analýza pro C28H21F3O: vypočteno:Analysis for C28H21F3O: calculated:
C 78,13 %, H 4,92 %, F 13,24 %, nalezeno:C 78.13%, H 4.92%, F 13.24%, found:
C 78,34 %, H 5,10 %, F 13,24 °/o.C 78.34%, H 5.10%, F 13.24%.
Struktura shora uvedené sloučeniny byla prokázána pomocí spektra NMR.The structure of the above compound was shown by NMR spectrum.
6,02 g (14 mmol) shora uvedené sloučeniny se hydrogenuje ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu (1:1) v přítomnosti paládiového katalyzátoru naneseného na uhlí. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát odpaří a zbytek se krystalizuje ze směsi chloroformu a hexanu (1: 2). Získá se 3,50 g (73,5 % j (E)-1,2: -difényl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl)propenu. T. t. 113 až 120 °C.6.02 g (14 mmol) of the above compound are hydrogenated in a 1: 1 mixture of methanol and tetrahydrofuran in the presence of a palladium catalyst on carbon. The catalyst was filtered off, the filtrate was evaporated and the residue was crystallized from a 1: 2 mixture of chloroform and hexane. 3.50 g (73.5% of (E) -1,2: -diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) propene, m.p. 113-120 ° C) are obtained.
Analýza pro C21HÍ5F3O:Analysis for C21H15F3O:
vypočteno:calculated:
C 74,11 %, H 4,45 %, F 16,75 %, nalezeno:C 74.11%, H 4.45%, F 16.75%, found:
C 74,17 %, H 4,85 %, F 16,53 %. P ř í k 1 a d 5C 74.17%, H 4.85%, F 16.53%. Example 1 a d 5
Výroba l-[4-(2,3-epoxypropoxy)fenyl]-l-fenyl-3,3,3-írifluor-2-(4-chlorf enyl jpropanuPreparation of 1- [4- (2,3-epoxypropoxy) phenyl] -1-phenyl-3,3,3-difluoro-2- (4-chlorophenyl) propane
6,03 g (16 mmol) l-fenyl-3,3,3-trifluor-l- (4-hydroxyf enyl )-2-( 4-chlorf enyl) propanu se rozpustí v 60 ml methanolu, roztok se smíchá s 0,8 g (20 mmol) hydroxidu sodného a 14,8 g (160 mmol) l,2-epoxy-3-chlorpropanu a zahřívá po dobu 2 hodin k varu. Reakční směs se zpracuje způsobem popsaným v příkladě 3. Po krystalizací z methanolu se získá 4,44 g (64%) v názvu uvedené sloučeniny. T. t. 141 až 144 °C.6.03 g (16 mmol) of 1-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) -2- (4-chlorophenyl) propane are dissolved in 60 ml of methanol, the solution is mixed with 0 , 8 g (20 mmol) of sodium hydroxide and 14.8 g (160 mmol) of 1,2-epoxy-3-chloropropane and heated to boiling for 2 hours. The reaction mixture was worked up as described in Example 3. Crystallization from methanol gave 4.44 g (64%) of the title compound. Mp 141-144 ° C.
Analýza pro C24H20CIF3O2: vypočteno:Analysis for C 24 H 20 ClF 3 O 2: calculated:
C 66,59 %, H 4,66 %, Cl 8,19 %, F 13,17 %, nalezeno:C 66.59%, H 4.66%, Cl 8.19%, F 13.17%, found:
C 66,71 %, H 5,05 %, Cl 8,35 %, F 13,29 %.C 66.71%, H 5.05%, Cl 8.35%, F 13.29%.
jako výchozí látka používaný l-fenyl-3,3,3-trif luor-1- (4-hydroxyf enyl )-2- (4-chlorf enyljpropan se vyrábí způsobem podle předpisu 1 takto:The starting material used for 1-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) -2- (4-chlorophenyl) propane is produced by the method of Regulation 1 as follows:
4‘-Chlor-2,2,2-trifluoracetofenon [R. Fuchs: J. Org. Chem. 22, 993—994 (1957)] se nechá reagovat v ethanolu v přítomnosti ethylátu sodného s benzyltrifenylfosfoniumchloridem; l-Fenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-chlorfenyl)propen se získá s výtěžkem 68 %. T. t. 63 až 66 stupňů Celsia (po krystalizací z hexanu).4‘-Chloro-2,2,2-trifluoroacetophenone [R. Fuchs, J. Org. Chem. 22, 993-994 (1957)] is reacted in ethanol in the presence of sodium ethylate with benzyltriphenylphosphonium chloride; 1-Phenyl-3,3,3-trifluoro-2- (4-chlorophenyl) propene was obtained in a yield of 68%. Mp 63-66 degrees Celsius (after crystallization from hexane).
Analýza pro C15H10CIF3:Analysis for C15H10ClF3:
• vypočteno:• calculated:
C 63,73 %, H 3,57 %, Cl 12,54 %, F 20,16 %, ηλ1Ρ7ΡΠa*C 63.73%, H 3.57%, Cl 12.54%, F 20.16%, ηλ1Ρ7ΡΠa *
C 63.91 %, H 3,81 %, Cl 12,37 %, F 20,03 %.C 63.91%, H 3.81%, Cl 12.37%, F 20.03%.
Získaný produkt se hydrogenuje v kyselině octové v přítomnosti, 10% paládiového katalyzátoru na uhlí; l-Fenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-chlorfenyl)propan se získá ve výtěžku 86%. Teplota varu: 118 až 120°C/53,33 Pa, nD 20 = 1,5230.The product obtained is hydrogenated in acetic acid in the presence of 10% palladium catalyst on carbon; 1-Phenyl-3,3,3-trifluoro-2- (4-chlorophenyl) propane was obtained in 86% yield. Boiling point: 118-120 ° C / 53.33 Pa, n D 20 = 1.5230.
1S1S
Analýza pro CisH^ClFs:Analysis for C 18 H 15 ClF 3:
vypočteno:calculated:
C 63,28 %, H 4,25 %, Cl 12,45 %,C 63.28%, H 4.25%, Cl 12.45%,
F 20,02 %, nalezeno:F 20.02%, found:
C 63,51 %, H 4,40 %, Cl 12,38 %,C 63.51%, H 4.40%, Cl 12.38%,
F 19,93 °/o.F 19.93 ° / o.
Shora uvedený produkt se brómuje v tetrachloridu uhličitém. Po krystalizací z hexanu taje získaný l-brom-l-fenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-chlorfenyl)propan při 143 až 146 stupních Celsia. Výtěžek 45,3 %.The above product is brominated in carbon tetrachloride. After crystallization from hexane, the obtained 1-bromo-1-phenyl-3,3,3-trifluoro-2- (4-chlorophenyl) propane melts at 143-146 degrees Celsius. Yield 45.3%.
Analýza pro CisHnBrClFu vypočteno:Analysis for C 18 H 13 BrClF 6 calculated:
C 49,55 «/o ,H 3,05 %, Br 11,98 %,C 49.55%, H 3.05%, Br 11.98%,
Cl 9,75 «/o, F 15,63 %, nalezeno:Cl 9.75 «/ o, F 15.63%, found:
C 49.63 O/o, H 3,15 %, Br 22,03 %,C 49.63 O / o, H 3.15%, Br 22.03%,
Cl 9,71 «/o, F 15,53 %.Cl, 9.71%, F 15.53%.
Získaný produkt se nechá reagovat s anisolem v přítomnosti chloridu hlinitého. Po krystalizací z isopropylalkoholu taje získaný 1-f enyl-3,3,3-trif luor-2- (4-chlorf enyl) -1-(4-methoxyfenyl (propan při 164 až 171 °C. Výtěžek '66 %.The product obtained is reacted with anisole in the presence of aluminum chloride. After crystallization from isopropanol, the obtained 1-phenyl-3,3,3-trifluoro-2- (4-chlorophenyl) -1- (4-methoxyphenyl) (propane at 164-171 ° C) melts.
Analýza pro C22H18CIF3O:Analysis for C22H18ClF3O:
vypočteno:calculated:
C 67,61 «/o, H 4,64 %, Cl 9,07 %, ''C 67.61%, H 4.64%, Cl 9.07%,
F 14,58 %, nalezeno:F 14.58%, found:
C67,76 %, H 4,70 %, Cl 9,01 %,C67.76%, H 4.70%, Cl 9.01%,
F 14,45 %.F, 14.45%.
Uvedený produkt se uvede v reakci s pyridinhydrochloridem. Získaný l-fenyl-3,3.3-trif luor-1- (4-hydroxyf enyl )-2-(4-chlorfenyljpropan se dále zpracovává bez dalšího čištění.The product is reacted with pyridine hydrochloride. The obtained 1-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) -2- (4-chlorophenyl) propane is further processed without further purification.
Příklad 6Example 6
Výroba hydroehloridu threo-l-[4-(2-dimethylaminoethoxy) fenyl j -l,2-dlfenyl-3,3,3-trifluorpropanuPreparation of threo-1- [4- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl] -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropane hydrochloride
6,84 g (20 mmol) threo-l,2-difenyl-3,3,3-trif luór-1- (4-hydroxyf enyl) propanu (předpis 1) se míchá po dobu půl hodiny v 60 ml bezvodého xylenu s 0,6 g (24 mmol) hydridu sodného. Směs se smíchá s 4,16 M roztokem 2-dimethylammoethylchloridu v xylenu (7,2 mililitru, 30 mmol). Reakční směs se zahřívá po dobu 2 hodin, potom se odpaří, zbytek se smíchá s 10 ml 9,36% methanolu v chlorovodíkové kyselině a znovu se odpaří. Produkt se krystalizuje z isopropylalkoholu.6.84 g (20 mmol) of threo-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) propane (Prescription 1) are stirred for half an hour in 60 ml of anhydrous xylene with 0.6 g (24 mmol) of sodium hydride. The mixture was treated with a 4.16 M solution of 2-dimethylammoethyl chloride in xylene (7.2 mL, 30 mmol). The reaction mixture is heated for 2 hours, then evaporated, the residue is mixed with 10 ml of 9.36% methanol in hydrochloric acid and evaporated again. The product is crystallized from isopropyl alcohol.
Získá se 5,76% (64%) v nadpise uvedené sloučeniny. T. t. 219 až 231 °C.Thus, 5.76% (64%) of the title compound are obtained. Mp 219-231 ° C.
Analýza pro C23H27CIF3NO:Analysis for C23H27ClF3NO:
vypočteno:calculated:
C 66,74 %, H 6,05 %, Cl 7,88 %,C 66.74%, H 6.05%, Cl 7.88%,
F 12,67 %, Ν'3,11 %, nalezeno:F 12.67%, Ν'3.11%, found:
C 66,47 %, H 6,03 %, Cl 7,96 %,C 66.47%, H 6.03%, Cl 7.96%,
F 12,86 %, N 3,00 %.F 12.86%, N 3.00%.
P v í k 1 a d 7Example 7
Výroba threo-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-( 2-morf ollnoethoxy jf enyl ]propanuPreparation of threo-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4- (2-morpholinoethoxyphenyl) propane
3,42 g (10 mmol) threo-1.2-difenyl-3,3,3-trif luor-1- (4-hydroxyf eny 1) propanu (předpis 1) se nechá reagovat postupem uvedeným v příkladě 6 nejprve s hydridem sodným a potom s 2-(chlorethyljmorfolinem v xylenu. Po krystalizací z hexanu se získá 3,12 gramu (68,5 %) v nadpise uvedené sloučeniny. T. t. 87 až 89 CC.3.42 g (10 mmol) of threo-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) propane (formula 1) were first reacted with sodium hydride as described in Example 6, and then crystallization from hexane gave 3.12 g (68.5%) of the title compound, mp 87-89 ° C;
Analýza pro C27H2JF3NO2:Analysis for C27H2JF3NO2:
vypočteno:calculated:
C 71,19 % ,H 6,20 %, F 12,51 %,C 71.19%, H 6.20%, F 12.51%,
N 3,08 %, nalezeno:N 3.08%, found:
C 71,41 %, H 6,48 %, F 12,35 %,C 71.41%, H 6.48%, F 12.35%,
N 3,01 %.N, 3.01%.
Příklad 8Example 8
Výroba (E) -1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-1- [ 4- (2-pyrrolidinoethoxy j fenyl ] propenuPreparation of (E) -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- [4- (2-pyrrolidinoethoxy) phenyl] propene
2,72 g (8 mmol) (E)-l,2-difenyl-3,3,3-triflucr-l-(4-hydroxyfenyl)propenu (příklad 4) se nechá reagovat způsobem uvedeným v příkladě 4 nejprve s hydridem sodným a poté s 2-(chlorethyl)pyrrolidinem v xylenu. Po krystalizaci z hexanu získá se 2,15 g (61,4 procent) v nadpise uvedené sloučeniny. T. t. 84,5 až 86 °C.2.72 g (8 mmol) of (E) -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) propene (Example 4) were first reacted with sodium hydride as described in Example 4 above. followed by 2- (chloroethyl) pyrrolidine in xylene. After crystallization from hexane, 2.15 g (61.4%) of the title compound are obtained. Mp 84.5-86 ° C.
Analýza pro C27H23F3NO:Analysis for C27H23F3NO:
vypočteno:calculated:
C 74,12 % ,H 5,99 %^ F 13,03 %,C 74.12%, H 5.99% ^ F 13.03%,
N 3,20 %, nalezeno:N 3.20%, found:
C 74.40 %, H 6,11 %, F 13.15 %,C 74.40%, H 6.11%, F 13.15%,
N 3,15 %.N, 3.15%.
P ř í k 1 a d 9Example 1 9
Výroba threo-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l- (4-propoxyf enyl j propanuPreparation of threo-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-propoxyphenyl) propane
Roztok 3,42 g (10 mmol] threo-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl (propanu (předpis 1) a 35 ml bezvodého benzenu se smíchá s 0,8 g p20 mmol) práškovitého hyd241046 roxidu sodného a 6,8 g (40 mmol) n-propyljodidu. Reakční směs se zahřívá 4 hodiny k varu, zředí se 50 ml benzenu, promyje vodou do neutrální reakce a vysuší. Roztok se za- \. hustí a zbytek se krystalizuje z isopropylalkoholu. Získá se 3,32 g (86,5%) v nadpise uvedené sloučeniny. T. t. 77 až 80 °C.A solution of 3.42 g (10 mmol) of threo-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl (propane (prescription)) and 35 ml of anhydrous benzene is mixed with 0.8 g of p20 The reaction mixture was heated at reflux for 4 hours, diluted with 50 ml of benzene, washed neutral with water and dried. The residue was crystallized from isopropyl alcohol to give 3.32 g (86.5%) of the title compound, mp 77-80 ° C.
Analýza pro C24H23F3O:Analysis for C24H23F3O:
vypočteno:calculated:
C 74,98 %, H 6,03 %, F 14,83 %,' nalezeno:C 74.98%, H 6.03%, F 14.83%, found:
C 75,01 %, H 6,20 %, F 14,95 %.C 75.01%, H 6.20%, F 14.95%.
Příklad 10Example 10
Výroba threo-1- [4-/(3,4-epoxy)-2-hydroxy/butoxyjfenyl ]-1,2-dif enyl-3,3,3-trifluorpropanuPreparation of threo-1- [4 - [(3,4-epoxy) -2-hydroxy / butoxy] phenyl] -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropane
3,42 g (10 mmol) threo-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl) propanu (předpis 1) se zahřívá se 17 ml DL-diepoxybutanu půl hodiny při 100 °C. Reakční směs se odpaří, zbytek se zředí 300 ml etheru, promyje vodou a vysuší. Roztok se zahustí-a zbytek se krystalizuje z isopropylalkoholu. Získá se 3,22 g (75,2 %) v nadpise uvedené sloučeniny. T. t. 121 až 126 °C. Získaný produkt se chromatografuje ve směsi hexanu a acetonu (3:2). Chromatograficky jednotný threo-1- [ 4-(/ (3,4-epoxy) -2-hydroxy/butoxy)f enyl ] -l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropan se krystalizuje z isopropylalkoholu. Výtěžek 1,90 g (44,4 %). T. t. 130 až 133 °C.3.42 g (10 mmol) of threo-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) propane (Prescription 1) was heated with 17 ml of DL-diepoxybutane at 100 ° C for half an hour. . The reaction mixture is evaporated, the residue is diluted with 300 ml of ether, washed with water and dried. The solution is concentrated and the residue is crystallized from isopropyl alcohol. Thus, 3.22 g (75.2%) of the title compound are obtained. Mp 121-126 ° C. The product obtained is chromatographed in hexane / acetone (3: 2). Chromatographically uniform threo-1- [4 - ([(3,4-epoxy) -2-hydroxy / butoxy) phenyl] -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropane is crystallized from isopropyl alcohol. Yield 1.90 g (44.4%). Mp 130-133 ° C.
Analýza pro C25H23F3O3:Analysis for C25H23F3O3:
vypočteno:calculated:
C 70,08 %, H 5,41 %, F 13,30 %, ' nalezeno:C 70.08%, H 5.41%, F 13.30%, found:
C 70,30 %, H 5,74 %, F 13,09 %.C 70.30%, H 5.74%, F 13.09%.
PřikladliThey did
Výroba (E) -1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l,4-(2-( 4-methylpiperazino) ethoxy) f enylpropenu , ml roztoku 3,40 g (10 mmol) (E )-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l- (4-hydroxyf enyl) propenu (příklad 4) v bezvodém benzenu se míchá půl hodiny s 0,29 g (12 mmol) hydridu sodného, pak se spojí s 5 ml roztoku 2,44 gramu (15 mmol) l-meťhyl-4-(2-chlorethyljpiperazinu v bezvodém benzenu [Cymerman-Craig: Austral. J. Chem. 9, 89 (1956)] a zahřívá po dobu 5 hodin. Reakční směs se zředí 100 ml benzenu, promyje vodou, vysuší síranem horečnatým,' přefiltruje a odpaří. Produkt se krystalizuje z hexanu. Výtěžek 3,03 g (65 %). T. t. 94 až 96 °C.Preparation of (E) -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1,4- (2- (4-methylpiperazino) ethoxy) phenylpropene, ml of solution 3.40 g (10 mmol) of (E) - 1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) propene (Example 4) in anhydrous benzene was stirred for half an hour with 0.29 g (12 mmol) of sodium hydride, then combined with 5 ml of a solution of 2.44 g (15 mmol) of 1-methyl-4- (2-chloroethyl) piperazine in anhydrous benzene [Cymerman-Craig: Austral. J. Chem. 9, 89 (1956)] and heated for 5 hours. The mixture was diluted with benzene (100 mL), washed with water, dried (MgSO4), filtered and evaporated, the product crystallized from hexane to yield 3.03 g (65%), mp 94-96 ° C.
Analýza pro C28H29F3N2O:Analysis for C28H29F3N2O:
vypočteno:calculated:
C 72,08 %, H 6,27 %, F 12,22 %,C 72.08%, H 6.27%, F 12.22%,
N 6,00 %, nalezeno:N 6.00%, found:
C 72,14 %, H 6,30 %, F 12,20 %, N 6,11 %.C 72.14%, H 6.30%, F 12.20%, N 6.11%.
Příklad 12 ·Example 12 ·
Výroba fE)-l,2-difenyl-3,3(3-trifluor-l,4-(2-( heptamethylenimino) ethoxy ] f eny lpropenu ml roztoku 1,70 g (5 mmol) (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyf enyl] propenu (příklad 4) v bezvodém benzenu se míchá půl hodiny .s 0,15 g (6 mmol] hydridu scdného, pak se- spojí s 2 ml roztoku 1,06'g (6 mmol) N-(2-chlorethyl)heptamethyleniminu [Blicke a Doorenbos: J. Am. Chem. Soc. 7S, 2317 (1954)] v bezvodém benzenu a dále se postupuje, jak popsáno v příkladu 11. Produkt se překrystalizuje z hexanu. Analýza pro C30H32F3NO:Preparation of fE) -1,2-diphenyl-3,3 (3-trifluoro-1,4- (2- (heptamethylenimino) ethoxy) phenylpropene ml solution 1.70 g (5 mmol) of (E) -1,2 diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) propene (Example 4) in anhydrous benzene was stirred for half an hour with 0.15 g (6 mmol) of cesium hydride, then combined with 2 ml of a solution of 1.06'g (6 mmol) of N- (2-chloroethyl) heptamethylenimine [Blicke and Doorenbos: J. Am. Chem. Soc. 7S, 2317 (1954)] in anhydrous benzene and proceed as described in of Example 11. The product is recrystallized from hexane Analysis for C 30 H 32 F 3 NO:
vypočteno:calculated:
C 75,13 %, H 6,73 %, F11.88 %,C 75.13%, H 6.73%, F11.88%,
N 2,92 %, nalezeno:N 2.92%, found:
C 74.93 %, H 6,70 %, F 11,70 %,C 74.93%, H 6.70%, F 11.70%,
N 2,98 %. - - ’N, 2.98%. - - ’
P ř í k 1 a d 1 3 'Example 1 3 '
Výroba hydrochloridu,threo-1-(4-(2-(dimethylamino) ethoxy ] f enyl-l,2-dif enyl-3,3,3-trifluorpropanuPreparation of hydrochloride, threo-1- (4- (2- (dimethylamino) ethoxy) phenyl-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropane)
17. ml roztoku 3,42 g (10 mmol) threo-1,2-dif enyl-3,3,3-trifluor:l-( 4-hydroxyf enyl] propanu (předpis 1) v benzenu se zahřívá po dobu tří hodin s 0,67 g (12 mmol) mletého hydroxidu draselného a 1,84 g (12 mmol) Ν,Ν-dimethylíaurinu (James, J. Pract. Chem. 31, 416). Reakční směs se zředí 50 ml benzenu, promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Zbytek se rozpustí y methylalkoholu a pH roztoku se upraví na hodnotu 3 methylalkoholem obsahujícím kyselinu' chlorovodíkovou. Produkt se odfiltruje. Výtěžek 2,7.4 g (61 %). T. t. 228 až 230 stupňů Celsia.17. ml of a solution of 3,42 g (10 mmol) of threo-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro : 1- (4-hydroxyphenyl) propane (prescription 1) in benzene is heated for three hours with 0.67 g (12 mmol) of ground potassium hydroxide and 1.84 g (12 mmol) of Ν, Ν-dimethyl-aurine (James, J. Pract. Chem. 31, 416) .The reaction mixture is diluted with 50 ml of benzene, washed with water. The residue was dissolved in methanol and adjusted to pH 3 with methanol containing hydrochloric acid, and the product was filtered off, yield 2.7.4 g (61%), mp 228-230 ° C. Celsius.
Analýza pro Cž?H27C1FóNO:· vypočteno:For C :žH27CClFFóNO: · calculated:
C 66,74 %, H 6,05 %, Cl 7,88 %,C 66.74%, H 6.05%, Cl 7.88%,
F 12,67 %, N 3,11 %, nalezeno:F 12.67%, N 3.11%, found:
C 66,53 %, H 6,09 %, Cl 7,95 %,C 66.53%, H 6.09%, Cl 7.95%,
F 12,74%, N 3,03 %.F 12.74%, N 3.03%.
Předpis 1Regulation 1
Výroba er/thro-a-threo-1,2-difenyl-3,3,3-trif luor-1- [ 4- (2-morf olinoethoxy j fenyl J propanuPreparation of tert-α-threo-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- [4- (2-morpholinoethoxy) phenyl] propane
1,20 g (2,67 mmol) erythro-l-[4-(2-brommethoxy) fenyl ]-1,2-dif enyl-3,3,3-trifluorprcpanu se zahřívá se 4,80 g morfolinu k varu. Ochlazená reakční směs se zředí 50 ml etheru a promyje vodou do neutrální reakce. Etherový roztok se filtruje, zahustí do sucha a zbytek se krystalizuje z hexanu. Získá se 1,02 g (83,6 %) erythro-l,2-difenyl-3,3,3-trif luor -1-(4-( 2-morf olinoethoxy ] fenyl ] propanu. Teplota tání 112 až 115 °C.1.20 g (2.67 mmol) of erythro-1- [4- (2-bromomethoxy) phenyl] -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropane were heated to boiling with 4.80 g of morpholine. The cooled reaction mixture was diluted with 50 mL of ether and washed with water until neutral. The ether solution was filtered, concentrated to dryness and the residue crystallized from hexane. 1.02 g (83.6%) of erythro-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4- (2-morpholinoethoxy) phenyl] propane is obtained, m.p. C.
Analýza pro C27H28F3NO2:Analysis for C27H28F3NO2:
vypočteno:calculated:
C 71,19 %, H 6,20 %, F 12,51 %,C 71.19%, H 6.20%, F 12.51%,
N 3,08 %, nalezeno:N 3.08%, found:
C 71,07 %, H 6,37 %, F 12,71 %,'C 71.07%, H 6.37%, F 12.71%,
N 2,97 %.N, 2.97%.
3,60 g (8 mmol) threo-1-[ 4-(2-brom<ethoxy)f enyl ] -1,2-dif enyl-3,3,3-trifluorpropanu se zahřívá 14 g morfolinu k varu. Reakční směs se zpracuje postupem, jak je uvedeno shora.3.60 g (8 mmol) of threo-1- [4- (2-bromoethoxy) phenyl] -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropane are heated to boiling 14 g of morpholine. The reaction mixture is worked up as described above.
Získaný threo-l,2-diifenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-(l-morfolinoethoxy)fenylj propan se překrystalizuje z hexanu. Výtěžek 2,85 g (78,3 procenta). Teplota tání 88 až 91 °C.The obtained threo-1,2-diiphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4- (1-morpholinoethoxy) phenyl) propane was recrystallized from hexane to yield 2.85 g (78.3 percent), m.p. 91 ° C.
Analýza pro CžzHzsFsNOz:Analysis for CžzHzsFsNOz:
vypočteno:calculated:
C 71,19 %, H 6,20 %, F 12,51 %,C 71.19%, H 6.20%, F 12.51%,
3,08 %, ' nalezeno:3,08%, found:
- C 71,24 %, H 6,44 %, F 12,45 %,- C 71.24%, H 6.44%, F 12.45%,
N 3,03 %.N, 3.03%.
Jako výchozí látka používaný erythro- a threo-1- [ 4- (2-bromethoxy) fenyl ] -1,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropan může se vyrábět následovně:The erythro- and threo-1- [4- (2-bromoethoxy) phenyl] -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropane used as starting material can be prepared as follows:
K roztoku 27 g (1,17 gatomu) sodíku-a 500 mililitrů bezvodého ethanolu se při 0 až 2 °C přidá roztok 4CS g (1,18 molu) benzyltrifenylfosfoniumchloridu [G. Witting: Chem. Ber. 87, 1318 (1954)) a 1 500 ml bezvodého ethylalkoholu, načež se směs smíchá s roztokem 204 g (1,17 molu) 2,2,2-trifluoracetofenonu a 100 ml bezvodého ethylalkoholu. Směs se nechá stát přes noc, potom se odpaří, zbytek se smíchá s 800 ml petroletheru, zfiltruje a promyje. Filtrát se odpaří a zbytek se destiluje za sníženého tlaku. Získá se 268 g (92,5 %) 1,2 difenyl-3,3,3-trifluor20 propenu. Teplota varu 107 až 109 °C při 26,7 Pa; T. t. 58 až 61 °C.A solution of 27 g (1.17 gram atoms) of sodium and 500 ml of-anhydrous ethanol at 0-2 ° C solution of 4 C S g (1.18 mol) of benzyltriphenylphosphonium chloride [G. Witting: Chem. Ber. 87, 1318 (1954)) and 1500 ml of anhydrous ethyl alcohol, then the mixture is mixed with a solution of 204 g (1.17 mol) of 2,2,2-trifluoroacetophenone and 100 ml of anhydrous ethyl alcohol. The mixture is left to stand overnight, then evaporated, the residue is mixed with 800 ml of petroleum ether, filtered and washed. The filtrate was evaporated and the residue was distilled under reduced pressure. 268 g (92.5%) of 1,2 diphenyl-3,3,3-trifluoro-20-propene are obtained. Boiling point 107-109 ° C at 26.7 Pa; Mp 58-61 ° C.
Analýza pro C1SH11F3: vypočteno:Analysis for C1SH11F3: calculated:
C 72,57- %, H 4,47 %, F 22,96 %, nalezeno:C 72.57-%, H 4.47%, F 22.96%, found:
C 72,49 %, H 4,23 %, F 23,20 %.C 72.49%, H 4.23%, F 23.20%.
268 g (1,08 molu) uvedeného produktu se hydrogenuje v přítomnosti 10% paládiového katalyzátoru na uhlí ve 4 000 ml kyseliny octové při 20 C po dobu 6 až 8 hodin. Roztok se odpaří a zbytek se oddestiluje za -sníženého tlaku. Získá se 252 g (93,3 %) 1,2-difenyl-3.3,3-trifluorpropanu. Teplota varu 94 až 96 CC/13,3 Pa; no 20 = 1,5100.268 g (1.08 mol) of the product are hydrogenated in the presence of 10% palladium catalyst on carbon in 4000 ml of acetic acid at 20 DEG C. for 6-8 hours. The solution was evaporated and the residue was distilled off under reduced pressure. 252 g (93.3%) of 1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropane are obtained. Boiling point 94 DEG- 96 DEG C./0.1 mm Hg; n o 20 = 1.5100.
Analýza pro C15H13F3:Analysis for C15H13F3:
vypočteno:calculated:
C 71,98 %, H 5,26 %, F 22,75 %, nalezeno:.C 71.98%, H 5.26%, F 22.75%, found :.
C 72,12 %, H 5,44 %, F 22,50 %.C 72.12%, H 5.44%, F 22.50%.
250 g (1 mol] shora uvedeného produktu se rozpustí v 2 500 ml tetrachloridu uhličitého, načež se přidá 5 g (0,02 molu) benzoylperoxidu a nato-roztok 176 g (1,1 g molu) bromu v 500 ml tetrachloridu uhličitého v průběhu 30 minut při 50 °C. Reakční směs se zahřívá po dobu 2 hodin k varu, potom se ochladí, promyje roztokem síranu sodného, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší a zahustí. Zbytek se krystalizuje z 1 260 ml ethanolu. Získá se 140 g erythro-l-brom-l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropanu. Výtěžek 42,6 %. Teplota tání 164 až 165 °C. Analýza pro CisHizBrFs:250 g (1 mol) of the above product are dissolved in 2500 ml of carbon tetrachloride, 5 g (0.02 mol) of benzoyl peroxide and then a solution of 176 g (1.1 g mol) of bromine in 500 ml of carbon tetrachloride are added. The reaction mixture was heated to boiling for 2 hours, then cooled, washed with sodium sulfate solution, sodium bicarbonate solution and water, dried and concentrated, and the residue was crystallized from 1260 ml of ethanol to give 140 g of a white solid. 164 DEG-165 DEG C. erythro-1-bromo-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropane (yield 42.6%).
vypočteno:calculated:
C 54,73 %, H 3,67 %, Br 24,28 %,C 54.73%, H 3.67%, Br 24.28%,
F 17,32 %, nalezeno:F 17.32%, found:
C 54,97 %, H 3,93 %, Br 23,98 %,C 54.97%, H 3.93%, Br 23.98%,
F 17,36 %.F, 17.36%.
Matečný louh se odpaří na jednu třetinu původního objemu. Vyloučený produkt se odfiltruje. Získá se 130 g (39,5 %) threo-1-brcm-l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropann. Teplota tání 91 až 94 °C.The mother liquor is evaporated to one third of the original volume. The precipitated product is filtered off. 130 g (39.5%) of threo-1-bromo-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropane are obtained. Melting point 91-94 ° C.
Analýza pro Ci5Hi2BrF3:Analysis for C 15 H 12 BrF 3:
vypočteno:calculated:
C 54,73 %, H 3,67 %, Br 24,28 %,C 54.73%, H 3.67%, Br 24.28%,
F 17,32 %, nalezeno:F 17.32%, found:
C 54,86 %', H 3,82 %, Br 24,01 %,C 54.86%, H 3.82%, Br 24.01%,
F 17,27 %.F, 17.27%.
Struktura shora uvedené sloučeniny byla potvrzena spektrem NMR.The structure of the above compound was confirmed by NMR spectrum.
270 g (0,82 molu) shora uvedené směsi erythro- a threo-isomerů se rozpustí v 2 500 mililitrů anisolu. K roztoku se přidá za míchání při 6 °C 110 g (0,83 molu) bezvodého chloridu hlinitého a směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se potom smíchá še směsí 4 kg ledu a 600 ml 36% chlorovodíkové kyseliny a extrahuje 3 litry chloroformu. Organická vrstva se promyje hydrogenuhličitanem sodným a vodou, vysuší a roztok se zahustí. Zbytek se krystalizuje ze 750 ml isopropylalkoholu. 'Získaný produkt (162 g, 55 %, t. t. 121 až 126 °C) se překrystalizuje z 1 500 ml isopropylalkoholu. Získá se 109 g (37 %) threo-l,2-difeny-3,3,3trifluor-l-(4-methoxyfenyl) propanu. Teplota tání 129 až 131 °C.270 g (0.82 mol) of the above mixture of erythro and threo isomers are dissolved in 2500 ml of anisole. 110 g (0.83 mol) of anhydrous aluminum chloride was added to the solution with stirring at 6 ° C and the mixture was allowed to stand overnight at room temperature. The reaction mixture is then mixed with a mixture of 4 kg of ice and 600 ml of 36% hydrochloric acid and extracted with 3 liters of chloroform. The organic layer was washed with sodium bicarbonate and water, dried and concentrated. The residue is crystallized from 750 ml of isopropyl alcohol. The product obtained (162 g, 55%, mp 121-126 ° C) is recrystallized from 1500 ml of isopropyl alcohol. 109 g (37%) of threo-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-methoxyphenyl) propane are obtained. Melting point 129-131 ° C.
Analýza pro C22H19F3O:“· vypočteno: ’ 'Analysis for C22H19F3O: “· calculated:’ '
C 74,14 %, H 5,37 θ/o, F 16,00 %, nalezeno:C 74.14%, H 5.37 θ / o, F 16.00%, found:
C 74,08 %, H 5,47 %,,F 15, 75 %.C 74.08%, H 5.47%, F 15.75%.
Spektrální údaje: uCh 3 050, 3 025, 2 995, 2 950,Spectral data: u C h 3,050, 3,025, 2,995, 2,950,
925, 2 900, 2 830; vc=c 1 605, 1 580, 1508; yAr 808, 786, 758, 702; β CH(Ar]2 =4,60 (d), lH; £ chicf3| =4,23 (m), 1H;925, 2900, 2830; v c = c 1 605, 1 580, 1508; γ Ar 808, 786, 758, 702; β CH ( λr) 2 = 4.60 (d), 1H; λ chicf3 | = 4.23 (m), 1H;
0CH3 = 3,60 (s), 1H; áAr = 6,7—7,3 (m), 14H. OCH3 = 3.60 (s), 1 H; ? Ar = 6.7-7.3 (m), 14H.
Matečný louh z první krystalizace se odpaří do sucha a zbytek se smíchá se 300 ml hexanu a zfiltruje. Získaný surový produkt (96 g, 27 %, t. t. 89 až 101 °Cj se překrysta1 lizuje několikrát z 960 ml isopropylalkoholu. Získá se 41,4 g (14 %) eryttíro-l,2-difenyí-3,3,3-trif luor-1- (4-methoxyf enyl) -propanu. Teplota tání 108 až 111 °C.The mother liquor from the first crystallization is evaporated to dryness and the residue is mixed with 300 ml of hexane and filtered. The crude product (96 g, 27%, mp 89-101 ° C with one lick Recrystallization several times from 960 ml of isopropyl alcohol. There were obtained 41.4 g (14%) eryttíro-l, 2-diphenyl-3,3,3 trifluoro-1- (4-methoxyphenyl) -propane, m.p. 108-111 ° C.
íand
Analýza pro C22H19F3O: vypočteno:Analysis for C22H19F3O: calculated:
C 74,14 %, H 5,37 %, F 16,00 %, nalezeno: . . 'C 74.14%, H 5.37%, F 16.00%, found. . '
C 74,23 %, H 5,18 %, F 16,17 %.C 74.23%, H 5.18%, F 16.17%.
Spektrální údaje: uCH 3 090, 3 060, 3 025,Spectral data: for CH 3,090, 3,060, 3,025,
010, 2 960, 2 940, 2 915, 2 840; vC-c 1658, 1 612, 1 590, 1 513, 1500; yAr 808, 790, 762, 708, 702; <SCH(Ar|2= 4,60 (d), 1H; S Och3 =· = 3,60 (s), 3H; áCH(CF3) = 4,23 (mj, 1H, čAr = = 6,4-7,6 (m), 14H.010, 2,960, 2,940, 2,915, 2,840; in C- 1658, 1612, 1590, 1513, 1500; γ Ar 808, 790, 762, 708, 702; <S CH (Ar | 2 = 4.60 (d) 1H; S = O · CH 3 = 3.60 (s), 3 H, and CH (CF3) = 4.23 (IU, 1 H, Ar = No = 6.4-7.6 (m), 14H.
100 g (0,28 molu] threo-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-( 4-methoxyf enyl) propanu sě zahřívá s 300 g hydrochloridu pyridinu 3 hodiny při 200 až 220 °C, potom se ochladí, zředí 700 ml chloroformu a promyje vodou do neutrální reakce. Roztok se zfiltruje, odpaří a zbytek se krystalizuje ze směsi chloroformu a hexanu (1:2). Získá se 85,7 g (90 %) threo-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl)propanu. Teplota tání 123 až 135 °C.100 g (0.28 mol) of threo-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-methoxyphenyl) propane are heated with 300 g of pyridine hydrochloride at 200 to 220 ° C for 3 hours, then The solution was filtered, evaporated and the residue was crystallized from a 1: 2 mixture of chloroform and hexane to give 85.7 g (90%) of threo-1,2- 123 DEG-135 DEG C. diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) propane.
Analýza pro C21H17F3O:Analysis for C21H17F3O:
vypočteno:calculated:
C 73,67 %, H 5,01 %, F 16,65 %, nalezeno:C 73.67%, H 5.01%, F 16.65%, found:
C 73,56 %, H 4,92 %, F 16,78 %.C 73.56%, H 4.92%, F 16.78%.
g (0,11 molu) erythro-l,2-difenyl-3,3,3-triflucr-1-(4-methoxyf enyl (propanu se nechá reagovat se 120 g hydrochloridu pyridinu. způsobem popsaným v předchozím odstavci. Získaný erythro-l,2-difenyl-3,3,3-tríf luor-1-(4-hydroxyf enyl) propan se nechá krystalizovat ze směsi chloroformu a hexanu (1 : 2). Získá se 32,5 g (84,5 %) shora uvedeného produktu. Teplota tání 114 až 117 °C. Analýza pro C21H17F3O:g (0.11 mol) of erythro-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-methoxyphenyl) (propane was reacted with 120 g of pyridine hydrochloride as described in the preceding paragraph). 1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) propane was crystallized from chloroform / hexane (1: 2) to give 32.5 g (84.5%). mp 114-117 ° C Analysis for C 21 H 17 F 3 O:
vypočteno:calculated:
C 73,67 %, H 5,01 %, F 16,65 %, nalezeno:C 73.67%, H 5.01%, F 16.65%, found:
C 73,52 %, H 4,97 %, F 16,71 %. Směs 85,6 g (0,25 molu) threo-1,2-difenyl-3.3,3-trifluor-l- (4-hydroxyf enyl) propanu, 400 ml 1,2-dibromethanu a 18,5 g (0,33 molu) práškov.itého hydroxidu draselného se zahřívá za míchání k varu. Reakční směs se zředí 1,5 litru dichlormethanu, promyje 10% chlorovodíkovou kyselinou a vodou a vysuší. Rozpouštědlo a přebytečný 1,2-dibrommethan se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se krystalizuje z benzenu. Získá se 97,7 g (87 %) threo-1- [ 4- (2-bromethoxy) fenyl ] -1,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropanu. Teplota tání 144 až 151 °C.C 73.52%, H 4.97%, F 16.71%. A mixture of 85.6 g (0.25 mol) of threo-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) propane, 400 ml of 1,2-dibromoethane and 18.5 g (0, 33 mol of powdered potassium hydroxide is heated to boiling with stirring. The reaction mixture was diluted with 1.5 L of dichloromethane, washed with 10% hydrochloric acid and water, and dried. The solvent and excess 1,2-dibromomethane were removed under reduced pressure and the residue was crystallized from benzene. 97.7 g (87%) of threo-1- [4- (2-bromoethoxy) phenyl] -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropane are obtained. Mp 144-151 ° C.
Analýza pro C23H2oBrF30:Analysis for C23H20BrF30:
vypočteno:calculated:
C, 61,48 Ή 4,49 %, Br 17,78 %,C, 61.48 Ή 4.49%, Br 17.78%,
F 12,68 %, nalezeno:F 12.68%, found:
C 61,55 %, H 4,57 %, Br 17,63 %,C 61.55%, H 4.57%, Br 17.63%,
F 12,71 %, g (87,6 molu) erythro-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-( 4-hydroxyf enyl (propanu se nechá reagovat s 1,2-dibromethanem způsobem popsaným v předchozím odstavci. Získaný erythro-1- (4- (2-bromethoxy) fenyl ] -1,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropan se krystalizuje z benzenu. Výtěžek: 27,9 g (71 %). Teplota tání 130 až 133 °C.F 12.71%, g (87.6 mol) of erythro-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) (propane was reacted with 1,2-dibromoethane as described in The obtained erythro-1- (4- (2-bromoethoxy) phenyl) -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropane was crystallized from benzene (27.9 g, 71%). Mp 130-133 ° C.
riterite
Analýza pro C23H2oBrF30:Analysis for C23H20BrF30:
C 61,48 %, H 4,49 %, Br 17,78 %,C 61.48%, H 4.49%, Br 17.78%,
F 12,68 %, vypočteno:F 12.68%, calculated:
C 61,60 %, H 4,63 %, Br 17,60 %,C 61.60%, H 4.63%, Br 17.60%,
F 12,77 %.F, 12.77%.
Předpis 2Regulation 2
Výroba (E) -1- (4- (2-azidoethoxy) fenyl j -1,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropenuPreparation of (E) -1- (4- (2-azidoethoxy) phenyl) -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropene
9,83 g (22 mmol) (E)-l-[4-(2-bromet.hoxy jfenyl ] -l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropenu sé rozpustí ve 100 ml 2-methoxyethanolu a roztok se smíchá, s roztokem 2,86 g (44 mikromol) azidu sodného a 10 ml vody. Reakční směs se zahřívá po dobu jedné hodiny k varu a zpracuje se způsobem popsaným v předpise 3. Po dvojnásobném překrystalování z ethanolu získá se 7,40 g (82 %) v nadpise uvedené sloučeniny. Teplota tání 73 až 75 °C.9.83 g (22 mmol) of (E) -1- [4- (2-bromoethoxyphenyl) -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropene were dissolved in 100 ml of 2-methoxyethanol and the solution was with 2.86 g (44 .mu.mol) of sodium azide and 10 ml of water are added and the reaction mixture is heated to boiling for one hour and treated as described in Regulation 3. Recrystallization twice from ethanol yields 7.40 g ( M.p. 73-75 ° C.
Analýza pro C23H18F3N3Q.' vypočteno:Analysis for C23H18F3N3Q. calculated:
C 67,47 «/ο, Η 4,43 %, F 13,92 %,C 67.47%, Η 4.43%, F 13.92%,
Ν 10,27 «/ο, ' η q 1 ω·7 η ·Ν 10.27 «/ ο, 'η q 1 ω · 7 η ·
C 67,61 %, Η 4,45 %, F 13,77C 67.61%, Η 4.45%, F 13.77
Ν 10,11 ο/ο.Ν 10.11 ο / ο.
(Ε) -1- [ 4- (2-bromethoxy) fenyl ] -1,2-dif enyl-3,3,3-trifluorpropen, používaný jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem:The (E) -1- [4- (2-bromoethoxy) phenyl] -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropene used as starting material is prepared as follows:
Roztok 44,7 g (0,1 molu) threo-l-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropenu (příklad 1) v 225 ml benzenu se zahřívá za míchání po dobu 30 hodin k varu se 45,4 g (2,2 molu) 2,3-dichlor-5,6-dikyano-1,4-benzochinonu [D. Walker a spol.: J. Org. Chem. 30, 3240 (1965)]. Reakční směs se ochladí a vyloučený 2,3-dichlor-5,6-díkyano-1,4-hydrochlnon se odfiltruje. Zbytek se smíchá se 100 ml chloroformu a vyloučený 2,3-dichlor-5,6-diikyano-l,4-benzochinon še odfiltruje. Zbytek se zředí 400 ml chloroformu, promyje 10% roztokem hydrogenuhlíčitanu sodného a vodou a vysuší se. Roztok se odpaří a zbytek se krystalizuje z 220 ml ethanolu. Získaný surový produkt (E : Z = = 4:1, 34,4 g, 77 %, 1.1. 110 až 118 °C) se překrystalizuje z 200 ml ethanolu. Získá Se 29,5 g (66 %) isomeru (E). Teplota tání 118 až 120 °C.A solution of 44.7 g (0.1 mol) of threo-1- [4- (2-bromoethoxy) phenyl] -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropene (Example 1) in 225 ml of benzene was heated under heating. stirring for 30 hours to boiling with 45.4 g (2.2 mol) of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone [D. Walker et al., J. Org. Chem. 30, 3240 (1965)]. The reaction mixture was cooled and the precipitated 2,3-dichloro-5,6-dueano-1,4-hydroquinone was filtered off. The residue is mixed with 100 ml of chloroform and the precipitated 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone is filtered off. The residue is diluted with 400 ml of chloroform, washed with 10% sodium bicarbonate solution and water and dried. The solution was evaporated and the residue was crystallized from 220 ml of ethanol. The crude product obtained (E: Z = 4: 1, 34.4 g, 77%, mp 110-118 ° C) is recrystallized from 200 ml of ethanol. 29.5 g (66%) of isomer (E) is obtained. Melting point 118-120 ° C.
Analýza pro CzjHisBrFsO vypočteno:Analysis for C28H18BrF3O calculated:
C 61,67 %, H 4,06 %, B, 17,87 %,C 61.67%, H 4.06%, B, 17.87%,
F 12,74 %, nalezeno*F 12.74%, found *
C 61,80 %, H 4,15 %, Br 17,59 %,C 61.80%, H 4.15%, Br 17.59%,
F 12,90 %.F, 12.90%.
Matečný louh shora uvedeného produktu se odpaří a zbytek se několikrát překrystalizuje z ethanolu. Získá se 2,14 g (4,8 %) (Zj-1-(4- (2-bromethoxy} fenyl ] -1,2-dif enyl-3,3,3-trifluorpropenu. Teplota tání 135 až 138 °C. Spektrální údaje:The mother liquor of the above product was evaporated and the residue was recrystallized several times from ethanol. 2.14 g (4.8%) of (Z-1- (4- (2-bromoethoxy} phenyl) -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropene) are obtained. Spectral data:
Isomer (E): uch = 3 060, 3 020, 2 920, 2 900, 2 850; uc„c = 1 590, 1 495; /Al.= 815, 822, 758, 705; $ CGH5 — 4,08 (t), 2H; <SerCH2 =3,46 (tj, 2H; ó'Ar = 6,4-7,4 (m), 14H.Isomer (E): µh = 3060, 3020, 2920, 2900, 2850; u c ' c = 1590, 1495; Al = 815, 822, 758, 705; Δ CGH5 - 4.08 (t), 2H; ? S erCH 2 = 3.46 (ie, 2H; δ Ar = 6.4-7.4 (m), 14H).
' Isomer (Z): uCH = 3 080, 3 060, 3 030, 2,935, 2 870; uc„c = 1 610, 1 510; yAr = 832, 770, 760, 715; «Soch? = 4,28 (t), 2H; δ βγοη2 = 3,59 (t), 2H; <5Ar = 6,8-7,4 (m), 14H.Isomer (Z): u CH = 3080, 3060, 3030, 2.935, 2870; u c ' c = 1610, 1510; γ Ar = 832, 770, 760, 715; «Sculpture? = 4.28 (t), 2 H; δ βγοη 2 = 3.59 (t), 2 H; <5 Ar = 6.8-7.4 (m), 14H.
Předpis 3Regulation 3
Výroba hydrochloridu etythro-l,2-difenyl-3,3,3-trif luor-1- [ 4- (2-/bis-2-hydroxyethyl) amino/ethoxy jfenyl] propanuPreparation of ethylthro-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- [4- (2- (bis-2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] phenyl] propane hydrochloride
8,98 g (20 mmol) erythro-l-[4-(2-bromethoxy )f enyl ] -1,2-dif enyl-3,3,3-trifluorpropanu (vyrobeného podle příkladu 1) se rozpustí ve 42 g (400 mmol) diethanolaminu a zahřívá půl hodiny při 100 až 120. °C. Reakční směs se zpracuje a zbytek se krystalizuje ze směsi isopropylalkoholu okyseleného chlorovodíkovou kyselinou a etheru (1:2). Získá se 5,98 g (58,7 %) v nadpise uvedené sloučeniny. Teplota tání 190 až 195 °C. Analýza pro C27H31CIF3NO3:8.98 g (20 mmol) of erythro-1- [4- (2-bromoethoxy) phenyl] -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropane (produced according to Example 1) are dissolved in 42 g ( 400 mmol) of diethanolamine and heated at 100-120 ° C for half an hour. The reaction mixture was worked up and the residue was crystallized from a mixture of isopropyl alcohol acidified with hydrochloric acid and ether (1: 2). 5.98 g (58.7%) of the title compound are obtained. Mp 190-195 ° C. Analysis for C27H31ClF3NO3:
vypočteno:calculated:
C 63,59 %, H 6,13 %, Cl 6,95 %,C 63.59%, H 6.13%, Cl 6.95%,
F 11,18 %, N 2,75 %, nalezeno:F 11.18%, N 2.75%, found:
C 63,41 %, H 6,29 %, Cl 7,08,C 63.41%, H 6.29%, Cl 7.08,
F 10,98 %, N 2,80 %.F 10.98%, N 2.80%.
Příklad použití:Example of use:
Výroba farmaceutických přípravkůManufacture of pharmaceutical preparations
a) Tablety(a) Tablets
Tablety obsahující 10 mg účinné látky, jež mají následující složení a jsou vhodné pro orální podávání, lze vyrábět metodami známými ve farmaceutickém průmyslu:Tablets containing 10 mg of active ingredient, having the following composition and suitable for oral administration, can be manufactured by methods known in the pharmaceutical industry:
Claims (6)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79GO1455A HU178253B (en) | 1979-08-15 | 1979-08-15 | Process for preparing 1,1,2-triphenyl-propane and -propane derivatives |
| CS805616A CS241030B2 (en) | 1979-08-15 | 1980-08-14 | Method of 1,1,2-triphenylpropane and 1,1,2-triphenylpropene's new derivatives production |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS241046B2 true CS241046B2 (en) | 1986-03-13 |
Family
ID=25746215
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS805616A CS3038480A2 (en) | 1979-08-15 | 1980-08-14 | Zpusob vyroby novych derivatu 1,1,2 trifenylpropanu a 1,1,2trifenylpropenu |
| CS84303A CS241046B2 (en) | 1979-08-15 | 1980-08-14 | Method of 1,1,2-triphenylepropane and 1,1,2-triphenylepropene's new derivatives production |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS805616A CS3038480A2 (en) | 1979-08-15 | 1980-08-14 | Zpusob vyroby novych derivatu 1,1,2 trifenylpropanu a 1,1,2trifenylpropenu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS3038480A2 (en) |
-
1980
- 1980-08-14 CS CS805616A patent/CS3038480A2/en unknown
- 1980-08-14 CS CS84303A patent/CS241046B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS3038480A2 (en) | 1985-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AT500422B1 (en) | Non-steroid ligands for the estrogen receptor | |
| US6743815B2 (en) | Estrogen receptor modulators | |
| JP5363983B2 (en) | Tetrasubstituted NDGA derivatives via ether and carbamate bonds and their synthesis and pharmaceutical use | |
| DE69425882T2 (en) | 1-AMINO-3-PHENOXY PROPANE DERIVATIVES AS MODULATORS IN MULTI-DRUG RESISTANCE | |
| US20170044121A1 (en) | Tetra-o-substituted butane-bridge modified ndga derivatives, their synthesis and pharmaecutical use | |
| EP0794771A1 (en) | Method of using triaryl-ethylene derivatives in the treatment and prevention of osteoporosis | |
| US4806685A (en) | 1,1,2-triphenylpropane and -propene derivatives | |
| HU222490B1 (en) | Process for the preparation of hexahydroazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| CZ167694A3 (en) | The use of phenyl alkylamines when preparing medicaments reducing cholesterol level | |
| PT826680E (en) | FORMULATIONS AND METHODS FOR THEIR PREPARATION | |
| JPS5942372A (en) | Substituted phenothiazine derivatives | |
| CS241046B2 (en) | Method of 1,1,2-triphenylepropane and 1,1,2-triphenylepropene's new derivatives production | |
| FI74271C (en) | Analogous process for the preparation of therapeutically useful 1,1,2-t riphenylpropane and propane derivatives. | |
| CZ82097A3 (en) | Method of minimizing uterotropic effect of tamoxiphen and tamoxiphen analogs | |
| JP3437819B2 (en) | Novel 4-arylpiperidine derivatives for the treatment of pruritus | |
| FI102167B (en) | Process for the preparation of therapeutically active substituted amine alkylbenzene derivatives | |
| EP0720597B1 (en) | Triaryl-ethylene derivatives for use in therapy | |
| CS241045B2 (en) | Method of 1,1,2-triphenylpropene's new derivatives production | |
| SI8311239A8 (en) | Process for obtaining new derivatives of 1,1,2-triphenyl-propan and 1,1,2-triphenyl propene | |
| US20020161007A1 (en) | Non-steroidal modulators of estrogen receptors | |
| SK135197A3 (en) | Azole compounds with antimycotic activity for human and veterinary use and pharmaceutical composition containing the same |