CS241045B2

CS241045B2 - Process for preparing novel 1,1,2-triphenylpropene derivatives

Info

Publication number: CS241045B2
Application number: CS84302A
Authority: CS
Inventors: Gizela Abraham; Tibor Horvath; Lajos Toldy; Janos Borvendeg; Endre Csanyi; Eva Kiss; Ilona Szente; Kalman Tory
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1979-08-15
Filing date: 1980-08-14
Publication date: 1986-03-13

Abstract

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 1,.1,2-trifenylpropenu obecného o~ch^ch^n ,R. R, \ (I ) ve kterém X, Y, R2 a R3 mají význam uvedený v popisu. Deriváty obecného vzorce I se vyrábějí tak, že se na sloučeninu obecného vzorce II působí derivátem alkoholu obecného vzorce III a methoxymethoxyskupina nebo benzyloxyskupina se popřípadě podrobí etherovému štěpení a/nebo chráněná C2.4* hydroxyalkylová skupina se popřípadě převede ve volnou C:> Jiydroxyalkylovou skupinu, a získaná stereoisomerní směs se popří padě rozdělí na jednotlivé stereoisomery a bazická sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede v adiční sůl s kyselinou anebo se uvolní ze soli. Nové sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu mají endokrinní účinek, při čemž brzdí výborně růst prsních tumorů vyvolaných aplikací 7,12-dimethylbenz(a)antracenu.The invention relates to a process for the preparation of novel 1,1,2-triphenylpropene derivatives of the general formula o~ch^ch^n ,R. R, \ (I ) in which X, Y, R2 and R3 have the meanings given in the description. The derivatives of the general formula I are prepared by treating the compound of the general formula II with an alcohol derivative of the general formula III and optionally subjecting the methoxymethoxy group or the benzyloxy group to ether cleavage and/or optionally converting the protected C2-4* hydroxyalkyl group to a free C:> Jihydroxyalkyl group, and optionally separating the stereoisomeric mixture obtained into the individual stereoisomers and optionally converting the basic compound of the general formula I into an acid addition salt or releasing it from the salt. The new compounds produced by the method according to the invention have an endocrine effect, and they excellently inhibit the growth of breast tumors induced by the application of 7,12-dimethylbenz(a)anthracene.

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 1,1',2-trifenylpropenu.The invention relates to a process for the production of novel 1,1',2-triphenylpropene derivatives.

Je známo, že některé deriváty trifenylalkěhů mají ešfřogenní vlastnosti, [například J. Grundy: Chem. Rev. 57 281 (1957); P·. R. Carter a spol.: J. Chem. Soc. 1948, 150; N. P. Buu-Hoi a spol.: Chim. Ther. 1969, 327; W. J. Middleton a spol.: J. Med. Chem. 14, 1193 (1971); US patent č. 3 712 929). Analogické deriváty obsahující na aromatickém kruhu bazické substiťuenty působí v první řadě jako antiéstrogenní prostředky [D. J. Collins a Spcl.: J. Med. Chem. 14 952 (1971)1. Dva nejdůležitější zástupci této skupiny sloučenin jsou clomífen [ 1-(4-(diethylamínoethoxy)fenyl)l,2-difenyl-2-chlorethylen] a tamoxifen [ (Z)-l-(4-/2-dimethylaminoethoxy/fenyl)-l,2-diíenyl-l-buten], viz F. P. Palopoli a spol.: J. Med. Chem. 10, 84 (1966) a G. R. Bedford a spol.: Nátuře 212, 733 (1966). Ačkoliv obě.uvedené sloučeniny mají antiestrogenní vlastnosti (antagonizující a slabě agonizující. estrogen), používá se první sloučeniny k vyvolání ovulace [M. Murray a spol.: J. Obstet. Gynaec. Br. Commonw. 78, 1108 (1971)] a v olygospermii [J. F. Potts: J. Am. Med. Ass. 231, 907 (1975)). Naproti tomu používá se tamoxifenu především k léčení prsních tumorů (Μ. P. Cole a spol.: Brit. J. Cancer 1971, 270). Při dlouhodobém používání obou sloučenin byly pozorovány nežádoucí vedlejší účinky, a to vedoucí k poruše zraku [H. J. Silverman: Am. J. Optom. 49, 335 (1972); L. M. Roch a spol.: Arch. Ophtalm. 77, 14 (1967); M. J. Kaiser-Kupfer a spol.: Cancer Treatment Rep. 62, 315 (1978)], poškození jater [Martindale: The Extra Pharmacopoeia XXVII, 1392 (1977); The Pharmaceutical Press, Londýn] a vyvolávající trombózu [K. Nevasaari a spol.: Lancet 946 (1978)].It is known that some derivatives of triphenylalkyls have estrogenic properties, [for example, J. Grundy: Chem. Rev. 57 281 (1957); P. R. Carter et al.: J. Chem. Soc. 1948, 150; N. P. Buu-Hoi et al.: Chim. Ther. 1969, 327; W. J. Middleton et al.: J. Med. Chem. 14, 1193 (1971); U.S. Patent No. 3,712,929]. Analogous derivatives containing basic substituents on the aromatic ring act primarily as antiestrogenic agents [D. J. Collins et al.: J. Med. Chem. 14 952 (1971)1. The two most important representatives of this group of compounds are clomiphene [1-(4-(diethylaminoethoxy)phenyl)1,2-diphenyl-2-chloroethylene] and tamoxifen [(Z)-1-(4-(2-dimethylaminoethoxy/phenyl)-1,2-diphenyl-1-butene], see F. P. Palopoli et al.: J. Med. Chem. 10, 84 (1966) and G. R. Bedford et al.: Nature 212, 733 (1966). Although both of these compounds have antiestrogenic properties (antagonizing and weakly agonizing estrogen), the first compound is used to induce ovulation [M. Murray et al.: J. Obstet. Gynaec. Br. Commonw. 78, 1108 (1971)] and in oligospermia [J. F. Potts: J. Am. Med. Ass. 231, 907 (1975)). In contrast, tamoxifen is used primarily for the treatment of breast tumors (Μ. P. Cole et al.: Brit. J. Cancer 1971, 270). Undesirable side effects have been observed with long-term use of both compounds, including visual impairment [H. J. Silverman: Am. J. Optom. 49, 335 (1972); L. M. Roch et al.: Arch. Ophtalm. 77, 14 (1967); M. J. Kaiser-Kupfer et al.: Cancer Treatment Rep. 62, 315 (1978)], liver damage [Martindale: The Extra Pharmacopoeia XXVII, 1392 (1977); The Pharmaceutical Press, London], and thrombosis [K. Nevasaari et al.: Lancet 946 (1978)].

Úkolem vynálezu je získat nové sloučeniny, které by co do účinku byly výhodnější než dosud známé deriváty, měly specifičtější účinek a co nejmenší vedlejší účinky.The aim of the invention is to obtain new compounds which would be more advantageous in terms of effect than previously known derivatives, have a more specific effect and have as few side effects as possible.

Nové sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu mají endokrinní účinek různého druhu a v různé míře, přičemž brzdí výborně růst prsních tumorů vyvolaných aplikací 7,12-dimethylbenz(a)antracenu (DMBAj.The new compounds produced by the method according to the invention have endocrine effects of various types and to varying degrees, and they excellently inhibit the growth of breast tumors induced by the application of 7,12-dimethylbenz(a)anthracene (DMBAj.

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů 1,1,2-trifenylpropenu obecného vzorce IThe subject of the invention is a method for producing new 1,1,2-triphenylpropene derivatives of the general formula I

Cř-OC 3 i i r\\.Cr-OC 3 i i r\\.

O-CHjCH₂-NO-CHjCH ₂ -N

(I ) ve kterém(I ) in which

X a Y jsou stejné nebo různé substituenty značící fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována v poloze para hydroxyskupinou, methoxymethoxyskupinou, C^j-alkoxyskupinou nebo benzyloxyskupinou.X and Y are the same or different substituents denoting a phenyl group which is optionally substituted in the para position by a hydroxy group, a methoxymethoxy group, a C1-4-alkoxy group or a benzyloxy group.

R> a R^: značí nezávisle jeden na druhém atom vodíku, Ci.-alkyl- nebo C₂ ,-hydroxyalkyl, anebo tvoří dohromady s atomem dusíku morfollnovou skupinu nebo N-(2-hydroxyethyljpiperazinovou skupinu, s podmínkou, že znamenají-li X a Y fenyl, má skupina -CH2CH.NR2R3 v případě (Z)-isomerů jiný význam než dimethylaminoethyl, diethylaminoetyl nebo morfolinoethyl, a jejich slereoisomerů, jejich směsí a adičních solí s kyselinami, který spočívá v tom, že se na sloučeninu obecného vzorce IIR> and R ^: independently of each other represent a hydrogen atom, a C1-alkyl or _C2 -hydroxyalkyl, or together with the nitrogen atom form a morpholino group or an N-(2-hydroxyethyl)piperazine group, with the proviso that when X and Y represent phenyl, the group -CH2CH.NR2R3 has a meaning other than dimethylaminoethyl, diethylaminoethyl or morpholinoethyl in the case of (Z)-isomers, and their isomers, mixtures thereof and acid addition salts, which consists in the fact that the compound of general formula II

(II ) v němž(II) in which

X a Y jsou stejné nebo rozdílné substituenty značící fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována v poloze para methoxymethoxyskupinou, C_t /,-alkoxyskupinou nebo benzyloxyskupinou působí derivátem alkoholu obecného vzorce IIIX and Y are the same or different substituents denoting a phenyl group which is optionally substituted in the para position by a methoxymethoxy group, a C _1-4 -alkoxy group or a benzyloxy group, resulting in an alcohol derivative of the general formula III

R2R2

MO—CH2—CH2—N (III)MO—CH2—CH2—N (III)

R3 v němžR3 in which

M znamená atom alkalického kovu a R2 a R3 mají shora uvedený význam nebo znamenají chráněnou C₂..,hydroxyalkylovou skupinu, a methoxymethoxyskupina nebo benzyloxyskupina se popřípadě podrobí etherovému štěpení a/nebo chráněná C₂-₄hydroxyalkylová skupina se popřípadě převede ve volnou hydroxyalkylovou skupinu, a získaná stereoisomerní směs se popřípadě rozdělí na jednotlivé stereoisomery a bazická sloučenina obecného vzarce I se popřípadě převede v adiční sůl s kyselinou nebo se uvolní ze soli.M represents an alkali metal atom and R2 and R3 have the above-mentioned meaning or represent a protected _{C2-4hydroxyalkyl} group, and the methoxymethoxy group or benzyloxy group is optionally subjected to ether cleavage and/or _{the protected C2-4hydroxyalkyl} _group is optionally converted into a free hydroxyalkyl group, and the stereoisomeric mixture obtained is optionally separated into the individual stereoisomers and the basic compound of the general formula I is optionally converted into an acid addition salt or released from the salt.

Zvášť výhodnými zástupci sloučenin vyráběných způsobem podle vynálezu jsou následující deriváty obecného vzorce I:Particularly preferred representatives of the compounds produced by the process according to the invention are the following derivatives of general formula I:

(E) -l,2-difenyl-3,3,3-tr ifluor-1- [ 4- (-/4-methylpiperazino/ethoxy) fenyl] propen,(E) -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1-[4-(-/4-methylpiperazino/ethoxy)phenyl]propene,

1-(4-( 2-dime thy laminoethoxy) -fenyl ] -2-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl)propen, l,2-diíenyl-3,3,3-trifluor-l-[4-(2-/2-hydroxyethylamino/ethoxy) fenyl ] propen, l-[4-( 2-dimethylaminoethoxy) fenyl ] -3,3,3-trifluor-l,2-bis( 4-hydroxyfenyl)propen,1-(4-(2-dimethylaminoethoxy)-phenyl]-2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1-(4-hydroxyphenyl)propene, 1,2-dienyl-3,3,3-trifluoro-1-[4-(2-/2-hydroxyethylamino/ethoxy)phenyl]propene, 1-[4-(2-dimethylaminoethoxy)phenyl]-3,3,3-trifluoro-1,2-bis( 4-hydroxyphenyl)propene,

1-(4-( 2-dimethylaminoethoxy) fenyl ] -3,3,3-trifluor-l,2-bís (4-hydroxyfenyl 1propen a jejich íarniaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.1-(4-(2-dimethylaminoethoxy)phenyl]-3,3,3-trifluoro-1,2-bis(4-hydroxyphenyl)propene and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

Zásadité sloučeniny obecného vzorce I tvoří s kyselinami adiční soli. K tvorbě solí lze používat obvyklých anorganických kyselin (například kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, fosforečné apod.) a organických kyselin (například kyseliny maleinové, fumarové, mléčné, methansulfonové, p-toluensulfonové, citrónové apod.).Basic compounds of general formula I form addition salts with acids. The formation of salts can be made with conventional inorganic acids (e.g. hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, etc.) and organic acids (e.g. maleic, fumaric, lactic, methanesulfonic, p-toluenesulfonic, citric, etc.).

Sloučeniny obecného vzorce I lze připravovat ve formě různých stereoisomerů, tj. ve formě (Z)-isomerů nebo (Ej-isomerů) threo-isomerů a erythro-isomerů, a jejich směsí. Způsobem podle vynálezu zahrnuje přípravu všech stereoisomerů a jejich směsí.The compounds of formula I can be prepared in the form of various stereoisomers, i.e. in the form of (Z)-isomers or (Ej-isomers) threo-isomers and erythro-isomers, and mixtures thereof. The process of the invention includes the preparation of all stereoisomers and mixtures thereof.

Při postupu podle vynálezu se na sloučeninu obecného vzorce II působí derivátem alkoholu obecného vzorce III v bipolárním, aprotickém rozpouštědle (například dimethylecetamidu, liexamethyltriamldu kyseliny fosforečné) nebo s výhodou v nadbytku alkoholu R2R3N-CH :-CH-.-OH Při teplotě 100 až 160 °C.In the process according to the invention, the compound of general formula II is treated with an alcohol derivative of general formula III in a bipolar, aprotic solvent (for example, dimethylacetamide, phosphoric acid lexamethyltriamide) or preferably in an excess of alcohol R2R3N-CH:-CH-.-OH at a temperature of 100 to 160 °C.

Získaný methoxymethoxyderivát nebo benzyloxyderivát se podrobí o sobě známým způsobem etherovému štěpení působením kyseliny nebo redukčního činidla, popřípadě chráněná hydroxyalkylová skupina se převede o sobě známým způsobem na volnou hydroxylovou skupinu.The obtained methoxymethoxy derivative or benzyloxy derivative is subjected to ether cleavage in a manner known per se by the action of an acid or a reducing agent, or the protected hydroxyalkyl group is converted in a manner known per se into a free hydroxyl group.

Získanou směs stereoisomerů lze obvyklými metodami (například frakční krystalizací) dělit na jednotlivé stereoisomery.The resulting mixture of stereoisomers can be separated into individual stereoisomers by conventional methods (for example, fractional crystallization).

Zásadité sloučeniny obecného vzorce I lze o sobě známým způsobem převádět v adiční soli s kyselinami reakcemi s příslušnými kyselinami v inertním rozpouštědle. Je účelné připravovat farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami těchto sloučenin bazické povahy. Bázs lze uvolňovat z jejich adičních solí s kyselinami působením silné zásady.The basic compounds of the general formula I can be converted into acid addition salts in a manner known per se by reaction with the appropriate acids in an inert solvent. It is expedient to prepare pharmaceutically acceptable acid addition salts of these basic compounds. The base can be liberated from their acid addition salts by the action of a strong base.

Výchozí látky obecného vzorce II, s výjimkou (Z)-l,2-difenyl-3.3,3-t.rifluor-l-(4-fluorfen.yl jpropenu, viz US patent č. 3 712 929, jsou novými sloučeninami jejichž výroba je popsána v příkladech.The starting materials of general formula II, with the exception of (Z)-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)propene, see U.S. Patent No. 3,712,929, are novel compounds whose preparation is described in the examples.

Endokrinologický účinek a účinek brzdící vznik tumoru nových sloučenin vyráběných způsobem podle vynálezu byly prokázány následujícími testy. Byly testovány sloučeniny:The endocrine and tumor-inhibiting effects of the novel compounds produced by the method of the invention were demonstrated by the following tests. The compounds tested were:

S = (E)-l,2-difeny 1-3,3,3-trifluor-l-,'4- f 2- (bis-/2-hydroxyethyl/amino)ethoxy ] f eny ljpropen, = (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-( 2-/4-methylpiperazino/ethoxy} fenyl] propen, = l-[ 4-(2-dimethylaminoethoxy) fenyl ]-2-f enyl-3,3,3-trif luor-1- (4-methoxyfenyljpropen, = (4-{2-dimethylaminoethoxy)fenyl]-2-f enyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl) propen, = l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-[4-(2-/2-hydroxyethylamino/ethoxy ] fenyl ] propen, = l-[4-(2-dimethylaminoehoxy)fenyl]-1-f enyl-3,3,3-trif luor-2- (4-hydroxyfenyl) propen,S = (E)-1,2-dipheny 1-3,3,3-trifluoro-1-,'4- f 2-(bis-/2-hydroxyethyl/amino)ethoxy ] phenyl lpropene, = (E)-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1-(4-( 2-/4-methylpiperazino/ethoxy}phenyl)propene, = l-[ 4-(2-dimethylaminoethoxy)phenyl] ]-2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1-(4-methoxyphenyljpropene, = (4-{2-dimethylaminoethoxy)phenyl]-2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1-(4-hydroxyphenyl)propene, = 1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1-[4-(2-/2-hydroxyethylamino/ethoxy]phenyl)propene, = 1-[4-(2-dimethylaminoethoxy)phenyl]-1-phenyl-3,3,3-trifluoro-2-(4-hydroxyphenyl)propene,

- (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-( 2-pyrrolidinoehoxy) fenyl ] propen, (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l- /- (E)-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-2-(4-(2-pyrrolidinoehoxy)phenyl]propene, (E)-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1-/

-(4-( 2-morf olinoethoxy) fenyl ] propen, = (E)-l-[4-(2-diethylaminoethoxy)fenyl ]-l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropen,-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl]propene, = (E)-1-[4-(2-diethylaminoethoxy)phenyl]-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropene,

-- l-(4-(2-dímethylarninoethoxy)fenyl]-3,3,3-trifluor-l,2-bis-(4-hydroxyfenyl)propenhydrochlorid, = 1-f enyl-2-( 4-methoxyf enyl )-1-( 4-(2dimethylaminoethoxy) fenyl ] -3,3,3-trifluorpropen, = (E)-l,2-dif enyl-3,3,3-trif luor-1-(4-( 2-/nitroguanidino/ethoxy ] fenyl ] propen.-- 1-(4-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-3,3,3-trifluoro-1,2-bis-(4-hydroxyphenyl)propene hydrochloride, = 1-phenyl-2-(4-methoxyphenyl)-1-( 4-(2dimethylaminoethoxy)phenyl]-3,3,3-trifluoropropene, = (E)-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1-(4-( 2-/nitroguanidino/ethoxy]phenyl]propene.

Antiestrogenní účinek byl stanoven metodou podle autorů M. J. K. Harper a spol. [J. Reprod. Fert. 13, 101 (1967)]. Nedospělé, 24 dní staré krysí samice byly premedikovány denními dávkami 5 ,ug estradiolu subkutánně po dobu 3 dní. Testované sloučeniny byly podávány rovněž jednou denně per os po dobu 3 dnů. Čtvrtého dne byla zvířata usmrcena a byla stanovena hmotnost jejich děloh po vyčištění.The antiestrogenic effect was determined by the method of M. J. K. Harper et al. [J. Reprod. Fert. 13, 101 (1967)]. Immature, 24-day-old female rats were premedicated with daily doses of 5 µg of estradiol subcutaneously for 3 days. The test compounds were also administered once daily orally for 3 days. On the fourth day, the animals were sacrificed and the weight of their uteri after cleaning was determined.

V následující tabulce I je uváděn antiestrogenní účinek (tj. inhibice uterotropního účinku estradiolu) některých sloučenin 0becného vzorce I. Údaje charakterizující estrogenní (uterotropní) účinky některých sloučenin vyráběných způsobem podle vynálezu jsou pak shrnuty v následující tabulce II.The following Table I shows the antiestrogenic effect (i.e. inhibition of the uterotropic effect of estradiol) of some compounds of the general formula I. The data characterizing the estrogenic (uterotropic) effects of some compounds produced by the method according to the invention are then summarized in the following Table II.

CO cn co oo vn <o cn th ’Φ vn cn cn oo +1 +1+1+1+1 cn cq cm o. o o Cn 00 Cn C\T Cn rH rd co t> cd co vn cm cm cn vn cqcn^vn -Φ vn cn cn cm +1 +I+I+I+I cn oo cm co xp co oCO cn co oo vn <o cn th ’Φ vn cn cn oo +1 +1+1+1+1 cn cq cm o. o o Cn 00 Cn C\T Cn rH rd co t> cd co vn cm cm cn vn cqcn^vn -Φ vn cn cn cm +1 +I+I+I+I cn oo cm co xp co o

CMCM

O oAbout

CD vdCD

CD oo vn oo vo cn h c rd CM +Í+I+1CD oo vn oo vo cn h c rd CM +Í+I+1

CM rd co. co cn rt +1+1+1+CM rd co. co cn rt +1+1+1+

OD CM CO o . Stanovení antíestrogenního účinku ná nedospělých krysích samicích tí tí‘OD CM CO o . Determination of the antiestrogenic effect on immature female rats tí tí’

Ό •4tí cd '4<Ό •4th cd '4<

'cd'CD

Q cn co 'cd 2 d CQ cn co 'cd 2 d C

4r-<4r-<

OSHCOHOHO t^cot^covococoin oOSHCOHOHO t^cot^covococoin o

+1 cn ω h *++1 cn ω h *+

00^ τΗ ζο γ—| cotn +I+I+I+I oo vn rs o cn ,-Γ cd cď co cn cocovn^cq^covn^ vn cm +100^ τΗ ζο γ—| cotn +I+I+I+I oo vn rs o cn ,-Γ cd cď co cn cocovn^cq^covn^ vn cm +1

CM cn CM ID cn rH co_ rH cn co cn cm +I+I+1+1'CM cn CM ID cn rH co_ rH cn co cn cm +I+I+1+1'

CM CM rx CM in cn vn. cm vn cn cn cm vnvncovncn^cMcn vn cq_ coCM CM rx CM in cn vn. cm vn cn cn cm vnvncovncn^cMcn vn cq_ co

+] r-^CO. r^. vn Cn rH •+] r-^CO. r^. vn Cn rH •

Xjl VO CM +1+1+1 oo cqvn cm t** CO* CO rd vn cn cm cm cn cd >Xjl VO CM +1+1+1 oo cqvn cm t** CO* CO rd vn cn cm cm cn cd >

o +-* ωabout +-* ω

H tí tí <w ’S oH tí tí <w ’S o

b cdb c d

H cn vn co b> ooH cn vn co b> oo

JtíGoing

OO

CDCD

4-* tí4-* three

CDCD

OO

O ?-<About ?-<

P<P<

>>

tí 'cd >those 'cd >

'cd'CD

T3 tí tí >CJ tíT3 three three >CJ three

OO

ΛΛ

CJ '>CJ'>

tí cd >three cds >

OO

4-U4-U

V)IN)

CDCD

ΛΛ

CJ tí • F^CJ three • F^

B cd cnB cd cn

Λ cjΛ cj

Sf-4 cn >V í-lSf-4 cn >V í-l

4tí rtí tí4 lips three

2?2?

CX cnCX cn

OO

ΌOh

CD tí cd tí oCD three cd three o

cncn

CMO-^^OCMCOcOCMO-^^OCMCOCO

Η H Cl Η H r-¹ O [χΗ H Cl Η H r- ¹ O [χ

CM rdCM red

CO cn cq cn +1+1CO cn cq cn +1+1

CM co cm cn 05 rd rd rd rd rd b* b- O CM^ cn cd tp cn cm +1+1+I+1CM co cm cn 05 rd rd rd rd rd b* b- O CM^ cn cd tp cn cm +1+1+I+1

CO o co co σί cm cn o o cn o b'CO o co co σί cm cn o o cn o b'

b. co cn cd cn cn t>b. co cn cd cn cn t>

CO rdCO rd

4tí tí cd4th CD

ÍH oIH about

cn oabout

títhose

4->4->

OO

-S rtí tí-With your heart

CDCD

ΧΛ cdCD

4tí4th

Λ cdΛ cd

HH

O fGAbout fG

SrM tí tí tí oSrM these these these about

í-l tíyou-you

4-» cn tí cd tí4-» cn ti cd ti

4tí ω +j tí <ď )CJ stí 'tí > N >N tí vo >O N!4tí ω +j tí <ď )CJ tí 'tí > N >N tí vo >O N!

'tí cd τ3'th cd τ3

Si-H tí tí CD 'Cd W5T2 o ř-4 wSi-H tí tí CD 'Cd W5T2 o ř-4 w

CD cn cd £CD cn cd £

cx tícx three

4tí w4th week

ss £ zss £ z

OO

Ftí tí cx aYou are welcome.

+-J o+-J o

ř-« tíř-« tí

4-» _ktí tí >4-» _to three three >

O tí cdAbout those CDs

4-* tí cd4-* three cds

X3 ^Cn 4tí o sX3 ^Cn 4th of the month

caabout

4tí · >4th · >

'Cd° cn o'Cd° cn o

o oabout about

cd tí tí tí >tí tí ocd ti ti ti >ti ti o

'cd tí cd >'cd three cd >

OO

4-» cn tí4-» cn ti

E-tE-t

CO CO XP rd CO CD +1+1+1 +Í+1+I+I od cn cq a cq o. co oo cn b* rd vn C000005005b« Η rl H rH rdCO CO XP rd CO CD +1+1+1 +Í+1+I+I from cn cq a cq o. co oo cn b* rd vn C000005005b« Η rl H rH rd

Xfi ď=t rd xjí +1+1 ’Φ CM co co 05 05Xfi ï=t rd xjí +1+1 ’Φ CM co co 05 05

CD r-^ cq cq_ cn cm vn tH +I+1+I+I cq R ^o~CD r-^ cq cq_ cn cm vn tH +I+1+I+I cq R ^o ~

CJ τ—Γ CO C\T ď o ra ra ro t' in oo cd 'T.T.CJ τ—Γ CO C\T ď o ra ra ro t' in oo cd 'T.T.

<O +1+1+1 _o- cd th vn cn r-T +I+Í+I+I<O +1+1+1 _o - cd th vn cn rT +I+Í+I+I

CO CD O O d ÍS σι σι o oo σι rH ^{05 03 00 10} in t-.CO CD OO d ÍS si si o oo si rH ^{05 03 00 10} in t-.

d ® rH OJ +1+1 co co ti CD 05 CCO CJ t'ín φ, +1+1 co to CM°«Ψ vn rH t* to tí &0d ® rH OJ +1+1 co co ti CD 05 CCO CJ t'ín φ, +1+1 co to CM°«Ψ vn rH t* to tí &0

XX

OO

CD tH 'So cdCD tH 'So cd

SWITH

CD vn co m +1+1+1 o vn 05 co cn 05 t> 00 [>CD vn co m +1+1+1 o vn 05 co cn 05 t> 00 [>

cm ’φ +1+1+1cm ’φ +1+1+1

CO O 05 co co cm cn CD O bs OO '(O CD ' cm cqcn vn t+ τ-ΐ vn vn vn +, +1+1+1 +I+1+I+1 cn vn vn vn cn cn cn o* rH tH rH 05 05 05 0C? ιη^^^ιηιηιη?) <a tí tí c . 'L‘ CD >> χ cn xř tí o ‘3 •tí tí g 4D *- o -M co W H O wCO O 05 co co cm cn CD O bs OO '(O CD ' cm cqcn vn t+ τ-ΐ vn vn vn +, +1+1+1 +I+1+I+1 cn vn vn vn cn cn cn o* rH tH rH 05 05 05 0C? ιη^^^ιηιηιη) <a tí tí c . 'L' CD >> χ cn xř tí o '3 •tí tí g 4D *- o -M co W H O w

títhose

CO t-H ωCO t-H ω

o tíabout those

4-»4-»

OO

S cd >c-<With cd >c-<

j >j >

N cd vnN cd vn

N ‘ cdN'cd

F»H cd *tí 'cdF»H cd *tí 'cd

M tíI have

W cd tíW cd tí

K tíTo those

4tí4th

W 'tí >N • cd 4sí cdW 'tí >N • cd 4sí cd

4<4<

s tíwith you

NN

OO

CUCU

Uvedené slpučeniny mají obecně slabé estrogenní vlastnosti anebo jejich účinek je v určitém rozsahu dávek (0,1 až 1,0 mg/kg) poněkud menší než odpovídající účinek tamoxifenu. Křivka znázorňující závislost účinku na dávce je vzhledem k dříve známým sloučeninám různá, je totiž poněkud strmější. V použitém rozsahu dávek (0,01 až 0,3 miiigrsmu/kilogram per cs) je estrogenní účinek dokonce menší než slabý agonistický účinek antiestrogenních prostředků, přičemž maximálně dosažitelné zvýšení hmotnosti děloh přesahuje maximální účinek dosažitelný za použití antiestrogenních prostředků. Při posledních sloučeninách je při použitých vyšších dávkách antiestrogenní účinek již dominantní a potlačuje slabé agonistické účinky.The compounds mentioned generally have weak estrogenic properties or their effect is in a certain dose range (0.1 to 1.0 mg/kg) somewhat less than the corresponding effect of tamoxifen. The curve showing the dependence of the effect on the dose is different compared to the previously known compounds, namely it is somewhat steeper. In the dose range used (0.01 to 0.3 miiigrsmu/kilogram per cs) the estrogenic effect is even less than the weak agonistic effect of the antiestrogenic agents, while the maximum achievable increase in uterine weight exceeds the maximum effect achievable with the use of antiestrogenic agents. In the latter compounds, at higher doses used, the antiestrogenic effect is already dominant and suppresses the weak agonistic effects.

Účinek stimulující oddělení luteinizačního hormonu se stanoví následovně:The luteinizing hormone secretion stimulating effect is determined as follows:

Nedospělým krysím samicím se ve stáří 24 až 25 dní podají subkutánně testované sloučeniny. Dvě hodiny po druhém podání se zvířata usmrtí a hladina luteinizačního hormonu (LH) se změří v plazmě za pomoci rádi; imunní metody. V dávce 1 mg/kg s. c. zvyšují testované sloučeniny podstatně hladinu LH v plazmě krysích samic. Výsledky jsouImmature female rats are given the test compounds subcutaneously at the age of 24 to 25 days. Two hours after the second administration, the animals are sacrificed and the level of luteinizing hormone (LH) is measured in the plasma by radioimmunoassay. At a dose of 1 mg/kg s. c., the test compounds significantly increase the level of LH in the plasma of female rats. The results are

shrnuty v tabulce ΙΪΙ. summarized in table ΙΪΙ. Krátká remise Short remission nebo nezměněný stav or unchanged status 4 body 4 points Tabulka III Table III Změna průměrného počtu nádorů nastá- The change in the average number of tumors occurred vající při podávání sloučenin se vyhodnocuji resulting in the administration of compounds is evaluated Účinek Effect zvyšující hladinu LH v plazmě increasing plasma LH levels následovně: as follows: u nedospělých krysích samic in immature female rats Počáteční počet nádorů nebyl The initial number of tumors was not Testovaná Tested Změna hladiny LH v % Change in LH level in % u žádného zvířete vyšší no animal higher 8 bodů 8 points sloučenina compound ve srovnání s kontrolou compared to control — — - —.....—------------------ - —.....—----------------- Průměrný počet nádorů Average number of tumors Temoxifen Temoxifen 117 117 se zdvojnásobil doubled 6 bodů 6 points 3 3 134 134 Bylo pozorováno větší zvýšení A larger increase was observed 4 4 106 106 průměrného počtu nádorů average number of tumors 0 bodů 0 points 7 7 39 39 9 9 53 53 Součet bodů stanovených dvojmo se vy- The sum of the points determined in duplicate is jádří pro každé zvíře jako procento bodů cores for each animal as a percentage of points

Poznámka: každá skupina se skládala ze 4 až 5 zvířat.Note: each group consisted of 4 to 5 animals.

Dávka: 2X1. mg/kg s. c.Dose: 2X1. mg/kg s. c.

maximálního účinku způsobujícího konečné vyléčení. Tyto hodnoty se pokládají za relativní účinnost. Výsledky jsou uvedeny v tabulce IV.maximum effect causing final cure. These values are considered relative efficacy. The results are shown in Table IV.

Účinek sloučenin vyráběných způsobem podle vynálezu na nádory závislé na hormonech se stanoví metodou podle P, Griswolda a spol. [Cancer Research 28, 2169 (1966)] na nádoru prsu vyvolaném 7,12-dimethylbenz(a)anthracenem (DMBA). S podáváním sloučenin se začíná při hmotnosti nádoru 500 mg a po dobu jednoho měsíce se třikrát týdně podává orálně dávka 20 mg/kg. Velikost vzniklých nádorů se měří metodou shora uvedených autorů a metodou podle V. C. Jordana a spol. [Europ. J. Cancer. 12, 419 (1976)] za pomoci posuvného dotykového měřítka. Objem nádoru se stanoví metodou podle Griswolda. V měření nádorů a pozorování zvířat se pokračuje po dobu 2 měsíců po zkončení doby podávání.The effect of the compounds produced by the method of the invention on hormone-dependent tumors is determined by the method of P. Griswold et al. [Cancer Research 28, 2169 (1966)] on 7,12-dimethylbenz(a)anthracene (DMBA)-induced breast tumors. The administration of the compounds is started at a tumor weight of 500 mg and a dose of 20 mg/kg is administered orally three times a week for one month. The size of the resulting tumors is measured by the method of the above authors and by the method of V. C. Jordan et al. [Europ. J. Cancer. 12, 419 (1976)] using a caliper. The tumor volume is determined by the method of Griswold. The measurement of the tumors and observation of the animals are continued for 2 months after the end of the administration period.

K hodnocení účinku se zavádí relativní index účinnosti: tato hodnota se stanoví z počtu konečně, popřípadě přechodně uzdravených zvířat, u nich se projevují trvalé nebo krátké remise. Vyhodnocení se provádí na základě následující stupnice:To evaluate the effect, a relative efficacy index is introduced: this value is determined from the number of animals that have finally or temporarily recovered and that show permanent or short-term remission. The evaluation is carried out on the basis of the following scale:

Konečné vyléčení 10 bodůFinal Cure 10 points

Přechodné vyléčení 8 bodůTemporary cure 8 points

Trvalá remise 6 bodůPermanent remission 6 points

JOYEAH

Tabulka IV Účinek na nádor prsů vyvolaný DMBA u krysTable IV Effect on DMBA-induced mammary tumor in rats

Testovaná Účinek Relativní sloučenina Vyléčení Remise Bez účinku účinek, % (1) (2) (3) {4]Tested Effect Relative Compound Cure Remission No effect effect, % (1) (2) (3) {4]

Neléčená Untreated kontrola control — — — — — — -—. -—. 25/25 25/25 0 0 Tamoxifen Tamoxifen 2/5 2/5 1/5 1/5 — — 1/5 1/5 1/5 1/5 70 70 3 3 1/5 1/5 1/5 1/5 ___ ___ 3/5 3/5 _ _ 65 65 4 4 — — — — 3/4 3/4 1/4 1/4 —. —. 60 60 r. 6 year 6 2/5 2/5 1/5 1/5 1/5 1/5 —. —. 1/5 1/5 78 78 7 7 2/5 2/5 1/5 1/5 1/5 1/5 — — 1/5 1/5 78 78 10 10 4/5 4/5 — — — — — — 1/5 1/5 90 90 11 11 1/5 1/5 — — 3/5 3/5 — — 1/5 1/5 72 72 . 15.. . 15.. 2/5 2/5 — — 2/5 2/5 — — 1/5 1/5 70 70 . .16 . .16 — — 1/4 1/4 3/4 3/4 — — — — 73 73 (1)=konečné, (1)=final, (2) = přechodné, (2) = transient, (3) = (3) = trvalá, (4) = krátká permanent, (4) = short

V dalším jsou popisovány farmaceutické přípravky obsahující jako účinnou látku sloučeniny obecného vzorce I, jejich stereoisomery, jejich směsi nebo adiční soli s kyselinami bazických sloučenin obecného vzorce I a vhodné inertní, tuhé nebo kapalné farmaceutické nosiče. Těchto farmaceutických přípravků lze používat jak v humánní terapii, tak i při léčení zvířat k ovlivňování endokrinního systému. Mnohé sloučeniy obecného vzorce I silně brzdí růst experimentálně vyvolaných nádorů. Tyto farmaceutické přípravky lze s výhodou vyrábět ve formě vhodné k orálnímu podávání (například tablety, kapsle, práškové směsi, roztoky, suspenze, emulze, elixíry apod.), nebo jako parenterální přípravky (například roztoky, suspenze apod.). Přípravky obsahují obvyklé inertní, tuhé nebo kapalné nosiče (například škrob, laktózu, stearan horečnatý, kysličník křemičitý, uhličitan hořečnatý, polyyinylpyrrolidon, vodu atd,). Obsah účinné látky bývá v přípravcích obvykle 0,05 až 98 procent. Přípravky mohou obsahovat také ..další pomocné látky, jichž se. ve farmaceu. tickém průmyslu používá (například emulgační, dispergační, smáčecí nebo desintegrační činidla, puf ry atd.).The following describes pharmaceutical preparations containing as active ingredient compounds of the general formula I, their stereoisomers, their mixtures or acid addition salts of basic compounds of the general formula I and suitable inert, solid or liquid pharmaceutical carriers. These pharmaceutical preparations can be used both in human therapy and in the treatment of animals to influence the endocrine system. Many compounds of the general formula I strongly inhibit the growth of experimentally induced tumors. These pharmaceutical preparations can be advantageously produced in a form suitable for oral administration (for example tablets, capsules, powder mixtures, solutions, suspensions, emulsions, elixirs, etc.), or as parenteral preparations (for example solutions, suspensions, etc.). The preparations contain customary inert, solid or liquid carriers (for example starch, lactose, magnesium stearate, silicon dioxide, magnesium carbonate, polyvinylpyrrolidone, water, etc.). The content of the active substance in the preparations is usually 0.05 to 98 percent. The preparations may also contain other excipients used in the pharmaceutical industry (for example, emulsifying, dispersing, wetting or disintegrating agents, buffers, etc.).

Farmaceutické přípravky se vyrábějí metodami obvyklými ve farmaceutickém průmyslu.Pharmaceutical preparations are manufactured using methods common in the pharmaceutical industry.

Denní dávka nových sloučenin obecného vzorce I závisí na mnoha činitelích, například na stavu pacienta, vážnosti choroby, účinnosti nasazené účinné látky apod. Denní orální dávka činí obvykle asi 0,01 až 10 mg/ /kg tělesné hmotností.The daily dose of the novel compounds of general formula I depends on many factors, for example on the condition of the patient, the severity of the disease, the potency of the active ingredient used, etc. The daily oral dose is usually about 0.01 to 10 mg/kg body weight.

Výše uvedené hodnoty mají pouze informativní povahu a v jednotlivých případech lze používat větší nebo menší dávky.The above values are for informational purposes only and larger or smaller doses may be used in individual cases.

Vynález je dále objasňován na příkladech konkrétního provedení, aniž by tím byl nějak omezován.The invention is further explained by examples of specific embodiments, without being limited thereby.

Příklad 1Example 1

Příprava 1-(4-( 2-dímethylaminoethoxy) feny] J -l-f enyl-3,3,3-trif luor-2- (4-methoxyfenyljpropenuPreparation of 1-(4-(2-dimethylaminoethoxy)phenyl)-1-phenyl-3,3,3-trifluoro-2-(4-methoxyphenyl)propene

0,39 g (0,017 gatomj sodíku se rozpustí v 3,12 g (35 mmol) 2-dimethylaminoethanolu. K roztoku se přidá 3,15 g (8,5 mmol) 1-fenyl-3,3,3-trif luor-1- (4-f luorethyl )-2- (4-methoxyfenyljpropenu a směs se zahřívá na teplotu 150 až 155 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí, zředí 200 ml etheru, promyje vodou do neutrality, vysuší a odpaří. Odparek se rozpustí ve 30 ml hexanu, roztok se zfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 3,39 g (90 % teorie) l-[4-(2-dimethylaminoethoxyjfenyl j-l-f enyl-3,3,3-trif luor-2-(4-methoxyfenyljpropenu jako pryskyřičné látky; produkt je směsí (Z) a (Ej isomeru v poměru 3 : 4.0.39 g (0.017 g of sodium) is dissolved in 3.12 g (35 mmol) of 2-dimethylaminoethanol. 3.15 g (8.5 mmol) of 1-phenyl-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluoroethyl)-2-(4-methoxyphenyl)propene is added to the solution and the mixture is heated at 150-155 °C for 1 hour. The reaction mixture is cooled, diluted with 200 ml of ether, washed with water until neutral, dried and evaporated. The residue is dissolved in 30 ml of hexane, the solution is filtered and the filtrate is evaporated. 3.39 g (90% of theory) of 1-[4-(2-dimethylaminoethoxy)phenyl]-1-phenyl-3,3,3-trifluoro-2-(4-methoxyphenyl)propene is obtained as a resin. substances; the product is a mixture of (Z) and (Ej isomers in a ratio of 3:4.

Analýza:Analysis:

vypočteno pro C26H26F3NO2:calculated for C26H26F3NO2:

. C 70,73 θ/ο, H 5,94 % ,F 12,91 %, N 3,17 %, nalezeno:. C 70.73 θ/ο, H 5.94%, F 12.91%, N 3.17%, found:

C 70,65 %, H 6,07 %, F 13,05 %, N 3,26 %.C 70.65%, H 6.07%, F 13.05%, N 3.26%.

l-Fenyl-3,3,3-trif luor-1- (4-f luorfenyl )-2-(4-methoxyfenyl)propen, použitý jako výchozí látka, se připraví tímto postupem:1-Phenyl-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)propene, used as starting material, is prepared by the following procedure:

4-‘-Methoxy-2,2,2-trifluoracetofenon (R. Fuchs: J. Org. Chem. 22, 993—994, 1957) se nechá reagovat s trifenyl-(4-fluorbenzyljfosfoniumchloridem v ethanolu v přítomnosti ethylátu sodného. Získá še 3,3,3-trifluor-1- (4-f luor fenyl) -2- (4-methoxyf enyl) propen ve výtěžku 87 °/o teorie; teplota varu je 138 až 142 ^CC při 67 Pa.4-'-Methoxy-2,2,2-trifluoroacetophenone (R. Fuchs: J. Org. Chem. 22, 993—994, 1957) is reacted with triphenyl-(4-fluorobenzyl)phosphonium chloride in ethanol in the presence of sodium ethylate. 3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)propene is obtained in a yield of 87% of theory; the boiling point is 138 to 142 ^C C at 67 Pa.

Analýza:Analysis:

vvpočteno pro CisHísF-iO:included for CisHísF-iO:

C 64,86 %, H 4,08 %, F 25,65 %, nalezeno:C 64.86%, H 4.08%, F 25.65%, found:

C 65,03 %, H 4,27 °/o, F 25,40 °/o.C 65.03%, H 4.27 °/o, F 25.40 °/o.

Výše uvedená sloučenina se hydrogenuje v přítomnosti paládia na uhlí jako katalyzátoru a získá se 3,3,3-trifluor-l-(4-fluorfenyl)-2-(4-methoxyfenyl) propan ve výtěžku 93 % teorie; teplota varu 134 až 136 °C''53 Pa; n?° =- 1,5070.The above compound is hydrogenated in the presence of palladium on carbon as a catalyst to give 3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)propane in a yield of 93% of theory; boiling point 134-136 °C''53 Pa; n?° =- 1.5070.

.·. ·». *.·. ·». *

Analýza:Analysis:

vypočteno pro C16HJ.1F4O:calculated for C16HJ.1F4O:

C 64,43 %, H 4,73 θ/ο, F 25,48 %, nalezeno:C 64.43%, H 4.73 θ/ο, F 25.48%, found:

C 64,60 θό, H 4,85 %, F 25,35 %.C 64.60 θό, H 4.85%, F 25.35%.

Výše uvedená sloučenina se brómuje v chloridu uhličitém a produkt se překrystaluje z beranu. Získá se l-brom-3,3,3-trifluor-1- (4-f luor [enyl) -2- (4-methoxyf enyl) propan (směs isomerň) ve výtěžku 49 °/o teorie; t.t.' 73 až 94 ’C.The above compound was brominated in carbon tetrachloride and the product was recrystallized from ramie. 1-bromo-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)propane (mixture of isomers) was obtained in a yield of 49% of theory; mp 73-94°C.

Analýza:Analysis:

vypočteno pro CieHióBrFíO:calculated for CieHióBrFióO:

'c 50,95 %, H 3,47 %, Br 21,19 %,'c 50.95%, H 3.47%, Br 21.19%,

F 20,15 %, nalezeno:F 20.15%, found:

C. 50,82 %, I-I 3,60 %, Br 21,11 %,C. 50.82%, I-I 3.60%, Br 21.11%,

F 20,30 %.F 20.30%.

Výše-uvedná sloučenina se uvede v reakci s benzenem v přítomnosti chloridu hlinitého a získaný l-fenyl-3,3,3-trífluor-l-(4-fluorfenyl)-2-(4-methoxyfenyl)propan se překrystaluje z isopropylalkoholu. Použije se 5 ml isopropylalkoholu na 1 kg tuhé látky. První frakce, což je směs isomerů, taje při 126 až 145 °C.The above compound is reacted with benzene in the presence of aluminum chloride and the obtained 1-phenyl-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)propane is recrystallized from isopropyl alcohol. 5 ml of isopropyl alcohol is used per 1 kg of solid. The first fraction, which is a mixture of isomers, melts at 126-145 °C.

Analýza:Analysis:

vypočteno pro C22H13F4O:calculated for C22H13F4O:

C 70,48 %, H 4,85 %, F 20,30 %, nalezena:C 70.48%, H 4.85%, F 20.30%, found:

C 70,77 %, H4,67 %, F 20,45.C 70.77%, H 4.67%, F 20.45.

Matečný louh se odpaří na jednu pětinu svého, původního objemu. Získaná druhá frakce, směs isomerů, taje při 102 až 110 °C.The mother liquor is evaporated to one fifth of its original volume. The second fraction obtained, a mixture of isomers, melts at 102 to 110 °C.

Analýza:Analysis:

vypočteno pro C22H18F4O:calculated for C22H18F4O:

C 70,58 %, H 4,85 %, F 20,30, nalezeno:C 70.58%, H 4.85%, F 20.30, found:

C 70,65 %, H 4,80 %, F 20,51 %.C 70.65%, H 4.80%, F 20.51%.

Uvedené dvě frakce se spojí a nechají reagovat s 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochinoneni za varu po dobu 120 hodin. Produkt se prekrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se 1-í enyl-3,3,3-triíluor-l-( 4-f luorf enyl )-2-(4-methoxyf enyl) propen ve výtěžku 62 % teorie; 1.1. 113 až 120 °C.The two fractions are combined and reacted with 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone at boiling for 120 hours. The product is recrystallized from isopropyl alcohol. 1-phenyl-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)propene is obtained in a yield of 62% of theory; 1.1. 113 to 120 °C.

Analýza:Analysis:

vypočteno pro C22Hí5F4O:calculated for C22H15F4O:

C 70,96 Ίο, H 4,33 %, F 20,41 %, nalezena:C 70.96 Ίο, H 4.33 %, F 20.41 %, found:

C 71,17 %, H 4,48 %, F 20,70 %. Příklad 2C 71.17%, H 4.48%, F 20.70%. Example 2

P ríprava 1-(4-( 2-dímethylaminoethoxy) fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-methoxyf enyl)propenuPreparation of 1-(4-(2-dimethylaminoethoxy)phenyl-3,3,3-trifluoro-1-(4-methoxyphenyl)propene

0,46 g (0,02 gatom) sodíku se rozpustí ve 4,5 g (50 mmol) 2-dimethylaminoethanolu. K roztoku se přidá 3,72 g (10 mmol) 1-fenyl-3,3,3-trif luor-1-(4-f luorf enyl )-1-( 4-methoxyf enyl)propenu, směs se zahřívá na teplotu 150 až 1550 C po dobu 1 hodiny a pak se postupuje způsobem popsaným v příkladu 1. Získá se 3,95 g (89,6 % teorie) l-[4-(2-dimethylaminoethcuy )fenyl]-2-fenyl-3,3,3-tri fluor-l-(4-methoxyfenyl)propenu jako pryskyřičné látky; produkt je směsí (Z) a (E) isomerů v poměru 9 : 1.0.46 g (0.02 gatom) of sodium is dissolved in 4.5 g (50 mmol) of 2-dimethylaminoethanol. 3.72 g (10 mmol) of 1-phenyl-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)propene is added to the solution, the mixture is heated to a temperature of 150-1550 C for 1 hour and then the procedure described in Example 1 is followed. 3.95 g (89.6% of theory) of 1-[4-(2-dimethylaminoethyl)phenyl]-2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1-(4-methoxyphenyl)propene is obtained as a resinous substance; the product is a mixture of (Z) and (E) isomers in a ratio of 9:1.

Analýza:Analysis:

vypočteno pro Cz.iHzsFjNO?:calculated for Cz.iHzsFjNO?:

C 70,73 %, I-I 5,94 %, F 12,91 %, N 3,17 «/o, nalezeno:C 70.73%, I-I 5.94%, F 12.91%, N 3.17 «/o, found:

C 70,50 %, H 6,11 %, F 12,73 %, N 2,91 %.C 70.50%, H 6.11%, F 12.73%, N 2.91%.

2-Fenyl-3,3,3-trif luor-1-(4-f lucrf enyl )-l-(4-njHíhoxyfenyl)propen, použitý jako výchozí látka, se připraví takto:2-Phenyl-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)-1-(4-nitrophenyl)propene, used as starting material, is prepared as follows:

2-f enyl-3,3,3-trif luor-1-(4-f luorf enyl )-l-(4-methoxyf enyl) propen se nechá reagovat s 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochinonem za varu po dobu 8 hodin. Reakční směs se zpracuje a produkt se překrystaluje z ethanolu; 2-Fenyl-3,3,3-trif luor-1- (4-f luorf enyl) -l-(4-methoxyfenyl)propen se získá ve výtěžku 51 % teorie; 1.1. 52 až 56 °C.2-Phenyl-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)propene is reacted with 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone at boiling for 8 hours. The reaction mixture is worked up and the product is recrystallized from ethanol; 2-Phenyl-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)propene is obtained in a yield of 51% of theory; 1.1. 52 to 56 °C.

Analýza:Analysis:

vypočteno pro C22H16F4O:calculated for C22H16F4O:

C 70,96 %, II 4,33 %, F 20,41 %, nalezeno:C 70.96%, II 4.33%, F 20.41%, found:

C 71,22 0/0, H 4,51 %, F 20,54 %.C 71.22 0/0, H 4.51%, F 20.54%.

P ř í k 1 a d 3Example 3

Příprava hydrochloridu l-[4-(2-dimethyl2 4 1 O <’ g aminoeíhoxy jfenyl]-1-f enyl-3,3,3-trifluor-2- (4-hydroxyfenyl jpropenuPreparation of 1-[4-(2-dimethyl2 4 1 O <’ g aminoethyloxy)phenyl]-1-phenyl-3,3,3-trifluoro-2-(4-hydroxyphenyl)propene hydrochloride

0,78 g (1,62 mmol) l-[4-(2-dimsthylaminoethoxy) fenyl 1 - 1-f enyl-3,3,3-trif luor-2- [ 4- (metíioxymetboxy) fen vij propen u se rozpustí v 3 ml 1% methanolickébo roztoku chlorovodíku. Roztok se zahřívá po dobu m hodiny, potom se odpaří a produkt se překrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se 0,58 g (74 % teorie] žádané sloučeniny; 1.1. 196 až 220 °C.0.78 g (1.62 mmol) of 1-[4-(2-dimethylaminoethoxy)phenyl]-1-phenyl-3,3,3-trifluoro-2-[4-(methyloxymethoxy)phenyl]propene is dissolved in 3 ml of 1% methanolic hydrogen chloride solution. The solution is heated for 1 hour, then evaporated and the product is recrystallized from isopropyl alcohol. 0.58 g (74% of theory) of the desired compound is obtained; 1.1. 196-220 °C.

Analýza:Analysis:

vypočteno pro C25H25 CIF3NO2:calculated for C25H25 CIF3NO2:

C 64,72 0/3, H 5.43 %, Cl 7.64 %, F 12,29 %,C 64.72 0/3, H 5.43%, Cl 7.64%, F 12.29%,

N 3.02 %, nalezeno:N 3.02 %, found:

C 64,51 «/o, H 5,31 %, Cl 7,49 %, F 12,51 %,C 64.51%, H 5.31%, Cl 7.49%, F 12.51%,

N'2,85 %.N'2.85%.

1- [ 4- (2-Dimetbylámínoetlioxy) fenyl ] -1-f enyl-3,3,3-trif luor-2-(4-(methoxymethoxy)fenyl jpropen, použitý jako výchozí látka, se připraví takto:1-[4-(2-Dimethylaminoethyloxy)phenyl]-1-phenyl-3,3,3-trifluoro-2-(4-(methoxymethoxy)phenyl)propene, used as starting material, is prepared as follows:

směs 18,72 (50 mmol) l-íenyl-3,3,3-lrif luor-1- (4-fluor Fenyl) -2- (4-methoxyf enyl) propenu, připraveného způsobem popsaným v příkladu 1, a 56 g hydrochloridu pyridinu se zahřívá na teplotu 200 °C po dobu 3 hodin a potom ss zpracuje. Získaný surový 1-f enyl-3,3,3-trif luor-1-(4-fluorf enyl )-2-(4-hydroxyfenyljpropen se rozpustí v 70 ml benzenu, potom se přidá 6,44 g (80 mmol) chlormsthyletheru a 6 g (300 mmol) práškového hydroxidu draselného a směs se zahřívá k varu po dobu 1 hodiny. Reakční směs se zředí 100 ml benzenu, promyje do neutrální reakce 20% vodným roztokem chloridu amonného, vysuší se a odpaří. Odparek se překrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se 12,54 g (62 % teorie) l-fenyl-3,3,3-trif luor-1- (4-fluorf enyl )-2-14- (methoxymethoxyJfenyljpropenu; 1.1. 93.5 až 99 ^CC.A mixture of 18.72 g (50 mmol) of 1-phenyl-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)propene, prepared as described in Example 1, and 56 g of pyridine hydrochloride is heated to 200°C for 3 hours and then treated with. The obtained crude 1-phenyl-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)propene is dissolved in 70 ml of benzene, then 6.44 g (80 mmol) of chloromethyl ether and 6 g (300 mmol) of powdered potassium hydroxide are added and the mixture is heated to boiling for 1 hour. The reaction mixture is diluted with 100 ml of benzene, washed to neutrality with 20% aqueous ammonium chloride solution, dried and evaporated. The residue is recrystallized from isopropyl alcohol. 12.54 g (62% of theory) of 1-phenyl-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)-2-14-(methoxymethoxy)phenyl)propene are obtained; 1.1. 93.5 to 99 ^C C.

.Analýza:.Analysis:

vypočteno oro C^lkoFiOcalculated oro C^lkoFiO

C 68,31 °/o, H 4,99 %, F 18,79, nalezeno:C 68.31%, H 4.99%, F 18.79, found:

C 68,45 %, H 5,07 %, F 18,73 %.C 68.45%, H 5.07%, F 18.73%.

12,13 g (30 mmoJ) předešlé sloučeniny se zahřívá k varu se 13,62 g (60 mmol) 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochinonu v benzenu po dobu 120 hodin. Reakční směs se zpracuje a získaný produkt se překrystaluje z isopropylalkcholu. Získá se 3,38 g (28 % teorie) 1-f enyl-3,3,3-trifluor-l- (4-fluorf enyl) -2- [ 4-metlíoxymethoxy) fenyl jpropenu; t. t. 85 až 88 °C.12.13 g (30 mmol) of the previous compound are heated to boiling with 13.62 g (60 mmol) of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone in benzene for 120 hours. The reaction mixture is worked up and the product obtained is recrystallized from isopropyl alcohol. 3.38 g (28% of theory) of 1-phenyl-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)-2-[4-methyloxymethoxy)phenyl]propene are obtained; m.p. 85-88 °C.

Analýze:Analysis:

vypočteno pro C25H1SF1O2:calculated for C25H1SF1O2:

C 68,65 «/o, H 4,51 %, F 18,89 °/o, nalezeno:C 68.65 °/o, H 4.51 %, F 18.89 °/o, found:

C 63,78 %, H 4,65 %, F 18,81 %.C 63.78%, H 4.65%, F 18.81%.

0,09 g (0,004 gatom) sodíku se rozpustí v 0,89 g (10 mmol) 2-dimethylaminoethanolu. Přidá ss 0,80 g (2 mmol) výše uvedené sloučeniny a směs nechá reagovat tak, jak se to provádí v příkladu 1. Získá se 0,76 g (80,6 % teorie) l-[4-[2-dimsthylaminoethoxy)fenyl]-l-feayl-3,3,3-trif luor-2-[4-methoxymethoxy )íenyl]propenu jako pryskyřičné substance, které lze použít v následuiícím stupni bez čištění.0.09 g (0.004 gatom) of sodium is dissolved in 0.89 g (10 mmol) of 2-dimethylaminoethanol. 0.80 g (2 mmol) of the above compound is added and the mixture is reacted as in Example 1. 0.76 g (80.6% of theory) of 1-[4-[2-dimethylaminoethoxy)phenyl]-1-phenyl-3,3,3-trifluoro-2-[4-methoxymethoxy)phenyl]propene is obtained as a resinous substance which can be used in the following step without purification.

Příklad 4 příprava 1-(4-( 2-dimethy laminoethoxyjf enyl j-2-f sny 1-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl JpropenuExample 4 Preparation of 1-(4-(2-dimethylaminoethoxy)phenyl)-2-phenyl-1-3,3,3-trifluoro-1-(4-hydroxyphenyl)propene

2,03 g (4,56 mmol) l-(4-benzyloxyfenyl)-1-í 4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl)-2-fenyl-3 3,3-trifluopropenu se rozpustí ve 45 mililitrech kyseliny octové a hydrogenuje se v přítomnosti 0,5 g 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru. Roztok se odpaří a odparek se překrystaluje z etheru. Získá se 3,77 g (39,5 % teorie) žádané sloučeniny; 1.1. 149 až. 155 ' C.2.03 g (4.56 mmol) of 1-(4-benzyloxyphenyl)-1-[4-(2-dimethylaminoethoxy)phenyl]-2-phenyl-3,3-trifluoropropene are dissolved in 45 ml of acetic acid and hydrogenated in the presence of 0.5 g of 10% palladium on carbon as a catalyst. The solution is evaporated and the residue is recrystallized from ether. 3.77 g (39.5% of theory) of the desired compound are obtained; 1.1. 149 to. 155 ' C.

Analýza:Analysis:

vypočteno pro CzyHmFiNO.;:calculated for CzyHmFiNO.;:

C 70,24 %, II 5,66 %, F 13,33 %, N 3,28 %, nalezeno:C 70.24%, II 5.66%, F 13.33%, N 3.28%, found:

C 69,92 %, H 0,12 %, F 13,28 %, N 3,38 %.C 69.92%, H 0.12%, F 13.28%, N 3.38%.

- (4-Benzy loxyf enyl)-1- [ 4- (2-dimethylmince^hoxy jfenyl ]-2-f enyl-3,3,3-trif luorpropan, používaný jako výchozí látka, se připraví následujícím postupem:- (4-Benzyloxyphenyl)-1-[4-(2-dimethylmince^hoxy)phenyl]-2-phenyl-3,3,3-trifluoropropane, used as starting material, is prepared by the following procedure:

2-.-fenvl-3,3,3-trií luor-1-(4-fluorf enyl)-1-(4 -melhoxyfenyl)-propen se nechá reagovat s hydrocblcridem pyridinu a vzniklý 2-fenyl-3.3,3-íriflucr-l-(á-fluor fenyl )-1-( 4-hydroxyf enyl )propen. se uvede v reakci s benzylchloridem y ethanolovém roztoku v přítomnosti hydroxidu sodného. Produkt se překrystaluje z ethanolu. Získá se l-(4-benzyloxyf enyl)-2-f enyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluorfenyllpropen ve výtěžku 64 % teorie; t. t. 104 až 125 ^CC.2-.-Phenyl-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-propene is reacted with pyridine hydrochloride and the resulting 2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1-(6-fluorophenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)propene is reacted with benzyl chloride in ethanol solution in the presence of sodium hydroxide. The product is recrystallized from ethanol. 1-(4-benzyloxyphenyl)-2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)propene is obtained in a yield of 64% of theory; mp 104 to 125 ^C C.

Analýza:Analysis:

vvpočteno pro C28H22F4O:calculated for C28H22F4O:

C 74,65 %, H 4,92 %, F 16,87 %, nalezeno:C 74.65%, H 4.92%, F 16.87%, found:

G 74,82 %, 4,33 %, F 16,92 O/o.G 74.82%, 4.33%, F 16.92 O/o.

Tato sloučenina se nechá reagovat s 2,3-dichlor 5,6 dikyan-l,4-benzochinonem po dobu 6 hodin. Získaný produkt se překrystaluje z ethanolu. Získá se l-(4-benzyloxyfenyl)-2-f ony 1-3,3,3-trif luor-1- (4-fluoríenyl)propen ve výtěžku 24,5 % teorie; t. t. 111 až 114 ^CC.This compound is reacted with 2,3-dichloro 5,6 dicyano-1,4-benzoquinone for 6 hours. The product obtained is recrystallized from ethanol. 1-(4-benzyloxyphenyl)-2-phonyl-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorenyl)propene is obtained in a yield of 24.5% of theory; mp 111-114 ^° C.

Analýza:Analysis:

vypočteno Dro C20H20F4O:calculated Dro C20H20F4O:

'c 74,99 %, II 4,50 θ/ο, F 16,94 %, nalezeno:'c 74.99%, II 4.50 θ/ο, F 16.94%, found:

C 75,17 θ/ο, H 4,81 %, F 16,91 %.C 75.17 θ/ο, H 4.81%, F 16.91%.

Tato sloučenina se nechá reagovat s roztokem sodíku v 2-dimethylaminoeíhanolu tak, jak je uvedeno v příkladu 1. Získaný l-(4-henzyloxyf enyl ] -1-4 [ 4- (2-dimethylaminoethoxy) fenyl J -2-f enyl-3,3,3-trif luorpropen může být používán v následujícím stupni bez čištění.This compound is reacted with a solution of sodium in 2-dimethylaminoethanol as described in Example 1. The obtained 1-(4-benzyloxyphenyl)-1-[4-(2-dimethylaminoethoxy)phenyl]-2-phenyl-3,3,3-trifluoropropene can be used in the next step without purification.

Příklad 5Example 5

Příprava 1- [ 4- (2-dimethylaminoethoxy)fenyl j-3,3,3-tri fluor- 1,2-bis- (4-methoxyf enyl) propenuPreparation of 1-[4-(2-dimethylaminoethoxy)phenyl]-3,3,3-trifluoro-1,2-bis-(4-methoxyphenyl)propene

0,48 g (0,02 g atom) sodíku se rozpustí ve 3,56 g (40 mmol) 2-dimethylaminoethanolu, přidá se 4,02 g (10 mmol) l-(4-fluorfenyl)-3,3,3-trifluor-1.2-bis-(4-methoxyf enyl) propenu a směs se zahřívá na teplotu 170 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí, zředí 200 ml etheru, promyje vodou do neutrální reakce, vysuší a potom odpaří. Odparek se překrystalizuje ze 45 ml hexanu. Získá se 3,43 g (73 % teorie) žádané sloučeniny; t. t. 77 až 79 °C.0.48 g (0.02 g atom) of sodium is dissolved in 3.56 g (40 mmol) of 2-dimethylaminoethanol, 4.02 g (10 mmol) of 1-(4-fluorophenyl)-3,3,3-trifluoro-1,2-bis-(4-methoxyphenyl)propene are added and the mixture is heated to 170 °C for 1 hour. The reaction mixture is cooled, diluted with 200 ml of ether, washed with water until neutral, dried and then evaporated. The residue is recrystallized from 45 ml of hexane. 3.43 g (73% of theory) of the desired compound are obtained; m.p. 77-79 °C.

Analýza:Analysis:

vypočten pro C27H28F3NO3:calculated for C27H28F3NO3:

' C 68,92 θ/ο, H 5,78 %, F 12,11 %, N 2,98 %, nalezeno:' C 68.92 θ/ο, H 5.78%, F 12.11%, N 2.98%, found:

C 68,97 θ/ο, H 5,85 %, F 12,10 θ/ο, N 2,99 %.C 68.97 θ/ο, H 5.85%, F 12.10 θ/ο, N 2.99%.

l-(4-Flucrfenyl)-3,3,3-trifluor-l,2-bis-(4-methoxyfenyl) propen, používaný jako výchozí látka, se připraví takto:1-(4-Fluorophenyl)-3,3,3-trifluoro-1,2-bis-(4-methoxyphenyl)propene, used as starting material, is prepared as follows:

g (0,15 mol) bezvodého chloridu hlinitého se přidá k roztoku 56,6 g (0,15 mol) l-brom-3,3,3-trif luor-1-(4-fluorf enyl )-2-( 4-methoxyfenyljpropenu, připraveného způsobem popsaným v příkladu 1, v 570 ml anisolu při teplotě 6 °C za míchání. Reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti přes noc, potom se na směs nalije 600 g drceného ledu a 100 ml 36 % vodné kyseliny chlorovodíkové a vzniklá směs se extrahuje 500 ml chlo16 roformu. Organický roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří. Suchý odparek se překrystaluje z 249 ml ísopropylalkohnlu a získá se 34,6 g (57 % teorie) 1-(4-fluoríenyi )₇3,3,3-trif luor-1,2-bis-( 4-methoxyfenyl)propenu; t. t. 132 až 135 ^CC.g (0.15 mol) of anhydrous aluminum chloride is added to a solution of 56.6 g (0.15 mol) of 1-bromo-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)propene, prepared as described in Example 1, in 570 ml of anisole at 6 °C with stirring. The reaction mixture is left to stand at room temperature overnight, then 600 g of crushed ice and 100 ml of 36% aqueous hydrochloric acid are poured onto the mixture and the resulting mixture is extracted with 500 ml of chloroform. The organic solution is washed with aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried and the solvent is evaporated. The dry residue is recrystallized from 249 ml of isopropyl alcohol to obtain 34.6 g (57% of theory) of 1-(4-fluorophenyl)propene. ₇ 3,3,3-trifluoro-1,2-bis-(4-methoxyphenyl)propene; mp 132 to 135 ^C C.

Analýza:Analysis:

vypočteno pro C23H20F4O2:calculated for C23H20F4O2:

C 63,31 θ/o, H 4,99 °/o, F 18,79 %, nalezeno:C 63.31 θ/o, H 4.99 °/o, F 18.79 %, found:

C 63,43 3+ H 5,14 %, F 18,63 %.C 63.43 3+ H 5.14%, F 18.63%.

13,62 g (60 mmol) 2,3-dichlor-5,6-dikyan-1,4-benzochinonu se přidá k roztoku 12,13 gramu (30 mmol) předešlého produktu v 60 mililitrech bezvodého benzenu a směs se míchá a zahřívá k varu po dobu 16 hodin. Po zpracován! směsi se surový produkt překrystalizuje ze 40 ml isopropylelkoholu a získá se 8,75 g (72.5 % teorie) 1-(4-fluorfenyl)-3,3.3-trif lucr-l,2-bis-(4-methoxyf enyl) propen u; í. t. 75 až 77 ^CC.13.62 g (60 mmol) of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone are added to a solution of 12.13 g (30 mmol) of the previous product in 60 ml of anhydrous benzene and the mixture is stirred and heated to boiling for 16 hours. After working up the mixture, the crude product is recrystallized from 40 ml of isopropyl alcohol to give 8.75 g (72.5% of theory) of 1-(4-fluorophenyl)-3,3,3-trifluoro-1,2-bis-(4-methoxyphenyl)propene; m.p. 75 to 77 ^C C.

Analýza:Analysis:

vypočteno pro CztHisFíOz:calculated for CztHisFíOz:

C 68,65 /0, H 4,51 %, F 18,89 θ/ο, nalezeno:C 68.65 /0, H 4.51%, F 18.89 θ/ο, found:

C 69,07 %, I-I 4,57 %, F 19,03 θ/ο.C 69.07%, I-I 4.57%, F 19.03 θ/ο.

Příklad 6Example 6

Příprava hydrochloridu l-[4-(2-dimelhyl- ť aininoethoxy) fenyl 1-3,3,3-trif luor-1,2-bis- (4-hydroxyfenyl) propenu ml 9% methanolického roztoku chlorovodíku se přidá k roztoku 4,0 ] (7,47 mmol) 1- (4- (2-dimethylaminoethoxy) fenyl ] -3,3,3-trif luor-1,2-bis-(4-methoxymethoxyf enyl) propenu ve 40 ml methanolu a směs se zahřívá k varu po dobu 1 hodiny. Roztok se odpaří k suchu a odparek se překrystalizuje z ethanolu. Získá se 2,67 g (74,4 % teorie) požadovaného produktu; t. t. 256 až 262 °C.Preparation of 1-[4-(2-dimethylaminoethoxy)phenyl 1-3,3,3-trifluoro-1,2-bis-(4-hydroxyphenyl)propene hydrochloride ml of 9% methanolic hydrogen chloride solution is added to a solution of 4.0 ] (7.47 mmol) of 1-(4-(2-dimethylaminoethoxy)phenyl]-3,3,3-trifluoro-1,2-bis-(4-methoxymethoxyphenyl)propene in 40 ml of methanol and the mixture is heated to boiling for 1 hour. The solution is evaporated to dryness and the residue is recrystallized from ethanol. 2.67 g (74.4% of theory) of the desired product is obtained; m.p. 256-262 °C.

Analýza:Analysis:

vypočteno pro C:>H·.CIF5NO3:calculated for C:>H·.CIF5NO3:

C 62,57 0/_0i H 5,25 %, Cl 7,39 %, F 11,88 %,C 62.57 0/ _0i H 5.25%, Cl 7.39%, F 11.88%,

N 2,91 «/o, nalezeno:N 2.91 «/o, found:

C 62,61 «/o, H 5,52 %, Cl 7,62 «/o. F 11,69 %,C 62.61%, H 5.52%, Cl 7.62%. F 11.69%,

N 2,81 θ/ο.N 2.81 θ/ο.

1-(4-( 2-dimethylaminoeíhóxy) fenyl ] -3,3,3-trifluor-l,2-bis-(4 methoxymethoxyfenyljpropen, používaný jako výchozí látka, se připraví takto:1-(4-(2-dimethylaminoethoxy)phenyl]-3,3,3-trifluoro-1,2-bis-(4-methoxymethoxyphenyl)propene, used as starting material, is prepared as follows:

Směs 18,72 g (46 mmol) l-(4-fluorfenyl)241045A mixture of 18.72 g (46 mmol) 1-(4-fluorophenyl)241045

-3,3,3-trifluor-l,2-bis-(4-mei.hoxyfenyl )propenu, připraveného postupem popsaným v příkladě 5 a 76 g hydrochloridu pyridinu se zahřívá na teplotu 200 až 2.10 ^CC po dobu 3 hodin. Směs se ochladí, zředí 200 ml chloroformu a promyje vodou do neutrální reakce. Roztok se vysuší a odpaří. Získaných 17,7 g l-( 4-fluorfenyl )-3,3,3-trifluor-l,2-bis-(4-hydroxyfenyl)propenu se rozpustí, bez čištění, ve 200 ml benzenu. K roztoku se přidá 11.1 g (138 mmol) chlormethyletheru a 10 g (275 mmol) hydroxidu sodného a směs se zahřívá k varu po dobu 1 hodiny. Potom se směs zředí 100 ml benzenu, promyje 20% vodným roztokem chloridu amonného až do neutrální reakce, vysuší a odpaří. Odparek se překrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se 15,63 g (73 % teorie) 1-(4-f luorf enyl-3,3,3-trif luor-1,2-bis- (4-methoxymethoxyf enyl) propenu; 1.1. 106 až 107 ^CC.-3,3,3-trifluoro-1,2-bis-(4-methoxyphenyl)propene, prepared by the procedure described in Example 5 and 76 g of pyridine hydrochloride are heated at a temperature of 200 to 2.10 ^C C for 3 hours. The mixture is cooled, diluted with 200 ml of chloroform and washed with water until neutral. The solution is dried and evaporated. The obtained 17.7 g of 1-(4-fluorophenyl)-3,3,3-trifluoro-1,2-bis-(4-hydroxyphenyl)propene is dissolved, without purification, in 200 ml of benzene. To the solution are added 11.1 g (138 mmol) of chloromethyl ether and 10 g (275 mmol) of sodium hydroxide and the mixture is heated to boiling for 1 hour. The mixture is then diluted with 100 ml of benzene, washed with 20% aqueous ammonium chloride solution until neutral, dried and evaporated. The residue is recrystallized from isopropyl alcohol. 15.63 g (73% of theory) of 1-(4-fluorophenyl-3,3,3-trifluoro-1,2-bis-(4-methoxymethoxyphenyl)propene is obtained; 1.1. 106 to 107 ^C C.

Analýza:Analysis:

vypočteno nim CijHziFOi:calculated by CijHziFOi:

C 64.85 %, II 5,21 %, F 16,36 %, nalezeno:C 64.85%, II 5.21%, F 16.36%, found:

C 64, 60 %, H 5,52 %, F 16,47 %.C 64.60%, H 5.52%, F 16.47%.

5,86 ,g (26 mmol) 2,3-dichlor-5,6-dikyan-1,4-bcnzochinonu se přidá k roztoku 6,0 g (12.9 wuml) l-(4-fluorfcny])-3,3,3-trifluor-1,2-bis-(4-methoxymethoxyf enyl j propenu ve 30 ml bezvodého benzenu. Směs se zahřívá k varu po dobu 28 hodin a potom se zpracuje. Získaný produkt se překrystaltzuje z isopropylalkoholu. Získá se 4,42 g (74 % teorie) požadované sloučeniny, t. t. 73 až 74 ^CC.5.86 g (26 mmol) of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone are added to a solution of 6.0 g (12.9 ml) of 1-(4-fluorophenyl)-3,3,3-trifluoro-1,2-bis-(4-methoxymethoxyphenyl)propene in 30 ml of anhydrous benzene. The mixture is heated to boiling for 28 hours and then worked up. The product obtained is recrystallized from isopropyl alcohol. 4.42 g (74% of theory) of the desired compound are obtained, mp 73-74 ^C C.

Analýza:Analysis:

vypočteno pro CuH;?F.jOccalculated for CuH;?F.jOc

C 64,93 %, H 4,80 %, F 16.43 %, nalezeno:C 64.93%, H 4.80%, F 16.43%, found:

C 64,67 %, H 4.98 %, F 16,49 %.C 64.67%, H 4.98%, F 16.49%.

3,0 g (6,5 mmol) předešlého produktu se přidá k roztoku 0,35 g (0,015 gatomu) sodíku ve 2,67 g (30 mmol) dimethylaminoethanolu a směs se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 1. Získá se 3,97 g (100 % teorie)3.0 g (6.5 mmol) of the previous product are added to a solution of 0.35 g (0.015 gatom) of sodium in 2.67 g (30 mmol) of dimethylaminoethanol and the mixture is treated as described in Example 1. 3.97 g (100% of theory) are obtained.

1- [ 4- (2-dimethylamiiíoethoxy) fenyl ] -3,3,3-trif luor-1,2-bis- (4-methoxymethoxyf enyl) propenu ve formě pryskyřičné látky. Tento produkt se použije v následujícím stupni bez čištění.1-[4-(2-dimethylaminoethoxy)phenyl]-3,3,3-trifluoro-1,2-bis-(4-methoxymethoxyphenyl)propene in the form of a resinous substance. This product was used in the next step without purification.

Příklad 7Example 7

Příprava 2-fenyl-3,3,3-trifluor-l- (4-hydroxyfenyl )-l-[4-(2-morfolinoethoxy) fenyl ]propenu ml 9% methanolového roztoku chlorovodíku se přidá k roztoku 3,08 g (6 mmol)Preparation of 2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-morpholinoethoxy)phenyl]propene 1 ml of 9% methanolic hydrogen chloride solution is added to a solution of 3.08 g (6 mmol)

2- f enyl-3,3,3-trifluor-l-[4-(2-morfolinoetho18 ,yy)fenyl j-1- (4 methoxymethoxyfenyl) propenu ve 40 mi methanolu a směs se zahřívá k varu po dobu 1 hodiny. Roztok se zalkalizuje 1,5 rul 10 N roztoku hydroxidu sodného a potom se odpaří. Odparek se rozpustí ve 400 ml etheru a roztok se promyje vodou do neutrální reakce, vysuší a odpaří. Odparek se překrystalizuje z acetonu. Získá se 2,23 g f73,,6 % teorie 1 požadované sloučeniny; t. t. 154 až 157 °C.2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1-[4-(2-morpholinoetho18 ,yy)phenyl]-1-(4 methoxymethoxyphenyl)propene in 40 ml of methanol and the mixture is heated to boiling for 1 hour. The solution is basified with 1.5 ml of 10 N sodium hydroxide solution and then evaporated. The residue is dissolved in 400 ml of ether and the solution is washed with water until neutral, dried and evaporated. The residue is recrystallized from acetone. 2.23 g (73.6% of theory) of the desired compound is obtained; m.p. 154-157 °C.

íXnalýza:Analysis:

vypočteno pro Ca/H+FóNOs:calculated for Ca/H+FóNOs:

' C 69,07 %, H 5,53 %, F J 2,14 kb, N 2,98 %, nelezeno:' C 69.07%, H 5.53%, F J 2.14 kb, N 2.98%, uncalculated:

C 68,37 %, H 5,82 %, F 12,04 %, N 2,87 %.C 68.37%, H 5.82%, F 12.04%, N 2.87%.

2- Fenyl-3,3,3-tr;í luer-1- (4-methoxymethoxyf enyl ) -1-14- (2-mor Γ olinoetboxy) f enyl ] propen, používaný jako výchozí látka, se připraví takto:2-Phenyl-3,3,3-trifluoro-1-(4-methoxymethoxyphenyl)-1-[14-(2-methylenedioxy)phenyl]propene, used as starting material, is prepared as follows:

9,6 g (120 mmol] chlormethyletheru a 8,4 gramu (210 mmol) práškového hydroxidu sodného se přidá k roztoku 27,7 g (76 mmol) 2-íenyl-3,3,3 trií luor-1- (4-fluorfenyl )-1-(4-hydroxyfenyljpropenu ve 100 ml benzenu, připraveného způsobem popsaným v příkladu 4, a směs se zahřívá k varu po dobu 1 hodiny. Reakční směs se zředí 150 ml benzenu, promyje 20% vodným roztokem chloridu amonného do neuírální reakce, vysuší se a odpaří. Odparek se rozpustí v benzenu a nechá protékat chromatografickým sloupcem naplněným 650 g silikagelu. První frakce eluálu se spojí a odpařením poskytnou 20,66 gramu (66,6 % teorie) 2-fenyl-3,3,3-trifluor-1- (4-f luerfenyi )-l- (4-methoxymethoxy[cnyl)pi'openu. který se použije v dalším stupni bez čištění.9.6 g (120 mmol) of chloromethyl ether and 8.4 grams (210 mmol) of powdered sodium hydroxide are added to a solution of 27.7 g (76 mmol) of 2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)propene in 100 ml of benzene, prepared as described in Example 4, and the mixture is heated to boiling for 1 hour. The reaction mixture is diluted with 150 ml of benzene, washed with 20% aqueous ammonium chloride solution until neutral, dried and evaporated. The residue is dissolved in benzene and passed through a chromatography column filled with 650 g of silica gel. The first fractions of the eluate are combined and evaporated to give 20.66 grams (66.6% of theory) of 2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)propene. )-1-(4-methoxymethoxy[cnyl)piperazine, which is used in the next step without purification.

22,7 g (100 mmol) 2,3-dichlor-5,6-dikyan-1,4-benzochinonu se přidá k roztoku 19,70 gramu (48,7 mmol) předešlého produktu ve 300 ml bezvodého benzenu. Směs se zahřívá k varu po dobu 17 hodin a po zpracování směsi získaný produkt se překrystalizuje z isopropylalkoholu. Získá se 7,20 g (36,7 % teorie) 2-f enyl-3.3,3-trifluor-l-(4-fluorfenyl )-l-(3-methoxymethoxyfenyl)propenu; t. t. 66 až 68 ^CC.22.7 g (100 mmol) of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone are added to a solution of 19.70 g (48.7 mmol) of the previous product in 300 ml of anhydrous benzene. The mixture is heated to boiling for 17 hours and after working up the mixture the product obtained is recrystallized from isopropyl alcohol. 7.20 g (36.7% of theory) of 2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)-1-(3-methoxymethoxyphenyl)propene are obtained; mp 66-68 ^C C.

Analýza:Analysis:

vypočteno pro C23H18F4O2:calculated for C23H18F4O2:

C 68,65 %, H 4,51 %, F 18,89 %, nalezeno:C 68.65%, H 4.51%, F 18.89%, found:

C 63,50 %, H 4,73 %, F 19,01 %.C 63.50%, H 4.73%, F 19.01%.

0.28 g (0,012 gatomu) sodíku se rozpustí ve 4,72 g (36 mmol] (2-hydroxyethyl-morfolinu, přidá se 2,40 g (6 mmol) předešlého produktu a směs se zahřívá na teplotu 150 stupňů Celsia po dibu 1 hodiny. Směs se o241045 chladí zředí 100 ml etheru, promyje vodou do neutrální reakce a vysuší. Získá se 3,08 g í 100 % teorie) 2-fenyl-3.3,3-trifluor-l-(4-metinr/ymsíhoxyfenyl)-l-[4-(2-morfolinoethoyy)fenyl)propenu jako pryskyřičné látky; tento produkt se použije v dalším stupni bez čištění.0.28 g (0.012 gatom) of sodium is dissolved in 4.72 g (36 mmol) of [2-hydroxyethyl-morpholine, 2.40 g (6 mmol) of the previous product is added and the mixture is heated to 150 degrees Celsius for 1 hour. The mixture is cooled to 241045, diluted with 100 ml of ether, washed with water until neutral and dried. 3.08 g (100% of theory) of 2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1-(4-methindyloxyphenyl)-1-[4-(2-morpholinoethyl)phenyl)propene is obtained as a resinous substance; this product is used in the next step without purification.

Příklad 8Example 8

Příprava hydrechloridu 2-fenyl-3,3,3-trifluor-1- (4 hydroxyfenyl) -1- [ 4- (2-methylaniinoethoxy jfenyl jpropenuPreparation of 2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-methylaminoethoxy)phenyl]propene hydrochloride

1.5 ml 9% methanolového roztoku chlorovodíku se přidá k roztoku 1,50 g [3,28 mmol) 2-fenyl-3,3.3-trifluor-l-[4-(2-methylaniinoethoxy) fenyl ] -1- (4-methoxymethoxyf enyl) propenu v 15 ml methanolu a směs se zahřívá k varu po dobu 1 hodiny. Roztok se odpaří 1< suchu a odparek se překrystalizuje z isopropylalkoholu. Získá se 1.06 g (71,6 °ó teorie) požadované sloučeniny: t. t. 213 až 213 ^?C.1.5 ml of 9% methanolic hydrogen chloride solution is added to a solution of 1.50 g [3.28 mmol) of 2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1-[4-(2-methylaminoethoxy)phenyl]-1-(4-methoxymethoxyphenyl)propene in 15 ml of methanol and the mixture is heated to boiling for 1 hour. The solution is evaporated to dryness and the residue is recrystallized from isopropyl alcohol. 1.06 g (71.6% of theory) of the desired compound is obtained: mp 213-213 ^° C.

Analýza:Analysis:

vypočteno pro CziHziClFíNCh:calculated for CziHziClFíNCh:

C 64.07 %, H 5,15 %, Cl 7,88 %, F 12,67 °/0,C 64.07%, H 5.15%, Cl 7.88%, F 12.67 °/0,

N 3,11 %, nalezeno:N 3.11%, found:

C 64,74 %, H 5,53 θ/o, Cl 8,01 9'o, F 12,45 %,C 64.74%, H 5.53 θ/o, Cl 8.01 9'o, F 12.45%,

N 3,03 %.N 3.03%.

2-Fenyl-3,3,3-trifluor-l-[4-(2-methylaminoethoxy jfenyl] -l-(4-methoxýmethoxyfenyl )propen, používaný jako výchozí látka, se připraví takto:2-Phenyl-3,3,3-trifluoro-1-[4-(2-methylaminoethoxy)phenyl]-1-(4-methoxymethoxyphenyl)propene, used as starting material, is prepared as follows:

0,28 g (0,012 gatomuj sodíku se rozpustí ve 2,70 g (36 mmol) N-methylaminoethanolu, přidá se 2,36 g (5,86 mmol) 2-fenyl-3,3,3-trif lucr-1- (4-t luorf enyl) -1- (4-methoxymethoxyfenyl jpropenu, připraveného způsobem podle příkladu 7, a směs se zahřívá na teplotu 150 C po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí, zředí 100 ml etheru, promyje vodou do neutrální reakce, vysuší a odpaří. Odparek se překrystalizuje z hexanu. Získá se i,94 g (72,4 % teorie) 2-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(2-methylaminoethoxy)fenyl[-l-(4-methoxyfenyl) jpropenu; t. t. 87 až 90 °C.0.28 g (0.012 g of sodium is dissolved in 2.70 g (36 mmol) of N-methylaminoethanol, 2.36 g (5.86 mmol) of 2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)-1-(4-methoxymethoxyphenyl)propene, prepared according to the method of Example 7, is added, and the mixture is heated to 150°C for 1 hour. The mixture is cooled, diluted with 100 ml of ether, washed with water until neutral, dried and evaporated. The residue is recrystallized from hexane. 1.94 g (72.4% of theory) of 2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1-(2-methylaminoethoxy)phenyl[-1-(4-methoxyphenyl)]propene is obtained; m.p. 87-90°C.

Analýza:Analysis:

vypočteno pro CzeHzoFjNOs:calculated for CzeHzoFjNOs:

C 69,25 %, H 5,73 %, F 12,46 %, N 3,06 %, nalezeno:C 69.25%, H 5.73%, F 12.46%, N 3.06%, found:

C 70,08 %, H 5,65 %, F 12,66 %, N 3,16 %. Příklad 9C 70.08%, H 5.65%, F 12.66%, N 3.16%. Example 9

Příprava mesylátu (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trif luor-1- [ 4- (2-/4- (2-hydroxyethyl) piperazino/ethoxy jfenyl ] propenuPreparation of (E)-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1-[4-(2-/4-(2-hydroxyethyl)piperazino/ethoxy)phenyl]propene mesylate

Roztok 0,2 g (2 mmol) kyseliny methanSíllfcniové ve 2 ml isopropylalkoholu se přidá k roztoku 0,50 ,g (1 mmol) (E)-l,2-difenyl-3.3.3-tríf luor-1-[ 4- (2-/4- (2-hydroxyethyl) piperazino/ethoxyjfenyljpropenu v 1 ml isopropylalkoholu. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí etherem. Získá se 0,58 g (96,7 % teorie) požadované sloučeniny; t. t. 203 až 209 ^CC.A solution of 0.2 g (2 mmol) of methanesulfonic acid in 2 ml of isopropyl alcohol is added to a solution of 0.50 g (1 mmol) of (E)-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1-[4-(2-/4-(2-hydroxyethyl)piperazino/ethoxy]phenyl]propene in 1 ml of isopropyl alcohol. The precipitated crystals are filtered off and washed with ether. 0.58 g (96.7% of theory) of the desired compound is obtained; mp 203-209 ^C C.

Analýza:Analysis:

vypočteno pro CóiHjoF.OóSz:calculated for CóiHjoF.OóSz:

C 54.06 %, H 5,71 %, F 8,28 %, N, 4,07 °/o,C 54.06%, H 5.71%, F 8.28%, N, 4.07 °/o,

S 9,31 %, naloženo:With 9.31%, loaded with:

C 53.71 «ο. II 5,90 %. F 8,42 %, N 3,81 %,C 53.71 «ο. II 5.90%. F 8.42%, N 3.81%,

S 9,03 %.With 9.03%.

Příklad 10Example 10

Příprava tosylátu [E)-l-)4-[2-aminoethoxy)Ienyl]-l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropenuPreparation of [E)-1-(4-[2-aminoethoxy)phenyl]-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropene tosylate

Roztok 0,20 g (1 mmol] p-toluensulfonové kyseliny v 1 ml isopropylalkoholu se přidá k roztoku 0,30 g (0,8 mmol) (E)-1-(4-(2-aminoeihoxy Jfenyl J-l,2-difenyl-3.3,3-trifluorpropenu v 0,5 ml isopropylalkoholu. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí etherem. Získá se 0,37 g (84 % teorie] požadované sloučeniny; t. t. 162 až 163 °C.A solution of 0.20 g (1 mmol) of p-toluenesulfonic acid in 1 ml of isopropyl alcohol is added to a solution of 0.30 g (0.8 mmol) of (E)-1-(4-(2-aminoethoxy)phenyl)-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropene in 0.5 ml of isopropyl alcohol. The precipitated crystals are filtered off and washed with ether. 0.37 g (84% of theory) of the desired compound is obtained; m.p. 162-163 °C.

Analýza:Analysis:

vypočteno pro CjoHwFjNOíS:calculated for CjoHwFjNOíS:

C 64.85 %, H 5,08 %, F 10,26 θ/ο, N 2,52 %,C 64.85%, H 5.08%, F 10.26 θ/ο, N 2.52%,

S 5,77 %, nalezeno:With 5.77%, found:

C 64.93 %, H 5,03 %, F 10,53 θ/ο, N 2,23 θ/ο,C 64.93%, H 5.03%, F 10.53 θ/ο, N 2.23 θ/ο,

S 5,93 %.With 5.93%.

P ř í klad 11Example 11

Příprava (E)-l,2-diEenyl-3,3,3-trifluor-l-[4-(2-/2-hydroxyethylamino/ethoxy jfenyl ]propencítrátuPreparation of (E)-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1-[4-(2-/2-hydroxyethylamino/ethoxy)phenyl]propene citrate

Roztok 0,13 g (0,6 mmol] hydrátu kyseliny citrónové v 0,8 ml acetonu se přidá k roztoku 0,21 g (0,5 mmol) (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-i- (4- (2-/2-Iiydroxyethylamino/eíhoxy jfenyl jpropenu v 0,2 ml acetonu. Směs se ochladí, vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí acetonem. Získá se 0,18 g (58 °/o teorie) požadované sloučeniny; t. t. 127 až 129 ^CC.A solution of 0.13 g (0.6 mmol) of citric acid hydrate in 0.8 ml of acetone is added to a solution of 0.21 g (0.5 mmol) of (E)-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1-(4-(2-[2-hydroxyethylamino]ethoxy]phenyl]propene in 0.2 ml of acetone. The mixture is cooled, the precipitated crystals are filtered off and washed with acetone. 0.18 g (58% of theory) of the desired compound is obtained; mp 127-129 ^C C.

Analýza:Analysis:

vypočteno pro CsiHjzFóNOs:calculated for CsiHjzFóNOs:

C 60,09 %, H 5,21 %, F 9,20 °/o, N 2,26 °/o, nalezeno:C 60.09%, H 5.21%, F 9.20%, N 2.26%, found:

C 60,18 %, H 5,13 θ/ο, F 9,24 %, N 2,37 %.C 60.18%, H 5.13 θ/ο, F 9.24%, N 2.37%.

Claims

OBJECT OF THE INVENTION

A process for the preparation of the novel 1,1,2-triphenylpropene derivatives of the general formula I

CE CKC IIXY _{^3-CH, Z is} CH n _£

R.

in which

X and Y are the same or different substituents denoting phenyl which is optionally substituted in the para position by hydroxy, methoxymehoxyskupinou C _by alkoxy or benzyloxy,

R 2 and R 5 are each independently hydrogen, C 1-6. ₄ alkyl or C ^ hydroxyalkyl, or taken together with the nitrogen atom a morpholino group or an N / 2-hydroxyethyl / piperazino, with the proviso that when X means and Y phenyl group is -CH2CH.NR2R) in the case (Z) - isomers other than dimethylaminoethyl, diethylaminoethyl or morpholinoethyl, and their stereoisomers, mixtures thereof and acid addition salts thereof, characterized in that the compound of formula (II):

X and Y are the same or different substituents denoting a phenyl radical which is optionally substituted in the para position methoxyskuplnou C _1:, alkoxy or benzyloxy, active alcohol derivative of general formula III

Rz

MO-CH2 — CH2-N (III)

Rs in which

M is an alkali metal atom and R 2 and R 1 are as defined above or are protected C 1 _; hydroxyalkyl group, and a methoxy or benzyloxy is optionally subjected to ether cleavage and / or protected C ₂ _, hydroxyalkyl is optionally converted to the free C-2_-hydroxyalkylovcu group, and the obtained stereoisomeric mixture with optionally separated into the individual stereoiscrnsry and basic compounds of formula 1 optionally converted into an acid addition salt or released from the salt.

2. A process according to claim 1, wherein a compound of formula II wherein X and Y are each phenyl is reacted with a compound of formula H1. wherein R 2 is a hydrogen atom and R 5 is a protected hydroxyethyl group, preferably a benzyloxyethyl group, and M is as defined above, then the protected hydroxy ethyl group is converted to a free hydroxyethyl group.

3. The process of claim 1, wherein a compound of formula II wherein X is phenyl and Y is p-methoxyphenyl is reacted with a compound of formula III wherein R2 and R3 are methyl or ethyl and M has the above meaning.

4. The process of claim 1, wherein a compound of formula II wherein X is p-methoxyphenyl and Y is phenyl is reacted with a compound of formula III wherein R2 and R3 are methyl or ethyl and M has the above meaning.

5. A process according to any one of Claims 1 to 4 wherein the starting material is a compound of formula III wherein M is sodium or potassium and R2 and R; are as defined above.

6. A method according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the reaction is carried out at 1 (10-160 ^& C.

7. A process according to any one of claims 1 to 6, wherein the reaction is carried out in an inert organic solvent.

Process according to Claim 7, characterized in that the inert organic solvent is a bipolar aprotic solvent or a C 1-6 alcohol, preferably dimethylacetamide or hexamethyltriophosphoric triamide.

9. The process of claim 1, wherein the cleavage of the methoxymethoxy, benzyloxy or protected hydroxyalkyl group is carried out by acid treatment or reduction.