CS241045B2

CS241045B2 - Method of 1,1,2-triphenylpropene's new derivatives production

Info

Publication number: CS241045B2
Application number: CS84302A
Authority: CS
Inventors: Gizela Abraham; Tibor Horvath; Lajos Toldy; Janos Borvendeg; Endre Csanyi; Eva Kiss; Ilona Szente; Kalman Tory
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1979-08-15
Filing date: 1980-08-14
Publication date: 1986-03-13

Abstract

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 1,.1,2-trifenylpropenu obecného o~ch^ch^n ,R. R, \ (I ) ve kterém X, Y, R2 a R3 mají význam uvedený v popisu. Deriváty obecného vzorce I se vyrábějí tak, že se na sloučeninu obecného vzorce II působí derivátem alkoholu obecného vzorce III a methoxymethoxyskupina nebo benzyloxyskupina se popřípadě podrobí etherovému štěpení a/nebo chráněná C2.4* hydroxyalkylová skupina se popřípadě převede ve volnou C:> Jiydroxyalkylovou skupinu, a získaná stereoisomerní směs se popří padě rozdělí na jednotlivé stereoisomery a bazická sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede v adiční sůl s kyselinou anebo se uvolní ze soli. Nové sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu mají endokrinní účinek, při čemž brzdí výborně růst prsních tumorů vyvolaných aplikací 7,12-dimethylbenz(a)antracenu.The invention relates to a process for the production of new ones 1,1,2-triphenylpropene derivatives o ~ ch ^ ch ^ n , R. R, (I) wherein X, Y, R2 and R3 are as defined above in description. Derivatives of Formula (I) are they are produced by taking the compound of formula II is a derivative of a general alcohol of formula III and methoxymethoxy or the benzyloxy group is optionally subjected to ether cleavage and / or protected by C2.4 * the hydroxyalkyl group is optionally converted in the free C 1-6 hydroxyalkyl group, and obtaining the stereoisomeric mixture obtained can be divided into individual stereoisomers and a basic compound of formula (I) optionally converts it into an acid addition salt or is released from the salt. The novel process-produced compounds of the invention have an endocrine effect which inhibits the excellent growth of mammary tumors by application of 7,12-dimethylbenz (a) anthracene.

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 1,1',2-trifenylpropenu.The present invention relates to a process for the preparation of novel 1,1 ', 2-triphenylpropene derivatives.

Je známo, že některé deriváty trifenylalkěhů mají ešfřogenní vlastnosti, [například J. Grundy: Chem. Rev. 57 281 (1957); P·. R. Carter a spol.: J. Chem. Soc. 1948, 150; N. P. Buu-Hoi a spol.: Chim. Ther. 1969, 327; W. J. Middleton a spol.: J. Med. Chem. 14, 1193 (1971); US patent č. 3 712 929). Analogické deriváty obsahující na aromatickém kruhu bazické substiťuenty působí v první řadě jako antiéstrogenní prostředky [D. J. Collins a Spcl.: J. Med. Chem. 14 952 (1971)1. Dva nejdůležitější zástupci této skupiny sloučenin jsou clomífen [ 1-(4-(diethylamínoethoxy)fenyl)l,2-difenyl-2-chlorethylen] a tamoxifen [ (Z)-l-(4-/2-dimethylaminoethoxy/fenyl)-l,2-diíenyl-l-buten], viz F. P. Palopoli a spol.: J. Med. Chem. 10, 84 (1966) a G. R. Bedford a spol.: Nátuře 212, 733 (1966). Ačkoliv obě.uvedené sloučeniny mají antiestrogenní vlastnosti (antagonizující a slabě agonizující. estrogen), používá se první sloučeniny k vyvolání ovulace [M. Murray a spol.: J. Obstet. Gynaec. Br. Commonw. 78, 1108 (1971)] a v olygospermii [J. F. Potts: J. Am. Med. Ass. 231, 907 (1975)). Naproti tomu používá se tamoxifenu především k léčení prsních tumorů (Μ. P. Cole a spol.: Brit. J. Cancer 1971, 270). Při dlouhodobém používání obou sloučenin byly pozorovány nežádoucí vedlejší účinky, a to vedoucí k poruše zraku [H. J. Silverman: Am. J. Optom. 49, 335 (1972); L. M. Roch a spol.: Arch. Ophtalm. 77, 14 (1967); M. J. Kaiser-Kupfer a spol.: Cancer Treatment Rep. 62, 315 (1978)], poškození jater [Martindale: The Extra Pharmacopoeia XXVII, 1392 (1977); The Pharmaceutical Press, Londýn] a vyvolávající trombózu [K. Nevasaari a spol.: Lancet 946 (1978)].It is known that some triphenylalcohol derivatives have ecogenic properties [e.g., J. Grundy: Chem. Roar. 57,281 (1957); P ·. R. Carter et al., J. Chem. Soc. 1948, 150; N. P. Buu-Hoi et al., Chim. Ther. 1969, 327; W. J. Middleton et al., J. Med. Chem. 14, 1193 (1971); U.S. Patent No. 3,712,929). Analogous derivatives containing on the aromatic ring basic substituents act primarily as antiestrogenic agents [D. J. Collins and Spcl .: J. Med. Chem. 14,952 (1971) 1. The two most important representatives of this class of compounds are clomfen [1- (4- (diethylaminoethoxy) phenyl) 1,2-diphenyl-2-chloroethylene] and tamoxifen [(Z) -1- (4- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl) -1 2-dienyl-1-butene], see FP Palopoli et al., J. Med. Chem. 10, 84 (1966) and G. R. Bedford et al., Nature 212, 733 (1966). Although both compounds have antiestrogenic properties (antagonizing and weakly agonizing estrogen), the first compound is used to induce ovulation [M. Murray et al., J. Obstet. Gynaec. Br. Commonw. 78, 1108 (1971)] and in olygospermium [J. F. Potts, J. Am. Copper. Ass. 231, 907 (1975)). In contrast, tamoxifen is mainly used to treat breast tumors (P. Cole et al., Brit. J. Cancer 1971, 270). Undesirable side effects have been observed with prolonged use of both compounds leading to visual impairment [H. J. Silverman: Am. J. Optom. 49, 335 (1972); L. M. Roch et al., Arch. Ophtalm. 77, 14 (1967); M. J. Kaiser-Kupfer et al., Cancer Treatment Rep. 62, 315 (1978)], liver damage [Martindale: The Extra Pharmacopoeia XXVII, 1392 (1977); The Pharmaceutical Press, London] and thrombosis-inducing [K. Nevasaari et al., Lancet 946 (1978)].

Úkolem vynálezu je získat nové sloučeniny, které by co do účinku byly výhodnější než dosud známé deriváty, měly specifičtější účinek a co nejmenší vedlejší účinky.SUMMARY OF THE INVENTION It is an object of the present invention to provide novel compounds which are more advantageous in their action than the known derivatives, have a more specific effect and the least side effects.

Nové sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu mají endokrinní účinek různého druhu a v různé míře, přičemž brzdí výborně růst prsních tumorů vyvolaných aplikací 7,12-dimethylbenz(a)antracenu (DMBAj.The novel compounds produced by the process of the invention have endocrine activity of various kinds and to varying degrees, inhibiting excellent growth of breast tumors induced by application of 7,12-dimethylbenz (a) anthracene (DMBAj).

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů 1,1,2-trifenylpropenu obecného vzorce IThe present invention provides a process for the preparation of the novel 1,1,2-triphenylpropene derivatives of formula (I)

Cř-OC 3 i i r\\.C-OC 3 i i.

O-CHjCH₂-NO-CH ₂ CH ₂ -N

(I ) ve kterém(I) in which

X a Y jsou stejné nebo různé substituenty značící fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována v poloze para hydroxyskupinou, methoxymethoxyskupinou, C^j-alkoxyskupinou nebo benzyloxyskupinou.X and Y are the same or different phenyl-indicating substituents which are optionally substituted in the para position by hydroxy, methoxymethoxy, C 1-4 -alkoxy or benzyloxy.

R> a R^: značí nezávisle jeden na druhém atom vodíku, Ci.-alkyl- nebo C₂ ,-hydroxyalkyl, anebo tvoří dohromady s atomem dusíku morfollnovou skupinu nebo N-(2-hydroxyethyljpiperazinovou skupinu, s podmínkou, že znamenají-li X a Y fenyl, má skupina -CH2CH.NR2R3 v případě (Z)-isomerů jiný význam než dimethylaminoethyl, diethylaminoetyl nebo morfolinoethyl, a jejich slereoisomerů, jejich směsí a adičních solí s kyselinami, který spočívá v tom, že se na sloučeninu obecného vzorce IIR> and ^R are each, independently of one another hydrogen, Ci.-alkyl or C ₂ -hydroxyalkyl or form together with the nitrogen atom morfollnovou group or N- (2-hydroxyethyljpiperazinovou group, with the proviso that when X represent and Y phenyl, the group -CH2CH.NR2R3 in the case of the (Z) -isomers is other than dimethylaminoethyl, diethylaminoethyl or morpholinoethyl, and their slereoisomers, mixtures thereof and acid addition salts thereof by reacting with a compound of formula II

(II ) v němž(II) in which:

X a Y jsou stejné nebo rozdílné substituenty značící fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována v poloze para methoxymethoxyskupinou, C_t /,-alkoxyskupinou nebo benzyloxyskupinou působí derivátem alkoholu obecného vzorce IIIX and Y are the same or different substituents denoting a phenyl radical which is optionally substituted in the para position methoxymethoxy, _T C / - alkoxy or benzyloxy active alcohol derivative of general formula III

R2R2

MO—CH2—CH2—N (III)MO — CH2 — CH2 — N (III)

R3 v němžR3 wherein

M znamená atom alkalického kovu a R2 a R3 mají shora uvedený význam nebo znamenají chráněnou C₂..,hydroxyalkylovou skupinu, a methoxymethoxyskupina nebo benzyloxyskupina se popřípadě podrobí etherovému štěpení a/nebo chráněná C₂-₄hydroxyalkylová skupina se popřípadě převede ve volnou hydroxyalkylovou skupinu, a získaná stereoisomerní směs se popřípadě rozdělí na jednotlivé stereoisomery a bazická sloučenina obecného vzarce I se popřípadě převede v adiční sůl s kyselinou nebo se uvolní ze soli.M represents an alkali metal atom and R2 and R3 are as defined above or are a protected C ₂ .., a hydroxyalkyl group and a methoxymethoxy or benzyloxy is optionally subjected to ether cleavage and / or protected C _{_2-4} hydroxyalkyl group is optionally converted into the free hydroxyalkyl , and the resulting stereoisomeric mixture is optionally separated into individual stereoisomers and the basic compound of formula I is optionally converted into an acid addition salt or liberated from the salt.

Zvášť výhodnými zástupci sloučenin vyráběných způsobem podle vynálezu jsou následující deriváty obecného vzorce I:Particularly preferred representatives of the compounds of the present invention are the following derivatives of Formula I:

(E) -l,2-difenyl-3,3,3-tr ifluor-1- [ 4- (-/4-methylpiperazino/ethoxy) fenyl] propen,(E) -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- [4- (- (4-methylpiperazino / ethoxy) phenyl] propene,

1-(4-( 2-dime thy laminoethoxy) -fenyl ] -2-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl)propen, l,2-diíenyl-3,3,3-trifluor-l-[4-(2-/2-hydroxyethylamino/ethoxy) fenyl ] propen, l-[4-( 2-dimethylaminoethoxy) fenyl ] -3,3,3-trifluor-l,2-bis( 4-hydroxyfenyl)propen,1- (4- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl) -2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) propene, 1,2-dienyl-3,3,3-trifluoro 1- [4- (2- / 2-hydroxyethylamino / ethoxy) phenyl] propene, 1- [4- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl] -3,3,3-trifluoro-1,2-bis (4-hydroxyphenyl) ) Propene

1-(4-( 2-dimethylaminoethoxy) fenyl ] -3,3,3-trifluor-l,2-bís (4-hydroxyfenyl 1propen a jejich íarniaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.1- (4- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl) -3,3,3-trifluoro-1,2-bis (4-hydroxyphenyl 1-propene) and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.

Zásadité sloučeniny obecného vzorce I tvoří s kyselinami adiční soli. K tvorbě solí lze používat obvyklých anorganických kyselin (například kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, fosforečné apod.) a organických kyselin (například kyseliny maleinové, fumarové, mléčné, methansulfonové, p-toluensulfonové, citrónové apod.).The basic compounds of the formula I form acid addition salts with acids. Conventional inorganic acids (e.g., hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, etc.) and organic acids (e.g., maleic, fumaric, lactic, methanesulfonic, p-toluenesulfonic, citric, etc.) can be used to form salts.

Sloučeniny obecného vzorce I lze připravovat ve formě různých stereoisomerů, tj. ve formě (Z)-isomerů nebo (Ej-isomerů) threo-isomerů a erythro-isomerů, a jejich směsí. Způsobem podle vynálezu zahrnuje přípravu všech stereoisomerů a jejich směsí.The compounds of formula (I) may be prepared in the form of various stereoisomers, i.e., in the form of the (Z) -isomers or the (Ej -isomers) threo-isomers and the erythro-isomers, and mixtures thereof. The process of the invention involves the preparation of all stereoisomers and mixtures thereof.

Při postupu podle vynálezu se na sloučeninu obecného vzorce II působí derivátem alkoholu obecného vzorce III v bipolárním, aprotickém rozpouštědle (například dimethylecetamidu, liexamethyltriamldu kyseliny fosforečné) nebo s výhodou v nadbytku alkoholu R2R3N-CH :-CH-.-OH Při teplotě 100 až 160 °C.In the process of the invention, the compound of formula II is treated with an alcohol derivative of formula III in a bipolar, aprotic solvent (e.g. dimethylecetamide, phosphoric acid, hexamethyltriamide) or preferably in an excess of alcohol Deň: 32 ° C.

Získaný methoxymethoxyderivát nebo benzyloxyderivát se podrobí o sobě známým způsobem etherovému štěpení působením kyseliny nebo redukčního činidla, popřípadě chráněná hydroxyalkylová skupina se převede o sobě známým způsobem na volnou hydroxylovou skupinu.The methoxymethoxy or benzyloxy derivative obtained is subjected to ether cleavage in a manner known per se by treatment with an acid or a reducing agent, or the optionally protected hydroxyalkyl group is converted in a known manner into the free hydroxyl group.

Získanou směs stereoisomerů lze obvyklými metodami (například frakční krystalizací) dělit na jednotlivé stereoisomery.The mixture of stereoisomers obtained can be separated into the individual stereoisomers by conventional methods (e.g., fractional crystallization).

Zásadité sloučeniny obecného vzorce I lze o sobě známým způsobem převádět v adiční soli s kyselinami reakcemi s příslušnými kyselinami v inertním rozpouštědle. Je účelné připravovat farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami těchto sloučenin bazické povahy. Bázs lze uvolňovat z jejich adičních solí s kyselinami působením silné zásady.The basic compounds of the formula I can be converted into acid addition salts in a manner known per se by reaction with the corresponding acids in an inert solvent. It is useful to prepare pharmaceutically acceptable acid addition salts of these compounds of basic nature. The bases can be released from their acid addition salts by treatment with a strong base.

Výchozí látky obecného vzorce II, s výjimkou (Z)-l,2-difenyl-3.3,3-t.rifluor-l-(4-fluorfen.yl jpropenu, viz US patent č. 3 712 929, jsou novými sloučeninami jejichž výroba je popsána v příkladech.Starting materials of formula II, with the exception of (Z) -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) -propene, see U.S. Patent No. 3,712,929, are novel compounds whose production is described in the examples.

Endokrinologický účinek a účinek brzdící vznik tumoru nových sloučenin vyráběných způsobem podle vynálezu byly prokázány následujícími testy. Byly testovány sloučeniny:The endocrinological and tumor-inhibiting effects of the novel compounds produced by the process of the invention were demonstrated by the following tests. Compounds were tested:

S = (E)-l,2-difeny 1-3,3,3-trifluor-l-,'4- f 2- (bis-/2-hydroxyethyl/amino)ethoxy ] f eny ljpropen, = (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-( 2-/4-methylpiperazino/ethoxy} fenyl] propen, = l-[ 4-(2-dimethylaminoethoxy) fenyl ]-2-f enyl-3,3,3-trif luor-1- (4-methoxyfenyljpropen, = (4-{2-dimethylaminoethoxy)fenyl]-2-f enyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl) propen, = l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-[4-(2-/2-hydroxyethylamino/ethoxy ] fenyl ] propen, = l-[4-(2-dimethylaminoehoxy)fenyl]-1-f enyl-3,3,3-trif luor-2- (4-hydroxyfenyl) propen,S = (E) -1,2-diphenyl-1,3,3,3-trifluoro-1- [4- (2- (bis- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy) phenyl] propene, = (E) -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4- (2- (4-methylpiperazino / ethoxy) phenyl) propene, = 1- [4- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl] -2- phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-methoxyphenyl) propene, = (4- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl) -2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) Propene, = 1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- [4- (2- / 2-hydroxyethylamino / ethoxy] phenyl] propene, = 1- [4- (2-dimethylaminoehoxy) phenyl] -1-phenyl-3,3,3-trifluoro-2- (4-hydroxyphenyl) propene,

- (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-( 2-pyrrolidinoehoxy) fenyl ] propen, (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l- /- (E) -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-2- (4- (2-pyrrolidinoehoxy) phenyl) propene, (E) -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro -l- /

-(4-( 2-morf olinoethoxy) fenyl ] propen, = (E)-l-[4-(2-diethylaminoethoxy)fenyl ]-l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropen,- (4- (2-morpholinoethoxy) phenyl) propene, = (E) -1- [4- (2-diethylaminoethoxy) phenyl] -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropene,

-- l-(4-(2-dímethylarninoethoxy)fenyl]-3,3,3-trifluor-l,2-bis-(4-hydroxyfenyl)propenhydrochlorid, = 1-f enyl-2-( 4-methoxyf enyl )-1-( 4-(2dimethylaminoethoxy) fenyl ] -3,3,3-trifluorpropen, = (E)-l,2-dif enyl-3,3,3-trif luor-1-(4-( 2-/nitroguanidino/ethoxy ] fenyl ] propen.- 1- (4- (2-dimethylamino-ethoxy) phenyl) -3,3,3-trifluoro-1,2-bis- (4-hydroxyphenyl) propene hydrochloride, = 1-phenyl-2- (4-methoxyphenyl) -1- (4- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl) -3,3,3-trifluoropropene, = (E) -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4- (2- nitroguanidino / ethoxy] phenyl] propene.

Antiestrogenní účinek byl stanoven metodou podle autorů M. J. K. Harper a spol. [J. Reprod. Fert. 13, 101 (1967)]. Nedospělé, 24 dní staré krysí samice byly premedikovány denními dávkami 5 ,ug estradiolu subkutánně po dobu 3 dní. Testované sloučeniny byly podávány rovněž jednou denně per os po dobu 3 dnů. Čtvrtého dne byla zvířata usmrcena a byla stanovena hmotnost jejich děloh po vyčištění.The antiestrogenic effect was determined by the method of M. J. K. Harper et al. [J. Reprod. Fert. 13, 101 (1967)]. The juvenile, 24-day-old female rats were premedicated with daily doses of 5 µg estradiol subcutaneously for 3 days. Test compounds were also administered once daily orally for 3 days. On day 4, the animals were sacrificed and their uterine weight was determined after purification.

V následující tabulce I je uváděn antiestrogenní účinek (tj. inhibice uterotropního účinku estradiolu) některých sloučenin 0becného vzorce I. Údaje charakterizující estrogenní (uterotropní) účinky některých sloučenin vyráběných způsobem podle vynálezu jsou pak shrnuty v následující tabulce II.Table I shows the antiestrogenic effect (i.e. inhibition of the uterotropic effect of estradiol) of some compounds of the general formula I. The data characterizing the estrogenic (uterotropic) effect of some of the compounds produced by the process of the invention are summarized in the following Table II.

CO cn co oo vn <o cn th ’Φ vn cn cn oo +1 +1+1+1+1 cn cq cm o. o o Cn 00 Cn C\T Cn rH rd co t> cd co vn cm cm cn vn cqcn^vn -Φ vn cn cn cm +1 +I+I+I+I cn oo cm co xp co oCO cn co oo vn <o cn th 'Φ vn cn cn oo +1 + 1 + 1 + 1 + 1 cn cq cm o. Oo Cn 00 Cn C \ T Cn rH co t> cd cn cm cm cn vn cqcn ^ vn -Φ vn cn cn cm + 1 + I + I + I cn oo cm co xp co o

CMCM

O oO o

CD vdCD vd

CD oo vn oo vo cn h c rd CM +Í+I+1CD oo vn oo cn h c rd CM + I + I + 1

CM rd co. co cn rt +1+1+1+CM rd co. co cn rt + 1 + 1 + 1 +

OD CM CO o . Stanovení antíestrogenního účinku ná nedospělých krysích samicích tí tí‘FROM CM CO o. Determination of the anti-oestrogenic effect on juvenile female rats

Ό •4tí cd '4<Tí • 4th cd '4 <

'cd'CD

Q cn co 'cd 2 d CQ cn co cd 2 d C

4r-<4r- <

OSHCOHOHO t^cot^covococoin oOSHCOHOHO tcototovococoin o

+1 cn ω h *++1 cn ω h * +

00^ τΗ ζο γ—| cotn +I+I+I+I oo vn rs o cn ,-Γ cd cď co cn cocovn^cq^covn^ vn cm +100 ^ τΗ ζο γ— | cotn + I + I + I + vn rs o cn, -Γ cd cde cn coc cc ^ cc cc cc cn

CM cn CM ID cn rH co_ rH cn co cn cm +I+I+1+1'CM cn CM ID cn rH co_rH cn co cn cm + I + I + 1 + 1 '

CM CM rx CM in cn vn. cm vn cn cn cm vnvncovncn^cMcn vn cq_ coCM CM rx CM in cn vn. cm nn cn cn cm nncncnc ^ cMcn nn cq_ co

+] r-^CO. r^. vn Cn rH •+] r - ^ CO. r ^. vn Cn rH •

Xjl VO CM +1+1+1 oo cqvn cm t** CO* CO rd vn cn cm cm cn cd >Xjl VO CM + 1 + 1 + 1 about cm cm ** CO * CO rd cm cm cm cm cd>

o +-* ωo + - * ω

H tí tí <w ’S oTh e <w ’S o

b cdb cd

H cn vn co b> ooH cn vn co b> oo

JtíJtí

OO

CDCD

4-* tí4- * ti

CDCD

OO

O ?-<O? - <

P<P <

>>

tí 'cd >cd '

'cd'CD

T3 tí tí >CJ tíT3 three three> CJ three

OO

ΛΛ

CJ '>CJ '>

tí cd >cd>

OO

4-U4-U

V)IN)

CDCD

ΛΛ

CJ tí • F^CJ t • F ^

B cd cnB cd cn

Λ cjΛ cj

Sf-4 cn >V í-lSf-4 cn> V-1

4tí rtí tí4 rtí rí tí

2?2?

CX cnCX cn

OO

ΌΌ

CD tí cd tí oCD three cd three

cncn

CMO-^^OCMCOcOCMO - ^^ OCMCOco

Η H Cl Η H r-¹ O [χΗ H Cl Η H r- ¹⁰ O [χ

CM rdCM rd

CO cn cq cn +1+1CO cn cq cn + 1 + 1

CM co cm cn 05 rd rd rd rd rd b* b- O CM^ cn cd tp cn cm +1+1+I+1CM co cm cn 05 rd rd rd rd bd b * b- O CM ^ cn cd tp cn cm + 1 + 1 + I + 1

CO o co co σί cm cn o o cn o b'WHAT WHAT WHAT σί cm cn o o cn o b '

b. co cn cd cn cn t>b. cn cd cn cn t>

CO rdCO rd

4tí tí cd4the CD

ÍH oÍH o

cn ocn o

títí

4->4->

OO

-S rtí tí-That's the one

CDCD

ΧΛ cdΧΛ cd

4tí4tí

Λ cdΛ cd

HH

O fGAbout fG

SrM tí tí tí oSrM three three three o

í-l tíli-li

4-» cn tí cd tí4- »cn th cd cd th

4tí ω +j tí <ď )CJ stí 'tí > N >N tí vo >O N!4tí ω + j t <ï) CJ stí 'tí> N> N tí vo> O N!

'tí cd τ3'cd cd τ3

Si-H tí tí CD 'Cd W5T2 o ř-4 wSi-H is the CD 'Cd W5T2 ø-4 w

CD cn cd £CD cn cd £

cx tícx tí

4tí w4tí w

ss £ zss £ z

OO

Ftí tí cx aF ti ti cx a

+-J o+ -J o

ř-« tíŘ- «three

4-» _ktí tí >4- » _to three

O tí cdAbout the cd

4-* tí cd4- * three cd

X3 ^Cn 4tí o sX3 ^ Cn 4 t o s

caca

4tí · >4t ·>

'Cd° cn o'Cd ° cn o

o oo o

cd tí tí tí >tí tí ocd three three three> three

'cd tí cd >'cd ti cd>

OO

4-» cn tí4- »cn t

E-tE-t

CO CO XP rd CO CD +1+1+1 +Í+1+I+I od cn cq a cq o. co oo cn b* rd vn C000005005b« Η rl H rH rdCO CO XP rd CO CD + 1 + 1 + 1 + Í + 1 + I + I by cn cq and cq o. Co oo cn b * rd vn C000005005b «Η rl H rH rd

Xfi ď=t rd xjí +1+1 ’Φ CM co co 05 05Xfi ï = t rd xjí + 1 + 1 Φ co CM whatever 05 05

CD r-^ cq cq_ cn cm vn tH +I+1+I+I cq R ^o~CD r- ^ cq cq_ cn cm hn tH + I + 1 + I + I cq R ^o ~

CJ τ—Γ CO C\T ď o ra ra ro t' in oo cd 'T.T.CJ τ — Γ CO C \ T o ra ra t 'in oo cd' T.T.

<O +1+1+1 _o- cd th vn cn r-T +I+Í+I+I<O + 1 + 1 + 1 _o - cd th vn cn r + I + I + I + I

CO CD O O d ÍS σι σι o oo σι rH ^{05 03 00 10} in t-.CO CD OO d S oo oo H H H ^{05 03 00 10} in t-.

d ® rH OJ +1+1 co co ti CD 05 CCO CJ t'ín φ, +1+1 co to CM°«Ψ vn rH t* to tí &0d ® rH OJ + 1 + 1 whatever CD 05 CCO CJ t ín, + 1 + 1 whatever CM ° «Ψ vn rH t * it ti & 0

XX

OO

CD tH 'So cdCD tH 'So cd

SWITH

CD vn co m +1+1+1 o vn 05 co cn 05 t> 00 [>CD vn co m + 1 + 1 + 1 o vn 05 co cn 05 t> 00 [>

cm ’φ +1+1+1cm ’φ + 1 + 1 + 1

CO O 05 co co cm cn CD O bs OO '(O CD ' cm cqcn vn t+ τ-ΐ vn vn vn +, +1+1+1 +I+1+I+1 cn vn vn vn cn cn cn o* rH tH rH 05 05 05 0C? ιη^^^ιηιηιη?) <a tí tí c . 'L‘ CD >> χ cn xř tí o ‘3 •tí tí g 4D *- o -M co W H O wCO O 05 whatever cm cn CD O bs OO '(O CD' cm cqcn vn t + τ-ΐ vn vn vn +, + 1 + 1 + 1 + I + 1 + I + 1 cn vn vn cn cn cn o * rH tH rH 05 05 05 0C? ιη ^^^ ιηιηιη?) <and t thi c. 'L ‘CD >> χ cn x three o‘ 3 • three g g 4D * - o -M co W H O w

títí

CO t-H ωCO t-H ω

o tíabout you

4-»4- »

OO

S cd >c-<With cd> c- <

j >j>

N cd vnN cd vn

N ‘ cdN ‘cd

F»H cd *tí 'cdF »H cd * t 'cd

M tíM tí

W cd tíW cd ti

K tíTo those

4tí4tí

W 'tí >N • cd 4sí cdW 't> N • cd 4si cd

4<4 <

s tíwith you

NN

OO

CUCU

Uvedené slpučeniny mají obecně slabé estrogenní vlastnosti anebo jejich účinek je v určitém rozsahu dávek (0,1 až 1,0 mg/kg) poněkud menší než odpovídající účinek tamoxifenu. Křivka znázorňující závislost účinku na dávce je vzhledem k dříve známým sloučeninám různá, je totiž poněkud strmější. V použitém rozsahu dávek (0,01 až 0,3 miiigrsmu/kilogram per cs) je estrogenní účinek dokonce menší než slabý agonistický účinek antiestrogenních prostředků, přičemž maximálně dosažitelné zvýšení hmotnosti děloh přesahuje maximální účinek dosažitelný za použití antiestrogenních prostředků. Při posledních sloučeninách je při použitých vyšších dávkách antiestrogenní účinek již dominantní a potlačuje slabé agonistické účinky.Said compounds generally have poor estrogenic properties, or their effect is somewhat less than the corresponding effect of tamoxifen over a certain dose range (0.1 to 1.0 mg / kg). The dose-response curve is different from the previously known compounds, since it is somewhat steeper. In the dose range used (0.01 to 0.3 µg / kg per cs), the estrogenic effect is even less than the weak agonist effect of the antiestrogenic agents, with the maximum achievable uterine weight increase exceeding the maximum effect achievable with the antiestrogenic agents. In the latter compounds, at the higher doses used, the antiestrogenic effect is already dominant and suppresses weak agonist effects.

Účinek stimulující oddělení luteinizačního hormonu se stanoví následovně:The effect stimulating the separation of luteinizing hormone is determined as follows:

Nedospělým krysím samicím se ve stáří 24 až 25 dní podají subkutánně testované sloučeniny. Dvě hodiny po druhém podání se zvířata usmrtí a hladina luteinizačního hormonu (LH) se změří v plazmě za pomoci rádi; imunní metody. V dávce 1 mg/kg s. c. zvyšují testované sloučeniny podstatně hladinu LH v plazmě krysích samic. Výsledky jsouJuvenile female rats are dosed subcutaneously with test compounds at 24-25 days of age. Two hours after the second administration, the animals are sacrificed and the luteinizing hormone (LH) level is measured in the plasma with the help of; immune methods. At a dose of 1 mg / kg s.c., the test compounds significantly increase the plasma LH level in rats. The results are

shrnuty v tabulce ΙΪΙ. summarized in table ΙΪΙ. Krátká remise Short remission nebo nezměněný stav or unchanged state 4 body 4 points Tabulka III Table III Změna průměrného počtu nádorů nastá- The change in the average number of tumors occurs vající při podávání sloučenin se vyhodnocuji in the administration of the compounds are evaluated Účinek Effect zvyšující hladinu LH v plazmě increasing plasma LH levels následovně: as follows: u nedospělých krysích samic in juvenile female rats Počáteční počet nádorů nebyl The initial number of tumors was not Testovaná Tested Změna hladiny LH v % Change of LH level in% u žádného zvířete vyšší in any animal higher 8 bodů 8 points sloučenina compound ve srovnání s kontrolou compared to control — - - —.....—------------------ - —.....—------------------ Průměrný počet nádorů Average number of tumors Temoxifen Temoxifen 117 117 se zdvojnásobil has doubled 6 bodů 6 points 3 3 134 134 Bylo pozorováno větší zvýšení A greater increase was observed 4 4 106 106 průměrného počtu nádorů average number of tumors 0 bodů 0 points 7 7 39 39 9 9 53 53 Součet bodů stanovených dvojmo se vy- The sum of the points set in duplicate shall be calculated. jádří pro každé zvíře jako procento bodů kernels for each animal as a percentage of points

Poznámka: každá skupina se skládala ze 4 až 5 zvířat.Note: each group consisted of 4 to 5 animals.

Dávka: 2X1. mg/kg s. c.Serve: 2X1. mg / kg p.

maximálního účinku způsobujícího konečné vyléčení. Tyto hodnoty se pokládají za relativní účinnost. Výsledky jsou uvedeny v tabulce IV.the maximum effect causing the final cure. These values are considered relative efficiency. The results are shown in Table IV.

Účinek sloučenin vyráběných způsobem podle vynálezu na nádory závislé na hormonech se stanoví metodou podle P, Griswolda a spol. [Cancer Research 28, 2169 (1966)] na nádoru prsu vyvolaném 7,12-dimethylbenz(a)anthracenem (DMBA). S podáváním sloučenin se začíná při hmotnosti nádoru 500 mg a po dobu jednoho měsíce se třikrát týdně podává orálně dávka 20 mg/kg. Velikost vzniklých nádorů se měří metodou shora uvedených autorů a metodou podle V. C. Jordana a spol. [Europ. J. Cancer. 12, 419 (1976)] za pomoci posuvného dotykového měřítka. Objem nádoru se stanoví metodou podle Griswolda. V měření nádorů a pozorování zvířat se pokračuje po dobu 2 měsíců po zkončení doby podávání.The effect of the compounds produced by the method of the invention on hormone-dependent tumors is determined by the method of P, Griswold et al. [Cancer Research 28, 2169 (1966)] on 7,12-dimethylbenz (a) anthracene-induced breast tumor (DMBA). Compound administration is initiated at a tumor weight of 500 mg, and orally 20 mg / kg is administered three times a week for one month. The size of the resulting tumors is measured by the method of the above authors and by the method of V. C. Jordan et al. [Europ. J. Cancer. 12, 419 (1976)] using a caliper. Tumor volume is determined by the Griswold method. Tumor measurements and animal observations are continued for 2 months after the end of the administration period.

K hodnocení účinku se zavádí relativní index účinnosti: tato hodnota se stanoví z počtu konečně, popřípadě přechodně uzdravených zvířat, u nich se projevují trvalé nebo krátké remise. Vyhodnocení se provádí na základě následující stupnice:To assess the effect, a relative efficacy index is introduced: this value is determined from the number of animals that have been finally or temporarily healed and show permanent or short remissions. The evaluation shall be based on the following scale:

Konečné vyléčení 10 bodůFinal Healing 10 points

Přechodné vyléčení 8 bodůTemporary healing 8 points

Trvalá remise 6 bodůPermanent remission 6 points

JOYEAH

Tabulka IV Účinek na nádor prsů vyvolaný DMBA u krysTable IV DMBA-Induced Breast Tumor Effect in Rats

Testovaná Účinek Relativní sloučenina Vyléčení Remise Bez účinku účinek, % (1) (2) (3) {4]Tested Effect Relative Compound Cure Remission No Effect Effect,% (1) (2) (3) {4]

Neléčená Untreated kontrola control — - — - — - -—. -—. 25/25 25/25 0 0 Tamoxifen Tamoxifen 2/5 2/5 1/5 1/5 — - 1/5 1/5 1/5 1/5 70 70 3 3 1/5 1/5 1/5 1/5 ___ ___ 3/5 3/5 _ _ 65 65 4 4 — - — - 3/4 3/4 1/4 1/4 —. -. 60 60 r. 6 r 2/5 2/5 1/5 1/5 1/5 1/5 —. -. 1/5 1/5 78 78 7 7 2/5 2/5 1/5 1/5 1/5 1/5 — - 1/5 1/5 78 78 10 10 4/5 4/5 — - — - — - 1/5 1/5 90 90 11 11 1/5 1/5 — - 3/5 3/5 — - 1/5 1/5 72 72 . 15.. . 15 .. 2/5 2/5 — - 2/5 2/5 — - 1/5 1/5 70 70 . .16 . .16 — - 1/4 1/4 3/4 3/4 — - — - 73 73 (1)=konečné, (1) = final, (2) = přechodné, (2) = transitional, (3) = (3) = trvalá, (4) = krátká permanent, (4) = short

V dalším jsou popisovány farmaceutické přípravky obsahující jako účinnou látku sloučeniny obecného vzorce I, jejich stereoisomery, jejich směsi nebo adiční soli s kyselinami bazických sloučenin obecného vzorce I a vhodné inertní, tuhé nebo kapalné farmaceutické nosiče. Těchto farmaceutických přípravků lze používat jak v humánní terapii, tak i při léčení zvířat k ovlivňování endokrinního systému. Mnohé sloučeniy obecného vzorce I silně brzdí růst experimentálně vyvolaných nádorů. Tyto farmaceutické přípravky lze s výhodou vyrábět ve formě vhodné k orálnímu podávání (například tablety, kapsle, práškové směsi, roztoky, suspenze, emulze, elixíry apod.), nebo jako parenterální přípravky (například roztoky, suspenze apod.). Přípravky obsahují obvyklé inertní, tuhé nebo kapalné nosiče (například škrob, laktózu, stearan horečnatý, kysličník křemičitý, uhličitan hořečnatý, polyyinylpyrrolidon, vodu atd,). Obsah účinné látky bývá v přípravcích obvykle 0,05 až 98 procent. Přípravky mohou obsahovat také ..další pomocné látky, jichž se. ve farmaceu. tickém průmyslu používá (například emulgační, dispergační, smáčecí nebo desintegrační činidla, puf ry atd.).Pharmaceutical compositions containing as active ingredient compounds of formula I, stereoisomers, mixtures thereof or acid addition salts of basic compounds of formula I and suitable inert, solid or liquid pharmaceutical carriers are described below. These pharmaceutical preparations can be used in both human therapy and in the treatment of animals to affect the endocrine system. Many compounds of Formula I strongly inhibit the growth of experimentally induced tumors. These pharmaceutical preparations can be advantageously manufactured in a form suitable for oral administration (e.g. tablets, capsules, powder mixtures, solutions, suspensions, emulsions, elixirs and the like) or as parenteral preparations (e.g. solutions, suspensions and the like). The compositions comprise conventional inert, solid or liquid carriers (for example, starch, lactose, magnesium stearate, silica, magnesium carbonate, polyyinylpyrrolidone, water, etc.). The active compound content of the preparations is usually 0.05 to 98 percent. The formulations may also contain other excipients to which they are added. in pharmacy. industry (e.g., emulsifying, dispersing, wetting or disintegrating agents, buffers, etc.).

Farmaceutické přípravky se vyrábějí metodami obvyklými ve farmaceutickém průmyslu.The pharmaceutical preparations are made by methods customary in the pharmaceutical industry.

Denní dávka nových sloučenin obecného vzorce I závisí na mnoha činitelích, například na stavu pacienta, vážnosti choroby, účinnosti nasazené účinné látky apod. Denní orální dávka činí obvykle asi 0,01 až 10 mg/ /kg tělesné hmotností.The daily dose of the novel compounds of the formula I depends on many factors, for example the patient's condition, the severity of the disease, the efficacy of the active ingredient employed and the like. The daily oral dose is usually about 0.01 to 10 mg / kg body weight.

Výše uvedené hodnoty mají pouze informativní povahu a v jednotlivých případech lze používat větší nebo menší dávky.The above values are given for information only and larger or smaller doses may be used in individual cases.

Vynález je dále objasňován na příkladech konkrétního provedení, aniž by tím byl nějak omezován.The invention is further elucidated by means of examples of a particular embodiment without being limited thereto.

Příklad 1Example 1

Příprava 1-(4-( 2-dímethylaminoethoxy) feny] J -l-f enyl-3,3,3-trif luor-2- (4-methoxyfenyljpropenuPreparation of 1- (4- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl) -1-phenyl-3,3,3-trifluoro-2- (4-methoxyphenyl) propene

0,39 g (0,017 gatomj sodíku se rozpustí v 3,12 g (35 mmol) 2-dimethylaminoethanolu. K roztoku se přidá 3,15 g (8,5 mmol) 1-fenyl-3,3,3-trif luor-1- (4-f luorethyl )-2- (4-methoxyfenyljpropenu a směs se zahřívá na teplotu 150 až 155 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí, zředí 200 ml etheru, promyje vodou do neutrality, vysuší a odpaří. Odparek se rozpustí ve 30 ml hexanu, roztok se zfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 3,39 g (90 % teorie) l-[4-(2-dimethylaminoethoxyjfenyl j-l-f enyl-3,3,3-trif luor-2-(4-methoxyfenyljpropenu jako pryskyřičné látky; produkt je směsí (Z) a (Ej isomeru v poměru 3 : 4.0.39 g (0.017 g of sodium) is dissolved in 3.12 g (35 mmol) of 2-dimethylaminoethanol, and 3.15 g (8.5 mmol) of 1-phenyl-3,3,3-trifluoromethylmethanol is added. 1- (4-fluoroethyl) -2- (4-methoxyphenyl) propene was heated at 150-155 ° C for 1 hour, cooled, diluted with ether (200 ml), washed with water to neutrality, dried and evaporated. The residue was dissolved in 30 ml of hexane, the solution was filtered and the filtrate was evaporated to give 3.39 g (90% of theory) of 1- [4- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl] phenyl-3,3,3-trifluoro-2- (4-methoxyphenyl) propene resin; the product is a 3: 4 mixture of (Z) and (Ej) isomer.

Analýza:Analysis:

vypočteno pro C26H26F3NO2:calculated for C26H26F3NO2:

. C 70,73 θ/ο, H 5,94 % ,F 12,91 %, N 3,17 %, nalezeno:. C 70.73 θ / ο, H 5.94%, F 12.91%, N 3.17%, found:

C 70,65 %, H 6,07 %, F 13,05 %, N 3,26 %.C 70.65%, H 6.07%, F 13.05%, N 3.26%.

l-Fenyl-3,3,3-trif luor-1- (4-f luorfenyl )-2-(4-methoxyfenyl)propen, použitý jako výchozí látka, se připraví tímto postupem:The 1-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) -2- (4-methoxyphenyl) propene used as starting material is prepared as follows:

4-‘-Methoxy-2,2,2-trifluoracetofenon (R. Fuchs: J. Org. Chem. 22, 993—994, 1957) se nechá reagovat s trifenyl-(4-fluorbenzyljfosfoniumchloridem v ethanolu v přítomnosti ethylátu sodného. Získá še 3,3,3-trifluor-1- (4-f luor fenyl) -2- (4-methoxyf enyl) propen ve výtěžku 87 °/o teorie; teplota varu je 138 až 142 ^CC při 67 Pa.4'-Methoxy-2,2,2-trifluoroacetophenone (R. Fuchs: J. Org. Chem. 22, 993-994, 1957) was treated with triphenyl- (4-fluorobenzyl) phosphonium chloride in ethanol in the presence of sodium ethylate. whereas 3,3,3-trifluoro-1- (4-fluoro phenyl) -2- (4-methoxyphenyl) propene in a yield of 87 ° / o of theory; boiling point 138 to 142 ^C at 67 mm Hg C.

Analýza:Analysis:

vvpočteno pro CisHísF-iO:Calculated for C 18 H 18 F 10:

C 64,86 %, H 4,08 %, F 25,65 %, nalezeno:C 64.86%, H 4.08%, F 25.65%, found:

C 65,03 %, H 4,27 °/o, F 25,40 °/o.C 65.03%, H 4.27 ° / o, F 25.40 ° / o.

Výše uvedená sloučenina se hydrogenuje v přítomnosti paládia na uhlí jako katalyzátoru a získá se 3,3,3-trifluor-l-(4-fluorfenyl)-2-(4-methoxyfenyl) propan ve výtěžku 93 % teorie; teplota varu 134 až 136 °C''53 Pa; n?° =- 1,5070.The above compound was hydrogenated in the presence of palladium on carbon catalyst to give 3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) -2- (4-methoxyphenyl) propane in 93% yield; boiling point 134-136 ° C; n? ° = - 1.5070.

.·. ·». *. ·. · ». *

Analýza:Analysis:

vypočteno pro C16HJ.1F4O:Calcd. for C 16 H 11 F 4 O:

C 64,43 %, H 4,73 θ/ο, F 25,48 %, nalezeno:C 64.43%, H 4.73 θ / ο, F 25.48%, found:

C 64,60 θό, H 4,85 %, F 25,35 %.C 64.60%, H 4.85%, F 25.35%.

Výše uvedená sloučenina se brómuje v chloridu uhličitém a produkt se překrystaluje z beranu. Získá se l-brom-3,3,3-trifluor-1- (4-f luor [enyl) -2- (4-methoxyf enyl) propan (směs isomerň) ve výtěžku 49 °/o teorie; t.t.' 73 až 94 ’C.The above compound is brominated in carbon tetrachloride and the product is recrystallized from ram. There was thus obtained 1-bromo-3,3,3-trifluoro-1- (4-fluoro [enyl] -2- (4-methoxyphenyl) propane (isomer mixture) in 49% yield; m.p. ' 73 to 94 ’C.

Analýza:Analysis:

vypočteno pro CieHióBrFíO:calculated for C 16 H 16 BrFiO:

'c 50,95 %, H 3,47 %, Br 21,19 %,50.95%, H 3.47%, Br 21.19%,

F 20,15 %, nalezeno:F 20.15%, found:

C. 50,82 %, I-I 3,60 %, Br 21,11 %,C. 50.82%, I-I 3.60%, Br 21.11%,

F 20,30 %.F, 20.30%.

Výše-uvedná sloučenina se uvede v reakci s benzenem v přítomnosti chloridu hlinitého a získaný l-fenyl-3,3,3-trífluor-l-(4-fluorfenyl)-2-(4-methoxyfenyl)propan se překrystaluje z isopropylalkoholu. Použije se 5 ml isopropylalkoholu na 1 kg tuhé látky. První frakce, což je směs isomerů, taje při 126 až 145 °C.The above compound is reacted with benzene in the presence of aluminum chloride, and the obtained 1-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) -2- (4-methoxyphenyl) propane is recrystallized from isopropyl alcohol. Use 5 ml of isopropyl alcohol per kg of solid. The first fraction, which is a mixture of isomers, melts at 126-145 ° C.

Analýza:Analysis:

vypočteno pro C22H13F4O:calculated for C22H13F4O:

C 70,48 %, H 4,85 %, F 20,30 %, nalezena:C 70.48%, H 4.85%, F 20.30%, found:

C 70,77 %, H4,67 %, F 20,45.C 70.77%, H 4.67%, F 20.45.

Matečný louh se odpaří na jednu pětinu svého, původního objemu. Získaná druhá frakce, směs isomerů, taje při 102 až 110 °C.The mother liquor is evaporated to one fifth of its original volume. The obtained second fraction, a mixture of isomers, melts at 102-110 ° C.

Analýza:Analysis:

vypočteno pro C22H18F4O:calculated for C22H18F4O:

C 70,58 %, H 4,85 %, F 20,30, nalezeno:C 70.58%, H 4.85%, F 20.30, found:

C 70,65 %, H 4,80 %, F 20,51 %.C 70.65%, H 4.80%, F 20.51%.

Uvedené dvě frakce se spojí a nechají reagovat s 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochinoneni za varu po dobu 120 hodin. Produkt se prekrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se 1-í enyl-3,3,3-triíluor-l-( 4-f luorf enyl )-2-(4-methoxyf enyl) propen ve výtěžku 62 % teorie; 1.1. 113 až 120 °C.The two fractions were combined and reacted with 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone at boiling for 120 hours. The product is recrystallized from isopropyl alcohol. 1-Phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) -2- (4-methoxyphenyl) propene is obtained in a yield of 62% of theory; 1.1. Mp 113-120 ° C.

Analýza:Analysis:

vypočteno pro C22Hí5F4O:calculated for C22H15F4O:

C 70,96 Ίο, H 4,33 %, F 20,41 %, nalezena:C 70.96%, H 4.33%, F 20.41%, found:

C 71,17 %, H 4,48 %, F 20,70 %. Příklad 2C 71.17%, H 4.48%, F 20.70%. Example 2

P ríprava 1-(4-( 2-dímethylaminoethoxy) fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-methoxyf enyl)propenuPreparation of 1- (4- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-methoxyphenyl) propene

0,46 g (0,02 gatom) sodíku se rozpustí ve 4,5 g (50 mmol) 2-dimethylaminoethanolu. K roztoku se přidá 3,72 g (10 mmol) 1-fenyl-3,3,3-trif luor-1-(4-f luorf enyl )-1-( 4-methoxyf enyl)propenu, směs se zahřívá na teplotu 150 až 1550 C po dobu 1 hodiny a pak se postupuje způsobem popsaným v příkladu 1. Získá se 3,95 g (89,6 % teorie) l-[4-(2-dimethylaminoethcuy )fenyl]-2-fenyl-3,3,3-tri fluor-l-(4-methoxyfenyl)propenu jako pryskyřičné látky; produkt je směsí (Z) a (E) isomerů v poměru 9 : 1.0.46 g (0.02 gatom) of sodium is dissolved in 4.5 g (50 mmol) of 2-dimethylaminoethanol. To the solution was added 3.72 g (10 mmol) of 1-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) -1- (4-methoxyphenyl) propene, the mixture was heated to 150 DEG-1550 DEG C. for 1 hour and then carried out as described in Example 1. 3.95 g (89.6% of theory) of 1- [4- (2-dimethylamino-ethyl) -phenyl] -2-phenyl-3 are obtained. 3,3-trifluoro-1- (4-methoxyphenyl) propene as a resin; the product is a 9: 1 mixture of (Z) and (E) isomers.

Analýza:Analysis:

vypočteno pro Cz.iHzsFjNO?:calculated for Cz.iHzsFjNO ?:

C 70,73 %, I-I 5,94 %, F 12,91 %, N 3,17 «/o, nalezeno:C 70.73%, I-I 5.94%, F 12.91%, N 3.17 «/ o, found:

C 70,50 %, H 6,11 %, F 12,73 %, N 2,91 %.C 70.50%, H 6.11%, F 12.73%, N 2.91%.

2-Fenyl-3,3,3-trif luor-1-(4-f lucrf enyl )-l-(4-njHíhoxyfenyl)propen, použitý jako výchozí látka, se připraví takto:The 2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-phenylphenyl) -1- (4-methoxyphenyl) propene used as starting material is prepared as follows:

2-f enyl-3,3,3-trif luor-1-(4-f luorf enyl )-l-(4-methoxyf enyl) propen se nechá reagovat s 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochinonem za varu po dobu 8 hodin. Reakční směs se zpracuje a produkt se překrystaluje z ethanolu; 2-Fenyl-3,3,3-trif luor-1- (4-f luorf enyl) -l-(4-methoxyfenyl)propen se získá ve výtěžku 51 % teorie; 1.1. 52 až 56 °C.2-Phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) -1- (4-methoxyphenyl) propene is reacted with 2,3-dichloro-5,6-dicyan-1-ol. With 4-benzoquinone at boiling for 8 hours. The reaction mixture is worked up and the product is recrystallized from ethanol; 2-Phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) -1- (4-methoxyphenyl) propene was obtained in a yield of 51% of theory; 1.1. 52-56 ° C.

Analýza:Analysis:

vypočteno pro C22H16F4O:calculated for C22H16F4O:

C 70,96 %, II 4,33 %, F 20,41 %, nalezeno:C 70.96%, II 4.33%, F 20.41%, found:

C 71,22 0/0, H 4,51 %, F 20,54 %.C 71.22 0/0, H 4.51%, F 20.54%.

P ř í k 1 a d 3Example 1 a d 3

Příprava hydrochloridu l-[4-(2-dimethyl2 4 1 O <’ g aminoeíhoxy jfenyl]-1-f enyl-3,3,3-trifluor-2- (4-hydroxyfenyl jpropenuPreparation of 1- [4- (2-dimethyl-2,4-amino-ethoxy) -phenyl] -1-phenyl-3,3,3-trifluoro-2- (4-hydroxy-phenyl) -propene hydrochloride

0,78 g (1,62 mmol) l-[4-(2-dimsthylaminoethoxy) fenyl 1 - 1-f enyl-3,3,3-trif luor-2- [ 4- (metíioxymetboxy) fen vij propen u se rozpustí v 3 ml 1% methanolickébo roztoku chlorovodíku. Roztok se zahřívá po dobu m hodiny, potom se odpaří a produkt se překrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se 0,58 g (74 % teorie] žádané sloučeniny; 1.1. 196 až 220 °C.0.78 g (1.62 mmol) of 1- [4- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl] -1-phenyl-3,3,3-trifluoro-2- [4- (methoxyoxymethoxy) phenyl] propene Dissolve in 3 ml of 1% methanolic hydrogen chloride solution. The solution was heated for 1 hour, then evaporated and the product was recrystallized from isopropyl alcohol. 0.58 g (74% of theory) of the desired compound are obtained, m.p.

Analýza:Analysis:

vypočteno pro C25H25 CIF3NO2:calculated for C25H25CIF3NO2:

C 64,72 0/3, H 5.43 %, Cl 7.64 %, F 12,29 %,C 64.72 0/3, H 5.43%, Cl 7.64%, F 12.29%,

N 3.02 %, nalezeno:N 3.02%, found:

C 64,51 «/o, H 5,31 %, Cl 7,49 %, F 12,51 %,C 64.51%, H 5.31%, Cl 7.49%, F 12.51%,

N'2,85 %.N'2.85%.

1- [ 4- (2-Dimetbylámínoetlioxy) fenyl ] -1-f enyl-3,3,3-trif luor-2-(4-(methoxymethoxy)fenyl jpropen, použitý jako výchozí látka, se připraví takto:1- [4- (2-Dimethylamino-ethoxy) -phenyl] -1-phenyl-3,3,3-trifluoro-2- (4- (methoxymethoxy) -phenyl) -propene, used as starting material, is prepared as follows:

směs 18,72 (50 mmol) l-íenyl-3,3,3-lrif luor-1- (4-fluor Fenyl) -2- (4-methoxyf enyl) propenu, připraveného způsobem popsaným v příkladu 1, a 56 g hydrochloridu pyridinu se zahřívá na teplotu 200 °C po dobu 3 hodin a potom ss zpracuje. Získaný surový 1-f enyl-3,3,3-trif luor-1-(4-fluorf enyl )-2-(4-hydroxyfenyljpropen se rozpustí v 70 ml benzenu, potom se přidá 6,44 g (80 mmol) chlormsthyletheru a 6 g (300 mmol) práškového hydroxidu draselného a směs se zahřívá k varu po dobu 1 hodiny. Reakční směs se zředí 100 ml benzenu, promyje do neutrální reakce 20% vodným roztokem chloridu amonného, vysuší se a odpaří. Odparek se překrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se 12,54 g (62 % teorie) l-fenyl-3,3,3-trif luor-1- (4-fluorf enyl )-2-14- (methoxymethoxyJfenyljpropenu; 1.1. 93.5 až 99 ^CC.a mixture of 18.72 (50 mmol) of 1-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) -2- (4-methoxyphenyl) propene, prepared as described in Example 1, and 56 g of pyridine hydrochloride was heated at 200 ° C for 3 hours and then worked up. The obtained crude 1-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) -2- (4-hydroxyphenyl) propene is dissolved in 70 ml of benzene, then 6.44 g (80 mmol) of chloromethyl ether are added. and 6 g (300 mmol) of powdered potassium hydroxide are added and the mixture is heated to boiling for 1 hour, diluted with 100 ml of benzene, washed neutral with 20% aqueous ammonium chloride solution, dried and evaporated. . There were obtained 12.54 g (62% of theory) of l-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) -2-14- (methoxymethoxyJfenyljpropenu; 1.1 93.5 ^C to 99 C.

.Analýza:.Analysis:

vypočteno oro C^lkoFiOcalculated for CookoFFiOO

C 68,31 °/o, H 4,99 %, F 18,79, nalezeno:C 68.31 ° / o, H 4.99%, F 18.79, found:

C 68,45 %, H 5,07 %, F 18,73 %.C 68.45%, H 5.07%, F 18.73%.

12,13 g (30 mmoJ) předešlé sloučeniny se zahřívá k varu se 13,62 g (60 mmol) 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochinonu v benzenu po dobu 120 hodin. Reakční směs se zpracuje a získaný produkt se překrystaluje z isopropylalkcholu. Získá se 3,38 g (28 % teorie) 1-f enyl-3,3,3-trifluor-l- (4-fluorf enyl) -2- [ 4-metlíoxymethoxy) fenyl jpropenu; t. t. 85 až 88 °C.12.13 g (30 mmol) of the previous compound is heated to boiling with 13.62 g (60 mmol) of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone in benzene for 120 hours. The reaction mixture is worked up and the product obtained is recrystallized from isopropyl alcohol. 3.38 g (28% of theory) of 1-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) -2- [4-methoxyoxymethoxy) phenyl] propene are obtained; mp 85-88 ° C.

Analýze:Analysis:

vypočteno pro C25H1SF1O2:calculated for C25H1SF1O2:

C 68,65 «/o, H 4,51 %, F 18,89 °/o, nalezeno:C 68.65 «/ o, H 4.51%, F 18.89 ° / o, found:

C 63,78 %, H 4,65 %, F 18,81 %.C 63.78%, H 4.65%, F 18.81%.

0,09 g (0,004 gatom) sodíku se rozpustí v 0,89 g (10 mmol) 2-dimethylaminoethanolu. Přidá ss 0,80 g (2 mmol) výše uvedené sloučeniny a směs nechá reagovat tak, jak se to provádí v příkladu 1. Získá se 0,76 g (80,6 % teorie) l-[4-[2-dimsthylaminoethoxy)fenyl]-l-feayl-3,3,3-trif luor-2-[4-methoxymethoxy )íenyl]propenu jako pryskyřičné substance, které lze použít v následuiícím stupni bez čištění.0.09 g (0.004 gatom) of sodium was dissolved in 0.89 g (10 mmol) of 2-dimethylaminoethanol. 0.80 g (2 mmol) of the above compound are added and the mixture is reacted as in Example 1. 0.76 g (80.6% of theory) of 1- [4- [2-dimsthylaminoethoxy) is obtained. phenyl] -1-phenyl-3,3,3-trifluoro-2- [4-methoxymethoxy) phenyl] propene as a resinous substance which can be used in the next step without purification.

Příklad 4 příprava 1-(4-( 2-dimethy laminoethoxyjf enyl j-2-f sny 1-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl JpropenuExample 4 Preparation of 1- (4- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl) -2,3-phenyl-1,3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) -propene

2,03 g (4,56 mmol) l-(4-benzyloxyfenyl)-1-í 4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl)-2-fenyl-3 3,3-trifluopropenu se rozpustí ve 45 mililitrech kyseliny octové a hydrogenuje se v přítomnosti 0,5 g 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru. Roztok se odpaří a odparek se překrystaluje z etheru. Získá se 3,77 g (39,5 % teorie) žádané sloučeniny; 1.1. 149 až. 155 ' C.2.03 g (4.56 mmol) of 1- (4-benzyloxyphenyl) -1- [4- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl] -2-phenyl-3,3-trifluoropropene are dissolved in 45 ml of acetic acid and hydrogenated in the presence of 0.5 g of 10% palladium on carbon catalyst. The solution was evaporated and the residue was recrystallized from ether. 3.77 g (39.5% of theory) of the title compound are obtained; 1.1. 149 až. 155 'C.

Analýza:Analysis:

vypočteno pro CzyHmFiNO.;:calculated for C20H11FNO3;

C 70,24 %, II 5,66 %, F 13,33 %, N 3,28 %, nalezeno:C 70.24%, II 5.66%, F 13.33%, N 3.28%, found:

C 69,92 %, H 0,12 %, F 13,28 %, N 3,38 %.C 69.92%, H 0.12%, F 13.28%, N 3.38%.

- (4-Benzy loxyf enyl)-1- [ 4- (2-dimethylmince^hoxy jfenyl ]-2-f enyl-3,3,3-trif luorpropan, používaný jako výchozí látka, se připraví následujícím postupem:- (4-Benzyloxyphenyl) -1- [4- (2-dimethylminomethoxyphenyl) -2-phenyl-3,3,3-trifluoropropane, used as starting material, is prepared as follows:

2-.-fenvl-3,3,3-trií luor-1-(4-fluorf enyl)-1-(4 -melhoxyfenyl)-propen se nechá reagovat s hydrocblcridem pyridinu a vzniklý 2-fenyl-3.3,3-íriflucr-l-(á-fluor fenyl )-1-( 4-hydroxyf enyl )propen. se uvede v reakci s benzylchloridem y ethanolovém roztoku v přítomnosti hydroxidu sodného. Produkt se překrystaluje z ethanolu. Získá se l-(4-benzyloxyf enyl)-2-f enyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluorfenyllpropen ve výtěžku 64 % teorie; t. t. 104 až 125 ^CC.2-Phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) -1- (4-methoxyphenyl) -propene is reacted with pyridine hydrobromide to form the 2-phenyl-3,3,3-difluoro-fluoride 1- (α-fluorophenyl) -1- (4-hydroxyphenyl) propene. is reacted with benzyl chloride and an ethanol solution in the presence of sodium hydroxide. The product was recrystallized from ethanol. 1- (4-Benzyloxyphenyl) -2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) propene is obtained in a yield of 64% of theory, mp 104-125 [ ^deg .] C.

Analýza:Analysis:

vvpočteno pro C28H22F4O:Calculated for C28H22F4O:

C 74,65 %, H 4,92 %, F 16,87 %, nalezeno:C 74.65%, H 4.92%, F 16.87%, found:

G 74,82 %, 4,33 %, F 16,92 O/o.G 74.82%, 4.33%, F 16.92 O / o.

Tato sloučenina se nechá reagovat s 2,3-dichlor 5,6 dikyan-l,4-benzochinonem po dobu 6 hodin. Získaný produkt se překrystaluje z ethanolu. Získá se l-(4-benzyloxyfenyl)-2-f ony 1-3,3,3-trif luor-1- (4-fluoríenyl)propen ve výtěžku 24,5 % teorie; t. t. 111 až 114 ^CC.This compound was reacted with 2,3-dichloro 5,6 dicyano-1,4-benzoquinone for 6 hours. The product obtained is recrystallized from ethanol. 1- (4-Benzyloxyphenyl) -2-phenyl-1,3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) propene is obtained in a yield of 24.5% of theory; mp 111-114 ^° C.

Analýza:Analysis:

vypočteno Dro C20H20F4O:calculated Dro C20H20F4O:

'c 74,99 %, II 4,50 θ/ο, F 16,94 %, nalezeno:'c 74.99%, II 4.50 θ / ο, F 16.94%, found:

C 75,17 θ/ο, H 4,81 %, F 16,91 %.C 75.17%, H 4.81%, F 16.91%.

Tato sloučenina se nechá reagovat s roztokem sodíku v 2-dimethylaminoeíhanolu tak, jak je uvedeno v příkladu 1. Získaný l-(4-henzyloxyf enyl ] -1-4 [ 4- (2-dimethylaminoethoxy) fenyl J -2-f enyl-3,3,3-trif luorpropen může být používán v následujícím stupni bez čištění.This compound is reacted with a solution of sodium in 2-dimethylaminoethanol as described in Example 1. 1- (4-Henzyloxyphenyl) -1-4 [4- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl] -2-phenyl- 3,3,3-Trifluoropropene can be used in the next step without purification.

Příklad 5Example 5

Příprava 1- [ 4- (2-dimethylaminoethoxy)fenyl j-3,3,3-tri fluor- 1,2-bis- (4-methoxyf enyl) propenuPreparation of 1- [4- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl] -3,3,3-trifluoro-1,2-bis- (4-methoxyphenyl) propene

0,48 g (0,02 g atom) sodíku se rozpustí ve 3,56 g (40 mmol) 2-dimethylaminoethanolu, přidá se 4,02 g (10 mmol) l-(4-fluorfenyl)-3,3,3-trifluor-1.2-bis-(4-methoxyf enyl) propenu a směs se zahřívá na teplotu 170 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí, zředí 200 ml etheru, promyje vodou do neutrální reakce, vysuší a potom odpaří. Odparek se překrystalizuje ze 45 ml hexanu. Získá se 3,43 g (73 % teorie) žádané sloučeniny; t. t. 77 až 79 °C.0.48 g (0.02 g atom) of sodium is dissolved in 3.56 g (40 mmol) of 2-dimethylaminoethanol, and 4.02 g (10 mmol) of 1- (4-fluorophenyl) -3,3,3 are added. -trifluoro-1,2-bis- (4-methoxyphenyl) propene and the mixture was heated at 170 ° C for 1 hour. The reaction mixture is cooled, diluted with 200 ml of ether, washed neutral with water, dried and then evaporated. The residue is recrystallized from 45 ml of hexane. 3.43 g (73% of theory) of the title compound are obtained; mp 77-79 ° C.

Analýza:Analysis:

vypočten pro C27H28F3NO3:calculated for C27H28F3NO3:

' C 68,92 θ/ο, H 5,78 %, F 12,11 %, N 2,98 %, nalezeno:C 68.92 θ / ο, H 5.78%, F 12.11%, N 2.98%, found:

C 68,97 θ/ο, H 5,85 %, F 12,10 θ/ο, N 2,99 %.C 68.97 θ / ο, H 5.85%, F 12.10 θ / ο, N 2.99%.

l-(4-Flucrfenyl)-3,3,3-trifluor-l,2-bis-(4-methoxyfenyl) propen, používaný jako výchozí látka, se připraví takto:The 1- (4-fluorophenyl) -3,3,3-trifluoro-1,2-bis- (4-methoxyphenyl) propene used as starting material is prepared as follows:

g (0,15 mol) bezvodého chloridu hlinitého se přidá k roztoku 56,6 g (0,15 mol) l-brom-3,3,3-trif luor-1-(4-fluorf enyl )-2-( 4-methoxyfenyljpropenu, připraveného způsobem popsaným v příkladu 1, v 570 ml anisolu při teplotě 6 °C za míchání. Reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti přes noc, potom se na směs nalije 600 g drceného ledu a 100 ml 36 % vodné kyseliny chlorovodíkové a vzniklá směs se extrahuje 500 ml chlo16 roformu. Organický roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří. Suchý odparek se překrystaluje z 249 ml ísopropylalkohnlu a získá se 34,6 g (57 % teorie) 1-(4-fluoríenyi )₇3,3,3-trif luor-1,2-bis-( 4-methoxyfenyl)propenu; t. t. 132 až 135 ^CC.g (0.15 mol) of anhydrous aluminum chloride was added to a solution of 56.6 g (0.15 mol) of 1-bromo-3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) -2- (4 -methoxyphenyl] propene, prepared as described in Example 1, in 570 ml of anisole at 6 DEG C. with stirring The reaction mixture is allowed to stand at room temperature overnight, then 600 g of crushed ice and 100 ml of 36% aqueous hydrochloric acid are poured over The organic solution was washed with aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried, and the solvent was evaporated. The dry residue was recrystallized from 249 ml of isopropyl alcohol to give 34.6 g (57% of theory). (4-fluoríenyi) ₇ 3,3,3-trifluoro-1,2-bis (4-methoxyphenyl) propene; mp 132-135 ^C C.

Analýza:Analysis:

vypočteno pro C23H20F4O2:calculated for C23H20F4O2:

C 63,31 θ/o, H 4,99 °/o, F 18,79 %, nalezeno:C 63.31 θ / o, H 4.99 ° / o, F 18.79%, found:

C 63,43 3+ H 5,14 %, F 18,63 %.C 63.43 3+ H 5.14%, F 18.63%.

13,62 g (60 mmol) 2,3-dichlor-5,6-dikyan-1,4-benzochinonu se přidá k roztoku 12,13 gramu (30 mmol) předešlého produktu v 60 mililitrech bezvodého benzenu a směs se míchá a zahřívá k varu po dobu 16 hodin. Po zpracován! směsi se surový produkt překrystalizuje ze 40 ml isopropylelkoholu a získá se 8,75 g (72.5 % teorie) 1-(4-fluorfenyl)-3,3.3-trif lucr-l,2-bis-(4-methoxyf enyl) propen u; í. t. 75 až 77 ^CC.13.62 g (60 mmol) of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone are added to a solution of 12.13 g (30 mmol) of the preceding product in 60 ml of anhydrous benzene and the mixture is stirred and heated. to boil for 16 hours. After processed! of the mixture, the crude product is recrystallized from 40 ml of isopropyl alcohol to give 8.75 g (72.5% of theory) of 1- (4-fluorophenyl) -3,3,3-trifluoro-1,2-bis- (4-methoxyphenyl) propene. ; and. 75-77 ^° C.

Analýza:Analysis:

vypočteno pro CztHisFíOz:calculated for CtHHisFíOO:

C 68,65 /0, H 4,51 %, F 18,89 θ/ο, nalezeno:C 68.65 / 0, H 4.51%, F 18.89 θ / ο, found:

C 69,07 %, I-I 4,57 %, F 19,03 θ/ο.C 69.07%, I-I 4.57%, F 19.03 θ / ο.

Příklad 6Example 6

Příprava hydrochloridu l-[4-(2-dimelhyl- ť aininoethoxy) fenyl 1-3,3,3-trif luor-1,2-bis- (4-hydroxyfenyl) propenu ml 9% methanolického roztoku chlorovodíku se přidá k roztoku 4,0 ] (7,47 mmol) 1- (4- (2-dimethylaminoethoxy) fenyl ] -3,3,3-trif luor-1,2-bis-(4-methoxymethoxyf enyl) propenu ve 40 ml methanolu a směs se zahřívá k varu po dobu 1 hodiny. Roztok se odpaří k suchu a odparek se překrystalizuje z ethanolu. Získá se 2,67 g (74,4 % teorie) požadovaného produktu; t. t. 256 až 262 °C.Preparation of 1- [4- (2-dimethylamino-ethoxy) -phenyl] -3,3,3-trifluoro-1,2-bis- (4-hydroxy-phenyl) -propene hydrochloride ml of 9% methanolic hydrogen chloride solution is added to solution 4 O] (7.47 mmol) of 1- (4- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl) -3,3,3-trifluoro-1,2-bis- (4-methoxymethoxyphenyl) propene in 40 ml of methanol and the mixture The solution was evaporated to dryness and the residue was recrystallized from ethanol to give 2.67 g (74.4% of theory) of the desired product, mp 256-262 ° C.

Analýza:Analysis:

vypočteno pro C:>H·.CIF5NO3:calculated for C:> H · CIF 5 NO 3:

C 62,57 0/_0i H 5,25 %, Cl 7,39 %, F 11,88 %,0 C 62.57 / _0i H 5.25%, Cl 7.39%, F 11.88%;

N 2,91 «/o, nalezeno:N 2.91 «, found:

C 62,61 «/o, H 5,52 %, Cl 7,62 «/o. F 11,69 %,C 62.61%, H 5.52%, Cl 7.62%. F 11.69%,

N 2,81 θ/ο.N 2.81 θ / ο.

1-(4-( 2-dimethylaminoeíhóxy) fenyl ] -3,3,3-trifluor-l,2-bis-(4 methoxymethoxyfenyljpropen, používaný jako výchozí látka, se připraví takto:1- (4- (2-Dimethylamino-ethoxy) -phenyl] -3,3,3-trifluoro-1,2-bis- (4-methoxymethoxy-phenyl) -propene, used as starting material, is prepared as follows:

Směs 18,72 g (46 mmol) l-(4-fluorfenyl)241045A mixture of 18.72 g (46 mmol) of 1- (4-fluorophenyl) 241045

-3,3,3-trifluor-l,2-bis-(4-mei.hoxyfenyl )propenu, připraveného postupem popsaným v příkladě 5 a 76 g hydrochloridu pyridinu se zahřívá na teplotu 200 až 2.10 ^CC po dobu 3 hodin. Směs se ochladí, zředí 200 ml chloroformu a promyje vodou do neutrální reakce. Roztok se vysuší a odpaří. Získaných 17,7 g l-( 4-fluorfenyl )-3,3,3-trifluor-l,2-bis-(4-hydroxyfenyl)propenu se rozpustí, bez čištění, ve 200 ml benzenu. K roztoku se přidá 11.1 g (138 mmol) chlormethyletheru a 10 g (275 mmol) hydroxidu sodného a směs se zahřívá k varu po dobu 1 hodiny. Potom se směs zředí 100 ml benzenu, promyje 20% vodným roztokem chloridu amonného až do neutrální reakce, vysuší a odpaří. Odparek se překrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se 15,63 g (73 % teorie) 1-(4-f luorf enyl-3,3,3-trif luor-1,2-bis- (4-methoxymethoxyf enyl) propenu; 1.1. 106 až 107 ^CC.The -3,3,3-trifluoro-1,2-bis- (4-methoxyphenyl) propene prepared as described in Example 5 and 76 g of pyridine hydrochloride were heated at 200-2.10 ^° C for 3 hours. The mixture was cooled, diluted with 200 mL of chloroform and washed with water until neutral. The solution was dried and evaporated. The resulting 17.7 g of 1- (4-fluorophenyl) -3,3,3-trifluoro-1,2-bis- (4-hydroxyphenyl) propene is dissolved, without purification, in 200 ml of benzene. 11.1 g (138 mmol) of chloromethyl ether and 10 g (275 mmol) of sodium hydroxide were added to the obtained solution, and the mixture was heated to boiling for 1 hour. The mixture is then diluted with 100 ml of benzene, washed with 20% aqueous ammonium chloride solution until neutral, dried and evaporated. The residue is recrystallized from isopropyl alcohol. Yield: 15.63 g (73% of theory) of 1- (4-fluorophenyl-3,3,3-trifluoro-1,2-bis- (4-methoxymethoxyphenyl) propene; m.p. 106 ^DEG- 107 ^DEG C.). .

Analýza:Analysis:

vypočteno nim CijHziFOi:calculated by C19H18N5:

C 64.85 %, II 5,21 %, F 16,36 %, nalezeno:C 64.85%, II 5.21%, F 16.36%, found:

C 64, 60 %, H 5,52 %, F 16,47 %.C 64.60%, H 5.52%, F 16.47%.

5,86 ,g (26 mmol) 2,3-dichlor-5,6-dikyan-1,4-bcnzochinonu se přidá k roztoku 6,0 g (12.9 wuml) l-(4-fluorfcny])-3,3,3-trifluor-1,2-bis-(4-methoxymethoxyf enyl j propenu ve 30 ml bezvodého benzenu. Směs se zahřívá k varu po dobu 28 hodin a potom se zpracuje. Získaný produkt se překrystaltzuje z isopropylalkoholu. Získá se 4,42 g (74 % teorie) požadované sloučeniny, t. t. 73 až 74 ^CC.5.86 g (26 mmol) of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone are added to a solution of 6.0 g (12.9 µmol) of 1- (4-fluorophenyl) -3.3 3-Trifluoro-1,2-bis- (4-methoxymethoxyphenyl) propene in 30 ml of anhydrous benzene The mixture is heated to boiling for 28 hours and then worked up, and the product is recrystallized from isopropyl alcohol to give 4.42 g (74% of theory) of the title compound, mp 73-74 ^DEG C.

Analýza:Analysis:

vypočteno pro CuH;?F.jOccalculated for CuH 2 F 3 O 3

C 64,93 %, H 4,80 %, F 16.43 %, nalezeno:C 64.93%, H 4.80%, F 16.43%, found:

C 64,67 %, H 4.98 %, F 16,49 %.C 64.67%, H 4.98%, F 16.49%.

3,0 g (6,5 mmol) předešlého produktu se přidá k roztoku 0,35 g (0,015 gatomu) sodíku ve 2,67 g (30 mmol) dimethylaminoethanolu a směs se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 1. Získá se 3,97 g (100 % teorie)3.0 g (6.5 mmol) of the preceding product was added to a solution of 0.35 g (0.015 gatome) of sodium in 2.67 g (30 mmol) of dimethylaminoethanol, and the mixture was worked up as described in Example 1. 3.97 was obtained. g (100% of theory)

1- [ 4- (2-dimethylamiiíoethoxy) fenyl ] -3,3,3-trif luor-1,2-bis- (4-methoxymethoxyf enyl) propenu ve formě pryskyřičné látky. Tento produkt se použije v následujícím stupni bez čištění.1- [4- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl] -3,3,3-trifluoro-1,2-bis- (4-methoxymethoxyphenyl) propene as a gum. This product was used in the next step without purification.

Příklad 7Example 7

Příprava 2-fenyl-3,3,3-trifluor-l- (4-hydroxyfenyl )-l-[4-(2-morfolinoethoxy) fenyl ]propenu ml 9% methanolového roztoku chlorovodíku se přidá k roztoku 3,08 g (6 mmol)Preparation of 2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) -1- [4- (2-morpholinoethoxy) phenyl] propene ml of 9% methanolic hydrogen chloride solution was added to a solution of 3.08 g (6 mmol)

2- f enyl-3,3,3-trifluor-l-[4-(2-morfolinoetho18 ,yy)fenyl j-1- (4 methoxymethoxyfenyl) propenu ve 40 mi methanolu a směs se zahřívá k varu po dobu 1 hodiny. Roztok se zalkalizuje 1,5 rul 10 N roztoku hydroxidu sodného a potom se odpaří. Odparek se rozpustí ve 400 ml etheru a roztok se promyje vodou do neutrální reakce, vysuší a odpaří. Odparek se překrystalizuje z acetonu. Získá se 2,23 g f73,,6 % teorie 1 požadované sloučeniny; t. t. 154 až 157 °C.2-Phenyl-3,3,3-trifluoro-1- [4- (2-morpholinoethoxyl) phenyl] -1- (4-methoxymethoxyphenyl) propene in 40 ml of methanol and heated to boiling for 1 hour. The solution was basified with 1.5 g of 10 N sodium hydroxide solution and then evaporated. The residue is dissolved in 400 ml of ether and the solution is washed with water until neutral, dried and evaporated. The residue is recrystallized from acetone. 2.23 g (73%) of the desired compound are obtained; mp 154-157 ° C.

íXnalýza:íXnalýza:

vypočteno pro Ca/H+FóNOs:calculated for Ca / H + FóNOs:

' C 69,07 %, H 5,53 %, F J 2,14 kb, N 2,98 %, nelezeno:C 69.07%, H 5.53%, F J 2.14 kb, N 2.98%, found:

C 68,37 %, H 5,82 %, F 12,04 %, N 2,87 %.C 68.37%, H 5.82%, F 12.04%, N 2.87%.

2- Fenyl-3,3,3-tr;í luer-1- (4-methoxymethoxyf enyl ) -1-14- (2-mor Γ olinoetboxy) f enyl ] propen, používaný jako výchozí látka, se připraví takto:The 2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-methoxymethoxyphenyl) -1-14- (2-morpholinoethoxy) phenyl] propene used as starting material is prepared as follows:

9,6 g (120 mmol] chlormethyletheru a 8,4 gramu (210 mmol) práškového hydroxidu sodného se přidá k roztoku 27,7 g (76 mmol) 2-íenyl-3,3,3 trií luor-1- (4-fluorfenyl )-1-(4-hydroxyfenyljpropenu ve 100 ml benzenu, připraveného způsobem popsaným v příkladu 4, a směs se zahřívá k varu po dobu 1 hodiny. Reakční směs se zředí 150 ml benzenu, promyje 20% vodným roztokem chloridu amonného do neuírální reakce, vysuší se a odpaří. Odparek se rozpustí v benzenu a nechá protékat chromatografickým sloupcem naplněným 650 g silikagelu. První frakce eluálu se spojí a odpařením poskytnou 20,66 gramu (66,6 % teorie) 2-fenyl-3,3,3-trifluor-1- (4-f luerfenyi )-l- (4-methoxymethoxy[cnyl)pi'openu. který se použije v dalším stupni bez čištění.9.6 g (120 mmol) of chloromethyl ether and 8.4 g (210 mmol) of powdered sodium hydroxide were added to a solution of 27.7 g (76 mmol) of 2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4- Fluorophenyl) -1- (4-hydroxyphenyl) propene in 100 ml of benzene prepared as described in Example 4 and heated to boiling for 1 hour The reaction mixture was diluted with 150 ml of benzene, washed with 20% aqueous ammonium chloride solution until neutral. The residue is dissolved in benzene and passed through a chromatography column packed with 650 g of silica gel, the first fractions of the elution are combined and evaporated to give 20.66 g (66.6% of theory) of 2-phenyl-3,3,3- trifluoro-1- (4-fluorophenyl) -1- (4-methoxymethoxy [cynyl) piopene, which was used in the next step without purification.

22,7 g (100 mmol) 2,3-dichlor-5,6-dikyan-1,4-benzochinonu se přidá k roztoku 19,70 gramu (48,7 mmol) předešlého produktu ve 300 ml bezvodého benzenu. Směs se zahřívá k varu po dobu 17 hodin a po zpracování směsi získaný produkt se překrystalizuje z isopropylalkoholu. Získá se 7,20 g (36,7 % teorie) 2-f enyl-3.3,3-trifluor-l-(4-fluorfenyl )-l-(3-methoxymethoxyfenyl)propenu; t. t. 66 až 68 ^CC.22.7 g (100 mmol) of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone are added to a solution of 19.70 g (48.7 mmol) of the preceding product in 300 ml of anhydrous benzene. The mixture was heated to boiling for 17 hours and after working up the product was recrystallized from isopropanol. 7.20 g (36.7% of theory) of 2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) -1- (3-methoxymethoxyphenyl) propene are obtained; mp 66-68 ^° C.

Analýza:Analysis:

vypočteno pro C23H18F4O2:calculated for C23H18F4O2:

C 68,65 %, H 4,51 %, F 18,89 %, nalezeno:C 68.65%, H 4.51%, F 18.89%, found:

C 63,50 %, H 4,73 %, F 19,01 %.C 63.50%, H 4.73%, F 19.01%.

0.28 g (0,012 gatomu) sodíku se rozpustí ve 4,72 g (36 mmol] (2-hydroxyethyl-morfolinu, přidá se 2,40 g (6 mmol) předešlého produktu a směs se zahřívá na teplotu 150 stupňů Celsia po dibu 1 hodiny. Směs se o241045 chladí zředí 100 ml etheru, promyje vodou do neutrální reakce a vysuší. Získá se 3,08 g í 100 % teorie) 2-fenyl-3.3,3-trifluor-l-(4-metinr/ymsíhoxyfenyl)-l-[4-(2-morfolinoethoyy)fenyl)propenu jako pryskyřičné látky; tento produkt se použije v dalším stupni bez čištění.0.28 g (0.012 gatom) of sodium is dissolved in 4.72 g (36 mmol) of (2-hydroxyethylmorpholine), 2.40 g (6 mmol) of the preceding product are added and the mixture is heated to 150 degrees Celsius for 1 hour. The mixture was cooled, diluted with 100 ml of ether, washed with water until neutral and dried to give 3.08 g (100% of theory) of 2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-methansulfoxyphenyl) -1. [4- (2-morpholinoethoxy) phenyl] propene as a resin; this product was used in the next step without purification.

Příklad 8Example 8

Příprava hydrechloridu 2-fenyl-3,3,3-trifluor-1- (4 hydroxyfenyl) -1- [ 4- (2-methylaniinoethoxy jfenyl jpropenuPreparation of 2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) -1- [4- (2-methylamino-ethoxy) -phenyl] -propene hydrochloride

1.5 ml 9% methanolového roztoku chlorovodíku se přidá k roztoku 1,50 g [3,28 mmol) 2-fenyl-3,3.3-trifluor-l-[4-(2-methylaniinoethoxy) fenyl ] -1- (4-methoxymethoxyf enyl) propenu v 15 ml methanolu a směs se zahřívá k varu po dobu 1 hodiny. Roztok se odpaří 1< suchu a odparek se překrystalizuje z isopropylalkoholu. Získá se 1.06 g (71,6 °ó teorie) požadované sloučeniny: t. t. 213 až 213 ^?C.1.5 ml of a 9% methanolic hydrogen chloride solution is added to a solution of 1.50 g [3.28 mmol] of 2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- [4- (2-methylamino-ethoxy) phenyl] -1- (4-methoxymethoxyphenyl) enyl) propene in 15 ml of methanol and the mixture is heated to boiling for 1 hour. The solution was evaporated to dryness and the residue was recrystallized from isopropanol. There were obtained 1.06 g (71.6 ° of theory) of the desired compound: mp ^213-213? C.

Analýza:Analysis:

vypočteno pro CziHziClFíNCh:calculated for C12H12ClFiCl2:

C 64.07 %, H 5,15 %, Cl 7,88 %, F 12,67 °/0,C 64.07%, H 5.15%, Cl 7.88%, F 12.67 ° / 0,

N 3,11 %, nalezeno:N 3.11%, found:

C 64,74 %, H 5,53 θ/o, Cl 8,01 9'o, F 12,45 %,C 64.74%, H 5.53 θ / o, Cl 8.01 9'o, F 12.45%,

N 3,03 %.N, 3.03%.

2-Fenyl-3,3,3-trifluor-l-[4-(2-methylaminoethoxy jfenyl] -l-(4-methoxýmethoxyfenyl )propen, používaný jako výchozí látka, se připraví takto:The 2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- [4- (2-methylaminoethoxyphenyl) -1- (4-methoxymethoxyphenyl) propene used as starting material is prepared as follows:

0,28 g (0,012 gatomuj sodíku se rozpustí ve 2,70 g (36 mmol) N-methylaminoethanolu, přidá se 2,36 g (5,86 mmol) 2-fenyl-3,3,3-trif lucr-1- (4-t luorf enyl) -1- (4-methoxymethoxyfenyl jpropenu, připraveného způsobem podle příkladu 7, a směs se zahřívá na teplotu 150 C po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí, zředí 100 ml etheru, promyje vodou do neutrální reakce, vysuší a odpaří. Odparek se překrystalizuje z hexanu. Získá se i,94 g (72,4 % teorie) 2-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(2-methylaminoethoxy)fenyl[-l-(4-methoxyfenyl) jpropenu; t. t. 87 až 90 °C.Dissolve 0.28 g (0.012 g of sodium atom) in 2.70 g (36 mmol) of N-methylaminoethanol, and add 2.36 g (5.86 mmol) of 2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) -1- (4-methoxymethoxyphenyl) propene, prepared as in Example 7, and the mixture was heated at 150 DEG C. for 1 hour. The mixture was cooled, diluted with 100 ml of ether, washed with water until neutral, The residue was recrystallized from hexane to give 1.4 g (72.4% of theory) of 2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (2-methylaminoethoxy) phenyl [-1- (4-). mp 87-90 ° C.

Analýza:Analysis:

vypočteno pro CzeHzoFjNOs:calculated for C 28 H 20 F 3 NO 3:

C 69,25 %, H 5,73 %, F 12,46 %, N 3,06 %, nalezeno:C 69.25%, H 5.73%, F 12.46%, N 3.06%, found:

C 70,08 %, H 5,65 %, F 12,66 %, N 3,16 %. Příklad 9C 70.08%, H 5.65%, F 12.66%, N 3.16%. Example 9

Příprava mesylátu (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trif luor-1- [ 4- (2-/4- (2-hydroxyethyl) piperazino/ethoxy jfenyl ] propenuPreparation of (E) -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- [4- (2- / 4- (2-hydroxyethyl) piperazino / ethoxy) phenyl] propene mesylate

Roztok 0,2 g (2 mmol) kyseliny methanSíllfcniové ve 2 ml isopropylalkoholu se přidá k roztoku 0,50 ,g (1 mmol) (E)-l,2-difenyl-3.3.3-tríf luor-1-[ 4- (2-/4- (2-hydroxyethyl) piperazino/ethoxyjfenyljpropenu v 1 ml isopropylalkoholu. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí etherem. Získá se 0,58 g (96,7 % teorie) požadované sloučeniny; t. t. 203 až 209 ^CC.A solution of 0.2 g (2 mmol) of methanesulfonic acid in 2 ml of isopropyl alcohol was added to a solution of 0.50 g (1 mmol) of (E) -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- [4- (2- / 4- (2-hydroxyethyl) piperazino / ethoxy) phenyl] propene in 1 ml of isopropanol The precipitated crystals were collected by filtration and washed with ether to give 0.58 g (96.7% of theory) of the title compound, mp 203-209 ^° C.

Analýza:Analysis:

vypočteno pro CóiHjoF.OóSz:calculated for C 6 H 10 F 6 O 6 S 2:

C 54.06 %, H 5,71 %, F 8,28 %, N, 4,07 °/o,C 54.06%, H 5.71%, F 8.28%, N, 4.07 ° / o,

S 9,31 %, naloženo:With 9.31%, loaded:

C 53.71 «ο. II 5,90 %. F 8,42 %, N 3,81 %,C 53.71 II 5.90%. F 8.42%, N 3.81%,

S 9,03 %.S 9.03%.

Příklad 10Example 10

Příprava tosylátu [E)-l-)4-[2-aminoethoxy)Ienyl]-l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropenuPreparation of [E) -1-] 4- [2-aminoethoxy) phenyl] -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropene tosylate

Roztok 0,20 g (1 mmol] p-toluensulfonové kyseliny v 1 ml isopropylalkoholu se přidá k roztoku 0,30 g (0,8 mmol) (E)-1-(4-(2-aminoeihoxy Jfenyl J-l,2-difenyl-3.3,3-trifluorpropenu v 0,5 ml isopropylalkoholu. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí etherem. Získá se 0,37 g (84 % teorie] požadované sloučeniny; t. t. 162 až 163 °C.A solution of 0.20 g (1 mmol) of p-toluenesulfonic acid in 1 ml of isopropyl alcohol was added to a solution of 0.30 g (0.8 mmol) of (E) -1- (4- (2-aminoeihoxy) phenyl) 1,2-diphenyl. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with ether to give 0.37 g (84% of theory) of the title compound, mp 162-163 ° C.

Analýza:Analysis:

vypočteno pro CjoHwFjNOíS:calculated for C 10 H 11 F 3 NO 2 S:

C 64.85 %, H 5,08 %, F 10,26 θ/ο, N 2,52 %,C 64.85%, H 5.08%, F 10.26 θ / ο, N 2.52%,

S 5,77 %, nalezeno:S 5.77%, found:

C 64.93 %, H 5,03 %, F 10,53 θ/ο, N 2,23 θ/ο,C 64.93%, H 5.03%, F 10.53 θ / ο, N 2.23 θ / ο,

S 5,93 %.S 5.93%.

P ř í klad 11Example 11

Příprava (E)-l,2-diEenyl-3,3,3-trifluor-l-[4-(2-/2-hydroxyethylamino/ethoxy jfenyl ]propencítrátuPreparation of (E) -1,2-diEenyl-3,3,3-trifluoro-1- [4- (2- / 2-hydroxyethylamino / ethoxy) phenyl] propenate

Roztok 0,13 g (0,6 mmol] hydrátu kyseliny citrónové v 0,8 ml acetonu se přidá k roztoku 0,21 g (0,5 mmol) (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-i- (4- (2-/2-Iiydroxyethylamino/eíhoxy jfenyl jpropenu v 0,2 ml acetonu. Směs se ochladí, vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí acetonem. Získá se 0,18 g (58 °/o teorie) požadované sloučeniny; t. t. 127 až 129 ^CC.A solution of 0.13 g (0.6 mmol) of citric acid hydrate in 0.8 mL of acetone was added to a solution of 0.21 g (0.5 mmol) of (E) -1,2-diphenyl-3,3,3- trifluoro-1- (4- (2- (2-hydroxyethylamino) ethoxy) phenyl] propene in 0.2 mL acetone. The mixture was cooled, the precipitated crystals were filtered off and washed with acetone to give 0.18 g (58%). mp 127-129 ^° C;

Analýza:Analysis:

vypočteno pro CsiHjzFóNOs:calculated for C8H12F6NO5:

C 60,09 %, H 5,21 %, F 9,20 °/o, N 2,26 °/o, nalezeno:C 60.09%, H 5.21%, F 9.20 ° / o, N 2.26 ° / o, found:

C 60,18 %, H 5,13 θ/ο, F 9,24 %, N 2,37 %.C 60.18%, H 5.13 θ / ο, F 9.24%, N 2.37%.

Claims

OBJECT OF THE INVENTION

A process for the preparation of the novel 1,1,2-triphenylpropene derivatives of the general formula I

CE CKC IIXY _{^3-CH, Z is} CH n _£

R.

in which

X and Y are the same or different substituents denoting phenyl which is optionally substituted in the para position by hydroxy, methoxymehoxyskupinou C _by alkoxy or benzyloxy,

R 2 and R 5 are each independently hydrogen, C 1-6. ₄ alkyl or C ^ hydroxyalkyl, or taken together with the nitrogen atom a morpholino group or an N / 2-hydroxyethyl / piperazino, with the proviso that when X means and Y phenyl group is -CH2CH.NR2R) in the case (Z) - isomers other than dimethylaminoethyl, diethylaminoethyl or morpholinoethyl, and their stereoisomers, mixtures thereof and acid addition salts thereof, characterized in that the compound of formula (II):

X and Y are the same or different substituents denoting a phenyl radical which is optionally substituted in the para position methoxyskuplnou C _1:, alkoxy or benzyloxy, active alcohol derivative of general formula III

Rz

MO-CH2 — CH2-N (III)

Rs in which

M is an alkali metal atom and R 2 and R 1 are as defined above or are protected C 1 _; hydroxyalkyl group, and a methoxy or benzyloxy is optionally subjected to ether cleavage and / or protected C ₂ _, hydroxyalkyl is optionally converted to the free C-2_-hydroxyalkylovcu group, and the obtained stereoisomeric mixture with optionally separated into the individual stereoiscrnsry and basic compounds of formula 1 optionally converted into an acid addition salt or released from the salt.

2. A process according to claim 1, wherein a compound of formula II wherein X and Y are each phenyl is reacted with a compound of formula H1. wherein R 2 is a hydrogen atom and R 5 is a protected hydroxyethyl group, preferably a benzyloxyethyl group, and M is as defined above, then the protected hydroxy ethyl group is converted to a free hydroxyethyl group.

3. The process of claim 1, wherein a compound of formula II wherein X is phenyl and Y is p-methoxyphenyl is reacted with a compound of formula III wherein R2 and R3 are methyl or ethyl and M has the above meaning.

4. The process of claim 1, wherein a compound of formula II wherein X is p-methoxyphenyl and Y is phenyl is reacted with a compound of formula III wherein R2 and R3 are methyl or ethyl and M has the above meaning.

5. A process according to any one of Claims 1 to 4 wherein the starting material is a compound of formula III wherein M is sodium or potassium and R2 and R; are as defined above.

6. A method according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the reaction is carried out at 1 (10-160 ^& C.

7. A process according to any one of claims 1 to 6, wherein the reaction is carried out in an inert organic solvent.

Process according to Claim 7, characterized in that the inert organic solvent is a bipolar aprotic solvent or a C 1-6 alcohol, preferably dimethylacetamide or hexamethyltriophosphoric triamide.

9. The process of claim 1, wherein the cleavage of the methoxymethoxy, benzyloxy or protected hydroxyalkyl group is carried out by acid treatment or reduction.