CS241045B2

CS241045B2 - Způsob výroby nových derivátů 1,1,2-trifenylpropenu

Info

Publication number: CS241045B2
Application number: CS84302A
Authority: CS
Inventors: Gizela Abraham; Tibor Horvath; Lajos Toldy; Janos Borvendeg; Endre Csanyi; Eva Kiss; Ilona Szente; Kalman Tory
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1979-08-15
Filing date: 1980-08-14
Publication date: 1986-03-13

Abstract

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 1,.1,2-trifenylpropenu obecného o~ch^ch^n ,R. R, \ (I ) ve kterém X, Y, R2 a R3 mají význam uvedený v popisu. Deriváty obecného vzorce I se vyrábějí tak, že se na sloučeninu obecného vzorce II působí derivátem alkoholu obecného vzorce III a methoxymethoxyskupina nebo benzyloxyskupina se popřípadě podrobí etherovému štěpení a/nebo chráněná C2.4* hydroxyalkylová skupina se popřípadě převede ve volnou C:> Jiydroxyalkylovou skupinu, a získaná stereoisomerní směs se popří padě rozdělí na jednotlivé stereoisomery a bazická sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede v adiční sůl s kyselinou anebo se uvolní ze soli. Nové sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu mají endokrinní účinek, při čemž brzdí výborně růst prsních tumorů vyvolaných aplikací 7,12-dimethylbenz(a)antracenu.

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 1,1',2-trifenylpropenu.

Je známo, že některé deriváty trifenylalkěhů mají ešfřogenní vlastnosti, [například J. Grundy: Chem. Rev. 57 281 (1957); P·. R. Carter a spol.: J. Chem. Soc. 1948, 150; N. P. Buu-Hoi a spol.: Chim. Ther. 1969, 327; W. J. Middleton a spol.: J. Med. Chem. 14, 1193 (1971); US patent č. 3 712 929). Analogické deriváty obsahující na aromatickém kruhu bazické substiťuenty působí v první řadě jako antiéstrogenní prostředky [D. J. Collins a Spcl.: J. Med. Chem. 14 952 (1971)1. Dva nejdůležitější zástupci této skupiny sloučenin jsou clomífen [ 1-(4-(diethylamínoethoxy)fenyl)l,2-difenyl-2-chlorethylen] a tamoxifen [ (Z)-l-(4-/2-dimethylaminoethoxy/fenyl)-l,2-diíenyl-l-buten], viz F. P. Palopoli a spol.: J. Med. Chem. 10, 84 (1966) a G. R. Bedford a spol.: Nátuře 212, 733 (1966). Ačkoliv obě.uvedené sloučeniny mají antiestrogenní vlastnosti (antagonizující a slabě agonizující. estrogen), používá se první sloučeniny k vyvolání ovulace [M. Murray a spol.: J. Obstet. Gynaec. Br. Commonw. 78, 1108 (1971)] a v olygospermii [J. F. Potts: J. Am. Med. Ass. 231, 907 (1975)). Naproti tomu používá se tamoxifenu především k léčení prsních tumorů (Μ. P. Cole a spol.: Brit. J. Cancer 1971, 270). Při dlouhodobém používání obou sloučenin byly pozorovány nežádoucí vedlejší účinky, a to vedoucí k poruše zraku [H. J. Silverman: Am. J. Optom. 49, 335 (1972); L. M. Roch a spol.: Arch. Ophtalm. 77, 14 (1967); M. J. Kaiser-Kupfer a spol.: Cancer Treatment Rep. 62, 315 (1978)], poškození jater [Martindale: The Extra Pharmacopoeia XXVII, 1392 (1977); The Pharmaceutical Press, Londýn] a vyvolávající trombózu [K. Nevasaari a spol.: Lancet 946 (1978)].

Úkolem vynálezu je získat nové sloučeniny, které by co do účinku byly výhodnější než dosud známé deriváty, měly specifičtější účinek a co nejmenší vedlejší účinky.

Nové sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu mají endokrinní účinek různého druhu a v různé míře, přičemž brzdí výborně růst prsních tumorů vyvolaných aplikací 7,12-dimethylbenz(a)antracenu (DMBAj.

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů 1,1,2-trifenylpropenu obecného vzorce I

Cř-OC 3 i i r\\.

O-CHjCH₂-N

(I ) ve kterém

X a Y jsou stejné nebo různé substituenty značící fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována v poloze para hydroxyskupinou, methoxymethoxyskupinou, C^j-alkoxyskupinou nebo benzyloxyskupinou.

R> a R^: značí nezávisle jeden na druhém atom vodíku, Ci.-alkyl- nebo C₂ ,-hydroxyalkyl, anebo tvoří dohromady s atomem dusíku morfollnovou skupinu nebo N-(2-hydroxyethyljpiperazinovou skupinu, s podmínkou, že znamenají-li X a Y fenyl, má skupina -CH2CH.NR2R3 v případě (Z)-isomerů jiný význam než dimethylaminoethyl, diethylaminoetyl nebo morfolinoethyl, a jejich slereoisomerů, jejich směsí a adičních solí s kyselinami, který spočívá v tom, že se na sloučeninu obecného vzorce II

(II ) v němž

X a Y jsou stejné nebo rozdílné substituenty značící fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována v poloze para methoxymethoxyskupinou, C_t /,-alkoxyskupinou nebo benzyloxyskupinou působí derivátem alkoholu obecného vzorce III

R2

MO—CH2—CH2—N (III)

R3 v němž

M znamená atom alkalického kovu a R2 a R3 mají shora uvedený význam nebo znamenají chráněnou C₂..,hydroxyalkylovou skupinu, a methoxymethoxyskupina nebo benzyloxyskupina se popřípadě podrobí etherovému štěpení a/nebo chráněná C₂-₄hydroxyalkylová skupina se popřípadě převede ve volnou hydroxyalkylovou skupinu, a získaná stereoisomerní směs se popřípadě rozdělí na jednotlivé stereoisomery a bazická sloučenina obecného vzarce I se popřípadě převede v adiční sůl s kyselinou nebo se uvolní ze soli.

Zvášť výhodnými zástupci sloučenin vyráběných způsobem podle vynálezu jsou následující deriváty obecného vzorce I:

(E) -l,2-difenyl-3,3,3-tr ifluor-1- [ 4- (-/4-methylpiperazino/ethoxy) fenyl] propen,

1-(4-( 2-dime thy laminoethoxy) -fenyl ] -2-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl)propen, l,2-diíenyl-3,3,3-trifluor-l-[4-(2-/2-hydroxyethylamino/ethoxy) fenyl ] propen, l-[4-( 2-dimethylaminoethoxy) fenyl ] -3,3,3-trifluor-l,2-bis( 4-hydroxyfenyl)propen,

1-(4-( 2-dimethylaminoethoxy) fenyl ] -3,3,3-trifluor-l,2-bís (4-hydroxyfenyl 1propen a jejich íarniaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

Zásadité sloučeniny obecného vzorce I tvoří s kyselinami adiční soli. K tvorbě solí lze používat obvyklých anorganických kyselin (například kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, fosforečné apod.) a organických kyselin (například kyseliny maleinové, fumarové, mléčné, methansulfonové, p-toluensulfonové, citrónové apod.).

Sloučeniny obecného vzorce I lze připravovat ve formě různých stereoisomerů, tj. ve formě (Z)-isomerů nebo (Ej-isomerů) threo-isomerů a erythro-isomerů, a jejich směsí. Způsobem podle vynálezu zahrnuje přípravu všech stereoisomerů a jejich směsí.

Při postupu podle vynálezu se na sloučeninu obecného vzorce II působí derivátem alkoholu obecného vzorce III v bipolárním, aprotickém rozpouštědle (například dimethylecetamidu, liexamethyltriamldu kyseliny fosforečné) nebo s výhodou v nadbytku alkoholu R2R3N-CH :-CH-.-OH Při teplotě 100 až 160 °C.

Získaný methoxymethoxyderivát nebo benzyloxyderivát se podrobí o sobě známým způsobem etherovému štěpení působením kyseliny nebo redukčního činidla, popřípadě chráněná hydroxyalkylová skupina se převede o sobě známým způsobem na volnou hydroxylovou skupinu.

Získanou směs stereoisomerů lze obvyklými metodami (například frakční krystalizací) dělit na jednotlivé stereoisomery.

Zásadité sloučeniny obecného vzorce I lze o sobě známým způsobem převádět v adiční soli s kyselinami reakcemi s příslušnými kyselinami v inertním rozpouštědle. Je účelné připravovat farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami těchto sloučenin bazické povahy. Bázs lze uvolňovat z jejich adičních solí s kyselinami působením silné zásady.

Výchozí látky obecného vzorce II, s výjimkou (Z)-l,2-difenyl-3.3,3-t.rifluor-l-(4-fluorfen.yl jpropenu, viz US patent č. 3 712 929, jsou novými sloučeninami jejichž výroba je popsána v příkladech.

Endokrinologický účinek a účinek brzdící vznik tumoru nových sloučenin vyráběných způsobem podle vynálezu byly prokázány následujícími testy. Byly testovány sloučeniny:

S = (E)-l,2-difeny 1-3,3,3-trifluor-l-,'4- f 2- (bis-/2-hydroxyethyl/amino)ethoxy ] f eny ljpropen, = (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-( 2-/4-methylpiperazino/ethoxy} fenyl] propen, = l-[ 4-(2-dimethylaminoethoxy) fenyl ]-2-f enyl-3,3,3-trif luor-1- (4-methoxyfenyljpropen, = (4-{2-dimethylaminoethoxy)fenyl]-2-f enyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl) propen, = l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-[4-(2-/2-hydroxyethylamino/ethoxy ] fenyl ] propen, = l-[4-(2-dimethylaminoehoxy)fenyl]-1-f enyl-3,3,3-trif luor-2- (4-hydroxyfenyl) propen,

- (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-( 2-pyrrolidinoehoxy) fenyl ] propen, (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l- /

-(4-( 2-morf olinoethoxy) fenyl ] propen, = (E)-l-[4-(2-diethylaminoethoxy)fenyl ]-l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropen,

-- l-(4-(2-dímethylarninoethoxy)fenyl]-3,3,3-trifluor-l,2-bis-(4-hydroxyfenyl)propenhydrochlorid, = 1-f enyl-2-( 4-methoxyf enyl )-1-( 4-(2dimethylaminoethoxy) fenyl ] -3,3,3-trifluorpropen, = (E)-l,2-dif enyl-3,3,3-trif luor-1-(4-( 2-/nitroguanidino/ethoxy ] fenyl ] propen.

Antiestrogenní účinek byl stanoven metodou podle autorů M. J. K. Harper a spol. [J. Reprod. Fert. 13, 101 (1967)]. Nedospělé, 24 dní staré krysí samice byly premedikovány denními dávkami 5 ,ug estradiolu subkutánně po dobu 3 dní. Testované sloučeniny byly podávány rovněž jednou denně per os po dobu 3 dnů. Čtvrtého dne byla zvířata usmrcena a byla stanovena hmotnost jejich děloh po vyčištění.

V následující tabulce I je uváděn antiestrogenní účinek (tj. inhibice uterotropního účinku estradiolu) některých sloučenin 0becného vzorce I. Údaje charakterizující estrogenní (uterotropní) účinky některých sloučenin vyráběných způsobem podle vynálezu jsou pak shrnuty v následující tabulce II.

CO cn co oo vn <o cn th ’Φ vn cn cn oo +1 +1+1+1+1 cn cq cm o. o o Cn 00 Cn C\T Cn rH rd co t> cd co vn cm cm cn vn cqcn^vn -Φ vn cn cn cm +1 +I+I+I+I cn oo cm co xp co o

CM

O o

CD vd

CD oo vn oo vo cn h c rd CM +Í+I+1

CM rd co. co cn rt +1+1+1+

OD CM CO o . Stanovení antíestrogenního účinku ná nedospělých krysích samicích tí tí‘

Ό •4tí cd '4<

'cd

Q cn co 'cd 2 d C

4r-<

OSHCOHOHO t^cot^covococoin o

+1 cn ω h *+

00^ τΗ ζο γ—| cotn +I+I+I+I oo vn rs o cn ,-Γ cd cď co cn cocovn^cq^covn^ vn cm +1

CM cn CM ID cn rH co_ rH cn co cn cm +I+I+1+1'

CM CM rx CM in cn vn. cm vn cn cn cm vnvncovncn^cMcn vn cq_ co

+] r-^CO. r^. vn Cn rH •

Xjl VO CM +1+1+1 oo cqvn cm t** CO* CO rd vn cn cm cm cn cd >

o +-* ω

H tí tí <w ’S o

b cd

H cn vn co b> oo

Jtí

O

CD

4-* tí

CD

O

O ?-<

P<

>

tí 'cd >

'cd

T3 tí tí >CJ tí

O

Λ

CJ '>

tí cd >

O

4-U

V)

CD

Λ

CJ tí • F^

B cd cn

Λ cj

Sf-4 cn >V í-l

4tí rtí tí

2?

CX cn

O

Ό

CD tí cd tí o

cn

CMO-^^OCMCOcO

Η H Cl Η H r-¹ O [χ

CM rd

CO cn cq cn +1+1

CM co cm cn 05 rd rd rd rd rd b* b- O CM^ cn cd tp cn cm +1+1+I+1

CO o co co σί cm cn o o cn o b'

b. co cn cd cn cn t>

CO rd

4tí tí cd

ÍH o

cn o

tí

4->

O

-S rtí tí

CD

ΧΛ cd

4tí

Λ cd

H

O fG

SrM tí tí tí o

í-l tí

4-» cn tí cd tí

4tí ω +j tí <ď )CJ stí 'tí > N >N tí vo >O N!

'tí cd τ3

Si-H tí tí CD 'Cd W5T2 o ř-4 w

CD cn cd £

cx tí

4tí w

ss £ z

O

Ftí tí cx a

+-J o

ř-« tí

4-» _ktí tí >

O tí cd

4-* tí cd

X3 ^Cn 4tí o s

ca

4tí · >

'Cd° cn o

o o

cd tí tí tí >tí tí o

'cd tí cd >

O

4-» cn tí

E-t

CO CO XP rd CO CD +1+1+1 +Í+1+I+I od cn cq a cq o. co oo cn b* rd vn C000005005b« Η rl H rH rd

Xfi ď=t rd xjí +1+1 ’Φ CM co co 05 05

CD r-^ cq cq_ cn cm vn tH +I+1+I+I cq R ^o~

CJ τ—Γ CO C\T ď o ra ra ro t' in oo cd 'T.T.

<O +1+1+1 _o- cd th vn cn r-T +I+Í+I+I

CO CD O O d ÍS σι σι o oo σι rH ^{05 03 00 10} in t-.

d ® rH OJ +1+1 co co ti CD 05 CCO CJ t'ín φ, +1+1 co to CM°«Ψ vn rH t* to tí &0

X

O

CD tH 'So cd

S

CD vn co m +1+1+1 o vn 05 co cn 05 t> 00 [>

cm ’φ +1+1+1

CO O 05 co co cm cn CD O bs OO '(O CD ' cm cqcn vn t+ τ-ΐ vn vn vn +, +1+1+1 +I+1+I+1 cn vn vn vn cn cn cn o* rH tH rH 05 05 05 0C? ιη^^^ιηιηιη?) <a tí tí c . 'L‘ CD >> χ cn xř tí o ‘3 •tí tí g 4D *- o -M co W H O w

tí

CO t-H ω

o tí

4-»

O

S cd >c-<

j >

N cd vn

N ‘ cd

F»H cd *tí 'cd

M tí

W cd tí

K tí

4tí

W 'tí >N • cd 4sí cd

4<

s tí

N

O

CU

Uvedené slpučeniny mají obecně slabé estrogenní vlastnosti anebo jejich účinek je v určitém rozsahu dávek (0,1 až 1,0 mg/kg) poněkud menší než odpovídající účinek tamoxifenu. Křivka znázorňující závislost účinku na dávce je vzhledem k dříve známým sloučeninám různá, je totiž poněkud strmější. V použitém rozsahu dávek (0,01 až 0,3 miiigrsmu/kilogram per cs) je estrogenní účinek dokonce menší než slabý agonistický účinek antiestrogenních prostředků, přičemž maximálně dosažitelné zvýšení hmotnosti děloh přesahuje maximální účinek dosažitelný za použití antiestrogenních prostředků. Při posledních sloučeninách je při použitých vyšších dávkách antiestrogenní účinek již dominantní a potlačuje slabé agonistické účinky.

Účinek stimulující oddělení luteinizačního hormonu se stanoví následovně:

Nedospělým krysím samicím se ve stáří 24 až 25 dní podají subkutánně testované sloučeniny. Dvě hodiny po druhém podání se zvířata usmrtí a hladina luteinizačního hormonu (LH) se změří v plazmě za pomoci rádi; imunní metody. V dávce 1 mg/kg s. c. zvyšují testované sloučeniny podstatně hladinu LH v plazmě krysích samic. Výsledky jsou

shrnuty v tabulce ΙΪΙ.	Krátká remise
		nebo nezměněný stav	4 body
	Tabulka III	Změna průměrného počtu nádorů nastá-
		vající při podávání sloučenin se vyhodnocuji
Účinek	zvyšující hladinu LH v plazmě	následovně:
u nedospělých krysích samic
		Počáteční počet nádorů nebyl
Testovaná	Změna hladiny LH v %	u žádného zvířete vyšší	8 bodů
sloučenina	ve srovnání s kontrolou
—	- —.....—------------------	Průměrný počet nádorů
Temoxifen	117	se zdvojnásobil	6 bodů
3	134	Bylo pozorováno větší zvýšení
4	106	průměrného počtu nádorů	0 bodů
7	39
9	53	Součet bodů stanovených dvojmo se vy-
		jádří pro každé zvíře jako procento bodů

Poznámka: každá skupina se skládala ze 4 až 5 zvířat.

Dávka: 2X1. mg/kg s. c.

maximálního účinku způsobujícího konečné vyléčení. Tyto hodnoty se pokládají za relativní účinnost. Výsledky jsou uvedeny v tabulce IV.

Účinek sloučenin vyráběných způsobem podle vynálezu na nádory závislé na hormonech se stanoví metodou podle P, Griswolda a spol. [Cancer Research 28, 2169 (1966)] na nádoru prsu vyvolaném 7,12-dimethylbenz(a)anthracenem (DMBA). S podáváním sloučenin se začíná při hmotnosti nádoru 500 mg a po dobu jednoho měsíce se třikrát týdně podává orálně dávka 20 mg/kg. Velikost vzniklých nádorů se měří metodou shora uvedených autorů a metodou podle V. C. Jordana a spol. [Europ. J. Cancer. 12, 419 (1976)] za pomoci posuvného dotykového měřítka. Objem nádoru se stanoví metodou podle Griswolda. V měření nádorů a pozorování zvířat se pokračuje po dobu 2 měsíců po zkončení doby podávání.

K hodnocení účinku se zavádí relativní index účinnosti: tato hodnota se stanoví z počtu konečně, popřípadě přechodně uzdravených zvířat, u nich se projevují trvalé nebo krátké remise. Vyhodnocení se provádí na základě následující stupnice:

Konečné vyléčení 10 bodů

Přechodné vyléčení 8 bodů

Trvalá remise 6 bodů

JO

Tabulka IV Účinek na nádor prsů vyvolaný DMBA u krys

Testovaná Účinek Relativní sloučenina Vyléčení Remise Bez účinku účinek, % (1) (2) (3) {4]

Neléčená
kontrola	—	—	—	-—.	25/25	0
Tamoxifen	2/5	1/5	—	1/5	1/5	70
3	1/5	1/5	___	3/5	_	65
4	—	—	3/4	1/4	—.	60
r. 6	2/5	1/5	1/5	—.	1/5	78
7	2/5	1/5	1/5	—	1/5	78
10	4/5	—	—	—	1/5	90
11	1/5	—	3/5	—	1/5	72
. 15..	2/5	—	2/5	—	1/5	70
. .16	—	1/4	3/4	—	—	73
(1)=konečné,	(2) = přechodné,	(3) =	trvalá, (4) = krátká

V dalším jsou popisovány farmaceutické přípravky obsahující jako účinnou látku sloučeniny obecného vzorce I, jejich stereoisomery, jejich směsi nebo adiční soli s kyselinami bazických sloučenin obecného vzorce I a vhodné inertní, tuhé nebo kapalné farmaceutické nosiče. Těchto farmaceutických přípravků lze používat jak v humánní terapii, tak i při léčení zvířat k ovlivňování endokrinního systému. Mnohé sloučeniy obecného vzorce I silně brzdí růst experimentálně vyvolaných nádorů. Tyto farmaceutické přípravky lze s výhodou vyrábět ve formě vhodné k orálnímu podávání (například tablety, kapsle, práškové směsi, roztoky, suspenze, emulze, elixíry apod.), nebo jako parenterální přípravky (například roztoky, suspenze apod.). Přípravky obsahují obvyklé inertní, tuhé nebo kapalné nosiče (například škrob, laktózu, stearan horečnatý, kysličník křemičitý, uhličitan hořečnatý, polyyinylpyrrolidon, vodu atd,). Obsah účinné látky bývá v přípravcích obvykle 0,05 až 98 procent. Přípravky mohou obsahovat také ..další pomocné látky, jichž se. ve farmaceu. tickém průmyslu používá (například emulgační, dispergační, smáčecí nebo desintegrační činidla, puf ry atd.).

Farmaceutické přípravky se vyrábějí metodami obvyklými ve farmaceutickém průmyslu.

Denní dávka nových sloučenin obecného vzorce I závisí na mnoha činitelích, například na stavu pacienta, vážnosti choroby, účinnosti nasazené účinné látky apod. Denní orální dávka činí obvykle asi 0,01 až 10 mg/ /kg tělesné hmotností.

Výše uvedené hodnoty mají pouze informativní povahu a v jednotlivých případech lze používat větší nebo menší dávky.

Vynález je dále objasňován na příkladech konkrétního provedení, aniž by tím byl nějak omezován.

Příklad 1

Příprava 1-(4-( 2-dímethylaminoethoxy) feny] J -l-f enyl-3,3,3-trif luor-2- (4-methoxyfenyljpropenu

0,39 g (0,017 gatomj sodíku se rozpustí v 3,12 g (35 mmol) 2-dimethylaminoethanolu. K roztoku se přidá 3,15 g (8,5 mmol) 1-fenyl-3,3,3-trif luor-1- (4-f luorethyl )-2- (4-methoxyfenyljpropenu a směs se zahřívá na teplotu 150 až 155 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí, zředí 200 ml etheru, promyje vodou do neutrality, vysuší a odpaří. Odparek se rozpustí ve 30 ml hexanu, roztok se zfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 3,39 g (90 % teorie) l-[4-(2-dimethylaminoethoxyjfenyl j-l-f enyl-3,3,3-trif luor-2-(4-methoxyfenyljpropenu jako pryskyřičné látky; produkt je směsí (Z) a (Ej isomeru v poměru 3 : 4.

Analýza:

vypočteno pro C26H26F3NO2:

. C 70,73 θ/ο, H 5,94 % ,F 12,91 %, N 3,17 %, nalezeno:

C 70,65 %, H 6,07 %, F 13,05 %, N 3,26 %.

l-Fenyl-3,3,3-trif luor-1- (4-f luorfenyl )-2-(4-methoxyfenyl)propen, použitý jako výchozí látka, se připraví tímto postupem:

4-‘-Methoxy-2,2,2-trifluoracetofenon (R. Fuchs: J. Org. Chem. 22, 993—994, 1957) se nechá reagovat s trifenyl-(4-fluorbenzyljfosfoniumchloridem v ethanolu v přítomnosti ethylátu sodného. Získá še 3,3,3-trifluor-1- (4-f luor fenyl) -2- (4-methoxyf enyl) propen ve výtěžku 87 °/o teorie; teplota varu je 138 až 142 ^CC při 67 Pa.

Analýza:

vvpočteno pro CisHísF-iO:

C 64,86 %, H 4,08 %, F 25,65 %, nalezeno:

C 65,03 %, H 4,27 °/o, F 25,40 °/o.

Výše uvedená sloučenina se hydrogenuje v přítomnosti paládia na uhlí jako katalyzátoru a získá se 3,3,3-trifluor-l-(4-fluorfenyl)-2-(4-methoxyfenyl) propan ve výtěžku 93 % teorie; teplota varu 134 až 136 °C''53 Pa; n?° =- 1,5070.

.·. ·». *

Analýza:

vypočteno pro C16HJ.1F4O:

C 64,43 %, H 4,73 θ/ο, F 25,48 %, nalezeno:

C 64,60 θό, H 4,85 %, F 25,35 %.

Výše uvedená sloučenina se brómuje v chloridu uhličitém a produkt se překrystaluje z beranu. Získá se l-brom-3,3,3-trifluor-1- (4-f luor [enyl) -2- (4-methoxyf enyl) propan (směs isomerň) ve výtěžku 49 °/o teorie; t.t.' 73 až 94 ’C.

Analýza:

vypočteno pro CieHióBrFíO:

'c 50,95 %, H 3,47 %, Br 21,19 %,

F 20,15 %, nalezeno:

C. 50,82 %, I-I 3,60 %, Br 21,11 %,

F 20,30 %.

Výše-uvedná sloučenina se uvede v reakci s benzenem v přítomnosti chloridu hlinitého a získaný l-fenyl-3,3,3-trífluor-l-(4-fluorfenyl)-2-(4-methoxyfenyl)propan se překrystaluje z isopropylalkoholu. Použije se 5 ml isopropylalkoholu na 1 kg tuhé látky. První frakce, což je směs isomerů, taje při 126 až 145 °C.

Analýza:

vypočteno pro C22H13F4O:

C 70,48 %, H 4,85 %, F 20,30 %, nalezena:

C 70,77 %, H4,67 %, F 20,45.

Matečný louh se odpaří na jednu pětinu svého, původního objemu. Získaná druhá frakce, směs isomerů, taje při 102 až 110 °C.

Analýza:

vypočteno pro C22H18F4O:

C 70,58 %, H 4,85 %, F 20,30, nalezeno:

C 70,65 %, H 4,80 %, F 20,51 %.

Uvedené dvě frakce se spojí a nechají reagovat s 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochinoneni za varu po dobu 120 hodin. Produkt se prekrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se 1-í enyl-3,3,3-triíluor-l-( 4-f luorf enyl )-2-(4-methoxyf enyl) propen ve výtěžku 62 % teorie; 1.1. 113 až 120 °C.

Analýza:

vypočteno pro C22Hí5F4O:

C 70,96 Ίο, H 4,33 %, F 20,41 %, nalezena:

C 71,17 %, H 4,48 %, F 20,70 %. Příklad 2

P ríprava 1-(4-( 2-dímethylaminoethoxy) fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-methoxyf enyl)propenu

0,46 g (0,02 gatom) sodíku se rozpustí ve 4,5 g (50 mmol) 2-dimethylaminoethanolu. K roztoku se přidá 3,72 g (10 mmol) 1-fenyl-3,3,3-trif luor-1-(4-f luorf enyl )-1-( 4-methoxyf enyl)propenu, směs se zahřívá na teplotu 150 až 1550 C po dobu 1 hodiny a pak se postupuje způsobem popsaným v příkladu 1. Získá se 3,95 g (89,6 % teorie) l-[4-(2-dimethylaminoethcuy )fenyl]-2-fenyl-3,3,3-tri fluor-l-(4-methoxyfenyl)propenu jako pryskyřičné látky; produkt je směsí (Z) a (E) isomerů v poměru 9 : 1.

Analýza:

vypočteno pro Cz.iHzsFjNO?:

C 70,73 %, I-I 5,94 %, F 12,91 %, N 3,17 «/o, nalezeno:

C 70,50 %, H 6,11 %, F 12,73 %, N 2,91 %.

2-Fenyl-3,3,3-trif luor-1-(4-f lucrf enyl )-l-(4-njHíhoxyfenyl)propen, použitý jako výchozí látka, se připraví takto:

2-f enyl-3,3,3-trif luor-1-(4-f luorf enyl )-l-(4-methoxyf enyl) propen se nechá reagovat s 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochinonem za varu po dobu 8 hodin. Reakční směs se zpracuje a produkt se překrystaluje z ethanolu; 2-Fenyl-3,3,3-trif luor-1- (4-f luorf enyl) -l-(4-methoxyfenyl)propen se získá ve výtěžku 51 % teorie; 1.1. 52 až 56 °C.

Analýza:

vypočteno pro C22H16F4O:

C 70,96 %, II 4,33 %, F 20,41 %, nalezeno:

C 71,22 0/0, H 4,51 %, F 20,54 %.

P ř í k 1 a d 3

Příprava hydrochloridu l-[4-(2-dimethyl2 4 1 O <’ g aminoeíhoxy jfenyl]-1-f enyl-3,3,3-trifluor-2- (4-hydroxyfenyl jpropenu

0,78 g (1,62 mmol) l-[4-(2-dimsthylaminoethoxy) fenyl 1 - 1-f enyl-3,3,3-trif luor-2- [ 4- (metíioxymetboxy) fen vij propen u se rozpustí v 3 ml 1% methanolickébo roztoku chlorovodíku. Roztok se zahřívá po dobu m hodiny, potom se odpaří a produkt se překrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se 0,58 g (74 % teorie] žádané sloučeniny; 1.1. 196 až 220 °C.

Analýza:

vypočteno pro C25H25 CIF3NO2:

C 64,72 0/3, H 5.43 %, Cl 7.64 %, F 12,29 %,

N 3.02 %, nalezeno:

C 64,51 «/o, H 5,31 %, Cl 7,49 %, F 12,51 %,

N'2,85 %.

1- [ 4- (2-Dimetbylámínoetlioxy) fenyl ] -1-f enyl-3,3,3-trif luor-2-(4-(methoxymethoxy)fenyl jpropen, použitý jako výchozí látka, se připraví takto:

směs 18,72 (50 mmol) l-íenyl-3,3,3-lrif luor-1- (4-fluor Fenyl) -2- (4-methoxyf enyl) propenu, připraveného způsobem popsaným v příkladu 1, a 56 g hydrochloridu pyridinu se zahřívá na teplotu 200 °C po dobu 3 hodin a potom ss zpracuje. Získaný surový 1-f enyl-3,3,3-trif luor-1-(4-fluorf enyl )-2-(4-hydroxyfenyljpropen se rozpustí v 70 ml benzenu, potom se přidá 6,44 g (80 mmol) chlormsthyletheru a 6 g (300 mmol) práškového hydroxidu draselného a směs se zahřívá k varu po dobu 1 hodiny. Reakční směs se zředí 100 ml benzenu, promyje do neutrální reakce 20% vodným roztokem chloridu amonného, vysuší se a odpaří. Odparek se překrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se 12,54 g (62 % teorie) l-fenyl-3,3,3-trif luor-1- (4-fluorf enyl )-2-14- (methoxymethoxyJfenyljpropenu; 1.1. 93.5 až 99 ^CC.

.Analýza:

vypočteno oro C^lkoFiO

C 68,31 °/o, H 4,99 %, F 18,79, nalezeno:

C 68,45 %, H 5,07 %, F 18,73 %.

12,13 g (30 mmoJ) předešlé sloučeniny se zahřívá k varu se 13,62 g (60 mmol) 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochinonu v benzenu po dobu 120 hodin. Reakční směs se zpracuje a získaný produkt se překrystaluje z isopropylalkcholu. Získá se 3,38 g (28 % teorie) 1-f enyl-3,3,3-trifluor-l- (4-fluorf enyl) -2- [ 4-metlíoxymethoxy) fenyl jpropenu; t. t. 85 až 88 °C.

Analýze:

vypočteno pro C25H1SF1O2:

C 68,65 «/o, H 4,51 %, F 18,89 °/o, nalezeno:

C 63,78 %, H 4,65 %, F 18,81 %.

0,09 g (0,004 gatom) sodíku se rozpustí v 0,89 g (10 mmol) 2-dimethylaminoethanolu. Přidá ss 0,80 g (2 mmol) výše uvedené sloučeniny a směs nechá reagovat tak, jak se to provádí v příkladu 1. Získá se 0,76 g (80,6 % teorie) l-[4-[2-dimsthylaminoethoxy)fenyl]-l-feayl-3,3,3-trif luor-2-[4-methoxymethoxy )íenyl]propenu jako pryskyřičné substance, které lze použít v následuiícím stupni bez čištění.

Příklad 4 příprava 1-(4-( 2-dimethy laminoethoxyjf enyl j-2-f sny 1-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl Jpropenu

2,03 g (4,56 mmol) l-(4-benzyloxyfenyl)-1-í 4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl)-2-fenyl-3 3,3-trifluopropenu se rozpustí ve 45 mililitrech kyseliny octové a hydrogenuje se v přítomnosti 0,5 g 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru. Roztok se odpaří a odparek se překrystaluje z etheru. Získá se 3,77 g (39,5 % teorie) žádané sloučeniny; 1.1. 149 až. 155 ' C.

Analýza:

vypočteno pro CzyHmFiNO.;:

C 70,24 %, II 5,66 %, F 13,33 %, N 3,28 %, nalezeno:

C 69,92 %, H 0,12 %, F 13,28 %, N 3,38 %.

- (4-Benzy loxyf enyl)-1- [ 4- (2-dimethylmince^hoxy jfenyl ]-2-f enyl-3,3,3-trif luorpropan, používaný jako výchozí látka, se připraví následujícím postupem:

2-.-fenvl-3,3,3-trií luor-1-(4-fluorf enyl)-1-(4 -melhoxyfenyl)-propen se nechá reagovat s hydrocblcridem pyridinu a vzniklý 2-fenyl-3.3,3-íriflucr-l-(á-fluor fenyl )-1-( 4-hydroxyf enyl )propen. se uvede v reakci s benzylchloridem y ethanolovém roztoku v přítomnosti hydroxidu sodného. Produkt se překrystaluje z ethanolu. Získá se l-(4-benzyloxyf enyl)-2-f enyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluorfenyllpropen ve výtěžku 64 % teorie; t. t. 104 až 125 ^CC.

Analýza:

vvpočteno pro C28H22F4O:

C 74,65 %, H 4,92 %, F 16,87 %, nalezeno:

G 74,82 %, 4,33 %, F 16,92 O/o.

Tato sloučenina se nechá reagovat s 2,3-dichlor 5,6 dikyan-l,4-benzochinonem po dobu 6 hodin. Získaný produkt se překrystaluje z ethanolu. Získá se l-(4-benzyloxyfenyl)-2-f ony 1-3,3,3-trif luor-1- (4-fluoríenyl)propen ve výtěžku 24,5 % teorie; t. t. 111 až 114 ^CC.

Analýza:

vypočteno Dro C20H20F4O:

'c 74,99 %, II 4,50 θ/ο, F 16,94 %, nalezeno:

C 75,17 θ/ο, H 4,81 %, F 16,91 %.

Tato sloučenina se nechá reagovat s roztokem sodíku v 2-dimethylaminoeíhanolu tak, jak je uvedeno v příkladu 1. Získaný l-(4-henzyloxyf enyl ] -1-4 [ 4- (2-dimethylaminoethoxy) fenyl J -2-f enyl-3,3,3-trif luorpropen může být používán v následujícím stupni bez čištění.

Příklad 5

Příprava 1- [ 4- (2-dimethylaminoethoxy)fenyl j-3,3,3-tri fluor- 1,2-bis- (4-methoxyf enyl) propenu

0,48 g (0,02 g atom) sodíku se rozpustí ve 3,56 g (40 mmol) 2-dimethylaminoethanolu, přidá se 4,02 g (10 mmol) l-(4-fluorfenyl)-3,3,3-trifluor-1.2-bis-(4-methoxyf enyl) propenu a směs se zahřívá na teplotu 170 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí, zředí 200 ml etheru, promyje vodou do neutrální reakce, vysuší a potom odpaří. Odparek se překrystalizuje ze 45 ml hexanu. Získá se 3,43 g (73 % teorie) žádané sloučeniny; t. t. 77 až 79 °C.

Analýza:

vypočten pro C27H28F3NO3:

' C 68,92 θ/ο, H 5,78 %, F 12,11 %, N 2,98 %, nalezeno:

C 68,97 θ/ο, H 5,85 %, F 12,10 θ/ο, N 2,99 %.

l-(4-Flucrfenyl)-3,3,3-trifluor-l,2-bis-(4-methoxyfenyl) propen, používaný jako výchozí látka, se připraví takto:

g (0,15 mol) bezvodého chloridu hlinitého se přidá k roztoku 56,6 g (0,15 mol) l-brom-3,3,3-trif luor-1-(4-fluorf enyl )-2-( 4-methoxyfenyljpropenu, připraveného způsobem popsaným v příkladu 1, v 570 ml anisolu při teplotě 6 °C za míchání. Reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti přes noc, potom se na směs nalije 600 g drceného ledu a 100 ml 36 % vodné kyseliny chlorovodíkové a vzniklá směs se extrahuje 500 ml chlo16 roformu. Organický roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří. Suchý odparek se překrystaluje z 249 ml ísopropylalkohnlu a získá se 34,6 g (57 % teorie) 1-(4-fluoríenyi )₇3,3,3-trif luor-1,2-bis-( 4-methoxyfenyl)propenu; t. t. 132 až 135 ^CC.

Analýza:

vypočteno pro C23H20F4O2:

C 63,31 θ/o, H 4,99 °/o, F 18,79 %, nalezeno:

C 63,43 3+ H 5,14 %, F 18,63 %.

13,62 g (60 mmol) 2,3-dichlor-5,6-dikyan-1,4-benzochinonu se přidá k roztoku 12,13 gramu (30 mmol) předešlého produktu v 60 mililitrech bezvodého benzenu a směs se míchá a zahřívá k varu po dobu 16 hodin. Po zpracován! směsi se surový produkt překrystalizuje ze 40 ml isopropylelkoholu a získá se 8,75 g (72.5 % teorie) 1-(4-fluorfenyl)-3,3.3-trif lucr-l,2-bis-(4-methoxyf enyl) propen u; í. t. 75 až 77 ^CC.

Analýza:

vypočteno pro CztHisFíOz:

C 68,65 /0, H 4,51 %, F 18,89 θ/ο, nalezeno:

C 69,07 %, I-I 4,57 %, F 19,03 θ/ο.

Příklad 6

Příprava hydrochloridu l-[4-(2-dimelhyl- ť aininoethoxy) fenyl 1-3,3,3-trif luor-1,2-bis- (4-hydroxyfenyl) propenu ml 9% methanolického roztoku chlorovodíku se přidá k roztoku 4,0 ] (7,47 mmol) 1- (4- (2-dimethylaminoethoxy) fenyl ] -3,3,3-trif luor-1,2-bis-(4-methoxymethoxyf enyl) propenu ve 40 ml methanolu a směs se zahřívá k varu po dobu 1 hodiny. Roztok se odpaří k suchu a odparek se překrystalizuje z ethanolu. Získá se 2,67 g (74,4 % teorie) požadovaného produktu; t. t. 256 až 262 °C.

Analýza:

vypočteno pro C:>H·.CIF5NO3:

C 62,57 0/_0i H 5,25 %, Cl 7,39 %, F 11,88 %,

N 2,91 «/o, nalezeno:

C 62,61 «/o, H 5,52 %, Cl 7,62 «/o. F 11,69 %,

N 2,81 θ/ο.

1-(4-( 2-dimethylaminoeíhóxy) fenyl ] -3,3,3-trifluor-l,2-bis-(4 methoxymethoxyfenyljpropen, používaný jako výchozí látka, se připraví takto:

Směs 18,72 g (46 mmol) l-(4-fluorfenyl)241045

-3,3,3-trifluor-l,2-bis-(4-mei.hoxyfenyl )propenu, připraveného postupem popsaným v příkladě 5 a 76 g hydrochloridu pyridinu se zahřívá na teplotu 200 až 2.10 ^CC po dobu 3 hodin. Směs se ochladí, zředí 200 ml chloroformu a promyje vodou do neutrální reakce. Roztok se vysuší a odpaří. Získaných 17,7 g l-( 4-fluorfenyl )-3,3,3-trifluor-l,2-bis-(4-hydroxyfenyl)propenu se rozpustí, bez čištění, ve 200 ml benzenu. K roztoku se přidá 11.1 g (138 mmol) chlormethyletheru a 10 g (275 mmol) hydroxidu sodného a směs se zahřívá k varu po dobu 1 hodiny. Potom se směs zředí 100 ml benzenu, promyje 20% vodným roztokem chloridu amonného až do neutrální reakce, vysuší a odpaří. Odparek se překrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se 15,63 g (73 % teorie) 1-(4-f luorf enyl-3,3,3-trif luor-1,2-bis- (4-methoxymethoxyf enyl) propenu; 1.1. 106 až 107 ^CC.

Analýza:

vypočteno nim CijHziFOi:

C 64.85 %, II 5,21 %, F 16,36 %, nalezeno:

C 64, 60 %, H 5,52 %, F 16,47 %.

5,86 ,g (26 mmol) 2,3-dichlor-5,6-dikyan-1,4-bcnzochinonu se přidá k roztoku 6,0 g (12.9 wuml) l-(4-fluorfcny])-3,3,3-trifluor-1,2-bis-(4-methoxymethoxyf enyl j propenu ve 30 ml bezvodého benzenu. Směs se zahřívá k varu po dobu 28 hodin a potom se zpracuje. Získaný produkt se překrystaltzuje z isopropylalkoholu. Získá se 4,42 g (74 % teorie) požadované sloučeniny, t. t. 73 až 74 ^CC.

Analýza:

vypočteno pro CuH;?F.jOc

C 64,93 %, H 4,80 %, F 16.43 %, nalezeno:

C 64,67 %, H 4.98 %, F 16,49 %.

3,0 g (6,5 mmol) předešlého produktu se přidá k roztoku 0,35 g (0,015 gatomu) sodíku ve 2,67 g (30 mmol) dimethylaminoethanolu a směs se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 1. Získá se 3,97 g (100 % teorie)

1- [ 4- (2-dimethylamiiíoethoxy) fenyl ] -3,3,3-trif luor-1,2-bis- (4-methoxymethoxyf enyl) propenu ve formě pryskyřičné látky. Tento produkt se použije v následujícím stupni bez čištění.

Příklad 7

Příprava 2-fenyl-3,3,3-trifluor-l- (4-hydroxyfenyl )-l-[4-(2-morfolinoethoxy) fenyl ]propenu ml 9% methanolového roztoku chlorovodíku se přidá k roztoku 3,08 g (6 mmol)

2- f enyl-3,3,3-trifluor-l-[4-(2-morfolinoetho18 ,yy)fenyl j-1- (4 methoxymethoxyfenyl) propenu ve 40 mi methanolu a směs se zahřívá k varu po dobu 1 hodiny. Roztok se zalkalizuje 1,5 rul 10 N roztoku hydroxidu sodného a potom se odpaří. Odparek se rozpustí ve 400 ml etheru a roztok se promyje vodou do neutrální reakce, vysuší a odpaří. Odparek se překrystalizuje z acetonu. Získá se 2,23 g f73,,6 % teorie 1 požadované sloučeniny; t. t. 154 až 157 °C.

íXnalýza:

vypočteno pro Ca/H+FóNOs:

' C 69,07 %, H 5,53 %, F J 2,14 kb, N 2,98 %, nelezeno:

C 68,37 %, H 5,82 %, F 12,04 %, N 2,87 %.

2- Fenyl-3,3,3-tr;í luer-1- (4-methoxymethoxyf enyl ) -1-14- (2-mor Γ olinoetboxy) f enyl ] propen, používaný jako výchozí látka, se připraví takto:

9,6 g (120 mmol] chlormethyletheru a 8,4 gramu (210 mmol) práškového hydroxidu sodného se přidá k roztoku 27,7 g (76 mmol) 2-íenyl-3,3,3 trií luor-1- (4-fluorfenyl )-1-(4-hydroxyfenyljpropenu ve 100 ml benzenu, připraveného způsobem popsaným v příkladu 4, a směs se zahřívá k varu po dobu 1 hodiny. Reakční směs se zředí 150 ml benzenu, promyje 20% vodným roztokem chloridu amonného do neuírální reakce, vysuší se a odpaří. Odparek se rozpustí v benzenu a nechá protékat chromatografickým sloupcem naplněným 650 g silikagelu. První frakce eluálu se spojí a odpařením poskytnou 20,66 gramu (66,6 % teorie) 2-fenyl-3,3,3-trifluor-1- (4-f luerfenyi )-l- (4-methoxymethoxy[cnyl)pi'openu. který se použije v dalším stupni bez čištění.

22,7 g (100 mmol) 2,3-dichlor-5,6-dikyan-1,4-benzochinonu se přidá k roztoku 19,70 gramu (48,7 mmol) předešlého produktu ve 300 ml bezvodého benzenu. Směs se zahřívá k varu po dobu 17 hodin a po zpracování směsi získaný produkt se překrystalizuje z isopropylalkoholu. Získá se 7,20 g (36,7 % teorie) 2-f enyl-3.3,3-trifluor-l-(4-fluorfenyl )-l-(3-methoxymethoxyfenyl)propenu; t. t. 66 až 68 ^CC.

Analýza:

vypočteno pro C23H18F4O2:

C 68,65 %, H 4,51 %, F 18,89 %, nalezeno:

C 63,50 %, H 4,73 %, F 19,01 %.

0.28 g (0,012 gatomu) sodíku se rozpustí ve 4,72 g (36 mmol] (2-hydroxyethyl-morfolinu, přidá se 2,40 g (6 mmol) předešlého produktu a směs se zahřívá na teplotu 150 stupňů Celsia po dibu 1 hodiny. Směs se o241045 chladí zředí 100 ml etheru, promyje vodou do neutrální reakce a vysuší. Získá se 3,08 g í 100 % teorie) 2-fenyl-3.3,3-trifluor-l-(4-metinr/ymsíhoxyfenyl)-l-[4-(2-morfolinoethoyy)fenyl)propenu jako pryskyřičné látky; tento produkt se použije v dalším stupni bez čištění.

Příklad 8

Příprava hydrechloridu 2-fenyl-3,3,3-trifluor-1- (4 hydroxyfenyl) -1- [ 4- (2-methylaniinoethoxy jfenyl jpropenu

1.5 ml 9% methanolového roztoku chlorovodíku se přidá k roztoku 1,50 g [3,28 mmol) 2-fenyl-3,3.3-trifluor-l-[4-(2-methylaniinoethoxy) fenyl ] -1- (4-methoxymethoxyf enyl) propenu v 15 ml methanolu a směs se zahřívá k varu po dobu 1 hodiny. Roztok se odpaří 1< suchu a odparek se překrystalizuje z isopropylalkoholu. Získá se 1.06 g (71,6 °ó teorie) požadované sloučeniny: t. t. 213 až 213 ^?C.

Analýza:

vypočteno pro CziHziClFíNCh:

C 64.07 %, H 5,15 %, Cl 7,88 %, F 12,67 °/0,

N 3,11 %, nalezeno:

C 64,74 %, H 5,53 θ/o, Cl 8,01 9'o, F 12,45 %,

N 3,03 %.

2-Fenyl-3,3,3-trifluor-l-[4-(2-methylaminoethoxy jfenyl] -l-(4-methoxýmethoxyfenyl )propen, používaný jako výchozí látka, se připraví takto:

0,28 g (0,012 gatomuj sodíku se rozpustí ve 2,70 g (36 mmol) N-methylaminoethanolu, přidá se 2,36 g (5,86 mmol) 2-fenyl-3,3,3-trif lucr-1- (4-t luorf enyl) -1- (4-methoxymethoxyfenyl jpropenu, připraveného způsobem podle příkladu 7, a směs se zahřívá na teplotu 150 C po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí, zředí 100 ml etheru, promyje vodou do neutrální reakce, vysuší a odpaří. Odparek se překrystalizuje z hexanu. Získá se i,94 g (72,4 % teorie) 2-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(2-methylaminoethoxy)fenyl[-l-(4-methoxyfenyl) jpropenu; t. t. 87 až 90 °C.

Analýza:

vypočteno pro CzeHzoFjNOs:

C 69,25 %, H 5,73 %, F 12,46 %, N 3,06 %, nalezeno:

C 70,08 %, H 5,65 %, F 12,66 %, N 3,16 %. Příklad 9

Příprava mesylátu (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trif luor-1- [ 4- (2-/4- (2-hydroxyethyl) piperazino/ethoxy jfenyl ] propenu

Roztok 0,2 g (2 mmol) kyseliny methanSíllfcniové ve 2 ml isopropylalkoholu se přidá k roztoku 0,50 ,g (1 mmol) (E)-l,2-difenyl-3.3.3-tríf luor-1-[ 4- (2-/4- (2-hydroxyethyl) piperazino/ethoxyjfenyljpropenu v 1 ml isopropylalkoholu. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí etherem. Získá se 0,58 g (96,7 % teorie) požadované sloučeniny; t. t. 203 až 209 ^CC.

Analýza:

vypočteno pro CóiHjoF.OóSz:

C 54.06 %, H 5,71 %, F 8,28 %, N, 4,07 °/o,

S 9,31 %, naloženo:

C 53.71 «ο. II 5,90 %. F 8,42 %, N 3,81 %,

S 9,03 %.

Příklad 10

Příprava tosylátu [E)-l-)4-[2-aminoethoxy)Ienyl]-l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropenu

Roztok 0,20 g (1 mmol] p-toluensulfonové kyseliny v 1 ml isopropylalkoholu se přidá k roztoku 0,30 g (0,8 mmol) (E)-1-(4-(2-aminoeihoxy Jfenyl J-l,2-difenyl-3.3,3-trifluorpropenu v 0,5 ml isopropylalkoholu. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí etherem. Získá se 0,37 g (84 % teorie] požadované sloučeniny; t. t. 162 až 163 °C.

Analýza:

vypočteno pro CjoHwFjNOíS:

C 64.85 %, H 5,08 %, F 10,26 θ/ο, N 2,52 %,

S 5,77 %, nalezeno:

C 64.93 %, H 5,03 %, F 10,53 θ/ο, N 2,23 θ/ο,

S 5,93 %.

P ř í klad 11

Příprava (E)-l,2-diEenyl-3,3,3-trifluor-l-[4-(2-/2-hydroxyethylamino/ethoxy jfenyl ]propencítrátu

Roztok 0,13 g (0,6 mmol] hydrátu kyseliny citrónové v 0,8 ml acetonu se přidá k roztoku 0,21 g (0,5 mmol) (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-i- (4- (2-/2-Iiydroxyethylamino/eíhoxy jfenyl jpropenu v 0,2 ml acetonu. Směs se ochladí, vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí acetonem. Získá se 0,18 g (58 °/o teorie) požadované sloučeniny; t. t. 127 až 129 ^CC.

Analýza:

vypočteno pro CsiHjzFóNOs:

C 60,09 %, H 5,21 %, F 9,20 °/o, N 2,26 °/o, nalezeno:

C 60,18 %, H 5,13 θ/ο, F 9,24 %, N 2,37 %.

Claims

PŘEDMET VYNALEZU

1. Způsob výroby nových derivátů 1,1,2-trifenylpropenu obecného vzorce I

CE-CkC ³ I I X Y o-ch_žch_£n

R.

ve kterém

X a Y jsou stejné nebo různé substituenty, značící fenylcvou skupinu, která je popřípadě substituována v poloze para hydroxyskupinou, methoxymehoxyskupinou, C_ualkoxyskupinou nebo benzyloxyskupinou,

Rž a Rs značí nezávisle jeden na druhém atom vcdíku, Ci.₄alkyl nebo C^hydroxyalkyl, anebo tvoří dohromady s atomem dusíku morfolinovou skupinu nebo N-/2-hydroxyethyl/piperazinovou skupinu, s podmínkou, že znamenají-li X a Y fenyl, má skupina -CH2CH.NR2R) v případě (Z)-isomerů jiný význam než dimeíhylaminoethyl, diethylaminoethyl nebo morfolinoethyl, a jejich stereoisomerů, jejich směsí a adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II '/ v němž

X a Y jsou stejné nebo rozdílné substituenty značící fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována v poloze para methoxyskuplnou, C_1:,alkoxyskupinou nebo benzyloxyskupinou, působí derivátem alkoholu obecného vzorce III

Rz

MO-CH2—CH2-N (III)

Rs v němž

M znamená atom alkalického kovu a Rz a Ri mají shora uvedený význam nebo znamenají chráněnou C, _;hydroxyalkylovou skupinu, a methoxyskupina nebo benzyloxyskupina se popřípadě podrobí etherovému štěpení a/nebo chráněná C₂_,hydroxyalkylová skupina se popřípadě převede na volnou C-2_-hydroxyalkylovcu skupinu, a získaná stereoisomerní směs so popřípadě rozdělí na jednotlivé stereoiscrnsry a bazická sloučenina obecného vzorce 1 se popřípadě převede v adiční sůl s kyselinou anebo se uvolní ze soli.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, v němž X a Y značí jednotlivě fenylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce Hl. v němž Rz znamená atom vodíku a Rs znamená chráněnou hydroxyethylovou skupinu, s výhodou benzyloxyethylovou skupinu a M má výše uvedený význam, načežso chráněná hydroxy ethylová skupina převede na volnou hydroxyethylovou skupinu.
3. Způsob podle bodu 1. vyznačující se tím, žc se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, v němž X znamená fenyl a Y znamená p-methoxyfenyl, se sloučeninou obecného vzorce III, v němž Rz a R3 znamenají methyl nebo ethyl a M má výše uvedený význam.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, v němž X znamená p-methoxyfenyl a Y znamená fenyl, se sloučeninou obecného vzorce III, v němž R2 a R3 znamenají methyl nebo ethyl a M má výše uvedený význam.
5. Způsob podle některého z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce III, v němž M znamená atom sodíku nebo draslíku a R2 a R; mají shora uvedený význam.
6. Způsob podle některého z bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplote 1(10 až 160 ^&C.
7. Způsob podle některého z bodů 1 až 6, vyznačující se tím, že se reakce provádí v inertním organickém rozpouštědle.
8. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že se jako inertního organického rozpouštědla používá bipolárního aprotického rozpouštědla nebo Ci ^alkoholu, s výhodou dimethylacetamidu nebo hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné.
9. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se štěpení methoxymethoxyskupiny, benzyloxyskupiny nebo chráněné hydroxyalkylové skupiny provádí působením kyseliny nebo redukcí.