HUT77919A - Naftilszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Naftilszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HUT77919A
HUT77919A HU9801473A HU9801473A HUT77919A HU T77919 A HUT77919 A HU T77919A HU 9801473 A HU9801473 A HU 9801473A HU 9801473 A HU9801473 A HU 9801473A HU T77919 A HUT77919 A HU T77919A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
pharmaceutically acceptable
compound
formula
acceptable salt
Prior art date
Application number
HU9801473A
Other languages
English (en)
Inventor
Henry Uhlman Bryant
George Joseph Cullinan
Jeffrey Alan Dodge
Kennan Joseph Fahey
Charles David Jones
Charles Willis Lugar III.
Brian Stephen Muehl
Original Assignee
Eli Lilly And Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Co. filed Critical Eli Lilly And Co.
Publication of HUT77919A publication Critical patent/HUT77919A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Silicon Polymers (AREA)
  • Electroluminescent Light Sources (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány a gyógyszerészet és a szerves kémia területére vonatkozik és új naftil-vegyületeket szolgáltat, amelyek jól használhatók olyan különböző orvosi javallatok esetén, amelyek a havivérzés végleges megszűnése utáni tünetekkel függenek össze: ilyenek a méh kötőszöveti betegsége, a méhnyálkahártya szabálytalan elhelyezkedésével járó állapot és az aorta sima izomsejtjeinek a burjánzása. A találmány kiterjed továbbá közbenső vegyületekre és eljárásokra, amelyek felhasználhatók a találmány szerinti gyógyszerészetileg hatásos vegyületek előállítására, valamint ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményekre.
A havivérzés végleges megszűnése utáni tünet elnevezés különféle kóros állapotok jelölésére szolgál, amelyek olyan nőket érintenek, akik beléptek olyan állapotba vagy befejezték azt a fiziológiai átalakulást, amely havivérzés (menstruáció) néven ismert. Jóllehet számos patológus megfontolás tárgyává teszi ennek az elnevezésnek a használatát, a havivérzés végleges megszűnése utáni tünet három főbb hatásának a legfontosabb a pontos kifejezése orvosi használatban a csontritkulás, szív-érrendszeri keringési hatások, így a zsírfelhalmozódás és az ösztrogénfüggő rák, különösen a mellrák és a méhrák.
A csontritkulás elnevezés olyan betegségek csoportját foglalja magában, amelyek különböző kórokokból vezethetők le,
I • · · · • · · * · • · · · · • · · · ·
- 3 és amelyekre jellemző a teljes csonttömeg elvesztése az egységtérfogatra vonatkoztatva. A csonttömeg ilyen veszteségének a következménye a csonttörés, mivel a csontváz állaga nem kielégítő ahhoz, hogy megfelelő szerkezeti hordozót szolgáltasson a test számára. A csontritkulás legáltalánosabb típusainak az egyike olyan, hogy társul a havivérzés végleges megszűnésével. A legtöbb nő elveszíti a csont rostos kötegű részében lévő csonttömeg körülbelül 20 tömeg % és 60 tömeg % közötti mennyiségét 3-6 évvel a menstruáció végleges megszűnése után. Ez a gyors veszteség általában vele jár a csontfelszívódás és a csontképződés növekedésével. A felszívódási ciklus azonban nagyobb mértékű és az eredmény a csonttömeg teljes elvesztése. A csontritkulás általános és komoly betegség a nőknél a havivérzés végleges megszűnése után.
Az Amerikai Egyesült Államokban körülbelül 25 millióra tehető azoknak a nőknek a becsült száma, akiket sújt ez a betegség. A csontritkulás eredményei személy szerint károsak és nagy gazdasági veszteséget is jelentenek az idültségnek köszönhetően, emellett kiterjedt és hosszú ideig tartó támogatás szükséges (kórházi ápolás, szanatóriumi gondozás) a betegség utókövetkezményeinek a gyógyításához. Ez különösen az idősebb betegek esetében igaz. Emellett, bár a csontritkulás általában nem fenyegető állapot egy életen át, de 20 - 30 % a halálozási arány a csípőtörés következtében az idős nőknél.
- 4 Ennek az elhalálozásnak a nagy százalékos aránya közvetlenül társul a havivérzés végleges megszűnése miatt kialakult csontritkulással.
A legsebezhetőbb szövet a csontban a havivérzés végleges megszűnése utáni csontritkulás mellett a gerendacsont károsodása. Ez a szövet gyakran mint szivacsos vagy rácsos csont kerül említésre és különösen a csont végeihez közel (a kapcsolódások közelében) és a gerinc csigolyáiban halmozódott fel. A gerendázott szövetekre jellemzők a kis csontszerű képződmények, amelyek összekapcsolódnak egymással, valamint a szilárdabb és sűrűbb kéregszövet, amely kiegészíti a külső felületet és a csont középtengelyét. A gerendáknak ez az összekapcsolt hálós szerkezete oldalsó támaszt ad a külső kéregszerkezethez és hozzájárul az egész szerkezet biomechanikai szilárdságához. A havivérzés végleges megszűnése utáni csontritkulás során elsődlegesen végbemegy a háló felszívódása és a gerendák elvesztése, amely a csont meghibásodását és törését okozza. A gerendák elvesztésének a fényében nők havivérzésének a végleges megszűnése esetén nem meglepő az, hogy a legszokásosabb törések azok, amelyek olyan csontokkal vannak kapcsolatban, amelyek nagy mértékben függenek a gerendahordozótól, például ilyenek a csigolyák, a súlyt hordó csontoknak, így a combcsontnak és az alsókarnak a nyaka. Valóban a csípőtörés, a nyaktörések és csigolyatörések • ·
- 5 a havivérzés végleges megszűnése miatt kialakult csontritkulás velejáró jelei.
Jelenleg az egyedüli általánosan elfogadott módszer a havivérzés végleges elmaradása által okozott csontritkulás kezelésére az ösztrogénpótló terápia. Jóllehet a kezelés általában sikeres, a beteg összeférhetősége a gyógykezeléssel eredetileg gyenge, mivel az ösztrogénkezelés gyakran nemkívánt mellékhatásokat okoz.
A havivérzés végleges megszűnése előtti időszak alatt mindvégig több nő kisebb mértékben szenved szív- és érrendszeri betegségben, mint a hasonló korú férfiak. A havivérzés végleges megszűnését követően azonban a szív- és érrendszeri betegség aránya a nőknél is olyan mértékben növekszik, mint a férfiaknál. A védelemnek az ilyen elvesztése az ösztrogénveszteséggel van kapcsolatban és különösen olyan ösztrogénveszteséghez kötődik, amely képes szabályozni a szérumlipidek szintjeit. Az ösztrogénnek azt a tulajdonságát, hogy képes szabályozni a szérumlipideket, nem jól értelmezik, de a tényleges adatok azt mutatják, hogy az ösztrogén tudja szabályozni a kis sűrűségű lipid (LDL) receptorokat a májban feleslegben lévő koleszerol eltávolítása érdekében. Emellett úgy tűnik, hogy az ösztrogénnek valamilyen hatása van a koleszterol bíoszintézisére, és más jótékony hatást gyakorol a szív- és érrendszer egészére.
Az irodalomban már leírták, hogy azoknál a nőknél, akiknél teljesen megszűnt a havivérzés és ösztrogénhelyettesítő kezelésben részesültek, visszaáll a szérumlipid szint olyan koncentrációkra, amilyenek a havivérzés teljes megszűnése előtt voltak. Úgy tűnik tehát, hogy az ösztrogénnel való kezelés célszerű erre az állapotra. Az ösztrogént helyettesítő kezelés mellékhatásai azonban nem fogadhatók el számos nő számára, ezért az ilyen gyógymód használata korlátozott. Egy ideális terápia erre az állapotra olyan szer használata lenne, amely olymértékben szabályozná a szérumlipid szintet, mint az ösztrogén, de mentes lenne mellékhatásoktól és az ösztrogén-terápiával kapcsolatos veszélyektől.
A harmadik jelentősebb patológia, amely a havivérzés teljes megszűnése utáni tünetcsoporttal kapcsolatos, az ösztrogén-függő mellrák és - kisebb mértékben - más szerveknek, különösen a méhnek a rákja. Jóllehet ilyen daganatok (neoplazmák) nem korlátozódnak csupán olyan nőkre, akiknek a havivérzése végleg megszűnt, de az ilyen daganatok gyakoriak olyan nőknél is, akiknél a havivérzés már régebben megszűnt.
Ezeknek a rákoknak a jelenlegi kemoterápiája (vegyszeres gyógykezelése) nagy mértékben támaszkodik anti-ösztrogén vegyületek, például a tamoxifen, használatára. Jóllehet az ilyen agonista-antagonista szerek jó hatást mutatnak ezeknek a rákoknak a kezelésénél és az ösztrogénes mellékhatásuk is elviselhető, idült - életet fenyegető - helyzetekben ezek nem ideálisak. Ezek a szerek például serkentő hatást gyakorolnak bizonyos sejtpopulációkra a méhben ösztrogén (antagonista) tulajdonságaiknak köszönhetően és ennélfogva ezek kontraproduktivok lehetnek számos esetben. Egy jobb gyógykezeléshez ezeknek a rákoknak a kezelésére olyan szerre lenne szükség, amely antiösztrogén vegyület, és amely elhanyagolható vagy nem-ösztrogén antagonista tulajdonságot fejt ki a reproduktív szövetekre.
Eleget téve annak a kívánságnak, hogy olyan új gyógyszereket állítsunk elő, amelyek képesek visszaszorítani meghatározott tünetcsoportokat, többek között a nők havivérzésének a végleges megszűnése utáni szindrómákat, a találmány kidolgozásával új naftalin-vegyületeket, ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeket és ilyen vegyületeket 'alkalmazó módszereket bocsátunk rendelkezésre a havivérzés teljes megszűnése utáni szindróma vagy más ösztrogén-rokon kóros állapotoknak a kezelésére, amelyeket később ismertetünk.
A méh rostos elfajulása (uterine fibrosis) régi és mindmáig létező klinikai probléma, amely számos különböző néven ismert: ilyenek a méh rostos betegsége, a méhnagyobbodás, a méhizom daganat, az izomdaganat-nagyobbodás, a méh rostos elfajulása és a fibriózisos méhgyulladás. Lényegében a fibrózis • · · · · • · · · · · • · · · · · ·
- 8 olyan állapot, amelynél a rostszerű szövet nem megfelelő lerakódása megy végbe a méh falán.
Ez az állapot az oka a nők fájdalmas menstruációjának és a meddőségnek. Ennek az állapotnak a pontos oka kevésbé érthető, de a bizonyítékok azt valószínűsítik, hogy ennek oka a rostos (fibroid) szövet nem megfelelő reagálása az ösztrogénre. Ilyen állapotot létesítettünk kísérleti nyulakban olymódon, hogy naponta beadtunk nekik ösztrogént 3 hónapon keresztül. Tengerimalacokban az állapotot úgy alakítottuk ki (idéztük elő), hogy naponta adtunk be nekik ösztrogént négy hónapon át. Az ösztrogén patkányokban hasonló túlnövekedést okozott.
A méh rostos elfajulásának a legszokásosabb kezelése sebészeti műveleteket foglal magában, amelyek költségesek és gyakran komplikációk forrásai, ilyenek az altesti (hasi) öszszenövések és a fertőzések. Számos betegnél a kezdeti sebészeti műtét csupán ideiglenes kezelés és a rostok újranőnek.
Ilyen esetekben méheltávolítást végeznek, amely ténylegesen megszünteti a rostos szerkezetet, de a beteg reproduktív életét is. Gonatropint felszabadító hormon-antagonisták is adagolhatok, mégis ezek használatát mérsékli az a tény, hogy ezek csontritkulást okoznak. így tehát szükség van új módszerekre a méh rostos elfajulásának a kezeléséhez. A találmány szerinti módszer kielégíti ezt a szükségletet.
• · • ·
A méh nyálkahártyájának a gyulladása (endometriosis) egy súlyos menstruációs zavarbeli állapot, amelyet erős fájdalom, vérzés, a méhbelhártya gyulladása vagy hashártyaűr kísér és ez gyakran meddőséghez vezet. Az ilyen állapot tüneteinek az okai a rendellenes elhelyezkedésű méhnyálkahártya kinövései, amelyek nem megfelelően reagálnak a normális hormonális kontrollra és nem a megfelelő szövetekben helyezkednek el. A nem megfelelő elhelyezkedések miatt a méhnyálkahártya növekedése érdekében, úgy tűnik, hogy a szövet elindít helyi gyulladáshoz hasonló reagálásokat, és ez a falósejtek beszűrődését okozza és a lépcsőzetes esetek fájdalmas reakció kezdetéhez vezetnek. Ennek a betegségnek a pontos etiológiája {kóroka) nem teljesen érthető és a kezelését hormonális terápiával különböző, gyengén meghatározott és számos, nem kívánt, esetleg veszélyes mellékhatások jellemzik.
E betegség kezelésére szolgáló módszerek egyike ösztrogén kis adagban történő használata a méhbelhártya növekedésének a visszaszorítására a központi gonatropinfelszabadítás érdekében negatív visszatáplálás útján és az ösztrogén ezt követő ovariális termelését követően; gyakran mégis szükséges az ösztrogén folyamatos használata a tünetek szabályozása céljából. Az ösztrogénnek ilyen használata gyakran nem kívánt mellékhatásokhoz és méhbelhártyarák kialakulásához vezethet.
• ·
-10Egy másfajta kezelés sárgatesthormon folyamatos adagolásából áll, amely a havivérzés elmaradását okozza és ovariális ösztrogéntermelés visszaszorítása esetén előidézi a méhnyálkahártya növekedésének a csökkenését. A krónikus sárgatesthormon-terápia alkalmazását gyakran kísérik a progesztin kellemetlen CNS mellékhatásai és ez gyakran meddőséghez vezet a sárgatestműködés visszaszorítása miatt.
Egy harmadik kezelés gyenge androgén (maszkulinizáló szer) beadásából áll, amely hatásosan működik a méhbelhártya szabályozásában; de ezek a kezelések komoly maszkulinizáló (férfiasító) hatásokat gerjesztenek. Ezeknek a méhbelhártyára irányuló kezelések némelyikének ugyancsak velejárója az, hogy kismértékű csontveszteséget okoz folyamatos kezelés esetén.
Emiatt tehát új módszerek szükségesek a méhbelhártya kezeléséhez .
A sima aortaizomsejtek burjánzása fontos szerepet játszik bizonyos betegségeknél, így a csontritkulás (atheroszklerózis) és a helyreállítás (resztenózis) esetén. A véredényresztenózis bőrön áttetsző koszorúérplasztika (PTCA) után azt mutatta, hogy az egy olyan szövetreagálás, amelyre jellemző egy korai és egy késői fázis. A korai fázis órákkalnapokkal következik be a PTCA után számos érgörccsel együtt, míg a késői fázis azért jelenik meg, hogy uralja a sima aortaizomsejtek felesleges burjánzását és a vándorlását
-11• · · · · · • · · · · · ·
V · · · · · ···· ·· ·· · · · (migrációját). Ennél a betegségnél a megnövekedett sejtmozgás és a betelepítés ilyenfajta izomsejtekkel és falósejtekkel jelentős mértékben elősegíti a betegség kórfejlődését. A véredény sima aortaizomsejtjeinek a felesleges burjánzása és vándorlása az elsődleges mechanizmus lehet a koronaartériák újrazáródásához, amelyet a PTCA, az atherektomia, a lézeres érplasztika és az artériás bypass-beültető sebészet követ.
Lásd: Intimal Proliferation of Smooth- Muscule Cells as an
Explanation fór Recurrent Coronary Artery Stenosis after
Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty, Austin et al., Journal of the American College of Cardiology, 8: 369375 (Aug. 1985).
A véredény helyreállítása (restenosis) hosszabb időtartamú bonyolult művelet, amelyet sebészeti blokkolt artériák intervenciája követ bőrön keresztüli transzluminális szívkoszorúér plasztika (PTCA) útján, amely után atherektomia, lézeres érplasztika és artériás bypass-beültető sebészet következik. Azoknak a betegeknek, akik átmentek a PTCA-n körülbelül 35 %-ánál újraelzáródás következik be három-hat hónapon belül a művelet után. A jelenlegi stratégia a véredény helyreállítása után mechanikai beavatkozást foglal magában meghatározott eszközök használata közben, így például alkalmas feszítőhorgok vagy a farmakológiai terápiák segítségével, amely utóbbiak a heparin, kis molekulatömegű heparin, kúmarin, asz• ·
-12pirin, halolaj, valamely kalciumantagonista és a prosztaciklin lehetnek. Ezek a stratégiák eredménytelennek bizonyultak ahhoz, hogy fékezzék az újrazáródás mértékét és hatástalanok voltak a véredényszűkület visszaalakulásának a megakadályozásában és megelőzésében (Prevention of
Restenosis after Percutaneous Transluminal Coronary
Angioplasty: The Search fór a 'Magic Buliét', Hermans et al., American Heart Journal, 122: 171-187 (July 1991). A visszaalakuló túlzott sejtburjánzás és az elvándorlás a növekedési tényezők eredményeként jelennek meg, amelyeket a vérben lévő sejtekből álló alkotóanyagok és azok a sérült artériás edényfalak termelnek, amelyek összekapcsolják a sima izomsejtek burjánzását a véredény helyreállításánál.
Azok a szerek, amelyek gátolják a sima aortaizomsejtek burjánzását és/vagy vándorlását, használhatók a szűkület visszaállásának a kezelésére és a megelőzésére. A találmány tehát a sima aortaizomsejtek a burjánzását gátló vegyületekre és így a visszaalakulást gátló anyagok használatára is vonatkozik .
A találmány szerinti naftilvegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg, amelyben
R1 jelentése -H, -OH, -0 (Ci-C6-alkil) , -OCOC6H5, 0C0 (Ci-C6-alkil) vagy -0S02 (C4-C6-alkil)-csoport;
-13• · · · · · • · · · · · · • · · · · « · «··· ♦ · ·· · · *
R2 jelentése -H, -OH, -0 (Ci-C4-alkil) , -OCOC6H5,
OCO (Ci-C6-alkil) vagy -0S02 (C4-C6-alkil)-csoport;
n értéke 2 vagy 3 szám;
R3 jelentése 1-piperidinil-, 1-pirrolidinil-, metil-1pirrolidinil-, dimetil-1-pirrolidinil-, 4-morfolino-, dimetil-amino- vagy 1-hexametilén-imino-csoport; vagy az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói .
A találmány kiterjed a (IV) általános képletű közbenső vegyületekre is, amelyeket a találmány szerinti gyógyszerészetileg hatásos vegyületek előállítására használunk és amelyek a (IV) általános képletnek felelnek meg, amelyben
Rla jelentése -H, -OH vagy -0(Ci-C4-alkil)-csoport;
R2a jelentése -H, -OH vagy -0(Ci-C4-alkil)-csoport;
R3, és n jelentése a fent megadottakkal egyezik; vagy ezeknek a vegyületeknek a gyógyszerészetileg elfogadható sói.
A találmány oltalmi köre kiterjed továbbá az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó készítményekre, amelyek adott esetben ösztrogént vagy progesztint tartalmaznak, valamint ilyen vegyületek használatára önmagukban vagy ösztrogénnel vagy progestinnel kombinációban a havivérzés végleges megszűnése utáni tüneteknek vagy tünetcsoportoknak az enyhítésére. Ilyenek különösen a csontritkulás, az olyan szív- és érrendszeri zavarok, amelyek kóros állapotokra vo• ·
-14natkoznak és az ösztrogén-függő rák. Az itt alkalmazott ösztrogén elnevezés olyan szteroid vegyületeket foglal magában, amelyek ösztrogénes hatással rendelkeznek, ilyenek például a 17 β-esztradiol, az ösztron, a konjugált ösztrogén (PremarinR), az equin-ösztrogén, a 17 β-etinil-esztradiol és hasonlók. Az itt használt progesztin megnevezés olyan vegyületekre vonatkozik, amelyek havivérzést megelőző hatásúak, így például a progeszteron, a noretilnodrel, a nongestrel, a megestrol-acetát, a noretindron és hasonlók.
A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a méh rostdaganatos betegségének és a méhnyálkahártya szabálytalan elhelyezkedésével járó állapotnak a gátlására nőknél és az aorta simaizomsejt burjánzásának, különösen a réstenozisnak az akadályozására férfiaknál.
A találmány kiterjed olyan(la) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas eljárásra, amelyekben
Rla jelentése -H, -OH vagy -0 (Ci-C4-alkil) -csoport;
R2a jelentése -H, -OH vagy -0(Ci-Cí-alkil)-csoport;
R3 jelentése 1-piperidinil-, 1-pirrolidinil-, dimetil-amino-, dietil-amino- vagy 1-hexametilén-iminocsoport; és n értéke 2 vagy 3 szám;
vagy ezeknek a vegyületeknek a gyógyszerészetileg elfogadható sóinak a készítésére, amely abban áll, hogy
-15a) valamely (Ilid) általános képletű vegyületet, amely ben
Rlb jelentése -H vagy -0(Ci-C4-alkil-csoport;
R2b jelentése -H vagy -0(Cl-C4-alkil-csoport); és
R3 és n jelentése az előzőekben megadott, valamely redu káló szerrel reagáltatunk olyan oldószer jelenlétében, amely nek a forráspontja körülbelül 150 C° és 200 C° közötti tartó mányban van, és az elegyet visszafolyatás közben melegítjük;
b) abban az esetben, ha Rlb és/vagy R2b jelentése -0(Ci C4-alkil)-csoport, akkor az Rlb és/vagy R2b hidroxivédő cső portokat eltávolítjuk; és
C) adott esetben az a) vagy a b) lépésbeli reakciótermé két sóvá alakítjuk.
A találmány tehát olyan (I) általános képletű vegyüle tekre vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóira vonatkozik amelyekben
R1 jelentése -H, -OH, -0 (Ci-C4-alkil) , -OCOC6H5,
OCO (Ci-C6-alkil) vagy -OSO2 (C4-C6~alkil)-csoport ;
R2 jelentése -H, -OH, -0 (Ci-C4-alkil) , -OCOC6H5,
OCO (Ci-C6-alkil) vagy -OSO2 (C4-Cg-alkil)-csoport;
n értéke 2 vagy 3 szám; és
R3 jelentése 1-piperidinil-, 1-pirrolidinil-, metil-1 pirrolidinil, dimetil-l-pirrolidinil·-, 4-mórfolino-, dimetil amino-, dietil-amino- vagy 1-hexametilén-imino-csoport.
-16A vegyületek leírásánál használt általános kifejezésmódok a szokásos jelentésnek. Például a Ci-C6-alkilcsoport megnevezés egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alifás csoportokat jelöl, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, η-butil-, pentil-, izopentil-, hexil-, izohexilcsoporortot és hasonló csoportokat képvisel. Hasonlóan a Ci~
C4-alkoxicsoport megnevezés olyan Ci-C4-alkilcsoportot képvisel, amely egy oxigénatomhoz kapcsolódik, így például metoxi, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxicsoportot és hasonló csoportokat jelöl. Ezek közül a Ci-C4-alkoxicsoportok közül a metoxicsoport különösen előnyben részesül.
A találmány szerinti vegyületek előállításánál használt kiindulási anyagokat, így a (II) általános képletű vegyületeket lényegében a 4 230 862. számú 1980. október 28-án megadott USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő, amelyet referenciaként ismertetünk. Ebben a képletben
Rlb jelentése -H vagy -0 (Ci-C4-alkil) -csoport és
Y jelentése metoxicsoport vagy R3- (CH2) n -0-csoport, amelyben R3 és n értéke az előzőekben megadott. Előnyösen Rlb metoxicsoport, Y jelentése R3-(CH2) n -0- csoport, R3 jelentése pedig piperidinilcsoport és n értéke 2.
Általában a könnyen beszerezhető (Ha) általános képletű tetralont vagy ennek valamely sóját, e képletben Rla jelenté-17··. ···: ···: ί-.....
• · ·*· · • · « * · « · se az előzőekben megadott, valamely acilező szerrel, így a (Ilb) általános képletű fenil-benzoáttal reagáltatjuk, amelyben Y jelentése a fenti. Ά reakciót általában valamely közepes erősségű bázis, így nátrium-amid jelenlétében hajtjuk végre környezeti vagy ez alatti hőmérsékleten.
A következő lépés számára egy választás lehetővé tesz a kiválasztott (II) általános képletű vegyület számára azt, hogy in situ reagáljon enolfoszfát-származékká Grignardreakció körülményei között valamely
R2b-MgBr általános képletű Grignard-reagenssel, amelyben R2b jelentése -H vagy -0(Ci-C4-alkil-csoport, (Illa) általános képletű vegyületekké, amelyek ismertek a szakterületen (például az előzőleg említett 4 230 862. számú USA-beli szabadalmi leírásból), e képletben Rlb, R2b és Y jelentése, az előzőekben megadottakkal egyezik, vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóivá.
Abban az esetben, ha a (Illa) általános képletű vegyületben Y jelentése R3-(CH2)n _O- általános képletű csoport, akkor az ilyen vegyületek redukálhatok vagy védőcsoportjuktól megszabadíthatok, ahogy lent le van írva. Abban az esetben pedig, ha Y jelentése a (III) általános képletű vegyületben metoxicsoport, akkor az I. reakcióvázlaton bemutatott szintézis utakat használjuk először. Az I. reakcióvázlat vegyülete-18iben (Rlb, R2b, R3 és n jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik.
Az I. reakcióvázlat A és B szintézis útjainak mindegyik lépését rendszerint a szakterület jól ismert módszerei szerint vitelezzük ki.
A (lile) általános képletnek megfelelő vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy (Illb) általános képletnek megfelelő vegyületeket piridin-hidrokloriddal reagáltatunk visszafolyatás közben. Ilyen körülmények között az Rlb és/vagy R2b szubsztituenseknek alkoxicsoport(ok)nak kell lenniök és ezeket a csoportokat hidroxiesoportokká kell dezalkilezni. Ennek a módszernek a használata esetén kívánjuk megszüntetni az ilyen alkoxicsoport(ok) védelmét egy későbbi állapotban kívánt esetben.
Más változatban a(IIIb) képlet metoxi Y csoportját szelektíven demetilezhetjük olymódon, hogy a vegyületet egyenértékű mennyiségű nátrium-tioetoxiddal kezeljük valamilyen közömbös oldószerben, így N, N-dimetil-formamidban (DMF), emelt hőmérsékleten, körülbelül 80 C° és körülbelül 100 C° közötti hőmérsékleten. A lépésnek ezt a folyamatát szabványos kromatográfiás technikával, így vékonyréteg-kromatográfiával (TLC), nyomon követhetjük.
Mihelyt egy (lile) általános képletnek megfelelő vegyületet előállítottunk, azt valamely
-19• · · · · • · * ··· · •·· ·· ·· ·· ·
R3- (CH2)n-Q általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, e képletben R3 jelentése az előzőekben megadott és Q brómatom vagy, előnyösen klóratom, (Ilid) általános képletű vegyületek előállítása végett. Ezt a reakciót mutatja az I. reakcióvázlat A vonala.
Normális alkilezési körülmények között ezt a reakciót azoknak a hidroxicsoportoknak mindegyikénél elvégezhetjük, amelyek jelen vannak a (lile) képletű molekulában. A szelektív alkilezést a 4-hidroxi-benzoil-csoportnál mindemellett úgy érhetjük el, hogy a reakciót felesleges mennyiségű finoman porított kálium-karbonát jelenlétében és egyenértékű vagy kis feleslegben jelenlévő Q-(CH2)-R3 reagens használata mellett vitelezzük ki.
A (lile) általános képletű vegyületek előállítása érdekében, ahogy az I. reakcióvázlat B útja mutatja, valamely (lile) általános képletű vegyületet felesleges mennyiségű
Z- (CH2) )n-Z' általános képletű alkilező szerrel reagáltatunk, amelyben Z és Z' mindegyike egymással megegyező vagy egymástól különböző lehasítható csoport, valamely alkalikus oldatban.
Megfelelő lehasítható csoportok például a szulfonátok, így a metán-szulfonát, a 4-bróm-szulfonát, a toluolszulfonát, az etilén-szulfonát, az izopropán-szulfonát, a 4metoxi-benzol-szulfonát, a 2-klór-benzol-szulfonát és hason« ··· ···«
-20lók, a halogének, így a bróm, klór, jód és hasonlók, és más rokon csoportok. Egy előnyös alkilező szer az 1,2-dibrómetán, és legalább 2 egyenértéknyi, előnyösen több, mint 2 egyenértékű, 1,2-dibróm-etánt használunk egy egyenértéknyi anyagra vonatkoztatva.
Az előnyös alkálioldat ehhez az alkilezési reakcióhoz kálium-karbonátot tartalmaz valamilyen közömbös oldószerben, például metil-etil-ketonban(MEK) vagy DMF-ben. Ebben az oldatban a (Ilid) általános képletű vegyület benzoilrészének a 4-hidroxicsoportja mint fenoxid-ion működik, amely kiszorítja az alkilező szer lehasítható csoportjainak egyikét.
Ez a reakció akkor működik a legjobban, ha a reagáló anyagokat és a reagenseket tartalmazó alkálioldatot refluxáljuk és a beteljesedésig működtetjük. Abban az esetben, ha metil-etil-ketont használunk előnyös oldószerként, akkor a reakció körülbelül 6 óra és körülbelül 20 óra között játszódik le.
Az ebből a lépésből származó reakcióterméket, a (lile) általános képletű vegyületet, ezután 1-piperidinnel, 1pirrolidinnel, metil-l-pirrolidinnel, dimetil-l-pirrolidinnel, 4-morfolinnal, dimetil-aminnal, dietil-aminnal vagy hexametilén-iminnel reagáltatjuk, szabványos módszerek segítségével (Ilid) általános képletű vegyületek előállítása végett. A piperidin hidrokloridsóját a (lile) általános képletű « · · *♦» · • · · · · · · ···« ·· ·· ·· »
-21vegyülettel reagáltatjuk közömbös oldószerben, így dimetilformamidban, majd körülbelül 60 C° és 110 C° közötti hőmérsékletre melegítjük. Abban az esetben, ha az elegyet az előnyös, körülbelül 90 C° hőmérsékletre melegítjük, a reakció csupán körülbelül 30 perc és körülbelül 1 óra hossza alatt lejátszódik. Mindemellett a változások a reakció körülményeiben befolyásolják azt az időtartamot, amely szükséges a reakció teljessé tételéhez. E reakciólépés előrehaladását természetesen ellenőrizhetjük szabványos kromatográfiás módszerekkel .
A (Ilid) általános képletnek megfelelő vegyületeket, amelyek a kiindulási anyagot képviselik az (la) általános képletü gyógyszerészetileg hatásos vegyületek előállításához, a II. reakcióvázlat szemlélteti. A reakcióvázlat által képviselt képletekben Rla, R2a, R3 és n jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik.
A II. reakcióvázlat szerint (Ilid) általános képletü vegyületet vagy e vegyület valamely sóját megfelelő oldószerbe visszük és valamely redukáló szerrel, például litiumaluminium-hidriddel reagáltatjuk. Jóllehet a (Ilid) általános képletü vegyület szabad bázisát használhatjuk ehhez a reakcióhoz, valamely savaddíciós só, előnyösen hidrokloridsó, gyakran jobban megfelel.
• · • ·*· * · · « · · · ···♦ ·· ·» · · »
-22A redukálószernek az a mennyisége, amelyet a reakcióben használunk olyan mennyiség, amely elegendő a (Ilid) általános képletű vegyület karbonilcsoportjának a redukálásához a (IV) általános képletű karbonil-vegyület képzése érdekében. Általában a redukáló szert kötetlen mennyiségben használjuk az anyag egyenértéknyi mennyiségére számítva.
Megfelelő oldószerek mindazok az oldószerek vagy oldószerelegyek, amelyek közömbösek maradnak redukáló körülmények között. Alkalmas oldószerek a dietil-éter, a dioxán és a tetrahidrofután (THF). Ezeknek az oldószereknek a vízmentes formái előnyösek és különösen előnyös a vízmentes THF.
Az alkalmazott hőmérséklet ebben a lépésben olyan, amely elegendő ahhoz, hogy a redukáló reakciót telessé tegye. A 17
C° és a 25 C° közötti környezeti hőmérséklet általában megfelelő .
Az idő hossza erre a lépésre olyan nagyságú, amely szükséges ahhoz, hogy a reakció végbemenjen. Ez a reakció jellegzetesen körülbelül 1 órától körülbelül 20 óráig terjedő időt vesz igényben. A legkedvezőbb időtartamot úgy határozhatjuk meg, hogy ellenőrizzük a reakció előrehaladását hagyományos kromatográfiás technikák útján.
Az ebből a reakciólépésből származó karbinoltermékek (IV általános képletnek megfelelő vegyületek), amelyek lényegében
-23a 7. példában leírt úton vonhatók ki, újak és hasznosak az itt leírt módszerek számára.
Valamely találmány szerinti karbinolt úgy készítünk, hogy egy ilyen vegyületet hozzáadunk valamely közömbös oldószerhez, így például etil-acetáthoz, amelyet valamely erős protonos sav, így hidrogénklorid hozzáadása követ és ilymódon új (la) általános képletnek megfelelő vegyületeket kapunk. Ez a reakció jellegzetesen körülbelül 17 C°-tól körülbelül 25 C°-ig terjedő környezeti hőmérsékleten megy végbe, és általában körülbelül néhány perctől és körülbelül 1 óráig terjedő ideig tart. A végtermék kristályosítását szabványos módszerekkel, lényegében az 1. példában ismertetésre kerülő módon végezzük.
A véghelyzetű védett hidroxicsoportok alkilezésének vagy védelmének a megszüntetését a (IV) általános képletű vegyületek előállítása előtt hajtjuk végre, az (la) általános képletű vegyületek előállítása előtt, vagy miután az (la) általános képletű védett vegyületeket előállítottuk, rendszerint azt a szakterületen ismert módszerek valamelyikével vételezzük ki. Előnyös azonban az, ha valamely (la) általános képletnek megfelelő vegyületet annak kialakítása után dezalkilezünk.
A II. reakcióvázalt szerint olyan új gyógyszerészetileg hatásos (la) általános képletű vegyületeket állítunk elő,
-24» »· » • · ·· « · · · * • · · · · amelyekben Rla és R2a mindegyike hidrogénatom, hidroxicsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport. Előnyös (la) általános képletnek megfelelő vegyületek azok, amelyekben Rla és R2a mindegyike metoxicsoport, vagy Rla és R2a mindegyike hidroxicsoport, R3 pedig piperidinilcsoport és n értéke 2 szám. Ezek az előnyös vegyületek, elsősorban az utóbbi, különösen előnyös, valamint más (la) általános képletű vegyületek, használhatók gyógyszerészeti szerekként vagy tovább deriválhatok más (I) általános képletű vegyületekké, amelyek szintén felhasználhatók a találmány szerinti módszerek gyakorlatában .
A II. reakcióvázlaton bemutatott reakció egy más változataként egylépéses eljárást használhatunk a találmány szerinti (la) általános képletnek megfelelő vegyületek előállítására az alábbiakban ismertetésre kerülő (V) általános képletű ketonok redukálása útján. Különösen, ha Rla és/vagy R2a jelentése -0(Ci-Cí-alkil)-csoport, akkor lehasíthatók ezek a védőcsoportok az új eljárás használata előtt, vagy adott esetben in situ eltávolíthatók a találmány szerinti egylépéses redukciós eljárást követően. Emellett az ebből az eljárásból származó termék, amely 1 vagy 2 nem-védett vagy védett hidroxirészeket tartalmaz, adott esetben ismert módszerekkel vagy ahogy itt leírtuk, telíthető.
« · fc· · »
-25Ennél az eljárásnál valamely (V) általános képletű vegyületet, amelyben Rla, R2a, R3 és n jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik, vagy e vegyület valamely sóját, redukáló szerrel, így litium-aluminium-hidriddel vagy Red-A1R lel [nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi-aluminium-hidriddel)] olyan oldószer jelenlétében reagáltatjuk, amelynek a forráspontja körülbelül 150 C°-tól körülbelül 200 C°-ig terjedő tartományban van.
Valamely (V) általános képletnek megfelelő vegyületet úgy állítunk elő, hogy valamely (Illb) előzőekben leírt vegyületet 2 egyenértéknyi 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4 benzokinonnal (DDQ) reagáltatunk valamely közömbös oldószerben, vagy oldószerek elegyében, így például dioxánban, diklór-metánban, toluolban, diklór-etánban vagy benzolban. A reakcióelegyet általában körülbelül 1-2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük és utána környezeti hőmérsékleten keverjük körülbelül 36 óra és körülbelül 72 óra közötti ideig. A keletkező (VI) általános képletű vegyületet, amelyben Rlb és R2b jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik, ezután demetilezzük és az
R3-(CH2)n-Q általános képletű vegyülettel, amelyben R3 jelentése fent megadott, a előző módszerek útján alkilezzük.
« »· • · · · ♦ V · ·· · * Α· ·« « rf ·
-26Ehhez a redukáló reakcióhoz ebben a reakcióban olyan mennyiségű redukáló szert használunk, amennyi elegendő valamely (V) általános képletű vegyület karbonilcsoportjának a redukálásához valamely (la) általános képletnek megfelelő vegyület előállítása céljából. Általában szabad feleslegben lévő redukáló szert használunk egy egyenértéknyi anyagra számítva .
Ebben a reakcióban felhasználásra kerülő oldószerrel szemben támasztott követelmény az, hogy annak a forráspontja viszonylag magas, körülbelül 150 C° és 200 C° közötti tartományban, legyen. Ilyen oldószerek például az n-propil-benzol, a diglim (1,1'-oxi-bisz[2-metoxi-etán]) és az anizol. Ezek közül az N-propil-benzol az előnyös oldószer (V) általános képletű vegyületekkel, amikor Rla és/vagy R2a jelentése -OCH3 és -C6H4-4 ' -0 (Ci-C4~alkil) -csoport. A Red-Al használata mind oldószerként, mind redukáló szerként előnyös akkor, amikor Rla jelentése -OH csoport és/vagy R2a jelentése -C6H4-4'-OH csoport.
Ebben a reakcióban az alkalmazott hőmérsékletnek olyannak kell lennie, amely elegendő a redukáló reakció teljes befejezéséhez. A reakcióelegyet előnyösen visszafolyatás közben melegítjük körülbelül 15 perc és 6 óra közötti időtartamig, majd környezeti hőmérsékletre engedjük lehűlni és utána szabványos módszerekkel feldolgozzuk [például, Fieser’and Fieser,
-27V ··* ·· · *
Reagents fór Organic Synthesis, Vol. 1, page 584 (1968)] és ahogy tovább leírtuk a példákban. A legkedvezőbb időtartam, amely ennek a reakciónak az elvégzéséhez szükséges, körülbelül 10 perc és körülbelül 1 óra közötti időt vesz igényben, és a reakció előrehaladása szabványos módszerekkel követhető és meghatározható.
Az (la) általános képletnek megfelelő termékeket az első reakciólépésből lényegében a 2. példában leírt módon vonjuk ki. Az ebből a reakcióból származó előnyös (la) általános képletű vegyületek ugyanazok, amelyeket előnyös (la) vegyületekként az előzőekben leírtunk és felhasználhatók gyógyszerészetileg hatásos anyagokként az itt leírt módszerek számára, vagy leszármaztathatók más új (I) általános képletű vegyületek előállításához, amelyek felhasználhatók a találmány szerinti módszerek számára is.
Abban az esetben például, ha valamely (la) képletnek megfelelő vegyület Rla és/vagy R2a csoportjai Ci-C4-alkilhidroxivédő csoportok (így nincsenek dezalkilezve, ahogy az
I. reakcióvázlat egy adott esetében), akkor ilyen csoportok szabványos dezalkilező módszerek útján eltávolíthatók, ahogy a 2. példában le van írva, lényegében valamely előnyös (la) általános képletű vegyület előállítása végett.
Más előnyös (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket úgy állítunk elő, hogy valamely (la) általános képletű
-28·· • / ···· »J·· ···· {··· ··<· • · ··»' · vegyület újólag kialakított Rla és/vagy R2a csoportjait -0-C0(Ci-C6-alkil)-résszel vagy -O-SO2- (C4-C6-alkil) -résszel helyettesítjük, például a 4 358 593. számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett módon.
Abban az esetben például, ha egy -0-C0(Ci-C6-alkil)csoportra van szükség, akkor az (la) általános képletnek megfelelő dihidroxivegyületet megfelelő reagenssel, így savkloriddal, -bromiddal, -cianiddal vagy -aziddal, vagy valamely alkalmas amhidriddel vagy vegyes alhidriddel reagáltatjuk. A reakciókat hagyományosan bázikus oldószerben, így piridinben, lutidinben, kinolinban vagy izokinolinban, vagy valamely tercier-amin oldószerben, így trietil-aminban, tributil-aminban, metil-piperidinben és hasonló oldószerekben hajtjuk végre. A reakciót kivitelezhetjük valamely közömbös oldószerben is, így etil-acetátban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, dioxánban, dimetoxi-etánban, acetonitrilben, acetonban, metil-etil-ketonban és hasonló oldószerekben, amelyekhez legalább egy egyenértéknyi mennyiségű szennyezések eltávolítására alkalmas szert (az alább megadottak kivételével), így tercier amint adagoltunk. Kívánt esetben acilező katalizátorokat, így 4-dimetil-aminopiridint vagy
4-pirrolidino-piridint használhatunk [például ahogy Hasiam, et al., a Tetrahedron, 36:2409-2433 (1980) irodalomban leírták] .
• ·
-29Az acilezési reakciókat, amelyek az (I) általános képletű vegyületek fent említett véghelyzetű R1 és R2 csoportjait szolgáltatják, körülbelül -25 C°-tól körülbelül 100 C°-ig terjedő mérsékelt hőmérséklettartományban, gyakran közömbös atmoszférában, így nitrogéngázban vitelezzük ki. Környezeti hőmérséklet azonban szokásosan a megfelel reakció végrehajtásához .
Ezeknek a hidroxicsoportoknak az ilyen acilezését a megfelelő karbonsavak savval katalizált reakcióval is elvégezhetjük közömbös szerves oldószerekben vagy hő hatására. Savkatalizátorok kénsav, foszforsav, metán-szulfonsav és hasonló savak lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületek R1 és/vagy R2 csoportjait úgy is képezhetjük, hogy a megfelelő sav aktív észterét alakítjuk ki, így az észtereket ismert reagensekkel, így diciklohexil-karbodiimid, savimidazolok, nitrofenolok, pentaklórfenol, N-hidroxi-szukcinimid és 1-hidroxibenzotriazol segítségével [Bull. Chem. Soc. Japan,, 38:1979 (1965), and Chem. Bér., 788 and 2024 (1970)].
A fenti módszereket, amelyek -O-CO(Ci-Cg-alkil)-részeket szolgáltatnak, oldószerekben hajtjuk végre, ahogy fent tárgyaltuk. Azok a módszerek, amelyek nem termelnek savterméket a reakcióban, természetesen nem kívánják saveltávolító anyagok használatát a reakciólegyben.
· • · · ···· ·· ·· ·· ·
-30Abban az esetben, ha olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületek előállítása kívánatos, amelyekben valamely (la) általános képletnek megfelelő vegyület Rla és/vagy R2a csoportját -0-S02-(C4-C6-alkil)-csoporttá alakítjuk, akkor az (la) általános képletnek megfelelő dihidroxi-vegyületet reagáltatjuk például valamely szulfonsavanhidriddel vagy egy szulfonsav megfelelő származékával, így szulfonil-kloriddal, szulfonil-bromiddal, vagy szulfonil-ammóniumsóval, ahogy Ring és Monoir szerzők leírják a J. Am. Chem. 97:2566-2567 (1975) irodalmi helyen. A dihidroxi-vegyületek is reagálhatnak megfelelő szulfonsav-anhidriddel vagy vegyes anhidridekkel.
Ilyen reakciók elvégezhetők olyan körülmények között, mint amilyeneket az előzőekben leírtunk savhalogenidekkel és hasonlókkal való reakciók tárgyalásánál.
Együttesen az (la) általános képletű vegyületek a különböző helyettesítőikkel együtt, ahogy fent leírtuk, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket képviselik.
Jóllehet az (I) általános képletű vegyületek szabad bázisformáját használhatjuk ma a találmány szerinti módszereknél, előnyös azonban valamely gyógyszerészetileg elfogadható sóforma készítése és használata. így a találmány szerinti módszereknél használt vegyületek elsődlegesen gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókat alkotnak szerves és szervetlen savak széles változatával és olyan fiziológiailag el• · · ·
-31fogadható sókat képeznek, amelyek gyakran kerülnek felhasználásra a gyógyszerkémiában. Ilyen sók szintén a találmány részét alkotják. Olyan jellegzetes szervetlen savak, amelyeket felhasználunk sók képzésére a sósav, brómsav, jódsav, salétromsav, kénsav, foszforsav, foszforossav és hasonló savak.
Olyan sók, amelyek szerves savakból, így alifás mono- és dikarbonsavakból, fenilcsoporttal helyettesített alkénsavakból, hidroxialkán-savakból és hidroxialkán-disavakból, aromás savakból, alifás és aromás szulfonsavakból származnak, szintén használhatók. Ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sók például az acetát, fenil-acetát, trifluor-acetát, akrilát, aszkorbát, benzoát, klór-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, metil-benzoát, o-acetoxibenzoát, naftalin-2-benzoát, bromid, izobutirát, fenilbutirát, β-hidroxi-butirát, butin-1,4-dioát, hexin-1,4-dioát, kaprát, kaprilát, klorid, cinnamát, cifrát, formát, fumarát, glikolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hidroxi-maleát, malonát, mandelát, mezilát, nikotinét, izonikotinát, nitrát, oxalát, italát, tereftalát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, propiolát, propionát, fenil-propionát, szalicilét, szebacát, szukcinát, szuberát, szulfát, biszulfát, piroszulfát, szulfit, biszulfit, szulfonát, benzol-szulfonát, p-bróm-fenil-szulfonát, klór-benzol-szulfonát, • ·
-32etán-szulfonát, 2-hidroxi-etán-szulfonát, metán-szulfonát, naftalin-l-szulfonát, naftalin-2-szulfonát, p-toluolszulfonát, xilol-szulfonát, tartarát és hasonlók. Egy előnyös só a hidrokloridsó.
A gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókat szokásosan úgy képezzük, hogy valamely (I) általános képletnek megfelelő vegyületet mólegyenértéknyi vagy felesleges mennyiségű savval reagáltatunk. A reagenseket általában kombináljuk váltakozva különböző oldószerben, így dietil-éterben vagy etil-acetátban. A só rendes körülmények között kicsapódik az oldatból körülbelül egy óra és 10 nap közötti időtartam alatt és elkülöníthető szűréssel vagy az oldószer sztrippelhető hagyományos módon.
A gyógyszerészetileg elfogadható sók általában fokozzák az oldhatósági jellemzőket azokhoz a vegyületekhez viszonyítva, amelyekből származtak és így gyakran jobban irányítható a folyadékok vagy az emulziók kialakítása.
A következő példák a találmány szerinti vegyületek további bemutatására szolgálnak, ez azonban nem jelenti azt, hogy a találmány oltalmi köre a példákban leírtakra korlátozódik .
A leírásban, a példákban és az igénypontokban a részek, százalékok és az arányok tömegrészeket, tömegszázalékokat és tömegarányokat jelentenek, amennyiben másként nem'jélezzük .
• · ·
-33• · · · • · · · · • ·..·. .· J
Az NMR adatokat a következő példák számára GE 300 MHZ
NMR készüléken állapítottuk meg és vízmentes d-6 DMSO-t használtunk oldószerként, amennyiben másképpen nem adjuk meg.
1. előállításmód [3,4-dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalen-111] (4metoxi-fenil)-metánon (VII) képletű vegyület
12,75 g (0,32 mól) nátrium-hidrid 60 %-os olajos szuszpenziójához, amelyet hexánnal előmostunk., 650 ml tetrahidránban (THF) keverés közben 0 C°-on hozzáadjuk 90,0 g (0,29 mmol) (3,4-dihidro-2-hidroxi-6-metoxi-l-naftalenil)(4metoxifenil)-metánon (4 230 862. számú USA-beli szabadalom) és 77,8 g (0,29 mól) difenil-klór-foszfát 750 ml THF-el készített oldatát. A hozzáadást olyan ütemben végezzük, hogy a reakció-hőmérsékletet 8 C° alatt tartsuk. A reakcióelegyet 3 óra hosszat keverjük 0 C°-on, utána cseppenként hozzáadunk 4MeOC6H4MgBr-t (1,5 ekvivalens 0,064 g/ml oldat THF-ben) és a keletkező elegyet keverés közben fokozatosan engedjük felmelegedni szobahőmérsékletre. Az oldatot 12 óra múlva hirtelen lehűtjük hideg vizes ammónium-klorid hozzáadásával. A szerves • ·
-34részt elválasztjuk az elegytől és a vizes részt etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A keletkezett olajhoz hozzáadunk 1 liter acetonitrilt és ezidő alatt csapadék képződik. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és a szűrletet betöményítjük, így olajat kapunk, amelyet flash-kromatográfiás úton tisztítunk szilikagél és metilénklorid felhasználása közben. A kívánt terméket ezt követően metanolból történő kristályosítással tisztítjuk. Ilymódon
96,7 g (83 %) címszerinti vegyületet kapunk sárga színű szilárd anyag formájában.
Op. = 172-173 C°.
1H-NMR (DMSO-dő) : d 7,75 (d, J = 8,7 Hz, .2H) , 7,16 (d,
J = 6,6 Hz, 2H), 6,60-6,90 (komplex, 7H) , 3,74 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,64 (s, 3H) , 2,96 (m, 2H) , 2,69 (m, 2H) ; MS (FD) m/e 400 (M+).
2. előállításmód [3,4-dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalen-1il] (4hidroxi-fenil)-metánon (VIII) képletű vegyület • *
-35Litium-etántiol oldatához, amelyet úgy készítünk, hogy n-BuLi-t (87,8 ml 1,6 molos hexános oldatként, 140 mmol) 0
C°-on keverés közben hozzáadunk 12,1 ml (164 mmol) etántiol
400 ml etil-éterrel készített oldatához. Ezt követően rövid ideig keverjük az elegyet, majd betöményítjük, 400 ml dimetil-formamidban kérjük és hozzáadunk 46,7 g mennyiséget (117 mmol) az 1. előállításmód szerint kapott termékből. Az elegyet ezután 100 C°-ra melegítjük. A reakcióelegyet ezt követően 1 óra múlva betöményítjük és a keletkező barna színű olajat kloroformban oldjuk. A kapott oldatot vizes ammóniumkloriddal extraháljuk. A vizes részt 1 normál sósavoldattal addig mossuk, ameddig az 5 pH értéket el nem érjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat telített konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A keletkező barna színű olajat flash-kromatográfiával lépcsőzetesen tisztítjuk szilikagélen etilacetát/hexán-elegy segítségével és így 30,0 g (66 %) címszerinti terméket kapunk sárga színű olaj formáj ában.
^-NMR ( 300 MHz, CDC13) :d 7,74 (m, 2H), 7,16 (m ·, 2H) ,
6, 85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H) , 6, 65 (m, 5H) , 6,11
(s, 1H), 3,78 (s, 3H) , 3,69 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2, 77 (m,
2H) ; 13c-nmr (75 MHz, CDCI3) d 201.1, 162.4, 159.7, 159.6,
-36137.5, 137.2, 134.6, 134.2, 133.3, 130.6, 129.6, 127.6,
127.2, 116.5, 114.7, 114.5, 112.3, 56.0, 30.7, 29.6.
Analízis
Számított: C: 77.70; H: 5.90.
Talált: C: 77.46; H: 5.91.
MS (FD) m/e 386 (M+);
IR (kloroform) 3400.94, 1641.63, 1601.12 cm’1.
3. előállításmód [3,4-dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalen-111] [4[2- (1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metánon (IX) képletű vegyület
A 2. előállításmód szerint kapott 36 g (93 mmol) termék liter dimetil-formamiddal (DMF) készített oldatához keverés közben hozzáadunk 30 mg (0,18 mmol) kálium-jodidot, ezt követően 64,2 g (465 mmol) kálium-karbonátot és 18,9 g (102 mmol)
1-(2-klóretil)-piperidin-monohidrokloridot. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten éjszakán át keverjük, utána betöményítjük és a keletkező olajat a kloroformban diszpergáljuk.
Ezt az oldatot alaposan átmossuk vízzel és telített konyhasóoldattal, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük- és betörné-37nyítjük. A keletkező olajat flash-kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, metanol/kloroform-gradiens) és így 43 g (93 %) címszerinti terméket kapunk sárga színű hab formájában.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ,
7,15 (d, J = 10 Hz, 3H), 6,87 (d, J = 11 Hz, 3H) , 6,72 (d, J = 8 Hz, 2H) , 6,62 (s, 2H) , 4,05 (m, 2H) , 3,69 (s, 3H), 3,63 (s, 3H) , 2,95 (m, 2H), 2,62 (m, 4H), 2,38 (m, 4H) , 1,44 (m,
4H), 1,33 (m, 2H) ;
13c -NMR (75 MHz, DMSO-de) < d 197.2, 168.22, 168.18, 162.5,
162.3, 158.4, 158.3, 136.4, 134.9, 133.0, 133.0, 131.3,
129.6, 128.6, 125.9, 125.4, 114.4, 113.7, 113.6, 113.4,
111.5, 65.7, 62, .5, 57.0, 55.0, 55.0, 54 .9, 54. 11, 29.1, 28.0,
25.4, 23.7.
Analízis
Számított: C 77.24; H 7.09; N 2.81.
Talált: C 77.44; H 7.13; N 2.75.
MS (FD) m/e 497 (M+)
IR (kloroform) 1672.5 cm-1.
1. példa [2-(4-metoxifenil)-6-metoxi-naftalen-l-il] [4 — [2 — piperdinil)-etoxi]-fenil]-metán-hidroklorid (X) képletű vegyület
-383,80 g (94,8 mmol) litium-aluminium-hidrid 100 ml száraz
THF-el készített szuszpenziójához keverés közben 0 C°-on lassú ütemben hozzáadjuk 23,6 g (47,4 mmol) 3. előállításmód szerint kapott termék 50 ml THF-el készített oldatát 45 perc leforgása alatt. A reakcióelegyet 14 óra hosszat környezeti hőmérsékleten keverjük, utána 0 C°-ra hűtjük és 5 ml vízzel gondosan tovább hűtjük. Az oldathoz cseppenként hozzáadunk 15 ml 15 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, ezt követően pedig ml vizet. Az elegyet 0,5 óra hosszat keverjük, szűrjük és a szilárd anyagot etilacetáttal alaposan átmossuk. A szűrletet betöményítjük és így 21 g (89 %) közbenső terméket (karbinolt) kapunk fehér színű hab formájában, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk. Ezután 23,6 g (47,2 mmol) közbenső termékhez, miközben azt környezeti hőmérsékleten 100 ml etilacetátban keverjük, hozzáadunk hidrogénkloridot [100 ml telített etilacetát-oldat]. Azonnal csapadék képződik, amikor az elegyet betöményítjük. A keletkezett szilárd anyagot metanolból átkristályosíjuk és így 19,4 g (79 %) címszerinti terméket kapunk fehér színű szilárd anyag formáj ában.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10,54 (br s 1H) , 7,72-7,80 (komplex, 2H), 7,34-7,38 (komplex, 2H) , 7,23 (d, J = 8,5 Hz,
2H) , 7,08 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H) , 6, 80-6, 96 (komplex, 6H) ,
4,30 (br, s, 4H) , 3,85 (s, 3H), 3, 76 (s, 3H) , 3,3
(komplex, 4H), 2,90-2,99 (m, 2H), 1, 61-1,82 (komplex
1,32-1,39 (m, 1H) ) .
MS (FD) m/e 481 (M+-hidrogénklorid).
Analízis
Számított: C 74,19; H 7,00; N 2,70.
Talált: C 74,28; H 7,10; N 2,66.
2. példa [2-(4-hidroxi-fenil)-6-hidroxi-naftálén-1-il][4-[2-(1piperdinil)-etoxi]-fenil]-metán-hidroklorid (XI) képletű vegyület
5,0 g (9,6 mmol) 1. példa szerinti termék 50 ml 1,2diklór-metánnal készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadunk 20 ml (234 mmol) bór-trikloridot. A keletkező sötétbíbor színű reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten keverjük éjszakán át és utána 0 C°-ra hűtjük. Ezután gondosan 50 ml metanolt adunk cseppenként 2 óra leforgása alatt az elegyhez (óvatosság: gázfejlődés) és ezidő alatt csapadék képződik. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, hideg metanollal és utána dietil-éterrel mossuk, majd méta-40nolból átkristályosítjuk. Ilymódon a címszerinti vegyületet kapjuk fehér színű por formájában.
1H-NMR (300 MHz , DMSO-d6) d 10,38 (br s, 0,5 Η) , 9,52
(s, 1H), 7 ,61-7,68 ( komplex, 2H) , 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H) ) ,
7,08-7,14 (komplex, 3H), 6,99 (dd, J = 9,1, 2,4 Hz, 1H) ,
6,75-6,91 (komplex, 6H), 4,28-4,31 (komplex, 4H), 3, 34 -3,45
(komplex, 4H) , 2,95 (m, 1H) , 1,63-1,75 (komplex, 5H) , 1,35
(m, 1H); (FD) m/e 454 (M+-sósav).
Analízis
Számított: C 73,48; H 6,57; N 3,01.
Talált: C 73,53; H 6,58; N 2,86.
3. példa [2-(4-benzoiloxi-fenil)-6-benzoiloxi-naftalen-l-il] [4[2(1-(piperdinil)-etoxi]-fenil]-metán (XII) képletű vegyület
4,1 g (8,4 mmol) 2. példa szerinti termék 200 ml THF-el készített szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 10 mg katalitikus hatású. N,N-dimetil-aminopiridint. Az elegyet 0
C°-ra hűtjük és hozzáadunk 8,5 g (83,7 mmol) trietil-amint.
Az elegyet 10 percig keverjük, utána cseppenként hozzáadunk
-414,7 g (33,5 mmol) benzoil-kloridot és az oldatot 60 óra hoszszat keverjük. A csapadékot ezután szűréssel elkülönítjük és a szűrletet betöményítjük. A kapott anyagot preparatív HPLCvel tisztítjuk (kloroform 25 %-os etil-acetáthoz kloroform gradiens) és utána metanolból átkristályosítjuk. Ilymódon
3,78 g címszerinti vegyületet kapunk fehér színű por formájában .
1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) d 8,18 (app t, J = 9,1 Hz, 4H) , 7,91-8,05 (komplex, 3H) , 7,75 (m, 1H) , 7,61-7,69 (m komplex, 2H) , 7.58 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,42-7,50 (komplex,
3H) , 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 6,91 (d,J =8,5 Hz, 2H) , 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,97 (t, J = 3,5 Hz, 2H),
2,60 (t, J = 3,3 Hz, 2H), 2,39 (komplex, 4H) , 1,31-1,52 (komplex, 6H);
MS (FD) m/e 661 (M+) ;
Analízis
Számított: C 79,86; H 5,94; N 2,12.
Talált: C 79,59; H 6,05; N 1,96.
4. példa [2-(4-pivaloiloxi-fenil)-6-pivaloiloxi-naftalen-l-il][4[2-(1-piperdinil)-etoxi]-fenil]-metán (XIII) képletű vegyület
-42··· • *
0,250 g (0,510 mmol) 2. példa szerinti termék 25 ml THFel készített szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 2 mg
N, N-dimetil-aminopiridint, ezt követően 0,78 ml· (5,6 mmol) trietil-amint és 0,25 ml (2,0 mmol) trimetil-acetilkloridot.
A keletkező elegyet környezeti hőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat és utána 100 ml 1:1 tf/tf arányú etilacetát/víz elegybe öntjük. A szerves réteget elkülönítjük és a vizes részt 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat 25 ml telített vizes ammónium-kloriddal, 2 x 25 ml telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és 1 x ml telített konyhasó oldattal mossuk. A tisztítást radiális kromatográfíával végezzük (szilikagél, 2 mm, 10:8:1:1 arányú etil-acetát:hexán:trietil-amin:metanol elegy) és így
O, 286 g (85 %) címszerinti vegyületet kapunk sűrű olaj formáj ában.
IR (kloroform) 2977, 2939, 1746, 1510, 1167, 1146, 1122
-i. cm i ^-NMR (300 MHz, CDC13) d 7,87-7,90 (d, 1H, J = 9,3 Hz),
7,75-7,78 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,56-7,57 (d, 1H , J = 2,4 Hz),
7,43-7,46 (d, 1H , J = 8,4 Hz), 7,28-7,31 (m, 3H), 7,10-7,14
(dd, 1H, J = 9,2 Hz, J = 2,4 Hz), 7,03-7,06 (m, 2H), 6,86-
6, 88 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,71-6,74 (m, 2H), 4,34 (s, 2H),
4,10-4,15 (m, 2H) , 2,79-2,83 (m, 2H) , 2,52-2,57 (m, 4H) ,
-431,65-1, 68 (m, 4H), 1,45-1,51 (m, 2H) , 1,39 (s, 9H), 1,36 (s,
9H) ;
MS (FD) m/e 621 (M+).
5. példa [2-(4-n-butil-szulfoniloxi-fenil)-6-n-butilszulfoniloxinaftalen-l-il][4-[2-(1-piperdinil)-etoxi]-fenil]-metán (XIV) képletű vegyület
0,250 g (0,510 mmol) 2. példa szerinti termék 25 ml THFel készített szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 2 mg
N,N-dimdetil-aminopiridint, 0,78 ml (5,6 mmol) trietil-amint és 0,26 ml (2,04 mmol) butánszulfonil-kloridot. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat, utána
100 ml 1:1 arányú etil-acvetát/víz elegybe öntjük és a szerves réteget ezt követően elkülönítjük. A vizes részt 50 ml etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített szerves rétegeket előbb 1 x 25 ml telített vizes ammónium-kloriddal, ezt követően 2 x 25 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonáttal és x 25 ml telített konyhasóoldattal mossuk. A tisztítást radiális kromatográfiával végezzük (szilikagél, 2 mm, 10:8:1:1
-44arányú etil-acetát:hexán:trietil-amin:metanol) és így 0,289 g (82 %) címszerinti vegyületet kapunk sűrű szirup formájában:
IR (kloroform) 3032, 2966, 2940, 2879, 1609, 1510, 1375,
1245, 1171, 1149, 1129, 870, 839 cm'1.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) d 7,92-7,95 (d, 1H, J = 9,3 Hz),
7,81-7,84 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,77-7,78 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,46-7,49 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,24-7,34 (m,' 5H) , 6,84-6,87 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,74-6,77 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,33 (s,
2H), 4,05-4,09 (m, 2H), 3,25-3,32 (m, 4H), 2,76-2,81 (m, 2H),
2,48-2,52 (m, 4H) , 1, 93-2,06 (m, 4H) , 1,44-1,61 m, 10H) ,
0,96-1,01 (m, 3H).
MS (FD) m/e 694 (M+).
6. példa [2-(4-n-hexil-szulfoniloxi-fenil)-6-n-hexilszulfoniloxinaftalen-l-il] [4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metán (XV) képletű vegyület
0,49 g (1,00 mmol) 2. példa szerinti termék 200 ml THFel készített oldatához keverés közben környezeti hőmérsékleten egymást követően hozzáadunk 10 mg N,N-dimetil-formamidot,
0,50 g (5 mmol) trietil-amint és 0,46 g (2,5 mmol) hexil• · · ·
-45szulfonil-kloridot. A reakcióelegyet 18 óra után betöményítjük és a keletkező sötét olajat megosztjuk etilacetát és telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat között. A szerves kivonatot elkülönítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A kapott nyers anyagot etil-acetátban oldjuk és 10 ml telített éteres sósavat adunk hozzá. A keletkező csapadékot dietil-éterrel (Et2O) trituráljuk és szárítjuk.
Ilymódon 1,2 g kívánt terméket kapunk sűrű, gumiszerű szilárd anyag formájában.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) sűrű szerkezettel;
m/e 938 (M+-hidroklorid).
4. előállításmód [3,4-dihidro-2-fenil-6-metoxi-naftalen-l-il](4-hidroxifenil)-metánon (XVI) képletű vegyület
Litium-etántiol 400 ml dimetil-formamiddal készített oldatához [amelyet úgy állítunk elő, hogy n-butil-litiumot (63,7 ml 1,6 molos hexános oldat, 101,4 mmol) hozzáadunk
101,4 mmol etántiol-oldathoz 0 C°-on keverés közben 400 ml dietil-éterben (Et2O) , amelyet ezután betöményítünk], keverés közben hozzáadunk 30,0 g (78,0 mmol) (3,4-dihidro-6-metoxi»··
-46• ·· ·
2-fenil-l-naftalenil)(4-metoxifenil)-metanont, amelyet Jones et al., által a J. Med. Chem., 53:931-938 (1992) irodalomban leírt módon állítottunk elő. Az elegyet ezután 85 C°-ra melegítjük és 0,5 óra elteltével betöményítjük, majd a keletkezett barna színű szilárd anyagot kloroformban oldjuk. Ezt az oldatot telített, vizes ammónium-kloriddal extraháljuk. A vizes részt 1 normál sósavoldattal kezeljük mindaddig, ameddig az 5 pH értéket el nem érjünk, ezt követően pedig kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárijuk, szűrjük és betöményítjük. A keletkezett barna színű olajat flash-kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, etilacetát
/hexán gradiens) és így 14,7 g (87 %) kívánt terméket kapunk
sárga színű hab formájában.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) d 7,74 (d, J = 8,6 Hz, - 2H) ,
7,15-7,18 (m, 2H) 1, 7,05-7,18 (m, 3H) , 6,86 (d, J = 8 ,6 Hz,
1H), 6,78 (d, J = = 2,7Hz, 1H) , 6,60-6, 7 0 (m, 3H), 6,23 (br s,
1H), 3,78 (s, 3H) , 2,95-3,05 (m, 2H), 2,75-2, 85 (m, 2H) •
Analízis
Számított: C 80,87; H 5,66.
Talált: C 80, 66; H 5,48.
MS m/e 354 (M+) .
5. előállításmód
-47[3,4-dihidro-2-fenil-6-metoxi-naftalen-l-il][4-[2-(1piperídinil)-etoxi]-fenil]-metánon (XVII) képletű vegyület
20,4 g (57,0 mmol) 4. előállításmód szerint kapott termék 400 ml dimetil-formamiddal készített oldatát környezeti hőmérsékleten keverjük és hozzáadunk 30 mg (0,18 mmol) kálium-jodidot, ezután pedig 39,3 g (285 mmol) kálium-karbonátot és 11,6 g 62,7 mmol 1-(2-klóretil)-piperidinmonohidrokloridot . A reakcióelegyet 16 óra után betöményítjük és a keletkező olajat kloroformban oldjuk. Az oldatot alaposan átmossuk vízzel, telített konyhasóoldattal,, utána nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A keletkező olajat flash-kromatográfiiás úton tisztítjuk szilikagélen és metanol/kloroform-eleggyel lépcsőzetesen eluáljuk. Ilymódon 25,1 g (94 %) kívánt terméket kapunk barna színű olaj formájában.
1H-NMR (MHz, CDC13) d 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,20-
7,33 (m, 2H), 7,04-7,20 (m, 3H) , 6,88 (d, J = = 8,5 Hz, 1H) ,
6,70- -6, 82 (m, 3H), 6,62 (m, 1H) , 4,08 (t, J - = 6,0 Hz, 2H) ,
3,70 (s, 3H), 3,03 (t = 7,5 Hz, 2H ), 2,70-2 ,90 (m, 4H), 2,40-
2, 60 (m, 4H), 1,55-1,65 (m, 4H) , 1 ,40-1,52 (m, 2H) .
··
-48··> ·
13c-nmr (75 MHz, CDCI3) d 198,33, 162,86, 158,97,
141 ,21, 136,71 r 135,97, 137,78, 131,79, 130,44, 128,08,
127 ,48, 127,24 t 126,59, 126,49, 114,17, 113,80, 111,37,
66, 15, 57,68, 55, 23, 55,05, 29,73, 28,80, 25, 89, 24, 12 .
Analízis
Számított: c 79,63; H 7,11; N 2,99.
Talált: c 79,92; H 7,15; N 3,07.
MS (FD) m/e 467 (M+).
6. előállításmód [3,4-dihidro-2-fenil-6-metoxi-naftalen-l-il][4—[2—(1— pirrolidinil)-etoxi]-fenil]-metánon (XVIII) képletű vegyület
1,9 g (5,3 mmol) 4. előállításmód szerint kapott termék,
0,99 g (5,8 mmol) 1-(2-klóretil)-pirrolidin-monohidroklorid és 3,65 g (29,1 mmol) kálium-karbinát reakciója 50 ml dimetil-formamidban az 5. előállításmód szerinti módszerrel %-os kitermeléssel a címszerinti vegyületet adja sűrű olaj formáj ában.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) d 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 2H) ,
7,20-7,30 (m, 2H), 7,05-7,20 (m, 3H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz,
1H), 6,73-6,84 (m, 3H),, 6,60 (d, J = 8,6 Hz, 1H)> 4,08 (t, J » ··» ·«»« ··
-49= 5,8 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H) , 3,00 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,762,96 (m, 4H), 2,50-2,70 (m, 4H) , 1,75-1, 85 (m, 4H) .
MS (FD) m/e 453 (M+).
7. példa [3,4-dihidro-2-fenil-6-metoxi-naftalen-l-il] [4 - [2(1-pírrólidini1)-etoxi]-fenil]-metanol (XIX) képletű vegyület
1,60 g (42,8 mmol) litium-aluminiumhidrid 200 ml száraz THF-el készített szuszpenziójához 0 C°-on cseppenként hozzáadjuk 10,0 g (21,4 mmol) 5. előállításmód szerint kapott termék 125 ml THF-el készített oldatát 5 perc leforgása alatt. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékletre engedjük felmelegedni és ezt követően 1 óra hosszat keverjük. Ezután az oldatot 0
C°-ra lehűtjük és gondosan tovább hűtjük 1,6 ml vízzel. Az oldathoz cseppenként hozzáadunk 4,8 ml 15 %-os vizes nátriumhidroxid oldatot és utána 1,6 ml vizet. Az elegyet 30 percig keverjük, utána szűrjük és a szilárd anyagot alaposan átmossuk THF-el. A szűrletet ezután betöményítjük és így 8,7 g (87
%) kívánt terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk.
-50• ··· V ·· β · 1H-NMR (300 MHz, CDC13) d 7,20-7,45 (m, 7H) , 6,82 (d, J
= 8, 3 Hz, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,53 (m, 1H), 5,83 (br s, 1H),
4,07 (t, J = 6, 1 Hz, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 2,911 (t, J = 6,1 Hz,
2H) , 2,60-2,80 (m, 4H) , 2,40-2,60 (m, 4H)), 1, 80-1 ,95 (m,
2H) , 1,52-1,70 (m, 4H), 1,43 (s, 1H).
MS (FD) m/e 469 (M+).
8. példa [3,4-dihidro-2-fenil-6-metoxi-naftalen-l-il] [4- [2(1-pirrolidinil)-etoxi]-fenil]-metanol (XX) képletű vegyület
1,8 g (4,0 mmol) 4. előállításmód szerint kapott terméknek és 0,31 g (8,0 mmol) litium-aluminium-hidridnek a reakciója 65 ml THF-ben a 7. példa szerinti termék előállítása szerint 87 %-os hozammal adja a címszerinti vegyületet fehér színű hab formájában.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) d 7,20-7,40 (m, 7H) , 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,71 (s, 1H) , 6,51 (m, 1H) , 5,83 (d, J = 4,9
Hz, 1H) , 4,07 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 2,82-2,95 (m, 4H), 2,55-2,73 (m, 6H) , 2,27 (d, J = 3,8 Hz, 1H) , 1,701,90 (m, 4H), 1,67 (s, 1H) .
MS (FD) m/e 455 (M+) ; HRMS FAB+ C30H33NO3 képletre
Számított: 456.2539, Talált 456.2531.
-51·* 9999 9999 >··· ··*<
• · · · · · ' . ·. * ··· · .:.. ·..· ·.,·, .· :
9. példa [2-fenil-6-metoxi-naftalen-l-il][4-[1-piperidinil)etoxi]fenil]-metán-hidroklorid (XXI) képletű vegyület
8,7 g (18,5 mmol) 7. példa szerinti termék 100 ml etilacetáttal készített oldatához keverés közben hozzáadjuk 250 ml etill-acetát sósavgázzal· telített oldatát. A keletkező oldatot 0,5 perc múlva betöményítjük és így 8,0 g (89 %) kívánt terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk.
1H-NMR (300 MHz, DMSO) d 7,70-7,85 (m, 4H) , 7,30-7,50 (m, 7H), (7,10 (s, 1H) , 6,80-7,00 (m,2H), 4,25-4,40 (m, 4H) ,
4,00-4,20 (br s, 3H), 3,35-3,55 (m, 2H), 1,70-1,90 (m, 4H) ,
1,30-1,45 (m, 2H) ;
Analízis
Számított: C 76,29; H 7,02; N 2,87.
Talált: C 76,56; H 7,18; N 2,91.
MS (FD) m/e 452 (M+-hidroklorid).
10. példa [2-fenil-6-metoxi-naftalen-l-il][4-[2-(1-pirrolidinil)• ·
-52etoxi]-fenil]-metán-hidroklorid (XXII) képletű vegyület
1,57 g (3,4 mmol) 8. képletű vegyület reakciója etilacetát és hidroklorid elegyével 9. példa szerint a címszerinti vegyület mennyiségi kitermelését adja.
1H-NMR (300, MHz, DMSO) d 7,72-7,85 (m, 2H), 7,28-7,45 (m, 7H), 7,10 (m, 1H) , 6,78-6, 95 (m, 4H) ) , 4,30 (s, 2H) ,
4,20-4,25 (m, 2H) , 3,84 (s, 3H) , 3,40-3,60 (m, 2H) , 2,953,10), (m, 2H) 1,80, 2,02 (m, 6H) ; Ms (FD)) m/e 437 (M+ hidrokloridsav);
Analízis
Számított: C 76,01; H 6,80; N 2,95.
Talált: C 75,71; H 6,85; N 2,82.
-5311.példa [2-fenil-6-hidroxi-naftalen-l-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]-fenil]-metán (XXIII) képletű vegyület
4,0 g (8,0 mmol) 9. képletű termék 50 ml 1,2-diklóretánnal készített oldatához 0 C°-on hozzáadunk 10 ml (117,0 mmol) bór-trikloridot. A keletkező sötétbíbor színű oldatot szobahőmérsékleten keverjük éjszakán át lezárt csőben és utána 0 C°-ra hűtjük. Ezt követően gondosan cseppenként hozzáadunk 50 ml metanolt 30 perc leforgása alatt (óvatosan: gázfejlődés). A keletkező oldatot betöményítjük és etilacetátban oldjuk. A szerves kivonatot telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A keletkező habot flash-kromatoráfiával tisztítjuk szilikagélen, az eluálásra metanoll/kloroform elegyet használunk és így 2,7 g (63 %) kívánt terméket kapunk fehér színű hab formájában.
1H-NMR (300 MHz, DMSO) d 9,72 (br s, 1H) , 7,62-7,80 (m,
2H) , 7,22-750 (m, 6H), 7,10-7,22 (m, 2H) , 7,00 (m,1H), 6,806,90 (m, 2H), 6,78 (m,1H) , 4,23 (s, 2H) , 3,85-4,10 (m, 2H) ,
2,50-2,75 (m, 2H) , 2,25-2,50 (m, 4H), 1,25-1,56 (m, 6H) .
• · ·
-54Analízis
Számított: C 82,35; H 7,14; N 3,20.
Talált: C 82,17; H 7,11; N .3,35.
MS (FD) m/e 437 (M+); ÍR (KBr)
2935.07, 2855.01, 1621.38, 1597.26 cm'1.
12. példa [2-fenil-6-hidroxi-naftalen-l-il][2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]-metanol (XXIV) képletű vegyület
1,27 g (2,7 mmol) 10. példa szerinti reakcióterméket 10 ml (117 mmol) bór-trikloriddal reagáltatunk 30 ml 1,2-diklóretánban a 11. példában leírt módon és 32 %-os kitermeléssel fehér színű terméket kapunk szilárd anyag formájában.
IR (KBr) 2932.17, 2876.23, 2815.47, 1620.41, 1597.26 cm' 1H-NMR (300 MHz CDC13) d 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,207,40 (m, 7H), 7,13 (s, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,85 (d, J = 8,3
Hz, 2H), 6,66 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,06 (t, J =
5,9 Hz, 2H) , 2,95 (t, J = 8,5 Hz, 2H) , 2, 65-2,80 (m, 4H) ,
1,77-1,90 (m, 4H); MS (FD) m/e 424 (M+).
• · · ·
-55Analízis
Számított: C 82,24; H 6,90; N 3,31.
Talált: C 82,01; H 6,84; N 3,37.
13. példa [3,4-dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-naftalen-2-il] [4—[2—(l — piperidinil-etoxi]-fenil]-metanol (XXV) képletű vegyület
2,00 g (3,35 mmol) [2-(4-metoxi-fenil)-3,4-dihidronaft1-il] [4-[2- (1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metanon-mezilát [Jones, et al., J. Med. Chem. 35:931 (1992)] 100 ml THF-el készített szuszpenziójához keverés közben környezeti hőmérsékleten lassú ütemben 20 perc alatt hozzáadunk 1,0 g (26 mmol) litium-aluminium-hidridet. Az oldatot 18 óra múlva közel szárazra pároljuk és óvatosan hozzáadunk 50 ml vizet. A keletkező elegyet 3x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A maradékot folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk (víz Prep 500, szilikagél, eluálás kloroform/25 % kloroform-metanol elegygyel) . Ilymódon 1,0 g kívánt terméket kapunk rozsdabarna amorf por alakjában.
-561H-NMR (300 MHz, CDCI3) , tömör szerkezet.
MS (FD) m/e 469 (M+).
14. példa [3,4-dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-naftalen-l-il][4-[2-(1pirrolidinil)-etoxi]-fenil]-metanol (XXVI) képletű vegyület
0,85 g (1,9 mmol) [2-(4-metoxi-fenil)-3,4-dihidronaft-lil[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]-fenil]-mezilát [Jones, et al., J. Med. Chem. 35:931 (1992)] és 0,16 g (4,0 mmol) litium-aluminium-hidrid reakciója 150 ml THF-ben a 13. példa szerinti kísérleti módszer szerint 670 mg kívánt vegyületet eredményez amorf szilárd anyag formájában.
. 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) összhangban a szerkezettel.
MS (FD) m/e 455 (M+) ;
Analízis
Számított: C 79,20; H 7,26; N 3,08.
Talált: C 79,11; H 7,47; N 2,93
15. példa [2-(4-metoxi-fenil)-naftalen-l-il][4-[2-(1-piperidinil)-51etoxi]-fenil]-metán-hidroklorid (XXVII) képletű vegyület
1,90 g (4,21 mmol) 13. példa szerinti termék 40 ml metanollal készített oldatához keverés közben környezeti hőmérsékleten hozzáadunk 10 ml metanolos hidroklorid-oldatot. A reakcióelegyet 48 óra után betöményítjük és szárítjuk, utána éterrel trituráljuk, szűrjük és szárítjuk. Ilymódon 580 mg kívánt vegyületet kapunk fehér színű por formájában.
^-NMR (CDCI3, 300 MHz) összhangban a szerkezettel;
MS (FD) m/e 451 (M+-hidroklorid).
16. példa [2-(4-metoxi-fenil)-naftalen-l-il] [4-[2-(1pirrolidinil)etoxi]-fenil]-metán-hidroklorid (XXVIII) képletű vegyület
2,0 g (4,58 mmol) 14. példa szerinti termék 50 ml metanollal készített oldatához keverés közben környezeti hőmérsékleten hozzáadunk 10 ml telített metanolos hidroklorid oldatot. A reakcióelegyet ezután 20 ml-re betöményítjük és -20
-58C°-ra hűtjük néhány óra alatt. Szűrés után 0,62 g kívánt terméket kapunk fehér színű por formájában.
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) összhangban a szerkezettel;
MS (FD) m/e 437 (M+-hidroklorid).
Analízis
Számított: C 76,01; H 6,80; N 2,96.
Talált: C 75,95; H 6,76; N 2,98.
7. előállításmód [3,4-dihidro-2-(4-metoxi-fenil-6-metoxi-naftalen-1il] [4[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]-fenil]-metánon (XXIX) képletű vegyület
2,0 g (5,2 mmol) 2. előállításmód szerint kapott termék ml dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben hozzáadunk 3,6 g (26 mmol) kálium-karbonátot és 0,8 g (5,7 mmol) 1-(2-klóretil)-pirrolidin-monohidrokloridot. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük környezeti hőmérsékleten és betöményítjük. A keletkező olajat kloroformban oldjuk és a kapott oldatot alaposan átmossuk vízzel, telített konyhasóoldattal, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A keletkező olajat flash-kromatográfiás úton tisz-59títjuk szilikagélen és az eluálást metanol/kloroform eleggyel végezzük. Ilymódon 2,25 g (90 %) kívánt terméket kapunk barna színű olaj formájában.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) d 7,80 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 7,18
(d, J = 6,8 Hz, 2H), 687 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,65-6,85 (m,
4H) , 6,60 (m, 1H), 4,09 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 3,78 (s, 3H),
3,71 (s, 3H), 3,01 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,88 (t, J = 5,8 Hz,
2H), 2,65-2,85 (m, 2H), 2,60-2,75 (m, 4H), 1,80-1,90 (m, 4H) ;
MS (FD) m/e 483 (M+).
17. példa [3,4-dihidro-2-(4-metoxi-fenil-6-metoxi-naftalen-lil] [4[2-(pirrolidinil)-etoxi]-fenil]-metanol (XXX) képletű vegyület
0,34 g (8,80 mmol) litium-aluminiumhídrid 40 ml THF-el készített szuszpenziójához 0 C°-on keverés körben lassú ütemben hozzáadjuk 2,14 g (4,4 mmol) 7. előállításmód szerinti termék 25 ml THF-el készített oldatát 5 perc leforgása alatt.
A reakcióelegyet ezután környezeti hőmérsékletre melegítjük. Az elegyet 1 óra múlva 0 C°-ra hűtjük és gondosan hozzáadunk 0,4 ml vizet. Ehhez az oldathoz cseppenként hozzáadunk 1,2
-60ml 15 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, ezt követően pedig
0,4 ml vizet. Az elegyet 30 percig keverjük, utána szűrjük és a szilárd anyagokat THF-el alaposan átmossuk. A szűrletet betöményítjük és így 1,60 g (75 %) kívánt terméket kapunk fehér színű hab formájában, amelyet további tisztítás nélkül fel-
has ználunk.
1H-NMR (300 MHz, DMSO) d 7, 40 (d, J = 8,2 Hz , 2H ), 7,33
(d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , , 6 ,90 (d, J =
7,7 Hz, 1H), 5,69 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 3, 95 ( t, J = 5,5 Hz,
2H) , 3,72 (s, 3H), 3, 64 (s, 3H), 2, 65-2,85 (m, 4H) , 2, 40-2,65
(m, 6H), 1,60-1,80 (m , 4H); MS ( FD) m/e 4 8 5 (M+ ) ·
18. példa [2-(4-metoxi-fenil-6-metoxi-naftalen-l-il][4-[2-(1pirrolidinil)-etoxi]-fenil]-metán-hídroklorid (XXXI) képletű vegyület
1,61 g (3,30 mmol 17. példa szerinti termék 50 ml etilacetáttal készített oldatához keverés közben környezeti hőmérsékleten hozzáadjuk hidrokloridgáz 50 ml etil-acetáttal készített telített oldatát. A keletkező elegyet betöményítjük és így 1,55 g (100 %) kívánt terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk.
-61^-NMR (300 MHz, DMSO) d 7,70-7,80 (m, 2H) , 7,30-7,40 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,05 (m, ÍH), 6,80-700 (m, 6H) ,
4,29 (s, 2H), 4,20-4,25 (m, 2H), 3,84 (s, 3H) , 3,75 (s, 3H),
3,42-3,75 (m, 4H), 3,00-3,15 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 4H) .
MS (FD) m/e 467 (M+-hidroklorid).
19. példa [2-(4-hidroxi-fenil-6-hidroxi-naftálén-1-il] [4 -[2-(1pirrolidinil)-etoxi]-fenil]-metán (XXXII) képletű vegyület
1,61 g (2,60 mmol) 18. példa szerinti termék 30 ml 1,2diklór-etánnal készített oldatához keverés közben 0 C°-on hozzáadunk 10 ml (117 mmol) bór-trikloridot. A keletkező sötétbíbor színű oldatot éjszakán át keverjük környezeti hőmérsékleten lezárt csőben. Az oldatot ezután 0 C°-ra hűtjük és óvatosan hozzáadunk 25 ml metanolt 30 perc alatt (óvatosan:
gázfejlődés). Az oldatot ezt követően betöményítjük és a keletkező anyagot feloldjuk 30 %-os izopropanol/kloroformú elegyben, ezt követően pedig telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A nyers anyagot sugárkromatográfia segítségé-611H-NMR (300 MHz, DMSO) d 7,70-7,80 (m, 2H) , 7,30-7,40 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 2H) , 7,05 (m, 1H), 6,80-700 (m, 6H),
4,29 (s, 2H), 4,20-4,25 (m, 2H), 3,84 (s, 3H) , 3,75 (s, 3H) ,
3,42-3,75 (m, 4H) , 3,00-3,15 (m, 2H) , 1,80-2,00 (m, 4H) .
MS (FD) m/e 467 (M+-hidroklorid).
19. példa [2-(4-hidroxi-fenil-6-hidroxi-naftalen-l-il] [4-[2 - (1pirrolidinil)-etoxi]-fenil]-metán (XXXII) képletű vegyület
1,61 g (2,60 mmol) 18. példa szerinti termék 30 ml 1,2diklór-etánnal készített oldatához keverés közben 0 C°-on hozzáadunk 10 ml (117 mmol) bór-trikloridot. A keletkező sötétbíbor színű oldatot éjszakán át keverjük környezeti hőmérsékleten lezárt csőben. Az oldatot ezután 0 C°-ra hűtjük és óvatosan hozzáadunk 25 ml metanolt 30 perc alatt (óvatosan:
gázfejlődés). Az oldatot ezt követően betöményítjük és a keletkező anyagot feloldjuk 30 %-os izopropanol/kloroformú elegyben, ezt követően pedig telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A nyers anyagot sugárkromatográfia segítségé-62vel tisztítjuk (az eluálást metanol/kloroform eleggyel végezzük) és így 0,34 g (27 %) kívánt terméket kapunk fehér színű hab formájában.
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,45 (s, 1H) , 9,36 (s, 1H) ,
7,72 (d, J = 8,8 Hz), 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,28 (d, J =
8,7 Hz, 1H), 7,00-7,10 (m, 2H), 6,80-6,90 (m, 2H), 6,70-6,80 (m, 4H) , 5,45 (s, 1H) 4,84 (s, 1H) , 4,25 (s, 2H) 3,90-4,05 (m, 2H), 2,50-2,65 (m, 4H), 1,60-1,80 (m, 4H).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) d 203.32, 191.97, 188.16,
186.14 185.95, 177.43, 173.46, 169.60, 167.74, 163.48,
162.30, 159.87, 158.14, 154.98, 152.43, 60.50, 56.25, 54.00,
45.05, 41.00, 37.50, 35.00, 30.05 , 27.50, 26.00, 22
20,00.
Analízis
Számított : C 79,24; H 6, 65; N 3,19.
Talált: C 78,99; H 6, 51; N 2,92 .
MS (FD) m/e 440 (M+) ; IR (Kbr) 3382.61, 2964
1610.77, 1509. 4 9 cm1.
8. előállításmód [3,4-dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalen-1il] [4[2-(1-N, N-dimetilamino)-etoxi]-fenil]-metánon ···
-63(XXXIII) képletű vegyület
1,6 g (4,1 mmol) 2. előállitásmód szerinti termék, 0,8 g (4,5 mmol) 2-dietil-aminoetil-klorid és 2,3 g (16,4 mmol) kálium-karbonát reakciója 50 ml dimetil-formamidban a 3. előállitásmód szerint a kívánt terméket adja 95 %-os hozammal.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) d 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,65-6,80 (m,
5H) , 6, 62 (m, 1H) , 4,03 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H) ,
3,72 (s, 3H), 3,03 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,75-2,90 (m, 4H) ,
2, 61 (Abq, J = = 7,2 Hz, Δμ= 14 , 4 Hz, 4H), 1,06 (t, J = 7,2
Hz, 6H) .
MS (FD) m/e 485 (M+).
Analízis
Számított: C 76,67; H 7,26; N 2,88.
Talált: C 76,97; H 7,43; N 2,91.
9. előállításmód [3,4-dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-2,4-dihidro-6-metoxinaftalen-l-il][4-[3-(1-piperidinil)-propoxi]-fenil]metánon (XXXIV) képletű vegyület * ·· ·
-641,6 g (4,1 mmol) 2. előállításmód szerinti termék, 0,9 g (4,5 mmol) 1-(3-klorofil)-piperidin-hidroklorid és (2,3 g (16,4 mmol) kálium-karbonát reakciója 50 ml DMF-ben a 7. előállításmód szerint a kívánt terméket adja 95 %-os hozammal.
^-NMR (300 MHz, CDC13) d 7,80 (d,J = 8,7 Hz, 2H) , (7,19 (d, J - 5,0 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,63-6,80 (m,
5H) , 6, 60 (m, 1H) , 3,98 (t, J = = 6,' 1 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H) ,
3,70 (s, 3H) , 3,00 (t, J = 7,7 Hz, 2H) , 2,75-2,85 (m, 2H) ,
2,30 - 2, 50 (m, 6H), 1,90-2,00 (m, 2H) , 1,50-1,65 (m, 4H) ,
1,40-1,50 (m, 2H); MS (FD) m/e 511 (M+) ;
Analízis
Számított: C 77,47; H 7,29; N 2,74.
Talált: C 77,42; H 7,36; N 2,72.
20. példa [3,4-dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalen-lil] [4-[2-(1-N,N-dietilamino)-etoxi]-fenil]-netanol (XXXV) képletű vegyület
1,7 g (3,4 mmol) 8. előállitásmód szerinti terméknek 0,3 g (6,8 mmol) lítium-aluminium-hidráttal történő reakciója 80 ml THF-ben a 17. példában ismertetett eljárásnak megfelelően a kívánt terméket adja mennyiségi kitermeléssel. .·
-65- • • · · · * · ···
♦· ’♦· • · • «
^-NMR (300 MHz, CDC13) d 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ,
7,20-7,30 (m, 3H), 6,80-6,90 (m, 4H), 6,71 (s, 1H), 6,50 (m,
1H) , 5, 85 (d, J = 3,9, Hz, 1H), 4,01 (t, J = 6,4 Hz, 2H) ,
3,78 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,86 (Abq , J ' = 8,2 Hz, Δμ= 14,7
Hz, 4H), 2,60-2,70 (ra, 6H) , 1,85 (m, 1H) , 1,05 (t, J = 7,2
Hz, 6H) ; MS (FD) m/e 487 (M+).
21. példa [3,4-dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalen-1il] [4[3-(1-piperidinil)-propoxi]-fenil]-metanol (XXXVI) képletű vegyület
1,77 g (3,50 mmol) 9. előállitásmód szerinti termék 0,27 g (7,00 mmol) litium-aluminium-hidriddel 50 ml THF-ben a 17.
példa szerinti reakciója 97 %-os kitermeléssel szolgáltatja a kívánt terméket.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) d 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ,
7,20 -7,30 (m, 4H), 6,80-6,90 (ra, 3H) , 6, 7C 1 (s, 1H), 6,50 (m,
1H) , 5,85 (s, 1H), 3,96 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H),
3,74 (s, 3H), 2,85-2,95 (m, 1H), 2,60- 2,70 (m, 2H), 2,25-2,50
(m, 6H), 1,90—2,00 (m, 2H), 1,54-1,60 (m, 4H) , 1,43 (s, 2H);
MS (FD) m/e 514 (M+1) .
-66. ···
22. példa [2-(4-metoxi-fenil)-6-metoxi-naftálén-1-il][4-[2-(l-N,Ndietilamino)-etoxi]-fenil]-metán-hidroklorid (XXXVII) képletü vegyület
1,6 g (3,3 mmol) 20. példa szerinti termék reakciója hidrogén-kloriddal (100 ml telített etil-acetát oldat) 100 ml etil-acetátban a 18.példában megadott eljárás szerint 98 %os hozammal adja a kívánt terméket.
IR (KBr) 3416.37, 2935.07, 2835.30, 2437.37, 1624 .27
1608 .84, 1510.45 cm-1.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) d 7, 72 (t = 8,6 Hz, 2H), 7 ,15
7,30 (m, 4H) , 7,05 (m, 1H), 6,85 <-6, 95 m, 3H), 6,72 (d, J
8,6 Hz, 2H), 4,40-4,50 (m, 2H), 4,35 (s, 3H) 3,92 (s, 3H)
3,83 (s, 3H), 3,35-3,45 (m, 2H), 3,20-3,35 (m, 4H), 1,43 (t
J = 7,2 Hz, 6H); MS (FD) m/e 470 (M+-hidroklorid).
Analízis
Számított: C 73,57; H 7,17; N 2,77.
Talált: C 73,50; H 7,35; N 2,77.
23. példa *···
-67[2-(4-metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalen-l-il] [4—[3—(1 — piperidinil)-propoxi]-fenil]-metán-hidroklorid (XXXVIII) képletű vegyület
1,5 g (2,9 mmol) 21. példa szerinti termék reakciója hidrogén-kloriddal (50 ml telített etil-acetát-oldat) 50 ml etil-acetátban a 18. példában megadott eljárás szerint 97 %os hozammal adja a kívánt terméket.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) d 7,70-7,80 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15-7,30 (m, 3H), 7,05 (m, 1H) , 6, 85-6, 95 (m,
4H) , 6,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H) ) , 4,34 (s, 2H) , 3, 97-4,03 (m,
2H), 3,92 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,50-3,60 (m, 2H), 3,05-3,20 (m, 2H) , 2,57-2,70 (m, 2H) , 2,20-2,50 (m, 4H)), 1,80-2,00 (m, 4H). MS m/e 495 (M+-hidroklorid).
Analízis
Számított: C 74,49; H 7,20; N 2,63.
Talált : C 74,74; H 7,36; N 2,75.
24. példa [2-(4-hidroxi-fenil)-6-hidroxi-naftalen-l-il][4-(2-(1N,Ndietilamino)-etoxi]-fenil]-metán (XXXIX) képletű vegyület • ·»·
-681,32 g (2,60 mmol) 22. példa szerinti termék reakciója
10,0 ml (117,0 mmol) bór-trikloriddal 30 ml 1,2-diklóretánban a 19. példában megadott eljárás szerint 76 %-os hozammal adja a kívánt terméket fehér színű por formájában.
IR (KBr) 3356.57, 2973.65, 1734.23, 1704.33, 1610.77,
150 9.4 9, cm-1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9, 62 (s, 1H) , 9,43 (s, 1H) ,
7,56 -7,70 (m, 2H), 7,24 (d, J = = 8,4 Hz, 1H) , 7,00-7,15 (m,
3H) , 6,95 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8, 6 Hz, 2H) , 6,65-6,78 (m,
4H) , 4,23 (s, 2H), 4,00 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,65-2,75 (m,
2H) , 2,40-2,60 (m, 4H) , 0,90 (t, J = 7 ,1 Hz, 6H)
13C- NMR (75 MHz, DMSO-de) d 156.53, 156.45, 154.87,
136.65, 134.44, 133.49, 132.66, 132.28, 130.14, 128.90,
128.73, 126.93, 126.57, 125.18, 118.73, 115.01, 114.32,
109.43, 66.22, 51 .43, 47.00, 39.00, 33.81, 11.87; HRMS (FAB+)
C29H31NO3 képletre Számított: 442.2382. Talált: 442.2381.
10. előállításmód [3,4-dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalen-1il] [4[2-(1-bróm)-etoxi]-fenil]-metánon (XL) képletű vegyület
-694,00 g (10 mmol) 2. előállításmód szerint kapott termék
100 ml 2-butanonnal készített oldatához keverés közben környezeti hőmérsékleten hozzáadunk 2,76 g (20,0 mmol) káliumkarbonátot és 17,2 ml (100 mmol) 1,2-dibróm-etánt. A keletkező oldatot éjszakán át visszafolyatás közben melegítjük, utána szűrjük és betöményítjük. A kapott barna színű olajat flash-kromatográfiás úton tisztítjuk (szilikagél, 20 % etilacetát/hexán) és így 4,40 g (89%) kívánt terméket kapunk barna színű olaj formájában.
1H-NMR (300 MHz, CDC13 ) d 7, 81 ( d, J = 8,7 Hz, 2H), 2,18
(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,86 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H) , 6,76 (d, J =
8,7 Hz, 3H) 6, 78 (d, J = 6 , 8 Hz, 2H) t 6, 60 (m, 1H), 4,26 (t,
J = 6,1 Hz, 2H) , 3,78 (s, 3H) 3, 70 ( ;s, 3H) , 3, 60 (t, J = 6,4
Hz, 2H) ) , 3,01 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,75-2,85 (m, 2H) .
Analízis
Számított: C 65,73; H 5,11.
Talált: C 65,96; H 5,28.
11. előállításmód [3,4-dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalen-1il] [4[2-(1-hexametilén-iminil)-etoxi]-fenil]-metánon
-70(IXL) képletű vegyület
2,1 g (4,3 mmol) 10. előállításmód szerinti termék 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatához környezeti hőmérsékleten hozzáadunk 1,8 g (13 mmol) kálium-karbonátot és 0,9 ml (13 mmol) hexametilén-imint. Az oldatot ezt követően 100 C°ra melegítjük, majd éjszakán át keverjük és az elegyet betöményítjük. A keletkező barna színű olajat megosztjuk kloroform és víz között. A szerves kivonatot konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A keletkező sárga színű olajat radiokromatográfiás úton tisztítjuk (az eluálást éti1-acetát/hexán/metanol elegygyel végezzük) és így 0,95 g (43 %) kívánt terméket kapunk
sárga színű olaj formájában.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) d 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,21
(d, J = 6, 9 Hz, 1H) 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,60-6,85 (m,
7H) , 4,00-4,50 (m, 2H) , 3,80 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,85-3,10 (m, 4H), 2,70-2,85 (m, 6H) , 1,50-1,80 (m, 8H).
Analízis
Számított: C 77,47; H 7,29; N 2,74.
Talált: C 77,25; H 7,16; N 2,71; MS (FD) m/e 511 (M+) .
25. példa
-71[3,4-dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalen-1il] [4[2-(1-hexametilén-imin)-etoxi]-fenil]-metanol (VIIIL) képletű vegyület
0,3 g (7,2 mmol) litium-aluminium-hidrid 40 ml THF-el készített szuszpenziójához keverés közben 0 C°-on lassú ütemben hozzáadjuk 1,8 g (3,6 mmol) 11. előállításmód szerinti termék 25 ml THF-el készített oldatát 5 perc leforgása alatt.
A reakcióelegyet ezután környezeti hőmérsékletre engedjük felmelegedni. A reakcióelegyet 1 óra múlva 0 C°-ra hűtjük és gondosan hozzáadunk 0,4 ml vizet. Az oldathoz lassú ütemben hozzáadunk 1,2 ml 15 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd 0,4 ml vizet. Ezután az elegyet 30 percig keverjük, utána szűrjük és a szilárd anyagot alaposan átmossuk THF-el, majd a szűrletet betöményítjük. Ilymódon 1,71 g (93 %) kívánt terméket kapunk fehér színű hab formájában, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk.
1H-NMR ( 300 MHz, CDC13) d 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ,
7, 20-7,30 (m, 3H) , 6,80-6,90 (m, 4H), 6,73 (s, 1H) , 6,55 (m,
1H ), 5,88 (s , 1H), 4,06 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,81 (s, 3H) ,
3, 76 (s, 3H), 2,85-3,00 (m, 4H), 2,75- •2,85 (m, 4H) , 2,63-2,75
(m, 2H) , 2,95 (m, 1H), 1,60-1,75 (m, , 8H) .
-72te·*· • ·*·
Analízis
Számított: C 77,16; H 7,65; N 2,73.
Talált: C 77,33; H 7,79; N 2,71; (FD) m/e 513 (M+).
26. példa [2-(4-metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalen-l-il][4-[2-(1hexametilén-iminil)-etoxi]-fenil]-metán-hidrokloridsó (VIIL) képletű vegyület
1,7 g (3,3 mmol) 25. példa szerinti termék 100 ml etilacetáttal készített oldatához keverés közben környezeti hőmérsékleten hozzáadunk 100 ml etil-acetáttal készített hidroklorid-oldatot. A keletkező elegyet betöményítjük és így
1,66 g (94 %) kívánt terméket kapunk, amelyet tisztítás nélkül felhasználunk.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) d 7,48 (t, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,43
(d, J = 8, 6 Hz, 1H), 7,20-7,35 (m, 3H) , 7,10 (m, 1H) , 6,85-
7,00 (m, 4H) , 6,75 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 4,45-4,60 (m, 2H) ,
4,37 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,85 (s , 3H) , 3,55-3,7 0 (m, 2H) ,
3,40-3,50 (m, 2H) , 3,00-3,20 (m, 2H), 2,10-2,25 (m, 2H) ,
1,80-2,00 (m, 4H), 1,60-1,80 (m, 2H) •
13NMR (75 MHz, DMSO) d 155 .6, 137.15, 134.29, 134.19,
134.08, 132.29, 130.15, 129.01, 128.79, 127.28, 126.91,
-73- ·*:« ...........:
125.95, 124.94 , 118.63, 114 .61, 113.70, 106.79, 62.42, 55.20,
55.13, 55.10, 54.85, 54.10, 33.77, 30.44, 26.05, 22.72.
Analízis
Számított : C 7 4 , 4 9; H 7,20; N 2,63.
Talált: C 74,73; H 7,16; N 2,62. MS (FD) m/e 495
(M+-hidroklorid).
IR (KBr) 2934.10, 2862.73, 2835.72, 2448 .94, 1624.27,
1608.84, 1511.42 cm'1.
-74··» «ι
27. példa [2-(4-hidroxi-fenil)-6-hidroxi-naftálén-1-il][4-[2-(1hexametilén-iminil)-etoxi]-fenil] -metán (VIL) képletű vegyület
1,3 g (2,4 mmol) 26. példa szerinti termék 30 ml 1,2diklór-etánnal készített oldatához keverés közben 0 C°-on hozzáadunk 10 ml (117 mmol) bór-trikloridot. A keletkező sötétbíbor színű oldatot éjszakán át keverjük környezeti hőmérsékleten zárt csőben és utána 0 C°-ra hűtjük. Ezt követően 25 ml metanolt adunk lassú ütemben 30 perc leforgása alatt az oldathoz (óvatosan: gázfejlődés) és a keletkező oldatot betöményítjük. A nyers anyagot 20 %-os metanol/kloroform-elegyben oldjuk és ezt követően telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves kivonatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A keletkező barna színű habot sugárkromatográfiával tisztítjuk, az eluálást trietil-amin/metanol/hexán eleggyel végezzük és így rozsdabarna színű szilárd anyagot kapunk. Az anyagot etil-acetátban oldjuk és utána telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk. A szerves kivonatot betörné-75·· ···· *··· . ·*·: j... • * ·. ··» ••Λ» nyítjük és így 0,60 g (54 %) kívánt terméket kapunk fehér színű hab formájában.
1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 9,64 (s, 1H) , 9,41 (s, 1H) ,
7,55 -7,70 (m, 2H) , 7,24 (d, J = 8,5 Hz, lh), 7,00-7,10 (m,
3H) , 6, 95 (m, 1H) , 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,70-6,78 (m,
4H) , 4,23 (s, 2H) , 3,91 (t,, J = 6, 0 Hz, 2H), 2,70-2,80 (m,
2H) , 2,55-2,70 (m, 4H), 1,40-1,60 (m, 8H) .
Analízis
Számított: : C 79,63; H 7,11; N 2 ,99.
Talált: C 79,35; H 6,87; N 2 ,75; MS (FD) m/e )M+ ) ;
IR (KBr) 3362.35, 2926.39, 2855 .98, 1734.23, 1704. 33,
1610.77, 1509.49 cm'1.
12. előállításmód [3,4-dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-6-metoxnaftalen-l-il][4-[2-(1-morfolinil)-etoxi]-fenil]-metánon (VL) képletű vegyület
2,1 g (4,3 mmol) 10. előállításmód szerinti termék, 1,13 ml (12,9 mmol) morfolin és 1,78 (12,9 mmol) kálium-karbonát
11. előállításmód szerinti reakciója 80 %-os kitermeléssel adja a kívánt terméket sűrű olaj formájában.
• · · · • · • ·
-761H-NMR (300 MHz, CDC13) d 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,60 (m, 1H) , 7,20 (d, J = 8,8 Η, 2H) , 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H) ,
6,65-6,80 (m, 5H), 4,05-4,20 (m, 2H) , 3,80 (s, 3H), 3,73 (s,
3H) , 3,70-3,80 (m, 4H), 2,90 (t, J = 7,9 Hz, 2H) , 2,75-2,85 (m, 4H), 2,50-2,60 (m, 4H); MS (FD) m/e 499 (M+);
Analízis
Számított: C 74,53; H 6,66; N 2,80.
Talált: C 74,75; H 6,58; N 2,83.
13. előállításmód [3,4-dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalen-lil] [4[2-(1-(3,3-dimetil)-pirrolidinil)-etoxi]-fenil]-metánon (IVL) képletű vegyület
2,1 g (4,3 mmol) 10. előállításmód szerinti termék, 1,2 g (12 mmol) 3,3-dimetil-pirrolidin és 1,8 g (13 mmol) káliumkarbonát 11. előállításmód szerinti reakciója 100 ml DMF-ben %-os kitermeléssel adja a kívánt terméket sűrű olaj formáj ában.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) d 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,73-6, 80 (m,
3H), 6,67 (d, J
Hz, 2H) , 6,60 (m, 1H) , 4,05 (m, 2H) • · · • · · ·
3,78 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2, 89-3,05 (m, 2H), 2,73-2,86 (m,
4H) , 2,64-2,75 (m, 2H) , 2,04 (s, 2H), 1,60 (t, J = 6,9 Hz,
2H) , 1,07 (s, 6H); MS (FD) m/e 511 (M+)
28. példa [3,4-dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalen-lil] [4[2-(1-morfolinil)-etoxi]-fenil]-metanol (IIIL) képletű vegyület
1,6 g (3,2 mmol)12. előállításmód szerinti termék 0,3 g (7,2 mmol) litium-aluminium-hidriddel való reakciója 65 ml
THF-ben a 25. példában megadott módszer szerint a kívánt terméket adja 98 %-os hozammal fehér színű hab formájában.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) d 7,39 (d, 8,7 Hz, 2H) , 7,207,30 (m, 4H), 6,80-7,00 (m, 3H), 6,73 (m, 1H) , 6,55 (m, 1H),
5,86 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,09 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,80 (s,
3H) , 3,70-3,80 (m, 4H) , 3,76 (s, 3H) , 2,85-3,00 (m, 2H) ,
2,75-2,85 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 2,55-2,65 (m, 4H), 1,05-1,10 (m, 2H); MS (FD) m/e 501 (M+).
Analízis
Számított: C 74,23; H 7,03; N 2,79.
Talált:
C 74,51; H 7,18; N 2,79.
-7829. példa [3,4-dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalen-lil] [4[2-(1-(3,3-dimetil)-pirrolidinil)-etoxi]-fenil]-metanol (IIL) képletű vegyület)
1,3 g (2,5 mmol) 13. előállításmód szerinti termék reakciója 0,2 g (5,0) mmol litium-aluminium-hidriddel 65 ml THFben a 25. példában megadott módszer szerint a kívánt terméket adja 98 %-os kitermeléssel fehér színű hab formájában.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) d
7,20-7,30 (m, 3H), 6,80-6,90 (m,
1H) , 5,85 (s, 1H) , 4,04 (t, J =
3,74 (s, 3H), 2,80-2,95 (m, 4H),
2H) , 2,20 (m, 1H), 1,85 (m, 1H),
S (FD) 513 (M+).
Analízis
Számított: C 77,16; H 7,65;
Talált: C 77,33; H 7,51;
30. példa
3,33 (d, J = 8,6 Hz, 2H) ,
4H) , 6,70 (m, 1H) , 6,52 (m,
6,1 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H) ,
2, 60 -2,75 (m, 4H) , 2,42 (s,
1, 61 (m, 1H), 1,08 (s, 6H) ;
N 2,73 .
N 2, 69.
[2-(4-metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalen-l-il][4-[2-(1• · · ·
J
-79morfolinil)-etoxi]-fenil]-metán-hidroklorid (IL) képletű vegyület
1,58 g (3,1 mmol) 28. példa szerinti termék reakciója hidrokloriddal (100 ml telített oldat etil-acetátban) a 26.
példában megadott módszer szerint etil-acetátban a kívánt terméket adja fehér színű hab formájában.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) d 7,70-7,85 (m, 2H) , 7,44 (d, J = 8,4 Hz, ÍH) , 7,20-7,40 (m, 4H) , 6, 70-6,86 (m, 2H) , 4,504,65(m, 2H), 4,25-4,50 (m, 4H) , 3,83-4,10 (m, 2H) , 3', 94 (s,
3H), 3,85 (s, 3H), 3,50-3,70 (m, 2H) , 3,40-3,50 (m, 2H) ,
3,00-3,20 (m, 2H); MS (FD) m/e 483 (M+-hidroklorid).
31. példa [2-(4-metoxi-fenil)-4-metoxi-naftalen-l-il][4-[2-(ΙΟ,3dimetil)-pirrolidinil)-etoxi]-fenil]-metán-hidroklorid (L) képletű vegyület
1,2 g (2,4 mmol) 29. példa szerinti termék reakciója hidrogénkloriddal (100 ml telített oldat etil-acetátban) a
26. példában megadott módszer szerint a kívánt terméket 100 • · · ·
J
-80ml etil-acetátban 92 %-os kitermeléssel adja fehér színű hab formáj ában.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) d 7,29 (t, J = 9,3 Hz, 2H) , 7,41 (d, J = 8,2 Hz 1H), 7,15-7,30 (m, 3H) , 7,19 (d, J = 6,8 Hz,
1H) , 6,85-7,00 (m, 4H) , 6,73 (d, J = 7,52 Hz, 2H), 4,48 (s,
2H) , 4,35 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,60 (m, 1H) ,
3,15· -3,50 (m, 2H), 3,15 (m, 1H) , 2,76 (m, 1H), 2,05 (m, 1H) ,
1,85 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,22 (s, 3H) .
MS (FD) m/e 495 (M+ -hidroklorid) .
Analízis
Számított: C 74,49; H 7,20; N 2,63.
Talált: C 74,70; H 7,18; N 2,47.
32. példa
2-(4-hidroxi-fenil)-6-hidroxi-naftálén-1-il][4-[2-(1morfolinil)-etoxi]-fenil]-metán (LI) képletű vegyület
1,28 g (2,40 mmol) 30. példa szerinti termék reakciója ml (117 mmol) bór-trikloriddal 30 ml diklór-etánban 27.
példa szerinti módszer felhasználásával 28 % kitermeléssel szolgáltatja a kívánt terméket fehér színű szilárd anyag alakj ában.
-81IR (KBr) 3317.99, 2927.35, 2868.51, 1610.77, 1509.49 cm'
x. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) d 7,75 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,55
(m, 1H) , 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7 ,10-7,20 (m, 2H), 6,65-
7,05 (m, 8H) , 5,50 (br s, 2H) , 4 ,32 (s, 2H), 4,00-4,20 (m,
2H) , 3,70 -3,80 (m, 4H), 2,70-2,85 (m, 2H), 2,50 -2,70 (m, 4H).
MS (FD) m/e 456 (M+).
Analízis
Számított: C 76,46; H 6,42; N 3,07.
Talált: C 76,75; H 6,44; N 3,02.
33. példa [2-(4-hidroxi-fenil)-6-hidroxi-naftalen-l-il][4-[2-(1(3,3-dimetil)-pirrolidinil)-etoxi]-fenil]-metán (LII) képletű vegyület
1,2 g (2,3 mmol) 31. példa szerinti terméknek 10 ml (117 mmol) bór-trikloriddal való reakciója 30 ml· 1,2-diklóretánban a 27. példa szerinti módszernek megfelelően 58 % kitermeléssel adja a kívánt terméket fehér színű szilárd anyag formájában. IR (KBr) 295.32, 2869.48, 1711.08, 1610.77,
1510.46 cm'1. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) d 7,71 (d, J = 9,2
Hz, 1H) 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
7,10-7,15 (m, 3H) , 6,98 (m, 1H) , 6, 75-6, 85 (m, 4H) , 6,85 (d, • ·
J = 8,5 Hz, 2H)), 4,28 (s, 2H), 4 ,11 (t = 7, ,70 Hz, 2H), 2, 90
(t, J = 5,9, Hz) , 2,82 (t, J = 6, 7 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 6,7
Hz, 2H), 1,66 (t, J = 6, 9 Hz, 2H) , 1,10 (s, 6H); MS (FD) m/e
468 (M+) .
Analízis
Számított: C 79,63; H 7,11; N 3,00.
Talált: C 79,65; H 7,24; N 2,72.
14. előállításmód
2-(4-metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalen-l-il)(4-metoxifenilmetanon (Lili) képletű vegyület ml dioxánhoz hozzáadunk 6,0 g (15 mmol) [3,4-dihidro2-(4-metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalen-l-il](4-metoxi-fenil)metanont és 7,3 g (32 mmol) 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4benzokinont. Az elegyet visszafolyatás közben melegítjük 2 óra hosszat, és utána környezeti hőmérsékleten keverjük 60 órán keresztül. Az elegyet ezután szárazra pároljuk, a maradékot felvesszük 500 ml metilén-kloridban és 3-szor mossuk
400 ml 2 normál nátrium-hidroxid-oldattal, majd egyszer mossuk 500 ml ionmentesített vízzel. A keletkező szerves réteget • ·
-83elkülönítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A keletkező anyagot ezután flash-kromatográval tisztítjuk (szilikagél, 20 % etilacetát/hexán elegy) és így 4,75 g (80 %) címszerinti vegyületet kapunk fehér színű hab formájában.
NMR QE300 MHz CDCl3-ban) : (3.80 ppm, s, 3H) , (4,00 ppm, s, 3H), (6,75 ppm, d, 2H) , (6,85 ppm, d, 2H) , (7,20 ppm, dd,
1H) , (7,30 ppm, ds, 1H) , (7,40 ppm, d, 2H) , (7,60 ppm, d,
1H), (7,75 ppm, d, 2H) , (7,95 ppm, d, 1H) . MS (FD) m/e 398 (M+)
Analízis
Számított: C 78,37; H 5,57
Talált: C 78,55; H 5,78
34. példa [2-(4-metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalen-l-il] [4 -[2-(1piperidinil)-etoxi]-fenil]-metán-hidroklorid (LIV) képletű vegyület) ml propil-benzolhoz hozzáadunk 240 mg (6,01 mmol) 95 %-os litium-aluminium-hidridet és 240 mg (0,484 mmol) 14.
előállításmód szerint kapott vegyületet. Az elegyet visszafolyatás közben melegítjük 35 percig és utána környezeti hőmér-84sékletre engedjük lehűlni. Az elegyhez gondosan hozzáadunk 1 ml ionmentesített vizet, utána pedig 3 ml 15 %-os nátriumhidroxid/ionmentesített vizet, majd újból 1 ml ionmentesített vizet. Az elegyet 15 percig keverjük környezeti hőmérsékleten és a csapadékot vákuumszűréssel eltávolítjuk. Az anyalúgot ezután 100 ml metilén-kloriddal hígítjuk, majd konyhasóoldattal egyszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott barna színű gumit radiokromatográfiásan tisztítjuk 4 mm-es lapon és 19:1 arányú metilén-klorid:metanol eleggyel kezeljük a címszerinti vegyület eluálása céljából.
NMR QE300 MHz CDCl3~ban: (1,55 ppm, m, 2H), (1,75 ppm,
komplex, 4H) , (2,60 ppm, komplex, 4H) , (2,85 .ppm, t, 1H) ,
(3, 95 ppm, s, 3H), (4,05 ppm, s, 3H) , 4,20 ppm, t, 2H), (4,45
ppm, s, 2H) , (6,85 ppm, d, 2H) , ( :7,oo ppm, komplex, 4H) ,
(7,15 ppm, dd, 1H) , (7,25 ppm, ds, 1H) , (7,35 ppm, d, 2H) ,
(7,50 ppm, d, 1H), (7,80 ppm, d, 1H ) , (7, 90 ppm, d, 1H ) . MS
(FD) m/e 481 (M+).
35. példa [2-(4-hidroxi-fenil)-6-hidroxi-naftalin-l-il] [4 —[2 — (1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metán (LV) képletű vegyület
-850,51 g (1,00 mmol) 12. előállításmód szerint készített protonmentesített terméket, amelynek a protonmentesítését az itt leírt szabványos módszerek útján végeztük, keverünk npropil-benzolban és hozzáadunk 0,87 g (6,00 mmol) Red-A1R ~ t és az oldatot visszafolyatás közben melegítjük. Az oldatot 3 óra hosszat' keverjük, utána környezeti hőmérsékletre hűtjük és óvatosan kezeljük felesleges mennyiségű 1,0 normál hidrokloriddal. A keletkező kétfázisú elegyet etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített szerves kivonatokat telített, vizes hidrogén-karbonáttal és konyhasóoldattal mossuk, MgSO4 felett szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A nyers anyag tisztítását sugárkromatográfiás módszerrel végezzük szilikagélen, etil-acetát/hexán/metanol/trietil-amin
2,5/2,5/0,7/0,3 arányú elegyével és így a címszerinti anyagot kapj uk.
Vizsgálati módszer
Általános előállítási módszer
A példákban a módszerek bemutatására a havivérzés végleges megszűnésének az állapotában lévő modellt használtunk, amelyben különböző kezelések hatásait határoztuk meg cirkuláló lipideken (zsírnemű anyagokon).
-86Hetvenöt napos nőstény 200 - 225 g súlyú Sprague Dawley patkányokat kaptunk a Charles River Laboratories-től (Portage, MI). Az állatok petefészkét mindkét oldalról eltávolítottuk (OVX) vagy Sham sebészeti műveletnek vetettük alá a Charles River Laboratories-nél és utána egy hét múlva elszállítottuk az állatokat. Megérkezéskor fémből készült felfüggeszthető ketrecekben helyeztük el az állatokat, 3 vagy 4 állatot egy-egy csoportban, és szabad hozzájutást biztosítottunk számukra a táplálékhoz (kalciumtartalom megközelítően 0,5 %) és vízhez egy hétre. A helyiség hőmérsékletét 22,2 C°+/l,7 C° között tartottuk legalább 40 %-os légnedvesség mellett. A helyiségben 12 órás világos és 12 órás sötét időszakok váltották egymást.
Adagolási étrend szövet kollekció
Egy hét tartózkodási idő után, tehát két héttel a petefészek eltávolítását követően (post-OVX), megkezdtük a vizsgálathoz használandó vegyület napi adagolását. 17 a -etinilestradiolt vagy a vizsgálandó vegyületet orálisan adagoltuk amennyiben másként nem adjuk meg - 1 %-os szuszpenzióként karboxi-metil-cellulózban vagy 20 %-os ciklodextrinben oldva.
Az adagolást naponta végeztük 4 napon át. Az adagolási étrendet követően az állatokat megmértük és elkábítottuk ketamin:xilazin (2:1, tf:tf arányú) keverékkel és vérmintát
-87vettünk szívpungálással. Az állatokat ezután megöltük (megfullasztottuk CO2-vel), a méhet kivettük középső éles levágással és meghatároztuk a nedves méh súlyát.
Kölesztérol-elemzés
Vérmintákat megalvadni hagytunk szobahőmérsékleten 2 óra hosszat és szérumot választottunk le 10 perces centrifugálással 3000 fordulat/percnél. Meghatároztuk a szérumkoleszterolt egy Boehringer Mannheim Diagnostics-ot használva nagy teljesítményű koleszterol próbával. Röviden a koleszterolt koleszt-4-en-3-on-ná és hidrogén-peroxiddá oxidáltuk. A hidrogéperoxidot ezután fenollal és 4aminofenazonnal reagáltattuk peroxidáz jelenlétében p-kinonimin festék előállítása érdekében, amelyet spektrofotométerrel leolvastunk 500 nm-nél. A koleszterol-koncentrációt ezután szabványos görbével szemben kalkuláltuk. Az egész próbát automatizáltuk egy Biomek Automated Workstation készüléket használva.
Méh eozinofil-peroxidáz (EPO) próbája
A méheket 4 C°-on tartottuk az enzimes elemzésig. Ezután homogenizáltuk a méheket 50 mmolos Trisz-pufferben (pH=8,0), amely 0,005 % Triton Χ-100-at tartalmazott. A Trisz-pufferhez hozzáadtunk 0,01 % hidrogén-peroxidot és 10 mmol O-fenilén• ·
-88diamint (végső koncentrációk), ekkor az abszorpcióképességben növekedés volt kimutatható egy percig 450 nm-nél. Enzinofilek jelenléte a méhben ösztrogénhatás jelenlétére utal. Meghatároztuk egy 15 másodperces időköz legnagyobb sebességét a reakciógörbe kezdeti, egyenes vonalú része felett.
Vegyületforrás: 17 α-etinil-esztradiolt a Sigma Chemical
Co., St. Louis, MO. cégtől kaptunk.
Az (I) képletű vegyületek befolyása a szérumkoleszterolra az agonista/antagonista hatás meghatározásához
Az 1. táblázat adatai összehasonlító eredményeket mutatnak be a petefészküktől megfosztott patkányok, 17 a-etinilextradiollal (EE2: egy orálisan hozzáférhető ösztrogénforma) kezelt patkányok és bizonyos találmány szerinti szerrel kezelt patkányok között. Jóllehet az EE2 csökkenést okozott a szérum-koleszterolban, 0,1 mg/kg/nap orális beadás esetén, tehát stimuláló hatást gyakorolt a méhre úgy, hogy az EE2 méh súlya jóval nagyobb lett, mint a petefészkétől megfosztott vizsgálati állatok méhének a súlya. A méhnek ilyen reagálása az ösztrogénre jól ismert a szakterületen.
A találmány szerinti vegyületek nem csak általában csökkentették a szérum-koleszterolt a petefészküktől megfosztott kontroli-állatokkal összehasonlítva, de a méhsúly csupán kis • ·
-89mértékben növekedett vagy kissé csökkent a vegyületek használatával. A szakterületen ismert ösztrogén vegyületekkel öszszehasonlítva, a szérum-koleszterol csökkenésének az előnye anélkül, hogy ellentétesen befolyásolná a méh súlyát - meglehetősen ritka és kívánatos.
Ahogy az alábbi adatok mutatják, ösztrogénicitást is megállapítottunk a méhbe történő eozinofil beszűrődés ellentétes reakciójának az értékelésénél. A találmány szerinti vegyületek nem okoztak semmiféle növekedést az eozinofilek számában, ahogy észleltük a petefészküktől megfosztott patkányok alapanyagrétegében, míg az esztradiol jelentős és kifejezett növekedést idézett elő az eozinofil beszűrődésben.
Az 1. táblázatban megadott adatok kezelésenként 5-6 patkány reakcióját tükrözik.
1. táblázat
Adag Méhsúly Méh EPO Szérum koleszterol
Vegyület mg/kg (%-os növekedés/OVX) (V.max)(%-os csökkenés
OVX)
ee2 0,1 86,3 116,4 81,4
1. példa 0,01 -11,2 4,2 42,9
0,1 23,1 7,2 59, 9
1,0 29,7 4,5 75,0
···
10,0 12,2 3,6 63,4
2.példa 0,01 2,4 4,5 34,2
0,1 24,6 4,5 63,0
ι,ο 4,1 4,8 78,1
10,0 2,6 4,2 58,80
-91·* *
3.példa 0,01 2,0 5,4 33,3
0,1 7,1 4,2 56,7
1,0 0,0 4,2 63, 6
10,0 4,5 4,8 74,·
4.példa 0,01 — - —
0,1 52,1 3, 6 21,2
1,0 22,8 2,9 37,2
10,0 75,2 3,4 20,8
5.példa 0,01
0,1 43,2 3,4 6,0
1,0 16, 0 4,3 62,0
10,0 25,3 2,6 46,2
11.példa 0,01 — - -
0,1 48,1 4,8 60,2
1,0 47,4 3,9 73,5
10,0 14,4 3,9 72,4
12.példa 0,01
0,1 26, 3 12,0 46,3
-92♦ · · · * • « · ··« · • * · * · · · • ·* · ·· ♦ ·« ·
1,0 18,6 4,8 49,
10,0 25, 1 4,5 50,
példa 0,01 29,3 4,6 12,4
0,1 41,6 7,0 53,4
1,0 21,2 5,2 66,0
10,0 53,7 5,5 55,0
példa 0,01 - - -
0,1 -12,4 0,9 4,!
1,0 1,0 5,4 19,·
10,0 7,1 4,5 40,!
példa 0,01 — — -
0,1 83, 9 45,0 72, (
1,0 87,5 41,1 60,!
10,0 89, 3 46,2 68,7
példa 0,01 - -
0,1 87,7 13,8 69,
1,0 77,8 55,8 50,
·* *»<»· *··»« *·»· ·♦· ·
-93« · · ♦ · 4 • · * «·« · • · · · · « · *··· ·« ·· · « a
10,0 86,7 36, 3 48, 4
példa 0,01
0,1 32,4 5,4 45,1
1,0 64,2 9,9 55,5
10,0 48,0 9,9 60, 6
0,1 48,4 12,0 56, 9
1,0 23,2 7,2 68,1
10,0 38,8 4,2 56,6
példa 0,01 - - -
0,1 50,5 9,3 57,9
1,0 55,4 39,3 60,3
10,0 69,7 34,8 65,7
példa 0,01 - - -
0,1 40,8 12,9 25,;
1,0 79, 0 55,2 4i,:
10,0 63,0 73,5 52,1
»· ·♦*♦ ··*· w>·· ·♦*· • « * « · · » · · ··· · • · · · · w « •»· ♦ · ·· ·« 9
-94Ráadásul a találmány szerinti vegyületek felsorolt előnyei különösen akkor, ha az esztradiolhoz hasonlítjuk azokat, világosan mutatják, hogy az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek nem ösztrogén-utánzatok. Ezenkívül nem voltak észlelhetők káros toxikológiai hatások (túlélés) egyik kezelésnél sem.
.... .... ...
* « *·« · • · · · · « • · ·· · » ·
-95Csontritkulást vizsgáló eljárásmód
Az általános módszert követően a patkányokat naponta kezeltük 35 napon keresztül (6 patkány/kezelőcsoport) és a 36.
napon leöltük az állatokkal olymódon, hogy széndioxidot lélegeztettünk be velük. A 35 napos időtartam elegendő volt ahhoz, hogy maximális csökkenést érjünk el a csontsűrűségben, ahogy leírtuk. A leöléskor az állatok méhét kivettük, felvágtuk megszabadítva a külső szövettől és a tartalmazó folyadékot eltávolitottuk a nedves súly meghatározása előtt annak érdekében, hogy társítsuk az ösztrogénhiányt a teljes peteeltávolítással. A méh súlyát rutinosan körülbelül 75 %-ra csökkentettük így eleget tettünk a teljes peteeltvolításnak.
A méheket ezután 10 %-os semleges pufferolt formaiinba helyeztük az ezt követő szövettani elemzés számára.
A jobb combcsontokat eltávolitottuk és digitalizáltuk (Röntgensugarakkal gerjesztettük) és megelemeztük egy képelemző programmal (NIH-kép) disztális (test középpontjától távol eső) metafizisnél (csöves csontnál). Az ezekből az állatokból vett sípcsontoknak a proxilális (a testközéphez közelebb eső) fekvését kvantitatív kompoter-tomográffal vizsgáltuk meg.
A fenti módszerekkel összhangban a találmány szerinti készítményeket és az etinil-esztradiolt (EE2) 20 %-os • ··«
-96hidroxi-propil- -dextrinben orálisan adtuk be a vizsgálati állatoknak. A disztális combcsont csöves csont, amelynek az adatai a 2. és 3. táblázatokban valamely (I) általános képletnek megfelelő vegyülettel való kezelés eredményeit mutatják be az érintetlen és a petefészküktől megfosztott vizsgálati állatokhoz viszonyítva. Az eredményeket mint átlag +/ standard hibát közöljük.
2. táblázat
Disztális combcsont
Csövescsont (Röntgensugár képanalízis)
Vegyület/kezelés Adag/kg Szürke vájat
Sham(20 % ciklodextrin) - 30,5 ±4,3*
Petefészek- -kontrol - 5,5 ±0,6
(20 % ciklodextrin)
EE2 0,1 mg 32,8 ±7,9*
1. példa 0,1 mg 24,7 ±4,2*
1,0 mg 21,7 ±4,7
3. példa
10,0 mg 21,9 ±3,2
0,1 mg 14,5 ±3,6
1,0 mg 31,4 ±5,8*
-9710,0 mg • « « «·’ • · · · * « ··»· »· ·· » »
26,6 ±6,3* *P <= 0,5 két végzős diák tesztje nyers adatokon
3. táblázat
Disztális combcsont
Csövescsont (Röntgensugár képanalízis)
Vegyület/kezelés Adag/kg Szürke vájat
Sham(20 % ciklodextrin) - 44,7 ±6,4*
Petefészek-kontrol - 7,2 ±2,2
(20 ciklodextrin)
ee2 0,1 mg 44,4 ±4,8
2. példa 0,01 mg 19,6 ±3,3
0,1 mg 25,7 ±5,9*
1,0 mg 21,5 ±3,2*
10,0 mg 30,0 ±4,5
*P <= 0,05 két végzős diái tesztje nyers adatokon.
-98*»** ··'>· ··€· * · * ··* » * * · · · 4 4 ···· ·· ·» · c I
Összefoglalva elmondható, hogy a vizsgálati állatok petefészkének az eltávolítása jelentős csökkenést okozott a combcsont sűrűségében az érintetlen, vivőanyaggal kezelt kontroli-állatokhoz viszonyítva. Az orálisan beadott etinilesztradiol (EE2) meggátolja ezt a veszteséget, de a méh- stimulálás kockázata ilyen kezelésnél mindig jelen van.
A találmány szerinti vegyületek megelőzik általában a csontveszteséget, adagtól függően. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a havivérzés végleges megszülése utáni tünetek (szindróma), különösen a csontritkulás kezelésére.
MCF-7 búrjánzás-vizsgálat
MCF-7 mirigyes mellráksejteket (ATCC HTB 22) minimális eredeti közegben (MÉM 7 minimál essetial médium, fenol pirosmentes, Sigma, St. Louis), tartottunk, amelyet kiegészítettünk 10 tf % magzati (fetális) szarvasmarha-szérummal (FBS), 2 mmol L-glutaminnal, 1 mmol nátrium-piruváttal, 10 mmol {CN- [2-hidroxi-etil]-piperazin-N'-[2-etán-szulfonsavval}, nem illő aminosavval [HEPES], nem jelentős mennyiségű anionos savval és 1 ug/ml szarvasmarha-inzulinnal (tartósító közeg). Tíz nappal a vizsgálat előtt MCF-7 sejteket összekapcsoltunk annak érdekében, hogy fenntartsunk olyan közeget, amelyet kiegészítettünk 10 % dextránnal bevont szén-99’*· 8*·· ···« ·* . . · ·“· ·* “ · · · · Au ···· »· · é 8 nel sztrippelt magzati (fetális) szarvasmarha-szérummal (DCCFBS vizsgálati közeg) 10 % FBS helyett annak érdekében, hogy kiürítsük a belső szteroid-készleteket. Az MCF-7 sejteket eltávolítottuk a tároló edényekből sejtszétválasztó közeg [Ca++/Mg++ szabad HBSS fenolpiros mentes) használata útján, kiegészítve 10 mmol HEPES-el és 2 mmol EDTA-val. A sejteket kétszer mostuk vizsgálati közeggel és 80.000 sejt/ml-re állítottuk be. Közelítőleg 100 /pl-t (8.000 sejt) adtunk a lapos fenéken lévő mikroklultura forrásokhoz (Costar 3596) és 37
C’-on inkubáltuk 5 % CO2-vel nedvesített inkubátorban 48 óra hosszat azért, hogy lehetővé tegyük a sejt tapadását és az egyensúly kialakulását. A gyógyszerek vagy a DMSO sorozatos hígítását mint hígításszabályozókat készítettük a vizsgálati közegben és 50 μΙ-t átvittünk háromszoros mikrokulturákba, ezt követően pedig 50 μΐ vizsgálati közeggel 200 ul végső térfogatra egészítettük ki. A mikrokulturákat további 48 órán át 37 C°-on 5 % CO2 alkalmazása közben inkubátorban nedvesítettük, utána pulzáltuk triciált timidinnel (1 uCi/szonda) 4 óra hosszat. A tenyészeteket -70 C°-on 24 óra hosszat történő fagyasztással megállítottuk, ezt követően felolvasztottuk és a mikrotenyészetet begyűjtöttük egy Skatron-féle félautomatikus sejtgyűjtő segítségével. A mintákat megszámoltuk folyadék-szcintillálással, amelyhez Wallac BetaPlace béta • · ·
-100számlálót használtunk. Az eredmények a 4. táblázatban az
ICso-et mutatják bizonyos találmány szerinti vegyületekre.
• · · · • ·
-1014 . táblázat
Vegyület (hivatkozási példa) IC50 nM
1 100
2 0,1
3 0,7
24 Nem aktív a vizsgált
koncentrációnál
27 1,0
DMBA által gerjesztett emlődaganat gátlás
Ösztrogénfüggő emlődaganatokat okoztunk olyan nőstény
Sprague-Dawley patkányokban, amelyeket a Harlan Industries,
Indianapolis, Indiana államban szereztünk be. Körülbelül 55 napos korban a patkányok egyszeri orális beadás útján 20 mg
7,11-dimetil-benz[a]antracént (DMBA) kaptak. Körülbelül 6 héttel a DMBA beadása után az emlőmirigyeket kitapogattuk egyhetes időközökben a daganat megjelenésének a megállapítása érdekében. Valahányszor egy vagy több daganat megjelent, megmértük mindegyiknek a leghosszabb és a legrövidebb átmérőjét egy metrikus kaliberkorzővel, a méréseket feljegyeztük és az állatokat elkülönítettük kísérleti célra. Egy próbát kivet• · · • · ·
-102tünk azért, hogy egyenletesen osszuk el a különböző méretű daganatokat a kezelt és a kontroli-csoportokban úgy, hogy az átlagos méretű daganatok egyenlően oszoljanak el a két csoport között. Ά kontroli-csoportok és a vizsgálandó csoportok mindegyik kísérlethez 5-9 állatot tartalmaztak.
Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket ezután intraperitoneálisan 2 %-ban mézben vagy orálisan adtuk be az állatoknak. Az orális beadásra kerülő vegyületeket oldottuk vagy szuszpendáltuk 0,2 ml kukoricacsíra olajban. Mindegyik kezelésnél, így a mézes vagy a kukoricaolajjal való kezelésnél, naponta egyszer adtuk be a hatóanyagot az állatoknak. A kezdeti daganatmérést és a vizsgálati állatok kiválasztását követően megmértük daganatokat minden héten a fent megadott módon. Az állatok kezelését és a méréseket 3-5 héten át folytattuk és ezidő alatt meghatároztuk a daganatok végső felületét. Mindegyik kezelés, így a vegyülettel való kezelés és a kontroli-kezelés, számára meghatároztuk az átlagos daganatfelületben történt változást.
A méh rostos szövetének a vizsgálata
1. vizsgálat és 20 év közötti korú nőknek, akiknek rostos szövetű volt a méhe, találmány szerinti vegyületet adtunk be. A be• · · ·
-103adott mennyiség 0,1 mg és 1000 mg között volt naponta és a beadási időszak 3 hónapig tartott.
A nőket megfigyeltük a beadási időszakaszban és legfeljebb három hónapig az abbahagyás után, a méh rostos szövetére kifejtett hatás megállapítása végett.
2. vizsgálat
Az 1. vizsgálatnál alkalmazott módszert használtuk azzal az eltéréssel, hogy a beadási időszakasz 6 hónap volt.
3. vizsgálat
Az 1. vizsgálatnál alkalmazott módszert használtuk azzal az eltéréssel, hogy a beadási időszakasz 1 év volt.
4. vizsgálat
A. Rostszerű daganatok bevitele tengeri malacba
Meghosszabbított ösztrogén stimulálást alkalmaztunk annak érdekében, hogy simaizom-daganatot okozzunk nemileg érett nőstény tengerimalacokban. Az állatoknak esztradiolt adtunk be 3 - 5 alkalommal hetenként befecskendezés útján 2-4 hónapon át vagy tumorok keletkezéséig. A kezelés abban állt, hogy valamely találmány szerinti vegyületet vagy vivőanyagot adtunk be naponta 3-16 héten át az állatoknak, utána leöl·• ·
-104tük az állatokat, a méhüket kivettük és megelemeztük arra vonatkozóan, hogy a daganat mennyire csökkent.
B. Humán méh-rostosszövet beültetése meztelen egérbe
Humán simaizom-daganatokból származó szövetet beültettünk nemileg érett, kasztrált, nőstény meztelen egér hashártyaüregébe vagy méhizomzatába. Kívülről ható ösztrogént adagoltunk annak érdekében, hogy fokozzuk a kiültetett szövet növekedését. Bizonyos esetekben a begyűjtött daganatsejteket in vitro tenyésztettük a beültetés előtt. A kezelés találmány szerinti vegyülettel vagy vivőanyaggal napi gyomormosásból állt 3-6 héten keresztül, a beültetett szövetet eltávolítottuk és mértük a növekedést vagy a csökkenést. Boncolás során a méheket begyűjtöttük annak érdekében, hogy megállapítsuk a szervek állapotát.
5. vizsgálat
A. Humán méh-rostosdaganatokból szöveteket gyűjtöttünk be és azokat in vitro tartottuk, mint elsődlegesen nem átalakított tenyészeteket. Sebészeti készítményeket átnyomtunk egy steril hálón vagy szitán, vagy váltakozva elválasztottuk azokat a körülvevő szövettől annak érdekében, hogy egyedülálló sejtszuszpenziót készítsünk. A sejteket olyan közegben tartottuk, amely 10 % szérumot és antibiotikumot tartalmazott.
Meghatároztuk a növekedési arányt ösztrogén jelenlétében és • ·
-105távollétében. Megvizsgáltuk a sejteket olyan szempontból, hogy mennyire voltak képesek kiegészítő C3 komponens termelésére és megvizsgáltuk azok válaszát a növekedési tényezőkre és a növekedési hormonra. Az in vitro tenyészetekben megbecsültük azt, hogy hogyan reagál a találmány szerinti vegyület és a vivőanyag a progesztinekkel történő kezelésre (GnRH). A szteroid hormonreceptorokat hetenként megvizsgáltuk azért, hogy a fontos sejtjellemzők megtarthatók-e in vitro. Ennek során 5-25 paciensből vett szövetet használtunk.
A fenti vizsgálatok legalább egyikében az eredmények azt mutatták, hogy a találmány szerinti vegyületek hatásosak a méh rostos szöveteinek a kezelésére.
Méhbelhártya-vizsgálat
Az l.és 2. teszt esetében azt vizsgáltuk, hogy a találmány szerinti vegyületek 14-napi és 21-napi beadása milyen hatást gyakoroltak a kiültetett méhbelhártyaszövet növekedésére.
1. vizsgálat
Tizenkettőtől harmincig terjedő számú kifejlett, CD törzsből származó, nőstény patkányokat használtunk vizsgálati állatokként. Az állatokat három egyenlő számú csoportra osztottuk. Ellenőriztük valamennyi állat esztrus-ciklusát. Az • <» előesztrus napján műtétet végeztünk mindegyik nőstényen. A nőstények baloldali méhszarvát eltávolítottuk, kis négyzetekre osztottuk és a négyzeteket összevarrtuk különböző oldalaknál, amelyek szomszédosak voltak a mezenteriális vérárammal.
Emellett 2 csoportnál eltávolítottuk az állatok petefészkét.
A sebészeti műveletet követő napon az 1. és 2. csoportbeli állatok intraperitoneális vérinjekciókat kaptak 14 napon át, míg a 3. csoportban lévő állatok 1,0 mg találmány szerinti vegyületet kaptak ugyanennyi ideig. A 14 napos kezelést követően mindegyik nőstényt leöltük és a méhbelhártyaszöveteket, a mellékveséket, a visszamaradó méhet és a petefészkeket, ahol elérhetők voltak, eltávolítottuk és előkészítettük szövettani vizsgálatra. A petefészkeket és a mellékveséket megmértük.
2. vizsgálat
- 30 kifejlett CD törzsbeli nőstény patkányokat használtunk vizsgálati állatokként. Ezeket két egyforma csoportra osztottuk. Minden állat esztrus ciklusát ellenőriztük. Az előesztrus napján sebészeti műveletet végeztünk mindegyik nőstényen. Mindegyik nősténynek a bal méhszarvát eltávolítottuk, kis négyzetekre osztottuk és a négyzeteket lazán telítettük különböző oldalaknál, amelyek szomszédosak voltak a mezenteriális vérárammal.
• · · · • ·
-107Körülbelül 50 nappal a sebészeti beavatkozást követően az állatokat két csoportra osztottuk. Az 1. csoport állatai vizet kaptak hashártyán keresztül történő (intraperitoneális) injekciók formájában 21 napon át, a 2. csoportban lévő állatok 1,0 mg/kg testsúly mennyiségű találmány szerinti vegyületet kaptak ugyancsak intraperitoneális injekciók formájában ugyanannyi ideig. A 21 napig tartó kezelést követően mindegyik nőstényt leöltük és a méhbelhártya kiültetéseket és a mellékveséket kivettük. A kiültetéseket mint növekedési jelenségeket mértük. Az esztus-ciklusokat ellenőriztük.
3. vizsgálat
A. A méhbelhártya sebészeti bevitele
A méhbelhártyaszövet átültetését (dermographismus) használtuk a méhnyálkahártya bevitelére patkányokba és/vagy kísérleti nyulakba. Fogamzóképes (reproduktív) érettségű nőstény állatok mindkét oldali petefészkét eltávolítottuk és ösztrogént adagoltunk külsőleg, így gondoskodtunk specifikus és állandó hormonszintről. Szervezetből eredő méhbelhártyaszövetet ültettünk be 5 - 150 állat hashártyájába és ösztrogént alkalmaztunk ahhoz, hogy megindítsuk a növekedést a kiültetett szövetekben. A kezelés abban állt, hogy valamely találmány szerinti vegyületet adagoltunk gyomormosáshoz naponta 3 -16 hétig, utána a beültetett anyagot kivettük » ·
-108és megmértük, a növekedést vagy a hanyatlást. A sebészeti műveletnél a méh érintetlen szarvát begyűjtöttük annak érdekében, hogy megállapítsuk a nyálkahártya állapotát.
B. Humán nyálkahártyaszövet beültetése meztelen egérbe
Humán nyálkahártya-sérülésekből származó szövetet beültettünk szexulális érettségű, kasztrált, nőstény meztelen egér hashártyájába. Exogén ösztrogént adagoltunk annak érdekében, hogy megindítsuk a kiültetett szövet növekedését. Bizonyos esetekben az összegyűjtött nyálkahártyasejteket in vitro tenyésztettük a beültetés előtt. A kezelés abban állt, hogy találmány szerinti vegyületet adagoltunk gyomormosáshoz naponta 3-16 hétig, utána a beültetett anyagot kivettük és mértük a növekedést vagy a hanyatlást. A sebészeti műveletnél a méheket begyűjtöttük annak érdekében, hogy megállapítsuk az érintetlen nyálkahártya állapotát.
4. vizsgálat
A. Humán nyálkahártya-sérülésekből származó szövetet összegyűjtöttünk és in vitro tartottunk eredeti nem átalakított tenyészetekként. Sebészeti mintákat átnyomtunk egy steril hálón vagy szitán vagy más változatban leválasztottunk mintákat a körülvevő szövetről egyedülálló sejtszuszpenzió előállítása érdekében. A sejteket olyan közegben tartottuk, amely 10 % szérumot és antibiotikumot tartalmazott. A növekedési arányo• ·
-109kat ösztrogén jelenlétében és távollétében meghatároztuk.
Megvizsgáltuk azt, hogy a sejtek képesek-e kiegészítő C3 komponenst termelni és azok válaszát a növekedési tényezőkre továbbá a növekedési hormonokra. In vitro tenyészeteket vizsgáltunk arra vonatkozóan, hogy milyen a szaporodási reakciójuk progesztinekkel, GnRH, egy találmány szerinti vegyülettel és vivőanyaggal történt kezelést követően. A szteroid hormonreceptorok szintjeit hetenként vizsgáltuk annak megállapítása céljából, hogy a fontos sejtjellemzők megtarthatók-e in vitro. Ehhez 5-25 paciensből vett szövetet használtunk.
Az aktivitás a fenti példák bármelyikének az esetében azt mutatja, hogy a találmány szerinti vegyületek használhatók a méhnyálkahártya kezelésére.
Aorta sima izomsejt szaporodás gátlása/resztenozis
Vizsgálati módszer
A találmány szerinti vegyületek rendelkeznek olyan tulajdonságokkal, hogy képesek gátolni az aorta sima izomsejt szaporodását. Ezt bemutathatjuk olyan tenyésztett sima izomsejtek használatánál, amelyek a nyúl aortájából származtak, és a szaporodást DNA szintézis-méréssel határoztuk meg. A sejteket kiültetett módszerrel kaptuk, ahogy Ross leírta a J.
of Cell Bio. 50: 172 (1971) irodalomban. A sejteket 96 mikrotiteres lapokra helyeztük öt napra. A tenyészetek össze• · · · · * · • · · · · · · • · · · ·· ·· ·· ·
-110folytak és lezáródtak. Ezután a sejteket átvittük egy Dulbecco's Modified Eagel' Medium-ba (DMEM), amely 0,5 - 2 % vérlemezkékben szegény plazmát, 2 mmol L-glutamint, 100 U/ml penicillint, 100 mg /ml sztreptomicint, 1 mC/ml 3H-timidint, ng/ml vérlemezkékből leszármaztatott növekedési faktort tartalmazott és változó töménységű találmány szerinti vegyületet foglalt magában. A vegyület törzsoldatát dimetilszulfoxidban készítettük el és utána a megfelelő koncentrációra (0,01-30 mmol) hígítottuk a fenti vizsgálati közegben. A sejteket ezután inkubáltuk 37 C°-on 24 óra hosszat 5 % CO2/95 % levegő-elegyben. A 24 óra letelte után a sejteket metanolban fixáltuk és 3H timidint kebeleztünk be DNA-ban és utána szcintillációs számítással meghatároztunk, ah.ogy Bonin, et al. leírták az Exp. Cell. Rés. 181:475-482 (1989) irodalomban .
Az aorta simaizomsejt szaporodásának a gátlását a találmány szerinti vegyületekkel tovább bizonyítottuk azzal, hogy meghatároztuk azok hatásait az exponenciálisan növekvő sejtekre. A nyúl aortájából származó sima izomsejteket beültettük 12 szövettenyésztő lapba DMEM-ben, amelyek 10 % magzati szarvasmarhaszérumot, 2 mmol L-glutamint, 100 U/ml penicillint és 100 mg/ml sztreptomicint tartalmazott. A sejtek óra után összetapadtak és közeget DMEM-el helyettesítettük, amely 10 % szérumot, 2 mmol L-glutamint, 100 U/ml peni-111cillint, 100 mg/ml sztreptomicint és kívánt esetben szükséges mennyiségű vegyületeket tartalmazott. A sejteket négy napig szaporodni hagytuk, utána tripszinnel kezeltük azokat és mindegyik tenyészetben meghatároztuk a sejtek számát ZMCoultér-számiálóval.
A fenti vizsgálatok aktivitása azt mutatja, hogy a találmány szerinti vegyületek hatásosak a resztenózis kezelésében .
A találmány tehát módszert szolgáltat a nők számára a havivérzés végleges megszűnése utáni tünetcsoport könnyebb elviselésére. A módszer abban áll, hogy (I) általános képletnek megfelelő vegyületek kerülnek felhasználásra, továbbá a nők hatásos mennyiségű ösztrogént vagy progesztint kapnak.
Ezek a kezelések különösen hasznosak a csontritkulás kezelésére és a szérumkoleszterol csökkentésére, mivel a beteg megkapja a mindkettő számára hasznos gyógyszert, miközben a találmány szerinti vegyületek meggátolják az ösztrogén és a progesztin nem kívánt mellékhatásait. Ezeknek a kombinációs kezeléseknek a hatása a havivérzés végleges megszűnése utáni vizsgálatnál megmutatja, hogy a kezelések kombinációja használ a havivérzés végleges megszűnése utáni tünetek csökkentésére nőknél.
Az ösztrogén és a progesztin különböző formái beszerezhetők a kereskedelemből. Ösztrogénalapú szerek például az • · « · ·· * · · · * ··· · ·« «*. * R
-112etinil-ösztrogének (0,01-0,3 mg/nap), a mesztranol (0,05-0,15 mg/nap) és az összekapcsolt ösztrogénes hormonok, így a premarinR (Wyeth-Ayerst; 0,3 - 2,5 mg/nap). A progesztin alapú szerek, például a medroxi-progeszteron, így a Provera” (Upjohn; 2,5-10 mg/nap), nor-ethilnodrel (1,0-10,0 mg/nap) és a nonethidron (0,5-2,0 mg/nap). Előnyös ösztrogén-alapú vegyület a Premarin, és a nor-ethilnodrel és a nor-ethindron előnyös progesztin alapú szerek.
Mindegyik ösztrogén- és progesztin-alapú szer beadásának a módja megegyezik a szakterületen ismert módokkal. A találmány szerinti módszerek többségénél a beadás folyamatosan 13-szor történik naponta. A szabályos időközökben ismétlődő terápia különösen jól használható a méhnyálkahártya kezelésére vagy alkalmazható sürgősen a betegség fájdalomokozó támadása esetén. A resztenózis esetében a kezelés rövid (1-6 napos) időközökre korlátozható az orvosi műveleteket, így az érplasztikát követően.
Az itt használt hatásos mennyiség elnevezésen a találmány szerinti vegyületek olyan mennyiségét értjük, amely képes csillapítani az itt leírt különböző kóros állapotok tüneteit. A találmány szerint beadható vegyületek specifikus adagját mindig meghatározzák a meglévő különleges körülmények, így például a beadott vegyület, a beadás módja, a beteg állapota és a kezelt patológiai állapot. A jellegzetes napi
-113adagnak a nem-toxikus adagolási szintje körülbelül 5 mg-tól körülbelül 600 mg-ig terjed naponta a találmány szerinti vegyületek esetében. Az előnyös napi adagok általában körülbelül 15 mg-tól körülbelül 80 mg terjedő tartományban vannak naponta.
A találmány szerinti vegyületek különböző módokon adhatók be, így orálisan, rektálisan, transzdermálisan, szubkután, intravénásán és intramuszkulárisan. Előnyösen ezeket az anyagokat beadás előtt formáljuk és a formának a megválasztását a kezelőorvos határozza meg. így a találmány más szempontból nézve olyan gyógyszerkészítményekre terjed ki, amelyek hatásos mennyiségű (I) általános képletnek megfelelő vegyületet tartalmaznak vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóit foglalják magukban. Ezenkívül e készítmények adott esetben tartalmaznak hatásos mennyiségű ösztrogént vagy progesztint, továbbá gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot, hígítószert vagy töltőanyagot.
Az összes hatóanyag e készítményekben a készítmény 0,1 % és 99,9 % közötti mennyiségét alkotja. A gyógyszerészetileg elfogadható megnevezésen ez esetben a vivőanyagot, a hígítószert, a töltőanyagot és a sókat értjük, és ezeknek összeférhetőknek kell lenniök a készítmény más hatóanyagaival és nem lehetnek hátrányosak ezek befogadására nézve.
·*·Λ * 4 · * 4 »· ; * • · · · » ·· ·· · * «
-114Α találmány szerinti gyógyszerkészítmények a szakterületen jól ismert módszerekkel előállíthatok könnyen hozzáférhető alkotóanyagok felhasználásával. így például az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek ösztrogén vagy progesztin vegyülettel vagy nélküle formálhatók ismert töltőanyagokkal, hígítószerekkel vagy vivőanyagokkal, és ezután tablettákká, kapszulákká, szuszpenziókká, porokká és hasonlókká alakíthatók. Olyan töltőanyagok, higítóanyagok és vivőanyagok, amelyek alkalmasak ilyen készítmények számára a következők: töltőanyagok és adalékanyagok a keményítő, cukrok, mannitol és sziliciun-származékok, kötőanyagok, így a karboxi-metilcellulóz és más cellulózszármazékok, alginátok, zselatin és a polivinil-pirrolidon; nedvesítő szerek, így a glicerol; szétesést elősegítő szerek, így a kalcium-karbonát és a nátriumhidrokarbonát; a felszívódást segítő anyagok, így a kvaterner ammónium-vegyületek; felületaktív anyagok; így a cetilalkohol, glicerol-monosztearátok; adszorpciós vivőanyagok, így a kaolin és a bentonit, továbbá a kenő- és csúsztatóanyagok, így a talkum, a kalcium- és magnézium-sztearát, valamint a szilárd polietil-glikolát.
A vegyületek formálhatók elixirekként vagy oldatokként is hagyományos orális beadásra vagy oldatokkal megfelelő parenterális beadásra, például intramuszkuláris, szubkután vagy intravénás úton. Ezenkívül a vegyületek jól alkalmazha-115tók formák készítésére, így a hatóanyagot tartósan felszabadító adagolási formák és hasonlók előállítására. Az ilyen formákat úgy alakíthatjuk ki, hogy azok a hatóanyagot csak vagy előnyösen különleges fiziológiai elhelyezésben, lehetőleg hosszabb ideig szabadítsák fel. A bevonatok, a borítók és a védő sejtközi állományok elkészíthetők, például polimer anyagokból vagy viaszokból.
Az(I) általános képletnek megfelelő vegyületek magukban vagy más találmány szerinti gyógyszerészeti szerekkel kombinációban használhatók és általában hagyományos formákban adhatók be. A következő formálási példák csak bemutatásra szolgálnak és a találmány köre nem korlátozódik csupán ezekre.
-116Formák készítése
A következő formákban az aktív hatóanyag megjelölés (I) általános képletü vegyületekre, ezek sóira vagy szolvátjaira vonatkozik.
1. forma: Zselatin kapszula
Keményzselatin kapszulákat a következő anyagok felhasználásával készítünk:
Alkotóanyagok
Aktív alkotóanyag
Keményítő, NF
Keményítő folyóképes por
Szilikon fluid 350 centistok
A fenti formálást az változtathatjuk.
A tabletták formálását használásával készítjük:
2. forma: Tabletták
Alkotóanyagok
Aktív alkotóanyag
Cellulóz, mikrokristályos
Mennyiség (mg/kapszula)
0,1 - 1000
- 650
- 650
- 15 ésszerű variációknak megfelelően a következő alkotóanyagok felMennyiség (mg/tabletta)
2,5 - 1000
200 - 650
Szilícium-dioxid, gőzölt
650 • · • · · · · · · ···· ·· ·· · · ·
-117-
Sztearát sav 5 - 15
Az alkotóanyagokat összekeverjük és tablettákká préseljük.
Más változatban olyan tablettákat, amelyek mindegyike
2,5 - 100 mg aktív alkotóanyagot tartalmaz a következő módon készítünk:
3. Forma: Tabletták
Alkotóanyagok Mennyiség (mg/tabletta)
Aktív alkotóanyag 25 - 1000
Keményítő 45
Cellulóz, mikrokristályos 35
Polivinil-pirrolidon 4
(10 %-os oldat vízben)
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz 4,5
Magnézium-sztearát 0,5
Talkum 1
Az aktív alkotóanyagot, a keményítőt és a cellulózt egy
No. 45 mesh U.S. méretű szitán átengedjük és alaposan összekeverjük. A polivinil-pirrolidon-oldatot összekeverjük a keletkező porokkal, amelyeket azután átengedünk egyNo. 14 mesh • ·
-118U.S. méretű szitán. Az így készített granulátumot 50-60 C°-on szárítjuk és átegedjük egy 18 mesh méretű U.S. szitán. A karboxi-metil-keményítőt, a magnézium-sztearátot és a talkumot először átengedjük egy No. 60 U.S. méretű szitán, utána hozzáadjuk a granulátumhoz, amelyet összekeverés után tablettaprésen tablettákká préselünk.
Olyan szuszpenziókat, amelyek 0,1 - 1000 mg/5 ml gyógyszert tartalmaznak adagonként, a következő módon készítünk:
4. Forma: Szuszpenziók
Alkotóanyagok Mennyiség (mg/5 ml)
Aktív alkotóanyag 0,1 - 1000 mg
Nátríum-karboximetil-cellulóz 50 mg
Szirup 1,25 mg
Benzoesav-oldat 0,10 ml
ízesítő szükség szerint
Színezőanyag szükség szerint
Tisztított víz 5 ml-ig
A gyógyszert átengedjük egy No. 45 mesh lyukbőségű U.S.
szitán, összekeverjük a nátrium-karboximetil-cellulózzal és a sziruppal sima paszta készítése érdekében. A benzoesavoldatot, az ízesítőt és a színezőanyagot kevés vízzel hígít-119juk és keverés közben hozzáadjuk a pasztához, majd elegendő vizet adunk hozzá a kívánt térfogat eléréséig.
Aeroszol-oldatot készítünk a következő alkotóanyagok felhasználásával:
5. forma: Aeroszol
Alkotóanyag
Aktív alkotóanyag
Etanol
Hajtatóanyag 22 /klór-difluor-metán)
Mennyiség (tömeg %)
0,25
25, 75
70,00
Az aktív alkotóanyagot összekeverjük etanollal és a keveréket hozzáadjuk a hajtatóanyag 22 egy részéhez, utána az elegyet 30 C°-ra hűtjük és átvisszük egy töltőeszközbe. A kívánt mennyiséget ezután betöltjük egy rozsdamentes acéltartályba és a megmaradt hajtatóanyaggal hígítjuk. A szelepegységeket ezután hozzácsatlakoztatjuk a tartályhoz.
Kúpokat a következő módon készítünk:
6. forma: Kúp
Alkotóanyagok Mennyiség (mg/kúp)
Aktív alkotóanyag 250
Telített zsírsavgliceridek
2000
-120• · · · · · · ···· · · · · · · ·
Az aktív alkotóanyagot átengedjük egy No. 60 mesh U.S.
szitán és telített zsírsav-gliceridben szuszpendáljuk, amelyet előzőleg megolvasztottunk a legkevesebb szükséges hő felhasználásával. A keveréket ezután 2 g nominális befogadóképességű kúpalakú öntőformába öntjük és kihűlni hagyjuk.
Valamely intravénás készítményt a következő módon állítunk elő:
7. forma: Intravénás oldat
Alkotóanyag Mennyiség
Aktív alkotóanyag 50 mg
Izotóniás sóoidat 1000 ml
A fenti alkotóanyagok oldatát intravénásán adjuk be a betegnek körülbelül 1 ml/perc sebességgel.
8. forma: Kombinációs kapszula I
Alkotóanyag
Aktív alkotóanyag
Premarin
Avicel pH 101
Keményítő 1500
Szilikonolaj
Tween 80
Mennyiség (mg/kapszula)
117,50
0,50
Cab-O-Sil
0,25
-121-1229. forma: Kombinációs kapszula II
Alkotóanyag
Aktív alkotóanyag
Noretilnodrel
Avicel pH 101
Keményítő 1500
Szilikonolaj
Tween 80
Mennyiség (mg/kapszula)
82,50
0,50
10. Forma
Alkotóanyag
Aktív alkotóanyag
Premarin
Kukoricakemény!tő
Povidone, K29-32
Avicel pH 101
Avicel pH 102
Crospovidone X110
Magnézium-sztearát
Mennyiség (mg/kapszula)
41,50
136,50
2,50
0,50
Cab-O-Sil
0,50

Claims (41)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletű vegyületek, e képletben
    R1 jelentése -H, -OH, -0 (Cx-C^-alkil) , -OCOC6H5,
    0C0 (Ci-Cg-alkiI) vagy -OSO2 (C4-C6-alkil)-csoport;
    R2 jelentése -H, -OH, -0 (Ci-C4-alkil) , -OCOCgHs, OCO (Ci-C6-alkil) vagy -0S02 (C4-C6-alkil) -csoport;
    n értéke 2 vagy 3; és
    R3 jelentése 1-piperidinil-, 1-pirrolidínil-, metil-1pirrolidinil-, dimetil-1-pirrolidinil-, 4-morfolino-, dimetil-amino-, dietil-amino- vagy l-hexametilén-iminocsoport; vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol n értéke
    2 vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R3 jelentése 1-piperidinil-csoport vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R1 és R2 mindegyike -OH csoport vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
    • ·
    -1245. A 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R1 és R2 mindegyike -OCH3 csoport vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
  5. 6. A 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R1 és R2 mindegyike -0S02 (C4-C6~alkil) -csoport vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
  6. 7. A 6. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R1 és R2 mindegyike -0S02 (CH2) 4CH3 vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
  7. 8. Az 1 - 7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben ezek sója hidrokloridsó.
  8. 9. A (IV) általános képletű vegyületek, amelyekben
    Rla jelentése -H, -OH vagy -0(Ci-C4-alkil)-csoport;
    R2a jelentése -H, -OH vagy -0(Ci-C4-alkil)-csoport;
    R3 jelentése 1-piperidinil-, 1-pirrolidinil-, dimetilamino-, dietil-amino- vagy 1-hexametilén-imino-csoport; és n értéke 2 vagy 3 szám vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
    » · · ·
    -12510. A 9. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R3 jelentése 1-piperidinil-csoport és n értéke 2, vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
  9. 11. A 10. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben, amelyekben Rla és R2a mindegyike -0 (Ci-C4-alkil) -csoport vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
  10. 12. A 11. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben Rla és R2a mindegyike -OCH3 csoport, vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
  11. 13. A 10. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben Rla és R2a mindegyike -OH csoport vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
  12. 14. A 9 - 13. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben a só hidrokloridsó.
  13. 15. Gyógyszerkészítmények, amelyek az 1 - 7 . igénypontok bármelyike szerinti vegyületeket vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóit tartalmazzák, és adott esetben hatásos mennyiségű ösztrogént vagy progesztint foglalnak magukban • ·
    -12 6gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal, hígítószerrel vagy töltőanyaggal kombinációban.
  14. 16. A 15. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, amelyekben a só a hatóanyag hidrokloridsója.
  15. 17. Gyógyszerkészítmények, amelyek a 9 - 13. igénypontok bármelyike szerinti vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat tartalmazzák és adott esetben hatásos mennyiségű ösztrogént vagy progesztint foglalnak magukban gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal, hígítószerrel vagy töltőanyaggal kombinációban.
  16. 18. A 17. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, amelyekben a só a hatóanyag hidrokloridsója.
  17. 19. Módszer a havivérzés végleges megszűnése utáni szindróma tüneteinek az enyhítésére, amelynek során a nőket hatásos mennyiségű 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyülettel vagy a vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sójával kezeljük, amennyiben szükség van ilyen kezelésre.
    -12720. A 19. igénypont szerinti módszer, amelyben a havivérzés végleges megszűnés utáni kóros állapot a csontritkulás .
  18. 21. A 19. igénypont szerinti módszer, amelyben havivérzés végleges megszűnése utáni állapot rokon a szív- és érrendszeri betegséggel.
  19. 22. A 21. igénypont szerinti módszer, amelynél a szívós érrendszeri betegség egyfajta hiperlipidémia (fokozott a zsírtartalom a vérben).
  20. 23. A 19. igénypont szerinti módszer, amelynél a havivérzés végleges megszűnése kóros állapot egyfajta ösztrogénfüggő rák.
  21. 24. Módszer a méh rostszerű a betegségének az akadályozására, azzal jellemezve, hogy a nőknek hatásos mennyiségben valamely 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet adunk be vagy e vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sójával kezeljük őket, amennyiben szükség van ilyen kezelésre.
  22. 26. Módszer méhnyálkahártya betegség gátlására, azzal jellemezve, hogy valamely 1-7. igénypontok bármelyike sze• ·
    -12 8rinti vegyületet adunk be nőknek, ha szükség van ilyen kezelésre, vagy ilyen vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sójával kezeljük őket.
  23. 27. Módszer az aorta-simaizomsejtek szaporodásának a gátlására, azzal jellemezve, hogy a humán betegnek az 1 - 7.
    igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy valamely gyógyszerészetileg elfogadható sója hatásos mennyiségét adjuk be, amennyiben szükség van ilyen kezelésre.
  24. 28. Módszer resztenózis gátlására, azzal jellemezve, hogy a humán betegnek az 1 - 7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületnek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának a hatásos mennyiségét adjuk be, amennyiben szükség van ilyen kezelésre.
  25. 29. Módszer a havivérzés végleges megszűnésetünetcsoport tüneteinek az enyhítésére, azzal jellemezve, hogy a módszer magában foglalja a 19. igénypont szerinti módszert, továbbá azt, hogy hatásos mennyiségű ösztrogént adunk be a kezelésre szoruló nőknek.
  26. 30. Módszer a havivérzés végleges megszűnésetünetcsoport tüneteinek az enyhítésére, azzal ^jellemezve, • ·
    -129hogy a módszer magában foglalja a 19. igénypont szerinti módszert, továbbá azt, hogy hatásos mennyiségű progesztint adunk be a kezelésre szoruló nőknek.
  27. 31. A 19 - 30. igénypontok bármelyike szerinti módszer, azzal jellemezve, hogy a só hidrokloridsó.
  28. 32. Az 1 - 7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy azok valamely gyógyszerészetileg elfogadható sója, és adott esetben ösztrogén vagy progesztin, mint szer használata a havivérzés végleges megszűnése utáni tünetcsoport enyhítésére, különösen a csontritkulás, a szív- és érrendszeri betegség, ide számítva a hiperlipidémiát (a vér túlzott zsírtartalmát) és az ösztrogénfüggő rákot, így a mell- és méhrákot.
  29. 33. A 32. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a só a hidrokloridsó.
  30. 34. Az 1 - 7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, és adott esetben ösztrogén vagy progesztin, szerként való használatra a méh rostszövet betegségének, a méhnyálkahártya, az aorta simaizomsejt szaporodásának és a resztenózisnak a gátlására.
    -130
  31. 35. A 34. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a só hidrokloridsó.
  32. 36. Eljárás (la) általános képletű vegyületek előállítására, e képletben
    Rla jelentése -H, -OH vagy -0 (Ci-C4-alkil) -csoport;
    R2a jelentése -H, -OH vagy -0(Ci-C4-alkil)-csoport;
    R3 jelentése 1-piperidinil, 1-pirrolidinil, dimetilamino, dieti-amino vagy 1-hexametilén-iminocsoport; és n értéke 2 vagy 3 szám; vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói, azzal jelemezve, hogy
    a) valamely (Ilid) általános képletű vegyületet amelyben
    Rlb jelentése -H vagy -0(Ci-C^-alkil)-csoport;
    R2b jelentése -H vagy -0 (Ci-Czj-alkil)-csoport; és
    R3 és n jelentése a fenti, valamely redukáló szerrel reagáltatunk oldószer jelenlétében, amelynek a forráspontja körülbelül 150 C°-tól körülbelül 200 C°-ig terjedő tartományban van, és az elegyet visszafolyatás közben melegítjük;
    • · * · · · · • · · · · · · ··«· ·· e· · » ·
    -131b) abban az esetben, ha Rlb és/vagy R2b jelentése -0 (Ci-Cí-alkil) csoport, adott esetben eltávolítjuk az Rlb és/vagy R2b hidroxi-védőcsoportokat; és
    c) adott esetben sóvá alakítjuk az a) vagy b) lépésből származó reakcióterméket.
  33. 37. A 36. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárást egy és ugyanazon edényben hajtjuk végre.
  34. 38. A 37. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (la) képletű vegyület olyan vegyület, amelyben
    Rla és R2a mindegyike metoxicsoport;
    R3 1-piperidinil-csoport; és n értéke 2 szám;
    vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sója.
  35. 39. A 38. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (la) képletű vegyület a hidrokloridsó.
  36. 40. A 39. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukáló szer litium-aluminium-hidrid.
    * « • » · · · · • · · · · · « ·»·· ·· ·· ·· ·
    -13241. A 40. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve hogy az oldószer, amelynek a forráspontja 150 C° és 200 C közötti tartományban van, n-propil-benzol.
  37. 42. Eljárás olyan (I) általános képletnek megfelelő ve gyület előállítására, amelyben
    R1 jelentése -H, -OH, -0 (Ci-C4-alkil) , -OCOC6H5,
    OCO (Ci-C6-alkil) vagy -0S02 (C4-C6-alkil) csoport
    R2 jelentése -H, -OH, -O (Ci-C4-alkil) , -OCOC6H5, 000(0!
    Cg-alkil) vagy -OSO2 (C4-C6-alkil) csoport;
    R3 jelentése 1-piperidinil-, 1-pirrolidinil-, 4 morfolino-, dimetil-amino-, dietil-amino- vagy 1-hexametilén imonocsoport;
    M jelentése -CH(OH)- vagy -CH2-csoport; és n értéke 2 vagy 3 szám;
    vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói, azzal jelemezve, hogy
    a) valamely (Ilid) általános képletnek megfelelő vegyü letet, amelyben
    Rlb jelentése -H vagy -0(Ci~C4-alkil)-csoport;
    R2b jelentése -H vagy -0(Ci-C4-alkil)-csoport; és R3 és n jelentése a fent megadott valamely redukáló szerrel reagáltatunk;
    • · · te te « • » « ·»· · • · · · te · · te te «· ·· ·· · te te
    -133b) abban az esetben, ha Rlb és/vagy R2b -0 (Ci-C4-alkil) csoport, adott esetben eltávolítjuk az Rlb és/vagy R2b hidroxi-védőcsoportokát ;
    c) abban az esetben, ha R1 és R2 -OH csoport, adott esetben a hidroxicsoportokat -0 (Ci-C4-alkil) , -COC6H5, -CO(CiC6-alkil) vagy -OSO2 (C4-Cg-alkil) csoportokkal helyettesítjük;
    és
    d) adott esetben sóvá alakítjuk az a), b) vagy c) lépésből származó reakciótermékeket.
  38. 43. A 42. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciótermék olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyület, amelyben Rí és R2 mindegyike -OH csoport, R3 jelentése 1-piperidinil-csoport, M jelentése -CH2- csoport és n értéke 2, vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
  39. 44. A 42 - 43. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű vegyület sója hidrokloridsó.
  40. 45. Eljárás olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületek előállítására, amelyekben
    R1 jelentése -H, -OH, -0 (Ci-C4-alkil), -OCOC6H5,
    -134• · · • ··· · • · · · · ·» · « · ···· ··
    -OCO (Ci-Cg-alkil) vagy -OSO2 (C4-Cg-alkil) -csoport R2 jelentése -H, -OH, -0 (Ci-C4-alkil) , -OCOC6H5,
    -OCO (Ci-Cö-alkil) vagy -OSO2 (C4-C6-alkil) -csoport ;
    M jelentése -CH(OH)- vagy -CH2- csoport;
    n értéke 2 vagy 3 szám; és
    R3 1-piperidinil, 1-pirrolidinil-, metil-1pirrolidinil, dimetil-1-pirrolidinil, 4-morfolino,dimetilamino, dietil-amino- vagy 1-hexametilén-imonocsoport vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahogy az előzőekben leírtuk hivatkozással a példák bármelyikére.
  41. 46. Valamely (I) általános képletnek megfelelő vegyület, amelyben
    R1 jelentése -H, -OH, -0 (Ci-C4-alkil) , -OCOC6H5, OCO (Ci-C6-alkil) vagy -OSO2 (C4-C6-alkil)-csoport;
    jelentése -H, -OH, -0 (Ci-C4~alkil), -OCOC6H5,
    OCO (Ci-C6-alkil) vagy -OSO2 (C4-C6-alkil) -csoport;
    M jelentése -CH(OH) vagy -CH2-csoport;
    n értéke 1 vagy 2; és
    R3 jelentése 1-piperidinil-, 1-pirrolidinil-, metil-1pirrolidinil-, dimetil-1-pirrolidinil-, 4-morfolino-, dimetil-amino-, dietil-amino- vagy 1-hexametilénimonocsoport; vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói, lényegében, ahogy előzőleg leírtuk hivatkozva a példák bármelyikére .
    meghatalmazott ifj. Szentpéterí Ádát az
    S
    H-1062 _
    Telefon: 34-
HU9801473A 1994-09-20 1995-09-18 Naftilszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HUT77919A (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/309,525 US7501441B1 (en) 1994-09-20 1994-09-20 Naphthyl compounds, intermediates, processes, compositions, and methods

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT77919A true HUT77919A (hu) 1998-10-28

Family

ID=23198583

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9801473A HUT77919A (hu) 1994-09-20 1995-09-18 Naftilszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (29)

Country Link
US (6) US7501441B1 (hu)
EP (1) EP0703228B1 (hu)
JP (1) JPH10506392A (hu)
KR (1) KR970705983A (hu)
AT (1) ATE214058T1 (hu)
AU (1) AU697114B2 (hu)
BR (1) BR9508967A (hu)
CA (1) CA2200449A1 (hu)
CO (1) CO4410318A1 (hu)
CZ (1) CZ291207B6 (hu)
DE (1) DE69525699T2 (hu)
DK (1) DK0703228T3 (hu)
ES (1) ES2173154T3 (hu)
HU (1) HUT77919A (hu)
IL (1) IL115335A (hu)
MX (1) MX9702154A (hu)
MY (1) MY132075A (hu)
NO (1) NO307929B1 (hu)
NZ (1) NZ294177A (hu)
PE (1) PE47496A1 (hu)
PL (1) PL319454A1 (hu)
PT (1) PT703228E (hu)
RU (1) RU2165924C2 (hu)
SI (1) SI0703228T1 (hu)
TR (1) TR199501135A2 (hu)
TW (1) TW399036B (hu)
WO (1) WO1996009039A1 (hu)
YU (1) YU61595A (hu)
ZA (1) ZA957857B (hu)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811447A (en) * 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6515009B1 (en) * 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US5770609A (en) 1993-01-28 1998-06-23 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
WO1994026303A1 (en) 1993-05-13 1994-11-24 Neorx Corporation Prevention and treatment of pathologies associated with abnormally proliferative smooth muscle cells
US20030083733A1 (en) * 1997-10-10 2003-05-01 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5998401A (en) * 1995-02-28 1999-12-07 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
US6451817B1 (en) * 1995-03-10 2002-09-17 Eli Lilly And Company Alpha-substituted-1-benzyl-napthyls
US6391892B1 (en) * 1995-03-10 2002-05-21 Eli Lilly And Company Naphthyl pharmaceutical compounds
US20020091433A1 (en) * 1995-04-19 2002-07-11 Ni Ding Drug release coated stent
US6099562A (en) * 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US5837313A (en) * 1995-04-19 1998-11-17 Schneider (Usa) Inc Drug release stent coating process
ATE377418T1 (de) 1995-06-07 2007-11-15 Poniard Pharmaceuticals Inc Vorbeugung und behandlung von kardiovaskulären beschwerden mit tamoxifen-analogen
US5811421A (en) * 1995-07-31 1998-09-22 Eli Lilly And Company Naphthyl and dihydronaphthyl intermediates, compounds, compositions, and methods
GB2312844A (en) * 1996-05-07 1997-11-12 Lilly Co Eli A naphthyl compound for the treatment of immune-complex diseases
CA2213814A1 (en) * 1996-08-29 1998-02-28 Henry Uhlman Bryant Naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods
US6599920B2 (en) * 1996-08-29 2003-07-29 Eli Lilly And Company Naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods
ID19392A (id) 1996-08-29 1998-07-09 Lilly Co Eli Senyawa naftil dan bahan pertengahan serta komposisi dan metode penggunaan
CA2214070C (en) * 1996-08-29 2006-03-14 Eli Lilly And Company Dihydronaphthalene and naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods
SI0826679T1 (en) * 1996-08-29 2002-04-30 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds and compositions
CA2214929A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Charles Willis Lugar, Iii Naphthofluorene compounds, intermediates, compositions and methods
CA2214196A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Eli Lilly And Company Benzo[b]indeno[2,1-d]thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods
CA2214931A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Henry Uhlman Bryant Tetrahydrobenzo-a-fluorene compounds and method of use
CA2215856A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Eli Lilly And Company Dihydrobenzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5916916A (en) * 1996-10-10 1999-06-29 Eli Lilly And Company 1-aryloxy-2-arylnaphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
CA2216592C (en) * 1996-10-24 2006-07-18 Brian Stephen Muehl Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
CA2215647A1 (en) * 1996-10-24 1998-04-24 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, compositions, and methods
CA2214872C (en) * 1996-10-24 2002-01-22 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, compositions and methods
US6069175A (en) * 1996-11-15 2000-05-30 Pfizer Inc. Estrogen agonist/antagonists treatment of atherosclerosis
IT1298159B1 (it) * 1997-01-28 1999-12-20 Hoffmann La Roche Derivati di un 5-aroilnaftalene
AU6959898A (en) * 1997-04-11 1998-11-11 David J. Grainger Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathol ogies
CA2287244A1 (en) * 1997-04-25 1998-11-05 Henry Uhlman Bryant Indene compounds having activity as serms
ES2239793T3 (es) 1997-08-07 2005-10-01 Eli Lilly And Company Compuestos de 1-(4-(alcoxi sustituido)bencil)naftaleno con actividad inhibidora de estrogenos.
US6107346A (en) * 1997-08-11 2000-08-22 Eli Lilly And Company Methods for treating hyperlipidemia
US6090843A (en) * 1997-08-11 2000-07-18 Eli Lilly And Company Benzothiophenes compounds which have useful pharmaceutical activity
US5929090A (en) * 1997-09-12 1999-07-27 Eli Lilly And Company 2-aryl-3-aminoaryloxynaphthy1 compounds, intermediates, compositions and methods
US5834488A (en) * 1997-09-19 1998-11-10 Eli Lilly And Company Dihydrobenzo B! indeno 2, 1-D! thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods
CA2306489A1 (en) 1997-10-03 1999-04-15 Mark Gregory Stocksdale Benzothiophenes
US6060488A (en) * 1998-09-22 2000-05-09 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for treating estrogen deficiency
DK1175433T3 (da) 1999-05-04 2005-09-19 Strakan Int Ltd Androgenglycosider og androgen aktivitet deraf
US20020013327A1 (en) * 2000-04-18 2002-01-31 Lee Andrew G. Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
US6613083B2 (en) * 2001-05-02 2003-09-02 Eckhard Alt Stent device and method
DE60210283T2 (de) 2001-05-22 2006-11-09 Eli Lilly And Co., Indianapolis 2-substituierte 1,2,3,4-tetrahydrochinoline und derivate davon, zusammensetzungen und verfahren
CA2444787A1 (en) 2001-05-22 2002-11-28 Eli Lilly And Company Tetrahydroquinolin derivatives for the inhibition of diseases associated with estrogen deprivation or with an aberrant physiological response to endogenous estrogen
JP4656939B2 (ja) * 2002-07-22 2011-03-23 イーライ リリー アンド カンパニー フェニルスルホニル基を含む選択的エストロゲン受容体モジュレーター
EA007978B1 (ru) * 2003-02-25 2007-02-27 Эли Лилли Энд Компани Кристаллический несольватированный гидрохлорид 1-(4-(2-пиперидинилэтокси)фенокси)-2-(4-метансульфонилфенил)-6-гидроксинафталина
US20060167051A1 (en) * 2003-02-25 2006-07-27 Remick David M Crystalline non-solvated 1-(4-(2-piperidinylethoxy)phenoxy)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-hydroxynaphthalene hydrochloride
CA2512663A1 (en) 2003-02-25 2004-09-10 Eli Lilly And Company Crystalline non-solvated 1-(4-(2-piperidinylethoxy)phenoxy)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-hydroxynaphthalene hydrochloride
EP1692101B1 (en) * 2003-03-31 2011-07-06 Council of Scientific and Industrial Research Mercapto-phenyl-naphthyl-methane derivatives and preparation thereof
CA2539361A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and an estrogen agonist/antagonist
EP2428516A1 (en) 2003-11-19 2012-03-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
US20070191319A1 (en) * 2003-12-17 2007-08-16 Pfizer Inc. Treatment of conditions that present with low bone mass by continuous combination therapy with selective prostaglandin ep4 receptor agonists and an estrogen
EP1709023B1 (en) 2004-01-22 2009-11-11 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators
EP1709022A1 (en) * 2004-01-22 2006-10-11 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators
US20050203086A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-15 Pfizer Inc. Methods of treatment using an EP2 selective receptor agonist
JP2007528408A (ja) * 2004-03-11 2007-10-11 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリンレセプターアンタゴニストとしての有用なビフェニル化合物
KR20070084455A (ko) * 2004-11-23 2007-08-24 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 지질혈증 치료용 ｈｍｇ ｃｏ-ａ 환원효소 억제제로서의7-(2ｈ-피라졸-3-일)-3,5-디히드록시-헵탄산 유도체
CA2599611C (en) * 2005-02-09 2013-07-30 Chiang J. Li Meleimide derivatives, pharmaceutical compositions and methods for treatment of cancer
US7655700B2 (en) 2005-08-25 2010-02-02 Michigan State University Transgenic mouse model and methods for treatment of neuro muscular disease by interfering with androgen-androgen receptor interaction in skeletal muscles
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
ES2382009T3 (es) 2006-12-01 2012-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares
WO2010036497A2 (en) * 2008-09-29 2010-04-01 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulator
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
CA2802761C (en) 2010-06-16 2017-01-03 Endorecherche, Inc. Methods of treating or preventing estrogen-related diseases
CA3090807A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 AI Therapeutics, Inc. Combination therapy with apilimod and glutamatergic agents

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3396169A (en) 1966-10-26 1968-08-06 Upjohn Co Substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy) phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
US3274213A (en) 1961-09-05 1966-09-20 Upjohn Co Alkoxy-substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy)phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
FR90418E (fr) * 1962-09-13 1967-12-08 Ici Ltd Nouveaux dérivés alkéniques
US3862232A (en) 1963-07-03 1975-01-21 Upjohn Co 1-(p-hydroxyphenyl)-2-phenyl-6-(2-diethylaminoethoxy)-3,4-dihydronaphthalene and the salts thereof
US3313853A (en) 1963-10-16 1967-04-11 Upjohn Co 2-(tertiaryaminoalkoxyphenyl)-3, 4-dihydronaphthalenes and 2-(tertiaryaminoalkoxyphenyl) -3, 4- dihydro -1(2h)-naphthalenones
US3293263A (en) 1963-12-09 1966-12-20 Upjohn Co Diphenylbenzocycloalkenes
US3522319A (en) * 1964-01-23 1970-07-28 Ciba Geigy Corp Phenol substituted tetrahydronaphthalenes useful as estrogenics
US3320271A (en) 1964-06-01 1967-05-16 Upjohn Co 1, 2-diphenyl-3, 4-dihydronaphthalenes and 2, 3-diphenylindenes
GB1138163A (en) 1965-05-21 1968-12-27 Bristol Myers Co Benzothiophene derivatives having anti-fertility properties
US3394125A (en) 1965-10-23 1968-07-23 Bristol Myers Co 2-phenyl-3-tertiary-aminoalkoxy phenyl-and corresponding tertiaryaminoalkyl thio benzfurans substituted in the benzo nucleus with an alkoxy or tertiaryamino alkoxy or alkylthio group
US3483293A (en) 1967-12-15 1969-12-09 Upjohn Co Method for controlling birds and rodents
US3567737A (en) 1968-01-02 1971-03-02 Upjohn Co Derivatives of (2-cycloalkyl-1-phenyl-3,4-dihydronaphthalenes and) 2 - cycloalkyl - 1 - phenyl - 1,2,3,4 - tetrahydro-naphthalenes
IL45454A (en) * 1973-08-31 1977-06-30 Ciba Geigy Ag 3-methyl-4-(p-phenoxy(or benzyl)-phenoxy)-2-butene derivatives their preparation and pest-population contaol compositions containing them
US4133814A (en) 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4230862A (en) 1975-10-28 1980-10-28 Eli Lilly And Company Antifertility compounds
EP0062503A1 (en) * 1981-04-03 1982-10-13 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds and process for preparing them
US4380635A (en) 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4418068A (en) 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
DE3121175A1 (de) * 1981-05-27 1982-12-16 Klinge Pharma GmbH, 8000 München Erythro-1,2,3-triphenyl-1-pentanon-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
GB8311678D0 (en) 1983-04-28 1983-06-02 Ici Plc Phenol derivatives
FR2599031B1 (fr) * 1986-05-23 1988-07-22 Oreal Nouveaux composes naphtyl aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique
US4859695A (en) * 1986-06-10 1989-08-22 Merck & Co., Inc. Antiestrogen agents having anabolic activity in animals
US4851554A (en) * 1987-04-06 1989-07-25 University Of Tennessee Research Corporation Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
US5254568A (en) 1990-08-09 1993-10-19 Council Of Scientific & Industrial Research Benzopyrans as antiestrogenic agents
DE4122484A1 (de) 1991-07-06 1993-01-07 Teves Gmbh Alfred Schaltungsanordnung zur erkennung von radsensordefekten
US5147880A (en) * 1991-07-22 1992-09-15 Eli Lilly And Company Benzo[a]fluorene compounds
JP3157882B2 (ja) 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US5407955A (en) * 1994-02-18 1995-04-18 Eli Lilly And Company Methods for lowering serum cholesterol and inhibiting smooth muscle cell proliferation, restenosis, endometriosis, and uterine fibroid disease
US5384332A (en) * 1994-05-11 1995-01-24 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting aortal smooth muscle cell proliferation and restenosis with 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO307929B1 (no) 2000-06-19
NZ294177A (en) 1998-10-28
NO971278L (no) 1997-05-14
ES2173154T3 (es) 2002-10-16
MY132075A (en) 2007-09-28
CO4410318A1 (es) 1997-01-09
PE47496A1 (es) 1996-11-12
BR9508967A (pt) 1997-12-30
YU61595A (sh) 1998-09-18
TW399036B (en) 2000-07-21
CZ82297A3 (en) 1997-12-17
US6410564B1 (en) 2002-06-25
IL115335A (en) 2000-07-26
EP0703228B1 (en) 2002-03-06
EP0703228A1 (en) 1996-03-27
CA2200449A1 (en) 1996-03-28
PT703228E (pt) 2002-07-31
ZA957857B (en) 1997-03-18
CZ291207B6 (cs) 2003-01-15
DE69525699D1 (de) 2002-04-11
SI0703228T1 (en) 2002-08-31
DK0703228T3 (da) 2002-05-21
RU2165924C2 (ru) 2001-04-27
US5484796A (en) 1996-01-16
US6437137B1 (en) 2002-08-20
KR970705983A (ko) 1997-11-03
AU3686395A (en) 1996-04-09
US5484795A (en) 1996-01-16
DE69525699T2 (de) 2002-11-21
IL115335A0 (en) 1995-12-31
US7501441B1 (en) 2009-03-10
WO1996009039A1 (en) 1996-03-28
US5484797A (en) 1996-01-16
AU697114B2 (en) 1998-09-24
ATE214058T1 (de) 2002-03-15
MX9702154A (es) 1997-06-28
JPH10506392A (ja) 1998-06-23
NO971278D0 (no) 1997-03-19
PL319454A1 (en) 1997-08-04
TR199501135A2 (tr) 1996-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT77919A (hu) Naftilszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
RU2167849C2 (ru) Нафтилпроизводные или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества
AU705454B2 (en) Pentacyclic compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
RU2167158C2 (ru) Производные нафталина или дигидронафталина, фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения и промежуточные вещества
JPH11501929A (ja) 新規ナフチル医薬化合物
JPH08268909A (ja) α−置換−１−ベンジルナフチル類
JPH11504013A (ja) 新規な塩基性側鎖を有するベンゾチオフェン
JPH08283254A (ja) α−置換−３−ベンジル−ベンゾフラン類
JPH08269045A (ja) ３−ベンジル−ベンゾチオフェン類
IL128310A (en) Intermediates for naphthyl compounds and processes for their preparation
MXPA98009292A (en) Benzotiophenes, formulations that contain them, ymeto
MXPA97006741A (en) Novedous pharmaceutical compounds of naft