NL8004542A

NL8004542A - 1,1,2-TRIFENYL PROPANE AND PROPENE DERIVATIVES AND PROCESS FOR PREPARING THESE DERIVATIVES AND MEDICINAL PRODUCTS WITH THESE DERIVATIVES AS THE ACTIVE SUBSTANCE.

Info

Publication number: NL8004542A
Application number: NL8004542A
Authority: NL
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1979-08-15
Filing date: 1980-08-11
Publication date: 1981-02-17
Also published as: PL131227B1; YU42980B; BG35031A3; PL226254A1; GR69821B; SU1253426A3; FI74271C; GB2058061A; YU43182B; BE884716A; SE450250B; CS241030B2; SU1097192A3; DD152536A5; DK351780A; CH649758A5; JPH0234933B2; ATA419280A; YU206880A; ES8104782A1

Description

-4 -1- 21445/Vk/mv-4 -1- 21445 / Vk / mv

Aanvrager:Egyt Gyogyszervegyészeti Gyar, Budapest , Hongarije Korte aanduiding’: 1,1,2-trifenylpropaan en -propeenderivaten en werkwijze voor het bereiden van deze derivaten en geneesmiddelen 5 met deze derivaten als actieve stof.Applicant: Egyt Gyogyszervegyészeti Gyar, Budapest, Hungary Short designation: 1,1,2-triphenylpropane and propylene derivatives and process for the preparation of these derivatives and medicaments with these derivatives as active substance.

De uitvinding heeft betrekking op 1,1,2-trifenylpropaan en -propeenderivaten met algemene formule 1. De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor het bereiden van deze derivaten en 10 op een werkwijze voor het bereiden van geneesmiddelen met deze derivaten als actieve stof en op de aldus bereide geneesmiddelen.The invention relates to 1,1,2-triphenylpropane and propylene derivatives of general formula 1. The invention further relates to a method of preparing these derivatives and to a method of preparing medicaments with these derivatives as active substance and the medicines thus prepared.

Het is bekend dat enkele trifenylalkaanderivaten oestrogene eigenschappen hebben, zoals aangegeven door J. Grundy in Chem. Rev.Some triphenylalkane derivatives are known to have estrogenic properties, as indicated by J. Grundy in Chem. Rev.

57, 281, (1957), P.R. Carter et al.: Chem. Soc. 1948, 150; N.P. Buu-Hoi 15 et al., Chim. Ther. 1969, 327; W.J. Middleton et al.: J. Med. Chem. 14, 1193 (1971), en zoals aangegeven in het Amerikaanse octrooischrift 3.712.929. Analoge derivaten met een basische substituent in de fenyl-ring hebben in hoofdzaak anti-oestrogene eigenschappen zoals beschreven door D.J. Collins et al. in J. Med. Chem. 14, 952, (1971). De twee 20 belangrijkste voorbeelden van deze verbindingen zijn 1 jj4-(2-diethyl- aminoethoxy)fenylj-1,2-difeny1-2-chloorethyleen!(Clomifen) en (Z)-1-£4-(2-dimethylaminoethoxy)feny^-1,2-difenyl-l-buteen ( Tamoxifen) zoals beschreven door F.P. Palopoli et al in J. Med. Chem. 10, 84 (1966) en G.R.57, 281, (1957), P.R. Carter et al .: Chem. Soc. 1948, 150; N.P. Buu-Hi 15 et al., Chim. Ther. 1969, 327; W.J. Middleton et al .: J. Med. Chem. 14, 1193 (1971), and as disclosed in U.S. Patent 3,712,929. Analogous derivatives with a basic substituent in the phenyl ring have essentially anti-estrogenic properties as described by D.J. Collins et al. In J. Med. Chem. 14, 952, (1971). The two main examples of these compounds are 1-4- (2-diethyl-aminoethoxy) phenyl-1,2-diphenyl-2-chloroethylene! (Clomifen) and (Z) -1-? 4- (2-dimethylaminoethoxy) pheny ^ -1,2-diphenyl-1-butene (Tamoxifen) as described by FP Palopoli et al in J. Med. Chem. 10, 84 (1966) and G.R.

Bedford et al. in Nature 212, 733 (1966). Hoewel beide verbindingen een 25 anti-oestrogene (oestrogen-antagoniserende en lichte oestrogeen-agoni-serende) activiteit hebben wordt de eerste verbinding in hoofdzaak toegepast om ovulatie te bewerkstelligen zoals beschreven door M. Murray et al. in J. Obstet. Gynaec. Br. Commonw. 78, 1108 (1971) en voor de behandeling van oligospermy zoals aangegeven door J. F. Potts in J. Am. Med. Ass.Bedford et al. In Nature 212, 733 (1966). Although both compounds have anti-estrogenic (estrogen-antagonizing and light estrogen-agonizing) activity, the first compound is used primarily to effect ovulation as described by M. Murray et al. In J. Obstet. Gynec. Br. Commonw. 78, 1108 (1971) and for the treatment of oligospermy as indicated by J. F. Potts in J. Am. Med. Ass.

50 231, 907 (1975), terwij1 de voornaamste toepassing van Tamoxifen de behan deling is voor borsttumoren zoals beschreven door M.P. Cole et al. in Brit J. Cancer 1971, 270. Beide verbindingen hebben echter het nadeel dat na langdurige behandeling ongewenste nevenverschijnselen optreden zoals oog-aandoeningen, vermeld door H.J. Silverman in Am. J. Optom. 49, 335 (1972), 55 L.M. Roch et al. Arch. Ophtalm. 77, 14 (1967), M.J. Kaiser-Kupfer et al.50 231, 907 (1975), the main use of Tamoxifen being the treatment for breast tumors as described by M.P. Cole et al. In Brit J. Cancer 1971, 270. However, both compounds have the drawback that after long-term treatment undesirable side effects such as eye disorders, reported by H.J. Silverman in Am. J. Optom. 49, 335 (1972), 55 L.M. Roch et al. Arch. Ophtalm. 77, 14 (1967), M.J. Kaiser-Kupfer et al.

Cancer Treatment Rep. 62, 315 (1978),leveraandoeningen zoals beschreven door Martindale. in The Extra Pharmacopoeia XXVII, 1392 (1977), The Pharmaceutical Press, London, en trombose zoals vermeld door K. Navasaari et al. in -2- 21445/Vk/mvCancer Treatment Rep. 62, 315 (1978), liver disorders as described by Martindale. in The Extra Pharmacopoeia XXVII, 1392 (1977), The Pharmaceutical Press, London, and thrombosis as reported by K. Navasaari et al. in -2-21445 / Vk / mv

Lancet 946 (1978).Lancet 946 (1978).

De doelstelling volgens de uitvinding is het verkrijgen van nieuwe verbindingen die een betere activiteit hebben dan de vergelijkbare bekende verbindingen en... bovendien een meer specifieke werking hebben 5 en geen of weinig ongewenste neveneffecten hebben.The object according to the invention is to obtain new compounds which have a better activity than the comparable known compounds and ... moreover have a more specific effect and have little or no undesired side effects.

De nieuwe verbindingen volgens de uitvinding hebben diverse werkingen op het endocrine systeem (systeem met irfteme secretie) en hebben een sterkè -remmende werking op de groei van borsttumoren, die bij de experimenten zijn veroorzaakt door 7,12-dimethyl-benz(a)anthraceen 10 (DMBA).The new compounds according to the invention have various effects on the endocrine system (system with primary secretion) and have a strong inhibitory effect on the growth of breast tumors, which were caused in the experiments by 7,12-dimethyl-benz (a) anthracene 10 (DMBA).

De nieuwe 1,1,2-trifenylpropaan en -propeenderivaten volgens de uitvinding met algemene formule worden hierdoor gekenmerkt dat A en B beide de betekenis hebben van waterstof of ze vormen samen een valentiebinding, 15 X en Y zijn gelijk of verschillend en wel een fenylgroep of een fenylgroep met halogeen, hydroxy, methoxymethoxy, alkoxy met 1-6 koolstofatomen of benzyloxysubstituent in de para-positie, is een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, epoxyalkyl, azi-doalkyl, methoxymethyl of een benzylgroep of een groep met formule 2, 2® aangegeven op het formuleblad, waarbij R2 en elk waterstof zijn of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, hydroxyalkyl of haloalkylgroep of R£ en R^ vormen samen met het nabijgelegen stikstofatoom een8-ring heterocyclische groep, een 6-ring heterocyclische groep eventueel met verdere heteroatomen, welke hetero-25 cyclische groepen eventueel een lagere alkyl- of hydroxyalkylsubstituent hebben, een guanidinogroep, een aminoguanidinogroep of een nitroguani-dinogroep, onder voorwaarde dat indien A en B samen een valentieverbinding vormen en X en Y de betekenis hebben van fenyl of X is fenyl en Y is p-methoxy-fenyl, R^ niet de betekenis heeft van dimethylaminoethyl, diethylaminoethyl, pyrrolidinoethyl, piperidinoethyl of morfolinoethylgroep'bij de (Z)-isomeren, stereo-isomeren en isomere mengsels daarvan, en de zure additiezouten van de basische stoffen met formule 1.The novel 1,1,2-triphenylpropane and propylene derivatives according to the invention of general formula are characterized in that A and B both have the meaning of hydrogen or together form a valence bond, 15 X and Y are the same or different, namely a phenyl group or a phenyl group with halogen, hydroxy, methoxymethoxy, alkoxy with 1-6 carbon atoms or benzyloxy substituent in the para position, is an alkyl group with 1-6 carbon atoms, epoxyalkyl, azoalkyl, methoxymethyl or a group of formula 2, 2® indicated on the formula sheet, where R 2 and each are hydrogen or an alkyl group of 1-6 carbon atoms, hydroxyalkyl or haloalkyl group or R 1 and R 2 together with the nearby nitrogen atom form an 8-ring heterocyclic group, a 6-ring heterocyclic group with further heteroatoms, which hetero-cyclic groups optionally have a lower alkyl or hydroxyalkyl substituent, a guanidino group, an aminoguanidino group or a nitroguanidino group oep, provided that when A and B together form a valence compound and X and Y have the meaning of phenyl or X is phenyl and Y is p-methoxy-phenyl, R ^ does not have the meaning of dimethylaminoethyl, diethylaminoethyl, pyrrolidinoethyl, piperidinoethyl or morpholinoethyl group in the (Z) isomers, stereoisomers and isomeric mixtures thereof, and the acid addition salts of the basic compounds of formula 1.

De aanduiding (alkylgroep), zoals alleen gebruikt of in com-35 binatie, met name alkoxy, azidoalkyl, epoxyalkyl, hydroxyalkyl of halo-alkyl heeft betrekking op een rechte of vertakte verzadigde alifatische hydrocarbylgroep met 1-6, bij voorkeur 1-4 koolstofatomen zoals methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec.-butyl en dergelijke bij voorkeurThe designation (alkyl group), as used alone or in combination, especially alkoxy, azidoalkyl, epoxyalkyl, hydroxyalkyl or haloalkyl refers to a straight or branched saturated aliphatic hydrocarbyl group with 1-6, preferably 1-4 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec.-butyl and the like preferably

enn l 5 LIand l 5 LI

.»£·’' ·" * * -3- 21445/Vk/mv een methyl of ethylgroep. De aanduiding "halogeen" omvat de vier halogeen-atomen te weten fluorj chloor, broom en jodium. Indien en samen met het nabijgelegen stikstofatoom een eventueel alkyl- of hydroxyalkyl gesubstitueerde heterocyclische groep vormen kan deze groep bij voorkeur 5 een pyrrolidino, piperidino, heptamethyleenimino, morfolino, piperazino, of N-methylpiperazinogroep zijn.»£ · '' ·" * * -3- 21445 / Vk / mv a methyl or ethyl group. The term "halogen" includes the four halogen atoms, viz. Chlorofluorine, bromine and iodine. If and together with the nearby nitrogen atom an optionally alkyl or hydroxyalkyl substituted heterocyclic group, this group may preferably be a pyrrolidino, piperidino, heptamethyleneimino, morpholino, piperazino, or N-methylpiperazino group.

In een bij voorkeur toegepaste subgroep van de verbindingen met algemene formule 1, vormen A en B samen een valentiebinding.In a preferred subgroup of the compounds of general formula 1, A and B together form a valence bond.

De verbindingen met algemene formule 1 verdienen ook de 10 voorkeur waarbij A en B elk de betekenis hebben van waterstof of wanneer deze samen een valentiebinding vormen, en waarbij X en Y gelijk of verschillend zijn en wel een fenylgroep of een p-hydroxyfenylgroep en R^ is een hydroxyalkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een azidoalkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een guoep met algemene formule 2, waarbij R^ en R^ 15 elk de betekenis hebben van waterstof een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen of een hydroxyalkylgroepmet 1-4 koolstof atomen of zij vormen samen met het nabijgelegen stikstofatoom een piperazino-, pyrrolidino-, piperidino-of morfolinogroep met eventueel een alkylsubstituent met 1-4 koolstofatomen.The compounds of general formula 1 are also preferred in which A and B each have the meaning of hydrogen or when they together form a valence bond, and wherein X and Y are the same or different, namely a phenyl group or a p-hydroxyphenyl group and R1 a hydroxyalkyl group of 1 to 4 carbon atoms, an azidoalkyl group of 1 to 4 carbon atoms or a group of general formula 2, wherein R 1 and R 1 15 each have the meaning of hydrogen, an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms or a hydroxyalkyl group of 1 4 carbon atoms or together with the nearby nitrogen atom form a piperazino, pyrrolidino, piperidino or morpholino group, optionally with an alkyl substituent of 1-4 carbon atoms.

Met name de voorkeur verdienen stoffen volgens algemene formule 20 1, zoals hieronder vermeld te weten: threo-1- {4- ( 2,3—ep oxypropoxy) - f eny 1_J-1,2- di feny 1- 3,3,3- tri-fluorpropaan, (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-1- β-Q-(4-methylpiperazino)-ethoxy)-feny lj-propeen, 25 1-^4-(2-dimethylaminoethoxy)feny lJ-2-feny1-3,3,3-trifluor-1- (4-hydroxy fenyl)-propeen 1,2 ·*τ di feny 1-3,3,3- tri fluor-1 - 2- (2-hydroxy e thy lamino) - ethoxy)-feny propeen, <E)-l-|-( azidoethoxy)-fenylJ-l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropeen, 50 1-^4-(2-dimethylamino-ethoxy)-fenyl}-3,3,3-trifluor-1,2-bis- (4-hydroxyfenyl)-propeen en farmaceutisch acceptabele zure additiezouten • hiervan, en l-£4-(2-dimethylamino-ethoxy)-ienyl-3,3,3-trifluor-l,2-bis-(4-hy-droxyfeny^-propeenhydrochloride. De laatste twee verbindingen verdienen bij- i zonder de voorkeur.Particular preference is given to substances according to general formula 20, as stated below, namely: threo-1- {4- (2,3-epoxypropoxy) -phenyl-1,2-di-pheny-1-3, 3-Tri-fluoro-propane, (E) -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- β-Q- (4-methylpiperazino) -ethoxy) -phenyl-1-propene, 25 1-4- (2-dimethylaminoethoxy) pheny1J-2-pheny1-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxy phenyl) -propene 1,2 * τ di pheny 1-3,3,3-tri fluoro-1 - 2- (2-Hydroxy-thylamino) -ethoxy) -phenypropylene, <E-) -1- - (azidoethoxy) -phenyl] -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropene, 50 -1 ^ 4- (2-dimethylamino-ethoxy) -phenyl} -3,3,3-trifluoro-1,2-bis- (4-hydroxyphenyl) -propene and pharmaceutically acceptable acid addition salts • thereof, and 1-4- (2 dimethylamino-ethoxy-phenyl-3,3,3-trifluoro-1,2-bis- (4-hydroxyphenyl-propylene hydrochloride) The last two compounds are particularly preferred.

55 De basische verbindingen met algemene formule 1, vormen de zure additiezouten met minerale of organische zuren zoals zoutzuur, broomwaterstof, zwavelzuur, fosforzuur, maleïnezuur, fumaarzuur, melkzuur, methaansulfonzuur, p-tolueensulfonzuur, citroenzuur en dergelijke. Verbindingen -4- 21445/Vk/mv met algemene formule 1, kunnen worden weergegeven in de vorm van diverse stereoisomeren zoals de (£> en fl^isoraeren, threo en erythro-isomeren en dergelijke. Alle stereo-isomeren en mengsels hiervan en de bereiding en de farmaceutisch toepassing vallen binnen de bescherming van deze uitvinding.The basic compounds of general formula 1 form the acid addition salts with mineral or organic acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, maleic, fumaric, lactic, methanesulfonic, p-toluenesulfonic, and the like. Compounds -4-21445 / Vk / mv of general formula 1 can be represented in the form of various stereoisomers such as the (> and fl fl isorers, threo and erythro isomers and the like.) All stereo isomers and mixtures thereof and the preparation and pharmaceutical use are within the scope of this invention.

5 De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor de bereiding van 1,1,2-trifenylpropaan en -propeenderivaten met algemene formule 1, aangegeven op het formuleblad waarbij A, B, X, Y; en dezelfde betekenis hebben als hierboven is aangegeven evenals de *·8ίβΓΒθ is omeren en isomere mengsels hiervan en zure adöitiezouten van de basische ver-10 bindingen met algemene formule 1. Deze verbindingen worden bereid volgens de uitvinding door het toepassen van de hieronder vermelde werkwijzen.The invention further relates to a process for the preparation of 1,1,2-triphenylpropane and propylene derivatives of general formula 1, indicated on the formula sheet wherein A, B, X, Y; and have the same meaning as indicated above as well as the ·8ίβΓΒθ is omers and isomeric mixtures thereof and acid addition salts of the basic compounds of general formula 1. These compounds are prepared according to the invention using the methods mentioned below.

a) Ter bereiding van een verbinding met algemene formule 1, waarbij A en B dezelfde betekenis hebben als boven is aangegeven X en Ya) For the preparation of a compound of general formula 1, wherein A and B have the same meaning as indicated above X and Y.

15 gelijk of verschillend zijn en wel een fenyl-groep, een p-halofenylgroep of een p-(alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen)-fenylgroep, de betekenis heeft van een azidoethylgroep of een groep met algemene formule 2, waarbij R2 en Rg dezelfde betekenis hebben als hierboven is aangegeven, wordt een fenoxyalkylhalide of een sulfonaat met algemene formule 3, waarbij 20 A en B dezelfde betekenis hebben als boven is aangegeven, Y en X dezelfde betekenis hebben als vermeld onder a) en Z de betekenis heeft van een halo-geenatoom of een sulfonyloxygroep, in reactie gebracht met een amine met algemene formule R2R3NH waarbij R2 en R^ dezelfde betekenis hebben als boven is aangegeven, of met een alkalimetaalazids en desgewenst wordt 25 het verkregen azidoderivaat gereduceerd en desgewenst een verkregen amino -derivaat omgezet tot het respectievelijke guanidino-, aminoguanidino- of nitroguanidinoderivaat of b) een verbinding met algemene formule 1, waarbij A en B samen een valentiebinding vormen^X en Y gelijk of verschillend zijn en wel een 50 niet-gesubstitueerde fenylgroep of een fenylgroep met een chloor, broom, methoxymethoxy, alkoxy met 1-6 koolstofatomen of benzyloxysubstituent in * de para-positie en R^ de betekenis heeft van een groep met algemene formule 2, waarbij R2 en R^ elk een waterstofatoom zijn of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, of R2 en R^ samen mst het nabijgelegen stikstofatoom 55 een heterocyclische groep vormen met tot 8 koolstofatomen of een heterocyclische groep met tot 6 atomen in de ring, met verdere hetero-atomen, welke heterocyclische groepen eventueel lagere alkylgroepen of hydroxy-alkylsubstituenten kunnen hebben, door een verbinding met algemene formule η η n 4 5 42 -5- 21445/Vk/mv 4, aangegeven op het formuleblad, waarbij A en B de betekenis hebben van waterstof en X en Y dezelfde betekenis hebben als hierboven vermeld onder punt b), te dehydrogeneren en vervolgens in reactie wordt gebracht met een alkoholderivaat met algemene formule R^OM, waarbij dezelfde betekenis 5 heeft als hierboven vermeld onder b) en M de betekenis heeft van een alkalimetaalatoom, of c) een verbinding met algemene formule l, waarbij A en B dezelfde betekenis hebben als boven is aangegeven en X en Y gelijk of verschillend zijn en wel een niet-gesubstitueerde fenylgroep of een fenyl- 10 groep met een halogeen- of alkoxysubstituent met 1-6 koolstofatomen in de para-positie en R^ de betekenis heeft van een alkylgroep met 1-6 koolstof- atomen, epoxyalkyl, methoxymethyl of benzylgroep of een groep voorstelt met algemene formule 2, waarbij R^ en R^ elk de betekenis hebben van een alkylgroep met 1-6 Ikoolstofatomen of ze vormen samen met het nabijgelegen * 15 stikstofatoom een heterocyclische groep met tot 8 atomen in de ring of een heterocyclische groep xmet tot 6 atomen in de ring die eventueel verder heteroatomen kan bevatten, welke heterocyclische groepen eventueel een lagere alkylsubstituent kunnen hebben, doordat een verbinding met algemene formule 5, aangegeven op het formuleblad, waarbij A en B dezelfde betekenis 20 hebben als boven is aangegeven en X en Y de betekenis hebben als vermeld onder c), in reactie wordt gebracht met een R^-halide of een R^-sulfonaat waarbij R^ dezelfde betekenis heeft als hierboven vermeld onder c), in aanwezgiheid van een zuur-bindmiddel, of d) de bereiding van een verbinding met algemene formule 1, waar-25 bij A en B samen een valentiebinding vormen, X en/of Y de betekenis hebben van een p-hydroxyfenylgroep en R^ een groep is met algemene formule 2, waarbij R£ en Rg elk waterstof zijn of een alkylgroep met 1-6 koolstof-atomen of zij vormen samen met het nabijgelegen stikstofatoom een heterocyclische groep met tot 8 atomen in de ring of een heterocyclische groep 30 met 6 atomen in de ring eventueel met verdere heteroatomen, welke heterocyclische groepen eventueel een lagere alkylsubstituent kunnen hebben, door een verbinding met algemene formule 4, waarbij A en B dezelfde betekenis hebben als vermeld onder d) en X en/of Y een -p-(methoxymethoxy)fenylgroep of een benzyloxyfenylgroep is in reactie wordt gebracht met een alko-35 holderivaat met algemene formule R^OM,waarbij R^ dezelfde betekenis heeft als vermeld onder d) en M een alkalimetaalatoom is en vervolgens wordt de methoxymethoxygroep of de benzyloxygroep onderworpen aan een ethersplitsings-reactie, of -6- 21445/Vk/mv e) de bereiding van een verbinding met algemene formule 1, waarbij A en B samen een valentiebinding vormen, X en Y gelijk of verschillend zijn en wel een niet-gesubstitueerde fenylgroep of een fenylgroep die een halo·, methoxyraethoxy, alkoxy met 1-6 koolstofatomen of een benzyloxy-5 substituent heeft in de para-positie en een alkylgroep is met 1-6 koolstofatomen, epoxyalkyl, azidoethyl, methoxymethyl of benzylgroep, door een verbinding met algemene formule 1, waarbij A en B 8e betekenis hebben van een watersto*fatoom en X , Y en dezelfde betekenis hebben als aangegeven onder e) wordt gedehydrogeneerd, of 10 11 £) de bereiding van een verbinding met algemene formule 1, waarbij R^ een groep voorstelt met algemene formule 2, aangegeven op het formuleblad en in deze formule R2 en/of R^ de betekenis hebben van een haloalkylgroep met 1-6 koolstofatomen, door een'verbinding met algemene formule 1, waarbij R^ een groep is met algemene formule 2, en hierin R2 en/of R^ 15 een hydroxyalkylgroep zijn met 1-6 koolstofatomen, te halogeneren, en desgewenst worden de afzonderlijke stereo-isomeren afgescheiden uit het verkregen isomere· mengsel en desgewenst wordt een basische verbinding met algemene formule 1 omgezet in het zure additiezout of vrijgemaakt uit het zure additiezout.Are the same or different, namely a phenyl group, a p-halophenyl group or a p- (alkoxy group with 1-6 carbon atoms) -phenyl group, which has the meaning of an azidoethyl group or a group of general formula 2, wherein R2 and Rg are the same have meaning as indicated above, a phenoxyalkyl halide or a sulfonate of general formula 3, wherein 20 A and B have the same meaning as indicated above, Y and X have the same meaning as mentioned under a) and Z has the meaning of a halo no atom or a sulfonyloxy group, reacted with an amine of the general formula R2R3NH wherein R2 and R1 have the same meaning as indicated above, or with an alkali metal azids and, if desired, the azido derivative obtained is reduced and, if desired, an amino derivative obtained is converted into the respective guanidino, aminoguanidino or nitroguanidino derivative or b) a compound of general formula 1, wherein A and B together form a valence bond ^ X and Y are the same or different, being a 50-unsubstituted phenyl group or a phenyl group with a chlorine, bromine, methoxymethoxy, alkoxy of 1-6 carbon atoms or benzyloxy substituent in * the para position and R ^ has the meaning of a group of general formula 2, wherein R 2 and R 2 are each a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or R 2 and R 2 together, the adjacent nitrogen atom 55 forms a heterocyclic group having up to 8 carbon atoms or a heterocyclic group having up to 6 ring atoms with further hetero atoms, which heterocyclic groups may optionally have lower alkyl groups or hydroxyalkyl substituents, by a compound of general formula η η n 4 5 42 -5-21445 / Vk / mv 4, indicated on the formula sheet, where A and B have the meaning of hydrogen and X and Y have the same meaning as mentioned above under point b), dehydrogenate and then react with an alcohol derivative of the general formula R 4 OM, where arb has the same meaning as mentioned above under b) and M has the meaning of an alkali metal atom, or c) a compound of general formula 1, wherein A and B have the same meaning as indicated above and X and Y are the same or different and an unsubstituted phenyl group or a phenyl group having a halogen or alkoxy substituent with 1-6 carbon atoms in the para position and R ^ has the meaning of an alkyl group with 1-6 carbon atoms, epoxyalkyl, methoxymethyl or benzyl group or represents a group of general formula 2, wherein R 1 and R 1 each have the meaning of an alkyl group having 1-6 carbon atoms or together with the adjacent nitrogen atom they form a heterocyclic group having up to 8 ring atoms or a heterocyclic group x with up to 6 ring atoms which may optionally further contain hetero atoms, which heterocyclic groups may optionally have a lower alkyl substituent, in that a compound of general formula 5, indicated on the formula sheet, where A and B have the same meaning as indicated above and X and Y have the meaning as stated under c), are reacted with an R 1 -halide or an R 1 -sulfonate where R 1 the same meaning as mentioned above under c), in the presence of an acid binder, or d) the preparation of a compound of general formula 1, where A and B together form a valence bond, X and / or Y have the meaning of a p-hydroxyphenyl group and R 1 is a group of general formula 2, wherein R 1 and R 8 are each hydrogen or an alkyl group of 1-6 carbon atoms or together with the nearby nitrogen atom form a heterocyclic group of up to 8 atoms in the ring or a heterocyclic group having 6 atoms in the ring optionally with further heteroatoms, which heterocyclic groups may optionally have a lower alkyl substituent, by a compound of general formula 4, wherein A and B have the same meaning as stated under d) and X and / or Y is a -p- (methoxymethoxy) phenyl group or a benzyloxyphenyl group is reacted with an alko-35 derivative of the general formula R ^ OM, wherein R ^ has the same meaning as mentioned under d) and M is an alkali metal atom and then the methoxymethoxy group or the benzyloxy group is subjected to an ether cleavage reaction, or -6-21445 / Vk / mv e) the preparation of a compound of general formula 1, wherein A and B together form a valence bond, X and Y are the same or different, being an unsubstituted phenyl group or a phenyl group having a halo, methoxyraethoxy, alkoxy of 1-6 carbon atoms or a benzyloxy-5 substituent in the para position and an alkyl group of 1-6 carbon atoms , epoxyalkyl, azidoethyl, methoxymethyl or benzyl group, by a compound of general formula 1, wherein A and B 8e have the meaning of a hydrogen atom and X, Y and have the same meaning as indicated under e), or are dehydrogenated £) the preparation of a compound of general formula 1, wherein R 1 represents a group of general formula 2, indicated on the formula sheet and in this formula R 2 and / or R 1 mean a haloalkyl group having 1-6 carbon atoms, by a compound of general formula 1, wherein R 1 is a group of general formula 2, wherein R 2 and / or R 2 15 are a hydroxyalkyl group having 1-6 carbon atoms, to be halogenated, and if desired, the individual stereoisomers are separated from the obtained isomeric mixture and, if desired, a basic compound of general formula 1 is converted into the acid addition salt or released from the acid addition salt.

20 De werkwijze die vermeld is onder a) wordt bij voorkeur zodanig uitgevoerd dat het uitgangsmateriaal met algemene formule 3 wordt verwarmd met een amine met algemene formule R^^NH in een inert oplosmiddel of verdunningsmiddel zoals een alkohol, waterige alkohol of aceton in aanwezigheid van een zuur-bindingsmiddel zoals kaliumcarbonaat of een over-25 maat van het amine dat als reactant wordt toegepast, of in reactie wordt gebracht met aan ^alkalimetaalazide in dimethylformamide of bij voorkeur in waterige 2-methoxyethanol. Desgewenst kan, een verkregen azidoderivaat worden gereduceerd op een op zich bekende wijze met een alkalimetaalhydride of met waterstof in aanwezigheid van een katalysator bestaande uit palla-30 dium op koolstof.The process mentioned under a) is preferably carried out such that the starting material of general formula 3 is heated with an amine of general formula R 1 NH in an inert solvent or diluent such as an alcohol, aqueous alcohol or acetone in the presence of an acid binding agent such as potassium carbonate or an excess of the amine used as a reactant or reacted with alkali metal azide in dimethylformamide or preferably in aqueous 2-methoxyethanol. If desired, an azido derivative obtained can be reduced in a manner known per se with an alkali metal hydride or with hydrogen in the presence of a catalyst consisting of palladium on carbon.

Van de uitgangsstoffen met algemene formule 3, is Z bij voor-„ keur een halogeenatoom met name fluor, chloor, broom of jodium een alkyl- sulfonyloxygroep zoals methylsulfonyloxygroep of een arylsulfonyloxygroep zoals een eventueel gesubstitueerde fenylsulfonyloxygroep zoals fenylsulfo-35 nyloxy, prtolueensulfonyloxy of p-broomfenylsulfonyloxy.Of the starting materials of general formula 3, Z is preferably a halogen atom, especially fluorine, chlorine, bromine or iodine, an alkylsulfonyloxy group such as methylsulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group such as an optionally substituted phenylsulfonyloxy group such as phenylsulfo-35 nyloxy, prtoluenesulfonyloxy or bromophenylsulfonyloxy.

De werkwijze vermeld onder b) volgens de uitvinding wordt bij voorkeur uitgevoerd waarbij een verbinding met algemene formule 4, waarbij A en B. dezelfde betekenis hebben van waterstof in reactie wordt gebracht 80 0 4 5 42 w * -7- 21445/Vk/mv met een tot drie molaire equivalenten 2,3”dichloor-5,6-dicyano-1^4-benzo-chinon in een inert oplosmiddel zoals benzeen of dioxaan bij het kookpunt van het reactiemengsel en de verkregen verbinding wordt in reactie gebracht met een alkoholderivaat met algemene formule R^OM in een bipolair 5 aprotisch oplosmiddel zoals dimethylaceetamide,hexamethylfosforzuurtri-amide en dergelijke of bij voorkeur in een overmaat van de alkohol met algemene formule R^OH. Deze reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een temperatuur tussen 100 en 160 °C.The process mentioned under b) according to the invention is preferably carried out in which a compound of general formula 4, wherein A and B. have the same meaning of hydrogen, is reacted 80 0 4 5 42 w * -7 -21445 / Vk / mv with one to three molar equivalents of 2,3 ”dichloro-5,6-dicyano-1 ^ 4-benzoquinone in an inert solvent such as benzene or dioxane at the boiling point of the reaction mixture and the resulting compound is reacted with an alcohol derivative of general formula R @ OM in a bipolar aprotic solvent such as dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide and the like or preferably in an excess of the alcohol of general formula R @ OH. This reaction is preferably carried out at a temperature between 100 and 160 ° C.

Volgens de voorgestelde werkwijze c) wordt een fenolderivaat 10 met algemene formule 5, aangegeven op het formuleblad, in reactie gebracht met een R^-halide of een R^-sulfonaat in een oplosmiddel of verdunnings-middel zoals benzeen, of een alkohol in aanzwezigheid van een zuur-bindings-middel met name een alkalimetaalhydroxyde of een alkalimetaalcarbonaat.According to the proposed process c), a phenol derivative of general formula 5, indicated on the formula sheet, is reacted with an R 1 -halide or an R 2 -sulfonate in a solvent or diluent such as benzene, or an alcohol in the presence of an acid-binding agent, in particular an alkali metal hydroxide or an alkali metal carbonate.

Volgens een bij voorkeur toegepaste werkwijze wordt de werkwijze uitgevoerd 15 met een alkalimetaalzout van het fenolderivaat waarvan wordt uitgegaan dat ook dienst doet als zuur-bindingsmiddel.According to a preferred method, the method is carried out with an alkali metal salt of the phenol derivative which is also believed to serve as an acid binding agent.

De bovenvermelde werkwijze d) volgens de uitvinding wordt bij voorkeur uitgevoerd als beschreven voor variant b). De verkregen methoxy-methoxy of benzyloxyderivaat wordt vervolgens behandeld met een zuur of 20 gereduceerd om de splitsing te bewerkstelligen van de ethergroep.The above-mentioned method d) according to the invention is preferably carried out as described for variant b). The resulting methoxy-methoxy or benzyloxy derivative is then treated with an acid or reduced to effect the cleavage of the ether group.

Bij^de variant e) volgens de uitvinding wordt een verbinding met algemene formule 1, waarbij A en B de betfekenis hebben van waterstof gedehydrogeneerd. De dehydrogenering wordt bij voorkeur bewerkstelligd door de uitgangsstof in reactie te brengen met 2,3-dichloor-5,6-dicyano-25 1,4-benzochinon in een inert oplosmiddel als benzeen of dioxaan, bij het kookpunt van het reactiemengsel zoals beschreven in Org. Synth. Coll.In the variant e) according to the invention, a compound of general formula 1, wherein A and B have the meaning of hydrogen, is dehydrogenated. Dehydrogenation is preferably accomplished by reacting the starting material with 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone in an inert solvent such as benzene or dioxane, at the boiling point of the reaction mixture as described in Org. Synth. Coll.

Vol. 5, 428-431.Full. 5, 428-431.

Volgens variant f) wordt een verbinding met algemene formele 1, waarbij R^ een groep is met algemene formule 2, en waarbij in deze 30 laatste verbinding R^ en/of R^ de betekenis hebben van hydroxyalkyl, in reactie gebracht met een halogeneringsmiddel ter verkrijging van de respectievelijke derivaat waarbij en/of een haloalkylgroep is. Het halogeneren wordt uitgevoerd volgens een op zich bekende wijze onder toepassing van conventionele halogeneringsmiddelen zoals thionylchloride.According to variant f), a compound of general formal 1, wherein R ^ is a group of general formula 2, wherein in the latter compound R ^ and / or R ^ have the meaning of hydroxyalkyl, is reacted with a halogenating agent to obtaining the respective derivative wherein and / or is a haloalkyl group. Halogenation is carried out in a manner known per se, using conventional halogenating agents such as thionyl chloride.

35 De afzonderlijke stereo-isomeren kunnen worden afgescheiden uit de mengsels volgens op zich bekende werkwijzen zoals fractionele kristallisatie.The individual stereoisomers can be separated from the mixtures by methods known per se, such as fractional crystallization.

De basische verbindingen met algemene formule 1 kunnen worden ann l r kl -8- 21445/Vk/mv omgezet in de zure additiezouten door ze in reactie te brengen met een hiertoe geschikt zuur in een inert oplosmiddel. Van de zure additiezouten verdienen de zouten die gevormd zijn met de farmaceutisch acceptabele zuren de voorkeur. De basen kunnen worden vrijgemaakt uit de respectievelijke 5 zure additiezouten door ze te behandelen met een sterke base.The basic compounds of general formula 1 can be converted into the acid addition salts by reacting them with an appropriate acid in an inert solvent. Of the acid addition salts, the salts formed with the pharmaceutically acceptable acids are preferred. The bases can be released from the respective acidic addition salts by treating them with a strong base.

De uitgangsstoffen met algemene formule 3, 4 en 5 zijn met uitzondering van (Z)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluorfenyl)-propeen/ (Z)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl)-propeen, en (E)-2-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl)-l-(4-methoxy-10 feny1)-propeen, nieuwe stoffen. De bereiding van de nieuwe stoffen waarvan wordt uitgegaan is nader vermeld in de voorbeelden.The starting materials of general formula 3, 4 and 5 are with the exception of (Z) -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) -propylene / (Z) -1-2 diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) -propene, and (E) -2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) -1- (4- methoxy-10-phenylpropylene, new materials. The preparation of the new starting materials is detailed in the examples.

De endocrinologe en tumor-remmende werking van de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding zijn nader aangetoond met behulp van de 15 volgende experimenten. De verbindingen die onderzocht zijn,zijn hieronder vermeld en in de tabellen aangegeven met de corresponderende getallen.The endocrinologic and tumor inhibitory activity of the novel compounds of the invention have been further demonstrated by the following experiments. The compounds investigated are listed below and are indicated in the tables by the corresponding numbers.

1. = threo-l-£4-(2,3-epoxypropoxy)-fenylJ -l,2-difenyl-3,3,3-tri fluorpropaan.1. = threo-1-4- (2,3-epoxypropoxy) -phenyl-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropane.

2. ® 1-J4-(2,3-epoxypropoxy)-fenylJ-l,2-difenyl-3,3,3-tri-20 fluorpropeen, 3. ® (E)-l,2-difeny1-3,3,3-trifluor-l-£4-(2-(bis-2-hydroxy-ethyl)amino)-ethoxy)-fenylj-propeen, 4. ® (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-1-^4-(2-(4-raethylpiper-azino-ethoxy)-fenylj-propeen, 25 5.® 1-[4-(2-dimethylaminoethoxy)-fenylJ-2-fenyl-3,3,3-trifluor- 1-(4-methoxyfenyl)-propeen, 6. ® l-(^4-(2-dimethylaminoeithoxy)-ienylJ-2-fenyl-3, 3, 3-tri-fluor-1-(4-hydroxyfeny1)-propeen, 7. ® l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-£4-(2-(2-hydroxyethylamino)-30 ethoxy)-fenylj-propeen, 8. ® l-£4-(2-dimethylaminoethoxy)-fenylJ-l-fenyl-3^3,3-tri-fluor-2-(4-hydroxyfenyl)-propeen, 9. * (E)-1,2-difeny1-3,3,3-trifluor-2-/4-(2-pyrrolidinoethoxy)-fenylj-propeen, 35 10.= (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-£4-(2-morfolinoethoxy)- fenylj-propeen, 11.® (E)-vL- {4-(2-diethylaminoethoxy)-fenylJ-l,2-difenyl-3,3,3-•trifluor-propeen,2.® 1-J4- (2,3-epoxypropoxy) -phenylJ-1,2-diphenyl-3,3,3-tri-20 fluoropropene, 3.® (E) -1,2-dipheny1-3,3 3-trifluoro-1-4- (2- (bis-2-hydroxy-ethyl) amino) -ethoxy) -phenyl-propene, 4.® (E) -1,2-diphenyl-3,3,3 -trifluoro-1-4- (2- (4-raethylpiperazino-ethoxy) -phenyl-propylene, 5. 5. 1- [4- (2-dimethylaminoethoxy) -phenyl-2-phenyl-3,3, 3-Trifluoro- 1- (4-methoxyphenyl) -propylene, 6.® 1 - (^ 4- (2-dimethylamino-ethoxy) -nyl] -2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4- hydroxyphenyl) -propene, 7.® 1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1-4- (2- (2-hydroxyethylamino) -30 ethoxy) -phenyl-propene, 8.® 1-6 4- (2-dimethylaminoethoxy) -phenyl-1-phenyl-3 ^ 3,3-tri-fluoro-2- (4-hydroxyphenyl) -propylene, 9. * (E) -1,2-dipheny1-3,3 , 3-Trifluoro-2- / 4- (2-pyrrolidinoethoxy) -phenyl-propene, 10. 10. = (E) -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- 4- (2- morpholinoethoxy) -phenyl-propene, 11.® (E) -vL- {4- (2-diethylaminoethoxy) -phenylJ-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropene,

Ann l 5 42 « i -9- 21445/Vk/mv 12. = (E)-l-jf4-(2-azidoethoxy)-fenylJ-l,2-difenyl-3,3,3-tri-fluorpropeen, 13. = (E)-1,2-difeny1-3,3, 3-tri fluor-1-^4- (2- (bis-(2-chloor-ethy1)-amino)-ethoxy)-feny lj-propeen, 5 14.= l-j4-(2-dimethylaminoethoxy)-fenyl|-3,’3,3-trifluor-l,2- bis-(4-hydroxyfenyl)-propeenhydrochloride, 15, = 1-feny1-2-(4-methoxyfeny1)-1- j\-(2-dime thy1aminoa th oxy)-fenylJ-3,3,3-trifluorpropeen, 16. = (E)-I,2*difenyl-3,3,3-trifluor-l- £4-(2r(nitroguanidino)-10 ethoxy)-fenyl}-propeen.Ann l 5 42 i -9- 21445 / Vk / mv 12. = (E) -1-jf4- (2-azidoethoxy) -phenylJ-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropene, 13 . = (E) -1,2-dipheny-1,3,3, 3-trifluoro-1-4- (2- (bis- (2-chloro-ethyl) -amino) -ethoxy) -phenyl-1-propene 1.54 = 1-4- (2-dimethylaminoethoxy) -phenyl | -3,3,3-trifluoro-1,2-bis- (4-hydroxyphenyl) -propylene hydrochloride, 15 = 1-phenyl-1-2- (4-methoxyphenyl) -1-j \ - (2-dime thylaminoathoxy) -phenyl-3,3,3-trifluoropropene, 16. = (E) -1, 2 * diphenyl-3,3,3-trifluoro -1- 4- (2r (nitroguanidino) -10 ethoxy) -phenyl} -propylene.

De anti-oestrogene werking wordt bepaald volgens de methode van M.J.K. Harper et al. zoals beschreven in J. Reprod, Fert. 13, 101, (1967). Hiertoe werden 24 dagen oude (infantile ) vrouwelijke ratten behandeld met een dagelijkse dosering van 5 jag/kg oestradiol gedurende drie dagen.The anti-estrogenic effect is determined according to the method of M.J.K. Harper et al. As described in J. Reprod, Fert. 13, 101, (1967). To this end, 24-day-old (infantile) female rats were treated with a daily dose of 5 µg / kg estradiol for three days.

15 De onderzochte verbinding werd ook een keer per dag gedurende drie dagen oraal toegediend. Op de vierde dag werden de dieren gedood en de uterus werd verwijderd en gewogen, De gegevens met betrekking tot de anti-oestrogene avtiviteit (remming van de uterotrope werking van oestradiol) van de verbindingen volgens de uitvinding is weergegeven in tabel A.The tested compound was also administered orally once a day for three days. On the fourth day, the animals were sacrificed and the uterus was removed and weighed. The anti-estrogen activity (inhibition of the uterotropic activity of estradiol) of the compounds of the invention is shown in Table A.

20 De anti-oestrogene werking van enkele verbindingen vermeld in tabel A bereiken de activiteit van Clomifen of Tamoxifen, welke stoffen als vergelijkende stoffen worden toegediend . Verbinding nr. 1 heeft echter slechts een lichte remming wanneer toegepast bij een orale dosering van 1 mg/kg. De mate van remming blijft nog laag (39%) wanneer de dosering wordt 25 verhoogd tot 1Θ mg/kg.The anti-estrogenic activity of some of the compounds listed in Table A attain the activity of Clomifen or Tamoxifen, which substances are administered as comparative substances. Compound No. 1, however, has only mild inhibition when used at an oral dose of 1 mg / kg. The degree of inhibition remains low (39%) when the dose is increased to 1 mg / kg.

ann i5 42 -10- 21455/Vk/rav '~T~—T"’"’ e <u «η co “ ο οο in ο ^ η Β ι-Η ο η λ ** ·* *y*j «si· m cn cn οο g gann i5 42 -10- 21455 / Vk / rav '~ T ~ —T "'" 'e <u «η co“ ο οο in ο ^ η Β ι-Η ο η λ ** * * y * j « si · m cn cn οο gg

o + i + i +i +1+1 SRo + i + i + i + 1 + 1 SR

i-H ff“) *0 CN O O O ^i-H ff “) * 0 CN O O O ^

η η AA·* iOη η AA · * iO

n oo ff o η μ ei 'ri n I—· w m r^vof0voi^r«vovoiri vo ï- I I I I I 1 I I I · ? § φ > Ό - " ...... — -—- e C <υ tö Cu > 0) ' o CM N ff c in o P"> <1* m ® 00 A *1 Λ Λ *1 p <j· in cn cn cm S g +1 +1 +1 +1 +i R ° O σι ® N Ό <f ητ,n oo ff o η μ ei 'ri n I— · w m r ^ vof0voi ^ r «vovoiri vo ï- I I I I I 1 I I I ·? § φ> Ό - "...... - -—- e C <υ tö Cu> 0) 'o CM N ff c in o P"> <1 * m ® 00 A * 1 Λ Λ * 1 p <j · in cn cn cm S g +1 +1 +1 +1 + i R ° O σι ® N Ό <f ητ,

A « A A A AA «A A A A

Men ο ΟΟΓ-'ι-ΗΟΟγ-ΙΟ'-ΙΟ mmOne ο ΟΟΓ-'ι-ΗΟΟγ-ΙΟ'-ΙΟ mm

co r·» ΓΆνοΓΊνοίΛνο^οιη Sco r · »ΓΆνοΓΊνοίΛνο ^ οιη S

T3 1 « I I I I I I Ό £ >n . c <ü i——— co ba C > w I - -3T3 1 «I I I I I I Ό £> n. c <ü i ——— co ba C> w I - -3

B JCB JC

Öfi Mi- t-i cn r-i -σ SS? C O 0O r-H VO rH ίιο •W .« «AA- 9 Ό U O <1- rH CS 00 in ®L Γ dj " +i +i +i +i+i οο» ω aji-ir^-criC ff « cf m 9 O aAa » a « - mmÖfi Mit-i cn r-i -σ SS? CO 0O rH VO rH ίιο • W. «« AA- 9 Ό UO <1- rH CS 00 in ®L Γ dj "+ i + i + i + i + i + i οο» ω aji-ir ^ -criC ff «cf m 9 O aAa »a« - mm

tj Γ^οοηοοσιι—iooooo<f<n SStj Γ ^ οοηοοσιι — iooooo <f <n SS

vo vo . cn in vo -tf vo m Mf· Έ ® I 1 I t I I I I I I I mvo vo. cn in vo -tf vo m Mf · Έ ® I 1 I t I I I I I I I m

C CC C

cO <DcO <D

—— 1 11 ' ...... ............ > B—— 1 11 '...... ............> B

•t-l t>0 u £ 01 •rl Oa C Ö0 « cn cm m « o) tJ m σιιΗοΟι-ι u a\ W « « « « « ΪΓ,Λ ca cn cm cn vo co cm Jü m 5 ·* +i +1+1+1+1 ^• tl t> 0 u £ 01 • rl Oa C Ö0 «cn cm m« o) tJ m σιιΗοΟι-ι ua \ W «« «« ΪΓ, Λ ca cn cm cn vo co cm Jü m 5 · * + i + 1 + 1 + 1 + 1 ^

M O CM (N ff Is MM O CM (N ff Is M

A -Ml A A A ΑΛ ΗA -Ml A A A ΑΛ Η

m •dcnincstno'^na 2PRm • dcnincstno '^ after 2PR

m Niniomffcrffff Smm Niniomffcrffff Sm

I . I I I I I I I ·Η CI. I I I I I I I Η C

μ Oμ O

" —— (U o"- (U o

s Ms M

cu 0)cu 0)

tn oo S Stn oo S S

00 ff ff ff Si i-H « -A a SP m A VO 4 in N S 5 O +1 +i +1+1 iJ Ϊ rH VO 00 O in „ Ϊ, A A A A A W 0) f-'in ffl d CMI^VOvOrH Sir cn <+ cmi-h m cn cm cm cn PS.00 ff ff ff Si iH «-A a SP m A VO 4 in NS 5 O +1 + i + 1 + 1 iJ Ϊ rH VO 00 O in„ Ϊ, AAAAAW 0) f-'in ffl d CMI ^ VOvOrH Sir cn <+ cmi-h m cn cm cm cn PS.

ii ii I I I I I μ .ii ii I I I I I μ.

"" '"— 1 ---------- .......... ........................-" +1 <U c"" "" - 1 ---------- .......... ........................ - "+1 <U c

C 0) <DC 0) <D

to s μto s μ

rti 0Jrti 0J

JJ (jn 0) B *r<YY (jn 0) B * r <

See Ω Ή T) Q ·γ) e <u ο o οι A - N e ΜΗ -rj gSee Ω Ή T) Q · γ) e <u ο o οι A - N e ΜΗ -rj g

0)j3 aoi-ievicn-dinvof^-oo-d H0) j3 aoi-ievicn-dinvof ^ -oo-d H

•e μ oS i-H & C £ rH to £? o > u H g <£ 800 4 5 42 * 4 -11- 21445/Vk/mv• e μ oS i-H & C £ rH to £? o> u H g <£ 800 4 5 42 * 4 -11- 21445 / Vk / mv

De oestrogene (uterotropische) werking werd bepaald volgens de methode van R.J. Dorfman beschreven in Endocrinologie 55, 65 (1954). Hiertoe werden vrouwelijke ratten van 24 dagen behandeld met een enkelvoudige dagelijkse orale dosering van de te onderzoeken verbindingen. Op de 5 vierde dag werden de dieren gedood en de uterus werd verwijderd en gewogen.The estrogenic (uterotropic) activity was determined according to the method of R.J. Dorfman described in Endocrinology 55, 65 (1954). To this end, 24-day female rats were treated with a single daily oral dose of the test compounds. On the fourth day, the animals were sacrificed and the uterus was removed and weighed.

De gegevens van de oestrogene (uterotropische)werking van de verbindingen volgens de uitvinding zijn .isamengevat in tabel B. Efchynyloestradiol, een zeer effectieve oestrogene stof en Clomifen en Tamoxifen, twee bekende anti-oestrogene middelen werden eveneens getest op hun activiteit en de 10 gegevens zijn eveneens vermêld in tabel B.The data on the estrogenic (uterotropic) activity of the compounds of the invention are summarized in Table B. Efchynyloestradiol, a highly effective estrogenic agent, and Clomifen and Tamoxifen, two known anti-estrogenic agents were also tested for their activity and the data are also listed in Table B.

De verbindingen die vermeld zijn in tabel B hebben in het algemeen zwakke oestrogene eigenschappen of bij een dosering van 0,1-1,0 mg/kg is de activiteit hiervan iets lager dan die van Tamoxifen. De doserings activiteitscurve van verbinding nr. 1 is echter iets steiler dan van de 15 andere verbindingen. Zodoende geldt dat wanneer de verbinding in een lagere dosering wordt toegepast te weten 0,01 tot 3,0 mg/kg de oestrogene werking van verbinding nr. 1 zelfs zwakker is dan de zwakke agonistische werking van de anti-oestrogene middelen, waarbij de maximum toename in het gewicht van de uterine, bereikbaar bij hogere doseringen (10 mg/kg) van verbinding 20 nr. 1 hoger is dan bereikbaar met de anti-oestrogene middelen.The compounds listed in Table B generally have weak estrogenic properties or, at a dose of 0.1-1.0 mg / kg, their activity is slightly lower than that of Tamoxifen. However, the dosing activity curve of compound No. 1 is slightly steeper than that of the other 15 compounds. Thus, when the compound is used in a lower dose, i.e. 0.01 to 3.0 mg / kg, the estrogenic activity of compound No. 1 is even weaker than the weak agonistic activity of the anti-estrogenic agents, the maximum increase in the weight of the uterine, attainable at higher dosages (10 mg / kg) of compound 20 No. 1, is higher than attainable with the anti-estrogenic agents.

-12- 21445/Vk/mv « 1 -τ*~— ......... "' ο Ο Ο-12- 21445 / Vk / mv «1 -τ * ~ - ........." 'ο Ο Ο

W « « 4JW «« 4J

- ^ 00 χ S ο «ο υ W ·“< pH ·Η . a- ^ 00 χ S ο «ο υ W ·“ <pH · Η. a

m η· co oo Sm η · co oo S

00 in tn <t 03 i-h ο cm ÖO00 in tn <t 03 i-h ο cm ÖO

A A A A A * Λ Λ · pH Mt CM O m sO OQ CO rH jj i-H i-i Q)A A A A A * Λ Λ · pH Mt CM O m sO OQ CO rH jj i-H i-i Q)

_ +i +i + i +i + » + i + t + i +> SC+ + i + i + i + i + »+ i + t + i +> SC

O cs| Γ—l <t o <t 00 CM O OO cs | Γ — l <t o <t 00 CM O O

" - - - · - « " ·* - < 5 ΓΜΟ·>ίΐΝ®<ί·Ο£Ννθ00 53 ” 1—I 1—I CT% -St· ’—1 ·—1 1— 0) (Μ H rH pH rH rH rH i—I μ ....... ......... 0)"- - - · -« "· * - <5 ΓΜΟ ·> ίΐΝ® <ί · Ο £ Ννθ00 53” 1 — I 1 — I CT% -St · '—1 · —1 1— 0) (Μ H rH pH rH rH rH i — I μ ....... ......... 0)

•H• H

00 OS Is- * Ό η oo es| ι-t o cm on n « η Λ ****** Λ00 OS Is- * Ό η oo es | ι-t o cm on n «η Λ ****** Λ

<ƒ· t-iCM rH<ƒ · t-iCM rH

rHrH

_ + i +i +1+1 +1+1+1+·» μ_ + i + i + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + · »μ

° CM O 43 o 00 Sf 00 o O° CM O 43 o 00 Sf 00 o O

" - - *> « - - - -A 4J"- - *>« - - - -A 4J

CM CO O O'* Ό O Os CM Os _ σ\ r-i cn o o o os o m ^ ««__ —I t1- —1 -n —* —1 — ^ - ·CM CO O O '* Ό O Os CM Os _ σ \ r-i cn o o oos o m ^ «« __ —I t1- —1 -n - * —1 - ^ - ·

* 4J* 4J

° <t r- oo co r- <r( • cn os oo os cn >ί Φ o ^ 3° <t r- oo co r- <r (• cn os oo os cn> ί Φ o ^ 3

· <1 n A A a A A A<1 n A A a A A A

w O' Ό so 05 ··+ Mf rH CO Ό ¢) + 1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +· +1 T3w O 'Ό so 05 ·· + Mf rH CO Ό ¢) + 1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 + +1 T3

_ CM η Ό N CM CM Ο 00 O C_ CM η Ό N CM CM Ο 00 O C

O - - - - - 1-0-- Π3 . „ * sDOOCnOOrH^O-iHinr- (8 * ” SOOO'-^OOOSOOSO' μO - - - - - 1-0-- Π3. "* SDOOCnOOrH ^ O-iHinr- (8 *" SOOO '- ^ OOOSOOSO' μ

-2 t—1 rH rH rH r-1 i-H rH CD-2 t-1 rH rH rH r-1 i-H rH CD

----— · « S sf nt so Λ *“ 0\O vO fM 0Q vO CH Ö*----— · «S sf nt so Λ *“ 0 \ O vO fM 0Q vO CH Ö *

j! AM * * aama (X) 4Jj! AM * * aama (X) 4J

S' <ƒ· <t <f cn cn m h <f u siS '<ƒ · <t <f cn cn m h <f u si

» <y O»<Y O

V, -Λ +1 +1 +! + I +1 +1 +1 +1 ·Η *rl « ^ CN OO OOCMO na £ p** AA AA A A A A φV, -Λ +1 +1 +! + I +1 +1 +1 +1 · Η * rl «^ CN OO OOCMO after £ p ** AA AA A A A A φ

o- -Jj O 00 VO CM in CM 1-1 SO CM Mi CMo- -Yy O 00 VO CM in CM 1-1 SO CM Mi CM

^ a os Os Γ OS O O' Os Os n· (8 CO^ a os Os Γ OS O O 'Os Os n · (8 CO

Ö s______ > i S o m oo .« C « S so « <f Is ·ί - o -tf ^ 5 j: -<*--» — 0,0 ^ n-^-vomcn y m co -ή ο)·η ^ +1 +1 +1 +1 +1 +1 +! +1 +* o I-* " so co co oo oo oovooo μ €5 - - - - - ---- DO 30 «+cMr'-moo'Ososooos oooOsOOsos®®n-m o,Ö s______> i S om oo. «C« S so «<f Is · ί - o -tf ^ 5 j: - <* -» - 0.0 ^ n - ^ - vomcn ym co -ή ο) · η ^ +1 +1 +1 +1 +1 +1 +! +1 + * o I- * "so co co oo oo oovooo μ € 5 - - - - - ---- DO 30« + cMr'-moo'Ososooos oooOsOOsos®®n-m o,

—1 —1 -n Ο O—1 —1 -n Ο O

o m t*» r- Ό ih _ r- so son* ό m <t μ Π A A AA AAA φ00o m t * »r- Ό ih _ r- so son * ό m <t μ Π A A AA AAA φ00

ι—l CM CM 00 O St in OSι — 1 CM CM 00 O St in OS

0 +M +1 +1 +1 +1 +1+1 3 CD0 + M +1 +1 +1 +1 +1 + 1 + 1 3 CD

oo cm m ό r— m Mi-i A A AA AAA 4J flj r-> os cm os so cn os <h os r— in oo r- oo n- r- ΡΌ T—1 f—1 — C 0) sO 00 CO ® 0 cm Is* sf co <1· r*· r». τι μ - i, -- - - - μ o . men cn -cf cm sf* 3 > ” +i +i +i +i +i +i +i a σ sO o CM in Ό O Os to " -» -- --- e*rl ® cm in os <f so so cm cn <u -<j· oo so η- Γ-- co um — ......ml-----— ...... — II I. Ill C 3 3 μ sO sO so gd)oo cm m ό r— m Mi-i AA AA AAA 4J flj r-> os cm os so cn os <h os r— in oo r- oo n- r- ΡΌ T — 1 f — 1 - C 0) sO 00 CO ® 0 cm Is * sf co <1 · r * · r ». τι μ - i, - - - - μ o. men cn -cf cm sf * 3> ”+ i + i + i + i + i + i + ia σ sO o CM in Ό O Os to" - »- --- e * rl ® cm in os <f so so cm cn <u - <j · oo so η- Γ-- co um - ...... ml -----— ...... - II I. Ill C 3 3 μ sO sO so gd)

CM cn CO cn CM CM CM CM OS -rl-UCM cn CO cn CM CM CM CM OS -rl-U

e - - -.- ---- μ 3 m rH ph ih m m in m cm tu + 1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +· 0.3 _ commmcoincococoo χ όe - - -.- ---- μ 3 m rH ph ih m m in m cm tu + 1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +0.3 _ commmcoincococoo χ ό

® AAAAAAAaAA (XJ® AAAAAAAaAA (XJ

Os 1—Ir—l·—I Os ι-H Os Os Os no 53 inMfMtMfm'tfminmco 3¾ -- . .. - · 1.- --------------- O > 3 u ω , ;· *3 ·μ I O 3 2Os 1 — Ir — 1 - I Os ι-H Os Os Os no 53 inMfMtMfm'tfminmco 3¾ -. .. - · 1.- --------------- O> 3 u ω,; * 3 μ I O 3 2

Ο tj Η ·μ 3 C HΟ tj Ημ 3 C H

μ >5 c 2 *rj .¾ « O'S O SrHCMCOMl-r-OOMt gμ> 5 c 2 * rj .¾ «O'S O SrHCMCOMl-r-OOMt g

0 5 μ w S 0 «-< S0 5 μ w S 0 «- <S

§ > m g £ 3 0 >" |"lrt ™ ^111 “ '"Ί 800 4 5 42 -13- 21445/Vk/mv§> m g £ 3 0> "|" lrt ™ ^ 111 “'" Ί 800 4 5 42 -13- 21445 / Vk / mv

De stimulerende werking die werd uitgeoefend op de secretie van het luteiniserend hormoon (LH) werd als volgt bepaald. Vrouwelijke ratten die 24 dagen oud waren werden subcutaan behandeld met de te onderzoeken verbindingen op twee opeenvolgende dagen. Twee uren na de tweede 5 behandeling werd bloed afgenomen enhat luteïneserend hormoon (LH)-niveau van het plasma werd bepaald volgens een radio-immuno-bepaling. Wanneer de verbindingen subcutaan werden toegediend in een dosering van 1 mg/kg bewerkstelligden de onderzochte verbindingen een aanzienlijk verhoging van het LH-gehalte van het plasma. De hierbij verkregen resultaten zijn 10 samengevat in tabel C.The stimulatory action exerted on the secretion of the luteinizing hormone (LH) was determined as follows. Female rats 24 days old were treated subcutaneously with the test compounds on two consecutive days. Two hours after the second treatment, blood was drawn and that luteinizing hormone (LH) level of the plasma was determined by radioimmunoassay. When the compounds were administered subcutaneously at a dose of 1 mg / kg, the tested compounds significantly increased the LH content of the plasma. The results obtained hereby are summarized in Table C.

TABEL CTABLE C

onderzochte verbinding procentuele verandering van het LH-gehalte ten opzichte van de vergelijkende stof.compound tested percentage change in LH content relative to the comparator.

-fc 15___-fc 15___

Tamoxifen 117 1 96 3 134 4 106 20 7 39 9 53 OPMERKING: De experimenten werden uitgevoerd op groepen van 4 of 5 dieren en de dosering was 2x1 mg/kg s.c.Tamoxifen 117 1 96 3 134 4 106 20 7 39 9 53 NOTE: The experiments were performed on groups of 4 or 5 animals and the dose was 2x1 mg / kg s.c.

2525

De invloed van de nieuwe verbindingen op de afscheiding van hormoonafhankelijke tumoren werd onderzocht volgens de methode van P. Griswold et al. beschreven in Cancer Research 26, 2169 (1966) op borstkanker .veroorzaakt door 7,12-dimethyl-benz(a)anthraceen (DMBA) De be-30 handeling werd gestart wanneer het gewicht van de tumor een waarde bereikte van ongeveer 500 mg en de dieren werden gedurende 3 maanden behandeld door een orale dosering van 20 mg/kg actieve stof, die drie keren per week werd toegediend. De grootte van de tumor werd gemeten zoals beschreven is door de bovenvermelde auteur evenals volgens de methode van •35 V.C. Jordan et al beschreven in Europ. J. Cancer 12, 419 (1976), met een cilinderspeernaald. Het volume van de tumor werd bepaald volgens de methode van Griswold. De dieren werden gedurende de twee rverdere maanden geobserveerd na het beëindigen van de behandeling en de tumor werd eveneens a η Λ /. K /. 9 “14- 21445/Vk/mv in deze laatste periode gemeten.The effect of the new compounds on the secretion of hormone-dependent tumors was investigated by the method of P. Griswold et al. Described in Cancer Research 26, 2169 (1966) on breast cancer caused by 7,12-dimethyl-benz (a) anthracene (DMBA) The treatment was started when the weight of the tumor reached about 500 mg and the animals were treated for 3 months by an oral dose of 20 mg / kg of active substance administered three times a week . Tumor size was measured as described by the above author as well as by the method of 35 V.C. Jordan et al described in Europ. J. Cancer 12, 419 (1976), with a cylinder spear needle. Tumor volume was determined by Griswold's method. The animals were observed during the two further months after the end of treatment and the tumor also became a η Λ /. K /. 9 “14-21445 / Vk / mv measured in this last period.

Een relatieve effectiviteits-index werd ingevoerd om de activiteit te karakteriseren van de onderzochte verbindingen. Om de relatieve effectiviteitsindex te bereken werd het aantal dieren dat een 5 permanente of transistoire genezing of remissie vertoonde bij de verschillende tijdsduren .bepaald en hieraan werd een beoordeling toegekend volgens het hieronder vermelde schema.A relative effectiveness index was introduced to characterize the activity of the tested compounds. To calculate the relative effectiveness index, the number of animals showing a permanent or transistory cure or remission at different time durations was determined and graded according to the schedule below.

permanent genezen 10 punten tijdelijk genezen 8 punten 10 duurzame remissie 6 punten korte remissie of onveranderde toestand 4 puntenpermanent cure 10 points temporary cure 8 points 10 permanent remission 6 points short remission or unchanged condition 4 points

De veranderingen in het gemiddeld aantal tumoren dat verscheen tijdens de behandelingsperiode werd beoordeeld volgens het hieronder vermelde schema: -» 15 geen toeneming in het aantal tumoren bij een van de dieren 8 punten het gemiddeld aantal tumoren nam tweevoudig toe 6 punten hogere toeneming van het gemiddeld aantal tumoren 0 puntenThe changes in the mean number of tumors that appeared during the treatment period were assessed according to the schedule below: - »15 no increase in the number of tumors in any of the animals 8 points the mean number of tumors increased 2-fold 6 points higher increase from the mean number of tumors 0 points

De verkregen waarderingen , bepaald v-or de afzonderlijke dieren 20 volgens de bovenvermelde twee schema's, werden samengevoegd en het resultaat werd uitgedrukt in % met betrekking tot de waardering die correspondeert met de maximum activiteit (permanente genezing). Deze procentuele waarde is de relatieve effectiviteitsindex.The scores obtained, determined for the individual animals according to the above two schedules, were pooled and the result was expressed in% with respect to the valuation corresponding to the maximum activity (permanent healing). This percentage value is the relative effectiveness index.

De resultaten van deze experimenten zijn samengevat in tabel 25 d, waarbij de getallen tussen haakjes de volgende betekenis hebben: (1) permanent genezen, (2) tijdelijk genezen, (3) duurzame remissie, (4) korte remissie, (5) onveranderde toestand.The results of these experiments are summarized in Table 25d, where the numbers in brackets have the following meanings: (1) permanent cure, (2) temporary cure, (3) lasting remission, (4) short remission, (5) unchanged status.

800 4 5 42 -15- 21445/Vk/mv800 4 5 42 -15- 21445 / Vk / mv

TABEL DTABLE D

Invloed op borstkanker bij ratten bewerkstelligd door DHBAInfluence on breast cancer in rats accomplished by DHBA

onderzochte activiteit relatieve effec- 5 verbinding (1) (2) (3) (4) (5) tiviteitsindex.activity tested relative effect compound (1) (2) (3) (4) (5) activity index.

niet-behan-delde blan- ko dieren - - - 25/25 0 -untreated blank animals - - - 25/25 0 -

Tamoxifen 2/5 1/5 - 1/5 1/5 70 10 I 4/5 1^5 - - - 96 3 1/5 1/5 - 3/5 - 65 4 --3/4 1/4 - 60 6 2/5 1/5 1/5 - 1/5 78 7 2/5 1/5 1/5 - 1/5 78 15 10 4/5 - - - 1/5 90 II 1/5 - 3/5 - 1/5 72 12 2-/5 2/5 1/5 - - 85 13 1/5 1/5 1/5 2/5 - 67 15 2/5 - 2/5 - 1/5 70 20 16 - 1/4 3/4 - - 73Tamoxifen 2/5 1/5 - 1/5 1/5 70 10 I 4/5 1 ^ 5 - - - 96 3 1/5 1/5 - 3/5 - 65 4 --3 / 4 1/4 - 60 6 2/5 1/5 1/5 - 1/5 78 7 2/5 1/5 1/5 - 1/5 78 15 10 4/5 - - - 1/5 90 II 1/5 - 3 / 5 - 1/5 72 12 2/5 2/5 1/5 - - 85 13 1/5 1/5 1/5 2/5 - 67 15 2/5 - 2/5 - 1/5 70 20 16 - 1/4 3/4 - - 73

Be uitvinding heeft verder betrekking op de farmaceutische samenstellingen die als actief middel een of meer van de verbindingen van de formule 25 1 bevatten in de vorm van enkelvoudige isomeren of mengsels van iso-meren of zure additiezouten van de basische verbinding met algemene formule 1, samen met conventionele inerte, vaste of vloeibare farmaceutische dragers. Deze farmaceutische samenstellingen kunnen worden toegediend zowel voor menselijke therapie als voor veterinaire doel-30 einden om het endocnne-systeem te beïnvloeden. Enkele verbindingen met algemene formule 1 kunnen ook worden toegediend voor het behandelen van een tumor, omdat ze een remmetide werking hebben op de groei van tumor die experimenteel is bewerkstelligd met DMM, welke remmende ^ werking groot is. De farmaceutische samenstellingen kunnen worden verkregen bij voorkeur in de vorm voor orale toedienbare preparaten , zoals tabletten,capsules, poedermengsels, oplossingen, suspensies, 'emulsies en laxeermiddelen en dergelijke of als samenstellingen voor paren-terale toediening zoals injecteerbare oplossingen of suspensies. Deze -16- 21445/Vk/rav samenstellingen kunnen conventionele inerte, vaste of vloeibare dragers bevatten zoals zetmeel, lactose, magnesiumstearaat, siliciumdioxyde, magnesiumcarbonaat, polyvinylpyrrolidon of water. De actieve stof is aanwezig in een hoeveelheid die gewoonlijk ligt tussen 0,05 en 98%.The invention further relates to the pharmaceutical compositions containing as active agent one or more of the compounds of the formula 25 in the form of single isomers or mixtures of isomers or acid addition salts of the basic compound of general formula 1, together with conventional inert, solid or liquid pharmaceutical carriers. These pharmaceutical compositions can be administered both for human therapy and for veterinary purposes to affect the endocrine system. Some compounds of general formula 1 can also be administered to treat a tumor because they have an inhibitory effect on tumor growth experimentally mediated with DMM, which inhibitory activity is great. The pharmaceutical compositions can be obtained preferably in the form for oral administrable preparations such as tablets, capsules, powder mixtures, solutions, suspensions, emulsions and laxatives and the like or as compositions for parenteral administration such as injectable solutions or suspensions. These -16-21445 / Vk / rav compositions may contain conventional inert, solid or liquid carriers such as starch, lactose, magnesium stearate, silicon dioxide, magnesium carbonate, polyvinylpyrrolidone or water. The active substance is present in an amount usually between 0.05 and 98%.

5 De farmaceutische samenstellingen kunnen ook conventionele farmaceutische toevoegstoffen of hulpstoffen bevatten zoals emulgeermiddelen, dispersiemid-delen, bevochtigingsmiddelen of desintegratiemiddelen, buffers en dergelijke.The pharmaceutical compositions may also contain conventional pharmaceutical additives or auxiliary substances such as emulsifying agents, dispersing agents, wetting or disintegrating agents, buffers and the like.

De farmaceutische samenstellingen kunnen worden bereid volgens werkwijzen die algemeen worden toegepast in de farmaceutische in-10 dustrie.The pharmaceutical compositions can be prepared according to methods commonly used in the pharmaceutical industry.

De dagelijkse dosering van de verbindingen volgens de uitvinding is afhankelijk van diverse factoren zoals de leeftijd en de algemene gezondheidstoestand van de patient, de ernst van de ziekte, de activiteit van de afzonderlijke verbindingen en dergelijke. De dagelijkse orale 15 dosering varieert in het algemeen van 0,01 tot 10 mg/kg lichaamsgewicht.The daily dosage of the compounds of the invention depends on various factors such as the age and general health of the patient, the severity of the disease, the activity of the individual compounds and the like. The daily oral dose generally ranges from 0.01 to 10 mg / kg body weight.

De bovenvermelde gegevens hebben slechts een informatief^karakter omdat ook hogere of lagere doseringen kunnen worden toegepast indien dit noodzakelijk is.The above data are only informative because higher or lower dosages can also be used if necessary.

De uitvinding wordt nader toegelicht aan de h and van de volgende 20 niet-beperkende voorbeelden.The invention is further illustrated by one of the following 20 non-limiting examples.

Voorbeeld IExample I

De bereiding van erythro- en threo-l,27difenyl-3, 3,3-trifluor-1-^4-(2-morfolinoethoxy)-fenylj-propaan.The preparation of erythro- and threo-1,27-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1-4- (2-morpholinoethoxy) -phenyl-propane.

Een mengsel van 1,20 g (2,67 mmol) erythro-l-£4-(2-broometho-25 xy)-fenyi^-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-prppaan en 4,80 g morfoline werd tot koken verwarmd en vervolgens afgekoeld , verdund met 50 ml diethylether en gewassen met water tot neutraal. De cherhöudende oplossing werd gedroogd ingedampt tot droog en het residu werd herkristalliseerd uit hexaan.A mixture of 1.20 g (2.67 mmol) erythro-1-4- (2-bromoetho-25 xy) -phenyl-1,2-2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropane and 4, 80 g of morpholine was heated to boiling then cooled, diluted with 50 ml of diethyl ether and washed with water until neutral. The cherdend solution was evaporated to dryness to dryness and the residue was recrystallized from hexane.

Zodoende werd 1,02 g (83,6%) erythro-1,2-difeny1-3,3,3-trifluor-l-£4-(2-30 morfolinoethoxy)-fenylJ-propaan verkregen, welke stof een smelttraject heeft van 112-115 °C.Thus, 1.02 g (83.6%) of erythro-1,2-diphenyl-3,3,3,3-trifluoro-1-4- (2-30 morpholinoethoxy) -phenyl] -propane, which has a melting range 112-115 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C _H„0F NO zijn: 2/ Zo j 2 C(%) H(%) F(%) N(%) 35 berekend 71,19 6,20 12,51 3,08 gevonden 71,07 6,37 12,71 2,97The data related to the elemental analysis for the compound of formula C _H-0F NO are: 2 / Zo y 2 C (%) H (%) F (%) N (%) 35 calculated 71.19 6.20 12 , 51 3.08 found 71.07 6.37 12.71 2.97

Een mengsel van 3,60 g ( 8 mmol ) threo-l-[4-(2-broomethoxy)-fenylj-l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropaan en 14 g morfoline werd tot koken ft 00 4 5 42 -17- 21445/Vk/mv verwarmd een daarna werd . de bovenvermelde werkwijze gevolgd. Het verkregen product werd herkristalliseerd uit hexaan ter verkrijging van 2,85 g (78,3%) threo-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-£-4-(2-morfolinoethoxy)-fenylj-propaan, welke stof smelt bij 88-91 °C.A mixture of 3.60 g (8 mmol) of threo-1- [4- (2-bromoethoxy) -phenyl-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropane and 14 g of morpholine was boiled. 42 -17- 21445 / Vk / mv heated one after. followed the above procedure. The product obtained was recrystallized from hexane to obtain 2.85 g (78.3%) of threo-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1-4- (2-morpholinoethoxy) -phenyl- propane, which melts at 88-91 ° C.

5 De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^27^28^3^2 z^n: C(%) H(%) F(%) N(Z) berekend 71,19 6,20 12,51 3,08 gevonden 71,24 6,44 12,45 3,03 10 De uitgangsstoffen erythro en threo-l-£4-(2-broomethoxy)- fenyl]}"l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropaan werden als volgt bereid.5 Data related to elemental analysis for the compound of formula ^ 27 ^ 28 ^ 3 ^ 2 z ^ n: C (%) H (%) F (%) N (Z) calculated 71.19 6.20 12 , 51 3.08 found 71.24 6.44 12.45 3.03 The starting materials erythro and threo-1-4- (2-bromoethoxy) -phenyl]} "1,2-diphenyl-3,3, 3-Trifluoropropane was prepared as follows.

Een oplossing van 456 g (1,17 mol) benz^ltrifenylfosfonium chloride zoals beschreven door G. Wittig in Chem. Ber. 87, 1318 (1954), in 1500 ml droge ethanol werd toegevoegd aan een oplossing van 27 g 15 (1,17 g-atoom) natrium in 500 ml droge ethanol bij een temperatuur van 0-2 °C. Het verkregen mengsel werd gecombineerd met een oplossing van 204 g (11,7 mol), 2,2,2-trifluoracetofenon in 100 ml droge ethanol en het mepgsèl bleef gedurende 1 nacht staan. De oplossing werd ingedampt, het residu gemengd met 800 ml petroleumether, afgefiltreerd en de folterkoek werd 20 gewassen. Het filtraat werd ingedampt en het residu werd afgedestilleerd onder verlaagde druk. Zodoende werd 268 g ( 92,5 %) 1,2-difenyl-3,3,3- trifluorpropaan verkregen,welke stof een kookpunt heeft van 107-109 °C bij een druk van 0,2 mm kwik en een smelttraject van 58-61 °C.A solution of 456 g (1.17 mol) of benzyl triphenylphosphonium chloride as described by G. Wittig in Chem. Ber. 87, 1318 (1954), in 1500 ml dry ethanol was added to a solution of 27 g (1.17 g atom) sodium in 500 ml dry ethanol at a temperature of 0-2 ° C. The resulting mixture was combined with a solution of 204 g (11.7 mol), 2,2,2-trifluoroacetophenone in 100 ml of dry ethanol and the mpg mixture was left overnight. The solution was evaporated, the residue was mixed with 800 ml of petroleum ether, filtered and the tort cake was washed. The filtrate was evaporated and the residue was distilled off under reduced pressure. Thus, 268 g (92.5%) of 1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropane was obtained, which substance has a boiling point of 107-109 ° C at a pressure of 0.2 mm mercury and a melting range of 58 -61 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de 25 verbinding met formule zijn: C(%) H(%) F(%) berekend 72,57 4,47 22,96 gevonden 72,49 4,23 23,20The data related to the elemental analysis for the compound of formula are: C (%) H (%) F (%) calculated 72.57 4.47 22.96 found 72.49 4.23 23.20

Van het bovenvermelde product werd 268 g (1,08 mol) gehydro-30 geneerd bij een temperatuur van 20 °C gedurende 6-8 uren in 4000 ml azijnzuur in aanwezigheid van 20 g 10% palladium op koolstof·als katalysator.Of the above product, 268 g (1.08 mol) of hydrogenated was generated at a temperature of 20 ° C for 6-8 hours in 4000 ml of acetic acid in the presence of 20 g of 10% palladium on carbon as a catalyst.

* Deoplossing werd ingedampt en het residu werd gedestilleerd onder verlaagde druk. Zodoende werd 252 g (93,3 %) 1,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropaan verkregen welke stof een kookpunt heeft van 94-96 °C bij een druk van 55 0,1 mm kwik en een brekingsindex n^= 1,5100.* The solution was evaporated and the residue was distilled under reduced pressure. Thus, 252 g (93.3%) of 1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropane was obtained, which substance has a boiling point of 94-96 ° C at a pressure of 55 0.1 mm mercury and a refractive index n ^ = 1.5100.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule zijn: -18- 21445/Vk/mv CC%) H(%) F(%) berekend 71,98 5,26 22,75 gevonden 72,12 5,44 22,50The data related to the elemental analysis for the compound of formula are: -18-21445 / Vk / mv CC%) H (%) F (%) calculated 71.98 5.26 22.75 found 72.12 5, 44 22.50

Aan een oplossing van 250 g (1 mol) van het bovenvermelde pro-5 duet in 2500 ml tetrachloorkoolstof werden 5 g (0,02 mol) benzoylperoxyde toegevoegd en vervolgens werd een oplossing van 176 g (1,1 mol) broom in 500 ml tetrachloorkoolstof toegevoegd aan het mengsTel bij een temperatuur van 50 °C binnen dertig minuten. Het verkregen mengsel werd gedurende 2 uren gekookt vervolgens afgekoeld, gewassen met natriumthiosulfaatoplossing 10 natriunhydrocarbonaatoplossing en vervolgens met water, gedroogd en ingedampt. Het residu werd herkristalliseerd uit 1260 ml ethanol ter verkrijging van 140 g ( 42,6%) erythro-l-broom-l,2-difenyl-3,3,3rtrifluorpropaan, welke stof een smeltpunt heeft van 164-165 ^C.To a solution of 250 g (1 mol) of the above product in 2500 ml of carbon tetrachloride, 5 g (0.02 mol) of benzoyl peroxide were added and then a solution of 176 g (1.1 mol) of bromine in 500 ml carbon tetrachloride added to the mixture at a temperature of 50 ° C within thirty minutes. The resulting mixture was boiled for 2 hours then cooled, washed with sodium thiosulfate solution, sodium hydrogen carbonate solution and then with water, dried and evaporated. The residue was recrystallized from 1260 ml of ethanol to give 140 g (42.6%) of erythro-1-bromo-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropane, which has a melting point of 164-165 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de 15 verbinding met formule zijn: C(%) H(%) Br(%) F(%) berekend 54,73 3,67 24,28 17,32 gevonden 54,97 3,93 23,98 17,36The data related to the elemental analysis for the compound of formula are: C (%) H (%) Br (%) F (%) calculated 54.73 3.67 24.28 17.32 found 54.97 3 , 93 23.98 17.36

De moedervloeistof werd ingedampt tot ongeveer 1/3 van het 20 oorspronkelijke volume. Zodoende werd 130 g (39,5%) threo-1-broom-1,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropaan afgescheiden, welke stof een smelttraject heeft van 91-94 °C.The mother liquor was evaporated to about 1/3 of the original volume. Thus, 130 g (39.5%) of threo-1-bromo-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropane, which has a melting range of 91-94 ° C, were separated off.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C^H^BrF^ zijn: 25 C(%) H(%) Br(%) F(%) berekend 54,73 3,67 24,28 17,32 gevonden 54,86 3,82 24,01 17*27The data related to the elemental analysis for the compound of formula C ^ H ^ BrF ^ are: 25 C (%) H (%) Br (%) F (%) calculated 54.73 3.67 24.28 17, 32 found 54.86 3.82 24.01 17 * 27

Het NMR-spectrum van de verbindingen bevestigt de hieraan toegeschreven structuur.The NMR spectrum of the compounds confirms the structure attributed to them.

50 In 2500 ml anisol· werden 270 g (0,82 mol) erythro-threo-iso- meermengsel, zoals hierboven beschreven, opgelost en 110 g (0,83 mol) . watervrij aluminiumtrichloride werd toegevoegd aan de geroerde oplossing bij een temperatuur van 6 °G en het mengsel bleef staan gedurende 1 nacht bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd uitgegoten op een mengsel 55 van 4 kg fijngemaakt ijs en 600 ml 36 % waterig zoutzuur en geëxtraheerd met 3 liter chloroform. De organische oplossing werd gewassen met een waterige natriumhydrocarbonaatoplossing en vervolgens met water, gedroogd en en ingedampt. Het droge residu Verd herkristalliseerd uit 750 ml iso-O Λ Λ A R lx 9 -19- 21445/Vk/rav propanol en het verkregen ruwe product werd in een hoeveelheid van 162 g .(55%) met een smeltpunt van 121-126 °C herkristalliseerd uit 1500 ml isopropanol. Zoodoende werd 109 g (37 %) threo-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-methoxyfenyl)-propaan verkregen, welke stof een smeltpunt heeft van 5 129-131 °C.50 In 2500 ml of anisole, 270 g (0.82 mol) of erythro-threo isomer mixture, as described above, were dissolved and 110 g (0.83 mol). anhydrous aluminum trichloride was added to the stirred solution at a temperature of 6 ° G and the mixture was left overnight at room temperature. The reaction mixture was poured onto a mixture 55 of 4 kg of crushed ice and 600 ml of 36% aqueous hydrochloric acid and extracted with 3 liters of chloroform. The organic solution was washed with an aqueous sodium hydrocarbonate solution and then with water, dried and evaporated. The dry residue was recrystallized from 750 ml of iso-O Λ Λ AR 1x 9 -19- 21445 / Vk / rav propanol and the obtained crude product was obtained in an amount of 162 g (55%), m.p. 121-126 °. C recrystallized from 1500 ml of isopropanol. Thus, 109 g (37%) of threo-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-methoxyphenyl) propane, which has a melting point of 129-131 ° C, were obtained.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^2^19^3° z*jn: C(%) H(%) F(%) berekend 74,14 5,37 16,00 10 gevonden 74,08 5,47 15,75The data related to the elemental analysis for the compound of formula ^ 2 ^ 19 ^ 3 ° z * yn: C (%) H (%) F (%) calculated 74.14 5.37 16.00 10 found 74, 08 5.47 15.75

De gegevens met betrekking tot de opfeenomen spectra zijn.* «VCH is 3050, 3025, 2995, 2950, 2925, 2900, 2830. wö=c is 1605, 1580, 1508 YAr is 808, 786, 758, 702The data relating to the spectra are: VCH is 3050, 3025, 2995, 2950, 2925, 2900, 2830. w = c is 1605, 1580, 1508 YAr is 808, 786, 758, 702

15 W). = 4·60 (d>· 1H15 W). = 4 · 60 (d> 1H

5ch(cf.) ” 4,23 1H5ch (cf.) ”4.23 1H

3OCH. · - 3>60 <S)· 1113OCH. - 3> 60 <S) 111

6Ar = 6,7-7,3 (m), 14H6Ar = 6.7-7.3 (m), 14H

20 De moedervloeistof , verkregen bij de eerste kristalli saties tap werd ingedampt tot droog, het residu gemengd met 300 ml hexaan f en afgefiltreerd. Het verkregen ruwe product werd in een hoeveelheid van 96 g (27%) en met een smelttraject van 89-101 °G, opnieuw herkristalliseerd ui't 960 ml' isopropanol ter verkrijging van 41,4 g (14%) erythro-l,2-difenyl-25 3,3,3-trifluor-l-(4-methoxyfenyl)-propaan, welke stof een smelttraject heeft van 108-111 °C.The mother liquor obtained from the first crystallization tap was evaporated to dryness, the residue was mixed with 300 ml of hexane and filtered. The crude product obtained was recrystallized in an amount of 96 g (27%) and with a melting range of 89-101 ° G from 960 ml of isopropanol to obtain 41.4 g (14%) of erythro-1, 2-diphenyl-3,3,3,3-trifluoro-1- (4-methoxyphenyl) propane, which substance has a melting range of 108-111 ° C.

De gegevens met betrekking tot.de elementair analyse voor de verbinding met formule c22Hi9F3° zijn: C(%) H(%) F(%) 30 berekend 74,14 5,37 16,00 gevonden 74,23 5,18 16,17The data related to the elemental analysis for the compound of formula C22H19F3 ° are: C (%) H (%) F (%) 30 calculated 74.14 5.37 16.00 found 74.23 5.18 16. 17

De gegevens met betrekking tot de opgenomen spectra zijn: vCH 3090, 3060, 3025, 3010, 2960, 2940, 2915, 2840 vr_r 1658, 1612, 1590, 1513, 1500 35The data related to the recorded spectra are: vCH 3090, 3060, 3025, 3010, 2960, 2940, 2915, 2840 vr_r 1658, 1612, 1590, 1513, 1500 35

YAr 808» 790» 762> 708» 702 SCH(Ar), " 4·60 <d>· 1H SCH(CF3) ” 4,23 1HYAr 808 »790» 762> 708 »702 SCH (Ar)," 4 · 60 <d> · 1H SCH (CF3) "4.23 1H

-20- 21445/Vk/mv-20- 21445 / Vk / mv

W = 3*60 (s)> 3HW = 3 * 60 (s)> 3H

6Ar 3 = 6,4-7,6 (m), 14H6Ar 3 = 6.4-7.6 (m), 14H

Bij een temperatuur van 200-220 °C werd gedurende 3 uren 5 100 g (0,28 mol) threo-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-methoxyfenyl)- propaan verwarmd samen met 300 g pyridinehydrochloride. Het mengsel werd afgekoeld , verdund met 700 ml chloroform, gewassen met water tot neutraal gedroogd en ingedampt. Het residu werd herkristalliseerd uit een 1:2 mengsel van chloroform en hexaan ter verkrijging van 85,7 g (90%) threo-10 l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl)-propaan, welke stof een smelt-traject heeft van 123-125 °C.At a temperature of 200-220 ° C, 100 g (0.28 mol) of threo-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-methoxyphenyl) propane was heated for 3 hours together with 300 g of pyridine hydrochloride. The mixture was cooled, diluted with 700 ml of chloroform, washed with water until neutral dried and evaporated. The residue was recrystallized from a 1: 2 mixture of chloroform and hexane to obtain 85.7 g (90%) of threo-10 1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) - propane, which has a melting range of 123-125 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C^jH^F^O zijn: C(%) H(%) F(%) 15 berekend 73,67 5,01 16,65 gevonden 73,56 4,92 16,78The data related to the elemental analysis for the compound of formula C ^ jH ^ F ^ O are: C (%) H (%) F (%) 15 calculated 73.67 5.01 16.65 found 73.56 4 , 92 16.78

Erythro-1,2-difeny1-3,3,3-triflpor-1-(4-raethoxyfeny1)-propaan werd in een hoeveelheid van 40 g (0,11 mol) in reactie gebracht met 120 g pyridinehydrochloride zoals boven beschreven. Het verkregen erythro-1,2-20 difenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydr oxyfenyl)-propaan werd herkristalliseerd uit een 1:2 mengsel van chloroform en hexaan ter verkrijging van 32,5 g (S4,5 %) van het product, welke stof een smelttraject heeft van 114-117 °C.Erythro-1,2-diphenyl-3,3,3,3-triflpor-1- (4-raethoxyphenyl) propane in an amount of 40 g (0.11 mol) was reacted with 120 g of pyridine hydrochloride as described above. The resulting erythro-1,2-20 diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) propane was recrystallized from a 1: 2 mixture of chloroform and hexane to obtain 32.5 g (S4 .5%) of the product, which substance has a melting range of 114-117 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^1^17^3^ zijn: 25 C(%) H(%) F(%) berekend 73,67 5,01 16,65 gevonden 73,52 4,97 16,71The elemental analysis data for the compound of formula ^ 1 ^ 17 ^ 3 ^ are: 25 C (%) H (%) F (%) calculated 73.67 5.01 16.65 found 73.52 4 , 97 16.71

Een mengsel van 85,6 g (0,25 mol) threo-l,2'-difenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl)-propaan, 400 ml 10,2-dibroomethaan en 18,5 g 50 (0,33 mol) poedervormig kaliumhydroxyde werd gekookt onder roeren. Het reactiemengsel werd verdund met 1,5 1 dichloormethaan, gewassen met 10% , waterig zoutzuur en water, gedroogd en het oplosmiddel en de overmaat 1,2-dibroomethaan werden onder verlaagde druk afgedestilleerd. Het residu werd herkristalliseerd uit benzeen ter verkrijging van 97,7 g (87,%) 55 threo-lr£4-(2-broomethoxyHenylJ-l,2-difenyl-3,:3,3-trifluorpropaan, welke stof een smelttraject heeft van 144-151 °C.A mixture of 85.6 g (0.25 mol) of threo-1,2'-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) propane, 400 ml of 10,2-dibromoethane and 18, 5 g of 50 (0.33 mol) powdered potassium hydroxide was boiled with stirring. The reaction mixture was diluted with 1.5 L of dichloromethane, washed with 10% aqueous hydrochloric acid and water, dried and the solvent and excess 1,2-dibromoethane distilled off under reduced pressure. The residue was recrystallized from benzene to obtain 97.7 g (87%) of 55 threo-1r 4- (2-bromoethoxyHenyl] -1,2-diphenyl-3,3: 3,3-trifluoropropane, which has a melting range of 144-151 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule zijn: ann i >5 Δ2 -21- 21344/Vk/mv C(%) H(%) Br(%) F(%) berekend 61,48 4,49 17,78 12,68 gevonden 61,55 4,57 17,63 12,71The data related to the elemental analysis for the compound of formula are: ann i> 5 Δ2 -21- 21344 / Vk / mv C (%) H (%) Br (%) F (%) calculated 61.48 4, 49 17.78 12.68 found 61.55 4.57 17.63 12.71

Erythro-1; 2-difeny1-3,3,3-trifluor-1-(4-hydroxyfeny1)-5 propaan werd in een hoeveelheid van 30 g (87,6 mmol) in reactie gebracht met 1,2-dibroomethaan zoals boven is aangegeven . Het verkregen erythro-1- |*4-(2-broome thoxyj-fenylj- 1,2-difenyl-3,3,3- trifluorpropaan werd herkris -talliseerd uit benzeen ter verkrijging van 27,9 g (71%) van het product met een smelttraject van 130-133 °C.Erythro-1; 2-diphenyl-3,3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) -5-propane was reacted with 1,2-dibromoethane in an amount of 30 g (87.6 mmol) as indicated above. The resulting erythro-1-4 * (2-bromo-thoxy] phenyl] 1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropane was recrystallized from benzene to obtain 27.9 g (71%) of the product with a melting range of 130-133 ° C.

10 De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C23H20BrF3° zijn: C(%) H(%) Br(%) F(%) berekend 61,48 4,49 17,78 12,68 gevonden 61,60 4,63 ,17,60 12,77The data related to the elemental analysis for the compound of formula C23H20BrF3 ° are: C (%) H (%) Br (%) F (%) calculated 61.48 4.49 17.78 12.68 found 61, 60 4.63, 17.60 12.77

15 Voorbeeld IIExample II

De bereiding van threo-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-^4-(2- (2-hydroxyethylamina?ethoxy)-fenylj-propaan.The preparation of threo-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1-4- (2- (2-hydroxyethylamina-ethoxy) -phenyl-propane.

Een mengsel van 6,74 g (15 mraol) threo-l~£4-(2-broomethoxy).A mixture of 6.74 g (15 moles) of threo-1 ~ 4- (2-bromoethoxy).

-fenyl^J-l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropaan, bereid zoals aangegeven 20 in voorbeeld I, 9,15 g ( 150 mmol) 2-aminoethanol en 15 ml 2-methoxyethanol werden gedurende 0,5 uur gekookt. Het reactiemengsel werd afgekoeld, verdund met 200 ml chloroform, gewassen met water ,gedroogd en ingedampt.phenyl, J-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropane, prepared as indicated in Example 1, 9.15 g (150 mmol) of 2-aminoethanol and 15 ml of 2-methoxyethanol were boiled for 0.5 hour. The reaction mixture was cooled, diluted with 200 ml of chloroform, washed with water, dried and evaporated.

Het residu werd herkristalliseerd uit een mengsel van benzeen en hexaan (1:1) ter verkrijging van 4,32 g (67%) van de in de aanhef vermelde ver- 25 binding, Het smeltpunt is 120-122 °C.The residue was recrystallized from a mixture of benzene and hexane (1: 1) to obtain 4.32 g (67%) of the title compound. Melting point is 120-122 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C H F N0„ zijn:The data related to the elemental analysis for the compound of formula CHFN0 „are:

ΔΟ Zo j ZΔΟ Su j Z

C(%) H(%) F(%) N(%) berekend 69,90 6,10 13,27 3,26 30 gevonden 69,71 6,15 13,17 3,35C (%) H (%) F (%) N (%) calculated 69.90 6.10 13.27 3.26 30 found 69.71 6.15 13.17 3.35

Voorbeeld IIIExample III

« De bereiding van erythro-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-(4- (2-(bis-(2-hydroxyethyl)-amino)-ethoxy)fenylJ-propaanhydrochloride 8,98 g (20 mmol) Erythro-l-£4-(2-broomethoxy)-fenyl^-33 l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropaan, bereid zoals aangegeven in voorbeeld I; werd opgelost in 42 g (400 mmol) diethanolamine en de oplossing werd verwarmd bij 100-120 °C gedurende 0,5 uur. Het reactiemengsel werd verder bewerkt zoals aangegeven in voorbeeld I en het residu werd herkristalliseerd -22- 21445/Vk/mv uit een mengsel van isopropanol-zoutzuur en diethylether (1:2). Zodoende werd 5,98 g (58,7%) van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen met een -smelttraject van 190-195 °C.Preparation of Erythro-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4- (2- (bis- (2-hydroxyethyl) -amino) ethoxy) phenyl] propane hydrochloride 8.98 g ( 20 mmol) Erythro-1-4- (2-bromoethoxy) -phenyl-33-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropane, prepared as in Example 1; dissolved in 42 g (400 mmol) diethanolamine and the solution was heated at 100-120 ° C for 0.5 hour The reaction mixture was further processed as indicated in example I and the residue was recrystallized -22-21445 / Vk / mv from a mixture of isopropanol hydrochloric acid and diethyl ether (1: 2) Thus, 5.98 g (58.7%) of the title compound was obtained with a melting range of 190-195 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor 5 de : verbinding met formule ^27^1^^3^3 ζ·*··ίη: C(%) H(%) Cl(%) F(%) N(%) berekend 63,59 6,13 6,95 11,18 2,75 gevonden 63,41 6,29 7,08 10,98 2,80The data related to the elemental analysis for 5th: compound of formula ^ 27 ^ 1 ^^ 3 ^ 3 ζ · * ·· ίη: C (%) H (%) Cl (%) F (%) N (% ) calculated 63.59 6.13 6.95 11.18 2.75 found 63.41 6.29 7.08 10.98 2.80

Voorbeeld IVExample IV

10 De bereiding van erythro-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-£4- (2-(bis-(2-chloorethyl)-amino)-ethoxy)lfenylj-propaarihydrochloride.The preparation of erythro-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1-4- (2- (bis- (2-chloroethyl) -amino) -ethoxy) phenyl] -proparylhydrochloride.

Een mengsel van 2,04 g (4 mmol) erythro-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-1-^4-(2-(bis.-(2-hydroxyethyl)-amino)-ethoxy) -fenyljj-propaan -hydrochloride bereid zoals aangegeven in voorbeeld ..III, 10 ml chloroform 15 en 3 ml ( 40 mmol) thionylchloride werd gedurende 2 uren gekookt. De overmaat thionylchloride werd afgedampt onder verlaagde druk en het residu werd herkristalliseerd uit een 1:2 mengsel van methanol en ether. Zodoende werd 1,16 g 63%) van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen met een smelttraject van 140-143 °C.A mixture of 2.04 g (4 mmol) erythro-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1-4- (2- (bis .- (2-hydroxyethyl) -amino) -ethoxy) phenyl-propane hydrochloride prepared as indicated in Example III, 10 ml of chloroform 15 and 3 ml (40 mmol) of thionyl chloride were boiled for 2 hours. The excess thionyl chloride was evaporated under reduced pressure and the residue was recrystallized from a 1: 2 mixture of methanol and ether. Thus, 1.16 g of 63% of the title compound were obtained with a melting range of 140-143 ° C.

20 De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C27H29C*3F3NO waren: C(%) H(%) Cl(%) F(%) N(%) berekend 59,30 5,34 19,45 10,42 2,56 gevonden 59,16 5,53 19,32 10,60 2,62The elemental analysis data for the compound of formula C27H29C * 3F3NO were: C (%) H (%) Cl (%) F (%) N (%) calculated 59.30 5.34 19.45 10 , 42 2.56 found 59.16 5.53 19.32 10.60 2.62

25 Voorbeeld VExample V

De bereiding van erythro-1-0·- ( 2- azidoethoxy) - fenylj-1,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropaan.The preparation of erythro-1-O- (2-azidoethoxy) -phenyl-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropane.

Een oplossing van 3,25 g (50 mmol) natriumazide in 11 ml water werd toegevoegd aan een oplossing van 11,2 g (25 mmol) erythro-30 1- (^-(2-broomethojsy)-fenyl^-l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropaan, bereid zoals aangegeven in voorbeeld I ,Ln 112 ml 2-methoxyethanol en het mengsel , werd gekookt gedurende 1 uur. Het reactiemengsel werd ingedampt tot droog waarna 30 ml tolueen aan het residu werd toegevoegd en het mengsel werd opnieuw ingedampt ter verwijdering van de laatste sporen 2-methoxyethanol.A solution of 3.25 g (50 mmol) of sodium azide in 11 ml of water was added to a solution of 11.2 g (25 mmol) of erythro-30 1- (^ - (2-bromoethoyl) -phenyl ^ -1,2 diphenyl-3,3,3-trifluoropropane, prepared as indicated in Example 1, 112 ml of 2-methoxyethanol and the mixture was boiled for 1 hour, the reaction mixture was evaporated to dryness and 30 ml of toluene was added to the residue and the mixture was evaporated again to remove the last traces of 2-methoxyethanol.

35 Het vaste residu werd fijngemaakt met water, afgefiltreerd en gewassen met water. Het ruwe product werd twee keren herkristalliseerd uit ethanol. Zodoende werd 7,83 g (76%) van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen met een smelttraject van 144-148 °C.The solid residue was crushed with water, filtered and washed with water. The crude product was recrystallized from ethanol twice. Thus, 7.83 g (76%) of the title compound were obtained with a melting range of 144-148 ° C.

a λ λ / e in -23- 21445/Vk/mva λ λ / e in -23- 21445 / Vk / mv

De gegevens met .betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C23H20*3^3° z*jn: C(%) H(%) F(%) NC%) berekend 67,14 4,90 13,85 10,21 gevonden 67,35 5,15 13,94 10,06The data related to the elemental analysis for the compound of formula C23H20 * 3 ^ 3 ° z * yn: C (%) H (%) F (%) NC%) calculated 67.14 4.90 13.85 , 21 found 67.35 5.15 13.94 10.06

Voorbeeld VIExample VI

De bereiding van erythro-l-£-4-(2-azidoethoxy)fenyl7-l,2-difeny1-3,3,3-trifluorpropaan 5,15 g (12,5 mmol) Erythro-l-/*4-(2-azidoethoxy)-fenyl7-l,2-10 ^ J difeny1-3,3,3-trifluorpropaan, bereid zoals aangegeven in voorbeeld V, werd gehydrogeneerd gedurende ongeveer 1 uur in een mengsel van 100 ml ethanol en 40 ml tetrahydrofuran in aanwezigheid van 0,6 g 5% palladium op kool. Deoplossing werd ingedampt en het residu herkristalliseerd uit hexaan. Zodoende werd 3,86 g (80,2%) van de gewenste verbinding verkregen met een smelttraject van 125-12 7 °C.The preparation of erythro-1-4- (2-azidoethoxy) phenyl-1,2-diphenyl-3,3,3,3-trifluoropropane 5.15 g (12.5 mmol) Erythro-1 - / * 4- ( 2-azidoethoxy) -phenyl-1,2-10-dipheny-1,3,3,3-trifluoropropane, prepared as indicated in Example V, was hydrogenated for about 1 hour in a mixture of 100 ml ethanol and 40 ml tetrahydrofuran in the presence of 0.6 g 5% palladium on carbon. The solution was evaporated and the residue recrystallized from hexane. Thus, 3.86 g (80.2%) of the desired compound were obtained with a melting range of 125-12 7 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule zijn: C(%) H(%) F(%) N(%;) berekend 71,67 5,75 14,80 3,63 20 gevonden 71,87 5,71 14,80 3,54The data related to the elemental analysis for the compound of formula are: C (%) H (%) F (%) N (%;) calculated 71.67 5.75 14.80 3.63 20 found 71.87 5.71 14.80 3.54

Voorbeeld VIIExample VII

De bereiding van (E)-l-^4-(2-azidoethoxy)-fenylJ-l,2-difenyl- 3,3,3-trifluorpropeen.The preparation of (E) -1-4- (2-azidoethoxy) -phenyl-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropene.

9,83 g (22 mmol) (E)-l-^4-(2-broomethoxy)-fenylJ-l,2-25 dif eny 1-3,3,3-trxf luorpropeen werden .7‘opgelost m 100 ml 2-methoxyethanol waaraan een oplossing van 2,86 g ( 44 mmol) van ’natriumazide in 10 ml water werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende 1 uur gekookt. Het9.83 g (22 mmol) (E) -1-4- (2-bromoethoxy) -phenyl] -1,225-dipheny 1-3,3,3-trifluoropropene were dissolved in 100 ml 2-methoxyethanol to which a solution of 2.86 g (44 mmol) of sodium azide in 10 ml of water was added and the mixture was boiled for 1 hour. It

reactiemengsèl werd verder verwerkt zoals aangegeven is in voorheeld Vreaction mixture was further processed as indicated in Example V

en het. product werd twee keren ^herkristalliseerd uit ethanol. Zodoende 30 werd 7,40 g (82%) van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen met een smelttraject van 73-75 °C.and the. product was recrystallized twice from ethanol. Thus, 7.40 g (82%) of the title compound were obtained with a melting range of 73-75 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^23^18^3^3° ’ C(%1 H(%) F(%) N(%) berekend 67,47 4,43 13,92 10,27 gevonden 67,61 4,45 13,77 10,11 O Λ Λ / K A Ο 35 “24* 21445/Vk/mvThe data related to the elemental analysis for the compound of formula ^ 23 ^ 18 ^ 3 ^ 3 ° C (% 1 H (%) F (%) N (%) calculated 67.47 4.43 13.92 10 , 27 found 67,61 4,45 13,77 10,11 O Λ Λ / KA Ο 35 “24 * 21445 / Vk / mv

De stof waarvan werd uitgegaan te weten (E)-l-£4-(2-broom-ethoxy)-fenylJ-l,2-difeny1-3,3,3-trifluorpropeen werd bereid zoals hieronder is aangegeven.The starting material, (E) -1- (4- (2-bromoethoxy) -phenyl] -1,2-diphenyl-1,3,3,3-trifluoropropene was prepared as indicated below.

Hiertoe wérd 45,4 g (0,2 mol) 2,3-dichloor-5,6-dicyano-5 1,4-benzochinon (volgens D. Walker et al. beschreven in J. Org. Chem.For this purpose, 45.4 g (0.2 mol) of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-5 1,4-benzoquinone (described in D. Walker et al. In J. Org. Chem.

30, 3240 (1965)),toegevoegd aan een oplossing van 44,7 g (0,1 mol) threo-1-£4-(2-broomethoj^)-feny]J-l,2-difeny 1-3,3,3-trifTuorpropaan, bereid zoals aangegeven in voorbeeld I, in 225 ml droge benzeen en het mengsel werd geroerd en gekookt gedunende 30 uren. Het reactiemengsel werd afge-10 koeld en het afgescheiden 2,3-dichloor-5,6-dicyano-l,4-hydrochinon werd afgefiltreerd. Het filtraat werd tot droog ingedampt en het residu gemengd met 100 ml chloroform en het afgescheiden 2,3-dichloorr5,6-dicyano-l,4-benzchinon werd afgefiltreerd. Het filtraat werd verdund met 400 ml chloroform, gewassen met een 10% waterige natriumhydrocarbonaatoplossing i5 en vervolgens met water, gedroogd en ingedampt, Het residu werd herkristal-liseerd uit 220 ml ethanol ter verkrijging van 34,4 g (77%) van een ruw product met een smelttrajectvan 110-118 °C. Dit ruwe product, hetgeen een 4:1 mengsel is van E en Z-isomeren werd herkristalliseerd uit 200 ml ethanol. Zodoende werd 29,5 g(66%) verkregen van het (E)-isomeer met een smelttraject 20- van 118^120 °C.30, 3240 (1965)), added to a solution of 44.7 g (0.1 mole) of threo-1-4- (2-bromoetho] phenyl] 1,2-dipheny 1-3,3, 3-Trifluoropropane, prepared as indicated in Example I, in 225 ml of dry benzene and the mixture was stirred and boiled for 30 hours. The reaction mixture was cooled and the separated 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-hydroquinone was filtered off. The filtrate was evaporated to dryness and the residue was mixed with 100 ml of chloroform and the separated 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzquinone was filtered off. The filtrate was diluted with 400 ml of chloroform, washed with 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution 15 and then with water, dried and evaporated. The residue was recrystallized from 220 ml of ethanol to obtain 34.4 g (77%) of a crude product with a melting range of 110-118 ° C. This crude product, which is a 4: 1 mixture of E and Z isomers, was recrystallized from 200 ml of ethanol. Thus, 29.5 g (66%) of the (E) isomer having a melting range 20- of 118-120 ° C were obtained.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C23Hi8BrF3° zijn: C(%) H(%) Br(%) F(%) berekend 61,67 4,06 17,87 12,74 25 gevonden 61,80 4,15 17,59 12,90The data related to the elemental analysis for the compound of formula C23Hi8BrF3 ° are: C (%) H (%) Br (%) F (%) calculated 61.67 4.06 17.87 12.74 25 found, 80 4.15 17.59 12.90

De gegevens, met betrekking tot de spectraalspectra waren-3U60, 3020, 2920, 2900, 2850 vc_c ,1590, 1495 ^ 815, 822, 758, 305The data regarding the spectral spectra were-3U60, 3020, 2920, 2900, 2850 vc_c, 1590, 1495 ^ 815, 822, 758, 305

30 5 OCH " 4j08 (t)’ 2H30 5 OCH "4j08 (t)" 2H

SBrCH*3·46SBrCH * 3 · 46

$Ar 6,4-7,4 (m), 14H$ Ar 6.4-7.4 (m), 14H

De anoedervloeistof, verkregen zoals boven is aangegeven werd ingedampt en het residu werd enkele keren herkristalliseerd uit ethanol. 35 Zodoende werd 2,14 g ( 4,8%) (Z)-l-£4-(2-broomethoxy)-fenylJ-l,2-difeny1- 3,3,3-trifluorpropeen verkregen met een smelttraject van 135-138 °C.The anhydrous liquid obtained as indicated above was evaporated and the residue was recrystallized several times from ethanol. Thus, 2.14 g (4.8%) of (Z) -1- 4- (2-bromoethoxy) -phenyl-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropene with a melting range of 135- 138 ° C.

De gegevens met betrekking tot de spectraalspectra zijn':' 800 4 5 42 * r -25- 21445/Vk/mv vCH 3080, 3060, 3030, 2935, 2870 vc=c 1610, 1510 YAr 832, 770, 760, 715The data related to the spectral spectra are ':' 800 4 5 42 * r -25- 21445 / Vk / mv vCH 3080, 3060, 3030, 2935, 2870 vc = c 1610, 1510 YAr 832, 770, 760, 715

5och„s ^,28 2H5och, 282H

5 SrCH = 3’59 (t)> 2H 5Ar -6,8-7,4 (m), 14H5 SrCH = 3.59 (t)> 2H 5Ar -6.8-7.4 (m), 14H

Voorbeeld VIIIExample VIII

De bereiding van (E)-l-£4-(2-aminoethoxy)-fenylJ-l,2-difenyl- 3.3.3- trifXuorpropeen.The preparation of (E) -1-4- (2-aminoethoxy) -phenyl-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropene.

10 7,40 g (18mmol.) (E)-l~[4-(2-azidoethoxy)-fenylJ-l,2-difenyl- 3.3.3- trifluorpropeen bereid zoals aangegeven als in voorbeeld VII, werden opgelost in 100 ml methanol, waaraan 0,70 g 5% palldium op kool als katalysator was toegevoegd en het mengsel werd gedurende 1 uur gehydro-geneerd. De katalysator werd afgefiltreerd, de oplossing ingedampt en het 15 residu herkristalliseerd uit hexaan, Zodoende werd 3,63 g (52,3%) van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen met een smelttraject van 71-76 °C.7.40 g (18mmol.) (E) -1-1 [4- (2-azidoethoxy) -phenyl-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropene prepared as indicated in Example VII, were dissolved in 100 ml methanol, to which was added 0.70 g of 5% palldium on carbon as a catalyst and the mixture was hydrogenated for 1 hour. The catalyst was filtered off, the solution evaporated and the residue recrystallized from hexane. Thus, 3.63 g (52.3%) of the title compound were obtained with a melting range of 71-76 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C23H 20F3NO zijn: C(%) H(%) F(%) N(%) 20 berekend 72,05 5,26 14,87 3,65 gevonden 72,36 5,30 14,88 3,52The data related to the elemental analysis for the compound of formula C23H 20F3NO are: C (%) H (%) F (%) N (%) 20 calculated 72.05 5.26 14.87 3.65 found 72. 36 5.30 14.88 3.52

Voorbeeld IXExample IX

De bereiding van (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-£4-(2-morfolinoethoxy)-fenyl^-propeen 25 Een mengsel van 3,34 g (7,5 mmol) (E)-l7|4-(2-broorethoxy)- fenyl^-l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropeen bereid zoals aangegeven is in voorbeeld VII»en 13 g morfoline werden gedurende 1 uur gekookt. Het reactie-m&ngsel werd verder verwerkt zoals aangegeven is in voorbeeld I en het product werd herkristalliseerd uit hexaan. Zodoende werd 2,80 g (82,4%) 30 yan de in de aanhef vermelde verbinding verkregen met een smelttraject van 84-89 °C.The preparation of (E) -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1-4- (2-morpholinoethoxy) -phenyl-propene 25 A mixture of 3.34 g (7.5 mmol) (E) -1 7 | 4- (2-brorethoxy) -phenyl-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropene prepared as in Example 7 and 13 g of morpholine were boiled for 1 hour. The reaction mixture was further processed as indicated in Example I and the product recrystallized from hexane. Thus, 2.80 g (82.4%) of the title compound was obtained with a melting range of 84-89 ° C.

t De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule zijn: C(%) H(%) F(%) N(%) 35 berekend 71,51 5,78 12,57 3,09 gevonden 71,80 5,98 12,70 3,28t The data related to the elemental analysis for the compound of formula are: C (%) H (%) F (%) N (%) 35 calculated 71.51 5.78 12.57 3.09 found 71.80 5.98 12.70 3.28

Voorbeeld X*Example X *

De bereiding van (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-|4-(2- -26- 21445/Vk/mv (4-me thylpiperazino)-ethoxy)-feny J-propeen 4,0 g N~methylpiperazine werden toegevoegd aan een oplossing van 4,47 g (10 mmol) (E)-l-£4-(2-broomethoxy)-fenylJ-l,2-difenyl-3,3,3-tri-fluorpropeen,bereid zoals aangegeven is in voorbeeld VII,in 80 ml droge 5 ethanol en het mengsel werd gedurende 6 uren gekookt. Het reactiemengsel werd ingedampt tot droog en vervolgens verder verwerkt zoals aangegeven is in voorbeeld I. Het product werd herkristalliseerd uit hexaan. Zodoende werd 3,45 g (74%) van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen met een smelttraject van 94-97 C.The preparation of (E) -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- | 4- (2- -26- 21445 / Vk / mv (4-methylpiperazino) -ethoxy) -pheny J- propene 4.0 g N-methylpiperazine were added to a solution of 4.47 g (10 mmol) (E) -1- 4- (2-bromoethoxy) -phenylJ-1,2-diphenyl-3,3,3 -trifluoropropene, prepared as indicated in example VII, in 80 ml of dry ethanol and the mixture was boiled for 6 hours. The reaction mixture was evaporated to dryness and then further processed as indicated in Example 1. The product was recrystallized from hexane. Thus, 3.45 g (74%) of the title compound were obtained with a melting range of 94 DEG-97 DEG.

10 De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^28^29^3^2^ zijn: C(%) H(%) F(%) N(%) berekend 72,08 6,27 12,22 6,00 gevonden 72,27 6,32 12,28 5,77The data related to the elemental analysis for the compound of formula ^ 28 ^ 29 ^ 3 ^ 2 ^ are: C (%) H (%) F (%) N (%) calculated 72.08 6.27 12, 22 6.00 found 72.27 6.32 12.28 5.77

15 Voorbeeld XIExample XI

De bereiding van (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-£4-(2-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazino)-ethoxy)-fenyl J-propeen.The preparation of (E) -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1-4- (2- (4- (2-hydroxyethyl) -piperazino) -ethoxy) -phenyl J-propene.

Een mengsel van 1,79 g (4 mmol) (E)-l-jji-(2-broomethoxy)-fenylj -l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropeen»bereid zoals beschreven is in 20 voorbeeld VII »en 10,4 g l-(2-hydroxyethyl)piperazine werd gedurende 1 uur verwarmd. Het mengsel werd verder verwerkt zoals aangegeven is in voorbeeld I en het product werd herkristalliseerd uit hexaan. Zodoende werd 1,35 g (68%) van de £n de aanhef vermelde verbinding verkregen met een smelttraject van 79-81 °C, 25 De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de Verbinding met formule C29H31F3N2°2 21311: C(%) H(%) F(%) N(%) berekend 70,14 6,29 11,48 5,64 gevonden 70,15 5,65 11,36 5,48A mixture of 1.79 g (4 mmol) (E) -1-ji- (2-bromoethoxy) -phenyl-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropene »prepared as described in Example VII» and 10.4 g of 1- (2-hydroxyethyl) piperazine was heated for 1 hour. The mixture was further processed as indicated in Example I and the product was recrystallized from hexane. Thus, 1.35 g (68%) of the initial compound mentioned were obtained with a melting range of 79-81 ° C. 25 Elemental analysis data for the Compound of formula C29H31F3N2 ° 2 21311: C ( %) H (%) F (%) N (%) calculated 70.14 6.29 11.48 5.64 found 70.15 5.65 11.36 5.48

30 Voorbeeld XIIExample XII

De bereiding van (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-£4-(2-(2-hydroxyethylamino)-ethoxy)-fenylj-propeen·The preparation of (E) -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1-4- (2- (2-hydroxyethylamino) -ethoxy) -phenyl-propene

In een mengsel van 9,15 g 2-aminoethanol en 15 ml 2-methoxy-ethanol werden 6,71 g (15 mmol) (E)-l-[4-(2-broomethoxy)-fenylJ-l,2-difenyl-35 3,3,3-trifluorpropeen bereid zoals aangegeven is in voorbeeld VII,opgelost.In a mixture of 9.15 g of 2-aminoethanol and 15 ml of 2-methoxyethanol, 6.71 g (15 mmol) (E) -1- [4- (2-bromoethoxy) -phenyl] -1,2-diphenyl -35,3,3,3-Trifluoropropene prepared as indicated in Example VII, dissolved.

De oplossing werd gedurende 30 minuten gekookt en vervolgens werd het mengsel verder verwerkt zoals aangegeven is in voorbeeld II. Het product werd herkristalliseerd uit een mengsel van ethylacetaat en hexaan (1:1).The solution was boiled for 30 minutes and then the mixture was further processed as indicated in Example II. The product was recrystallized from a mixture of ethyl acetate and hexane (1: 1).

A Λ Λ /. C /. OA Λ Λ /. C /. O

"27- 21445/vk/mv"27-21445 / vk / mv

Hierbij werd 5,29 g (83%) van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen met een smelttraject van 96-98 °C.5.29 g (83%) of the title compound were obtained with a melting range of 96-98 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^25^24^3^2 z^n: 5 C(%) H(%) F(%) N(%) berekend 70,24 5,66 . 13,33 3,28 gevonden 70,42 5,80 13,39 3,23The elemental analysis data for the compound of formula ^ 25 ^ 24 ^ 3 ^ 2 are: 5 C (%) H (%) F (%) N (%) calculated 70.24, 5.66. 13.33 3.28 found 70.42 5.80 13.39 3.23

Voorbeeld XIIIExample XIII

De bereiding van (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-1-£4-(2-(bis-10 (2-hydroxyethyl)-amino)-ethoxy) f eny ij-propeen.The preparation of (E) -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1-4- (2- (bis-10 (2-hydroxyethyl) -amino) -ethoxy) phenylpropylene.

Een oplossing van 7,15 g (16 mmol) (E)-l-£4-(2-broomethoxy)-fenylJ-l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropeenjbereid zoals aangegeven is in voorbeeld VII,in 16,8 g diethanolamine werd verwarmd gedurende 0,5 uur bij een temperatuur van 120-140 °C en vervolgens werd het mengsel verder 15 verwerkt zoals aangegeven is in voorbeeld II. Het product werd herkristalli-seerd uit een mengsel van ethylacetaat en hexaan (1:1),waarbij 5,66 g (75%) van de gewenste verbinding werd verkregen , die een smelttraject heeft van 113,5-116 °C.A solution of 7.15 g (16 mmol) (E) -1- 4- (2-bromoethoxy) -phenyl-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropene prepared as in Example VII, in 16 1.8 g of diethanolamine was heated for 0.5 hour at a temperature of 120-140 ° C and then the mixture was further processed as indicated in Example II. The product was recrystallized from a mixture of ethyl acetate and hexane (1: 1) to obtain 5.66 g (75%) of the desired compound, which has a melting range of 113.5-116 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor 20 de verbinding met formule ^7^285^3N03 z*-jn: C(%) H(%) F(%) berekend 68,78 5,99 12,09 gevonden 68,75 5,78 12,13The data related to the elemental analysis for the compound of formula ^ 7 ^ 285 ^ 3NO 3 z * -n: C (%) H (%) F (%) calculated 68.78 5.99 12.09 found 68. 75 5.78 12.13

Voorbeeld XIVExample XIV

25 De bereiding van (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-|4-(2-<bis- (chloorethy1)-amino)-ethoxy)fenylj-propeen.The preparation of (E) -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1-4- (2- <bis- (chloroethyl) -amino) -ethoxy) phenyl-propylene.

Aan een oplossing van 2,36 g (5 mmol) (E)-l,2-difenyl- 3,3,3-trifluor-1-£4-(2-(bis-(2-hydroxyethyl)-amino)-ethoxy)-feny lj-propeen, bereid zoals aangegeven in voorbeeld XIII,in 12 ml chloroform werd 3,6 ml 30 (50 mmol) thionylchloride toegevoegd en het mengsel werd gedurende 2 uren gekookt. De overmaat thionylchloride werden onder verlaagde druk afgedampt en het residu werd herkristalliseerd uit hexaan. Zodoende werd 1,90 g (74,7%) van de gewenste verbinding verkregen met een smelttraject van 74-76 °C.To a solution of 2.36 g (5 mmol) (E) -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1-4- (2- (bis- (2-hydroxyethyl) -amino) - ethoxy) -phenyl-propylene, prepared as indicated in Example XIII, in 12 ml of chloroform, 3.6 ml (50 mmole) of thionyl chloride was added and the mixture was boiled for 2 hours. The excess thionyl chloride was evaporated under reduced pressure and the residue was recrystallized from hexane. Thus, 1.90 g (74.7%) of the desired compound were obtained with a melting range of 74-76 ° C.

35 De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C27®26C^2^3^° z^3n: o η n / E zo -28- 21445/Vk/mv C(%) H(%) Cl(%) F(%) N(%) berekend 63,79 5,15 13,95 11,21 2,75 gevonden 64,03 5,03 14,00 10,93 2,7535 Data related to elemental analysis for the compound of formula C27®26C ^ 2 ^ 3 ^ ° z ^ 3n: o η n / E su -28- 21445 / Vk / mv C (%) H (%) Cl (%) F (%) N (%) calculated 63.79 5.15 13.95 11.21 2.75 found 64.03 5.03 14.00 10.93 2.75

Voorbeeld XVExample XV

5 De bereiding van l-0'-(2--azidoethoxy)-fenylJ-l“fenyl- 3,3,3-trifluor-2-(4-fluorfenyl)-propeen .The preparation of 1--0 '- (2-azidoethoxy) -phenyl-1'-phenyl-3,3,3-trifluoro-2- (4-fluorophenyl) -propylene.

l-[4-(2-Broomethoxy)-fenyQ-l-fenyl-3;3,3-trifluor-2-(4-fluo£fenyl)-propeen, «erd in een hoeveelheid van 11,63 g (25 mmol) omgezet in het azidoderivaat zoals aangegeven is in voorbeeld V. Het product 10 werd herkristalliseerd uit ethanol ter verkrijging van 8,54 g (80%) van de gewenste verbinding die een sitelttraject heeft van 62-64 °C.1- [4- (2-Bromoethoxy) -phenyl-1-phenyl-3; 3,3-trifluoro-2- (4-fluoro-phenyl) -propylene, in the amount of 11.63 g (25 mmol) ) converted to the azido derivative as indicated in Example V. The product 10 was recrystallized from ethanol to obtain 8.54 g (80%) of the desired compound having a site range of 62-64 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^23^4^4^3^ zijn: C(%) H(%) ' F(%) , N(%) 15 berekend 64,63 4,01 17,78 9,83 gevonden 64,71 4,13 17,74 9,63The data related to the elemental analysis for the compound of formula ^ 23 ^ 4 ^ 4 ^ 3 ^ are: C (%) H (%) 'F (%), N (%) 15 calculated 64.63 4.01 17.78 9.83 found 64.71 4.13 17.74 9.63

De bereiding van l-[4-(2-broomethoxy)-fenylJ-l-fenyl-3,3,3-tri-fluor-2-(4-fluorfenyl)-propeen, gebruikt als uitgangsstof, werd bereid volgens de werkwijzen zoals aangegeven in de voorbeeld I en VII door 20 4'-fluor-2,2,2-trifluoracetofenon volgens een reactie beschreven door E.E. Herkes et al, in J. Org. Chem. 32f1311-18 (1967) in reactie te brengen met benzyltrifenylfosfoniumchloride in aanwezigheid vaneen ethanol-oplossing van natriumethoxyde. Zodoende werd l-fenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fluorfenyl)-propeen verkregen met een opbrengst van 91%, welke stof een kooktraject 25 heeft van 110-114 °C bij een druk van 0,2 mm kwik en een snelttraject van 43-45 °C.The preparation of 1- [4- (2-bromoethoxy) -phenyl] -1-phenyl-3,3,3-trifluoro-2- (4-fluorophenyl) -propylene, used as starting material, was prepared according to the methods such as indicated in Examples I and VII by 4'-fluoro-2,2,2-trifluoroacetophenone according to a reaction described by EE Herkes et al, in J. Org. Chem. 32f1311-18 (1967) to react with benzyltriphenylphosphonium chloride in the presence of an ethanol solution of sodium ethoxide. Thus, 1-phenyl-3,3,3-trifluoro-2- (4-fluorophenyl) -propene was obtained in 91% yield, which has a boiling range of 110-114 ° C at a pressure of 0.2 mm of mercury and a rapid range of 43-45 ° C.

De gegevens met betrekking tot/de elementair analyse voor de verbinding met formule zijn: C(%) H(%) F(%) 30 berekend 67,67 3,79 28,54 gevonden 67,83 3,90 28,33 » Deze verbinding werd gehydrogeneerd in aanwezigheid van een palladium opkooi katalysator ter verkrijging van l-fenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fluorfenyl)-propaan met een opbrengst van 91,7%. Deze stof had een 35 kooktraject van 100-104 °C bij een druk van 0,2 mm kwik en een brekingsindex11^ van 1,4980.The data related to / elemental analysis for the compound of formula are: C (%) H (%) F (%) 30 calculated 67.67 3.79 28.54 found 67.83 3.90 28.33 » This compound was hydrogenated in the presence of a palladium rearing catalyst to obtain 1-phenyl-3,3,3-trifluoro-2- (4-fluorophenyl) propane in 91.7% yield. This material had a boiling range of 100-104 ° C at a pressure of 0.2 mm mercury and a refractive index 11.4 of 1.4980.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C -HjiF, zijn: αηηΛ'Λ? -29- 21445/Vk/mv C(%) H(%) F(%) berekend 67,16 4,5.1 28,33 gevonden 67,30 4,68 28,18The data related to the elemental analysis for the compound of formula C -HjiF are: αηηΛ'Λ? -29- 21445 / Vk / mv C (%) H (%) F (%) calculated 67.16 4.5.1 28.33 found 67.30 4.68 28.18

Het bovenvermelde product werd gebromeerd in tetrachloor-koolstof en de gefcrermeerde verbinding werd herkristalliseerd uit ethanol. Zodoende werd 1-broom-1-feny1-3,3,3-tri fluor-2-(4-fluor feny1)-propaan verkregen met een opbrengst van 48,2%. Het smelttrajéct was 144-146 °C.The above product was brominated in tetrachloro-carbon and the cremated compound recrystallized from ethanol. Thus, 1-bromo-1-phenyl-1,3,3,3-trifluoro-2- (4-fluorophenyl) -propane was obtained in a yield of 48.2%. The melting range was 144-146 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair 'analyse voor de verbinding met formule C^H^BrF^ zijn: C(%) H(%) Br(%) F(%) berekend 51,90 3,19 23,02 21,89 gevonden 51,70 3,18 23,06 22,03The data related to the elemental analysis for the compound of formula C 1 H 2 BrF 2 are: C (%) H (%) Br (%) F (%) calculated 51.90 3.19 23.02 21, 89 found 51.70 3.18 23.06 22.03

De gebromeerde verbinding werd in reactie gebracht met anisol in aanwezigheid van aluminiumtrifluoride. Het verkregen 1-fenyl- 3,3,3-tr£fluor-2-(4-£luorfenyl)-l-(4imethoxyfenylJ-propaan, (mengsel van isomeren) werd herkristalliseerd uit isopropanol. De opbrengst bedroeg 79,8% en het smelttraject 152-167 °C.The brominated compound was reacted with anisole in the presence of aluminum trifluoride. The resulting 1-phenyl-3,3,3-trifluoro-2- (4-fluorophenyl) -1- (4-imethoxyphenyl-propane, (mixture of isomers) was recrystallized from isopropanol. The yield was 79.8% and the melting range 152-167 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair 'analyse voor de verbinding met de formule C^H^gF^O zijn: C(%) H(%) F(%) berekend 70,58 4,85 20,30 gevonden 70,80 4,78 20,40The data related to the elemental analysis for the compound of the formula C 1 H 2 gF F 2 O are: C (%) H (%) F (%) calculated 70.58 4.85 20.30 found 70.80 4.78 20.40

De bovenvermelde verbinding werd verwarmd met pyridinehydro-chloride en het verkregen l-fenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fluorfenyl)-l-(4-hydroxyfenyl)-propaan werd direct zonder zuivering in reactie gebracht met 1,2-dibroomethaan in aanwezigheid van kaliumhydroxyde onder verwarmen.The above compound was heated with pyridine hydrochloride and the resulting 1-phenyl-3,3,3-trifluoro-2- (4-fluorophenyl) -1- (4-hydroxyphenyl) propane was reacted directly with 1 without purification , 2-dibromoethane in the presence of potassium hydroxide under heating.

Het verkregen 1-£V·(2-broomethoxy)-feny1-fëny 1-3,3,3-trifluor-2-1!4-fluorS-fenyl)-propaan werd herkristalliseerd uit isopropanol. Hiertoe werden 15 tot 20 ml isopropanol toegevoegd aan 1 g ruw peoduct. De eerste fractie hetgeen een mengsel van isomeren is smelt bij 170-175 °C.The resulting 1-4 V (2-bromoethoxy) -phenyl-pheny 1-3,3,3-trifluoro-2-1,4-fluoroS-phenyl) -propane was recrystallized from isopropanol. For this purpose, 15 to 20 ml of isopropanol were added to 1 g of crude product. The first fraction, which is a mixture of isomers, melts at 170-175 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^23^19^^4^ zijn: C(%) H(%) Br(%) F(%) berekend 59,11 4,10 17,10 16,26 gevonden 58,88 4,21 16,96 16,50The data related to the elemental analysis for the compound of formula ^ 23 ^ 19 ^^ 4 ^ are: C (%) H (%) Br (%) F (%) calculated 59.11 4.10 17.10 16 , 26 found 58.88 4.21 16.96 16.50

De moedervloeistof werd tot droog ingedampt en de vaste stof werd herkristalliseerd uit benzeen. Hiertoe werd 5 ml benzeen toegepast op i g vaste stof, De verkregen tweede fractiewas een mengsel van isomeren en smelt bij 100-110 °C.The mother liquor was evaporated to dryness and the solid was recrystallized from benzene. To this end, 5 ml of benzene was applied to 1 g of solid. The second fraction wax obtained was a mixture of isomers and melted at 100-110 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voer de verbinding met formule C^Hj^BrF^O zijn; -30- 21445/Vk/mv C(X) H(%) Br(%) F(%) 5 berekend 59,11 4,10 17,10 16.26 gevonden 58,96 4,07 17,05 16,32The data related to elemental analysis are the compound of formula C ^ Hj ^ BrF ^ O; -30- 21445 / Vk / mv C (X) H (%) Br (%) F (%) 5 calculated 59.11 4.10 17.10 16.26 found 58.96 4.07 17.05 16.32

De bovenvermelde twee fracties werden gecombineerd en gekookt met 2,3-diehloor-5,6-dicyano-l,4-benzochinnn gedurende 25 uren zoals beschreven is in voorbeeld VII. Het product werd herkristalliseerd uit 10 ethanol, Zodoende werd l-^-(2-broomethoxy)-fenylj|-l-fenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fluorfenyl)-propeen verkregen bij een opbrengst van 66,5% welke stof een smelttraject heeft van 115-118 °C.The above two fractions were combined and boiled with 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone for 25 hours as described in Example VII. The product was recrystallized from ethanol to give 1-8- (2-bromoethoxy) -phenyl-1-phenyl-3,3,3-trifluoro-2- (4-fluorophenyl) propylene in 66 yield. .5% which substance has a melting range of 115-118 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C^H^BrF^O zijn: , 15 C(%) H(%) Br(%) F(%) berekend 59,37 3,68 17,17 16,33 gevonden 59,48 3,87 17,19 16,51The data related to the elemental analysis for the compound of formula C ^ H ^ BrF ^ O are:, 15 C (%) H (%) Br (%) F (%) calculated 59.37 3.68 17.17 16.33 found 59.48 3.87 17.19 16.51

Voorbeeld XVIExample XVI

De bereiding van 1- [4-(2-aminoethoxy)-fenyl[|“l-fenyl-20 3,3,3-trif luor-2-(4-fluorfenyl'*lpropeen.The preparation of 1- [4- (2-aminoethoxy) -phenyl [| -1-phenyl-20 3,3,3-trifluoro-2- (4-fluorophenyl] propylene.

Een oplossing van 8,54 g (20 mmol) l-[,4-(2-azidoethoxy)-fenylJ--l-fenyl-3,3,3-trifluor-2-(fluorfenyl)'i,propeen, bereid zoals aangegeven in voorbeeld X^ in 170 ml methanol werd gehydrogeneerd gedurende ongeveer 1 uur in aanwezigheid van 0,9 g 5% palladium op koolstof als katalysator .A solution of 8.54 g (20 mmol) of 1 - [, 4- (2-azidoethoxy) -phenyl] -1-phenyl-3,3,3-trifluoro-2- (fluorophenyl) -1, propylene, prepared as indicated in Example X1 in 170 ml of methanol was hydrogenated for about 1 hour in the presence of 0.9 g of 5% palladium on carbon as a catalyst.

25 De oplossing werd ingedampt en het product werd herkristalliseerd uit hexaan. Zodoende werd 4,51 g (56,4%) van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen met een usmelttraject van 83-89 ^C.The solution was evaporated and the product recrystallized from hexane. Thus, 4.51 g (56.4%) of the title compound was obtained with a melting range of 83-89 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C23H19F4N0 Zijn! 30 C(%) H(%) F(%) N(%) berekend 68,82 4,77 18,93 3,49 gevonden 68,94 4,99 18,83 3,33The data related to the elemental analysis for the compound of formula C23H19F4N0 Are! 30 C (%) H (%) F (%) N (%) calculated 68.82 4.77 18.93 3.49 found 68.94 4.99 18.83 3.33

Voorbeeld XVIIExample XVII

De bereiding van l-fenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fluorfenyl)-l-35 £4-(2-morfolinoethoxy)-fenylj-propeenThe preparation of 1-phenyl-3,3,3-trifluoro-2- (4-fluorophenyl) -1-35? 4- (2-morpholinoethoxy) -phenyl-propene

Volgens een werkwijze die aangegeven is in voorbeeld I werd 3,25 g (7 mmol) 1-|4-(2-broomethoxy)-fenylJ-l-fenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-fluorfenyl)-propeen,bereid zoals aangegeven in voorbeeld XV , in reactie e Λ fl L R A 9 -31- 21445/Vk/mv gebracht met morfoline. Het product werd herkristalliseerd uit hexaan. Zodoende werd 2,5 g (75,7%) van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen met een smelttraject van 67-69 °C.According to a method indicated in Example I, 3.25 g (7 mmol) of 1- (4- (2-bromoethoxy) -phenyl] -1-phenyl-3,3,3-trifluoro-2- (4-fluorophenyl) propylene, prepared as indicated in Example XV, reacted with fl LRA 9-3144545 / Vk / mv with morpholine. The product was recrystallized from hexane. Thus, 2.5 g (75.7%) of the title compound were obtained with a melting range of 67-69 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor 5 de verbinding met formule C27®25F4N02 zijn: C(%) H(%) F(%) N(%) berekend 68,78 5,35 16*, 12 2,97 gevonden 68,62 5,94 16,40 3,14The data related to the elemental analysis for the compound of formula C27®25F4N02 are: C (%) H (%) F (%) N (%) calculated 68.78 5.35 16 *, 12 2.97 found 68.62 5.94 16.40 3.14

Voorbeeld XVIIIExample XVIII

10 De bereiding van 2-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluorfenyl)- 1- [4-(2-morfolinoethoxy)-fenylj-propeen.The preparation of 2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) - 1- [4- (2-morpholinoethoxy) -phenyl-propylene.

Volgens een werkwijze die aangegeven is in voorbeeld I werd 3,25 g (7 mmol) 1-|4-(2-broomethoxy)-fenylJ-2-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluorfenyl)-propeen in reactie gebracht met morfpline. Het product werd 15 herkristalliseerd uit hexaan. Zodoende werd 3,03 g (92%) van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen met een smeltpunt van 95-96 °C.According to a procedure indicated in example I, 3.25 g (7 mmol) of 1- (4- (2-bromoethoxy) -phenyl-2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) propylene reacted with morphline. The product was recrystallized from hexane. Thus, 3.03 g (92%) of the title compound having a melting point of 95-96 ° C were obtained.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule G27^25F4N°2 z^in: C(%) H(%) F(%) N(%) .20 berekend 68,78 5,35 16,12 2,97 gevonden 68,96 5,83 15,98 3,00The data related to the elemental analysis for the compound of formula G27 ^ 25F4N ° 2 z ^ in: C (%) H (%) F (%) N (%). 20 calculated 68.78 5.35 16.12 2.97 found 68.96 5.83 15.98 3.00

Volgens de werkwijze die aangegeven is in voorbeeld I werd l-^4-(2-broomethoxy)-fenylJ-2-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluorfenyl)-propeenfgebruikt als uitgangsstof, als volgt bereid: 25 2,2,2-trifluoracetofenon werd in reactie gebracht met tri- fenyl-(4-fluorbenzyl)-fosfoniumchloride, beschreven door R.A. Jones in Australian J. Chem. 18, 903-6 (1965), in ethanol in aanwezigheid van natriumethoxyde, Zodoende werd 2-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluorfenyl)-propeen verkregen met een opbrengst van 90%, welke stof een k0<jktraject 30 heeft van 105-107 °C bij een druk van 0,2 mm kwik en een smelttraject van 35-41 °G.Following the procedure of Example 1, 1-4- (2-bromoethoxy) -phenyl-2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) -propylene was used as starting material, prepared as follows 2,2,2-trifluoroacetophenone was reacted with triphenyl- (4-fluorobenzyl) -phosphonium chloride described by RA Jones in Australian J. Chem. 18, 903-6 (1965), in ethanol in the presence of sodium ethoxide, thus obtaining 2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) -propylene in 90% yield, which substance is a K0 <j range 30 has 105-107 ° C at a pressure of 0.2 mm mercury and a melt range 35-41 ° G.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule Ci5HioF4 zijn: C(%) H(%) F(%) 35 berekend 67,67 3,79 28,54 gevonden 67,58 3,95 28,50The data related to the elemental analysis for the compound of formula C 15 H 10 F 4 are: C (%) H (%) F (%) 35 calculated 67.67 3.79 28.54 found 67.58 3.95 28.50

Het bovenvermelde product werd gehydrogeneerd met een palladium op kool-katalysator ter verkrijging van 2-fenyl-3,3,3-trifluor-1-(4- -32- 21445/Vk/mv fluor£enyl)-propeen met een opbrengst van 94%. Deze stof heeft een kook-traject van 95-100 °C bij een druk van 0,3 mm kwik.The above product was hydrogenated with a palladium on charcoal catalyst to give 2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-32-21445 / Vk / mf fluorenyl) propylene in a yield of 94%. This material has a boiling range of 95-100 ° C at a pressure of 0.3 mm mercury.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formulé zijn: 5 C(%) H(%) F(%) berekend 67,16 4,51 28,33 gevonden 67,22 4,73 ' 28,40The data related to the elemental analysis for the compound of formula are: 5 C (%) H (%) F (%) calculated 67.16 4.51 28.33 found 67.22 4.73 '28.40

Het verkregen product werd gebromeerd in tetrachloorkool-stof en het verkregen l-broom-2-feny1-3,3,3-trifluor-l-(4-fluorfenyl)-10 propaan werd herkris talliseerd uit ethanol. Aan 1 g vaste stof werd 3,5 ml ethanol toegevoegd. De verkregen eerste fractie hetgeen een mengsel van isomeren is smelt bij 143-145 °C.The resulting product was brominated in carbon tetrachloride and the resulting 1-bromo-2-phenyl-1,3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) -10 propane was recrystallized from ethanol. 3.5 ml of ethanol was added to 1 g of solid. The first fraction obtained, which is a mixture of isomers, melts at 143-145 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C^H^BrF^ zijn: 15 C(%) H(%) Br(%) F(%) berekend 51,90 3,19 23,02 21,89 gevonden 51,91 3,13 22,92 22,06The elemental analysis data for the compound of formula C ^ H ^ BrF ^ are: 15 C (%) H (%) Br (%) F (%) calculated 51.90 3.19 23.02 21. 89 found 51.91 3.13 22.92 22.06

De moedervloeistof werd ingedampt tot ongeveer 1/3 van het oorspronkelijke volume. De verkregen tweede fractie was een mengsel van 20 isomeren en smolt bij 69-76 °C.The mother liquor was evaporated to about 1/3 of the original volume. The second fraction obtained was a mixture of 20 isomers and melted at 69-76 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C^H^jBrF^ zijn: C(%) . H(%) Br(%) F(%) berekend 51,90 3,19 23,02 21,89 25 gevonden 51,74 3,33 23,08 22,02The elemental analysis data for the compound of formula C ^ H ^ jBrF ^ are: C (%). H (%) Br (%) F (%) calculated 51.90 3.19 23.02 21.89 25 found 51.74 3.33 23.08 22.02

De totale opbrengst bedraagt 76%.The total yield is 76%.

De bovenvermelde fracties werden gecombineerd en in reactie gebracht met anisol in aanwezigheid van aluminiumtrichloride. Het verkregen 2-feny1-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorfeny1)-1-(4-methoxyfeny1)-propaan werd 30 herkristalliseerd uit ethanol. Hiertoe werd 4 ml ethanol gebruikt op 1 g vaste stof. De eerste fractie is een mengsel van isomeren en heeft een smelttraject van 120-127 °C.The above fractions were combined and reacted with anisole in the presence of aluminum trichloride. The resulting 2-phenyl-3,3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) -1- (4-methoxyphenyl) propane was recrystallized from ethanol. For this purpose, 4 ml of ethanol was used on 1 g of solid. The first fraction is a mixture of isomers and has a melting range of 120-127 ° C.

De gegevens betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C „Η,-F.O zijn:The data related to the elemental analysis for the compound of formula C „Η, -F.O are:

22 18 4 J22 18 4 J

35 C(%) H(%) F(%) berekend 70,58 4,85 20,30 gevonden 70,81 5,01 20,3535 C (%) H (%) F (%) calculated 70.58 4.85 20.30 found 70.81 5.01 20.35

De moedervloeistof werd ingedampt tot ongeveer 1/6 van het 800 4 5 42 -33- 21445/Vk/mv oorspronkelijke volume. De verkregen tweede- fractie is een mengsel van isomeren en heeft een smelttraject van 84-95 °C.The mother liquor was evaporated to about 1/6 of the 800 4 5 42 -33-21445 / Vk / mv original volume. The resulting second fraction is a mixture of isomers and has a melting range of 84-95 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^2^18^4° z^Jn: 5 C(%) H(%) F(%) berekend 70,58 4,85 20,30 gevonden 70,72 4,92 20,18The data related to the elemental analysis for the compound of formula ^ 2 ^ 18 ^ 4 ° z ^ Jn: 5 C (%) H (%) F (%) calculated 70.58 4.85 20.30 found 70, 72 4.92 20.18

De totale opbrengst bedroeg 78,8 %.The total yield was 78.8%.

De bovenvermelde fracties (mengsels van isomeren) werden 10 gecombineerd en verwarmd met pyridinehydrochloride. Het verkregen ruwe 2-feny1-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorfeny1)-1-(4-hydroxyfenyl)-propaan werd direct in reactie gebracht zonder verdere zuivering met 1,2-dibroomethaan in aanwezigheid van kaliunfeydroxyde. Het verkregen l-[^4-(2-broomethoxy)-fenylJ-2-feny1-3p3,3-trifluor-1-(4-fluorfenyl)-propaan werd herkristalli-15 seerd uit ethanol. Hiertoe werd 4 ml ethanol toegevoegd aan 1 g vaste stof. De eerste fractie, hetgeen een mengsel van isomeren is^had een smelttraject van 119-123 °G.The above fractions (mixtures of isomers) were combined and heated with pyridine hydrochloride. The crude 2-phenyl-3,3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) -1- (4-hydroxyphenyl) propane obtained was reacted directly without further purification with 1,2-dibromoethane in the presence of potassium hydroxide . The resulting 1- [4- (2-bromoethoxy) -phenyl-2-phenyl-3-3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) propane was recrystallized from ethanol. For this purpose, 4 ml of ethanol was added to 1 g of solid. The first fraction, which is a mixture of isomers, had a melting range of 119-123 ° G.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C23Hi9BrF4° ziJn: 20 C(%) H(%) Br(%) F(%) berekend 59,11 4,10 17,10 16.26 gevonden 59,30 4,16 17,03 16,26The data related to the elemental analysis for the compound of formula C23Hi9BrF4 ° are: 20 C (%) H (%) Br (%) F (%) calculated 59.11 4.10 17.10 16.26 found 59.30 4 , 16 17.03 16.26

De gioedervloeis tot werd ingedampt tot ongeveer de helft van het orspronkelijke volume. De verkregen tweede fractie is een mengsel van 25 isomeren en smelt bij 72-74 °C.The powder liquor was evaporated to about half of the original volume. The second fraction obtained is a mixture of 25 isomers and melts at 72-74 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C^gH^BrF^O zijn: C(%) H<%) Br(%) F(%) berekend 59.,11 4,10 17,1C 16,26 30 gevonden 59,27 4,30 17,13 16,36The data related to the elemental analysis for the compound of formula C ^ gH ^ BrF ^ O are: C (%) H <%) Br (%) F (%) calculated 59., 11 4.10 17.1C 16 26.30 found 59.27 4.30 17.13 16.36

De bovenvermelde fracties (mengsels van isomeren) werden gecombineerd en in reactie gebracht met 2,3-dichloor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon in benzeen onder koken zoals beschreven is in voorbeeld VII.The above fractions (mixtures of isomers) were combined and reacted with 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone in benzene under boiling as described in Example VII.

Het reactiemengsel werd verder verwerkt zoals is aangegeven in voorbeeld 35 VII en het product werd herkristalliseerd uit isopropanol. Zodoende werd 1- [4-(2-broomethoxy)-fenyl^-2-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluorfenyl)-propeen verkregen met een opbrengst van 58,4% welke stof een smelttraject heeft van 142-144 °C.The reaction mixture was further processed as indicated in Example 35 VII and the product was recrystallized from isopropanol. Thus, 1- [4- (2-bromoethoxy) -phenyl-2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) -propylene was obtained with a yield of 58.4% which is a melting range has 142-144 ° C.

“34- 21445/Vk/mv34-2445 / Vk / mv

De gegevens met betrekking tot elementair analyse voor de verbinding met formule C^H^BrF^O zijn: C(%) H(%) Br(%) F(%) berekend 59,37 3,68 17,17 16,33 5 gevonden 59,20 3,90 17,36 16,20The data related to elemental analysis for the compound of formula C ^ H ^ BrF ^ O are: C (%) H (%) Br (%) F (%) calculated 59.37 3.68 17.17 16.33 5 found 59.20 3.90 17.36 16.20

Voorbeeld XIXExample XIX

De bereiding van l-£4-(2-dimethylaminoethoxy)-fenyl]-l-feny1-3,3,3-trifluor-2-(4-me thoxyfeny1)-propeenThe preparation of 1-4- (2-dimethylaminoethoxy) -phenyl] -1-phenyl-1,3,3,3-trifluoro-2- (4-methoxyphenyl) -propylene

In 3,12 g (35 mmol) 2-dimethylamino-ethanol werd 0,39 g 10 (0,017 g-atoom) natrium opgelost. Aan de oplossing werd toegevoegd 3,15 mg (8,5 mmol) l-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluorfenyl)-2-(4-methoxyfenyl)-propeen en het mengsel werd verwarmd gedurende 1 uur bij 150-155 °C. Het reactiemengsel werd afgekoeld, verdund met 200 ml ether, gewassen met water tot neutraal, gedroogd 'en ingedampt. Het residu werd opgelost in 30 ml 15 hexaan}de oplossing afgefiltreerd en het filtraat werd ingedampt. Zodoende werd 3,39 g (90%) l-£V-(2-dimethylaminoethoxy)-fenylJ-l-fenyl-3,3,3-tri-fluor-2-(4-methoxyfenyl)-propeen verkregen als een harsachtige stof. Het product is een 3:4 mengsel van de (z)-en (E)-isomeren.0.39 g (0.017 g atom) of sodium were dissolved in 3.12 g (35 mmol) of 2-dimethylaminoethanol. To the solution was added 3.15 mg (8.5 mmol) 1-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) -2- (4-methoxyphenyl) propylene and the mixture was heated for 1 hour at 150-155 ° C. The reaction mixture was cooled, diluted with 200 ml ether, washed with water until neutral, dried and evaporated. The residue was dissolved in 30 ml of hexane}, the solution was filtered and the filtrate was evaporated. Thus, 3.39 g (90%) of 1-4 V- (2-dimethylaminoethoxy) -phenyl-1-phenyl-3,3,3-trifluoro-2- (4-methoxyphenyl) -propylene was obtained as a resinous dust. The product is a 3: 4 mixture of the (z) and (E) isomers.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor 20 de verbinding met formule W3®2 zijn! C(%) H(%) F(%) N(%) berekend 70,73 5,94 12,91 3,17 gevonden 70,65 6,07 13,05 3,26 1 feny1-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorfeny1)-2-(4-methoxyfenyl)-25 propeen , toegepast als uitgangsstof, werd bereid volgens de werkwijze die aangegeven is in voorbeeld I en wel door 4-methoxy-2,2,2-trifluoraceto-fenon (R. Fuchs: J. Org. Chem. 22 993-994 (1957)) in reactie te brengen met trifenyl-(4-fIuorbenzyl)fosfonïumchloride zoals aangegeven in voorbeeld XVIII, in ethanol in aanwezigheid van natriumethoxyde. Zodoende werd 50 3,3,3-trifluor-l-(4-fluorfenyl)-2-(4-methoxyfenyl)-propeen verkregen met een opbrengst van 87%. Het kooktraject bedroeg 138-142 °C bij een druk van 0,5 mm kwik.The data for elemental analysis for the compound of formula W3®2 are! C (%) H (%) F (%) N (%) calculated 70.73 5.94 12.91 3.17 found 70.65 6.07 13.05 3.26 1 pheny1-3.3.3 -Trifluoro-1- (4-fluorophenyl) -2- (4-methoxyphenyl) -25 propylene, used as starting material, was prepared according to the procedure described in Example 1 by 4-methoxy-2,2,2- trifluoroaceto-phenone (R. Fuchs: J. Org. Chem. 22 993-994 (1957)) to react with triphenyl- (4-fluorobenzyl) phosphonium chloride as indicated in Example XVIII, in ethanol in the presence of sodium ethoxide. Thus, 3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) -2- (4-methoxyphenyl) propylene was obtained in 87% yield. The boiling range was 138-142 ° C at a pressure of 0.5 mm mercury.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule waren: 35 C(%) H(%) F(%) berekend 64,86 4,08 25,65 gevonden 65,03 4,27 25,40The elemental analysis data for the compound of formula were: 35 C (%) H (%) F (%) calculated 64.86 4.08 25.65 found 65.03 4.27 25.40

De bovenvermelde verbinding werd gehydrogeneerd in aanwezig- βΠn 4 5 42 -35- 21445/Vk/mv heid van palladium op kool ter verkrijging van 3,3,'3-trif luor-l-(4-fluor-fenyl)-2-(4-methoxyfenyl)-propaan met een opbrengst van 93%: Het kêok -traject bedroeg 134-136 °C bij een druk van 0,4 mm kwik. De brekingsindex hp° is 1,5070.The above-mentioned compound was hydrogenated in the presence of palladium on charcoal to give 3.3, 3-trifluoro-1- (4-fluoro-phenyl) -2- (4-methoxyphenyl) propane in 93% yield: The kêok range was 134-136 ° C at a pressure of 0.4 mm mercury. The refractive index hp ° is 1.5070.

5 De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^gH^F^O zijn: c(%) h(%) nn berekend 64,43 4,73 25,48 gevonden 64,60 4,85 25,35 10 De bovenvermelde verbinding werd gebromeerd in tetrachloor- koolstof en het product werd herkristalliseerd uit hexaan. Zodoende werd 1-b room-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorfeny1)-2-(4rme thoxyfeny1)-propaan (mengsel van isomeren) verkregen met een opbrengst van 49%. Het smelttraject was 73-94 °C.The data related to the elemental analysis for the compound of formula ^ gH ^ F ^ O are: c (%) h (%) nn calculated 64.43 4.73 25.48 found 64.60 4.85 25. The above compound was brominated in tetrachlorocarbon and the product recrystallized from hexane. Thus, 1-b cream-3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) -2- (4-thoxyphenyl) propane (mixture of isomers) was obtained in 49% yield. The melting range was 73-94 ° C.

» 15 De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule zijn: C(%) H(%) Br(%) F(%) berekend 50,95 3,47 21,19 20,15 gevonden 50,82 3,60 21,11 20,30 20 De bovenvermelde verbinding werd in reactie gebracht met benzeen in aanweizgheid van aluminiumtrichloride en het verkregen 1-fenyl- 3,3,3-trifluor-1-(4-fluorfeny1)-2-(4-methoxyfeny1)-propaan werd herkristalliseerd uit isopropanol. Op 1 g vaste stof werd 5 ml isopropanol toegepast. De eerste fractie is een mengsel van isomeren en heeft een smelttraject 25 van 126-145 °C.The data related to the elemental analysis for the compound of formula are: C (%) H (%) Br (%) F (%) calculated 50.95 3.47 21.19 20.15 found 50.82 3.60 21.11 20.30 The above compound was reacted with benzene in the presence of aluminum trichloride and the resulting 1-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) -2- (4 methoxyphenyl propane was recrystallized from isopropanol. 5 ml of isopropanol were applied to 1 g of solid. The first fraction is a mixture of isomers and has a melting range of 126-145 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C2^H^gF^0 zijn: C(%) H(%) F(%) berekend 70,58 4,85 20,30 30 gevonden 70,77 4,67 20,45The data related to the elemental analysis for the compound of formula C2 ^ H ^ gF ^ 0 are: C (%) H (%) F (%) calculated 70.58 4.85 20.30 30 found 70.77 4 , 67 20.45

De moedervloeistof werd ingedampt tot 1/5 van het oorspronkelijke volume. De verkregen tweede fractie is een mengsel van isomeren en heeft een smelttraject van 102-110 °C.The mother liquor was evaporated to 1/5 of the original volume. The second fraction obtained is a mixture of isomers and has a melting range of 102-110 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor 35 de verbinding met formule C22H^gF40 zijn: C(%) “ H(%) F(%) berekend 70,58 4,85 20,30 gevonden 70,65 4,80 20,51 -36- 21445/Vk/mvThe data regarding elemental analysis for the compound of formula C22H ^ gF40 are: C (%) “H (%) F (%) calculated 70.58 4.85 20.30 found 70.65 4.80 20 , 51 -36- 21445 / Vk / mv

De bovenvermelde twee fracties werden gecombineerd en in reactie gebracht met 2,3-dichloor-5,6-dicayano-l,4-benzochinon zoals beschreven in voorbeeld VII gedurende 120 uren onder koken. Het product werd herkristalliseerd uit isopropanol. Zodoende werd l-fenyl-3,3,3-tri-5 fluor-l-(4-fluorfenyl)-2-(4-methoxyfenyl)-propeen verkregen met een opbrengst van 62% welke stof een smelttraject heeft van 113-120 °C.The above two fractions were combined and reacted with 2,3-dichloro-5,6-dicayano-1,4-benzoquinone as described in Example VII for 120 hours under boiling. The product was recrystallized from isopropanol. Thus, 1-phenyl-3,3,3-tri-5-fluoro-1- (4-fluorophenyl) -2- (4-methoxyphenyl) -propene was obtained in 62% yield, which has a melting range of 113-120 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule c22®i6F4° ζ*··ίη: C(%) H(%) F(%) 10 berekend 70,96 4,33 20,41 gevonden 71,17 4,48 20,70The data related to the elemental analysis for the compound of formula c22®i6F4 ° ζ * ·· ίη: C (%) H (%) F (%) 10 calculated 70.96 4.33 20.41 found 71.17 4.48 20.70

Voorbeeld XXExample XX

De bereiding van 1-[4-(2-dimethylaminoethoxy)-fenylJ-2-feny1-3,3,3-trifluor-1-(4-methoxyfeny1)-propeen 15 In 4,5 g (50 mmol) 2-dimethylaminoethanol werd 0,46 g (0,02 g-atoom) natrium opgelost. Aan deze oplossing werd toegevoegd 3,72 g (10 mmol) 2-feny1-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorfeny1)-1-(4-methoxyfeny l)propeen en het mengsel werd gedurende 1 uur verwarmd bij 150-155 °C en vervolgens verder verwerkt zoals is aangegeven in voorbeeld XIX.The preparation of 1- [4- (2-dimethylaminoethoxy) -phenyl-2-phenyl-1,3,3,3-trifluoro-1- (4-methoxyphenyl) -propylene 15 in 4.5 g (50 mmol) 2-dimethylaminoethanol 0.46 g (0.02 g atom) of sodium were dissolved. To this solution was added 3.72 g (10 mmol) 2-phenyl-3,3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) -1- (4-methoxyphenyl) propene and the mixture was heated for 1 hour at 150-155 ° C and then further processed as indicated in Example XIX.

20 Zodoende werd 3,95 g (89,6%) l-^4-(2-dimethylarainoethoxy)-fenylJ-2-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-methoxyfenyl)propeen verkregen als een harsachtige stof. Het product was een mengsel van (Z)- .en (E)-isomeren in een verhouding van 9:1.Thus, 3.95 g (89.6%) 1-4- (2-dimethylarainoethoxy) -phenyl-2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-methoxyphenyl) propylene was obtained as a resinous dust. The product was a 9: 1 mixture of (Z) and (E) isomers.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor 25 de verbinding met formule 6H26F3N02 ζ*·ΐη: C(%) H(%) F(%) N(%) berekend 70,73 5,94 12,91 3,17 gevonden 70,50 6,11 12,73 2,91 2- F%y 1- 3,3,3 - tri f luor-1 - ( 4- fluorfeny 1) -1 - (4-me th oxy f eny 1) -30 propeen , toegepast als uitgangsmateriaal , werd als volgt bereid.The data related to elemental analysis for the compound of formula 6H26F3N02 ζ * ΐη: C (%) H (%) F (%) N (%) calculated 70.73 5.94 12.91 3.17 70.50 6.11 12.73 2.91 2- F% y 1- 3,3,3 - tri fluoro-1 - (4-fluoropheny 1) -1 - (4-methyl oxy eny 1) -30 propylene, used as starting material, was prepared as follows.

2- Feny1-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorfeny1)-1-(4-methoxyfeny1)-propaan, bereid zoals aangegeven is in voorbeeld XVIII(werd in reactie gebracht met 2,3-dichloor-5,6-dicyano-l,4«benzochinon onder koken gedurende 8 uren zoals aangegeven is in voorbeeld VII. Het'reactiemengsel werd 35 verder verwerkt en het product herkris’talliseerd uit ethanol. Zodoende werd 2-fenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-»fluorfeny 1)-1-(4-methoxyfeny 1)-propeen verkregen met een opbrengst van 51%, welke stof een smelttraject heeft van 52-56 °C.2-Phenyl-3,3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) -1- (4-methoxyphenyl) propane, prepared as indicated in Example XVIII (was reacted with 2,3-dichloro-5 6-dicyano-1,4'-benzoquinone under boiling for 8 hours as indicated in Example 7. The reaction mixture was further processed and the product recrystallized from ethanol, thus 2-phenyl-3,3,3- trifluoro-1- (4- »fluoropheny 1) -1- (4-methoxypheny 1) -propylene obtained in a yield of 51%, which substance has a melting range of 52-56 ° C.

800 4 5 42 -37- 21445/Vk/mv800 4 5 42 -37- 21445 / Vk / mv

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^2^16^4^ zijn: C(%) H(%) F(%) berekend 70,96 4,33 20,41 5 gevonden 71,22 4,51 20,54The data related to the elemental analysis for the compound of formula ^ 2 ^ 16 ^ 4 ^ are: C (%) H (%) F (%) calculated 70.96 4.33 20.41 5 found 71.22 4 , 51, 20.54

Voorbeeld XXIExample XXI

De bereiding van l-C4-(2-dimethylaminoethoxy)-feny]J-l-feny1-3,3,3-trifluor-2-(4-hydroxyfeny1)-propeenhydrochlrride.The preparation of 1-C4- (2-dimethylaminoethoxy) -pheny] J-1-phenyl-1,3,3,3-trifluoro-2- (4-hydroxyphenyl) -propylene hydrochloride.

In 8 ml van een 1% methanoloplossing in zoutzuur werd 10 0,76 g (1,62 mmol) l-j|4-(2-dimethylaminoethoxy)-feny]J-l-fenyl-3,3,3-tri-fluor-2-C4-(methoxy-methoxy)-fenyl3-propeen opgelost. De oplossing werd verwarmd gedurende 0,5 uur en vervolgens ingedampt en het product werd her-kristalliseerd uit isopropanol. Zodoende werd 0,56 g (74%) van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen met een smeltt;raject van 196-220 °C.In 8 ml of a 1% methanol solution in hydrochloric acid, 10 0.76 g (1.62 mmol) of 1 | 4- (2-dimethylaminoethoxy) -pheny] -1-phenyl-3,3,3-trifluoro-2- C4- (methoxy-methoxy) -phenyl3-propene dissolved. The solution was heated for 0.5 hour then evaporated and the product recrystallized from isopropanol. Thus, 0.56 g (74%) of the title compound was obtained with a melting range of 196-220 ° C.

15 De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^25^25^^3^2 zijn: C(%) H(%) Cl(%) F(%) N(%) berekend 64,72 5,43 7,64 .12,29 3,02 gevonden 64,51 5,31 7,49 12,51 2,84 20 1-[4-(2~Dimethylaminoethoxy)-fenylJ-l-fenyl-3,3,3-trifluor- -2-£4-(methoxymethoxy)-fenylJ-propeen, toegepast als uitgangsmateriaal werd als volgt bereid.The data related to the elemental analysis for the compound of formula ^ 25 ^ 25 ^^ 3 ^ 2 are: C (%) H (%) Cl (%) F (%) N (%) calculated 64.72 5 .43 7.64 .12.29 3.02 found 64.51 5.31 7.49 12.51 2.84 20 1- [4- (2-Dimethylaminoethoxy) -phenyl] -1-phenyl-3,3, 3-Trifluoro-2 - 4- (methoxymethoxy) -phenyl] -propylene used as starting material was prepared as follows.

Een mengsel van 18,72 g (50 mmol) l-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluorfenyl)-2-(4-methoxyfenyl)-propaan, bereid zoals aangegeven is 25 in voorbeeld XIX en 56 g pyridinehydrochloride werd verwarmd gedurende 3 uren bij een temperatuur van 200 °C en vervolgens verder bewerkt zoals aangegeven is in voorbeeld I. Het verkregen ruwe l-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluorfenyl)-2-(4-hydroxyfenyl)-propaan werd opgelost in 70 ml benzeen· Vervolgens werd 6,44 g ( 80 mmol) chloormethylether en 6 g ( 300 mmol ) 30 poedervormig natriumhydroxyde toegevoegd en het mengsel werd gedurende 1 uur gekookt. Het reactiemengsel werd verdund met 100 ml benzeen,tot neutraal gewassen met 20% waterige ammoniumchloride-oplossing , gedroogd en ingedampt. Het residu werd herkristalliseerd uit isopropanol. Zodoende werd 12,54 g (62%) l-fen$r3,3,3-trifluor-l-(4-fluotfenyl)-2-C4~(methoxy-35 methoxy)-fenyl)-propaan vefckregen met een smelttraject van 96,5-99 °C.A mixture of 18.72 g (50 mmol) of 1-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) -2- (4-methoxyphenyl) propane prepared as indicated in Example XIX and 56 g of pyridine hydrochloride was heated for 3 hours at a temperature of 200 ° C and then further processed as indicated in example 1. The crude 1-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) -2 obtained - (4-Hydroxyphenyl) -propane was dissolved in 70 ml of benzene. Then 6.44 g (80 mmole) of chloromethyl ether and 6 g (300 mmole) of powdered sodium hydroxide were added and the mixture was boiled for 1 hour. The reaction mixture was diluted with 100 ml of benzene, washed until neutral with 20% aqueous ammonium chloride solution, dried and evaporated. The residue was recrystallized from isopropanol. Thus, 12.54 g (62%) of 1-phen (,33,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) -2-C4- (methoxy-35-methoxy) -phenyl) -propane was obtained with a melting range of 96.5-99 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^23^20^4°2 ζ^η: ο η Λ k R Δ9 -38- 21445/Vk/mv C(%) H(%) F(%) berekend 68,31 4,99 18,79 gevonden 68,45 5,07 18,73The data related to the elemental analysis for the compound of formula ^ 23 ^ 20 ^ 4 ° 2 ζ ^ η: ο η Λ k R Δ9 -38- 21445 / Vk / mv C (%) H (%) F (% ) calculated 68.31 4.99 18.79 found 68.45 5.07 18.73

Van de bovenvermelde verbinding werd 12,13 g (30 mmol) 5 gekookt met 13,62 g (60 mmol) 2,3-dichloor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon in benzeen gedurende 120 uren. Het reactiemengsel werd verder bewerkt zoals is aangegeven in voorbeeld VII en het product werd herkristalliseerd uit isopropanol. Zodoende werd 3,38 g (28%) l-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluorfenyl)-2-C4-^thoxymethoxy)-fenylJ-propaan verkregen, welke stof een 10 smelttraject heeft van 85-88 °C.Of the above compound, 12.13 g (30 mmol) of 5 was boiled with 13.62 g (60 mmol) of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone in benzene for 120 hours. The reaction mixture was further processed as indicated in Example VII and the product was recrystallized from isopropanol. Thus, 3.38 g (28%) of 1-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) -2-C4-thoxymethoxy) -phenyl] -propane are obtained, which has a melting range of 85-88 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^23H18^4°2 z*-in: C(%) H(%) F(%) berekend 68,65 4,51 , 18,89 15 gevonden 68,78 4,65 18,81The data related to the elemental analysis for the compound of formula ^ 23H18 ^ 4 ° 2 z * -in: C (%) H (%) F (%) calculated 68.65 4.51, 18.89 15 found 68 , 78 4.65 18.81

In 0,89 g (10 mmol) 2-dimethylaminoethanol werd 0,09 (0,004 g-atoom) natrium opgelost. Van de bovenvermelde verbinding werd 0,80· g (2 mmol) toegevoegd en het mengsel werd im reactie gebracht zoals aangegeven is in voorbeeld XIX. Zodoende werd 0,76 g (80,6%) 1-^4-(2-dimethylamino-20 ethoxy)-feny]J-l-fenyl-3,3,3-trifluor-2- [4-(methoxymethoxy)-fenyl^1propeen verkregen als een harsachtige stof , welke toegepast kan worden in een volgende stap zonder verdere zuivering.0.09 (0.004 g atom) sodium was dissolved in 0.89 g (10 mmol) 2-dimethylaminoethanol. 0.80 µg (2 mmol) of the above compound was added and the mixture was reacted as indicated in Example XIX. Thus, 0.76 g (80.6%) of 1-4- (2-dimethylamino-20-ethoxy) -pheny] -1-phenyl-3,3,3-trifluoro-2- [4- (methoxymethoxy) -phenyl Propene obtained as a resinous material, which can be used in a subsequent step without further purification.

Voorbeeld XXIIExample XXII

De bereiding van 1-[4-(2-dimethylaminoethoxy)-fenylJ-25 2-feny1-3,3,3-trifluor-1-(4-hydroxyfeny1)-propeen v In 45 ml azijnzuur werd 2,06 g (4,56 mmol) l-(4-benzyloxy-feny 1)-1-[£-(2-dimethylaminoethoxy)-feny1^-2^feny1-3,3,3-trifluorpropeen opgelost en gehydrogeneerd in aanwezigheid van 0,5 g 10% palladium op kool als katalysator. De oplossing werd ingedampt en het residu herkristalli-30 seerd uit ether. Zodoende werd 0,77 g (39,5%) van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen welke stof een smelttraject heeft van 149-155 °C.The preparation of 1- [4- (2-dimethylaminoethoxy) -phenyl] -25-phenyl-1,3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) -propene v 2.06 g (4 , 56 mmol) 1- (4-benzyloxy-phenyl) -1- [[- (2-dimethylaminoethoxy) -phenyl] -2-phenyl-1,3,3,3-trifluoropropene dissolved and hydrogenated in the presence of 0.5 g 10% palladium on carbon as a catalyst. The solution was evaporated and the residue recrystallized from ether. Thus, 0.77 g (39.5%) of the title compound is obtained, which substance has a melting range of 149-155 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C25®24^3^°2 z^3n: C(%) H(%) F(%) N(%) 35 berekend 70,24 5,66 13,33 3,28 gevonden 69,92 6,12 13,28 3,38 1 - ( 4-Benzy loxy feny 1 )-l-C4-(2-dimethylaminoethoxy)-fenyi|-2-feny1-3,3,3-trifluor-propeen, toegepast als uitgangsstof werd als volgt 800 4 5 42 -39- 21445/Vk/mv bereid.The data related to the elemental analysis for the compound of formula C25®24 ^ 3 ^ ° 2 z ^ 3n: C (%) H (%) F (%) N (%) 35 calculated 70.24 5.66 13 , 33 3.28 found 69.92 6.12 13.28 3.38 1 - (4-Benzy loxy pheny 1) -1-C4- (2-dimethylaminoethoxy) -phenyi -2-pheny1-3,3, 3-Trifluoropropene, used as starting material, was prepared as follows 800 4 5 42 -39-21445 / Vk / mv.

2-Feny1-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorfeny1)-1-methoxyfeny1)-propaan, bereid zoals aangegeven is in voorbeeld XVIII, werd in reactie gebracht met pyridinehydrochloride zoals aangegeven is in voorbeeld I en 5 het verkregen 2i*fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-£luorfenyl)-l-(4-hydroxy£enyl)-propaan werd in reactie gebracht met benzylchloride in een ethanol-oplossing in aanwezigheid van natriumhydroxyde. Het product werd herkristalli-seerd uit ethanol. Zodoende werd l-(4-benzyloxyfenyl)-2-feny1-3,3,3-tri-fluor-l-(4-fluorfenyl)-propaan verkregen met een opbrengst van 64%. Het 10 smelttraject bedroeg 104-125 °C.2-Phenyl-3,3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) -1-methoxyphenyl) propane, prepared as indicated in Example XVIII, was reacted with pyridine hydrochloride as indicated in Examples I and 5. obtained 2i-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) -1- (4-hydroxyphenyl) -propane was reacted with benzyl chloride in an ethanol solution in the presence of sodium hydroxide. The product was recrystallized from ethanol. Thus, 1- (4-benzyloxyphenyl) -2-phenyl-1,3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) propane was obtained in 64% yield. The melting range was 104-125 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^28^22*4^ ζ:Μη: C(%) H(%) F(%) berekend 74,65 4,92 16,87 't 15 gevonden 74,82 4,68 16,92The data related to the elemental analysis for the compound of formula ^ 28 ^ 22 * 4 ^ ζ: Μη: C (%) H (%) F (%) calculated 74.65 4.92 16.87 't 15 found 74.82 4.68 16.92

Deze verbinding werd in reactie gebracht met 2,3-dichloor- 5,6-dicyano-l,4-benzochinon gedurende 6 uren zoals aangegeven is in voorbeeld VII. Het verkregen product werd herkristalliseerd uit ethanol. Zodoende werd 1-(4-benzyloxyfeny1)-2-feny1-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorfeny1)-propaan 20 verkregen met een opbrengst van 24,5 %. Het smelttraj.ect bedroeg 111-114 °C.This compound was reacted with 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone for 6 hours as indicated in Example VII. The product obtained was recrystallized from ethanol. Thus, 1- (4-benzyloxyphenyl) -2-phenyl-1,3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) propane 20 was obtained in a yield of 24.5%. The melting range was 111-114 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule zijn : C(%) H(%) F(%) berekend 74,99 4,50 16,94 25 gevonden 75,17 4,81 16,91The data related to the elemental analysis for the compound of formula are: C (%) H (%) F (%) calculated 74.99 4.50 16.94 found 75.17 4.81 16.91

Deze verbinding werd in reactie gebracht met een oplossing van 2-dimethylamino-ethanol en natrium zoals aangegeven in voorbeeld XIX.This compound was reacted with a solution of 2-dimethylaminoethanol and sodium as indicated in Example XIX.

Het verkregen l-(4-benzyloxyfenyl)-l-[4-(2-dimethylaminoethoxy)-fenylJ-2-fenyl-3,3,3-trifluor-propaan kan worden toegepast in de volgende stap 50 zonder verdere zuivering.The obtained 1- (4-benzyloxyphenyl) -1- [4- (2-dimethylaminoethoxy) -phenyl] -2-phenyl-3,3,3-trifluoropropane can be used in the next step 50 without further purification.

Voorbeeld XXIIIExample XXIII

De bereiding van threo-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-[4-(methoxymethoxy)-feny lj-propaan.The preparation of threo-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- [4- (methoxymethoxy) -pheny] propane.

Aan een oplossing van 10,26 g (30 mmol) threo-l,2-difenyl-35 3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl)-propaan, bereid zoals aangegeven in voorbeeld Ifin 40 ml benzeen werd toegevoegd 2 g (50 mmol) natriumhydroxyde en 4 g (50mmol)· chloormethylether, en het mengsel werd gedurende 1 uur gekookt. Het reactiemengsel werd verdund met 100 ml benzeen,gewassen met een 20%ige -40- 21445/Vk/mv waterige ammoniumchlorideoplossing gedroogd en ingedampt. Het residu werd herkristalliseerd uit isopropanol. Zodoende werd 7,45 g (64,2%) van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen welke stof een smelttraject heeft van 100-103 °C.To a solution of 10.26 g (30 mmol) threo-1,2-diphenyl-3,3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) propane, prepared as in Example ifin 40 ml of benzene was added 2 g (50 mmol) of sodium hydroxide and 4 g (50 mmole) of chloromethyl ether, and the mixture was boiled for 1 hour. The reaction mixture was diluted with 100 ml of benzene, washed with a 20% -40-21445 / Vk / w aqueous ammonium chloride solution, dried and evaporated. The residue was recrystallized from isopropanol. Thus, 7.45 g (64.2%) of the title compound is obtained, which substance has a melting range of 100-103 ° C.

5 De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^23^21^3^2 z^n: C(%) H(%) . , F(%) berekend 71,49 5,48 14,75 gevonden 71,72 5,71 14,915 The elemental analysis data for the compound of formula ^ 23 ^ 21 ^ 3 ^ 2 are: C (%) H (%). F (%) calculated 71.49 5.48 14.75 found 71.72 5.71 14.91

10 Voorbeeld XXIV10 Example XXIV

De bereiding van threo-1-£4-(2,3-epoxypropoxy)-fenylJ-l,2- difeny1-3,3,3-trifluorpropaan.The preparation of threo-1-4- (2,3-epoxypropoxy) -phenyl-1,2-diphenyl-3,3,3,3-trifluoropropane.

Aan een oplossing van 3,42 g (10 mmol) threo-l,2-difenyl- 3,3,3-tri fluor-1-(4-hydroxyfeny1)-propaan, bereid zoals aangegeven in voor- » 15 beeld I in 40 mml ethanol werd toegevoegd 0,48 g (12 mmol) natriumhydroxyde en 9,2 g (100 mmol) l,2-epoxy-3-chloorpropaan, en het mengsel werd gedurende 1 uur gekookt. Het reactiemengsel werd ingedampt, n-butanol werd aan het residu toegevoegd en het mengsel werd opnieuw ingedampt. Het residu werd verdund met 30 ml dichloormethaan gewassen met water, gedroogd en ingedampt. 20 Het residu werd herkristalliseerd uit methanol en zodoende werd 2,85 g (71,6%) van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen met een sraelt-traject van 113. -116 °C.To a solution of 3.42 g (10 mmol) threo-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) propane, prepared as indicated in Example I in 40 ml ethanol was added 0.48 g (12 mmol) sodium hydroxide and 9.2 g (100 mmol) 1,2-epoxy-3-chloropropane, and the mixture was boiled for 1 hour. The reaction mixture was evaporated, n-butanol was added to the residue and the mixture was evaporated again. The residue was diluted with 30 ml of dichloromethane, washed with water, dried and evaporated. The residue was recrystallized from methanol to obtain 2.85 g (71.6%) of the title compound with a sraelt range of 113-116 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^4^1^3^2 z^n: 25 C(%) H(%) F(%) berekend 72,35 5,31 14,31 gevonden 72,26 5,14 14,47The data related to the elemental analysis for the compound of formula ^ 4 ^ 1 ^ 3 ^ 2 are: 25 C (%) H (%) F (%) calculated 72.35 5.31 14.31 found 72 , 26 5.14 14.47

Voorbeeld XXVExample XXV

De bereiding van erythro-1-^4-(2,3-epoxypropoxy)-fenylJ-l,2-30 difeny1-3,3,3-trifluorpropaan.The preparation of erythro-1-4- (2,3-epoxypropoxy) -phenyl] -1,230-diphenyl-3,3,3,3-trifluoropropane.

Volgens de werkwijze die aangegeven is in voorbeeld I werd 4,28 g (12,5 mmol) erythro-l-,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl)-propaan bereid en in reactie gebracht met 1,2-epoxy-3-chloorpropaan in aanwezigheid van natriumhydroxyde zoals vermeld in voorbeeld XXIV. Het 35 product werd twee keren herkristalliseerd uit methanol. Zodoende werd 2,18 g (44 %) van de inde aanhef vermelde verbinding verkregen meteen smelttraject van 115-118 °C.According to the procedure indicated in example I, 4.28 g (12.5 mmol) erythro-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) -propane was prepared and reacted charged with 1,2-epoxy-3-chloropropane in the presence of sodium hydroxide as mentioned in Example XXIV. The product was recrystallized twice from methanol. Thus, 2.18 g (44%) of the title compound were obtained with a melting range of 115-118 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor 800 4 5 42 -41- 21445/Vk/mv de verbinding met formule ^24^21^3°2 ζ*3η: C(%) H(%) F(%) berekend 72,35 5,31 14,31 gevonden 72,18 5,46 14,37The data related to the elemental analysis for 800 4 5 42 -41- 21445 / Vk / mv the compound of formula ^ 24 ^ 21 ^ 3 ° 2 ζ * 3η: C (%) H (%) F (%) calculated 72.35 5.31 14.31 found 72.18 5.46 14.37

5 Voorbeeld XXVI5 Example XXVI

De bereiding van (E)-l-[4-(2,3-epoxypropoxy)-£enylJ-l,2-difeny1-3,3,3-trifluorpropeenThe preparation of (E) -1- [4- (2,3-epoxypropoxy) -phenyl] -1,2-diphenyl-3,3,3,3-trifluoropropene

Aan een oplossing van 3,40 g (10 mmol) (E)-l,2-difenyl- 3,3,3-trifluór-l-(4-hydroxyfenyl)-propeen in 30 ml droge benzeen werd 10 0,29 g (12 mmol) natriumhydride toegevoegd en het mengsel werd gedurende 0,5 uur geroerd. Daarna werd39-g (15 mmol) l,2-epoxy-3-chloorpropaan toe-gevoegd*' en het mengsel werd gedurende 5 uren verwarmd. Het reactiemengsel werd verdund met 70 ml benzeen ,gewassen met water, gedroogd, ingedampt en het residu werd herkristalliseerd uit methanol. .Zodoende werd 2,46 g 15 (62%) van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen met een smelttra- ject van 73,5-76 oc.To a solution of 3.40 g (10 mmol) (E) -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluor-1- (4-hydroxyphenyl) propene in 30 ml dry benzene was added 0.29 g (12 mmol) sodium hydride and the mixture was stirred for 0.5 hour. Then 39 g (15 mmol) 1,2-epoxy-3-chloropropane was added * 'and the mixture was heated for 5 hours. The reaction mixture was diluted with 70 ml of benzene, washed with water, dried, evaporated and the residue was recrystallized from methanol. Thus, 2.46 g (62%) of the title compound were obtained with a melting range of 73.5-76 oc.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule zijn: C(%) H(%) F(%) 20 berekend 72,72 4,83 14,38 gevonden 72,89 4,88 14,61 (E)-l,2-Difenyl-3,3,3-trif1uor-1-(4-hydroxyfenyl)-propeen, toegepast als uitgangsmateriaal, werd als volgt bereid.The data related to the elemental analysis for the compound of formula are: C (%) H (%) F (%) 20 calculated 72.72 4.83 14.38 found 72.89 4.88 14.61 (E 1,2-Diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) -propene, used as starting material, was prepared as follows.

Aan een oplossing van 15,4 g (45 mmol) 1,2-difenyl-25 3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl)-propaan^bereid zoals aangegeven in voorbeeld I , in 75 ml ethanol werd toegevoegd 2,2 g (55 mmol) natrium-hydroxyde en 6,9 g (55 mmol) benzylchloride,'en het verkregen mengsel werd gedurende 1 uur gekookt. Het reactiemengsel werd verdund met 300 ml water geneutraliseerd met een 1-N waterige oplossing van zoutzuur en geëxtraheerd 30 met 200 ml chloroform. De organische fase werd gewassen met water, gedroogd en ingedampt. Het residu werd herkristalliseerd uit ethanol.To a solution of 15.4 g (45 mmol) 1,2-diphenyl-25 3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) -propane, prepared as in Example 1, in 75 ml ethanol was added 2.2 g (55 mmol) sodium hydroxide and 6.9 g (55 mmol) benzyl chloride, and the resulting mixture was boiled for 1 hour. The reaction mixture was diluted with 300 ml of water neutralized with a 1-N aqueous hydrochloric acid solution and extracted with 200 ml of chloroform. The organic phase was washed with water, dried and evaporated. The residue was recrystallized from ethanol.

Zodoende werd 17 g (86,6%) van het product verkregen welke stof een smelttraject heeft van 94-118 °C.Thus, 17 g (86.6%) of the product were obtained, which substance has a melting range of 94-118 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor 35 de verbinding met formule 028^23*3° ζ*·ΐη: C(%) H(%) F(%) berekend 77,76 5,36 13,18 ·. » Λ gevonden 77,95 5,44 13,42 A Λ Λ /. H L / -42- -21445/Vk/mvThe data related to the elemental analysis for the compound of formula 028 ^ 23 * 3 ° ζ * ΐη: C (%) H (%) F (%) calculated 77.76 5.36 13.18. »Λ found 77.95 5.44 13.42 A Λ Λ /. H L / -42- -21445 / Vk / mv

Een mengsel van 16,42 g ( 38 mmol) van het bovenvermelde product , 17,25 g (76 mmol) 2,3-dichloor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon en 80 ml benzeen werd gekookt gedurende 2 uren en vervolgens verwerkt zoals aangegeven in voorbeeld VII. Het product werd herkristalliseerd uit ethanol. 5 Zodoende werd 6,21 g (38%) (E)-l-(4-benzyloxyfenyl)-l,2-difenyl-3,3,3-tri-fluorpropeen verkregen met een smelttraject van 128-129 °C.A mixture of 16.42 g (38 mmol) of the above product, 17.25 g (76 mmol) of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone and 80 ml of benzene was boiled for 2 hours and then processed as indicated in Example VII. The product was recrystallized from ethanol. Thus, 6.21 g (38%) (E) -1- (4-benzyloxyphenyl) -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropene with a melting range of 128-129 ° C was obtained.

De gegevens met betrekking tot de élémentair analyse voor de verbinding met formule ^8^21^3° z^3n: C(%) H(%) F(%) 10 berekend 78,13 4,92 13,24 gevonden 78,34 5,10 13,24The data related to the elemental analysis for the compound of formula ^ 8 ^ 21 ^ 3 ° z ^ 3n: C (%) H (%) F (%) 10 calculated 78.14 4.92 13.24 found 78, 34 5.10 13.24

Het NMR-sepctrum van het product bevestigjt de structuur. Zodoende werd 6,02 g (14 mmol) van het bovenvermelde product gehydrogeneerd in een mengsel van methanol en.,tetrahydrofuran (l: 1) 15 in aanwezigheid van 5% palladium op koolstof als katalysator. De oplossing werd ingedampt en het residu werd herkristalliseerd uit een chloroform-hexaanmengsel (1:2). Zodoende werd 3}50 g (73,5%) (E)-l:2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl)-propeen verkregen welke stof een smelttraject heeft van 113-120 °C.The NMR spectrum of the product confirms the structure. Thus, 6.02 g (14 mmol) of the above product was hydrogenated in a mixture of methanol and tetrahydrofuran (1: 1) in the presence of 5% palladium on carbon as a catalyst. The solution was evaporated and the residue was recrystallized from a chloroform-hexane mixture (1: 2). There was thus obtained 3} 50 g (73.5%) (E) -1: 2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) -propylene which has a melting range of 113-120 ° C.

20 De gegevens met betrekking tot elementair analyse voor de verbinding met formule C2iHi5F3° z^Jn: C(%) H(%) F(%) berekend 74,11 4,44 16,75 gevonden 74,17 4,85 16,53The data related to elemental analysis for the compound of formula C 21 H 15 F 3 O 2 zn: C (%) H (%) F (%) calculated 74.11 4.44 16.75 found 74.17 4.85 16. 53

25 Voorbeeld XXVIIExample XXVII

De bereiding van l-£4-(2,3-epoxypropoxy)-fenylJ-l-fenyl- 3,3,3-trifluor-2-(4-chloorfenyI)-propaanThe preparation of 1-4- (2,3-epoxypropoxy) -phenyl-1-phenyl-3,3,3-trifluoro-2- (4-chlorophenyl) -propane

Aan een oplossing van 6,03 g (16 mmol) l-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-chloorfenyl)-propaan in 60 ml methanol werd 0,8 g 30 (20 mmol) natriumhydroxyde en 14,8 g (16 mmol) l,2-epoxy-3-chloorpropaan toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 2 uren gekookt en vervolgens verwerkt zoals aangegeven is in voorbeeld XXV. . Het product werd herkristalliseerd uit ethanol. Zodoende werd 4,44 g ( 64%) van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen met een smelttraject van 141-144 °C.To a solution of 6.03 g (16 mmol) 1-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) -2- (4-chlorophenyl) propane in 60 ml methanol was added 0.8 g 30 (20 mmol) sodium hydroxide and 14.8 g (16 mmol) 1,2-epoxy-3-chloropropane were added. The mixture was boiled for 2 hours and then processed as indicated in Example XXV. . The product was recrystallized from ethanol. Thus, 4.44 g (64%) of the title compound were obtained with a melting range of 141-144 ° C.

35 De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C_.H-_ClFo0o zijn: 2 U J 2 800 45 42 -43- 21445/Vk/mv C(%) H(%) Cl(%) F(%) berekend 66,59 4,66 8,19 13,17 gevonden 66,71 5,05 8,35 13,29 l-Fenyl-3,3,3-trifluor-1-(4-hydroxyfeny1)-2-(4-chloorfeny1)-5 propaan, gebruikt als uitgangsmateriaal, werd bereid zoals aangegeven in voorbeeld I en hierbij werd 4'“chloor-2,2,2-trifluoracetofenon ( R. Fuchs J. Org. Chem. 22, 993-994 (1957)) in reactie gebracht met benzyltrifenyl-fosfoniumchloride in aanwezigheid van een ethanoloplossing van natrium-hydroxyde. Het product werd herkristalliseerd uit hexaan. Zodoende werd 10 l-fenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-chloorfenyl)-propeen verkregen met een opbrengst van 68%. Het smelttraject bedroeg 63-66 °C.The data related to the elemental analysis for the compound of formula C_.H-_ClFo0o are: 2 UJ 2 800 45 42 -43- 21445 / Vk / mv C (%) H (%) Cl (%) F (% ) calculated 66.59 4.66 8.19 13.17 found 66.71 5.05 8.35 13.29 1-Phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) -2- ( 4-chlorophenyl) -5-propane, used as starting material, was prepared as indicated in Example 1, thereby obtaining 4'-chloro-2,2,2-trifluoroacetophenone (R. Fuchs J. Org. Chem. 22, 993-994 ( 1957)) reacted with benzyltriphenylphosphonium chloride in the presence of an ethanol solution of sodium hydroxide. The product was recrystallized from hexane. Thus, 10 l-phenyl-3,3,3-trifluoro-2- (4-chlorophenyl) propylene was obtained in 68% yield. The melting range was 63-66 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C15H10C1F3 zi->n: C(%) H(%) .. Cl(%) F(%) 15 berekend 63,73 3,57 12,54 20,16 gevonden 63,91 3,81 12,37 20,03The data related to the elemental analysis for the compound of formula C15H10C1F3 are: C (%) H (%) .. Cl (%) F (%) 15 calculated 63.73 3.57 12.54 20, 16 found 63.91 3.81 12.37 20.03

Het bovenvermelde product werd gehydrogeneerd in azijnzuur een aanwezigheid van 10 % ·palladium op koolstof ter verkrijging van l-fenyl-3,3,3-trifluor-2-(4-chloorfenyl)-propaan bij een opbrengst van 20 86%. Deze stof heeft een kooktraject van 118-120 °C bij een druk van . . 20 .The above product was hydrogenated in acetic acid in the presence of 10% palladium on carbon to give 1-phenyl-3,3,3-trifluoro-2- (4-chlorophenyl) propane in 86% yield. This material has a boiling range of 118-120 ° C at a pressure of. . 20.

0,4 mm kwik. De brekingsindex 'h^ is 1,5230.0.4 mm mercury. The refractive index 'h ^ is 1.5230.

De gegevens giet betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule G j^H^ClF^ z*Jn: C(%) H(%) Cl(ï) F(%) 25 berekend 63,28 4,25 12,45 20,02 gevonden 63,51 4,40 12,38 19,93The data pertains to the elemental analysis for the compound of formula G j ^ H ^ ClF ^ z * Jn: C (%) H (%) Cl (ï) F (%) 25 calculated 63.28 4.25 12, 45 20.02 found 63.51 4.40 12.38 19.93

Het bovenvermelde product werd gebromeerd in tetrachloor-koolstof en het broomderivaat werd herkristalliseerd uit hexaan. 1-Broom-l-fenylv"3,3,3-trifluor-2-(4-chloorfenyl)-propaan werd verkregen bij een 30 opbrengst van -45,3 % welke stof een smelttraject heeft van 143-146 °C.The above product was brominated in tetrachloro-carbon and the bromo derivative was recrystallized from hexane. 1-Bromo-1-phenyl "3,3,3-trifluoro-2- (4-chlorophenyl) propane was obtained in a yield of -45.3% which substance has a melting range of 143-146 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor * de verbinding met formule C^H^BrClFg zijn: C(%) H(%) Br(%) Cl(%) F(%) berekend 49,55 3,05 21,98 9,75 15,68 35 gevonden 49,68 3,15 22,03 9,71 15,53The data related to the elemental analysis for * the compound of formula C ^ H ^ BrClFg are: C (%) H (%) Br (%) Cl (%) F (%) calculated 49.55 3.05 21, 98 9.75 15.68 35 found 49.68 3.15 22.03 9.71 15.53

Het bovenvermelde product werd in reactie gebracht met anisol in aanwezigheid van aluminiumtrichloride en het verkregen 1-fenyl- 3,3,3-trifluor-2-(4-chloorfenyl)-l-(4-methoxyfenyl)-propaan werd herkris- 44- 21445/Vk/mv talliseerd uit: isopropanol. De opbrengst bedroeg 66% en het smelttraject was 164-171 °C.The above product was reacted with anisole in the presence of aluminum trichloride and the resulting 1-phenyl-3,3,3-trifluoro-2- (4-chlorophenyl) -1- (4-methoxyphenyl) propane was recrystallized. 21445 / Vk / mv tallized from: isopropanol. The yield was 66% and the melting range was 164-171 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C22H18CU?3° 2ijn: 5 C(%) H(%) Cl(%) F(%) berekend 67,61 4,64 9,07 14,58 gevonden 67,75 4,70 .9,01 14,45The data related to the elemental analysis for the compound of formula C22H18CU? 3 ° 2line: 5 C (%) H (%) Cl (%) F (%) calculated 67.61 4.64 9.07 14.58 67.75 4.70 .9.01 14.45

Het bovenvermelde product werd in reactie gebracht met pyridine-hydrochloride ter verkrijging van een l-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxy-10 fenyl)-2-(4-.chloorfenyl)-propaan, welke stóf werd gebruikt in de volgende stap zonder zuivering.The above product was reacted with pyridine hydrochloride to give a 1-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxy-10-phenyl) -2- (4-chlorophenyl) -propane, which stof was used in the next step without purification.

Voorbeeld XXVIII*Example XXVIII *

De bereiding van threo-1-&-(2-dimethylaminoethoxy)-feny]J --1,2-difeny1-3,3,3-trifluorpropaanhydrochloride.The preparation of threo-1 - & - (2-dimethylaminoethoxy) -phenyl] -1,2-diphenyl-1,3,3,3-trifluoropropane hydrochloride.

15 Een mengsel van 6,84 g (20 mmol) threo-1,2-difenyl-3,3,3-tri- fluor-l-(4-hydroxyfenyl)-propaan bereid zoals aangegeven in voorbeeld I , 0,6 g (24 mmol) natriumhydride en 60 ml droge xyleen werd gedurende 0,5 uur geroerd. Hieraan werd toegevoegd 7,2 ml van een 4,16 molaire xyleen-oplossing van 2-dimethylaminoethylchloride (30 mmol) en het reactiemengsel 20 werd gedurende 2 uren verwarmd. Het mengsel werd ingedampt en het residu gemengd met 10 ml 9,36 % methanolhoudend zoutzuur en het oplosmiddel werd ingedampt. Het residu werd herkristalliseerd uit isopropanol. Zodoende werd 5,76 g (64%) van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen met een smelttraject van 229-231 °G.A mixture of 6.84 g (20 mmol) of threo-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) propane prepared as in Example I, 0.6 g (24 mmol) sodium hydride and 60 ml of dry xylene were stirred for 0.5 hour. To this was added 7.2 ml of a 4.16 molar xylene solution of 2-dimethylaminoethyl chloride (30 mmol) and the reaction mixture was heated for 2 hours. The mixture was evaporated and the residue was mixed with 10 ml of 9.36% methanolic hydrochloric acid and the solvent was evaporated. The residue was recrystallized from isopropanol. Thus, 5.76 g (64%) of the title compound was obtained with a melting range of 229-231 ° G.

25 De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C^H^CIF^NO zijn: C(%) H(%) Cl(%) F(%) N(%) berekend 66,74 6,05 7,88 12,67 3,11 gevonden 66,47 6,03 7,96 12,86 3,00The data related to the elemental analysis for the compound of formula C ^ H ^ CIF ^ NO are: C (%) H (%) Cl (%) F (%) N (%) calculated 66.74 6.05 7.88 12.67 3.11 found 66.47 6.03 7.96 12.86 3.00

30 · Voorbeeld XXIX30 · Example XXIX

De bereiding van threo-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-1- |4-(2-morfolin oethoxy)-feny lj-propaanThe preparation of threo-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- | 4- (2-morpholinethoxy) -phenyl-propane

In xyleen werd 3,42 g (10 mmol) threo-l,2-difenyl-3,3,3-tri-fluor-l-(4-hydroxyfenyl)-propaan, bereid zoals aangegeven in 35 voorbeeld I,in reactie gebracht met natriuniiydride en vervolgens met 2-chloorethylmorfoline zoals aangegeven in voorbeeld XXVIII. Het product werd herkristalliseerd uit hexaan. Zodoende werd 3,12 g (68,5%) van de gewenste verbinding verkregen met een smeltpunt van 87-89 °C.In xylene, 3.42 g (10 mmol) of threo-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) propane, prepared as in Example 1, were reacted with sodium hydride and then with 2-chloroethylmorpholine as indicated in Example XXVIII. The product was recrystallized from hexane. Thus, 3.12 g (68.5%) of the desired compound were obtained, m.p. 87-89 ° C.

800 45 42 “45- 21445/Vk/mv800 45 42 “45- 21445 / Vk / mv

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C27H28F3N02 zijn: C(%) H(%) F(%) N(%) berekend 71,19 6,20 12,51 3,08 5 gevonden 71,41 6,48 12,35 3,01The data related to the elemental analysis for the compound of formula C27H28F3N02 are: C (%) H (%) F (%) N (%) calculated 71.19 6.20 12.51 3.08 5 found 71.41 6.48 12.35 3.01

Voorbeeld XXXExample XXX

De bereiding van (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-J4-(2-pyrrolidinoe thoxy)-feny -propeenThe preparation of (E) -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1-J4- (2-pyrrolidino thoxy) -phenypropylene

In xyleen werd 2,72 g ( 8 mmol) (E)-l,2-difenyi-3,3,3-trifluor-10 l-(4-hydroxyfenyl)-propeen, bereid zoals aangegeven in voorbeeld XXVI, in reactie gebracht met natriumhydride en vervolgens met 2-chloorethylpyrro-dine zoals aangegeven in voorbeeld XXVI.' . Het product werd herkristalliseerd uit hexaan. Zodoende werd 2,15 g ( 61,4%) van de gewenste verbinding verkregen met een smelttraject van 84,5-86 °C.In xylene, 2.72 g (8 mmol) (E) -1,2-diphenyi-3,3,3-trifluoro-10 1- (4-hydroxyphenyl) -propylene, prepared as indicated in Example XXVI, was reacted with sodium hydride and then with 2-chloroethylpyrrodine as indicated in Example XXVI. . The product was recrystallized from hexane. Thus, 2.15 g (61.4%) of the desired compound were obtained with a melting range of 84.5-86 ° C.

15 De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C^yH^gFgNO zijn: C(%) H(%) F(%) N(%) berekend 74,12 5,99 13,03 3,20 gevonden 74,40 6,11 13,15 3,15The data related to the elemental analysis for the compound of formula C ^ yH ^ gFgNO are: C (%) H (%) F (%) N (%) calculated 74.12 5.99 13.03 3.20 found 74.40 6.11 13.15 3.15

20 Voorbeeld XXXIExample XXXI

De bereiding van 1- [4-(2-dimethylaminoethoxy)-fenylJ-3,3,3-trifluor-1,2-bis-(4-methoxyfeny1)-prppeen.The preparation of 1- [4- (2-dimethylaminoethoxy) -phenyl-3,3,3-trifluoro-1,2-bis- (4-methoxyphenyl) -propene.

In 3,56 g (40 mmol) 2-dimethylaminoethanol werd 0,46 g (0,02 g-atoom) natrium opgelost en hieraan werd 4,02 g (10 mmol). 1-25 (4-fluorfenyl)-3,3,3-trifluor-1,2-bis(4-methoxyfenyl)-propeen toegevoegd en het mengsel werd verwarmd gedurende 1 uur bij 170 °C. Het reactiemengsel werd afgekoeld verdund met 200 ml ether gewassen met water tot neutraal gedroogd en vervolgens ingedampt. Het residu werd herkristalliseerd uit 45 ml hexaan. Zodoende werd 3,43 g (73%) van de in de aanhef vermelde 30 verbinding verkregen met een smelttraject van 77-79 °C.0.46 g (0.02 g atom) of sodium were dissolved in 3.56 g (40 mmol) of 2-dimethylaminoethanol and 4.02 g (10 mmol) were added thereto. 1-25 (4-fluorophenyl) -3,3,3-trifluoro-1,2-bis (4-methoxyphenyl) -propylene was added and the mixture was heated at 170 ° C for 1 hour. The reaction mixture was cooled, diluted with 200 ml of ether, washed with water until dried to neutral and then evaporated. The residue was recrystallized from 45 ml of hexane. Thus, 3.43 g (73%) of the title compound were obtained with a melting range of 77-79 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor . de verbinding met formule ^27®28*3^°3 z^n: C(%) H(%) F(%) N(%) berekend 68,92 5,78 12,11 2,98 35 gevonden 68,97 5,85 12,10 2,99 1-(4-Fluor feny1)-3,3,3-tri fluor-1,2-bis(4-me thoxyfeny1)-propeen, toegepast als uitgangsmateriaal werd bereid door 20 g (0,15 mmol) watervrij aluminiumtrichloride toe te voegen aan een oplossing van 56,6 g “46- 21445/Vk/mv (0,15 mol) 1-broom-3,3,3-trifluor-1-(4-fluorfeny1)-2-(4-methoxyfeny1)-propaan zoals aangegeven in voorbeeld XIX, in 570 ml anisol bij 6 °C onder roeren. Het reactiemengsel bleef gedurende 1 nacht bij kamertemepera-tuur staan en werd vervolgens uitgegoten in een mengsel van 600 g fijnge-5 maakt ijs en 100 ml 36% waterig zoutzuur en het verkregen mengsel werd geëxtraheerd met 500 ml chloroform. De organische oplossing werd gewassen met een oplossing van natriumhydrocarbonaat in water, gedroogd en het oplosmiddel werd ingedampt. Het droge residu werd herkrsitalliseerd uit 240 ml isopro-panol ter verkrijging van 34,6 g (57%) l-(4-fluorfenyl)-3,3,3-trifluor-10 1,2-bis-(4-methoxyfenyl)propaan, welke stof een smelttraject heeft van 132-135 °C.The data related to the basic analysis for. the compound of formula ^ 27®28 * 3 ^ ° 3 z: n: C (%) H (%) F (%) N (%) calculated 68.92 5.78 12.11 2.98 35 found 68, 97 5.85 12.10 2.99 1- (4-Fluorophenyl) -3,3,3-trifluoro-1,2-bis (4-methoxyphenyl) -propene, used as starting material was prepared by 20 g (0.15 mmol) anhydrous aluminum trichloride add to a solution of 56.6 g of "46-21445 / Vk / mv (0.15 mol) 1-bromo-3,3,3-trifluoro-1- (4- fluorophenyl) -2- (4-methoxyphenyl) propane as indicated in Example XIX, in 570 ml anisole at 6 ° C with stirring. The reaction mixture was left overnight at room temperature and then poured into a mixture of 600 g of crushed ice and 100 ml of 36% aqueous hydrochloric acid and the resulting mixture was extracted with 500 ml of chloroform. The organic solution was washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried and the solvent was evaporated. The dry residue was recrystallized from 240 ml of isopropanol to give 34.6 g (57%) of 1- (4-fluorophenyl) -3,3,3-trifluoro-10 1,2-bis- (4-methoxyphenyl) propane, which has a melting range of 132-135 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^3^20^4° 2 ζ^η: C(%) H(%) F(%) ·* 15 berekend 68,31 4,99 18,79 gevonden 68,45 5,14 18,63The data related to the elemental analysis for the compound of formula ^ 3 ^ 20 ^ 4 ° 2 ζ ^ η: C (%) H (%) F (%) * 15 calculated 68.31 4.99 18.79 found 68.45 5.14 18.63

Aan een oplossing van 12,13 g (30 mmol) van de bovenvermelde product in 60 ml droge benzeen werd 13,62 g ( 60 mmol) 2,3-dichloor- 5,6-dicyano-l,4-benzochinon toegevoegd en het mengsel werd geroerd en 20 gekookt gedurende 16 uren. Vervolgens ging men te werk zoals aangegeven is in voorbeeld VII. Het ruwe product werd herkristalliseerd uit 40 ml isopropanol ter verkrijging van 8,75 g (72,5%) l-(4-fluor-fenyl)-3,3,3-tri-fluor-l,2-bis-(4-methoxyfenyl)-propeen , welke stof een smelttraject heeft van 75-77 °C.To a solution of 12.13 g (30 mmol) of the above product in 60 ml of dry benzene was added 13.62 g (60 mmol) of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone and the mixture was stirred and boiled for 16 hours. Then proceeded as indicated in example VII. The crude product was recrystallized from 40 ml of isopropanol to give 8.75 g (72.5%) of 1- (4-fluoro-phenyl) -3,3,3-tri-fluoro-1,2-bis- (4 -methoxyphenyl) -propylene, which substance has a melting range of 75-77 ° C.

25 De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C H F.0o zijn:The data related to the elemental analysis for the compound of formula CHF.0.0 are:

2 o Ιο η· Z2 o Ιο ηZ

C(%) H(%) F(%) berekend 68,65 4,51 18,89 gevonden 69,07 4,57 19,03C (%) H (%) F (%) calculated 68.65 4.51 18.89 found 69.07 4.57 19.03

30 Voorbeeld XXXIIExample XXXII

De bereiding van 1- |^-(2-dimethylaminoethoxy)-fenyl]-3,3,3-trifluor-l,2-bis-(4-hydroxyfenyl)-propeenhydrochloride.The preparation of 1- (- (2-dimethylaminoethoxy) -phenyl] -3,3,3-trifluoro-1,2-bis- (4-hydroxyphenyl) -propylene hydrochloride.

Aan een oplossing van 4,0 g (7,47 mmol) l-C4-(2-dimethyl-aminoethoxy)-fenyl)j-3,3,3-trifluor-1,2-bis - (4-raethoxyme thoxyfenyDpropeen 35 in 40 ml methanol werd 10 ml 9% methanolhoudend zoutzuur toegevoegd en het mengsel werd gedurende l’'uur gekookt. De oplossing werd tot droog ingedampt en het residu werd herkristalliseerd uit ethanol. Zodoende werd 2,67 g (74,4%) van de gewenste verbinding verkregen met een smelttraject 800 4 5 42 -47- 21445/Vk/mvTo a solution of 4.0 g (7.47 mmol) of 1-C4- (2-dimethyl-aminoethoxy) -phenyl) -3,3,3-trifluoro-1,2-bis - (4-raethoxymethoxyphenylpropylene) 35 10 ml of 9% methanolic hydrochloric acid in 40 ml of methanol was added and the mixture was boiled for 1 hour The solution was evaporated to dryness and the residue was recrystallized from ethanol, thus 2.67 g (74.4%) of the desired compound obtained with a melting range 800 4 5 42 -47-21445 / Vk / mv

OO

256-262 °C.256-262 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C^H^ClF^NO^ zijn: C(%) H(%) Cl(%) F(%) N(%) 5 berekend 62,57 5,25 7,39 11,88 2,92 gevonden 62,61 5,52 7,62 11,69 2,81 1- [4- (2 -me thy laminoe thoxy) - f eny lj -3,3; 3- trif luor-1,2 -bis -(4rmethoxyfenyl)propeen, toegepast als uitgangsmateriaal werd bereid door 18,72 g (46 mmol) l-(4-fluorfenyl)-3,3,3,-trifluor-l,2-bis-(4-methoxy-10 fenyl)proaan, bereid zoals aangegeven in voorbeeld XXXI en 76 g pyridine-hydrochloride te verwarmen gedurende 3 uren bij een temperatuur van 200-210 °C. Het mengsel werd afgekoeld, verdund met 200 ml chloroform en gewassen met water tot neutraal. De oplossing werd gedroogd en ingedampt. Zodoende werd 17,7 g l-(4-fluor£enyl)-3,3,3-trifluor-l,2-bis-(4-hydroxy-15 fenyl)propaan opgelost zonder verdere zuivering in 200 ml benzeen. Aan de oplossing werden 11,1 g (138 mmol) chloorme thy lettier en 10 g (275 mmol) poedervormig ndtriumhydroxyde toegevoegd en het mengsel werd gedurende 1 uur gekookt. Het mengsel werd verdund met 100 ml benzeen, gewassen met 20 % waterige ammoniumchlorideoplossing tot neutraal, ge-20 droogd en ingedampt? Het residu werd herkristalliseerd uit isopropanol. Zodoende werd 15,63 g 0^.%) l-(4-fluorfenyl)-3,3,3-trifluor-l,2-bis-(4?methoxyme thoxy fenyDpropaan verkregen welke stof een smeltpunt heeft van 106-107 °C.The data related to the elemental analysis for the compound of formula C ^ H ^ ClF ^ NO ^ are: C (%) H (%) Cl (%) F (%) N (%) 5 calculated 62.57 5, 7.39 11.88 2.92 found 62.61 5.52 7.62 11.69 2.81 1- [4- (2-thylamine thoxy) -phenyl-3.3; 3-Trifluoro-1,2-bis - (4-methoxyphenyl) propene used as starting material was prepared by preparing 18.72 g (46 mmol) 1- (4-fluorophenyl) -3,3,3,1-trifluoro-1,2 bis- (4-methoxy-10-phenyl) proane, prepared as indicated in Example XXXI and heating 76 g of pyridine hydrochloride for 3 hours at a temperature of 200-210 ° C. The mixture was cooled, diluted with 200 ml of chloroform and washed with water until neutral. The solution was dried and evaporated. Thus, 17.7 g of 1- (4-fluoro-enyl) -3,3,3-trifluoro-1,2-bis- (4-hydroxy-15-phenyl) propane were dissolved without further purification in 200 ml of benzene. To the solution were added 11.1 g (138 mmole) of chloromethylster and 10 g (275 mmole) of powdered sodium hydroxide and the mixture was boiled for 1 hour. The mixture was diluted with 100 ml of benzene, washed with 20% aqueous ammonium chloride solution to neutral, dried and evaporated. The residue was recrystallized from isopropanol. There was thus obtained 15.63 g of 0.1% (1- (4-fluorophenyl) -3,3,3-trifluoro-1,2-bis- (4-methoxy thoxy phenylpropane), which has a melting point of 106-107 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor 25 de verbinding met formule ^25^24^4¾ ζ:*·3η : CU) H(%) F(%) berekend 64,65 5,21 16,36 gevonden 64,60 5,52 16,47The data related to the elemental analysis for the compound of formula ^ 25 ^ 24 ^ 4¾ ζ: * 3η: CU) H (%) F (%) calculated 64.65 5.21 16.36 found 64.60 5.52 16.47

Aan een oplossing van 6,0 g (12,9 mmol) l-(4-fluorfenyl)-50 3,3,3-trifluor-l,2-bis-(4-ipethoxymethoxyfenyl)propaan in 30 ml droge benzeen werden 5,86 g(26 mmol) 2,3-dichloor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon toegevoegd Het mengsel werd gedurende 28 uren gekookt en vervolgens verwerkt zoals aangegeven in voorbeeld VII. Het product werd herkristalliseerd uit isopropanol. Zodoende werd 4,42 g (74%) van de in de aanhef vermelde 35 verbinding verkregen met een smelttraject van 73-74 °C.To a solution of 6.0 g (12.9 mmol) of 1- (4-fluorophenyl) -50 3,3,3-trifluoro-1,2-bis- (4-ipethoxymethoxyphenyl) propane in 30 ml of dry benzene were added , 86 g (26 mmol) 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone added. The mixture was boiled for 28 hours and then processed as indicated in Example VII. The product was recrystallized from isopropanol. Thus, 4.42 g (74%) of the title compound were obtained with a melting range of 73-74 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C25H22F404 z*Jn:The data related to the elemental analysis for the compound of formula C25H22F404 z * Jn:

O Λ Λ A C AOO Λ Λ A C AO

-48- 21445/Vk/mv C(%) H(%) F(%) berekend 64,93 4,80 16,43 gevonden 64,67 4,98 16,49-48- 21445 / Vk / mv C (%) H (%) F (%) calculated 64.93 4.80 16.43 found 64.67 4.98 16.49

Aan een oplossing van 0,35 g (0,015 g-atoom) natrium in 5 2,67 g (30 mmol) dimethylaminoethanol werd 3,0 g (ö^mmol) van het boven vermelde product togevoegd en het mengsel werd verder behandeld zoals aangegeven in voorbeeld XIX. Zodoende werd 3,97 g (100%) 1-£4-(2-dimethyl-aminoe thoxy)-feny^-3,3,3-trifluor-1,2-b is-(4-me thoxyme thoxyfeny1)propeen verkregen als harsachtige stof. Dit product werd in de volgende 10 stap zonder verdere zuivering gebruikt.To a solution of 0.35 g (0.015 g atom) sodium in 2.67 g (30 mmol) dimethylaminoethanol, 3.0 g (g ^ mmol) of the above product was added and the mixture was further treated as indicated in example XIX. Thus, 3.97 g (100%) of 1-4- (2-dimethyl-amino thoxy) -phenyl-3,3,3,3-trifluoro-1,2-b is- (4-methoxy-thoxyphenyl) propylene obtained as a resinous substance. This product was used in the next 10 step without further purification.

Voorbeeld XXXIIIExample XXXIII

De bereiding van 2-fenyl-3}3#3-tri£luor-l-(4-hydroxyfenyl)-1“ Qi·· (2 -morf olinoe thoxy) - feny 1^propeenThe preparation of 2-phenyl-3} 3 # 3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) -1 "Qi ·· (2-morpholino thoxy) -phenylpropylene

Aan een oplossing van 3,08 g ( 6 mmol,) 2-fenyl-3,3,3-trifluor-15 l-£4-(2-morfolinaethoxy)-feny]Q“l-(4-methoxyniethoxyfenyl)propeen in 40 ml methanol werd 10 ml 9% methanolhoudend zoutzuur toegevoegd en het mengsel werd gedurende 1 uur gekookt. De oplossing werd alkalisch gemaakt met 1,5 ml 10 N natriumhydroxydeoplossing en vervolgens ingedampt. Het residu werd opgelost in 400 ml ether, de oplossing gewassen met water tot neutraal 20 gedroogd en ingedampt. Het residu werd herkristalliseerd uit aceton. Zodoende werd 2,23 g ( 73,6 %) van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen welke stof een smelttraject heeft van 154-157 °C.To a solution of 3.08 g (6 mmol,) 2-phenyl-3,3,3-trifluoro-15 l-4- (2-morpholinaethoxy) -pheny] Q-1- (4-methoxyniethoxyphenyl) propene in 40 ml of methanol, 10 ml of 9% methanolic hydrochloric acid were added and the mixture was boiled for 1 hour. The solution was made alkaline with 1.5 ml of 10 N sodium hydroxide solution and then evaporated. The residue was dissolved in 400 ml of ether, the solution was washed with water until neutral dried and evaporated. The residue was recrystallized from acetone. Thus, 2.23 g (73.6%) of the title compound are obtained, which substance has a melting range of 154-157 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule Cj^^gF^NO^ zijn: 25 C(%) H(%) F(%) N(%) berekend 69,07 5,58 12,14 2,98 gevonden 69,37 5,82 12,04 2,87 2 -Feny 1-3,3,3-trif luor-1-( 4-me thoxyme thoxy feny 1)-1-(^4-( 2-morfolinoethoxy)-fenyl3"propeen, toegepast als uitgangsmateriaal werd 30 bereid door 9,6 g ( 120 mmol) chloormethylether en 8,4 g (210 mmol) poedervormig natriumhydroxyde toe te voegen aan een oplossing van 27,7 g (76 mmol) 2-feny 1-3,3,3-tri 'fluor- l-(4-tfluorfenyl)-l-(4-hydroxyfenyl)-propaan in 100 ml benzeen bereid zoals aangegeven in voorbeeld XXII, en het mengsel werd gedurende 1 uur gekookt. Het reactiemengsel werd verdund 3^ met 150 ml benzeen, gewassen met 20% waterige ammoniumchlorideoplossing tot neutraal, gedroogd en ingedampt. Het residu werd opgelost in benzeen en over een chromatografische kolom geleid gevuld met 650 g silicagel. De eerste fracties van het eluaat werden gecombineerd en ingedampt ter ver- 800 4 5 42 -49- 21445/Vk/mv krijging van 20,66 g (66.6%) 2-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluorfenyl)- 1- (4-methoxymethoxyfeny1)-propaan welke stof werd toegepast in de volgende stappen zonder zuivering. Aan een oplossing van 19,70 g (48,7 mmol) van het bovenvermelde product in 100 ml droge benzeen werd 22,7 g (100 tranol) 5 2,3-dichloor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 17 uren gekookt en vervolgens bewerkt zoals aangegeven is in voorbeeld VII. Het product werd herkristalliseerd uit isopropanol. Zodoende werd 7,20 g (36,7%) 2-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluorfenyl)-l-(4-methoxymethoxyfenyl)-propeen verkregen(welke stof een smelttraject heeft 10 van 66-68 °C.The elemental analysis data for the compound of formula Cj ^^ gF ^ NO ^ are: 25 C (%) H (%) F (%) N (%) calculated 69.07 5.58 12.14 2 .98 found 69.37 5.82 12.04 2.87 2-pheny 1-3,3,3-trifluoro-1- (4-methoxy thoxy pheny 1) -1 - (^ 4- (2- morpholinoethoxy) -phenyl3 "propylene, used as starting material, was prepared by adding 9.6 g (120 mmol) of chloromethyl ether and 8.4 g (210 mmol) of powdered sodium hydroxide to a solution of 27.7 g (76 mmol) of 2 -pheny 1-3,3,3-tri 'fluoro-1- (4-tfluorophenyl) -1- (4-hydroxyphenyl) propane in 100 ml of benzene prepared as indicated in Example XXII, and the mixture was boiled for 1 hour The reaction mixture was diluted 3 with 150 ml of benzene, washed with 20% aqueous ammonium chloride solution until neutral, dried and evaporated The residue was dissolved in benzene and passed over a chromatographic column filled with 650 g of silica gel The first fractions of the eluate were combined and evaporated to give 800 4 5 42 -49- 21 445 / Vk / mv, obtaining 20.66 g (66.6%) of 2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) -1- (4-methoxymethoxyphenyl) propane which was used in the next steps without purification. To a solution of 19.70 g (48.7 mmol) of the above product in 100 ml dry benzene was added 22.7 g (100 tranol) 5 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone added. The mixture was boiled for 17 hours and then worked as indicated in Example VII. The product was recrystallized from isopropanol. Thus, 7.20 g (36.7%) of 2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-fluorophenyl) -1- (4-methoxymethoxyphenyl) propylene (which has a melting range of 66-68 ° C.

De gegeven» met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^23^18^4^2 zijn: C(%) H(%) F(%) berekend 68,65 4,51 18,89 13 gevonden 68,50 4,73 19,01The data with respect to the elemental analysis for the compound of formula ^ 23 ^ 18 ^ 4 ^ 2 are: C (%) H (%) F (%) calculated 68.65 4.51 18.89 13 found 68, 50 4.73 19.01

In 4,72 g ( 36 mmol) £-hydroxyethyl)-morfoline werd 0,28 g (0,012 g-atoom) natrium». opgelost en hieraan werd 2,40 g (6 mmol) van het bovenvermelde product toegevoegd en het mengsel werd gedurende 1 uur verwarmd op 150 °C. Het mengsel werd afgekoeld, verdund met 100 ml ether, 20 gewassen met water tot neutraal en gedroogd. Zodoende werd 3,08 g (100%) 2- feny1-3,3,3-trifluor-1-(4-me thoxyme thoxy feny1)-1-^4-(2-morfolinoe th oxy)-fenylJ-propeen verkregen als een harsachtige stof. Dit product werd in de volgende stap zonder zuivering toegepast.0.28 g (0.012 g atom) of sodium were added in 4.72 g (36 mmol) β-hydroxyethyl) morpholine. dissolved and to this was added 2.40 g (6 mmol) of the above product and the mixture was heated at 150 ° C for 1 hour. The mixture was cooled, diluted with 100 ml ether, washed with water until neutral and dried. Thus, 3.08 g (100%) of 2-phenyl-3,3,3,3-trifluoro-1- (4-methoxy thoxy phenyl) -1- ^ 4- (2-morpholinoxy) -phenyl] -propylene was obtained as a resinous substance. This product was used in the next step without purification.

Voorbeeld XXXIVExample XXXIV

25 De bereiding 2-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-hydroxyfenyl)-l- £4-(2-methylaminoethoxy)-feny J-propeenhydrochlori de.The preparation 2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) -1- 4- (2-methylaminoethoxy) -phenyl J-propylene hydrochloride.

Aan een oplossing van 1,50 g (3,28 mmol) 2-fenyl-3,3,3-tri-fluor-1- j[4-(2-methylaminoethoxy)-fenyl^-l-(4~methoxymethoxyfenyl)propeen in 15 ml methanol werd 1,5 ml 9% methanolhnudend zoutzuur toegevoegd en 30 het mengsel werd gedurende 1 uur gekookt. De'oplossing werd tot droog ingedampt en het residu werd herkristalliseerd uit isopropanol. Zodoende werd 1,06 g (71,6%) van de gewenste verbinding verkregen, welke stof een smelttraject heeft van 213-218 °C.To a solution of 1.50 g (3.28 mmol) of 2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1-j [4- (2-methylaminoethoxy) -phenyl] -1- (4-methoxymethoxyphenyl) propene in 15 ml of methanol 1.5 ml of 9% methanolic hydrochloric acid was added and the mixture was boiled for 1 hour. The solution was evaporated to dryness and the residue was recrystallized from isopropanol. Thus, 1.06 g (71.6%) of the desired compound are obtained, which substance has a melting range of 213-218 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor 35 de verbinding met formule C24H 22CIF2NO2 zijn: C(%) H(%) Cl(%) F(%) N(%) berekend 64,07 5,15 7,88 12,67 3,11 gevonden 64,74 5,53 8,01 12,45 3,03 -50- 21445/Vk/mv 2-Fenyl-3,3,3-trifluor-l-£4-(2-methylaminoethoxy)-fenylJ-(4-methoxymethoxyfenyl)propeen, toegepast als uitgangsstof werd bereid door 0,28 g (0,012 g-atoom) natrium op te lossen in 2,70 g ( 36 mmol) N-methyl arainoethanol, waaraan 2,36 g (5,86 mmol) 2-fenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-fluor-3 fenyl)-l-(4-methoxymethoxyfenyl)propeen, bereid zoals aangegeven in voorbeeld XXXIII, werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende 1 uur verwarmd bij 150 °C. Het mengsel werd afgekoeld, verdund met 100 ml ether, gewassen met water tot neutraal, gdroogd en ingedampt.The elemental analysis data for the compound of formula C24H 22CIF2NO2 are: C (%) H (%) Cl (%) F (%) N (%) calculated 64.07 5.15 7.88 12, 67 3.11 found 64.74 5.53 8.01 12.45 3.03 -50- 21445 / Vk / mv 2-Phenyl-3,3,3-trifluoro-l-£ 4- (2-methylaminoethoxy) phenyl J- (4-methoxymethoxyphenyl) propene, used as starting material, was prepared by dissolving 0.28 g (0.012 g atom) of sodium in 2.70 g (36 mmol) N-methyl arainoethanol to which 2.36 g ( 5.86 mmol) 2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-fluoro-3-phenyl) -1- (4-methoxymethoxyphenyl) propene, prepared as indicated in Example XXXIII, was added and the mixture was heated at 150 ° C for 1 hour. The mixture was cooled, diluted with 100 ml ether, washed with water until neutral, dried and evaporated.

Het residu werd herkristalliseerd uit hexaan. Zodoende werd 1,94 g (72,4%) 2 -f eny1-3,3,3-trifluor-1- (2-methylaminoethoxy)fenylj" 1-(4-methoxy- methoxyfenyl)propeen verkregen welke stof een smelttraject heeft van 87-90 °C.The residue was recrystallized from hexane. There was thus obtained 1.94 g (72.4%) of 2-phenyl-3,3,3,3-trifluoro-1- (2-methylaminoethoxy) phenyl "1- (4-methoxy-methoxyphenyl) propylene which has a melting range from 87-90 ° C.

De gegervens met betrekking tot de elementair ' analyse voor de verbinding met formule ζ:*·3η: 15 C(%) H(%) F(%) N(%) berekend 69,25 5,73 12,46 3,06 gevonden 70,08 5,65 12,66 3,16The data related to the elemental analysis for the compound of formula ζ: * 3η: 15 C (%) H (%) F (%) N (%) calculated 69.25 5.73 12.46 3.06 found 70.08 5.65 12.65 3.16

Voorbeeld XXXVExample XXXV

De bereiding van (E)-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-1-^4-(2-20 heptamethyleeniminoethoxy)-fenylJ-propeen.The preparation of (E) -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1-4- (2-20 heptamethyleneiminoethoxy) -phenyl] propylene.

Aan een oplossing van 4,47 g (10 mmol) (E)-1-^4-(2-broomethoxy) fenyj-l, 2-difenyl-3,3,3-trifluorpropeen, bereid zoals aangegeven in voorbeeld VII in 30 ml ethanol, werd 2,32 g ( 20 mmol) heptamethyleenimine toegevoegd en het mengsel werd gedurende 5 uren gekookt. Het reactiemengsel 25 werd tot droog ingedampt. Daarna ging men te werk zoals aangegeven in voorbeeld I en het product werd herkristalliseerd uit hexaan. Zodoende werd 3,22 g (67%) van de gewenste verbinding verkregen, welke stof een smelttraject heeft van 73-77 °C.To a solution of 4.47 g (10 mmol) (E) -1- ^ 4- (2-bromoethoxy) phenyl-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropene prepared as in Example VII in 30 ml ethanol, 2.32 g (20 mmol) heptamethyleneimine was added and the mixture was boiled for 5 hours. The reaction mixture 25 was evaporated to dryness. Then proceed as described in Example I and the product was recrystallized from hexane. Thus, 3.22 g (67%) of the desired compound are obtained, which substance has a melting range of 73-77 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor 30 (je verbinding met formule 0 zijn: C(%) H(%) F(%) N(%) berekend 75,13 6,73 11,68 2,92 gevonden 75,11 6,75 11,88 2,98The data related to the elemental analysis for 30 (your compound of formula 0 are: C (%) H (%) F (%) N (%) calculated 75.13 6.73 11.68 2.92 found 75, 11 6.75 11.88 2.98

Voorbeeld XXXVIExample XXXVI

35 De bereiding van (E)-l-^4-(2-diethylaminoethoxy)-fenylJ-’ 1,2-di feny1-3,3,3-trifluorpropeenpicraat.The preparation of (E) -1-4 (2-diethylaminoethoxy) -phenyl-1,2-diphenyl-3,3,3,3-trifluoropropene picrate.

(E)-l-^4-(2-broomethoxy)-fenylJ-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-propeen, bereid zoals aangegeven in voorbeeld VII, werd in een hoeveel- 800 4 5 42 -51- 21445/Vk/mv heid van 5,37 g (12 mmol) gekookt met 8,8 g dimethylamine gedurende 5 uren.(E) -1-4- (2-Bromoethoxy) -phenyl-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropene, prepared as indicated in Example 7, was added in an amount of 800-4 5 42- 51-21445 / Vk / mv of 5.37 g (12 mmol) boiled with 8.8 g of dimethylamine for 5 hours.

Het reactiemengsel werd verdund met 50 ml benzeen gewassen met water tot neutraal gedroogd en ingedampt. Het residu werd opgelost in 20 ml 95% ethanol en een oplossing van 3,22 g (14mmol) picrinezuur in 32 ml 95% 5 ethanol werd toegevoegd. De afgescheiden kristallen werden afgefiltreerd gewassen met ethanol en ether. Zodoende werd 6,46 g (80,4%) van de gewenste verbinding verkregen ,welke stof een smelttraject heeft van 131-135 °C.The reaction mixture was diluted with 50 ml of benzene, washed with water until neutral dried and evaporated. The residue was dissolved in 20 ml of 95% ethanol and a solution of 3.22 g (14mmol) picric acid in 32 ml of 95% ethanol was added. The separated crystals were filtered and washed with ethanol and ether. Thus, 6.46 g (80.4%) of the desired compound are obtained, which substance has a melting range of 131-135 ° C.

•De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^3^32^31^0 g zijn: 10 C(%) H(%) F(%) N(%) berekend 59,28 4,67 8,52 8,40 gevonden 59,55 4,78 8,73 8,35• The data related to the elemental analysis for the compound of formula ^ 3 ^ 32 ^ 31 ^ 0 g are: 10 C (%) H (%) F (%) N (%) calculated 59.28 4.67 8 , 52 8.40 found 59.55 4.78 8.73 8.35

Voorbeeld XXXVIIExample XXXVII

De bereiding van (E)-l-j%-(2-dimethylaminoethoxy)-fenyl]~ 15 1,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropeensulfaat.The preparation of (E) -1-% - (2-dimethylaminoethoxy) -phenyl] -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropene sulfate.

Aan een oplossing van 0,205 g (0,5 mmol) (E)-l-[4-(2-dimethyIaminc-ethoxyfenyj-1,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropeen in 1,5 ml isppropanol werd 0,03 ml (0,55 mmol) 98% zwavelzuur toegevoegd. De afgescheiden kristallen werden afgefiltreerd, gewassen met ether en het ruwe product werd her-20 kristalliseerd uit isopropanol. Zodoende werd 0,22 g (84,6%) van de gewenste verbinding verkregen , welke stof een smelttraject heeft van 150-153 °C.To a solution of 0.205 g (0.5 mmol) (E) -1- [4- (2-dimethylamine-ethoxyphenyl-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropene in 1.5 ml of isropropanol) was added 0, 03 ml (0.55 mmol) 98% sulfuric acid was added The separated crystals were filtered off, washed with ether and the crude product was recrystallized from isopropanol to give 0.22 g (84.6%) of the desired compound. which substance has a melting range of 150-153 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair .analyse voorThe data related to the basic .analysis for

de verbinding met formule C__H_,ν,ΝΟ,-δ zijnYthe compound of formula C__H_, ν, ΝΟ, -δ areY

Lj 2d J j 25 C(%) H(%) F(%) N(%) S(%) berekend 58,93 5,14 11,19 2,75 6,29 gevonden 59,07 5,30 11,29 2,70 6,46 (E)-l-(4-(2-Dimethylaminoethoxy)fenylJ-l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropeen, welke stof werd gebruikt als uitgangsstof werd bereid door 30 10 ml van een 40 % waterige oplossing van dimethylamine toe te voegen aan een oplossing van 5,37 g (12 nmol') (E)-l-£4-(2-broomethoxy)-fenylJ- 1,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropeen, bereid zoals aangegeven in voorbeeld VII in 10 ml ethanol. Het mengsel bleef gedurende 3-4 dagen staan en werd vervolgens ingedampt, het residu verdund met 50 ml benzeen, de 35 verkregen oplossing gewassen met water tot neutraal, gedroogd en ingedampt. Het residu werd herkristalliseerd uit hexaan. Zodoende werd 4,26 g ( 86,2%) (E)-l-{4-(2-dimethyIaminoethoxy)-fenylJ-l,2-difenyl- 3,3,3-trifluorpropeen verkregen welke stof een smeltpunt heeft van 90-91 °C.Lj 2d Y y 25 C (%) H (%) F (%) N (%) S (%) calculated 58.93 5.14 11.19 2.75 6.29 found 59.07 5.30 11. 29 2.70 6.46 (E) -1- (4- (2-Dimethylaminoethoxy) phenyl-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropene, which was used as starting material was prepared by adding 10 ml of adding a 40% aqueous solution of dimethylamine to a solution of 5.37 g (12 nmol ') (E) -1- 4- (2-bromoethoxy) -phenyl-1,2-diphenyl-3,3, 3-Trifluoropropene, prepared as indicated in Example VII in 10 ml of ethanol The mixture was left for 3-4 days and then evaporated, the residue diluted with 50 ml of benzene, the resulting solution washed with water to neutral, dried and evaporated The residue was recrystallized from hexane, thus 4.26 g (86.2%) of (E) -1- {4- (2-dimethylaminoethoxy) -phenyl-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropene obtained which substance has a melting point of 90-91 ° C.

-52- 21445/Vk/mv-52- 21445 / Vk / mv

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met zijn: C(%) H(%) F(%) N(%) berekend 72,98 5,88 13,85 3,40 5 gevonden 72,80 5,51 14,01 3,53The data related to the elemental analysis for the compound with are: C (%) H (%) F (%) N (%) calculated 72.98 5.88 13.85 3.40 5 found 72.80 5, 51 14.01 3.53

Voorbeeld XXXVIIIExample XXXVIII

De bereiding van (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-£4-(2-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazino)-ethoxy)-fenylJ-propeenmesylaat.The preparation of (E) -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1-4- (2- (4- (2-hydroxyethyl) -piperazino) -ethoxy) -phenyl-propylene mesylate.

Een oplossing van 0,2 g (2 mmol) methaansulfonzuur in 2 ml 10 isopropanol werd toegevoegd aan een oplossing van 0,50 g (1 mmol) (E)- 1,2-d ifeny1-3,3,3-trifluor-1- [\- (2-(4-(2-hydroxyethy1)-piperaz ino)-ethoxy)-fenyj-propeen, bereid zoals aangegeven in voorbeeld XI in 1 ml isopropanol. De afgescheiden kristallen werden afgefiltreerd en gewassen met ether. Zodoende werd 0,58 g (96,7%) van de gewenste verbinding verkregen, welke 15 stof een smelttraject hééft van 203-209 °C.A solution of 0.2 g (2 mmol) of methanesulfonic acid in 2 ml of isopropanol was added to a solution of 0.50 g (1 mmol) (E) - 1,2-difeny1-3,3,3-trifluoro- 1- [\ - (2- (4- (2-Hydroxyethyl) piperazino) ethoxy) phenypropylene prepared as indicated in Example XI in 1 ml isopropanol. The separated crystals were filtered off and washed with ether. Thus, 0.58 g (96.7%) of the desired compound are obtained, which substance has a melting range of 203-209 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C3xH39F3N20gS2 zi-jn: C(%) H(%) F(%) N(%) S(%) berekend 54,06 5,71 8,28 4,07 9,31 20 gevonden 53,71 5,90 8,42 3,81 9,03The elemental analysis data for the compound of formula C3xH39F3N20gS2 are: C (%) H (%) F (%) N (%) S (%) calculated 54.06 5.71 8.28 4, 07 9.31 20 found 53.71 5.90 8.42 3.81 9.03

Voorbeeld XXXIXExample XXXIX

De bereiding van (E)-l-£4-(2-aminoethoxy)-fenylJ-l,2-difenyl- 3,3,3-trifluorpropeentosylaat.The preparation of (E) -1- 4- (2-aminoethoxy) -phenyl-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropene tosylate.

Een oplossing van 0,20 g (1 mmol) p-tolueensülfonzuur in 1 ml 25 isopropanol werd toegevoegd aan een oplossing van 0,30 g (0,8 mmol) (E)-l-\km (2-aminoethoxy)-fenylj-l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropeen bereid zoals aangegeven in voorbeeld VIII,in 0,5 ml isopropanol. De afgescheiden kristallen werden afgefiltreerd en gewassen met ether. Zodoende werd 0,37 g (84%) van de gewenste verbinding verkregen, welke stof een smeltpunt heeft 30 van 162-163 °C.A solution of 0.20 g (1 mmol) p-toluenesulfonic acid in 1 ml of isopropanol was added to a solution of 0.30 g (0.8 mmol) (E) -1- km (2-aminoethoxy) -phenyl. 1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropene prepared as indicated in Example VIII in 0.5 ml of isopropanol. The separated crystals were filtered off and washed with ether. Thus, 0.37 g (84%) of the desired compound are obtained, which substance has a melting point of 162-163 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C^g^gF^NO^S zijn: C(%) H(%) F(%) N(%) S(%) berekend 64,85 5,08 10,26 2,52 5,77 35 gevonden 64,98 5,03 10,53 2,23 5,93The elemental analysis data for the compound of formula C ^ g ^ gF ^ NO ^ S are: C (%) H (%) F (%) N (%) S (%) calculated 64.85, 08 10.26 2.52 5.77 35 found 64.98 5.03 10.53 2.23 5.93

Voorbeeld XLExample XL

De bereiding van (E)-l,2~difenyl-3,3,3-trifluor-l-|4-(2-(2-hy droxy e thy lamino) - e thoxy) - f eny lj- pr opeenc i tr aa t.The preparation of (E) -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- | 4- (2- (2-hydroxy) thylamino) - thoxy) - phenyl-pr consecutive tr aa t.

800 4 5 42 “53- 21445/Vk/mv800 4 5 42 “53-21445 / Vk / mv

Een oplossing van 0,13 g (0,6 mmol) citroenzuurhydraat in 0,8 ml aceton werd toegevoegd aan een oplossing van 0,21 g (0,5 mmol) CE)-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-£4-(2-£2-hydroxyethylamino)-fenylJ-propeen, bereid volgens voorbeeld XII, in 0,2 ml aceton. Het mengsel werd afge-5 koeld, de afgescheiden kristallen afgefiltreerd én gewassen met aceton. Zodoende werd 0,18 g (58%) van de gewenste verbinding verkregen welke stof een smelttraject heeft van 127-129 °C.A solution of 0.13 g (0.6 mmol) citric acid hydrate in 0.8 ml acetone was added to a solution of 0.21 g (0.5 mmol) CE) -1,2-diphenyl-3,3,3 -trifluoro-1- 4- (2-2-hydroxyethylamino) -phenyl-propene, prepared according to Example XII, in 0.2 ml of acetone. The mixture was cooled, the separated crystals filtered and washed with acetone. Thus, 0.18 g (58%) of the desired compound are obtained, which substance has a melting range of 127-129 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule zijni 10 C(%) H(%) F(%) N(%) berekend 60,09 5,21 9,20 2,26 gevonden 60,18 5,13 9,24 2,37The data related to the elemental analysis for the compound of formula are 10 C (%) H (%) F (%) N (%) calculated 60.09 5.21 9.20 2.26 found 60.18 5, 13 9.24 2.37

Voorbeeld XLIExample XLI

De bereiding van (E)-l,2-difenyl-3,3,3-J:rifluor-l-&“(2-hexyl-aminoethoxy)-fenyl3"propeentosylaat.The preparation of (E) -1,2-diphenyl-3,3,3-J: rifluoro-1- & "(2-hexyl-aminoethoxy) -phenyl" propylene tosylate.

(E) -1- £4- ( 2-broomethoxy ) - feny jj-1,2 - dif enyl -3,3,3- tri fluor-propeen, bereid zoals aangegeven in voorbeeld VII, werd in een hoeveelheid van 2,23 g (5 mmol) opgelost in een mengsel van 5,0 g (50 mmol) n'*hexyl-amine en 10 ml 2-methoxyethanol. Het mengsel werd gedurende 30 minuten gekookt 20 vervolgens ingedampt en het residu werd over een chromatografische kolom geleid met 50 g silicagel. De kolom werd geëlueerd met benzeen. De fracties die chromatografisch homogeen waren , werden gecombineerd en •ingedampt, het residu opgelost in 5 ml isopropanol en een oplossing van 1,20 g ( 6 mmol) p-tolueensulfonzuur in 6 ml isopropanol werd toegevoégd. De af-25 gescheiden kristallen werden afgefiltreerd en gewassen met ether. Zodoende werd 2,14 g (91,8%) van de gewenste verbinding verkregen welke stof een smelttraject heeft van 151-153 °C.(E) -1- £ 4- (2-bromoethoxy) -phenyi-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropene, prepared as indicated in Example 7, in an amount of 2, 23 g (5 mmol) dissolved in a mixture of 5.0 g (50 mmol) n '* hexyl amine and 10 ml 2-methoxyethanol. The mixture was boiled for 30 minutes then evaporated and the residue was passed over a chromatographic column with 50 g of silica gel. The column was eluted with benzene. The fractions that were chromatographically homogeneous were combined and evaporated, the residue dissolved in 5 ml isopropanol and a solution of 1.20 g (6 mmol) p-toluenesulfonic acid in 6 ml isopropanol was added. The separated crystals were filtered off and washed with ether. Thus, 2.14 g (91.8%) of the desired compound are obtained, which substance has a melting range of 151-153 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair anaiyse voor de verbinding met formule C^gH^F^NO^S zijn: 30 C(%) H(%) F(%) N(%) S(%) berekend 67,58 6,30 8,91 2,19 5,01 gevonden 67,61 6,55 9,08 2,39 5,15The data with respect to elemental analysis for the compound of formula C ^ gH ^ F ^ NO ^ S are: 30 C (%) H (%) F (%) N (%) S (%) calculated 67.58 6 , 8.91 2.19 5.01 found 67.61 6.55 9.08 2.39 5.15

Voorbeeld XLIIExample XLII

De bereiding van (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-{4-(2-(3-33 hydroxypropylamino)-ethoxy)-fenyl}-propeen (E)-l-(4-(2-broomethoxy)-fenyl}-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-propeen,bereid zoals aangegeven in voorbeeld VII, werd in een hoeveelheid van 2,23 g (5 mmol) opgelost in een mengsel van 3,80 g l-amino-3-propanol O O Λ / f? L0 "54- 21445/Vk/rav en 10 ml 2-methoxyethanol. Het mengsel werd gedurende 30 minuten gekookt en vervolgens verwerkt zoals aangegeven in voorbeeld II. Het mengsel werd herkristalliseerd uit ethylacetaat en hexaan (1:1). Zodoende werd 1,77 g (80,5%) van de gewenste verbinding verkregen, welke stof een smelttraject 5 heeft van 97-99 °C.The preparation of (E) -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- {4- (2- (3-33 hydroxypropylamino) -ethoxy) -phenyl} -propylene (E) -1- ( 4- (2-Bromoethoxy) -phenyl} -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropene, prepared as indicated in Example 7, was dissolved in an amount of 2.23 g (5 mmol) in a mixture of 3.80 g of 1-amino-3-propanol OO / f / L0 "54-21445 / Vk / rav and 10 ml of 2-methoxyethanol. The mixture was boiled for 30 minutes and then processed as indicated in Example II. The mixture was recrystallized from ethyl acetate and hexane (1: 1), thereby obtaining 1.77 g (80.5%) of the desired compound, which has a melting range of 97-99 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^26H26F3N°2 ζ*3η: C(%) H(%) F(%) N(%) berekend 70,73 5,94 12,91 3,17 10 gevonden 70,71 5,94 12,83 3,23The data related to the elemental analysis for the compound of formula ^ 26H26F3N ° 2 ζ * 3η: C (%) H (%) F (%) N (%) calculated 70.73 5.94 12.91 3.17 10 found 70.71 5.94 12.83 3.23

Voorbeeld XLIIIExample XLIII

De bereiding van (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-^4-(2-nitro-guanidinoethoxy)-fenylj-propeen.The preparation of (E) -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1-4- (2-nitro-guanidinoethoxy) -phenyl-propylene.

Een oplossing van 3,83 g (10 mmol) (E)-l-£4-(2-aminoethoxy)-15 fenylJ-l,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropeen, bereid zoals aangegeven in voorbeeld VIII, en 1,22 g (9mmol) 2-methyl"l-nitro-2-isothiooureum (L.Fishbein et al.A solution of 3.83 g (10 mmol) (E) -1- 4- (2-aminoethoxy) -15 phenyl-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropene prepared as indicated in Example VIII, and 1.22 g (9mmol) of 2-methyl "1-nitro-2-isothioourea (L. Fishbein et al.

J. Am.Chem. Soc. 76. 1877 (1954)), in 25 ml ethanol werd gedurende 1 uur gekookt. Het reactiemengsel werd ingedampt en het residu herkristalliseerd uit methanol. Zodoende werd 2,78 g (66%) van de gewenste verbinding verkre-20 gen welke stof een smelttraject heeft van 112-116 °C onder ontleding.J. Am. Chem. Soc. 76, 1877 (1954)), in 25 ml of ethanol was boiled for 1 hour. The reaction mixture was evaporated and the residue recrystallized from methanol. Thus, 2.78 g (66%) of the desired compound are obtained, which substance has a melting range of 112-116 ° C with decomposition.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^24®2lF3N4°3 z^Jn: C(%) H(%) F(%) N(%) berekend 61,27 4,50 12,12 11,91 25 gevonden 61,21 4,80 12,27 11,62The elemental analysis data for the compound of formula ^ 24®2lF3N4 ° 3 z ^ Jn: C (%) H (%) F (%) N (%) calculated 61.27 4.50 12.12 11 , 91 25 found 61.21 4.80 12.27 11.62

Voorbeeld XLIVExample XLIV

De bereiding van (Z)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-[4-(2-(2-hydroxyethylamino)-ethoxy)-fenyl^-propeenfumaraat.The preparation of (Z) -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- [4- (2- (2-hydroxyethylamino) ethoxy) -phenyl-propylene fumarate.

In een mengsel van 1,34 g 2-aminoeth'anol'en 1,5 ml 2- methoxy-30 ethanol werd 0,59 g (1,17 mmol) (Z)-l-£4-(2-broomethoxy)-fenyl3-l,2-difenyl- 3,3,3-trifluorpropeen, bereid zoals aangegeven in voorbeeld VII, opgelost.In a mixture of 1.34 g of 2-aminoethanol and 1.5 ml of 2-methoxy-30 ethanol, 0.59 g (1.17 mmol) (Z) -1- 4- (2-bromoethoxy) -phenyl3-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropene prepared as indicated in Example 7, dissolved.

De oplossing werd gedurende 30 minuten gekookt en daarna verder verwerkt zoals aangegeven is in voorbeeld II. Het ruwe product werd herkristalliseerd uit een 1:3 mengsel van ethylacetaat en hexaan. Zodoende werd 0,35 g 35 (70%) van de base van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen , welke stof een smelttraject heeft van 81-83 °C. De vrije base werd opgelost in 1,5 ml ethanol en een ethanoloplossing van 0,12 g (1 mmol) fumaarzuur werd toegevoegd. De afgescheiden kristallen werden afgefiltreerd en gewassen 80045 42 55- 21445/Vk/tnv met ether. Van de gewenste verbinding werd 0,28 g (62,2%) verkregen, welke stof een smelttraject heeft van 168-172 °C.The solution was boiled for 30 minutes and then further processed as indicated in Example II. The crude product was recrystallized from a 1: 3 mixture of ethyl acetate and hexane. Thus, 0.35 g of 35 (70%) of the base of the title compound is obtained, which substance has a melting range of 81-83 ° C. The free base was dissolved in 1.5 ml of ethanol and an ethanol solution of 0.12 g (1 mmol) of fumaric acid was added. The separated crystals were filtered off and washed 80045 42 55-21445 / Vk / tnv with ether. 0.28 g (62.2%) of the desired compound are obtained, which substance has a melting range of 168-172 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C29H28F3N°6 z*3n: 5 C(%) H(%) F(%) N(%) berekend 64,08 5,19 10,49 2,58 gevonden 64,40 5,32 10,65 2,85The data related to the elemental analysis for the compound of formula C29H28F3N ° 6 z * 3n: 5 C (%) H (%) F (%) N (%) calculated 64.08 5.19 10.49 2.58 found 64.40 5.32 10.65 2.85

Voorbeeld XLVExample XLV

De bereiding van threo-1,2-difenyl-3,3,3-trifluor-l-(4-propoxy-10 fenyl)-propaan.The preparation of threo-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-propoxy-10-phenyl) propane.

Aan een oplossing van 3,42 g (10 mmol) threo-1,2-difenyl- 3,3,3-trifluor-l-(4-hydroTqrfenyl)propaan, bereid zoals aangegeven is in voorbeeld I, in 35 ml droge benzeen werd toegevoegd 0,80 g (20 mmol) poedervormig natriumhydroxyde en 6,8 g (40 mmol) h-propyliodide en het mengsel > werd gedurende 4 uren gedroogd. Het mengsel werd verdund met 50 ml benzeen, ^5 gewassen met water tot neutraal, gedroogd en ingedampt. Het residu werd her-kristalliseerd uit isopropanol. Zodoende werd 3,32 g (85,5%) van de gewenste verbinding verkregen, welke stof een smelttraject heeft van 77-80 °C.To a solution of 3.42 g (10 mmol) of threo-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydrochlorophenyl) propane, prepared as indicated in Example 1, in 35 ml of dry benzene 0.80 g (20 mmol) of powdered sodium hydroxide and 6.8 g (40 mmol) of h-propyliodide were added and the mixture was dried for 4 hours. The mixture was diluted with 50 ml of benzene, washed with water until neutral, dried and evaporated. The residue was recrystallized from isopropanol. Thus, 3.32 g (85.5%) of the desired compound are obtained, which substance has a melting range of 77-80 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule ^24^23^3^ 3^ίη'' 20 C(%) H(%) Π%) berekend 74,98 6,03 14,83 gevonden 75,01 6,20 14,95The data related to the elemental analysis for the compound of formula ^ 24 ^ 23 ^ 3 ^ 3 ^ ίη '' 20 C (%) H (%) Π%) calculated 74.98 6.03 14.83 found 75, 01 6.20 14.95

Voorbeeld XLVIExample XLVI

De bereiding van threo-1-£4-(((3 ,'4-epoxy)-2-hydroxy)-butoxy)-2^ fenylj-1,2-difenyl-3,3,3-trifluorpropaanThe preparation of threo-1-4 - - (((3,4-epoxy) -2-hydroxy) -butoxy) -2-phenyl-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoropropane

Eenemengsel van 3,42 g (10 mmol) threo-1,2-difenyl-3,3,3-tri-fluor-1-(4-hydroxyfenyl)-propaan, bereid zoals aangegeven in voorbeeld lf en 17 ml DL-diepoxybutaan werd gedurende 0,5 uur verwarmd bij 100 °C. Het reactiemengsel werd ingedampt, het residu verdund met 300 ml ether gewassen met water, gedroogd en ingedampt. Het residu werd herkristalliseerd uit isopropanol. De verkregen stof in een hoeveelheid van 3,22 g (75,2%) had een smelttraject van 121-126 °C en werd chromatografisch gezuiverd met een 3:2 mengsel van hexaan en aceton en het chromatografisch homogene product wetd herkristalliseerd uit isopropanol. Zodoende werd 1,90 g (44,4%) van de gewenste verbinding verkregen, terwijl de stof een smelttraject heeft van 130-133 °C.A mixture of 3.42 g (10 mmol) threo-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) propane, prepared as indicated in example 1f and 17 ml DL-deep oxybutane was heated at 100 ° C for 0.5 hour. The reaction mixture was evaporated, the residue diluted with 300 ml ether, washed with water, dried and evaporated. The residue was recrystallized from isopropanol. The resulting substance in an amount of 3.22 g (75.2%) had a melting range of 121-126 ° C and was chromatographically purified with a 3: 2 mixture of hexane and acetone and the chromatographically homogeneous product was recrystallized from isopropanol. Thus, 1.90 g (44.4%) of the desired compound are obtained, while the substance has a melting range of 130-133 ° C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de florus 42 -56- 21445/Vk/rav verbinding met formule C25®23F3°3 ζ:*·3η: C(%) H(%) F(%) berekend 70,08 5,41 13,30 gevonden 70,30 5,74 13,09The data related to the elemental analysis for the florus 42 -56- 21445 / Vk / rav compound of formula C25®23F3 ° 3 ζ: * 3η: C (%) H (%) F (%) calculated 70.08 5.41 13.30 found 70.30 5.74 13.09

5 Voorbeeld XLVII5 Example XLVII

De bereiding van farmaceutische samenstellingen, a) tablettenThe preparation of pharmaceutical compositions, a) tablets

Tabletten voor orale toediening, elk 10 mg actieve stof bevattend,werden bereid volgens een op zich bekende wijze. De samenstelling 10 van een tablet was als volgt: (E)-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-1-^4-(2-(2-hydroxyethylamino)-ethoxy)-fenyD-propaan'(berekend als vrije base) 10,0 mg maïszetmeel ' 49,6 mg lactoae 109,0 mg 15 polyvinylpyrrolidone 5,4 mg magnesiumstearaat 1,0 mg colloïdaal siliciumdioxyde 5,0 mg gemiddeld gewicht: 180,0 mg 20 b) capsulesTablets for oral administration, each containing 10 mg of active substance, were prepared in a manner known per se. The composition of one tablet was as follows: (E) -1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-1-4- (2- (2-hydroxyethylamino) ethoxy) -phenyD-propane '( calculated as free base) 10.0 mg corn starch 49.6 mg lactoae 109.0 mg polyvinylpyrrolidone 5.4 mg magnesium stearate 1.0 mg colloidal silicon dioxide 5.0 mg average weight: 180.0 mg 20 b) capsules

Harde gelatinecapsules, elk met 10 mg actieve stof, werden bereid volgens een op zich bekende wijze. De samenstelling van een capsule was ais volgt: threo-1-^-(2,3-epoxypropoxy)ïfenylJ-l,2-difenyl-3,3,3-trifluor-25 propaan 10,0 mg maïszetmeel 84,0 mg magnesiumstearaat 1,0 mg colloxdaal silicdumdioxyde 5,0 mg 30 “conclusies- 800 45 42Hard gelatin capsules, each containing 10 mg of the active substance, were prepared in a manner known per se. The composition of a capsule was as follows: threo-1 - (- 2,3-epoxypropoxy) phenylJ-1,2-diphenyl-3,3,3-trifluoro-propane 10.0 mg corn starch 84.0 mg magnesium stearate 1.0 mg colloxal silica 5.0 mg 30 conclusies Claims 800 45 42

Claims

Derivative according to claim 1, characterized in that A and B together form a valence bond.

Derivative according to claim 1, characterized in that A and B together form a valence bond or each of these groups is a hydrogen atom, Y and X are the same or different, namely phenyl or p-hydroxy-30 phenyl and R1 is a epoxyalkyl group of 1 to 4 carbon atoms, an azidoalkyl group of 1 to 4 carbon atoms or a group of general formula 2, wherein and R 1 have the meaning of hydrogen, an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms or a hydroxy alkyl group of 1 4 carbon atoms or they together form the nearby nitrogen atom carbon black a piperazino, pyrrolidino, piperidino, or morpholino group, optionally with an alkylsituent of 1-4 carbon atoms.

Derivative according to claim 1, characterized in that it is threo-1-JV (2,3-epoxypropoxy) -phenyl-1,2-diphenyl-1,3,3,3-trifluoro-propane. -58- 21445 / Vk / mv

Derivative according to claim 1, characterized in that it contains (E) -1,2-dipheny 1-3,3,3-trifluoro-1 - & - (2- (4-methylpiperazino) ethoxy) -phenyl ^ J-propene.

Derivative according to claim 1, characterized in that it is 5 l-4- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl-2-phenyl-3,3,3-trifluoro-1- (4-hydroxyphenyl) propylene.

Derivative according to claim 1, characterized in that it is 1,2-dipheny 1-3,3,3-trifluoro-1-4- (2- (2-hydroxyethylamino) -ethoxy) -phenyl-propylene.

Derivative according to claim 1, characterized in that it is (E) -1- (4- (2-azidoethoxy) -phenyl] -1,2-diphenyl-1,3,3,3-trifluoropropene.

Derivative according to claim 1, characterized in that it is 1--4- (2-dime thylamino thoxy) -phenyl-3-3,3,3-trifluoro-1,2-bis- (4-hydroxy-phenyl) -propylene is.

Derivative according to claim 1, characterized in that it is 1 ' 4- (2-dimethylaminoethoxy) -phenyl-3,3,3-trifluoro-1,2-bis- (4-hydroxyphenyl) -propylene hydrochloride.

11. A process for the preparation of 1,1,2-triphenylpropane or propylene derivatives of general phonpule 1, wherein A and B both have the meaning of hydrogen or together form a valence bond, X and Y are the same or different, namely a phenyl grip or a phenyl group with halogen, hydroxy, methoxy-methoxy, alkoxy with 1-6 carbon atoms or benzyloxy substituent in the para position, is an alkyl group with 1-6 carbon atoms, epoxyalkyl, azidoalkyl methoxymethyl or a group of formula 2, indicated on the formula sheet, wherein and R 1 dk are hydrogen or an alkyl group of 1-6 carbon atoms, hydroxyalkyl or haloalkyl, or R 1 and R 2 together with the nearby nitrogen atom form an up to 8-ring heterocyclic group, a 6-ring heterocyclic group, optionally with further hetero atoms, which heterocyclic groups optionally have a lower alkyl or hydroxyalkyl substituent, a guanidino group, an aminoguanidino group or a nitroguanidino group, for example value that if A and B together form a valence bond and X and Y have the meaning of phenyl or X is phenyl and Y is p-methylphenyl, it does not have the meaning of dimethylaminoethyl; diethylaminoethyl, pyrrolidinoethyl, piperidinoethyl or morpholinoethyl group in the (Z) isomers, 800 4 5 42 -59-21445 / Vk / mv and the stereoisomers and isomeric mixtures thereof and the acid addition salts of the basic compounds of formula 1, characterized in that a) a compound of general formula 1 is prepared in which 5 A and B have the same meaning as indicated above, X and Y are the same or different, namely a phenyl group, a p-halophenyl group or a p- (alkoxy group) with 1-6 carbon atoms) phenyl group, R ^ has the meaning of azidoethyl group or a group of general formula 2, wherein and R ^ have the same meaning as indicated above, by a phenoxyalkylamide or sulfonate of general formula 3, wherein A and B have the same meaning as indicated above X and Y have the meaning as stated under a) and (they have the meaning of halogen or a sulfonyl oxy group to react with an amine of the general formula R2RgNH, wherein R2 and R ^ d have the same meaning as indicated above, or with an alkali metal azide and, if desired, the azido derivative obtained is reduced and, if desired, the amino derivative obtained is converted into the respective guanidino, aminoguanidino or nitroguanidino derivative, or b) a compound of general formula 1 is prepared wherein A and B together form a valence bond, X and Y are the same or different, which is an unsubstituted phenyl group or a phenyl group with a chlorine, bromine, methoxymethoxy, alkoxy group with 1-6 carbon atoms or a benzyloxy substituent in the para position and R ^ has the meaning of a group of general formula 2, wherein R2 and R1 together with the nearby nitrogen atom form an 8-ring heterocyclic group or a 6-ring heterocyclic group, optionally with further hetero atoms, which heterocyclic groups optionally a lower alkyl or hydroxyalkyl substituent through a compound of general formula 4, wherein A and B mean having hydrogen 30 and X and Y having the same meaning as indicated above under b), is dehydrogenated and then reacted with an alcohol derivative of the general formula R 4 OM, wherein R 4 has the same meaning as indicated above under b) and M has the meaning of an alkali metal atom or c) a compound of general formula 1 is prepared, wherein A and B have the same meaning as indicated above, X and Y are the same or different, being an unsubstituted phenyl group or a phenyl group with a halogen atom or an alkoxy substituent with 1-6 carbon atoms in the para position and R ^ has the meaning of a ΑΛΠΑΚΑ? -60- 21445 / Vk / mv alkyl group of 1-6 carbon atoms, epoxyalkyl, methoxymethyl or benzyl group or represents a group of general formula 2. wherein and each have the meaning of an alkyl group of 1-6 carbon atoms or form together with the nearby nitrogen atom has an up to 8-ring heterocyclic group or a 6-ring heterocyclic group optionally with further hetero atoms, which heterocyclic groups may optionally have a lower alkyl substituent by a compound of general formula 5, wherein A and B have the same meaning as indicated above and X and Y have the same meaning as mentioned above under c) reacted with an R 1 -halide or an R 2 -sulfonate, which has the same meaning as indicated above under c), in the presence of an acid binder, or d) a compound of general formula 1 is prepared, wherein A and B together form a valence bond, X and / or Y have the meaning of a p-hydroxyphenyl group and a group 'is of general formula 2, wherein and each represents a hydrogen atom or an alkyl group with 1-6 carbon atoms or together with the nearby nitrogen atom they form an up to 8-ring heterocyclic group or 1 to 6-ring heterocyclic group optionally with further heteroatoms, which heterocyclic groups may optionally have a lower alkyl substituent, by a compound of general formula 4, wherein A and B have the same meaning as mentioned above under d), and X and / or Y a p- (methoxymethoxy) -phenyl group or forming a benssyloxy group is reacted with an alcohol derivative of the general formula R ^ OM, wherein R ^ has the same meaning as mentioned under d) and M is an alkali metal atom and then the methoxymethoxy group or the benzyloxy group is subjected to an ether cleavage reaction, or e ) a compound of general formula 1 is prepared in which A and B together form a valence bond, X and Y are the same or different, namely a non- substituted phenyl group or a phenyl group having a halo, methoxymethoxy, alkoxy of 1-6 carbon atoms or a benzyloxy substituent in the para position and R1 is an alkyl group of 1-6 carbon atoms, epoxyalkyl, azidoethyl, methoxymethyl or benzyl group by a compound of general formula 1, wherein A and B have the meaning of hydrogen and X, Y and R ^ have the same meaning as indicated under e) is dehydrogenated, or f) a compound of general formula 1 is prepared in which R ^ has the meaning of formula 2, indicated on the formula sheet and in this formula R2 and / or R ^ has the meaning of a haloalkyl group with 800 45 42 -61-21445 / Vk / mv 1-6 carbon atoms, by a compound with general formula 1, wherein R 1 is a group of general formula 2 and in which the latter formula R 2 and / or R 1 are a hydroxyalkyl group with 1-6 carbon atoms, is halogenated, and, if desired, the individual stereoisomers are separated from theisomeric mixture obtained and, optionally, a basic compound of general formula 1 is set in the acid addition salt or liberated from the acid addition salt.

12 ·. Process according to claim 11, characterized in that the compounds are prepared as stated in claims ^ * Ί0 starting from the appropriate starting materials.

13. A process for the preparation of a medicament which is, inter alia, active against tumors, characterized in that derivatives of general formula 1, wherein A, B, X, Y ep R ^ have the same meaning as indicated in claim 1, whether a stereoisomer or an isomeric mixture or a pharmaceutically acceptable acid addition salt or a basic compound of general formula 1 is converted to a medicament. suitable purposes for suitable purposes. 800 4 5 42 "62_ 21445 / Vk / mv FORMULA SHEET cf3 - J. | - / ΓΛ_.οε1 XY \ - / 2 * -ch2-gh2-k * 3- "ï / T \ cf3 - <j - c —ro - ch2 - ch2 - zx Y \ - / 4 * ff / T \ CF3 - C - X \ -F OT3 - | - 800 4 5 42