RU2320669C2 - Целенаправленная химиотерапия опухолей половых органов - Google Patents
Целенаправленная химиотерапия опухолей половых органов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2320669C2 RU2320669C2 RU2005141057/04A RU2005141057A RU2320669C2 RU 2320669 C2 RU2320669 C2 RU 2320669C2 RU 2005141057/04 A RU2005141057/04 A RU 2005141057/04A RU 2005141057 A RU2005141057 A RU 2005141057A RU 2320669 C2 RU2320669 C2 RU 2320669C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- och
- compounds
- independently
- hydrogen
- tumors
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 54
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 title abstract 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 title description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 99
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 46
- -1 3,3-dimethyl-1-triazenyl Chemical group 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 claims description 8
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 3
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 abstract description 21
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 abstract description 19
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 abstract description 19
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 abstract description 18
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 7
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 26
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 21
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 17
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical class O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 11
- HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N benzidine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C=C1 HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 10
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 7
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 6
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 125000005111 carboxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 4
- 150000001629 stilbenes Chemical class 0.000 description 4
- 235000021286 stilbenes Nutrition 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKYDRZGYEUMNAN-WYSJICDVSA-N (8r,9s,13s,14s)-4-(dimethylaminodiazenyl)-3-methoxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=C(N=NN(C)C)C(OC)=CC=C3[C@H]21 RKYDRZGYEUMNAN-WYSJICDVSA-N 0.000 description 3
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- 0 CC(**C1)(CC2)C1C(CCc1c3)C2c1ccc3O Chemical compound CC(**C1)(CC2)C1C(CCc1c3)C2c1ccc3O 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MKYQPGPNVYRMHI-UHFFFAOYSA-N Triphenylethylene Chemical class C=1C=CC=CC=1C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MKYQPGPNVYRMHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 238000000211 autoradiogram Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 3
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 3
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 3
- CXYPVKBFRMXQDI-JPVZDGGYSA-N 3-Hydroxy-2-nitroestra-1,3,5(10)-trien-17-one Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 CXYPVKBFRMXQDI-JPVZDGGYSA-N 0.000 description 2
- WNYWRAYXFFPPGN-QDTBLXIISA-N 4-Nitroestrone Chemical compound C1=CC(O)=C([N+]([O-])=O)C2=C1[C@H]1CC[C@](C)(C(CC3)=O)[C@@H]3[C@@H]1CC2 WNYWRAYXFFPPGN-QDTBLXIISA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- PJANXHGTPQOBST-QXMHVHEDSA-N cis-stilbene Chemical class C=1C=CC=CC=1/C=C\C1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 2
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 2
- GZFRSYFOWVTEHV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;phosphate Chemical compound C[NH2+]C.C[NH2+]C.C[NH2+]C.[O-]P([O-])([O-])=O GZFRSYFOWVTEHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLROQAGEAVDYFP-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenyldiazenylmethanamine Chemical compound CN(C)N=NC1=CC=CC=C1 LLROQAGEAVDYFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000012991 uterine carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- JVVXZOOGOGPDRZ-UHFFFAOYSA-N (1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl)methanamine Chemical compound NCC1(C)CCCC2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CCC21 JVVXZOOGOGPDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXNAQRUFGEKSK-UHFFFAOYSA-M (4-nitrophenyl)methyl-triphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WRXNAQRUFGEKSK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CJOPFKMUFIZLJU-UHFFFAOYSA-N 1-[2,2-bis(4-methoxyphenyl)ethenyl]-4-nitrobenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CJOPFKMUFIZLJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKNZIUZDVNRNLQ-UHFFFAOYSA-N 1-[bromo-(4-methylphenyl)methyl]-4-methylbenzene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(Br)C1=CC=C(C)C=C1 GKNZIUZDVNRNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYJATPLJVSILLB-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-2-(2-phenylethenyl)benzene Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=CC1=CC=CC=C1 RYJATPLJVSILLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYJATPLJVSILLB-ZHACJKMWSA-N 1-nitro-2-[(e)-2-phenylethenyl]benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1\C=C\C1=CC=CC=C1 RYJATPLJVSILLB-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- ZISCOWXWCHUSMH-SREVYHEPSA-N 1-nitro-4-[(z)-2-phenylethenyl]benzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=C/C1=CC=CC=C1 ZISCOWXWCHUSMH-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical class CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIEFDNUEROKZRA-ZHACJKMWSA-N 2-[(e)-2-phenylethenyl]aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1\C=C\C1=CC=CC=C1 BIEFDNUEROKZRA-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- RGHQKFQZGLKBCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCBr RGHQKFQZGLKBCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXMZLDUBSSPQIB-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1-benzofuran Chemical class O1C2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 HXMZLDUBSSPQIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBMHPHUSGIEGHJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1-benzothiophene Chemical class S1C2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 LBMHPHUSGIEGHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPHGOBGXZQKCKI-UHFFFAOYSA-N 4,5-diphenyl-1h-imidazole Chemical class N1C=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 CPHGOBGXZQKCKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBBGSZCBWVPOOL-HDICACEKSA-N 4-[(1r,2s)-1-ethyl-2-(4-hydroxyphenyl)butyl]phenol Chemical compound C1([C@H](CC)[C@H](CC)C=2C=CC(O)=CC=2)=CC=C(O)C=C1 PBBGSZCBWVPOOL-HDICACEKSA-N 0.000 description 1
- ZHTZKWNXHGCREU-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethenyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(C=1C=CC(O)=CC=1)=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZHTZKWNXHGCREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Chemical class 0.000 description 1
- ZEFSGFYNYZFBKR-UHFFFAOYSA-L C(C)(=O)OOC1=CC=C(C=C1)C(=CC1=CC=C(C=C1)N)C1=CC=C(C=C1)OCC(=O)[O-].[Na+].[Na+].NC1=CC=C(C=C1)C=C(C1=CC=C(C=C1)OCC([O-])=O)C1=CC=C(OOC(C)=O)C=C1 Chemical compound C(C)(=O)OOC1=CC=C(C=C1)C(=CC1=CC=C(C=C1)N)C1=CC=C(C=C1)OCC(=O)[O-].[Na+].[Na+].NC1=CC=C(C=C1)C=C(C1=CC=C(C=C1)OCC([O-])=O)C1=CC=C(OOC(C)=O)C=C1 ZEFSGFYNYZFBKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LBYWBSXHMXKNMS-MVOLPVJQSA-L C(C)(=O)OOC1=CC=C(C=C1)C(=CC1=CC=C(C=C1)\N=N\N(C)C)C1=CC=C(C=C1)OCC(=O)[O-].[Na+].[Na+].CN(/N=N/C1=CC=C(C=C1)C=C(C1=CC=C(C=C1)OCC([O-])=O)C1=CC=C(OOC(C)=O)C=C1)C Chemical compound C(C)(=O)OOC1=CC=C(C=C1)C(=CC1=CC=C(C=C1)\N=N\N(C)C)C1=CC=C(C=C1)OCC(=O)[O-].[Na+].[Na+].CN(/N=N/C1=CC=C(C=C1)C=C(C1=CC=C(C=C1)OCC([O-])=O)C1=CC=C(OOC(C)=O)C=C1)C LBYWBSXHMXKNMS-MVOLPVJQSA-L 0.000 description 1
- JWCPRXWUVVNUCW-RADNTYCPSA-N C1=CC(\N=N/N(C)C)=CC=C1\C=C/C1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1 Chemical compound C1=CC(\N=N/N(C)C)=CC=C1\C=C/C1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1 JWCPRXWUVVNUCW-RADNTYCPSA-N 0.000 description 1
- SPXNESCUXKXDJN-UHFFFAOYSA-N CC(CC1)(C(CC2)C(CCc3c4)C1c3cc(/N=N/N)c4OCC(O)=O)C2O Chemical compound CC(CC1)(C(CC2)C(CCc3c4)C1c3cc(/N=N/N)c4OCC(O)=O)C2O SPXNESCUXKXDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNVXWLQDEWPCCG-UHFFFAOYSA-N CC(CC1)(C(CC2)C(CCc3c4)C1c3cc(N)c4OCC(O)=O)C2O Chemical compound CC(CC1)(C(CC2)C(CCc3c4)C1c3cc(N)c4OCC(O)=O)C2O WNVXWLQDEWPCCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920013685 Estron Polymers 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001208007 Procas Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Chemical class OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- ZODAOVNETBTTJX-UHFFFAOYSA-N bis(4-methoxyphenyl)methanol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(O)C1=CC=C(OC)C=C1 ZODAOVNETBTTJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWKMZMCKJZUMJR-UHFFFAOYSA-M bis(4-methoxyphenyl)methyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC(OC)=CC=C1C([P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 YWKMZMCKJZUMJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- PWOQRKCAHTVFLB-UHFFFAOYSA-N cyclophosphamide hydrate Chemical compound O.ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 PWOQRKCAHTVFLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical class CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229950001996 hexestrol Drugs 0.000 description 1
- 239000003688 hormone derivative Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- KGCNHWXDPDPSBV-UHFFFAOYSA-N p-nitrobenzyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 KGCNHWXDPDPSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical class O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940077386 sodium benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- NMJWVTQTPOBGPR-HAAWTFQLSA-M sodium;2-[(e)-2-(4-aminophenyl)ethenyl]benzenesulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC(N)=CC=C1\C=C\C1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O NMJWVTQTPOBGPR-HAAWTFQLSA-M 0.000 description 1
- ADPUQRRLAAPXGT-UHFFFAOYSA-M sodium;2-formylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C=O ADPUQRRLAAPXGT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MZSDGDXXBZSFTG-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MZSDGDXXBZSFTG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000002345 steroid group Chemical group 0.000 description 1
- PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N stilbene Chemical class C=1C=CC=CC=1C=CC1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O triethanolammonium Chemical compound OCC[NH+](CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
- C07C245/22—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond containing chains of three or more nitrogen atoms with one or more nitrogen-to-nitrogen double bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
- C07C245/22—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond containing chains of three or more nitrogen atoms with one or more nitrogen-to-nitrogen double bonds
- C07C245/24—Chains of only three nitrogen atoms, e.g. diazoamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
Abstract
Изобретение описывает четыре группы диалкилтриазенилнесущих эстрогенов и антиэстрогенов, пригодных для применения в качестве химиотерапевтических лекарственных средств для лечения карцином половых органов людей и животных. 7 н.п. ф-лы, 11 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к новым соединениям на основе эстрогенов и антиэстрогенов, пригодным в качестве химиотерапевтических агентов против опухолей, к способам их получения и к их применению для лечения заболеваний, особенно рака.
Здоровые клетки, раковые клетки и клетки метастазов половых органов содержат рецепторы эстрогенов (= цитоплазматические белки), смотри "The nuclear recepnor ligand-binding domain: structures and function" in Curr. Opin. Cell Biol. 10, 384-391 (1998). OH группы половых гормонов обладают способностью связываться с рецепторами эстрогенов, поэтому природные и синтетические женские половые гормоны (эстрогены) и их антагонисты (антиэстрогены) обладают сродством к тканям половых органов (молочной железы, матки, яичников, предстательной железы).
Рецепторы эстрогенов особенно сильно накапливаются в раковых клетках опухолей половых органов, например в опухолях молочной железы и их метастазах (Е.V.Angerer. The estrogen receptor as a target for rational drug design, pages 5, 49 and 137, Springer-Verlag, Heidelberg, 1995). Ранее были предприняты попытки использовать рецепторы эстрогенов в качестве мишеней для активных агентов посредством связывания, например, природного женского полового гормона эстрадиола или синтетического гормона диэтилстилбестрола с активной группой, например, с группой, имеющей нефункциональный азот, в надежде, что молекула на основе эстрогена будет переносить в опухоль активную группу, которая затем сможет уничтожить опухоль (G.Leclercq. Breast Cancer - Experimental and Clinical Aspects, 287-293, Pergamon, Oxford, 1980; H.Hamacher. Potentielle Antineoplastika III, Arch. Pharm. 311, 184-195, Verlag Chemie, Weinheim, 1978). Однако все эти попытки не имели успеха.
В разработке активных агентов против опухолей половых органов человека, для того чтобы можно было достичь действительно значимых результатов испытаний, необходима животная модель, близкородственная опухолям человека. Известные "опухоли Хаггинса" (С.Huggins et al., Rapid induction of mammary carcinoma in the rat and the influence of hormones, J. Exper. Med. 109, 25 (1959)) можно легко генерировать и подавлять, например, при помощи эндокринных манипуляций и обычной химиотерапии (например Эндоксаном® = моногидратом циклофосфамида). В противоположность этому, для индукции опухолей, генерированных бензидином, у самок крыс линии Wistar, требуется больше времени, и они являются (также как опухоли молочной железы человека) только на приблизительно 50% гормонозависимыми; на них (также как на опухоли молочной железы человека) невозможно эффективно воздействовать посредством химиотерапии и других методов лечения, известных в данной области техники. Следовательно, мы нашли требуемую подходящую животную модель на крысах линии Wistar с опухолями молочной железы, индуцированными бензидином.
Неожиданно обнаружено, что эстрогены и антиэстрогены, несущие диалкилтриазенильные группы, после применения на крысах с опухолями молочной железы вызывают их перерождение. Терапия, избирательно направленная на ткань опухоли молочной железы, не приводит к побочным эффектам, известным в данной области техники, таким как повреждение костного мозга и кишечного эпителия. Диалкилфенилтриазены известны как в общем случае неселективные цитостатики; смотри Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 90, 484 (1955); но подобно алкилирующим агентам (эндоксан) они вмешиваются в пролиферацию всех клеток организма подряд.
Кроме того, 4-(3,3-диметил-1-триазенил)-3-метокси-эстра-1,3,5(10)-триен-17-он известен как промежуточное соединение при получении фтористого соединения (замена триазенила на фтор); смотри J. Org. Chem. 46 (12), 2520-2528 (1981).
Таким образом, объектом данного изобретения являются эстрогены и антиэстрогены, в которых каждая молекула является замещенной по ядру по меньшей мере одной диалкилтриазенильной группой, за исключением 4-(3,3-диметил-1-триазенил)-3-метоксиэстра-1,3,5(10)-триен-17-она.
В рамках данного изобретения термины "эстрогены" и "антиэстрогены" включают как природные, так и синтетические соединения с эстрогенной и антиэстрогенной активностью. В качестве соединений с эстрогенной и антиэстрогенной активностью соответственно, замещение которых диалкилтриазенильными группами приводит к получению соединений по данному изобретению, пригодны в сущности все соединения, у которых "показатель занятости рецептора", который получают при помощи 10 мг/л исследуемого вещества в разделе "Данные по конкурентному ингибированию в отношении 6,7-дитритий-эстрадиола на рецепторе эстрогенов", описанном ниже, составляет максимум 0,9, предпочтительно максимум 0,7, особенно предпочтительно максимум 0,3.
В рамках данного изобретения термин "замещенный по ядру" относится к одному или более ароматическим кольцам соединений на основе эстрогенов и антиэстрогенов.
Не будучи связанным с конкретной теорией, достижение по изобретению можно объяснить в общеупотребительных терминах следующим образом: очевидно триазенильные группы могут связываться с рецепторами эстрогенов аналогично OH-группам. Для доставки эффективных групп к мишени, то есть ткани опухоли, в качестве носителя используют эстрогенную и антиэстрогенную молекулярную группировку, придающую гормоноподобнуго специфичность соединениям по изобретению. В раковых клетках эффективные группы вызывают онколизис раковых клеток.
Соединениям по изобретению можно придать некоторые требуемые свойства путем введения определенных групп; например, степень водорастворимости соединений можно по желанию регулировать в широких пределах путем введения гидрофильных групп. Соли щелочных металлов и аммония соединений по изобретению с гидрофильными группами хорошо растворимы в воде.
Одним преимуществом соединений с гидрофильными группами по изобретению является то, что по сравнению с рецепторами эстрогенов они могут накапливаться в избытке в раковых клетках в количествах, требуемых для терапии, и то, что их избыток можно быстро вывести из организма. Таким образом, токсические побочные эффекты минимизированы.
Благодаря гормоноподобной специфичности соединений по изобретению требуются относительно небольшие их количества.
В качестве носителей согласно изобретению могут быть использованы производные эстрогенов и антиэстрогенов, таких как, например, группы стероидов, стильбенов, гексестролов, фенил-1,2-бис(2,6-дихлорфенил)-1,2-бис(этиленаминоэтанов), трифенилэтиленов, фенилбензофуранов, фенилбензотиофенов, которые замещены главным образом в положении 3 бензоильной группой, 4,5-бис-фенил-имидазолов, 2,3-диарилпиперазинов и 4,5-фенил-2-имидазолинов. Некоторые типы приведенных в качестве примеров носителей будут обсуждаться ниже.
Соединения по изобретению включают, например, стероидтриазены формулы
где
R1 представляет собой водород, N=N-NR7AR7B, O(CR8R9)nCO2H, CO2Н или SO3H,
R2 представляет собой OH, OCH3, N=N-NR7AR7B или O(CR8R9)nCO2H,
R3 представляет собой водород, N=N-NR7AR7B, O(CR8R9)nCO2H, CO2Н или SO3H,
R4 и R6 независимо друг от друга представляют собой водород, O(CR8R9)nCO2H, (CR8R9)nCO2H или С6Н4OCH2CO2Н и
R4, кроме того, представляет собой (CH2)10CON(С1-С4алкил)2,
R5 представляет собой водород или OH,
R7A и R7B независимо друг от друга представляют собой алкил,
R8 и R9 независимо друг от друга представляют собой водород, метил или этил,
Х представляет собой СО, CHOH или С(OH)-С≡СН и
n представляет собой целое число от 1 до 10,
при условии, что только один из остатков R1-R3 представляет собой N=N-NR7AR7B,
и их соли, сольваты и сольваты этих солей.
Стероидтриазены (I) могут быть получены, например, путем диазотирования аминопроизводных формулы
где один из остатков R1-R3 представляет собой NH2, а остальные R1-R6 и Х имеют значения, приведенные в описании формулы (I), или их солей и путем взаимодействия полученных солей диазония формулы
где
R имеет формулу (II), в которой один из остатков R1-R3 представляет собой (N2)+, а другие переменные имеют значения, приведенные в описании формулы (II), и Y- представляет собой анион кислоты, с диалкиламинами и при необходимости с высвобождением кислот из полученных солей.
При использовании, например, 2-амино-3-карбоксиметокси-эстрадиола в качестве исходного вещества взаимодействие может быть проиллюстрировано посредством следующей формульной схемы 1:
Аминостероиды, используемые в качестве исходных веществ, либо известны, либо могут быть получены аналогично известным способам получения.
Примеры аминостероидов (II) включают, например:
1-амино-3-оксиуксусный эстрадиол, 2-амино-3-оксиуксусный эстрадиол, 4-амино-3-оксиуксусный эстрадиол, 1-амино-3-оксиуксусный эстрон, 2-амино-3-оксиуксусный эстрон, 4-амино-3-оксиуксусный эстрон, 1-амино-3-метоксиэстрадиол, 2-амино-3-метоксиэстрадиол, 4-амино-3-метоксиэстрадиол, 1-амино-3-метоксиэстрон, 2-амино-3-метоксиэстрон, 4-амино-3-метоксиэстрон, 1-амино-3-оксиуксусный эстриол, 2-амино-3-оксиуксусный эстриол, 4-амино-3-оксиуксусный эстриол, 1-амино-3-оксиуксусный этинилэстрадиол, 2-амино-3-оксиуксусный этинилэстрадиол, 4-амино-3-оксиуксусный этинилэстрадиол, 2-амино-4-сульфоновый эстрадиол, 4-амино-2-сульфоновый эстрадиол, 2-амино-4-сульфоновый эстрон и 4-амино-2-сульфоновый эстрон.
Путем замещения OH-группы в эстроне триазенильной группой (смотри пример 11) получают эффективный противораковый химиотерапевтический агент, который проявляет очень хорошее действие в низкой дозировке в отношении карциномы молочной железы крысы. Следовательно, можно сделать вывод, что триазенильная группа неожиданно может замещать необходимую OH-группу в качестве адгезионной группы на рецепторе эстрогенов. Если для противоопухолевого действия необходимо максимально использовать связывающие свойства OH-группы (или ее эфиров) на рецепторе эстрогенов, триазенильную группу предпочтительно вводят согласно изобретению в положение 2 или 4.
Как уже упоминалось выше, для растворимости в воде может быть желательно вводить в соединения по изобретению гидрофильные группы. Предпочтительными в качестве гидрофильных групп являются сульфонатные и карбоксилатные группы, а также C1-С6остатки, несущие подобные группы. Даже если можно рассматривать несколько положений для дополнительного замещения, особенно легко замещения можно проводить по ароматическому кольцу - путем, например, сульфонирования ядра или этерификации фенольных гидроксильных групп.
Что касается сведений о положении замещения, руководящими могут служить сведения о том, что эстрон, эстрадиол или этинилэстрадиол обладают значительным сродством к рецептору эстрогенов, даже когда в положениях 2, 4, 7 и 11 находятся объемные заместители (Р.W.Jungblut et al., Hormon-Rezeptoren, Kolloquium der Gesellschaft für physiologische Chemie vom 05-08.04.1967 in Mosbach/Baden; M.Görlich, Arch. Geschwulstforschung 37/2, 161-170 (1971)).
Следовательно, эти положения также являются предпочтительными для замещения.
Например, группа карбоксиалкокси, например группа карбоксиметокси, может находиться в положении 3 в качестве солюбилизирующей группы [(пролекарство) в виде соли]. Если в одном из положений 2 или 4 находится триазенильная группа, тогда второе положение (4 или 2) может нести солюбилизирующую группу, например соль группы карбоксиалкокси или сульфоновой кислоты. Положения 7 и 11 могут быть использованы для дополнительных заместителей и могут нести, например, дополнительные солюбилизирующие группы (например, группы карбоксиалкокси); таким образом, если это необходимо, существует возможность достижения требуемых селективностей путем введения заместителей.
Соединения, в которых фенольная OH-группа этерифицирована, действуют как пролекарство, то есть можно ожидать, что адгезия на рецепторе эстрогенов поддерживается посредством группы карбоксиметокси в положении 3; смотри, например, местранол (Е.Mutschler, Arzneimittelwirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, page 368, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, 1997). Как и при получении химиотерапевтических агентов, в данном случае важно только, чтобы активный агент связывался с рецептором эстрогенов, и неважно, представляет собой носитель эстроген или антиэстроген.
Эстрогенные стероиды являются примерами того, как активные агенты, высокоспецифичные и высокоэффективные в отношении карцином молочной железы, которые оптимальным образом связываются с рецептором эстрогенов, могут быть синтезированы из эстрогенов путем введения диалкилтриазенильной группы. Также следует предполагать, что такие активные агенты, благодаря их связыванию с рецептором эстрогенов, эффективны в отношении всех карцином половых органов (матки, яичников, предстательной железы), содержащих рецепторы эстрогенов.
Стильбены: производные от стильбенов противораковые химиотерапевтические агенты, диэтилстилбестрол и гексестрол
Также соединениями по изобретению являются, например, цис- и транс-стильбены и гексестролы формулы
где
R представляет собой водород, метил или этил,
R1 представляет собой водород, хлор, метил, этил, СН2CO2Н, СН(СН3)CO2Н, OCH2СО2Н, OCH(СН3)CO2Н или SO3Н,
R2 представляет собой OH, OCH3, OCH2CO2Н, OCH(СН3)CO2Н или N=N-NR7AR7B,
R3 представляет собой водород, хлор, предпочтительно в положении 6, или N=N-NR7AR7B,
R4 представляет собой водород, метил, этил, СН2СО2Н или СН(СН3)CO2Н и
R7A и R7B независимо друг от друга представляют собой алкил,
при условии, что либо R2, либо R3 представляет собой N=N-NR7AR7B, и указанные пунктиром связи показывают, что соединения включают производные как этана, так и этилена и их соли, сольваты и сольваты этих солей.
Эти соединения VI могут быть получены, например, путем диазотирования аминопроизводных формулы
где
R3 представляет собой водород или NH2 и
R4 представляет собой водород, метил, этил, CH2CO2H или СН(СН3)CO2Н,
при условии, что либо R2, либо R3 представляет собой NH2 и R, R1, R2, R7А, R7В и указанные пунктиром связи имеют значения, приведенные в описании формулы (VI),
или их солей и путем взаимодействия полученных солей диазония формулы
где
R5 имеет формулу (VII), в которой один из двух остатков R2 и R3 представляет собой (N2)+ соответственно, другие переменные имеют значения, приведенные в описании формулы (VII), и Y- представляет собой анион кислоты,
с диалкиламинами и при необходимости путем высвобождения кислот из полученных солей.
При использовании, например, 3,3'-диамино-диэтилстилбестрола (Н.Hamacher, Potentielle Antineoplastika III, Arch. Pharm. 311, 184-195, Weinheim 1978) в качестве исходного вещества взаимодействие может быть проиллюстрировано посредством следующей формульной схемы 2:
При дополнительном взаимодействии 3,3'-ди-(диалкилтриазенил)-диэтилстилбестрола с 1 или 2 эквивалентами алкилирующего агента формулы
где
R6 представляет собой C1-С3алкил, СН2СО2СН3 или СН(СН3)СО2СН3 и
Y представляет собой отщепляемую группу алкилирующих агентов, могут быть получены соответствующие продукты алкилирования; смотри следующую формульную схему 3:
Если R6 в вышеуказанной схеме формул 3 представляет собой, например, СН2СО2СН3, тогда может быть получена динатриевая соль из бис-эфира посредством основного гидролиза, например, при помощи NaOH (формульная схема 4):
Другие соединения по изобретению представляют собой, например, производные трифенилэтилена формулы
где
R представляет собой водород, хлор, хлорметил или этил,
R1 представляет собой OCH2CO2Н или OCH(СН3)CO2Н,
R2 и R4 независимо друг от друга представляют собой водород, SO3Н или N=N-NR7AR7B,
R3 и R5 независимо друг от друга представляют собой водород, OH, OCH3, OCH2CO2Н, OCH(СН3)CO2Н или N=N-NR7AR7B и
R7A и R7B независимо друг от друга представляют собой алкил, при условии, что только один из остатков R2-R5 представляет собой N=N-NR7AR7B,
и их соли, сольваты и сольваты этих солей.
Соединения XVI по изобретению могут быть получены, например, путем диазотирования аминопроизводных формулы
где
R2 и R4 независимо друг от друга представляют собой водород, NH2 или SO3H,
R3 и R5 независимо друг от друга представляют собой водород, NH2, OH, OCH3, OCH2CO2Н или OCH(СН3)CO2Н и
R и R1 имеют значения, приведенные в описании формулы (XVI), при условии, что только один из остатков R2-R5 представляет собой NH2, или их солей
и путем взаимодействия полученных солей диазония формулы
где
R6 представляет собой формулу (XVIa), в которой один из остатков R2-R5 представляет собой (N2)+, а другие переменные имеют значения, приведенные в описании формулы (XVIa), и Y- представляет собой анион кислоты, с диалкиламинами и при необходимости путем высвобождения кислот из полученных солей.
При использовании, например, аминосоединения XVIII в качестве исходного вещества взаимодействие может быть проиллюстрировано посредством следующей формульной схемы 5:
Посредством основного гидролиза метилового эфира XIX, согласно схеме реакции 6, может быть получена натриевая соль XX:
Приведенным выше в качестве примера способом противораковые химиотерапевтические агенты могут быть получены из любых эстрофильных соединений путем введения триазенильной группы, например:
Стрелки указывают предпочтительные положения для триазенильных (Tr) и солюбилизирующих групп (sb).
Следовательно, еще одним объектом изобретения является способ получения эстрогенов и антиэстрогенов, при котором каждая молекула является замещенной по ядру по меньшей мере одной диалкилтриазенильной группой, вследствие чего по меньшей мере один диалкилтриазенильный заместитель вводят в одно или более чем одно ароматическое кольцо соединения с эстрогенной или антиэстрогенной активностью, за исключением получения 4-(3,3-диметил-1-триазенил)-3-метоксиэстра-1,3,5(10)-триен-17-она.
В рамках данного изобретения предпочтительными в качестве солей являются физиологически приемлемые соли.
Физиологически приемлемые соли, предпочтительно физиологически приемлемые соли соединений I, II, VI, VII, XVI и XVIa, включают соли обычных оснований, таких как, например, соли щелочных металлов (например, соли натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (например, соли кальция и магния) и соли аммония, производные аммиака или органических аминов с числом атомов С от 1 до 16, таких как, например, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, трис-гидроксиэтиламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, прокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, дигидроабиетиламин, аргинин, лизин, этилендиамин и метилпиперидин.
В рамках изобретения такие формы соединений упоминаются как сольваты, образующие комплекс с молекулами растворителя посредством координации в твердой или жидкой фазе. Гидраты представляют собой частную сольватов, в которой имеет место координация с водой. Алкил как таковой и "алкил" или "алк" в диалкиламине и карбоксиалкокси представляют собой линейный или разветвленный алкильный остаток, в общем случае с 1-6, 1-4 или 1-3 атомами С, например метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил.
Диазотирование известно, например, из Organikum, 10. Ed., VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1971, 580-600.
Анионы кислот в рамках изобретения представляют собой главным образом анионы неорганических кислот, карбоновых кислот и сульфоновых кислот, например соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, нафталиндисульфоновой кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты и бензойной кислоты.
Отщепляемые группы алкилирующих агентов в рамках изобретения включают, например, хлорид, бромид и сульфат.
Дополнительным объектом изобретения являются эстрогены и антиэстрогены, в которых каждая молекула является замещенной по ядру по меньшей мере одной диалкилтриазенильной группой, для лечения заболеваний.
Дополнительным объектом изобретения является применение эстрогенов и антиэстрогенов, в которых каждая молекула является замещенной по ядру по меньшей мере одной диалкилтриазенильной группой, против опухолей половых органов людей и животных.
Дополнительным объектом изобретения является способ борьбы с опухолями половых органов людей и животных посредством применения достаточного количества по меньшей мере одного соединения из группы эстрогенов и антиэстрогенов, в котором каждая молекула является замещенной по ядру по меньшей мере одной диалкилтриазенильной группой.
Дополнительным объектом изобретения является применение эстрогенов и антиэстрогенов, в которых каждая молекула является замещенной по ядру по меньшей мере одной диалкилтриазенильной группой, для изготовления фармацевтических препаратов против опухолей половых органов людей и животных.
Дополнительным объектом изобретения являются фармацевтические препараты, содержащие по меньшей мере одно соединение группы эстрогенов и антиэстрогенов, в котором каждая молекула является замещенной по ядру по меньшей мере одной диалкилтриазенильной группой, при необходимости вместе с одним или более фармакологически приемлемыми адъювантами или субстратами, а также их применение для вышеуказанных целей.
Соединения по изобретению могут быть эффективными при системном и/или местном применении. С этой целью их можно применять посредством подходящего пути введения, например посредством перорального, парентерального, пульмонального, назального, сублингвального, лингвального, трансбуккального, ректального, трансдермального, конъюнктивального, ушного пути введения или в качестве имплантата.
Для осуществления этих путей применения активный агент можно вводить в подходящих формах.
Подходящими для перорального применения являются известные формы применения, которые доставляют активный агент быстро и/или в модифицированной форме, такие как, например, пилюли (не покрытые оболочкой, а также покрытые оболочкой пилюли), например пилюли или покрытые оболочкой пилюли с оболочками, устойчивыми к желудочному соку, капсулы, покрытые сахаром пилюли, грануляты, гранулы, порошки, эмульсии, суспензии, растворы и аэрозоли.
Парентеральное применение можно осуществлять, исключая стадию всасывания (внутривенным, внутриартериальным, внутрисердечным, интраспинальным или интралюмбальным путем) или включая стадию всасывания (внутримышечным, подкожным, внутрикожным, чрескожным или интраперитонеальным путем). Подходящими для парентерального применения формами применения являются, например, инъекционные и инфузионные препараты в форме растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов и стерильных порошков.
Подходящими для других путей применения являются, например, ингаляционные лекарственные препараты (например, порошковые ингаляционные средства, небулайзеры), назальные капли/растворы, спреи; таблетки или капсулы для применения посредством лингвального, сублингвального, трансбуккального пути введения, суппозитории, ушные и глазные препараты, вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, перемешиваемые смеси), липофильные суспензии, мази, кремы, молочко, пасты, дисперсионные порошки или имплантаты.
Активные агенты могут быть превращены в упомянутые формы применения известным способом. Это можно осуществить посредством применения инертных, нетоксичных, фармацевтически пригодных адъювантов. Они включают в себя, например, субстраты (например, микрокристаллическую целлюлозу), растворители (например, жидкие полиэтиленгликоли), эмульгаторы (например, додецилсульфат натрия), диспергирующие вещества (например, поливинилпирролидон), синтетические и природные биополимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота), красители (например, минеральные пигменты, такие как оксиды железа) или ароматизаторы и/или отдушки.
В общем случае для введения в случае парентерального применения для достижения эффективных результатов рекомендуются количества от приблизительно 1 до 20 мг/кг, предпочтительно от приблизительно 2,5 до 10 мг/кг массы тела. В случае перорального применения количество составляет от приблизительно 1 до 70 мг/кг, предпочтительно от приблизительно 1 до 30 мг/кг массы тела.
Тем не менее при необходимости может быть нужным отклониться от указанных количеств, в зависимости от массы тела, пути применения, индивидуальной реакции на активный агент, вида препарата и момента времени или периода времени, в который происходит применение. Таким образом, в некоторых случаях может быть достаточным применить меньше вышеупомянутого минимального количества, тогда как в других случаях следует превысить упомянутое максимальное количество. В случае применения больших количеств может быть целесообразным разделить их на несколько отдельных доз в течение дня.
Генерация исследуемых опухолей
20 самок крыс линии Wistar обрабатывают бензидином. Первая доза бензидина составляет 150 мг/кг; затем дозы понижают до 100 мг/кг в неделю. Затем в течение 14 дней следуют дозы по 75 мг/кг. Это приводит к общей дозе от 1,225 г/кг.
В итоге генерируется 29 карцином молочной железы. Средняя ожидаемая продолжительность жизни обработанных бензидином крыс линии Wistar составляет 325 суток.
После генерации первой опухоли (около 0,5 г) применение бензидина прекращают. После этого карциномы молочной железы относительно быстро увеличиваются. Размер опухоли определяют тактильно; опытные экспериментаторы могут определить его с точностью до 0,1 г. Опухоли больше 0,5 г используют для исследований.
Данные по конкурентному ингибированию соединениями по изобретению в отношении 6,7-дитритий-эстрадиола на рецепторе эстрогенов
В данных исследованиях используют 6,7-дитритрий-эстрадиол с удельной активностью 0,5 Ки/ммоль.
Образцы тканей толщиной 0,7 мм и площадью 0,5 см2 из ткани карциномы матки и молочной железы крысы готовят с помощью режущего инструмента для тканей. Карцинома для образцов ткани должна иметь минимальную массу 1,5 г.
Обработанные образцы ткани
Образцы ткани карциномы матки и молочной железы обрабатывают в обычном физиологическом солевом растворе с концентрациями 5, 10, 15, 20, 35 и 50 мг/л соединения по изобретению. Затем все образцы тканей промывают и снова инкубируют в течение 1 часа в физиологическом растворе, содержащем 10-9 моль/л 6,7-дитритий-эстрадиола = физиологическая концентрация.
Контроль
Образцы ткани, такие как указано выше, но не обработанные, инкубируют в течение 1 часа в обычном физиологическом солевом растворе.
После инкубирования все образцы ткани промывают и помещают в 4%-ный формальдегид. Затем их сушат, взвешивают и сжигают. Золу растворяют в сцинтилляционной жидкости и в жидкостном сцинтилляционном счетчике определяют активность. Число световых вспышек на миллиграмм сухого вещества золы за определенный промежуток времени является мерой количества инкорпорированного 6,7-дитритрий-эстрадиола и, следовательно, косвенной мерой количества рецепторов эстрогенов, которые замещены соединением по изобретению. Отношение числа световых вспышек, полученного от крыс, обработанных согласно изобретению, к числу световых вспышек, полученному от необработанных крыс, в контексте данного изобретения упоминается как "показатель занятости рецепторов" (означает: занятых эстрадиолом). Отсюда следует, что чем меньше это отношение, тем сильнее соединение по изобретению занимает рецепторы эстрогенов; эстрадиол, используемый в данном исследовании, может занимать только те рецепторы, которые не заняты (соединением по изобретению).
Природа исследуемых тканей такова, что число рецепторов эстрогенов на образец ткани варьируется в некотором диапазоне. Так, например, число рецепторов эстрогенов в образцах соседних тканей опухоли молочной железы (из-за различной плотности ткани опухоли) может быть разным. Поэтому рекомендуется исследовать 3 образца одновременно и рассчитывать среднее значение.
Если количество соединения по изобретению, выбранное для исследования, относительно высокое, рецепторы, которые могут быть заняты соединениями по изобретению, уже заняты начальным количеством, и увеличение не приводит к значительному эффекту.
Качественные данные по цитотоксическому действию соединений по изобретению в отношении клеток опухоли молочной железы
С помощью этого тимидинового теста можно легко проверить рост опухоли: если тимидин больше не включается в клетку, то рост опухоли прекращается.
Необработанных крыс и крыс, обработанных соединениями по изобретению, кормят тимидином, меченным тритием.
Авторадиограмма показывает много меченых клеток в ткани опухоли необработанной контрольной группы. Клетки, меченные тритием, можно распознать по большому количеству черных точек на авторадиограмме (сильное осаждение серебра на фотопластинке). Эти точки являются признаком сильного роста клеток опухоли и связанного с этим включения нуклеозида тимидина.
В случае крыс, обработанных соединениями по изобретению, небольшие опухоли медленно исчезают, тогда как в случае больших опухолей имеет место некроз.
Карциномы молочных желез крыс, которые обрабатывали в течение 20 суток соединением по изобретению в количестве 20 мг/кг в сутки, не показывают, после кормления меченным тритием тимидином, на авторадиограмме никакого дополнительного включения тимидина, то есть рост клеток опухоли по меньшей мере прекращается.
Проценты, приведенные в следующих примерах, если не оговорено иное, представляют собой массовые проценты; доли представляют собой массовые доли. Соотношения растворителей, коэффициенты разбавления и приведенные концентрации растворов жидкость/жидкость в каждом случае относятся к объему.
Примеры
Примеры получения исходных веществ (обозначенных "А") и примеры получения
Чистоту всех получаемых веществ исследовали посредством тонкослойной хроматографии (диоксид кремния 60 F 254, Merck, Darmstadt). Записывали спектры ЯМР всех исходных веществ, полученных авторами изобретения, и всех соединений по изобретению; они соответствуют предполагаемым структурам.
I. Стероиды: Реакционная схема осуществляемых взаимодействий:
Нитрированные эстроны, эстрадиолы, используемые в качестве исходных веществ, и аминосоединения, получаемые здесь, либо известны, либо могут быть получены аналогично известным способам (смотри St. Kraychy, Am. Soc. 81, 1702 (1959)).
Пример А1: получение 2- и 4-нитроэстрона
К раствору 40 г эстрона в 1000 мл чистой уксусной кислоты при температуре от 35 до 40°С при медленном перемешивании по каплям добавляют 16,48 мл концентрированной азотной кислоты. Все перемешивают в течение 24 часов. 4-Нитроэстрон осаждается в виде светло-желтых кристаллов, его извлекают отсасыванием и перекристаллизовывают из этанола.
Выход: 9 г 4-нитроэстрона; точка плавления 270°С.
Фильтрат смешивают с 4000 мл воды, осажденный неочищенный продукт извлекают отсасыванием и сушат (выход: 45 г). Очистку проводят посредством колоночной хроматографии на оксиде алюминия (Fa.Woelm), АКТ. St. I acidic. Неочищенный продукт растворяют в 300 мл бензола при нагревании (максимум 15 г) и медленно наносят пипеткой на подготовленную колонку (высота 120 см, диаметр 4,5 см). Затем его элюируют бензолом с DC контролем. Раствор концентрируют и выделяют оставшийся 2-нитроэстрон.
Выход (с 3 колонок): 25 г 2-нитроэстрона; точка плавления 180°С.
Пример А2: 2-нитро-3-метоксиэстрон
К раствору 16 г 2-нитроэстрона из примера А1, 750 мл этанола и 750 мл 10%-ного водного раствора гидроксида калия при 35°С в течение 6 часов в атмосфере азота по каплям добавляют 480 мл диметилсульфата. Это гарантирует, что раствор останется основным; при необходимости по каплям добавляют 45%-ный водный раствор гидроксида калия. Перемешивают до тех пор, пока раствор остается светло-желтым и основным. Затем раствор охлаждают до приблизительно 5°С, осажденный продукт извлекают отсасыванием и промывают разбавленным водным раствором гидроксида калия и водой, сушат и перекристаллизовывают из смеси этанол/толуол (1:1).
Выход: 15,7 г; точка плавления 154°С,
Пример A3: 3-метокси-4-нитроэстрон
Соединение, указанное в заголовке, получают из соединения примера А1 согласно примеру А2.
Выход: 2,1 г; точка плавления 259°С.
Пример А4: 2-амино-3-метоксиэстрон
Раствор 5 г 2-нитро-3-метоксиэстрона из примера А2, 4 г тиосульфата натрия, 800 мл ацетона и 160 мл 0,5 н. гидроксида натрия нагревают с обратным холодильником в течение 35 минут, добавляют раствор 3,2 г тиосульфата натрия в 160 мл 0,5 н. гидроксида натрия и полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 50 минут. Затем добавляют 400 мл воды, а ацетон удаляют при пониженном давлении. Полученную суспензию охлаждают и кристаллы извлекают отсасыванием, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из метанола.
Выход: 4,2 г; точка плавления 155°С.
Пример А5: 3-метокси-4-аминоэстрон
Соединение, указанное в заголовке, получают из соединения примера A3 согласно примеру А4.
Выход: 0,6 г; точка плавления 183°С.
Пример А6: 2-амино-3-метоксиэстрол
Смесь 1 г 2-амино-3-метоксиэстрона из примера А4, 200 мл метанола и 0,44 г боргидрида натрия перемешивают при 40-50°С с DC контролем до завершения реакции (14 часов). Затем добавляют 4 мл чистой уксусной кислоты и метанол удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте при нагревании, указанное в заголовке соединение осаждают гидроксидом натрия, суспензию охлаждают и осажденный продукт извлекают отсасыванием и сушат.
Выход: 0,6 г; точка плавления 160°С.
Пример А7: 3-метокси-4-аминоэстрол
Соединение, указанное в заголовке, получают из соединения примера А5 согласно примеру А6.
Выход: 0,4 г; точка плавления 176°С.
Пример 8: 2-(1,1-диметилтриазенил)-3-метоксиэстрон
При температуре 0-4°С раствор 0,55 г нитрита натрия в 3 мл воды по каплям добавляют к раствору 2,3 г 2-амино-3-метоксиэстрона из примера А4, 160 мл воды и 1,2 мл концентрированной (37%) соляной кислоты. Затем полученный раствор соли диазония быстро переносят при 0-4°С в раствор 0,95 г карбоната натрия, 1 мл 40%-ного водного раствора диметиламина и 40 мл воды. После перемешивания в течение 1 часа твердый продукт извлекают отсасыванием, сушат и перекристаллизовывают из небольшого количества толуола.
Выход: 1,5 г; точка плавления 168°С.
Пример 9: 3-метокси-4-(1,1-диметилтриазенил)-эстрон
Соединение, указанное в заголовке, получают из соединения примера А5 согласно примеру 8.
Выход: 1,5 г; точка плавления 142°С.
Пример 10: 2-(1,1-диметилтриазенил)-3-метоксиэстрол
Соединение, указанное в заголовке, получают из соединения примера А6 согласно примеру 8.
Выход: 3 г; точка плавления 135°С.
Пример 11: 3-(1,1-диметилтриазенил)-эстрон
К раствору 2,7 г 3-аминоэстрона, 40 мл воды и 2 мл концентрированной соляной кислоты (37%) при температуре от 0 до 4°С по каплям добавляют раствор 0,7 г нитрита натрия и 10 мл воды. Затем полученный раствор соли диазония переносят в раствор 1,2 г карбоната натрия, 1,2 мл 40%-ного водного раствора диметиламина и 20 мл воды. После перемешивания в течение 1 часа соединение, указанное в заголовке, извлекают отсасыванием, сушат и перекристаллизовывают из небольшого количества лигроина.
Выход: 2 г; точка плавления 168°С.
Пример 12: 3-(1,1-диметилтриазенил)-эстрол
К раствору 1 г 3-(1,1-диметилтриазенил)-эстрона из примера 11 в 200 мл метанола добавляют 0,44 г боргидрида натрия. Раствор перемешивают при температуре от 40 до 50°С с DC контролем до завершения реакции (14 часов). Затем добавляют 4 мл чистой уксусной кислоты и метанол удаляют при пониженном давлении. Остаток отмучивают с водой, соединение, указанное в заголовке, извлекают отсасыванием и сушат.
Выход: 1 г; точка плавления 138°С.
II. Стильбены
Стильбены из примеров получали посредством реакции получения олефинов Виттига (G.Wittig, Angew. Chem. 68, 505).
При синтезе нитростильбенов посредством реакции получения олефинов Виттига впервые было обнаружено, что если пара-замещенные бензальдегиды заменить на орто-замещенные бензальдегиды, в результате реакции получения олефинов Виттига увеличиваются фракции цис-стильбены. Если этилацетатная группа расположена в орто-положении по отношению к альдегидной группе, цис-стильбены получаются в 100% количестве.
Цис-фракция очевидно зависит от типа и величины заместителя на бензольном ядре альдегида.
Соединения, используемые в качестве исходных веществ, либо известны, либо могут быть получены аналогично известным способам.
Реакционная схема осуществляемых взаимодействий:
Пример А13: (4-нитробензил)-трифенилфосфония хлорид
Раствор 263 г (1 моль) трифенилфосфина, 172 г (1 моль) 4-нитробензилхлорида и толуола перемешивают в течение 15 часов при температуре кипения. Реакционную смесь охлаждают, кристаллы извлекают отсасыванием и промывают толуолом
Выход: 344 г; точка плавления 280°С.
Пример А14: (2-формилфенокси)-этилацетат
При 50°С при перемешивании по каплям добавляют 167 г (1 моль) бромэтилацетата к раствору 122 г (1 моль) 2-гидрокисбензальдегида, 1 моль метилата натрия (в метанольном растворе) и 1,5 л ацетонитрила, раствор перемешивают в течение 7 часов при 70°С. Затем реакционный раствор переносят в 2 л ледяной воды. Отделившееся масло экстрагируют 500 мл дихлорметана, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и дихлорметан удаляют под вакуумом. Оставшееся масло кристаллизуют.
Выход: 180 г; точка плавления 48°С.
Пример А15: (4-формилфенокси)-этилацетат
Соединение получают согласно примеру А14 из 4-гидроксибензальдегида.
Выход: 195 г; точка плавления 43°С.
Пример А16: {2-[(Z)-2-(4-нитрофенил)-этенил]-фенокси}-этилацетат
218 г соли фосфония из примера А13 и 0,5 моль раствора метилата натрия одновременно порциями добавляют (после соответствующего обесцвечивания) к раствору 104 г (0,5 моль) альдегида из примера А14 и 750 мл этанола при температуре от 0 до 5°С. После обесцвечивания реакционного раствора его отделяют от нерастворенной части. Из фильтрата удаляют растворитель и остаток отмучивают с 400 мл трис-(диметиламид)-фосфорной кислотой. При 0°С трифенилфосфиноксид выпадает в осадок из раствора, и его извлекают отсасыванием. После добавления к фильтрату 2 л ледяной воды осажденное масло экстрагируют 3 л бензола, растворитель удаляют, остаток перемешивают с 500 мл изопропанола и после охлаждения кристаллический продукт извлекают отсасыванием.
Выход: 105 г чистого цис-соединения; точка плавления 70°С.
Пример А17: {2-[(Е)- и {2-[(Z)-2-(4-нитрофенил)-этенил]-фенокси)-этилацетат
При температуре от 0 до 5°С 218 г соли фосфония из примера А13 и 0,5 моль раствора метилата натрия одновременно порциями добавляют (после соответствующего обесцвечивания) к раствору 104 г (0,5 моль) альдегида из примера А15 и 750 мл этанола. После обесцвечивания реакционного раствора осажденные кристаллы извлекают отсасыванием и перекристаллизовывают из этанола. Это чистое транс-соединение.
Выход: 51 г; точка плавления 118°С.
Для выделения цис-фракции действуют, как описано в примере А16.
Выход: 48 г; точка плавления 59°С.
Пример А18: 2-[(Е)- и 2-[(Z)-2-(4-нитрофенил)-этенил]-бензолсульфонат натрия
К раствору 83,2 г (0,4 моль) бензальдегид-2-сульфоната натрия в 500 мл метанола добавляют 0,4 моль метилата натрия (в метанольном растворе). К полученному раствору при 0°С при перемешивании по каплям добавляют раствор 173 г соли фосфония из примера А13 и 400 мл метанола. После обесцвечивания реакционного раствора растворитель удаляют под вакуумом, остаток суспендируют в 300 мл воды и извлекают отсасыванием на холоде. Твердый продукт суспендируют в 1 л диэтилового эфира, извлекают отсасыванием, сушат на воздухе и затем кипятят с 1,3 л нитрометана и извлекают отсасыванием из нерастворенного остатка (транс-соединение). Цис-соединение кристаллизуется во время охлаждения.
Выход цис-соединения: 53 г; точка плавления 247°С (из нитрометана).
Выход транс-соединения: 20 г; точка плавления 323°С.
Пример А19: 2-[(Е)-2-(4-аминофенил)-этенил]-бензолсульфонат натрия
К раствору 16 г цис-нитросоединения из примера А18 в 60 мл этанола при 80°С по каплям добавляют раствор 17,5 г Na2S×9Н2О и 20 мл воды и перемешивают в течение 1 часа. Затем растворитель удаляют под вакуумом и остаток перекристаллизовывают из нитрометана.
Выход: 13 г; точка плавления >360°С.
Пример А20: {2-[(Z)-2-(4-аминофенил)-этенил]-фенокси}-этилацетат
Раствор 16 г хлорида аммония в 60 мл воды при максимум 30°С при перемешивании медленно по каплям добавляют к смеси 65,4 г (0,2 моль) нитросоединения из примера А16, 800 мл ацетона и 200 г цинковой пыли. Затем все перемешивают в течение 20 часов. Затем цинк извлекают отсасыванием и промывают 1 л ацетона при нагревании. Ацетоновые растворы концентрируют. Остаток растворяют в 800 мл воды и 25 мл концентрированной соляной кислоты и сразу же дважды экстрагируют этилацетатом. Затем его быстро слегка защелачивают гидроксидом натрия и сразу же еще раз экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют под вакуумом.
Выход: 55 г, коричневое масло. Неочищенный продукт затем обрабатывают.
Пример А21: {2-[(Е)-4-{4-аминофенил)-этенил]-фенокси}-этилацетат
Соединение, указанное в заголовке, получают из транс-нитростильбена из примера А17 согласно примеру A20.
Выход: 45 г, желтые кристаллы; точка плавления 118°С.
Пример А22: {2-[(Z)-4-(4-аминофенил)-этенил]-фенокси}-этилацетат
Соединение, указанное в заголовке, получают из цис-нитростильбена из примера А17 согласно примеру А20.
Выход: 35 г, желтое масло.
Пример А23: [4-((Z)-2-{4-[(1Е)-3,3-диметил-1-триазенил]-фенил}-этенил)-фенокси]-этилацетат
В горячую смесь с температурой 50°С из 80 мл воды, 600 мл этанола и 60 мл концентрированной соляной кислоты быстро переносят 71 г цис-аминостильбена из примера А22; смесь интенсивно перемешивают и быстро охлаждают до 0°С. Затем сразу же смешивают с раствором 18 г нитрита натрия и 70 мл воды и перемешивают в течение 1 часа при 0°С. Затем этот раствор быстро смешивают при интенсивном перемешивании при 0°С со смесью 80 г 40%-ного водного раствора диметиламина, 120 г карбоната натрия и 1 л воды. Перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, продукт реакции извлекают отсасыванием, сушат и далее обрабатывают как неочищенный продукт.
Выход: 63 г.
Пример 24: [4-((Е)-2-{4-[(1Е)-3,3-диметил-1-триазенил]-фенил}-этенил)-фенокси]-этилацетат
Соединение, указанное в заголовке, получают из 0,033 моль транс-аминостильбена из примера А21 согласно примеру 23.
Выход: 7 г, точка плавления 113°С.
Пример 25: [2-((Е)-2-{4-[(1Z)-3,3-диметил-1-триазенил]-фенил}-этенил)-фенокси]-этилацетат
Соединение, указанное в заголовке, получают из 0,2 моль цис-аминостильбена из примера А20 согласно примеру 23. Светло-желтое масло далее обрабатывают как неочищенный продукт.
Выход: 55 г.
Пример 26: [2-((Z)-2-{4-[(1Е)-3,3-диметил-1-триазенил]-фенил}-этенил)-фенокси]-ацетат натрия
С кипящим раствором 35,3 г триазенилстильбенового эфира из примера 25 и 850 мл этанола смешивают 50 г 10%-ного раствора гидроксида натрия и нагревают с обратным холодильником в течение еще 20 минут. Затем добавляют 300 мл воды и 350 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Соединение, указанное в заголовке, выпадает в осадок, его извлекают отсасыванием, сушат и перекристаллизовывают из ацетонитрила.
Выход: 33 г, бежевое; точка плавления 72°С.
Пример 27: [4-((Z)-2-{4-[(1Z)-3,3-диметил-1-триазенил]-фенил}-этенил)-фенокси]-ацетат натрия
С кипящим раствором 35,3 г транс-триазенилстильбенового эфира из примера 24 и 850 мл этанола смешивают 50 г 10%-ного раствора гидроксида натрия и нагревают с обратным холодильником в течение еще 20 минут. Затем добавляют 300 мл воды, а осажденную натриевую соль извлекают отсасыванием.
Выход: 30 г.
Пример 28: [4-((Z)-2-{4-[(1Z)-3,3-диметил-1-триазенил]-фенил}-этенил)-фенокси]-уксусная кислота
5 г соединения из примера 27 растворяют в смеси 250 мл трис-(диметиламид)-фосфорной кислоты и 250 мл воды при нагревании. Затем охлаждают до 40°С и извлекают отсасыванием. Фильтрат охлаждают до 30°С и смешивают с 60 мл чистой уксусной кислоты. При дальнейшем охлаждении сразу же добавляют 50 мл ледяной воды и 30 мл чистой уксусной кислоты. Через 10 минут соединение, указанное в заголовке, извлекают отсасыванием.
Выход: 3 г; точка плавления 170°С.
Пример 29: триэтаноламмония [4-((Z)-2-{4-[(1Z)-3,3-диметил-1-триазенил]-фенил}-этенил)-фенокси]-ацетат
Соединение из примера 28 в форме соли триэтаноламина подвергают биологическому исследованию в виде 10%-ного водного раствора.
Пример 30: дигидрат 2-((Z)-2-{4-[(1Е)-3,3-диметил-1-триазенил]-фенил)-этенил)-бензолсульфоната натрия
К раствору 15 г цис-аминостильбена из примера А19, 10 мл воды и 24 мл концентрированной соляной кислоты при 0°С по каплям добавляют раствор 3,5 г нитрита натрия и 5 мл воды, перемешивают в течение 10 минут и полученный раствор соли диазония быстро по каплям добавляют в раствор 30 г карбоната натрия, 60 мл воды и 7 г 40%-ного водного раствора диметиламина. Перемешивают в течение 40 минут, кристаллический продукт реакции извлекают отсасыванием и перекристаллизовывают из ацетонитрила.
Выход: 17 г.
III. Производные трифенилэтилена
Реакционная схема:
Пример А31: 1-[бром-(4-метилфенил)-метил]-4-метилбензол
В суспензию 100 г бис-(4-метоксифенил)-карбинола и 46 г хлорида кальция в 1,7 л бензола вводят до насыщения бромистый водород. Полученную соль извлекают отсасыванием и фильтрат концентрируют.
Выход: 98 г.
Пример А32: [бис(4-метоксифенил)-метил]-трифенилфосфония бромид
Соединение, указанное в заголовке, получают из бромида примера А31 согласно примеру А13.
Выход: 99 г.
Пример А33: 1-[2,2-бис(4-метоксифенил)-винил]-4-нитробензол
Соединение, указанное в заголовке, получают из соли фосфония из примера А32 и 4-нитробензальдегида согласно примеру А17.
Выход: 14 г.
Пример А34: 4-[1-(4-гидроксифенил)-2-(4-нитрофенил)-винил]-фенол
К смеси 150 г соединения из примера А33 и 300 мл пиридина по каплям добавляют 380 г концентрированной соляной кислоты. Затем реакционный раствор нагревают до 150°С в течение 3 часов. Затем его выливают на 2 л ледяной воды, доводят до явно кислой реакции соляной кислотой, и соединение, указанное в заголовке, извлекают отсасыванием, промывают водой и сушат.
Выход: 110 г.
Пример А35: {4-[1-[4-{2-этокси-2-оксоэтокси)-фенил]-2-(4-нитрофенил)-винил]-фенокси}-этилацетат
Соединение, указанное в заголовке, получают из фенола примера А34 согласно примеру А14.
Выход: 14 г.
Пример А36: {4-[1-[4-(2-этокси-2-оксоэтокси)-фенил]-2-{4-аминофенил)-винил]-фенокси}-этилацетат
Соединение, указанное в заголовке, получают из нитросоединения примера А35 согласно примеру А20.
Выход: 13 г.
Пример А37: динатрия (4-{2-(4-аминофенил)-1-[4-(2-оксидо-2-оксоэтокси)-фенил]-винил}-фенокси)-ацетат
Смесь 13 г эфира из примера А35, 20 мл воды и 5,3 г гидроксида калия нагревают в течение 5 часов с обратным холодильником. Затем образовавшийся спирт удаляют, кристаллический остаток отмучивают с 50 мл воды, извлекают отсасыванием и сушат.
Выход: 10 г.
Пример 38: динатрия (4-{2-{4-[(1Е)-3,3-диметил-1-триазенил]-фенил}-1-[4-(2-оксидо-2-оксоэтокси)-фенил]-винил}-фенокси)-ацетат
К смеси 10 г динатриевой соли из примера А37, 2 г гидроксида натрия, 1,7 г нитрита натрия и 50 мл воды при температуре 0-5°С по каплям добавляют раствор 100 мл воды, 130 мл диметилформамида и 16 мл концентрированной соляной кислоты. Полученный водный раствор соли диазония при температуре 0-5°С добавляют в раствор 23 г карбоната натрия, 14 мл 40%-ного водного раствора диметиламина и 50 мл воды. Затем смесь концентрируют досуха. Остаток растворяют в необходимом количестве воды и смешивают со 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Выпавшее в осадок кристаллическое соединение, указанное в заголовке, извлекают отсасыванием и сушат.
Выход: 5,7 г.
Примеры in vivo
Все эксперименты были проведены на самках крыс Wistar при стандартных условиях содержания с контролируемым светом и температурой. Животные получали воду и пищу по желанию.
Раковую опухоль молочной железы вызывали в соответствии с методом, описанным в Steinhoff[x]. Вкратце, самки крыс (возраст 90-100 дней) получали начальную дозу 150 мг/кг бензидина подкожной инъекцией. Последующие еженедельные дозы 100 мг/кг бензидина давали в течение 6 недель.
Начиная с 8-й недели с момента первой инъекции бензидина наличие раковой опухоли молочной железы проверяли пальпацией. Множество ощутимых опухолей было обнаружено на 10-й неделе после начала введения бензидина. Локализацию индивидуальных опухолей и появление новых опухолей регистрировали во времени.
Объем индивидуальных опухолей измеряли микромером и рассчитывали согласно методу Томайко и Райнолдса, используя формулу V(мм3)=0,5234·(длина·ширина·высота). Масса опухоли оценивали, исходя из полученного объема из расчета 1 г/см3 плотности. Для каждого животного рассчитывали массу каждой опухоли и определяли опухолевую нагрузку, которая составляет сумму масс всех индивидуальных опухолей отдельно взятого животного.
Животных с массой опухоли в 0,5-0,8 г случайным образом делили на две группы: подопытная группа и контрольная группа (обработка растворителем). В среднем в каждой группе рост и эффект терапии оценивали на 12-24 животных.
Экспериментальные соединения растворяли в физиологическом растворе и вводили через желудочный зонд по схеме 5 дней в неделю в течение периода времени максимально 7 недель. Дозовые уровни, выбранные для отдельных соединений, основывались на переносимости соединений и противоопухолевой эффективности, выявленных в предварительных скрининговых экспериментах. Введенные дозы указаны в тексте на графических материалах.
Влияние терапии на рост опухоли оценивали обычно раз в неделю, в некоторых случаях в отдельные моменты времени проводили дополнительную оценку. Для оценки был использован вышеописаный метод. Влияние терапии экспериментальными соединениями оценивали на индивидуальных опухолях. Средние массы опухолей рассчитывали в заданный момент времени и представляли на диаграммах. Когда опухолевая нагрузка отдельного животного превышала 7 г массы опухоли, животное умерщвляли.
Репрезентативный пример контрольной группы изображен на Фиг.1; данные по эффективности экспериментальных соединений представлены на Фиг.2-10. Химическая структура соответствующего тестированного соединения изображена в виде вставки в изображение.
Оценка
Индуцированные бензидином опухоли у крыс растут быстро, если остаются без терапии (Фиг.1). В сравнении с другими моделями химически индуцированных опухолей у крыс, индукция бензидином приводит к индукции эстроген-резистентных и отвечающих на эстроген опухолей в сравнимых количествах. Следовательно, в этой модели антиэстрогенные соединения только частично эффективны (к примеру, приводят к снижению роста опухоли, но не к ремиссии), так как только часть опухолей реагирует на антиэстрогенную терапию.
Введение 1-фенил-3,3-диметилтриазена ясно показывает, что сильное и селективное противоопухолевое действие на опухоль молочной железы не является классовым эффектом триазеновых соединений (Фиг.2). 1-фенил-3,3-диметилтриазен был неактивен в качестве противоопухолевого агента в этой модели животной опухоли. При уровне дозирования в 100 мг/кг/день наблюдалось уменьшение массы животных на 20-25% по сравнению с контрольной группой и общий вид животных показывал, что были достигнуты границы переносимости. Одно из животных умерло на 18-й день обработки.
В противоположность этому все протестированные примеры заявленных классов соединений (Фиг.3-11) проявили не только кратковременное уменьшение скорости роста опухолей по сравнению с контрольной группой, но при продолжении терапии в течение нескольких недель скорость роста опухоли прогрессивно уменьшалась и было достигнута частичная или полная ремиссия опухолей при указанных дозах. Интересно то, что все опухоли у индивидуальных животных показали реакцию на терапию тестируемыми соединениями. Индивидуальные опухоли различались в плане задержки начала противоопухолевой активности, но к 42 дню терапии во всех опухолях наблюдалось по меньшей мере уменьшение роста опухоли либо частичная/полная ремиссия опухолей при некропсии.
В пределах проверенных дозировок наблюдалась хорошая переносимость соединений. И хотя в подвергнутых терапии группах наблюдалось снижение массы в пределах 10-15%, внешний вид и состояние животных не привлекали особого внимания. Ни у каких животных не наблюдалось признаков связанной с соединениями токсичности, что свидетельствует о том, что заявленные соединения обладают сильным противоопухолевым действием и достаточно широким терапевтическим окном, что делает заявленные соединения многообещающими кандидатами для возможного клинического применения.
Claims (7)
1. Диалкилтриазенильное производное, выбранное из группы, состоящей из соединения формулы (I)
где R1 представляет собой водород, N=N-NR7AR7B, O(CR8R9)nCO2H, CO2Н или SO3Н,
R2 представляет собой ОН, ОСН3, N=N-NR7AR7B или O(CR8R9)nCO2H,
R3 представляет собой водород, N=N-NR7AR7B, O(CR8R9)nCO2H, CO2H или SO3H,
R4 и R6 независимо друг от друга представляют собой водород, O(CR8R9)nСО2Н, (CR8R9)nCO2H или С6Н4OCH2CO2Н и
R4 кроме того представляет собой (СН2)10CON(С1-С4алкил)2,
R5 представляет собой водород или ОН,
R7A и R7B независимо друг от друга представляют собой алкил,
R8 и R9 независимо друг от друга представляют собой водород, метил или этил,
Х представляет собой СО, СНОН или С(ОН)-С=СН, и
n представляет собой целое число от 1 до 10,
при условии что только один из остатков R1-R3 представляет собой N=N-NR7AR7B;
соединения формулы (VI)
где R представляет собой водород, метил или этил,
R1 представляет собой водород, хлор, метил, этил, CH2CO2H, СН(СН3)CO2Н, ОСН2CO2Н, ОСН(СН3)CO2Н или SO3Н,
R2 представляет собой ОН, ОСН3, ОСН2CO2Н, ОСН(СН3)CO2Н или N=N-NR7AR7B,
R3 представляет собой водород, хлор, предпочтительно в положении 6, или N=N-NR7AR7B,
R4 представляет собой водород, метил, этил, СН2CO2Н или СН(СН3)CO2Н, и
R7A и R7B независимо друг от друга представляют собой алкил,
при условии что либо R2, либо R3 представляет собой N=N-NR7AR7B, a пунктирные связи показывают, что соединения включают производные как этана, так и этилена;
соединения формулы (XVI)
где R представляет собой водород, хлор, хлорметил или этил,
R1 представляет собой ОСН2CO2Н или ОСН(СН3)CO2Н,
R2 и R4 независимо друг от друга представляют собой водород, SO3H или N=N-NR7AR7B,
R3 и R5 независимо друг от друга представляют собой водород, ОН, ОСН3, ОСН2СО2Н, ОСН(СН3)CO2Н или N=N-NR7AR7B, и
R7A и R7B независимо друг от друга представляют собой алкил,
при условии что только один из остатков R2-R5 представляет собой N=N-NR7AR7B;
соединения формулы (XXII)
где R представляет собой CH2CO2Н, СН(СН3)CO2Н, SO3Н или N=N-NR7AR7B;
R1 представляет собой водород, ОСН2CO2Н ОСН(СН3)CO2Н, SO3Н или N=N-NR7AR7B;
R2 представляет собой ОСН3, СН2CO2Н, СН(СН3)CO2Н, SO3Н;
R3 представляет собой водород, СН2CO2Н, СН(СН3)CO2Н, SO3Н или N=N-NR7AR7B;
R5/6 представляет собой Н или N=N-NR7AR7B;
R4 представляет собой ОН, ОСН3, СН2CO2Н, СН(СН3)CO2Н или SO3Н;
R7A и R7B независимо друг от друга представляют собой алкил,
при условии что только один из R или R3, или R5/6 представляет собой N=N-NR7AR7B;
и их соли, сольваты и сольваты этих солей,
за исключением 4-(3,3-диметил-1-триазенил)-3-метокси-экстра-1,3,5(10)-триен-17-она.
2. Способ получения соединений по п.1, при котором по меньшей мере один диалкилтриазенильный заместитель вводят в одно или более чем одно ароматическое кольцо соединений по п.1, включающий диазотирование соответствующих аминопроизводных и взаимодействие полученной соли диазония с соответствующим диалкиламином.
3. Применение соединений по п.1 для лечения опухолей половых органов людей и животных.
4. Способ лечения опухолей половых органов людей и животных посредством применения достаточного количества по меньшей мере одного из соединений по п.1.
5. Применение соединений по п.1 для изготовления фармацевтических средств против опухолей половых органов людей и животных.
6. Фармацевтическое средство, содержащее по меньшей мере одно соединение по п.1, если необходимо, вместе с одним или более фармакологически приемлемыми адъювантами или субстратами.
7. Применение фармацевтического средства по п.6 для лечения опухолей половых органов людей и животных, как упомянуто в пп.3-5.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10324496.4 | 2003-05-30 | ||
| DE10324496A DE10324496A1 (de) | 2003-05-30 | 2003-05-30 | Targetorientierte Chemotherapie von Tumoren der Sexualorgane |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005141057A RU2005141057A (ru) | 2006-06-10 |
| RU2320669C2 true RU2320669C2 (ru) | 2008-03-27 |
Family
ID=33441483
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005141057/04A RU2320669C2 (ru) | 2003-05-30 | 2004-05-18 | Целенаправленная химиотерапия опухолей половых органов |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070099876A1 (ru) |
| EP (1) | EP1636249A1 (ru) |
| JP (1) | JP2006526002A (ru) |
| KR (1) | KR20060024784A (ru) |
| CN (1) | CN1835964A (ru) |
| AU (1) | AU2004242908A1 (ru) |
| CA (1) | CA2531319A1 (ru) |
| DE (1) | DE10324496A1 (ru) |
| IL (1) | IL172298A0 (ru) |
| RU (1) | RU2320669C2 (ru) |
| WO (1) | WO2004106358A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200509698B (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009516746A (ja) * | 2005-11-22 | 2009-04-23 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 化合物 |
| AU2008270269B2 (en) * | 2007-07-04 | 2013-04-04 | Trin Therapeutics Gmbh | Novel triazene compounds for the treatment of cancer |
| WO2010051048A1 (en) * | 2008-02-20 | 2010-05-06 | The Wistar Institute | Microrna modulators and method for identifying and using the same |
| EA024381B1 (ru) * | 2011-03-16 | 2016-09-30 | Криэйтив Терапьютикс Гмбх | Замещенные дифенильные производные |
| WO2012130850A1 (de) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Gewebetargeting mit onkoziden verbrückten diphenylderivaten zur selektiven behandlung von sexualorgantumoren |
| EP2557075A1 (de) | 2011-08-09 | 2013-02-13 | Trin Therapeutics GmbH | Neue Triazenverbindungen zur Behandlung von Krebs |
| WO2018162986A2 (en) * | 2017-03-09 | 2018-09-13 | Elitechgroup B.V. | Nitrodiarylethenes as fluorescence quenchers for nucleic acid probes |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1016959A (en) * | 1963-04-09 | 1966-01-12 | Leo Ab | Substituted steroid hormones |
-
2003
- 2003-05-30 DE DE10324496A patent/DE10324496A1/de not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-05-18 JP JP2006508181A patent/JP2006526002A/ja not_active Withdrawn
- 2004-05-18 ZA ZA200509698A patent/ZA200509698B/en unknown
- 2004-05-18 AU AU2004242908A patent/AU2004242908A1/en not_active Abandoned
- 2004-05-18 RU RU2005141057/04A patent/RU2320669C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-05-18 EP EP04733542A patent/EP1636249A1/de not_active Withdrawn
- 2004-05-18 CA CA002531319A patent/CA2531319A1/en not_active Abandoned
- 2004-05-18 CN CNA200480015022XA patent/CN1835964A/zh active Pending
- 2004-05-18 KR KR1020057022959A patent/KR20060024784A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-05-18 WO PCT/EP2004/005333 patent/WO2004106358A1/de active Application Filing
- 2004-05-18 US US10/558,973 patent/US20070099876A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-11-30 IL IL172298A patent/IL172298A0/en unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| M.R.SCHNEIDER // Cancer Res. Cein. Oncol, (1988) V.114, №6, p.583-587. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL172298A0 (en) | 2006-04-10 |
| ZA200509698B (en) | 2007-03-28 |
| KR20060024784A (ko) | 2006-03-17 |
| CN1835964A (zh) | 2006-09-20 |
| WO2004106358A1 (de) | 2004-12-09 |
| JP2006526002A (ja) | 2006-11-16 |
| DE10324496A1 (de) | 2004-12-16 |
| EP1636249A1 (de) | 2006-03-22 |
| CA2531319A1 (en) | 2004-12-09 |
| AU2004242908A1 (en) | 2004-12-09 |
| RU2005141057A (ru) | 2006-06-10 |
| US20070099876A1 (en) | 2007-05-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5189212A (en) | Triarylethylene carboxylic acids with estrogenic activity | |
| Jones et al. | Antiestrogens. 3. Estrogen receptor affinities and antiproliferative effects in MCF-7 cells of phenolic analogs of trioxifene,[3, 4-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1-naphthalenyl][4-[2-(1-pyrrolidinyl) ethoxy] phenyl [methanone | |
| US5736576A (en) | Method of treating malignant tumors with thyroxine analogues having no significant hormonal activity | |
| US5650425A (en) | Permanently ionic derivatives of steroid hormones and their antagonists | |
| US8609736B2 (en) | Telomerase activating compounds and methods of use thereof | |
| Von Angerer et al. | 2-Phenylindoles. Effect of N-benzylation on estrogen receptor affinity, estrogenic properties, and mammary tumor inhibiting activity | |
| CZ301729B6 (cs) | Nesteroidní ligandy estrogenového receptoru | |
| Jones et al. | Synthesis and antiestrogenic activity of [3, 4-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1-naphthalenyl][4-[2-(1-pyrrolidinyl) ethoxy] phenyl] methanone, methanesulfonic acid salt | |
| RU2320669C2 (ru) | Целенаправленная химиотерапия опухолей половых органов | |
| US20170283377A1 (en) | Androgen receptor modulators and methods for their use | |
| US4803227A (en) | Aminoalkyl ethers of phenols as anticancer agents for the breast and colon | |
| SU1329615A3 (ru) | Способ получени производных алканов или алкенов | |
| JP2004517033A (ja) | 選択的エストロゲン受容体モジュレータとしてのハロゲン化トリフェニルエチレン誘導体 | |
| US6255298B1 (en) | Macrophage scavenger receptor antagonists for use in the treatment of cardiovascular diseases | |
| SK12052000A3 (sk) | E-2-[4-(4-chlór-1,2-difenyl-but-1-enyl)fenoxy]etanol a farmaceutické prípravky, ktoré ho obsahujú | |
| AU2001253191B2 (en) | Specific salt forms of triphenylethylene derivatives as selective estrogen receptor modulators | |
| EP0973793A1 (fr) | Nouveaux steroides 4-halogenes, leur procede et intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CA2670773A1 (en) | 6-alkoxyalkyl estradiol derivatives and methods of use | |
| CA2339094A1 (en) | Macrophage scavenger receptor antagonists | |
| US20020161007A1 (en) | Non-steroidal modulators of estrogen receptors | |
| Schneider et al. | Chlorocarbamate-mustard-linked 1, 1, 2-triphenylbut-1-enes with a selective antitumor activity on mammary tumors containing estrogen receptors | |
| Vilkas et al. | Synthesis and properties of some new 3-substituted hexestrol derivatives | |
| PL200947B1 (pl) | Niesteroidowy ligand receptora estrogenu oraz zastosowanie tego związku i jego analogu | |
| IE20020127A1 (en) | Non-steroidal Modulators of Estrogen Receptors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20080519 |